OLANZAPINE-ODT Comprimé (à désintégration orale)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Olanzapine
Disponible depuis:
JUBILANT GENERICS LIMITED
Code ATC:
N05AH03
DCI (Dénomination commune internationale):
OLANZAPINE
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à désintégration orale)
Composition:
Olanzapine 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0128783006; AHFS: 28:16.08.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02430479
Date de l'autorisation:
2014-08-22

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

OLANZAPINE-ODT

comprimés à dissolution orale

5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Agent antipsychotique

Fabricant :

Date de révision :

Jubilant Generics Limited,

24 mars 2020

1A, Sector 16A, Institutional Area

Noida, Utter Pradesh, India - 201301

Importateur et distributeur canadien :

Mint Pharmaceuticals Inc.

1093 Meyerside Drive

Mississauga, Ontario

L5T 1J6

Numéro de contrôle de la presentation : 237142

Monographe de Olanzapine -ODT

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ...........................................................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ...................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................................................ 30

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................................................. 32

SURDOSAGE......................................................................................................................................................... 34

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 34

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................................................... 37

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................................................ 37

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .................................................................................................... 39

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................................................... 39

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................................................. 40

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................................................ 51

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................................................... 53

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................................................... 57

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR. ................................................................ 61

Monographe de Olanzapine -ODT

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OLANZAPINE-ODT

comprimés d’olanzapine à dissolution orale

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Produit

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non

médicinaux*

OLANZAPINE-ODT

orale

comprimés à dissolution

orale

5 mg, 10 mg, 15 mg,

20 mg

Mannitol,

hydroxypropylcellulose

faiblement substituée,

Aspartame, saveur de fraise,

Silice, Stéarate de

Magnésium.

*Pour

plus

renseignements,

veuillez

consulter

section

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes :

OLANZAPINE PAR VOIE ORALE

Schizophrénie et troubles apparentés

OLANZAPINE-ODT (olanzapine) est indiqué dans le traitement de courte durée et d’entretien de la

schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés. Dans des essais cliniques contrôlés,

’olanzapine a

démontré son efficacité à traiter les symptômes positifs et négatifs.

L’olanzapine

démontré

qu’il

maintenait

efficacement

l’amélioration

clinique

pendant

traitement

d’entretien d’un an chez les patients qui avaient répondu au traitement initial.

Trouble bipolaire

OLANZAPINE-ODT (olanzapine) est indiqué dans le traitement de courte durée des épisodes maniaques

mixtes du trouble bipolaire I. Il s’administre seul ou en association avec des agents utilisés

couramment dans

le traitement du trouble bipolaire aigu (p. ex. lithium ou divalproex sodique).

L’efficacité de

’olanzapine employé seul dans le traitement d’entretien des épisodes maniaques

ou mixtes du

trouble bipolaire chez des patients qui avaient répondu au traitement de courte

durée par

’olanzapine a été

démontrée au cours de deux essais de 1 an évaluant le délai de

rechutes (voir PARTIE II, section ESSAIS

CLINIQUES).

L’utilité thérapeutique de OLANZAPINE-ODT employé à long terme doit être périodiquement réévaluée

fonction de chaque patient. (Voir section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Monographe de Olanzapine -ODT

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Gériatrie (≥ 65 ans) :

L’emploi de OLANZAPINE-ODT n’est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence.

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – l’encadré IMPORTANTES MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et Cas particuliers. La prudence s’impose lorsqu’on traite des

patients

gériatriques avec OLANZAPINE-ODT. Voir les sections MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

particuliers

POSOLOGIE

ADMINISTRATION.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité

l’efficacité

OLANZAPINE-ODT

n’ont

été

établies

chez

enfants

administration aux enfants n’est pas recommandée. Voir également les sections MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Pédiatrie (< 18 ans) et EFFETS INDÉSIRABLES, Autres essais

cliniques, Réactions

indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans).

CONTRE-INDICATIONS

OLANZAPINE-ODT

(olanzapine)

contre-indiqué

présence

d’une

hypersensibilité

connue

médicament ou aux excipients du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter les

sections

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

IMPORTANTES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Taux de mortalité accru chez les personnes âgées ayant une démence

Des personnes âgées ayant une démence et traitées par antipsychotiques atypiques ont été exposées à un

risque accru de décès par rapport au groupe témoin. Les résultats d’une analyse de 13 essais cliniques

contrôlés par placebo portant sur divers antipsychotiques atypiques (durée modale de traitement de 10

semaines) ont montré que dans cette population de patients traités par ces médicaments le taux de décès

était en moyenne 1,6 fois plus élevé. Les causes de décès étaient diverses et, dans la plupart des cas,

semblaient d’origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex.

pneumonie). (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, Emploi chez les personnes

âgées ayant une démence).

Généralités

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) constitue un ensemble de symptômes pouvant être

fatals et il a

été signalé lors de l’administration d’antipsychotiques, y compris

’olanzapine.

Les manifestations cliniques du SMN sont une hyperpyrexie, une rigidité musculaire, une

altération de l’état

de conscience et des signes d’instabilité du système nerveux autonome (rythme

cardiaque irrégulier ou

pression artérielle instable, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie

cardiaque). À ces signes peuvent s’ajouter

une élévation de la créatine kinase, une myoglobinurie

(rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Pour poser un diagnostic, il importe de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la

fois une

maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale) et des signes ou des symptômes extrapyramidaux non

traités ou traités inadéquatement. Parmi les autres considérations

importantes du diagnostic différentiel,

citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de

chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie

primaire du système nerveux central.

Le traitement du SMN doit inclure 1) l’interruption immédiate de tous les médicaments

antipsychotiques, y

compris OLANZAPINE-ODT,

ainsi que des autres médicaments non essentiels

traitement, 2) le

traitement énergique des symptômes et la surveillance médicale, et 3) le

traitement de tout trouble médical

concomitant grave pour lequel il existe des traitements

spécifiques. Il n’existe aucun consensus général au

sujet d’un traitement pharmacologique

spécifique pour le SMN non compliqué.

Lorsque l’administration de médicaments antipsychotiques s’impose chez un patient qui s’est

rétabli d’un

SMN, il faut envisager la reprise potentielle du traitement avec beaucoup de

prudence. Le patient doit faire

l’objet d’une surveillance étroite, car on a signalé des cas de

récidive du SMN.

Prise de poids

L’olanzapine a été associée à une prise de poids pendant les essais cliniques. On a noté une prise

de poids

cliniquement significative dans toutes les catégories d’IMC au départ (voir EFFETS

INDÉSIRABLES,

Autres

réactions

indésirables

signalées

pendant

essais

cliniques

préparations

orale

intramusculaire d’olanzapine toute indication confondue, Changements de

poids). À partir des données

regroupées de patients traités par l’olanzapine à des doses variant de

5 à 20 mg par jour, la prise de poids

moyenne était de 5,4 kg. Le changement moyen de poids

était comparable dans les cas de schizophrénie ou

de manie liée au trouble bipolaire. Une analyse

rétrospective portant sur 573 patients recevant l’olanzapine

pendant une période allant jusqu’à 3 ans a révélé que la dose n’était pas un facteur significatif permettant de

prédire les

changements de poids plus marqués à long terme.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l’importance de la prise de poids

que la

proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement

significative étaient

supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le

cadre d’une exposition prolongée

à l’olanzapine, une prise de poids d’au moins 25 % par rapport

au départ était très courante (≥ 10 %).

Régulation de la température corporelle

Les agents antipsychotiques sont reconnus pour perturber la capacité de l’organisme à réduire sa température

corporelle centrale. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit OLANZAPINE-ODT à

des patients

qui seront exposés à des circonstances pouvant contribuer à une élévation de la

température centrale, p. ex.,

exercice intense, exposition à une chaleur extrême, traitement

concomitant par des médicaments exerçant

une activité anticholinergique ou patients sujets à la déshydratation.

Effet possible sur les fonctions cognitives et motrices

En raison du risque de somnolence lié à la prise de OLANZAPINE-ODT, il faut mettre les patients en garde

contre l’utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules motorisés, tant qu’ils ne seront pas

raisonnablement certains que le traitement par OLANZAPINE-ODT ne leur cause aucun effet

indésirable.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Chutes

ZYPREXA peut entraîner de la somnolence, une hypotension orthostatique ainsi que de l’instabilité motrice et

sensorielle, ce qui peut provoquer des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures. Chez les

patients présentant des maladies ou des affections ou prenant des médicaments susceptibles d’exacerber ces

effets, il faut procéder à une évaluation complète du risque de chute au moment d’instaurer le traitement

antipsychotique et répéter périodiquement cette évaluation dans le cas des patients recevant un traitement

antipsychotique de longue durée.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir PARTIE II, section TOXICOLOGIE pour les données chez des animaux.

Cardiovasculaire

Hypotension et syncope

Comme d’autres médicaments qui inhibent fortement les récepteurs alpha-1 adrénergiques,

OLANZAPINE-

ODT peut déclencher une hypotension orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements et, parfois une

syncope, en particulier à l’instauration du traitement. Dans une

base de données d’essais cliniques, sur 2500

patients traités par

’olanzapine par voie orale, la

syncope a été signalée dans 0,6 % des cas (15/2500). Le

risque d’hypotension orthostatique et de

syncope peut être réduit au minimum en amorçant le traitement par

5 mg tous les jours (voir

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En cas d’hypotension, il faut

envisager une

augmentation plus graduelle jusqu’à la dose cible.

On doit faire preuve de prudence particulière lorsqu’on administre OLANZAPINE-ODT en présence d’une

maladie cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou d’ischémie, d’insuffisance cardiaque

ou de troubles de la conduction), d’un accident vasculaire cérébral ou

d’affections prédisposant à une

hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur).

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire fatale, ayant un

lien dans le

temps avec la prise d’antipsychotiques, dont

’olanzapine, ont été signalés dans des rapports de cas et/ou des

études d’observation. Lors de la prescription de

’olanzapine , tous les

facteurs de risque possibles de TEV

doivent être dépistés et des mesures préventives doivent être

prises étant donné que des facteurs de risque de

TEV sont souvent présents chez les patients

atteints de schizophrénie. De très rares cas de TEV ont été

signalés chez les patients traités par

’olanzapine au cours de la période suivant sa commercialisation.

Intervalle QT

Dans les essais cliniques, les prolongations de l’intervalle QTc significatives sur le plan clinique

(correction

de l’intervalle QT de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] en tout temps

après le début de l’étude

chez des patients dont le QTcF au départ était < 500 ms) étaient rares

(de 0,1 à 1 %) chez les patients

recevant l’olanzapine, sans différences significatives et

d’événements cardiaques associés par rapport au

placebo.

Toutefois,

comme

c’est

d’autres

antipsychotiques,

prudence

mise

lorsque

l’olanzapine est prescrite en concomitance avec des médicaments qui entraînent une élévation de l’intervalle

Qtc, particulièrement chez les

personnes âgées, chez les patients présentant un syndrome du Q-T long

congénital,

insuffisance congestive

cardiaque,

une hypertrophie

cardiaque, une

hypokaliémie

Monographe de Olanzapine -ODT

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hypomagnésémie (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES; section Effets indésirables du médicament signalés

après sa commercialisation).

Décès d’origine cardiaque

Dans une étude par observation rétrospective, on a noté que l’augmentation liée à la dose des morts subites

présumées d’origine cardiaque était semblable chez les patients recevant des

antipsychotiques atypiques

(dont l’olanzapine) et ceux recevant des antipsychotiques typiques par rapport aux patients ne prenant pas

d’antipsychotiques (le risque étant presque le double pour les patients traités par antipsychotiques). Dans les

rapports de pharmacovigilance sur l’olanzapine, les cas de morts subites d’origine cardiaque sont très rares.

Endocrinien/métabolisme

Hyperglycémie

Au cours du traitement par l’olanzapine

et certains autres antipsychotiques et parfois en l’absence

d’antécédent d’hyperglycémie, de rares cas d’exacerbation d’un diabète existant et

d’hyperglycémie ont été

signalés, et de très rares cas d’acidocétose diabétique et de coma

diabétique, ayant parfois été mortel, ont été

signalés (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES;

section Effets indésirables du médicament signalés après sa

commercialisation). Dans certains de

ces cas, une augmentation de poids survenue antérieurement a été notée

et aurait pu être un facteur prédisposant. Une mesure de la glycémie et du poids corporel est recommandée au

début

du traitement et régulièrement par la suite.

Dans les essais cliniques (durée maximale de 52 semaines), l’olanzapine était associée à une plus

grande

variation moyenne du taux de glucose par rapport au placebo. Des modifications cliniquement significatives

liées au traitement du taux de glucose à jeun ont été observées chez

les patients présentant ou non un

déséquilibre glycémique possible au départ (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables

signalées pendant les essais cliniques sur les

préparations orale et intramusculaire d’olanzapine toute

indication confondue, Variations

glycémiques).

L’évaluation

relation

entre

l’emploi

d’antipsychotiques

atypiques

l’apparition

d’anomalies

glucosiques est rendue compliquée par le risque plus élevé de diabète accompagnant la

schizophrénie et

l’incidence croissante de diabète dans la population générale. Autant de

facteurs de confusion qui ne

permettent pas d’élucider complètement la relation entre les

antipsychotiques atypiques et l’apparition de

réactions indésirables hyperglycémiques. Le risque

d’apparition de ces réactions serait plus grand lors d’un

traitement par antipsychotique atypique

d’après les résultats d’une étude épidémiologique, mais il n’existe

aucune estimation fiable de ce

risque.

Lors

tout

traitement

antipsychotique

atypique,

doit

surveiller

l’apparition

symptômes

d’hyperglycémie, notamment, polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse. En cas

d’apparition de ces

symptômes, le taux de glycémie à jeun doit être mesuré. Dans certains cas,

les symptômes ont disparu dès

l’arrêt du traitement par antipsychotique atypique. Malgré l’arrêt

du traitement, il était nécessaire dans

certains

continuer

traitement

anti-diabétique.

Lors

l’instauration

d’un

traitement

antipsychotique atypique et en présence de facteurs de risque de diabète (p. ex. obésité, antécédents familiaux

de diabète), la glycémie à jeun doit être

mesurée au début du traitement et périodiquement par la suite. Si un

diabète est diagnostiqué, on

doit régulièrement mesurer la glycémie pour dépister toute aggravation de la

régulation

glucosique.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Hyperprolactinémie

Comme

autres

médicaments

inhibent

récepteurs

dopaminergiques

récepteurs

sérotoninergiques 5-HT

, l’olanzapine peut augmenter les taux de prolactine. Les hausses

associées au

traitement par l’olanzapine sont en général faibles et peuvent décliner en cours de

traitement.

Puisque les expériences de cultures tissulaires montrent qu’environ le tiers des cancers du sein

chez l’humain

sont dépendants de la prolactine in vitro, OLANZAPINE-ODT ne doit être administré en

présence d’un

diagnostic de cancer du sein que si les bienfaits du traitement l’emportent sur les

risques possibles. Il faut

également faire preuve de prudence lorsqu’on envisage l’administration

de OLANZAPINE-ODT en

présence de tumeurs de l’hypophyse. Les manifestations possibles associées

aux concentrations élevées de

prolactine sont l’aménorrhée, la galactorrhée et la ménorragie.

Comme

l’observe

couramment

avec

composés

stimulent

libération

prolactine,

l’administration d’olanzapine a entraîné une augmentation de l’incidence des néoplasmes mammaires chez

le rat et la souris. Les différences physiologiques entre le rat et l’humain

concernant la prolactine rendent la

signification clinique de ces observations ambiguë. À ce jour,

ni les études cliniques, ni les études

épidémiologiques n’ont révélé d’association entre

l’administration prolongée de ces médicaments et les

tumeurs mammaires.

Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une

diminution de la

densité minérale osseuse chez les femmes et les hommes.

Lipides:

Des taux de lipides ont augmenté chez les sujets traités par l’olanzapine dans des essais cliniques

contrôlés

par placebo. Des modifications cliniquement significatives liées au traitement du taux

de lipides à jeun ont

été observées chez les patients présentant ou non des signes de dyslipidémie

au départ (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Autres réactions indésirables signalées pendant les

essais cliniques sur les préparations

orale et intramusculaire d’olanzapine toute indication

confondue, Lipides). Une surveillance clinique

appropriée est recommandée, y compris des analyses du taux de lipides au départ et au suivi.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique

En raison de son activité antidopaminergique, l’olanzapine peut exercer un effet antiémétique.

Cet effet peut

masquer les signes de toxicité dus à un surdosage par d’autres médicaments ou les

symptômes de maladies

comme une tumeur cérébrale ou une obstruction intestinale.

Génito-urinaire

Priapisme

De rares cas de priapisme ont été signalés avec l’utilisation d’antipsychotiques, tel l’olanzapine.

Cette

réaction indésirable, qui est également associée à d’autres psychotropes, ne semblait pas être liée à la dose et

n’était pas corrélée à la durée du traitement. Le mécanisme d’action le plus

probable du priapisme est une

réduction relative du tonus sympathique.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Rétention urinaire

OLANZAPINE-ODT

possède

propriétés

anticholinergiques

pouvant

entraîner

réactions

indésirables, comme la rétention urinaire. Il y a eu plusieurs rapports de pharmacovigilance

faisant état

d’une rétention urinaire grave chez des patients traités par OLANZAPINE-ODT; dans certains

cas, un

cathétérisme était nécessaire. OLANZAPINE-ODT doit être prescrit avec prudence chez les

patients

présentant une rétention urinaire avérée, des antécédents de rétention urinaire ou des facteurs de risque de

rétention urinaire (p. ex. une hyperplasie bénigne de la prostate). OLANZAPINE-ODT doit également être

prescrit avec prudence chez les patients prenant des anticholinergiques, car ils peuvent nuire à la miction.

Hématologique

Indices hématologiques

Au cours des essais cliniques sur l’olanzapine administrée par voie orale, aucune donnée n’a

montré que

l’olanzapine entravait la fonction de la moelle osseuse, même en présence

d’antécédents de neutropénie ou

de leucopénie liées à la clozapine. La prise de l’olanzapine était

accompagnée dans 5,7 % des cas d’une

hausse surtout passagère du nombre d’éosinophiles au

delà de la gamme des valeurs normales. Les hausses

n’étaient liées à aucun symptôme ni

phénomène allergique reconnaissables ni à des changements des autres

indices hématologiques.

De rares cas de leucopénie ont été signalés avec l’olanzapine. Dans les cas de

symptômes d’infection, les numérations leucocytaires et différentielles doivent être prises en considération.

neutropénie,

granulocytopénie

agranulocytose

été

signalées

lors

l’utilisation

d’antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète

(FSC) chez les patients

avant le début du traitement par OLANZAPINE-ODT, puis périodiquement pendant

toute la durée du

traitement.

Hépatique

Élévations des aminotransférases

Au cours des essais cliniques avant commercialisation, le traitement par l’olanzapine par voie

orale a été

associé à une hausse des aminotransférases hépatiques, principalement de ALT.

D’après une base de données

cliniques sur 2 280 patients traités par l’olanzapine et ayant eu des valeurs de départ d’ALT de 60 UI/L ou

moins, on a observé des hausses de l’ALT liées au

traitement et supérieures à 120 UI/L dans 5,9 % des cas

(134/2280), supérieures à 200 UI/L dans 1,9 % des cas (44/2280) et supérieures à 400 UI/L dans 0,2 % des

cas (5/2280). Aucune valeur

n’a dépassé 700 UI/L. Aucun des cas ayant eu des valeurs élevées n’a manifesté

de symptômes cliniques relevant d’une insuffisance hépatique. La majorité des hausses des aminotransférases

ont été observées pendant les 6 premières semaines de traitement. La plupart se sont révélées

passagères (66

%) lors de la poursuite du traitement par l’olanzapine ou ont chuté (11 %) lors du dernier dosage effectué.

Parmi

patients

traités

l’olanzapine

ayant

augmentation

concentrations

enzymatiques à plus de 120 UI/L, 20 patients ont interrompu le

traitement (6 en raison de troubles hépatiques

et 14 pour d’autres motifs) alors que leur valeur

d’ALT continuait à augmenter. Aucun des 38 patients traités

par l’olanzapine ayant eu des valeurs

de départ d’ALT supérieures à 90 UI/L n’a présenté de hausse

dépassant 400 UI/L.

Après commercialisation, de rares cas d’hépatite ont été signalés ainsi que de très rares cas de

lésions

cholestatiques ou de lésions hépatiques mixtes De très rares cas d’insuffisance hépatique,

y compris de

décès, ont été signalés après commercialisation. Voir Effets indésirables du

médicament signalés après sa

Monographe de Olanzapine -ODT

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commercialisation.

Il faut prendre des précautions lorsqu’on administre OLANZAPINE-ODT à des patients présentant des

troubles hépatiques préexistants ou traités par des médicaments pouvant exercer des effets

hépatotoxiques, ou

en présence de signes ou symptômes d’insuffisance hépatique liés au

traitement.

En cas d’insuffisance hépatique connue ou soupçonnée avant le début du traitement par

OLANZAPINE-

ODT,

recommandé

faire

analyses

laboratoire

appropriées,

dont

dosage

l’aminotransférase. On recommande de réévaluer périodiquement la concentration

d’aminotransférases et

d’effectuer également cette évaluation en cas de signes et symptômes

évocateurs d’un trouble hépatique

pendant le traitement par OLANZAPINE-ODT.

Neurologique

Dyskinésies tardives

Les dyskinésies tardives (DT), syndrome constitué de mouvements dyskinétiques involontaires

pouvant être

irréversibles, sont associées à l’usage de médicaments antipsychotiques. Les

dyskinésies tardives sont plus

fréquentes chez les sujets âgés, mais peuvent survenir à tout âge.

On ignore si le risque de DT est le même

pour tous les médicaments antipsychotiques. Lors d’essais de prolongation à double insu portant sur un

traitement d’entretien de longue durée de la

schizophrénie (894 patients sous olanzapine; durée médiane du

traitement

l’olanzapine

jours),

l’olanzapine

été

associé

incidence

moins

élevée

statistiquement significative de DT

liées au traitement comparativement à l’halopéridol. Lors d’essais de

prolongation à double insu

portant sur la monothérapie d’entretien de longue durée du trouble bipolaire (567

patients sous

olanzapine pendant 1 an au maximum), il n’y a pas eu de DT chez les patients recevant

OLANZAPINE-ODT,

selon les effets indésirables signalés ou selon l’échelle de mesure des mouvements

involontaires

anormaux (Abnormal Involuntary Movement Scale ou AIMS). Les DT ont été très rarement signalées

(≤ 0,0025 %) dans les études de surveillance après commercialisation.

On croit que les risques de dyskinésies tardives et d’irréversibilité des DT augmentent avec la

durée du

traitement et la dose cumulative de médicaments antipsychotiques. Le syndrome peut

toutefois se manifester,

quoique plus rarement, après des périodes relativement brèves de

traitement à faibles doses. Il n’existe aucun

traitement connu pour les cas avérés de DT. Le

syndrome peut rétrocéder, partiellement ou complètement,

lors du retrait des médicaments

antipsychotiques. Le traitement par des médicaments antipsychotiques peut

toutefois supprimer

les signes et symptômes de dyskinésies tardives et masquer ainsi le syndrome sous-

jacent.

Compte tenu de ces observations, il faut prescrire OLANZAPINE-ODT de manière à réduire au minimum

risque de dyskinésies tardives. Comme tout médicament antipsychotique, OLANZAPINE-ODT doit être

réservé aux patients qui semblent en retirer des bienfaits substantiels. On doit rechercher la dose

efficace la

plus faible et la durée de traitement la plus brève. La nécessité de poursuivre le

traitement doit être réévaluée

périodiquement.

Lorsque

signes

symptômes

dyskinésies

tardives

surviennent

chez

patient

traité

OLANZAPINE-ODT, il faut envisager l’interruption du traitement. Dans certains cas, la poursuite du

OLANZAPINE-ODT est bénéfique, malgré la présence du syndrome de DT.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Crises convulsives

On sait que les neuroleptiques classiques abaissent le seuil convulsif. Au cours des essais cliniques, des crises

convulsives sont survenues chez un petit nombre de patients traités par

l’olanzapine (0,9 %, 22/2500). Chez

plusieurs d’entre eux, il y avait des facteurs de confusion susceptibles d’avoir contribué à la manifestation des

crises convulsives. OLANZAPINE-ODT doit être

administré avec précaution en présence d’antécédents de

crises convulsives ou d’affections

associées à des crises convulsives ou chez les patients dont le seuil

convulsif est abaissé.

Psychiatrique

Suicide

La possibilité de suicide ou de tentative de suicide est inhérente à la psychose. Le traitement

médicamenteux

des patients à haut risque doit donc s’accompagner d’une surveillance étroite et

d’un traitement clinique

approprié.

Rénal

Acide urique

Dans la base de données provenant des essais cliniques avant la commercialisation, l’olanzapine administré

par voie orale a été associé à de légères hausses de l’acide urique chez certains

patients. Toutefois, un seul

patient traité par l’olanzapine a été atteint de goutte liée au traitement,

et la concentration initiale d’acide

urique chez ce patient était au moins aussi élevée que toutes

les concentrations observées pendant la prise de

l’olanzapine.

Peau

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse

Des cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS de l’anglais Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été signalés chez des patients exposés à

l’olanzapine. Le syndrome

DRESS est une combinaison de trois éléments ou plus parmi les

suivants : réaction cutanée (comme une

éruption ou une dermatite exfoliative), éosinophilie,

fièvre, lymphadénopathie, et au moins une complication

liée à un système ou à un organe comme

une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite ou une

péricardite. Des cas graves de réactions indésirables cutanées se sont parfois révélés fatals. Mettre fin au

traitement par

l’olanzapine si la présence d’un syndrome DRESS est soupçonnée.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Il faut

recommander aux

patientes d’informer leur médecin si elles deviennent enceintes ou souhaitent

le devenir pendant un

traitement par OLANZAPINE-ODT. Puisque les expériences chez les femmes enceintes sont limitées, ce

médicament ne devrait être administré pendant la grossesse que si les

avantages possibles justifient les

risques possibles pour le fœtus.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 12 of 65

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (y compris à OLANZAPINE-ODT) au cours du troisième

trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux ou de symptômes de sevrage à

la naissance. On a signalé des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence,

de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation chez ces

nouveau-nés. Ces complications ont été

d’intensité variable; même si dans certains cas les

symptômes ont été spontanément résolutifs, dans d’autres,

les nouveau-nés ont dû recevoir des soins intensifs et être hospitalisés de façon prolongée.

OLANZAPINE-ODT ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés pour la

mère l’emportent nettement sur les risques possibles pour le fœtus.

Travail et parturition

L’olanzapine n’a pas perturbé la parturition chez la rate. L’effet de OLANZAPINE-ODT sur le travail et

l’accouchement chez la femme n’est pas connu.

Femmes qui allaitent :

Allaitement

Dans une étude chez des femmes en bonne santé qui allaitaient, l’olanzapine a été excrétée dans le lait

maternel. L’exposition moyenne du nouveau-né (mg/kg) à l’état d’équilibre a été évaluée à

1,8 % de la dose

d’olanzapine (mg/kg) administrée à la mère. Il faut recommander aux patientes

de ne pas allaiter lorsqu’elles

prennent OLANZAPINE-ODT.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de OLANZAPINE-ODT chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été

établies

; son administration n’est donc pas recommandée.

Une prise de poids liée à l’emploi d’antipsychotiques atypiques a été observée chez des

populations de

patients composées d’enfants et d’adolescents. Indépendamment de toutes autres

modifications durant le

traitement par des antipsychotiques atypiques, la prise de poids peut être

associée à des effets néfastes sur

d’autres paramètres métaboliques (p. ex. la glycémie et le

métabolisme des lipides). Un état métabolique et

un poids anormaux durant l’enfance ont été

associés à des manifestations cardiovasculaires indésirables à

l’âge adulte. La prise de poids et

les modifications touchant d’autres paramètres métaboliques en lien avec

la prise

d’antipsychotiques atypiques peuvent être plus fréquentes ou plus graves chez les enfants et les

adolescents que chez les patients adultes.

L’innocuité à long terme des antipsychotiques atypiques, notamment en ce qui a trait à la

possibilité d’effets

cardiométaboliques et d’effets sur la croissance, la maturation et le

développement comportemental chez les

patients de moins de 18 ans, n’a pas fait l’objet

d’évaluations systématiques.

On a signalé une prise de poids et une dysrégulation lipidique plus importantes chez les

adolescents que chez

les adultes lors du traitement par l’olanzapine. La fréquence de l’élévation

du taux sérique de prolactine ainsi

que la valeur moyenne de ce taux se sont également révélées

significativement plus marquées chez les

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 13 of 65

adolescents que chez les adultes traités par le

médicament. La hausse des aminotransférases hépatiques de

même que les troubles liés à la

sédation sont aussi des manifestations davantage observées chez ces jeunes

patients.

Voir également la section EFFETS INDÉSIRABLES, Autres essais cliniques, Réactions

indésirables notées

chez les adolescents (13-17 ans).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Le nombre de personnes de 65 ans et plus atteintes de schizophrénie ou de troubles apparentés à

qui l’on a

administré l’olanzapine par voie orale au cours des essais cliniques était limité (n = 44). Il faut donc faire

preuve de prudence lorsqu’on administre OLANZAPINE-ODT aux personnes âgées

puisque les anomalies

hépatiques, rénales, cardiovasculaires et du système nerveux central ainsi

que l’emploi concomitant d’autres

médicaments sont plus fréquents dans ce groupe (voir section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Emploi chez les personnes âgées ayant une démence :

Taux de mortalité global:

Les résultats d’une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers

antipsychotiques

atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par

ces médicaments avaient

obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de ces essais cliniques comprenant

l’emploi de l’olanzapine oral chez cette population de patients, le

taux de mortalité était de 3,5 % dans le

groupe l’olanzapine par rapport à 1,5 % sous placebo.

L’emploi de OLANZAPINE-ODT n’est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence.

Dysphagie

Des troubles de motilité de l’œsophage et une pneumonie de déglutition ont été associés à la

prise d’un

agent antipsychotique. La pneumonie de déglutition est une cause courante de

morbidité et de mortalité chez

patients

souffrent

d’une

maladie

d’Alzheimer

avancée.

L’olanzapine

autres

agents

antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux

patients qui présentent un risque de pneumonie

de déglutition.

Effets cérébrovasculaires indésirables, y compris les accidents vasculaires cérébraux, chez les

patients âgés

atteints de démence

effets

cérébrovasculaires

indésirables

accident

vasculaire

cérébral

accès

ischémique

transitoire), y compris des décès, ont été signalés chez les patients âgés atteints de

psychose liée à la démence

participant aux essais cliniques sur l’olanzapine. Au cours des études

contrôlées par placebo, l’incidence des

effets cérébrovasculaires indésirables a été plus élevée

chez les patients traités par l’olanzapine par rapport

placebo

(1,3

contre

respectivement;

voir

section

RÉACTIONS

INDÉSIRABLES).

OLANZAPINE-ODT n’est pas approuvé

dans le traitement des personnes âgées ayant une démence.

On ne possède pas assez de renseignements pour déterminer si les effets cérébrovasculaires

indésirables

chez les patients âgés atteints de démence sont associés spécifiquement à

l’olanzapine ou à tous les

antipsychotiques.

données

études

cliniques

semblent

indiquer

risque

d’effets

cérébrovasculaires indésirables est plus élevé chez les patients présentant

une démence de type vasculaire

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 14 of 65

ou mixte que d’autres types de démence.

On recommande aux médecins d’évaluer les risques et les avantages du traitement par

OLANZAPINE-ODT

chez

personnes

âgées

ayant

démence,

tenant

compte

prédicteurs

risque

d’effets

cérébrovasculaires indésirables chez chaque patient. On doit aviser les patients et

les soignants de signaler

sur-le-champ les signes et symptômes d’effets cérébrovasculaires

indésirables possibles, tels que faiblesse

soudaine ou engourdissement du visage, des bras ou des jambes et troubles de la parole ou de la vue.

Emploi en présence de maladies concomitantes :

L’expérience

clinique

l’administration

l’olanzapine

patients

atteints

d’une

maladie

concomitante est restreinte. On recommande donc la prudence lorsqu’on administre OLANZAPINE-ODT à

des patients présentant des maladies ou des troubles pouvant perturber le métabolisme ou

l’activité

pharmacodynamique de l’olanzapine (voir section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et PARTIE II :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Emploi en présence de troubles cardiaques

OLANZAPINE-ODT n’a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents récents d’infarctus du

myocarde ou de cardiopathie instable. Ces patients ont été exclus des essais cliniques effectués avant la

commercialisation du médicament.

Emploi chez les patients ayant un diabète ou pouvant y être exposés

cours

traitement

l’olanzapine

certains

autres

antipsychotiques

parfois

l’absence

d’antécédent d’hyperglycémie, de rares cas d’exacerbation d’un diabète existant et

d’hyperglycémie ont été

signalés, et de très rares cas d’acidocétose diabétique et de coma

diabétique ayant parfois été mortel ont été

signalés (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES,

section. Effets indésirables du médicament signalés après sa

commercialisation). Dans certains de ces

cas, une augmentation de poids survenue antérieurement a été

notée et aurait pu être un facteur

prédisposant. Un suivi clinique approprié est conseillé auprès des patients

ayant un diabète ou pouvant y être exposés.

Emploi en présence d’une insuffisance rénale ou hépatique

Des études de pharmacologie clinique à petite échelle avec des doses uniques (voir PARTIE II :

section

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE) ont montré que la pharmacocinétique de

l’olanzapine demeure en

grande partie inchangée en présence d’insuffisance rénale ou hépatique.

Étant donné l’expérience clinique

limitée, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre

OLANZAPINE-ODT à des patients atteints de

ces troubles (voir section POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Autres maladies concomitantes

Puisque l’olanzapine a démontré une activité anticholinergique in vitro, la prudence s’impose

lorsqu’on

prescrit ce médicament en présence d’une hypertrophie symptomatique de la prostate,

d’un glaucome à angle

fermé ou d’un iléus paralytique et d’affections apparentées.

Au cours des essais, un seul cas d’hypertension intracrânienne préexistante a été exacerbé.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 15 of 65

EFFETS INDÉSIRABLES

Les taux de fréquence cités représentent la proportion de sujets qui ont éprouvé, au moins une

fois, une

réaction indésirable liée au traitement dans la catégorie mentionnée. Une réaction était

jugée liée au

traitement si elle se manifestait pour la première fois ou s’aggravait au cours du

traitement par rapport à

l’évaluation initiale. Il est important de noter que, même si les réactions

ont été signalées en cours de

traitement, elles ne sont pas nécessairement causées par celui-ci.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Le médecin prescripteur doit savoir que les chiffres figurant dans les tableaux ne peuvent servir à

prédire

l’incidence d’effets indésirables dans sa pratique normale puisque les caractéristiques des patients et d’autres

facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient pendant les essais cliniques. De même, les fréquences mentionnées

ne peuvent être comparées aux valeurs obtenues dans d’autres essais cliniques où les traitements, les usages

et les investigateurs n’étaient pas les

mêmes. Les chiffres mentionnés fournissent néanmoins au médecin

prescripteur

certains

renseignements

base

pour

évaluer

contribution

relative

facteurs

médicamenteux et non médicamenteux à l’incidence des réactions indésirables dans la population étudiée.

Incidence des réactions indésirables associées à l’abandon du traitement

Schizophrénie et troubles apparentés - Essais à court terme, contrôlés par placebo

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les taux d’abandons dus aux

réactions

indésirables avec l’olanzapine et le placebo. Dans l’ensemble, 5 % des patients du groupe l’olanzapine ont

abandonné le traitement en raison de réactions indésirables par rapport à

6 % dans le groupe placebo. Les

abandons attribuables à l’élévation des taux de l’ALT (SGPT) étaient toutefois considérés comme liés au

médicament (2 % pour l’olanzapine par rapport à 0 % pour le placebo) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire - Essais à court terme, contrôlés par placebo

Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence dans le taux d’abandons dus à des réactions

indésirables (2 %

pour l’olanzapine, 2 % pour le placebo).

Traitement d’entretien du trouble bipolaire

Au cours de l’essai clinique à long terme (1 an) contrôlé par placebo, 16 % (n = 35) des

225 patients traités par l’olanzapine ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable

par rapport

à 9 % (n = 12) des 136 patients ayant reçu un placebo.

Au cours de l’essai clinique à long terme (1 an) contrôlé par substance active, 19 % (n = 41) des 217 patients

traités par l’olanzapine ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable

par rapport à 26 % (n =

55) des 214 patients traités par le lithium.

Tous les essais cliniques à court terme sur la schizophrénie et la manie liée au trouble bipolaire

Sur les 1796 patients traités par l’olanzapine par voie orale dans les essais cliniques contrôlés par

substance

active, 98 (5 %) ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables par

rapport à 66 des 810 (8 %)

traités par l’halopéridol.

Tous les essais cliniques à court terme - Base de données intégrée globale sur l’innocuité

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 16 of 65

Sur les 2 500 patients sous l’olanzapine dans un essai clinique de pré-commercialisation, 14,9 % (372/ 2

500) ont abandonné le traitement en raison d’une réaction indésirable. Environ la moitié

de ces abandons

(183/372) étaient associés à la psychopathologie sous-jacente. Les autres

réactions le plus souvent citées

(incidence de 0,5 % à 0,6 %) comme raison de l’abandon dans le

groupe olanzapine étaient : augmentation

des taux d’ALT (SGPT), grossesse non planifiée, augmentation des taux de créatine kinase et convulsions.

Incidence des réactions indésirables fréquemment observées

Schizophrénie et troubles apparentés

Dans les essais contrôlés par placebo sur la schizophrénie, les réactions indésirables le plus

souvent signalées

en relation avec l’olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le double

de celle observée avec le

placebo) étaient les suivantes : étourdissements (11 % contre 4 %),

constipation (9 % contre 3 %),

augmentation de l’ALT (SGPT) (8 % contre 3 %), trouble de la

personnalité (8 % contre 4 %), prise de

poids (6 % contre 1 %), acathisie (5 % contre 1 %) et

hypotension orthostatique (5 % contre 2 %).

Trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire

Dans les essais contrôlés par placebo sur la manie bipolaire évaluant l’olanzapine comme

monothérapie, les

réactions indésirables les plus fréquentes associées à l’olanzapine (incidence ≥ 5 % et qui était au moins le

double de celle observée avec le placebo) étaient la somnolence

(35 % contre 13 %), la sécheresse de la

bouche (22 % contre 7 %), les étourdissements (18 %

contre 6 %), l’asthénie (15 % contre 6 %) la

constipation (11 % contre 5 %), la dyspepsie (11 % contre 5 %), l’augmentation de l’appétit (6 % contre 3 %)

et les tremblements (6 % contre 3 %).

Dans

essais

contrôlés

placebo

manie

bipolaire

évaluant

l’olanzapine

association

médicamenteuse, les réactions indésirables les plus fréquentes associées à l’association

olanzapine-lithium ou

à l’association olanzapine-valproate (incidence ≥ 5 % et qui était au moins

le double de celle observée avec le

placebo) étaient les suivantes : sécheresse de la bouche

(olanzapine 32 %, placebo 9 %), prise de poids (26 %

contre 7 %), augmentation de l’appétit (24 % contre 8 %), étourdissement (14 % contre 7 %), dorsalgie (8 %

contre 4 %), constipation (8 % contre 4 %), trouble de l’élocution (7 % contre 1 %), ptyalisme (6 % contre 2

%), amnésie

(5 % contre 2 %) et paresthésie (5 % contre 2 %). Des tremblements (≥ 10 %) ont également été

signalés.

Traitement d’entretien du trouble bipolaire

Au cours de l’essai clinique d’un an contrôlé par placebo sur le délai de survenue d’une rechute

du trouble

bipolaire, les effets indésirables le plus souvent associés à l’olanzapine (incidence ≥ 5 % et au moins le

double de l’incidence observée avec le placebo) ont été : prise de poids

(8 % avec l’olanzapine contre 1,5 %

avec le placebo), céphalées non spécifiées (6,7 % contre

2,9 %), fatigue (6,2 % contre 1,5 %) et dépression

(5,8 % contre 2,9 %).

Essais cliniques menés sur d’autres indications

Une démarche anormale et des chutes ont été observées très fréquemment (≥ 10 %) au cours des

essais

cliniques chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence. De plus, une

incontinence urinaire et

une pneumonie ont été signalées fréquemment (≥ 1 % et < 10 %).

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 17 of 65

Dans les essais cliniques chez des patients présentant une psychose d’origine médicamenteuse

(agoniste

dopaminergique) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation des symptômes parkinsoniens et des

hallucinations ont été signalées très fréquemment et plus souvent qu’avec

le placebo.

Réactions indésirables d’une incidence de 1 % ou plus lors du traitement par l’olanzapine par voie orale

Une partie des résultats qui suivent concernant les paramètres objectifs ou numériques

d’innocuité ont été

observés dans les études sur la schizophrénie, mais pas dans les études sur le

trouble bipolaire. Ces résultats

sont toutefois applicables en règle générale au trouble bipolaire.

Le tableau 1 énumère les taux d’incidence

de 1 % ou plus, arrondi à un pour cent près, des réactions indésirables liées au traitement de courte durée de

la schizophrénie par l’olanzapine oral

(jusqu’à 6 semaines) à des doses ≥ 2,5 mg/jour, lorsque les taux

d’incidence étaient supérieurs à

ceux observés chez les patients recevant le placebo.

Tableau 1.

Essais sur la schizophrénie : Incidence des réactions indésirables liées au traitement

au cours des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’olanzapine par voie orale –

traitement de courte durée

Pourcentage de patients ayant signalé la

réaction indésirable

Système organique / Réaction indésirable

OLANZAPINE-ODT

(N = 248)

Placebo (N

= 118)

Organisme entier

Céphalées

17 %

15 %

Douleur

10 %

Fièvre

Douleur abdominale

Douleur lombaire

Douleur thoracique

Raideur de la nuque

Blessure intentionnelle

Système cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

Tachycardie

Hypotension

Appareil digestif

Constipation

Sécheresse de la bouche

Augmentation de la gamma-glutamyl-

transpeptidase

Augmentation de l’appétit

Système hématolymphatique

Leucopénie

Système métabolique et nutritif

Augmentation de l’ALT (SGPT)

Prise de poids

Œdème

Œdème périphérique

Augmentation de l’AST (SGOT)

Augmentation de la créatine kinase

Système musculo-squelettique

Arthralgie

Troubles articulaires

Monographe de Olanzapine -ODT

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Pourcentage de patients ayant signalé la

réaction indésirable

Système organique / Réaction indésirable

OLANZAPINE-ODT

(N = 248)

Placebo (N

= 118)

Secousses

Système nerveux

Somnolence

26 %

15 %

Agitation

23 %

17 %

Insomnie

20 %

19 %

Nervosité

16 %

14 %

Hostilité

15 %

14 %

Étourdissements

11 %

Anxiété

Trouble de la personnalité

Acathisie

Hypertonie

Trouble de la parole

Tremblements

Amnésie

Pharmacodépendance

Euphorie

Névrose

Appareil respiratoire

Rhinite

10 %

Augmentation de la toux

Pharyngite

Peau et ses annexes

Dermatite fongique

Érythème noueux

Sens

Amblyopie

Blépharite

Trouble de la vue

Lésion de la cornée

Système urogénital

Dérèglement menstruel

La fréquence des réactions suivantes était égale ou inférieure à celle observée chez les patients recevant un placebo : rêves

anormaux, blessure accidentelle, anorexie, apathie, asthénie, phénomène de la roue dentée,

confusion, conjonctivite,

dépression, diarrhée, dysménorrhée

, dyspepsie, ecchymoses, labilité émotionnelle, hallucinations, hyperkinésie, hypertension,

hypokinésie, augmentation de la libido, myalgie, nausées, réaction

paranoïde, paresthésie, prurit, éruption cutanée, réaction

schizophrène, transpiration, pensées anormales, carie

dentaire, vaginite

, vomissements.

Plus grande fréquence chez les patients traités par OLANZAPINE-ODT par voie orale par rapport à ceux qui recevaient un

placebo; la différence est statistiquement significative.

Le dénominateur utilisé ne s’appliquait qu’aux femmes (OLANZAPINE-ODT, N = 41; placebo, N = 23).

Monographe de Olanzapine -ODT

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Autres manifestations indésirables signalées dans les essais cliniques sur la schizophrénie

Une partie des résultats qui suivent concernant les paramètres objectifs ou numériques

d’innocuité, soit

modifications des signes vitaux, prise de poids, changements des valeurs

biologiques et changements

électrocardiographiques, ont été observés dans les études sur la

schizophrénie, mais pas dans les études sur

la manie liée au trouble bipolaire. Ces résultats sont

toutefois applicables en règle générale à la manie liée au

trouble bipolaire.

Changements de poids

Pendant le traitement de courte durée (jusqu’à 6 semaines) de la schizophrénie dans des essais cliniques

contrôlés comparant l’olanzapine à un placebo, le pourcentage de patients dont le poids

corporel initial a

augmenté de 7 % ou plus était de 29 % dans le groupe l’olanzapine et de 3 % dans le groupe placebo, ce

qui constitue une différence statistiquement significative. La prise de

poids moyenne pendant le traitement

de courte durée par l’olanzapine était de 2,8 kg. On a noté

une prise de poids cliniquement significative dans

toutes les catégories d’IMC au départ. Dans

les essais cliniques de prolongation à long terme sur la

schizophrénie, la prise de poids moyenne

était de 5,4 kg. Chez 56 % des patients recevant l’olanzapine, la

prise de poids était > 7 % par

rapport au poids au départ. Au cours des essais de prolongation à long terme

sur le traitement

d’entretien du trouble bipolaire, on a observé une prise de poids moyenne de 3,8 kg, 31 %

des patients traités par l’olanzapine ayant eu une prise de poids > 7 % par rapport au départ (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Endocrinien/métabolisme).

Modifications des signes vitaux

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l’hypotension orthostatique (baisse de la tension

artérielle

systolique par plus de 30 mm Hg) est survenue chez 5 % des patients recevant

l’olanzapine par voie orale par

rapport à 2 % de ceux sous placebo (mesure des signes vitaux

seulement après 3 à 7 jours de traitement avec

l’olanzapine). L’olanzapine administrée par voie

orale a été associée à une augmentation moyenne de la

fréquence cardiaque, du début à la fin de l’essai, de 2,4 battements par minute alors qu’aucun changement n’a

été observé avec le placebo

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

Changements des valeurs biologiques

L’olanzapine est associée à des élévations asymptomatiques de l’ALT, de l’AST et de la gamma-

glutamyl-

transpeptidase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section

Hépatique). Elle est également

associée à des hausses habituellement modérées des taux sériques

de prolactine qui diminuent en général

avec la poursuite du traitement. Des hausses sans symptômes du nombre d’éosinophiles et des taux d’acide

urique et des diminutions des taux

sériques de bicarbonate ont été associées au traitement (voir MISES EN

GARDE ET

PRÉCAUTIONS, sous-section Rénal).

Incidence des changements électrocardiographiques

La comparaison des résultats regroupés des essais cliniques contrôlés par placebo n’a révélé

aucune

différence

statistiquement

significative

entre

groupes

olanzapine

placebo

dans

l’incidence

changements potentiellement importants du tracé électrocardiographique, soit les

intervalles QT, QTc et PR.

Autres

réactions

indésirables

signalées

pendant

essais

cliniques

préparations

orale

d’olanzapine toute indication confondue

Les sections suivantes portent principalement sur les modifications du poids, des lipides et du

glucose

Monographe de Olanzapine -ODT

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observées pendant les essais cliniques, toute indication confondue.

Changements de poids

Dans des essais cliniques, une prise de poids a très fréquemment été observée chez les patients recevant de

l’olanzapine. Dans 13 essais contrôlés par placebo sur l’olanzapine en monothérapie,

22,2 % des patients

sous olanzapine ont eu une prise de poids ≥ 7 % de leur poids initial par rapport à 3 % des patients sous

placebo, avec une durée d’exposition médiane de huit semaines.

De plus, 4,2 % des patients sous olanzapine

ont connu une prise de poids ≥ 15 % de leur poids

initial par rapport à 0,3 % sous placebo, exposition

médiane de 12 semaines. On a observé une

prise de poids cliniquement significative dans toutes les

catégories d’IMC initiales.

Dans des études de longue durée (au moins 48 semaines), tant l’importance de la prise de poids

que la

proportion de patients traités par olanzapine connaissant une prise de poids cliniquement

significative étaient

supérieures à celles observées dans les études de plus courte durée. Dans le

cadre d’une exposition prolongée

à l’olanzapine, une prise de poids d’au moins 25 % par rapport

au départ était très courante (≥ 10 %).

Lipides

Au cours d’essais cliniques contrôlés par placebo d’au moins 12 semaines, les patients traités par l’olanzapine

ont présenté une hausse moyenne plus marquée du cholestérol total, du cholestérol-

LDL et des triglycérides à

jeun que les patients ayant reçu un placebo.

Les hausses moyennes des lipides à jeun (cholestérol total, cholestérol-LDL et triglycérides)

étaient plus

marquées chez les patients qui ne présentaient pas de dysrégulation lipidique au

départ. Toutefois, en ce qui

concerne les variations moyennes des triglycérides à jeun, la

différence entre le groupe olanzapine et le

groupe placebo était plus marquée chez les patients qui présentaient une dysrégulation lipidique au départ.

Des élévations du taux de lipide à jeun ≥ 11,3 mmol/L ont rarement été observées chez les patients recevant

l’olanzapine (durée

médiane de l’exposition de huit semaines).

Tableau 2.

Variations

taux

lipides

jeun

dans

essais

contrôlés

placebo

l’olanzapine en monothérapie menés chez des patients adultes et durant au plus 12

semaines

Valeurs de laboratoire

Olanzapine*

Placebo

Triglycérides à jeun : taux normal à élevé

9,2 %

4,4 %

(< 1,70 mmol/L à ≥ 2,26 mmol/L)

(N = 457)

(N = 251)

Triglycérides à jeun : limite de la normale à

39,3 %

20,0 %

élevé (≥ 1,70 mmol/L et < 2,26 mmol/L à

(N = 135)

(N = 65)

≥ 2,26 mmol/L)

Cholestérol total à jeun : taux normal à élevé

2,8 %

2,4 %

(< 5,18 mmol/L à ≥ 6,22 mmol/L)

(N = 392)

(N = 207)

Cholestérol total à jeun : limite de la normale

23,0 %

12,5 %

à élevé (≥ 5,18 mmol/L et < 6,22 mmol/L à

(N = 222)

(N = 112)

≥ 6,22 mmol/L)

Cholestérol LDL à jeun : taux normal à élevé

1,2 %

(< 2,59 mmol/L à ≥ 4,14 mmol/L)

(N = 154)

(N = 82)

Cholestérol LDL à jeun : limite de la normale

10,6 %

8,1 %

à élevé (≥ 2,59 mmol/L et < 4,14 mmol/L à

(N = 302)

(N = 173)

≥ 4,14 mmol/L)

* Durée médiane de l’exposition : 8 semaines

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 21 of 65

Concernant le cholestérol-HDL à jeun, aucune différence statistiquement significative n’a été

constatée

entre les sujets sous olanzapine et ceux sous placebo (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

sous-section Endocrinien/Métabolisme).

La proportion des patients dont le taux de cholestérol total, de cholestérol LDL ou de triglycérides est passé

de normal ou de la limite de la normale à élevé, ou dont le taux de cholestérol HDL est passé de normal ou

de la limite de faible à faible, était plus élevée dans les

essais de longue durée (au moins 48 semaines) par

comparaison aux études de plus courte durée.

Des modifications cliniquement significatives liées au

traitement du taux de lipides à jeun ont été

observées chez les patients présentant ou non des signes de

dyslipidémie au départ.

Variations glycémiques

Dans les essais cliniques (durant jusqu’à 52 semaines), les variations de la glycémie étaient plus

marquées

sous olanzapine que sous placebo.

La différence dans la variation moyenne entre les groupes olanzapine et placebo était plus marquée chez les

patients qui avaient un déséquilibre glycémique possible au départ (incluant les

patients qui présentaient un

diabète sucré ou qui répondaient aux critères d’hyperglycémie); en

outre, l’augmentation du taux d’HbA

chez ces patients était plus marquée par rapport au placebo.

Parmi les patients dont la glycémie à jeun initiale était normale (< 5,5 mmol/L), 2,2 % (N = 543) des patients

sous olanzapine (durée médiane de l’exposition de huit semaines) ont présenté une

élévation de la glycémie

(≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l’olanzapine par rapport à

3,4 % (N = 293) des patients sous

placebo. Chez les patients dont la glycémie à jeun initiale était

à la limite de la normale (≥ 5,5 mmol/L et <

6,99 mmol/L), 17,4 % (N = 178) des patients sous

olanzapine (durée médiane de l’exposition de cinq

semaines) ont présenté une élévation de la

glycémie (≥ 6,99 mmol/L) pendant le traitement par l’olanzapine

par rapport à 11,5 % (N = 96) des patients sous placebo.

La proportion des patients dont la glycémie est passée de normale ou de la limite de la normale à

élevée

augmentait avec le temps. Des modifications cliniquement significatives liées au

traitement de la glycémie à

jeun ont été observées chez les patients présentant ou non un déséquilibre glycémique possible au départ.

La glycosurie était une réaction fréquemment signalée chez les patients sous olanzapine pendant

les essais

cliniques.

Prolactine

Au cours d’essais cliniques contrôlés par placebo d’au moins 12 semaines, le taux de prolactine a

augmenté

chez 30 % des patients traités par l’olanzapine comparativement à 10,5 % de ceux

ayant reçu le placebo.

Cette hausse a toutefois été légère dans la majorité des cas. Chez les

patients atteints de schizophrénie, des

troubles menstruels potentiellement liés à la hausse du taux de prolactine

ont été couramment observés (de

< 10 % à ≥ 1 %); les troubles liés à la fonction sexuelle ou aux seins ont toutefois été peu fréquents (de < 1 %

à ≥ 0,1 %). Chez les

patients traités pour une autre maladie mentale

, les troubles de la fonction sexuelle

(dysfonction

érectile, baisse ou perte de libido, orgasmes anormaux) potentiellement liés à la hausse du taux

de prolactine ont été couramment observés (de < 10 % à ≥ 1 %) et les troubles menstruels ou liés

aux seins,

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 22 of 65

peu fréquents (de < 1 % à ≥ 0,1 %).

Modifications des signes vitaux

La bradycardie était une réaction rarement signalée pendant les essais cliniques.

Réactions de photosensibilité

Les réactions de photosensibilité étaient des réactions rarement signalées pendant les

essais cliniques.

Le tableau 3 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables issues d’une

1 Analyse des effets indésirables liés au traitement sur une période maximale de 52 semaines.

2 Dépression bipolaire, dépression psychotique, trouble de la personnalité limite et manie bipolaire.

base de données intégrée comportant les résultats de 42 études cliniques sur l’olanzapine menées

à terme

auprès de 7787 patients adultes exposés à l’olanzapine dans le cadre d’études cliniques

contrôlées par

placebo ou par comparateur actif.

Tableau 3 : Principales réactions indésirables issues des essais cliniques sur l’olanzapine

Système / Réaction indésirable

Fréquence

≥10 %

< 10 % et

≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1 %

< 0,1 % et

≥ 0,01 %

< 0,01

Organisme entier

Pyrexie

Appareil cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

Appareil digestif

Distension abdominale

Appareil locomoteur

Arthralgie

Système nerveux

Amnésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Analyses de laboratoire

Chimie clinique

Phosphatase alcaline – élévation

Gamma-glutamyl-transférase (GGT)

(U/L) - élévation

Acide urique (μmol/L) – élévation

Hématologie

Leucopénie, y compris neutropénie

Évaluation selon les valeurs tirées de la base de données des essais cliniques.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 23 of 65

Réactions indésirables liées à la dose

Le lien entre les réactions indésirables et la dose administrée a été évalué à l’aide des données

d’un essai

clinique portant sur une gamme posologique fixe. Le tableau 4 énumère les réactions

indésirables liées au

traitement qui ont augmenté proportionnellement à la dose de façon

statistiquement significative dans cet

essai clinique.

Tableau 4.

Essais sur la schizophrénie

Réactions indésirables liées à la dose observées au

cours d’un

essai clinique contrôlé par placebo sur l’olanzapine par voie orale, à

dose fixe

La dermatite fongique a également été signalée comme réaction augmentant proportionnellement à la dose de façon

statistiquement significative, mais n’a pas été incluse, car l’imputabilité du médicament était improbable.

Le tableau 5 énumère les réactions indésirables apparues pendant le traitement, durant un essai

randomisé, à

double insu et à dose fixe, de 8 semaines, comparant les doses de 10 (N = 199), 20 (N = 200) et 40 (N = 200)

mg/jour

d’olanzapine chez

patients

atteints

schizophrénie

de trouble schizo-affectif. Une

différence statistiquement significative a été observée entre les 3 groupes posologiques pour les paramètres

d’innocuité suivants : fatigue, étourdissements, élévation de la prolactine et changement moyen de poids.

Tableau 5. Essai sur la schizophrénie : Réactions indésirables liées à la dose observées au cours d’un

essai clinique contrôlé par placebo sur l’olanzapine par voie orale,

à dose fixe

Réaction indésirable

OLANZAPINE-ODT

10 mg/jour

(N = 195)

OLANZAPINE-ODT

20 mg/jour

(N = 191)

OLANZAPINE-ODT

40 mg/jour

(N = 197)

Fatigue

(% de sujets)

1,5 %

2,1 %

6,6 %

Étourdissements

(% de sujets)

2,6 %

1,6 %

6,6 %

Élévation de la prolactine

2,3,4

de sujets)

31,2 %

42,7 %

61,1 %

Élévation de la prolactine

(changement moyen du début à la

fin de l’étude)

-10,5 ng/mL

-1,7 ng/mL

4,9 ng/mL

Prise de poids ≥ 7 % n’importe

quand (% de sujets)

14,0 %

18,4 %

20,5 %

Prise de poids

(changement

moyen du début à

la fin de l’étude)

1,9 kg

2,3 kg

3,0 kg

Étude HGLF : étude randomisée, à groupes parallèles, à double insu et à dose fixe, de phase IV, de 8 semaines,

menée chez

des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, pour évaluer l’efficacité et

l’innocuité de l’olanzapine en

Pourcentage de patients ayant signalé la réaction indésirable

Système organique /

Réaction indésirable

Placebo

(N = 68)

OLANZAPINE-ODT

5 ± 2,5 mg/jour

(N = 65)

OLANZAPINE-ODT

10 ± 2,5 mg/jour

(N = 64)

OLANZAPINE-ODT

15 ± 2,5 mg/jour

(N = 69)

Appareil digestif

Constipation

6,2 %

9,4 %

14,5 %

Système nerveux

Rêves anormaux

1,6 %

4,3 %

Étourdissements

2,9 %

7,7 %

9,4 %

17,4 %

Somnolence

16,2 %

20,0 %

29,7 %

39,1 %

Appareil respiratoire

Pharyngite

1,5 %

3,1 %

1,6 %

10,1 %

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 24 of 65

fonction de la dose (10, 20 ou 40 mg/jour). La dose des sujets était augmentée

pendant une période de 2 semaines jusqu’à la

dose assignée de manière aléatoire.

Différence significative entre 10 et 40 mg/jour.

Différence significative entre 20 et 40 mg/jour.

> 24,2 ng/mL (chez la femme) ou > 18,77 ng/mL (chez l’homme) n’importe quand au cours de l’étude.

Incidence des symptômes extrapyramidaux liés au traitement

Le tableau 6 énumère le pourcentage de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux

liés au

traitement selon une analyse catégorique des échelles d’évaluation officielles pendant le

traitement de courte

durée de la schizophrénie au cours d’un essai clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes

d’olanzapine par voie orale à un placebo.

Tableau 6. Essais

schizophrénie :

Incidence

symptômes

extrapyramidaux

liés

traitement selon une analyse des échelles d’évaluation au cours d’un essai clinique

contrôlé par placebo à dose fixe – traitement de courte durée

Aucune différence statistiquement significative.

Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 3 à l’échelle Simpson-Angus.

Pourcentage de patients ayant un score global ≥ 2 à l’échelle d’acathisie de Barnes.

Le tableau 7 énumère le pourcentage de patients qui ont eu des symptômes extrapyramidaux liés

au traitement

signalés spontanément pendant le traitement de courte durée de la schizophrénie au

cours du même essai

clinique contrôlé comparant 3 schémas posologiques fixes d’olanzapine par

voie orale à un placebo. Des

résultats semblables ont été obtenus au cours de l’essai de

prolongation à double insu à long terme (jusqu’à 1

an) visant à comparer le traitement d’entretien

du trouble bipolaire par l’olanzapine administré seul et par un

placebo; on a observé une incidence plus élevée (différence statistiquement significative) d’acathisie avec les

trois gammes posologiques de l’olanzapine par rapport au placebo.

Tableau 7. Essais

schizophrénie :

Incidence

symptômes

extrapyramidaux

liés

traitement au cours d’un essai clinique contrôlé par placebo, à dose fixe,

par voie

orale – traitement de courte durée

Pourcentage de patients ayant signalé la réaction indésirable

Symptômes

extrapyramidaux

Placebo

(N = 68)

OLANZAPINE-ODT

5 ± 2,5 mg/jour

(N = 65)

OLANZAPINE-ODT

10 ± 2,5 mg/jour

(N = 64)

OLANZAPINE-ODT

15 ± 2,5 mg/jour

(N = 69)

Effets dystoniques

Effets

parkinsoniens

Acathisie

Dyskinésies

Effets résiduels

Tout effet

extrapyramidal

Pourcentage de patients

Placebo

OLANZAPINE-ODT

5 ± 2,5 mg/jour

OLANZAPINE-ODT

10 ± 2,5 mg/jour

OLANZAPINE- ODT

15 ± 2,5 mg/jour

Parkinsonisme

15 %

14 %

12 %

14 %

Acathisie

23 %

16 %

19 %

27 %

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 25 of 65

Différence statistiquement significative par rapport au placebo.

Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : dystonie,

secousses généralisées, raideur de la nuque, crise oculogyre, opisthotonos, torticolis.

Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : akinésie,

phénomène de la roue dentée, syndrome extrapyramidal, hypertonie, hypokinésie, faciès figé,

tremblements.

Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : acathisie,

hyperkinésie.

Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : syndrome

bucco-lingual, choréo-athétose, dyskinésie, dyskinésie tardive.

Les patients dont les symptômes étaient décrits par les termes COSTART suivants ont été inclus dans cette catégorie : mouvements

anormaux, myoclonie, secousses musculaires.

Autres essais cliniques

Effets cérébrovasculaires indésirables chez les patients âgés atteints de démence

Les données de cinq études contrôlées par placebo menées auprès de patients âgés présentant une

psychose

liée à la démence (maladie d’Alzheimer, vasculaire et mixte; l’olanzapine n = 1178 et

placebo n = 478)

suggèrent une incidence des effets cérébrovasculaires indésirables plus élevée

chez les patients traités par

l’olanzapine que chez ceux recevant un placebo (1,3 % contre 0,4 %, respectivement). Même si l’incidence

des effets cérébrovasculaires indésirables n’était pas

significativement différente au test exact de Fisher (p =

0,177), la différence a été considérée

comme significative au contrôle simultané selon l’âge, le sexe, et le type

de démence au moyen du

modèle Poisson régression (p = 0,0428). Quatre patients sont morts dans le groupe

l’olanzapine par

rapport à un patient dans le groupe placebo. Dans des essais ouverts sur l’innocuité pendant

période allant jusqu’à 59 semaines chez des patients atteints de démence (n = 231), 7 cas d’effets

cérébrovasculaires indésirables, y compris 2 décès, ont été signalés (voir section MISES EN

GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Les données de ces essais suggèrent que les patients ayant un diagnostic de démence de type

vasculaire ou

mixte avaient 5 fois plus de risques d’avoir des effets cérébrovasculaires

indésirables que les patients ayant

un diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Les informations

sont insuffisantes pour déterminer si ces effets

chez les patients âgés atteints de démence sont

associés en particulier à l’olanzapine ou à tous les agents

antipsychotiques.

L’emploi de OLANZAPINE-ODT n’est pas approuvé chez les personnes âgées atteints d’une démence.

Taux de mortalité global

Les résultats d’une méta-analyse de 13 essais cliniques contrôlés par placebo sur divers

antipsychotiques

atypiques ont montré que les personnes âgées ayant une démence et traitées par

ces médicaments avaient

obtenu un taux accru de mortalité par rapport au placebo. Dans cinq de

ces essais cliniques comprenant

l’emploi de l’olanzapine oral chez cette population de patients, le

taux de mortalité était de 3,5% dans le

groupe l’olanzapine par rapport à 1,5% sous placebo.

L’emploi de OLANZAPINE-ODT n’est pas approuvé chez les personnes âgées ayant une démence.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 26 of 65

Changement dans les analyses médicales

Chez les patients âgés atteints d’une psychose liée à la démence, cinq essais cliniques, à double

insu,

contrôlés par placebo (en tout 1184 patients sous olanzapine et 478 sous placebo) ont

montré que le groupe

olanzapine par

rapport

au placebo

avait

une incidence significativement

plus

élevée

faible

taux

d’albumine (10,4 % par rapport à 5,5 %), de faible taux d’hémoglobine

(4,2 % par rapport à 1,8 %) et de

faible taux d’hématocrite (4,6 % par rapport à 2,4 %). Parmi les

cas ayant eu un faible taux d’albumine, une

infection respiratoire liée au traitement est survenue

chez 3,6 % des patients sous olanzapine et 1,4 % des

patients sous placebo. Il n’y a pas eu de

rapport de cause à effet établi entre ces deux réactions indésirables.

Réactions indésirables notées chez les adolescents (13-17 ans)

Les types de réactions indésirables observés chez les adolescents traités par l’olanzapine étaient

similaires à

ceux observés chez les adultes. Même si aucun essai clinique n’a été mené dans le

but de comparer les

patients adolescents et les patients adultes, les données d’essais menés chez

l’adolescent ont été comparées

à des données obtenues chez des adultes.

La prise de poids moyenne chez les adolescents (4,6 kg sur une période d’exposition médiane de

3 semaines)

était supérieure à celle observée chez les adultes (2,6 kg sur une période

d’exposition médiane de 7

semaines).

Dans des études de longue durée (au moins 24 semaines), tant l’importance de la prise de poids

que la

proportion de patients adolescents traités par olanzapine connaissant une prise de poids

cliniquement

significative étaient supérieures à celles observées dans les études de plus courte

durée et supérieures à celles

observées chez des patients adultes pour une durée d’exposition

semblable. Dans le cadre d’une exposition

prolongée, environ la moitié et près d’un tiers des adolescents ont connu une prise de poids ≥ 15 % et ≥ 25 %

de leur poids initial, respectivement.

Chez les adolescents, la prise de poids moyenne était plus importante

chez les patients qui

présentaient une surcharge pondérale ou une obésité au départ.

Les augmentations moyennes de la glycémie à jeun étaient semblables chez les adolescents et les

adultes

traités par l’olanzapine. Toutefois, la différence entre les groupes olanzapine et placebo

était plus importante

chez les adolescents que chez les adultes. Dans des études de longue durée

(au moins 24 semaines), les

variations glycémiques de normale au départ à élevée étaient rares (< 1 % et ≥ 0,1 %).

Les hausses moyennes des taux de cholestérol total, de cholestérol-LDL et de triglycérides à jeun

étaient

généralement plus marquées chez les adolescents sous olanzapine que chez les adultes

sous olanzapine.

Toutefois, dans les essais cliniques de courte durée, les différences entre le

groupe olanzapine et le groupe

placebo étaient semblables pour les adolescents et les adultes.

La proportion de variations cliniquement significatives et liées au traitement dans les taux

normaux à élevés

ou limites à élevés de cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides à jeun

était plus importante chez les

adolescents que chez les adultes. En outre, les différences dans ces

valeurs de laboratoire entre le groupe

olanzapine et le groupe placebo étaient généralement plus

marquées chez les adolescents. Dans les essais de

longue durée, des modifications cliniquement

significatives liées au traitement du cholestérol total, du

cholestérol LDL et des triglycérides ont

été observées chez les adolescents présentant ou non des signes de

dyslipidémie au départ.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 27 of 65

On a noté une fréquence d’élévation du taux de prolactine significativement plus marquée chez

adolescents que chez les adultes traités par l’olanzapine (hausse de 47 % chez les adolescents

contre 30 %

chez les adultes); le taux moyen d’élévation s’est également révélé significativement

plus important chez ces

jeunes patients.

La hausse des aminotransférases hépatiques (3 fois la limite supérieure de la normale) associée

au traitement

par l’olanzapine est aussi plus fréquente chez les adolescents (12,1 %) que chez les

adultes (5,4 %).

Les adolescents ont aussi été plus nombreux que les adultes à présenter des troubles liés à la

sédation (44 %

contre 29 %).

Le tableau 8 donne le type et la fréquence des principales réactions indésirables liées à

l’olanzapine par

rapport au placebo qui ont été constatées uniquement durant les essais cliniques

menés chez des adolescents

(13-17 ans). OLANZAPINE-ODT n’est pas indiqué chez les adolescents (13-17 ans).

Tableau 8.

Type et fréquence des principales réactions indésirables signalées dans les

essais

cliniques menés chez des adolescents (13-17 ans)

Système / Réaction indésirable

Olanzapine

Placebo

Fréquence

Fréquence

Organisme entier

Prise de poids ≥ 7 % du poids initial (kg)

40,6 %

9,8 %

Prise de poids ≥ 15 % du poids initial (kg)

7,1 %

2,7 %

Appareil digestif

Sécheresse de la bouche

6,15 %

Augmentation de l’appétit

24 %

ystème nerveux

Sédation

44,1 %

Chimie clinique

ALT/SGPT > 3 X LSN chez les sujets randomisés

ayant un ALT initial ≤ 3 X LSN

12,1 %

2,3 %

AST/SGOT – élévation

27,6 %

3,8 %

Bilirubine totale – diminution

22,1 %

6,7 %

GGT – élévation

10,1 %

1,2 %

Prolactine – élévation

47,4 %

6,8 %

Cholestérol total à jeun : passage d’un taux normal à

élevé (< 4,40 mmol/L à

≥ 5,18 mmol/L)

6,9 %

2,3 %

Cholestérol total à jeun : passage d’un taux limite à

élevé (≥ 4,40 mmol/L et

<5,18 mmol/L à ≥ 5,18 mmol/L)

38,9 %

7,7 %

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 28 of 65

Système / Réaction indésirable

Olanzapine

Placebo

Fréquence

Fréquence

Cholestérol LDL à jeun : passage d’un taux normal à

élevé (< 2,85 mmol/L à

≥ 3,37 mmol/L)

5,1 %

4,5 %

Cholestérol LDL à jeun : passage de la limite de la

normale à élevé (≥ 2,85 mmol/L et

< 3,37 mmol/L à ≥ 3,37 mmol/L)

48,3 %

Triglycérides à jeun : passage d’un taux normal à

élevé (< 1,02 mmol/L à

> 1,47 mmol/L)

26,9 %

10,7 %

Triglycérides à jeun : passage d’un taux limite à élevé

(≥ 1,02 mmol/L et ≤ 1,47 mmol/L à

> 1,47 mmol/L)

59,5 %

35,3 %

Glucose à jeun : passage d’un taux normal à élevé (<

5,55 mmol/L à ≥ 6,99 mmol/L)

1,9 %

Glucose à jeun : passage d’un taux limite à élevé (≥

5,55 mmol/L et < 6,99 mmol/L à

≥ 6,99 mmol/L)

14,3 %

Mot qui regroupe des termes MedDRA tels qu’hypersomnie, léthargie, sédation et somnolence.

Intervalles de référence de Covance :

Faible

Élevé

Filles de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

Intervalles de référence de Covance :

Faible

Élevé

Filles de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

Intervalles de référence de Covance :

Faible

Élevé

Filles de 13 à ≤ 17,999 ans

(mmol/L)

Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans

(mmol/L)

Intervalles de référence de Covance :

Faible

Élevé

Filles de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

Garçons de 13 à ≤ 17,999 ans

(U/L)

6 Intervalles de

référence de Covance pour la prolactine, publiés par Wiedemann et Jonetz-Mentzel (1993)

Filles :

12 à 14 ans :

14 à 19 ans :

2,52–16,90 ng/mL

4,20–39,00 ng/mL

Garçons :

7 Durée d’exposition médiane de 4 semaines

12 à 14 ans :

14 à 19 ans :

2,84–24,00 ng/mL

2,76–16,10 ng/mL

8 Durée d’exposition médiane de 19 semaines

9 Durée

d’exposition médiane de 3 semaines

10 Durée d’exposition

médiane de 5 semaines

Effets indésirables du médicament signalés après sa commercialisation

tableau

résume

principales

réactions

indésirables

signalées

cours

études

pharmacovigilance à l’échelle mondiale et leur fréquence, ainsi que celles qui ont été signalées

pendant les

essais cliniques (voir la section précédente EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament au

cours des essais cliniques). Aucun lien de causalité n’a été établi

entre l’olanzapine et l’apparition de ces

réactions indésirables.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 29 of 65

Tableau 9.

Principales réactions indésirables associées aux préparations d’olanzapine

Système / Réaction indésirable

Fréquence

≥ 10 %

< 10 %

et ≥ 1 %

< 1 % et

≥ 0,1 %

< 0,1 % et

≥ 0,01 %

< 0,01 %

Organisme entier

Réaction allergique

Réaction à l’arrêt

Appareil cardiovasculaire

Thromboembolie veineuse, y compris embolie

pulmonaire et thrombose veineuse profonde

Appareil digestif

Pancréatite

Ptyalisme

Hématologie

Thrombopénie

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Jaunisse

Insuffisance hépatique

Métabolisme

Coma diabétique

Acidocétose diabétique

Hypercholestérolémie

Hyperglycémie

Hypertriglycéridémie

Exacerbation d’un diabète préexistant

Appareil locomoteur

Rhabdomyolyse

Système nerveux

Syndrome des jambes sans repos

Convulsions

Bégaiement

Peau et ses annexes

Alopécie

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse

(syndrome DRESS)

Éruption cutanée

Appareil urogénital

Priapisme

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Analyse de laboratoire

Chimie clinique

Bilirubine totale – élévation

Réaction indésirable non sollicitée enregistrée dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 30 of 65

p. ex éruption maculopapuleuse, réaction anaphylactoïde, œdème de Quincke, prurit ou urticaire.

c’est-à-dire diaphorèse, nausée ou vomissement.

Dont un cas de purpura thrombocytopénique.

Le terme COSTART est acidose diabétique.

Le terme COSTART est hyperlipémie.

Des taux de cholestérol aléatoires ≥ 6,22 mmol/L et des taux de triglycérides aléatoires ≥ 11,30 mmol/L étaient

d’éventualité très

rare.

Réaction indésirable signalée de façon non sollicitée dans des rapports de pharmacovigilance; fréquence déterminée à

l’aide de la

base de données d’essais cliniques sur l’olanzapine.

Le bégaiement n’a été observé que dans le cadre des études sur les préparations orales, et les rapports n’ont pas fait état

de la préparation intramusculaire à action rapide.

Comme avec d’autres antipsychotiques atypiques, on a signalé après la commercialisation de

rares cas

isolés d’effets indésirables graves de nature cardiovasculaire, y compris des décès, liés

à l’olanzapine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, sous-section Cardiovasculaire).

neutropénie,

granulocytopénie

agranulocytose

été

signalées

lors

l’utilisation

d’antipsychotiques. On recommande donc de réaliser une formule sanguine complète

(FSC) chez les patients

avant le début du traitement par OLANZAPINE-ODT, puis périodiquement pendant

toute la durée du

traitement.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire fatale, ont été

signalés lors de

la prise d’antipsychotiques, y compris l’olanzapine. Par conséquent, puisque les

patients nécessitant un

traitement par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de

risque acquis de TEV, tous les

facteurs de risque possibles de TEV (p. ex. l’immobilisation)

doivent être dépistés et

des mesures

préventives doivent être prises.

Il convient d’informer les patients du risque de constipation grave durant le traitement par

OLANZAPINE-

ODT, et de leur recommander de consulter leur médecin si des problèmes de constipation

surviennent ou

s’aggravent, puisqu’ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Les antipsychotiques atypiques, comme OLANZAPINE-ODT, ont été associés à des cas d’apnée du

sommeil (avec ou sans gain pondéral concomitant). OLANZAPINE-ODT doit être prescrit avec prudence

chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’apnée du sommeil.

Un risque de somnambulisme et de trouble alimentaire lié au sommeil a été associé à l’utilisation

d’antipsychotiques atypiques, dont l’olanzapine.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Alcool : Comme l’olanzapine agit principalement sur le système nerveux central, on doit l’utiliser

avec

précaution en concomitance avec d’autres agents qui agissent sur le système nerveux ou avec de l’alcool,

compte tenu du risque d’effets pharmacologiques additifs du médicament,

comme une augmentation de la

sédation.

Lévodopa et agonistes dopaminergiques : Puisque l’olanzapine manifeste un antagonisme

dopaminergique in

vitro, il peut s’opposer aux effets de la lévodopa et des agonistes

dopaminergiques.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 31 of 65

Agents hypertensifs : L’olanzapine pouvant provoquer une hypotension, elle risque d’accroître

les effets de

certains agents antihypertenseurs. La prudence s’impose chez les patients qui

reçoivent des produits

médicinaux qui peuvent causer l’hypotension, la bradycardie ou une

dépression respiratoire.

Risque d’effets d’autres médicaments sur OLANZAPINE-ODT

Carbamazépine : Le métabolisme de l’olanzapine peut être augmenté par un traitement

concomitant par la

carbamazépine.

Charbon active : L’administration concomitante de charbon activé a diminué de 50 à 60 % la

biodisponibilité

orale de l’olanzapine.

Antiacides : Des doses uniques d’antiacides (aluminium, magnésium) ou de cimétidine n’ont pas

modifié la

biodisponibilité orale de l’olanzapine.

Valproate : Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que

l’olanzapine

risque peu d’inhiber la glycuroconjugaison du valproate, qui constitue la principale

voie métabolique. Par

ailleurs, le valproate produit peu d’effet sur le métabolisme de

l’olanzapine in vitro. L’administration

quotidienne concomitante in vivo de 10 mg d’olanzapine

pendant 2 semaines n’a pas modifié les

concentrations

plasmatiques

valproate

l’état

d’équilibre.

Ainsi,

l’administration

concomitante

d’olanzapine ne requiert pas un ajustement de

la dose de valproate.

Fluoxétine : La fluoxétine (dose unique à 60 mg ou 60 mg tous les jours pendant 8 jours) cause

augmentation moyenne de 16 % de la concentration maximale de l’olanzapine et une

diminution moyenne

de 16 % de la clairance de l’olanzapine. L’ampleur de l’effet de ce facteur

est minime par rapport à la

variabilité

globale

entre

sujets,

ainsi

modification

dose

n’est

généralement

recommandée.

Inducteurs du CYP1A2 : Les inducteurs de l’activité enzymatique du CYP1A2, par exemple

l’oméprazole,

peuvent augmenter la clairance de l’olanzapine.

Inhibiteurs du CYP1A2 : La fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, s’est révélée un

puissant

inhibiteur du métabolisme de l’olanzapine. L’augmentation moyenne du pic plasmatique (C

) d’olanzapine

suivant l’administration de fluvoxamine était de 54 % chez les femmes non fumeuses et de 77 % chez les

hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de la

SSC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et 108

%. On doit envisager une baisse de la

dose initiale d’olanzapine chez les patients qui prennent de la

fluvoxamine ou un autre inhibiteur du CYPlA2, par exemple la ciprofloxacine ou le kétoconazole. Une

diminution de la dose d’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est

instauré.

Risque d’effets de OLANZAPINE-ODT sur d’autres médicaments

Théophylline: La pharmacocinétique de la théophylline, un médicament principalement

métabolisé par

l’isoenzyme CYP1A2, n’était pas modifiée par l’olanzapine dans un essai

clinique portant sur des doses

uniques de théophylline IV.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 32 of 65

Imipramine/Désipramine : Dans les essais cliniques effectués avec des doses uniques de

l’olanzapine par

voie orale, aucune inhibition du métabolisme de l’association imipramine-

désipramine (P-450-CYP2D6) n’a

été décelée.

Warfarine : Dans les essais cliniques effectués avec des doses uniques de l’olanzapine par voie

orale, aucune

inhibition du métabolisme de la warfarine (P-450-CYP2C9) n’a été décelée.

Diazépam : Dans les essais cliniques effectués avec des doses uniques de l’olanzapine par voie

orale, aucune

inhibition du métabolisme du diazépam (P-450-CYP3A4) n’a été décelée.

Lithium ou bipéridène : L’administration conjointe par voie orale de l’olanzapine avec du lithium

ou du

bipéridène n’a montré aucune interaction.

Médicaments métabolisés par les cytochromes P-450-CYP1A2, -CYP2C9, -CYP2C19, -CYP2D6 et -CYP3A :

Au cours des études in vitro sur des microsomes humains, l’olanzapine a montré peu

de pouvoir d’inhibition

cytochromes

P-450-CYP1A2,

-CYP2C9,

-CYP2C19,

-CYP2D6

CYP3A

(voir

PARTIE

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Il est donc peu probable que

l’olanzapine cause des interactions

médicamenteuses importantes sur le plan clinique par

l’intermédiaire des voies métaboliques décrites ci-

dessus. Lorsqu’on prescrit OLANZAPINE-ODT, il faut

cependant prendre en considération la possibilité que

l’olanzapine perturbe le métabolisme

d’autres médicaments ou que d’autres médicaments perturbent le

métabolisme de l’olanzapine.

Phénylkétonuriques : OLANZAPINE-ODT contient de la phénylalanine (1,12, 2,24, 3,36 ou 4,48 mg par 5,

10, 15 ou 20 mg respectivement).

Interactions médicament-aliment

L’absorption de l’olanzapine n’est pas modifiée par les aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas décelé d’interactions avec les herbes médicinales.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

On n’a pas décelé d’effets sur les essais de laboratoire.

Effets au médicament sur le style de vie

Tabagisme : Le métabolisme de l’olanzapine peut être augmenté par l’usage du tabac.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Schizophrénie et troubles apparentés

Adultes : OLANZAPINE-ODT (olanzapine) doit être administré une fois par jour, avec ou sans aliments.

dose de départ habituelle est de 5 à 10 mg et la dose cible à atteindre après plusieurs jours est

de 10 mg/jour.

Tout ajustement, au besoin, doit généralement s’effectuer à intervalles d’au moins

1 semaine, temps qu’il

faut pour que l’olanzapine atteigne habituellement un état d’équilibre chez

le patient type. Les ajustements à

la hausse ou à la baisse doivent se faire par paliers de 5 mg. Toute hausse au-delà de la dose cible de 10

mg/jour (c.-à-d.15 mg/jour ou plus) n’est

habituellement recommandée qu’après une évaluation clinique.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 33 of 65

La gamme posologique employée dans les essais cliniques était de 5 à 20 mg/jour (voir

PARTIE II : section ESSAIS CLINIQUES). Des doses supérieures à 20 mg/jour ont été évaluées

du point de

vue de l’innocuité (voir tableau 6 sous EFFETS INDÉSIRABLES, sous-section

Réactions indésirables liées

à la dose), mais l’efficacité de ces doses n’a pas été

systématiquement évaluée.

Traitement d’entretien de la schizophrénie

Chez les patients schizophrènes qui répondent au traitement par OLANZAPINE-ODT, il est recommandé

poursuivre le traitement à la dose la plus faible requise pour maintenir la rémission. L’état des patients doit

être périodiquement réévalué pour déterminer s’il y a lieu de poursuivre le

traitement d’entretien. S’il n’y a

encore aucune preuve concluante pour déterminer la durée

appropriée du traitement par OLANZAPINE-

ODT, l’efficacité du traitement d’entretien pour de nombreux

autres antipsychotiques a cependant été bien

établie.

Trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire

Adultes : La dose de départ recommandée de l’olanzapine est de 15 mg une fois par jour en

monothérapie et

de 10 mg une fois par jour en association médicamenteuse.

La dose peut être administrée avec ou sans aliments. Son absorption n’est pas modifiée par les

aliments. La

gamme posologique de l’olanzapine est de 5 à 20 mg par jour. La dose quotidienne

doit être ajustée en

fonction de l’évaluation clinique.

Traitement d’entretien du trouble bipolaire

Les patients qui répondent au traitement par OLANZAPINE-ODT d’épisodes maniaques ou mixtes aigus

trouble bipolaire doivent continuer de prendre au début la même dose pour le traitement

d’entretien (voir

PARTIE II, section ESSAIS CLINIQUES). La dose doit ensuite être adaptée

selon l’état clinique, en

respectant la gamme posologique de 5 à 20 mg/jour.

L’état des patients doit être réévalué périodiquement pour déterminer s’il y a lieu de poursuivre

le traitement

d’entretien et à quelle dose.

Cas particuliers : prise orale

Personnes âgées ou affaiblies

Dans les essais cliniques, 44 patients de 65 ans ou plus atteints de schizophrénie ou de troubles

apparentés

ont été traités par OLANZAPINE-ODT (5 à 20 mg/jour) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Cas particuliers). Étant donné l’expérience limitée, l’incidence plus élevée de

maladies concomitantes et

l’emploi simultané de médicaments dans ce groupe, il faut faire

preuve de prudence lorsqu’on administre

OLANZAPINE-ODT aux personnes âgées.

La dose de départ recommandée est de 5 mg chez les personnes âgées, affaiblies, qui ont une

prédisposition

aux réactions hypotensives, qui sont plus sensibles à OLANZAPINE-ODT sur le plan

pharmacodynamique

ou en présence de divers facteurs pouvant entraîner un ralentissement du métabolisme de OLANZAPINE-

ODT (p ex. patientes non fumeuses). Toute augmentation, au besoin, doit

s’effectuer avec prudence chez ces

patients.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 34 of 65

En présence d’insuffisance hépatique ou rénale

Étant donné l’expérience clinique limitée chez ces patients, il faut envisager de commencer avec

la dose de

départ plus faible et l’augmenter lentement pour atteindre la dose cible. Les

augmentations subséquentes de

la dose, s’il y a lieu, doivent être faites avec prudence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas

particuliers).

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre sa dose pendant quelques heures, dites-lui de la prendre aussitôt

qu’il(elle) en

aura la chance. Si presque toute la journée est passée, dites au patient d’attendre au lendemain pour prendre

sa dose à l’heure habituelle. Dites au patient de ne pas doubler sa dose de OLANZAPINE-ODT.

Administration de OLANZAPINE-ODT

Les comprimés à dissolution orale OLANZAPINE-ODT sont des comprimés à prise orale

seulement. Ils

commencent à se dissoudre dans la bouche après quelques secondes, ce qui permet

de les avaler avec ou sans

liquide.

Les comprimés à dissolution orale se brisent facilement et doivent être manipulés avec

précaution en

s’assurant d’avoir les mains sèches. Le contact direct des comprimés avec les

mains doit être évité si

possible. Il faut d’abord détacher une alvéole de la plaquette et ensuite

enlever avec soin la pellicule

protectrice de l’alvéole. Pousser le comprimé et le mettre tout de suite dans la bouche. Le comprimé peut

aussi être mélangé à 125 mL (4 onces) d’eau, de lait, de

café, de jus d’orange ou de pommes et consommé

rapidement.

SURDOSAGE

Signes et symptômes

Les symptômes très fréquents liés au surdosage par l’olanzapine (incidence 10 %) sont la

tachycardie,

l’agitation ou l’agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et une

diminution du niveau de

conscience allant de la sédation au coma.

Les autres conséquences médicales de l’ingestion d’une quantité excessive d’olanzapine sont les

suivantes :

délire, convulsions, possibilité de syndrome malin des neuroleptiques, dépression

respiratoire, aspiration,

hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (incidence < 2 %) et

arrêt cardiopulmonaire. Des décès

sont survenus à la suite d’un surdosage aigu à une dose aussi faible que 450 mg d’olanzapine orale, mais des

patients ont survécu à un surdosage aigu

d’environ 2000 mg d’olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n’existe aucun antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer le

vomissement.

L’application des mesures habituelles de prise en charge du surdosage peut être

indiquée (lavage gastrique,

administration de charbon activé). L’administration concomitante de

charbon activé réduit la biodisponibilité

orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

On doit traiter les symptômes et surveiller les fonctions vitales, selon le tableau clinique, y compris corriger

l’hypotension et le collapsus cardiovasculaire et assister la respiration. Il ne faut

pas administrer d’adrénaline,

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 35 of 65

de dopamine ni d’autres agents sympathomimétiques ayant une

activité bêta-stimulante, laquelle peut

aggraver l’hypotension.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamique

Propriétés pharmacodynamiques

L’olanzapine, une thiénobenzodiazépine, est un agent antipsychotique dont le profil

pharmacologique s’étend

à un certain nombre de sous-types de récepteurs. L’olanzapine

manifeste une grande affinité in vitro pour les

sous-types de récepteurs dopaminergiques D

, D

et D

(Ki = 11-31 nM), 5-HT

2A/C

(Ki = 4 et 11 nM

respectivement), 5-HT

5-HT

muscariniques

(Ki = 1,9-2,5 nM), 

-adrénergiques (Ki = 19 nM) et

à l’histamine (Ki = 7 nM), alors

qu’elle présente une plus faible affinité pour les sous-types de récepteurs

dopaminergiques D

(Ki = 51-119 nM). Dans un paradigme comportemental permettant de prévoir

l’activité

antipsychotique, l’olanzapine a diminué chez les rats les réponses d’évitement conditionnées à

doses 4 fois plus faibles que celles requises pour produire la catalepsie. Dans une étude à

dose unique (10

mg) au moyen de la tomographie par émission de positons chez des sujets sains, l’olanzapine a entraîné une

occupation plus forte des récepteurs sérotoninergiques 5-HT

des récepteurs dopaminergiques D

. Le

pourcentage d’occupation des récepteurs D

était moindre que la valeur seuil prédictive de manifestations

extrapyramidales.

Chez les animaux, l’olanzapine a entraîné une diminution significative de la décharge des

neurones

dopaminergiques A10. Le nombre de neurones A9 actifs spontanément est demeuré

constant ou a augmenté.

Cela peut expliquer la faible incidence d’effets indésirables

extrapyramidaux avec l’olanzapine qui sont

généralement associés aux antipsychotiques typiques.

L’olanzapine augmente également les taux extracellulaires de dopamine de manière spécifique

aux différents

sites du cortex préfrontal, comme les stabilisateurs de l’humeur, le lithium et le

valproate.

Pharmacocinétique

Absorption

L’olanzapine

bien

absorbé

après

administration

orale

atteint

concentrations

plasmatiques maximales en 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas modifiée par les aliments.

Distribution : Les concentrations plasmatiques de l’olanzapine administrée par voie orale étaient linéaires et

proportionnelles à la dose dans les essais menés avec des doses variant entre 1 et 20 mg. Les concentrations

plasmatiques maximales (C

) de l’olanzapine après des doses orales uniques de 5, 10 et 15 mg étaient en

moyenne de 7, 14 et 21 ng/mL, respectivement (20 ng/mL = 0,064 µM). Chez des volontaires jeunes et en

bonne santé, après l’administration

répétée de doses uniquotidiennes, la C

à l’état d’équilibre était

approximativement le double

de celle atteinte après une dose unique (p. ex., 23 ng/mL comparativement à 12

ng/mL pour une

dose de 10 mg). Chez les sujets âgés, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre était

environ 3 fois plus élevée que celle obtenue après l’administration d’une dose unique (p. ex.16 ng/mL

comparativement à 5 ng/mL pour une dose de 5 mg). Chez les sujets âgés tout comme

chez les jeunes, les

concentrations

d’olanzapine

l’état

d’équilibre

été

obtenues

après

jours

d’administration

uniquotidienne.

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 36 of 65

Les paramètres pharmacocinétiques chez un même sujet sont très constants dans le temps et pour

toute la

gamme posologique. Les concentrations plasmatiques, la demi-vie et la clairance de

l’olanzapine peuvent

toutefois varier d’un sujet à l’autre en fonction de l’usage du tabac, du sexe

et de l’âge (voir Cas particuliers).

Les données regroupées d’études pharmacocinétiques à dose

unique ont révélé que la demi-vie de

l’olanzapine variait de 21 à 54 heures (du 5

au 95

percentile), et que la clairance plasmatique apparente

variait de 12 à 47 L/h (du 5

percentile).

fixation

l’olanzapine

protéines

plasmatiques

était

d’environ

dans

gamme

concentrations s’échelonnant approximativement de 7 à 1 000 ng/mL. L’olanzapine est

principalement liée à

l’albumine et à la glycoprotéine 

-acide.

Métabolisme : L’olanzapine est métabolisée dans le foie par des voies de conjugaison et

d’oxydation. Le

principal métabolite circulant est le 10-N-glycuroconjugué, qui est inactif sur le

plan pharmacologique et ne

traverse

barrière

hémato-encéphalique.

cytochromes

P450-CYP1A2

P-450-CYP2D6

contribuent à la formation des métabolites N-desméthyle et 2-hydroxyméthyle, respectivement. Les deux

métabolites ont démontré significativement moins

d’activité pharmacologique in vivo que l’olanzapine dans

des études animales. L’activité

pharmacologique prédominante provient du composé mère olanzapine.

Des études in vitro sur des microsomes ont montré que l’olanzapine inhibe faiblement les

enzymes

CYP1A2 (Ki = 36 M), CYP2D6 (Ki = 89 M) et CYP3A4 (Ki = 490 M). D’après ces valeurs de Ki, on

peut prévoir que ces enzymes du cytochrome P-450 seront peu inhibées in

vivo aux concentrations

inférieures à 5 M (environ 1 500 ng/mL) parce que la concentration

d’olanzapine sera inférieure à 10 % de

sa valeur de Ki. Dans les essais cliniques, les

concentrations plasmatiques d’olanzapine à l’état d’équilibre

ont rarement dépassé 150 ng/mL

(approximativement 0,5 M). Il est donc peu probable que l’olanzapine

cause

interactions

médicamenteuses

pharmacocinétiques

importantes

plan

clinique

l’intermédiaire

voies

métaboliques

décrites

ci-haut

(voir

section

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Élimination : Après l’administration orale à des sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale

moyenne

était de 33 heures (21 à 54 heures du 5

au 95

percentile) et la clairance plasmatique

moyenne de l’olanzapine

était de 26 L/h (12 à 47 L/h du 5

au 95

percentile). La

pharmacocinétique de l’olanzapine variait selon les

facteurs suivants : tabagisme, sexe et âge. Le

tableau 10 résume ces effets :

Tableau 10.

Principaux paramètres pharmacocinétiques de l’olanzapine

Caractéristiques des patients

Demi-vie (heures)

Clairance plasmatique (L/h)

Non-fumeurs

38,6

18,6

Fumeurs

30,4

27,7

Femmes

36,7

18,9

Hommes

32,3

27,3

Personnes âgées (65 ans et plus)

51,8

17,5

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 37 of 65

Personnes plus jeunes

33,8

18,2

Bien que le tabagisme, le sexe et, à un degré moindre, l’âge peuvent modifier la clairance de

l’olanzapine et

sa demi-vie, l’ampleur de l’effet de ces facteurs individuels est minime par

rapport à la variabilité globale

entre les sujets.

Cas particuliers et états pathologiques

Gériatrie : Dans une étude portant sur 24 sujets sains, la demi-vie d’élimination moyenne de

l’olanzapine

était d’environ 1,5 fois plus longue chez les sujets âgés (> 65 ans) que chez les

sujets plus jeunes (≤ 65 ans).

La prudence s’impose quant à la dose administrée aux patients âgés, surtout en présence d’autres facteurs

qui, en plus, peuvent modifier le métabolisme du médicament et/ou la sensibilité pharmacodynamique (voir

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe : La clairance de l’olanzapine est environ 30 % moins élevée chez les femmes que chez les

hommes.

L’efficacité et les réactions indésirables ne présentant pas de différence apparente entre

homme et femme, les

modifications posologiques basées sur le sexe ne devraient pas être nécessaires.

Race : Dans une étude portant sur des sujets de race blanche, japonaise et chinoise, aucune

différence dans la

pharmacocinétique de l’olanzapine n’a été observée chez ces trois populations.

L’expression du cytochrome

P-450 CYP2D6 ne modifie pas le métabolisme de l’olanzapine.

Insuffisance hépatique : On n’a observé aucune différence dans la pharmacocinétique de

l’olanzapine

administrée par voie orale à dose unique chez les sujets présentant une cirrhose

importante sur le plan

clinique (la plupart étaient des fumeurs) et chez les sujets sains (tous non- fumeurs). Aucune étude à doses

multiples n’a cependant été effectuée chez des patients atteints

d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : On n’a observé aucune différence significative dans la demi-vie

d’élimination moyenne

ni la clairance plasmatique de l’olanzapine entre les sujets ayant une

insuffisance rénale grave par rapport aux

sujets ayant une fonction rénale normale. Environ 57 % de l’olanzapine radio-marquée est excrétée dans

l’urine, principalement sous forme de métabolites.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à 15° à 30° C. Protégez de la lumière et de l'humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque OLANZAPINE-ODT contient de l'olanzapine équivalente à 5 mg (16 μmol), 10 mg (32 μmol), 15 mg

(48 μmol) ou 20 mg (64 μmol).

ingrédients

médicamenteux

comprennent

l'aspartame,

l'hydroxypropylcellulose

faiblement

substituée, le stéarate de magnésium, le mannitol, la silice colloïdale anhydre, la saveur de fraise.

PRÉSENTATION

Les comprimés de 5 mg sont des comprimés de bordure biseautés, de couleur jaune, ronds et plats avec une

Monographe de Olanzapine -ODT

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saveur caractéristique, revêtus de «D5» d'un côté et de «CO» de l'autre.

Les comprimés de 10 mg sont des comprimés de bordure biseautés, de couleur jaune, ronds et plats avec une

saveur caractéristique, revêtus de «D10» d'un côté et de «CO» de l'autre.

Les comprimés de 15 mg sont des comprimés à bord biseauté à la teinte jaune et ronde, avec une saveur

caractéristique, revêtus de 'D15' d'un côté et 'CO' de l'autre.

Les comprimés de 20 mg sont des comprimés à bord biseauté à la pointe de la couleur jaune et ronde,

caractérisés par une saveur caractéristique, avec un 'D20' d'un côté et 'CO' de l'autre.

Les comprimés 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg sont fournis dans des bandes blister en aluminium de 10

comprimés et 30 comprimés par carton.

Monographe de Olanzapine -ODT

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PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Olanzapine

Nom chimique : 2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-10H-thiéno[2,3-b] [1,5] benzodiazépine

Formule moléculaire et poids moléculaire : C

312,44

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La description :

L'olanzapine est un agent antipsychotique de la classe thienobenzodiazépine. Il

s'agit d'une poudre cristalline jaune qui est pratiquement insoluble dans l'eau, du

chlorure de méthylène librement soluble, légèrement soluble dans le methanol et

dans l'éthanol (96%).

pKa :

5.0 et 7.4

Point de fusion :

190°C - 193°C

Monographe de Olanzapine -ODT

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ESSAIS CLINIQUES

DISPONIBILITÉ BIOLOGIQUE COMPARATIVE

Un Crossover À Deux Périodiques, Blindé, Deux Traitement, Deux Séquences, À Deux Périodes, Une Étude

De Bioéquivalence Comparant le Produit Test [OLANZAPINE-ODT 5 mg (Olanzapine Orally Disintegrating

Tablets 5 mg) Mfd. Par Jubilant Generics Limited, Inde] avec un produit de référence [PrZyprexa® Zydis®

(comprimés désintégrants oraux d'Olanzapine 5 mg) d'Eli Lilly Canada Inc., Toronto] dans des sujets humains

en bonne santé, en conditions de jeûne (n = 26).

TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE DISPONIBILITÉ BIOLOGIQUE COMPARATIVE

[Tableau pour études à dose unique]

Olanzapine Désintégration orale (1 x [5 mg]) Tablette

À partir des données mesurées

Non corrigé pour la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Tester

OLANZAPINE-ODT

(5 mg)

[Jubilant Generics Limited., India]

Référence

Zyprexa

Zydis

(Olanzapine 5 mg)

[Eli Lilly Canada Inc.]

% Un ratio de

Moyens

géométriques

90% Intervalle de

confiance

0-72

(ng*hr/mL)

176.25

179.73 (18.91)

173.00

178.49 (23.90)

101.88

92.98 - 111.63

*AUC

(ng*hr/mL)

256.02

263.21 (23.08)

251.52

260.94 (25.72)

101.79

92.69 - 111.78

(ng/mL)

8.48

8.70 (21.83)

8.60

8.96 (27.67)

98.67

89.72 - 108.52

(hr)

4.90 (29.83)

5.06 (24.43)

T½ (h)

29.70 (15.06)

29.68 (17.93)

* Calculation for AUCI are done without truncating the study up to 72 hours

Essais portant sur la schizophrénie et les troubles apparentés

L’efficacité de l'olanzapine par voie orale à diminuer de façon soutenue les

manifestations de la schizophrénie

et des troubles psychotiques apparentés a été établie dans 3 essais cliniques bien contrôlés menés chez des

patients psychotiques hospitalisés qui, au début

de l’étude, répondaient aux critères du DSM-III-R pour la

schizophrénie (la plupart étaient

classés, au début de l’étude, dans la catégorie «chronique avec exacerbation

aiguë») et dans 1 essai clinique bien contrôlé mené chez des patients psychotiques hospitalisés et consultants

externes qui, au début de l’étude, répondaient aux critères du DSM-III-R pour la schizophrénie,

les troubles

schizophréniformes ou les troubles schizoaffectifs. Les résultats de ces essais sont

les suivants :

Un essai de 6 semaines contrôlé par placebo (N = 335) a comparé 3 gammes posologiques fixes de

l'olanzapine

2,5,

2,5

2,5

mg/jour

tous

jours),

gamme

posologique

d’halopéridol (15 5 mg/jour en 2 doses par jour) et un placebo.

Les deux gammes posologiques de

l'olanzapine les plus élevées ont entraîné des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à

ceux obtenus avec le placebo sur

l’Échelle abrégée d’appréciation psychiatrique (BPRS :

Brief

Psychiatric Rating Scale)

totale, l’Échelle des impressions cliniques globales – Gravité de l’affection

(CGI-S :

Clinical Global Impressions – Severity of Illness) et le sous-groupe des symptômes

positifs

de psychose de l’échelle BPRS. La gamme posologique la plus élevée de

l'olanzapine a entraîné des

scores

significativement

supérieurs

plan

statistique

ceux

obtenus

avec

placebo

l’halopéridol sur l’Échelle d’appréciation des symptômes négatifs (SANS : Scale for the Assessment of

Monographe de Olanzapine -ODT

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Negative Symptoms). L’efficacité de

l'olanzapine augmentait en général avec la dose. La gamme

posologique

2,5

mg/jour

l'olanzapine

entraîné

scores

numériquement

significativement

supérieurs, mais non d’un point de vue statistique, à ceux obtenus avec le placebo,

sur l’échelle BPRS totale et d’autres évaluations de la psychopathologie globale.

Un essai de 6 semaines contrôlé par placebo (N = 152) a comparé 2 doses fixes de

l'olanzapine (1 ou

10 mg/jour tous les jours) et un placebo. l'olanzapine, à raison de

10 mg/jour, a entraîné des scores

significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus avec le placebo sur l’échelle BPRS

totale, le sous-groupe des symptômes

positifs de psychose de l’échelle BPRS, l’échelle CGI-S,

l’Échelle

d’appréciation

symptômes

positifs

négatifs

(PANSS

Positive

Negative

Syndrome Scale) totale, le sous-groupe des symptômes positifs de l’échelle PANSS et le sous-groupe

des symptômes négatifs de l’échelle PANSS. À raison de 1 mg/jour, l'olanzapine n’a semblé

exercer

aucun effet; aucune différence n’a été observée par rapport au placebo sur les

plans clinique et

statistique dans l’une ou l’autre des évaluations de la psychopathologie.

Un essai de 6 semaines (N = 431) a comparé 3 gammes posologiques fixes de l'olanzapine (5 2,5, 10

2,5 et 15 2,5 mg/jour tous les jours l'olanzapine (1 mg/jour tous les jours) et l’halopéridol (15 5

mg/jour en 2 prises par jour). Il n’y avait aucune différence

significative sur le plan statistique entre les

groupes en ce qui concerne les valeurs des

paramètres d’efficacité, à l’exception de la gamme

posologique la plus élevée de

l'olanzapine qui a entraîné des scores significativement supérieurs sur le

plan statistique à

ceux obtenus avec la dose de 1 mg de l'olanzapine pour le sous-groupe des symptômes

positifs de psychose de l’échelle BPRS, le sous-groupe des symptômes positifs de l’échelle

PANSS et

l’échelle CGI-S.

Un essai de 6 semaines contrôlé par un agent actif (N = 1996, répartition au hasard à 2 :1,

l'olanzapine

: halopéridol) a comparé une gamme posologique de l'olanzapine (5 à20 mg/jour tous les jours) et une

gamme posologique d’halopéridol (5 à 20 mg/jour tous

les jours). Les doses moyennes aiguës

typiques (pour les patients ayant reçu au moins 3 semaines de traitement) étaient de 13,2 mg/jour pour

l'olanzapine

11,8

mg/jour

pour

l’halopéridol.

l'olanzapine

entraîné

scores

significativement supérieurs sur le

plan statistique à ceux obtenus avec l’halopéridol sur l’échelle

BPRS totale, le sous- groupe des symptômes négatifs de psychose de l’échelle BPRS, le sous-groupe

des symptômes négatifs de l’échelle PANSS et l’échelle CGI-S. l'olanzapine a également

entraîné

des scores significativement supérieurs sur le plan statistique à ceux obtenus

avec l’halopéridol sur

l’Échelle d’appréciation de la dépression de Montgomery-Asberg

(MADRS : Montgomery-Asberg

Depression Rating Scale). La validité de cette échelle

chez les patients atteints de schizophrénie n’a

cependant pas été établie.

L’efficacité de la prise prolongée de l'olanzapine, c.-à-d. supérieure à 6 semaines, a été

évaluée dans 3

essais contrôlés à double insu prolongeant le traitement de courte durée

(traitement utilisé dans les

essais 1, 3 et 4 décrits ci-dessus). Les patients qui avaient

manifesté une amélioration clinique

adéquate à la suite du traitement de courte durée à

double insu ont été autorisés à poursuivre le même

schéma posologique dans une phase

d’entretien prolongée à double insu. On a comparé le maintien de

réponse

(définie

comme

réduction

soutenue

signes

symptômes

n’exigeant

d’hospitalisation

pour

cause

psychose)

patient

dans

temps

(894

patients

traités

l'olanzapine; la

durée médiane du traitement était de 237 jours), ainsi que le pourcentage de patients

manifestant

réponse

soutenue

pendant

année

complète

l'olanzapine

s’est

révélé

significativement supérieur au placebo sur le plan statistique dans l’essai contrôlé par

placebo, et

Monographe de Olanzapine -ODT

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comparable ou supérieur à l’agent actif de façon significative sur le plan

statistique dans les 3 essais

comparatifs contrôlés par un agent actif.

Sommaire des essais sur la schizophrénie et les troubles apparentés

Bien que l’efficacité de l'olanzapine administré à raison de 5 mg/jour n’ait pas été supérieure sur le

plan

statistique à celle du placebo [voir l’essai (1) ci-dessus], certains patients recevant cette dose ont

présenté une

bonne réponse initiale, et la prolongation du traitement pendant 1 an a maintenu l’effet bénéfique.

Les essais décrits ci-dessus (y compris la prolongation en phase ouverte) et un essai additionnel

chez des

patients âgés présentant une démence dégénérative primaire de type Alzheimer constituent la base de données

principale (N = 2500 patients traités l'olanzapine, ce qui

correspond à 1122,2 années-patients; N = 810

patients traités par l’halopéridol, ce qui correspond

à 193,0 années-patients; N = 236 patients traités par un

placebo, ce qui correspond à 27,1 années-

patients).

Essais portant sur le trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire

L’efficacité de l’olanzapine administrée par voie orale dans le traitement de courte durée de la

manie liée au

trouble bipolaire a été démontrée dans 5 études contrôlées, soit 2 études contrôlées

par placebo, 2 études

contrôlées par un agent actif et 1 étude sur une association

médicamenteuse. Tous les patients inscrits à ces

études répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV d’un épisode maniaque ou mixte aigus du trouble

bipolaire I (avec ou sans caractéristiques psychotiques) après une évaluation clinique et une confirmation par

l’entrevue

clinique structurée (SCID-P) basée sur le DSM-IV.

Études contrôlées par placebo : Les deux études contrôlées par placebo ont évalué

l’efficacité de

l’olanzapine par rapport à celle d’un placebo dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes

mixtes en mesurant le changement moyen du score

total de départ à l’échelle Y-MRS (Young Mania

Rating Scale) après 3 semaines (n = 70 et n = 69 respectivement) et après 4 semaines (n = 60 et n = 55

respectivement) [analyse

RPDO (report prospectif des dernières observations)]. Ces études ont montré

supériorité de l’olanzapine sur le placebo. Voici les principaux résultats :

L’olanzapine, à une gamme posologique de 5 à 20 mg/jour, a affiché une

supériorité

statistiquement significative par rapport au placebo pour atténuer les

symptômes

maniaques dans les deux études (p = 0,019 et p < 0,001, respectivement).

Dans les 2 études, le taux de réponse (réduction 50 % du score total à l’échelle

MRS) était plus statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (48,6 % et 64,8 %

respectivement) que dans le groupe placebo (24,2 % et 42,9 % respectivement) (p =

0,004 et p = 0,023, respectivement).

Dans les deux études, le taux de rémission (score total final à l’échelle Y-MRS 12) était

plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe olanzapine

(45,7 % et 61,1 %

respectivement) que dans le groupe placebo (25,8 % et 35,7 %, respectivement) (p = 0,020

et p = 0,013, respectivement).

L’efficacité de l’olanzapine n’a pas varié de façon significative parmi les

principaux

sous-types

manie

bipolaire

(antécédents

cycles

rapides,

avec

sans

caractéristiques psychotiques, épisode maniaque ou mixte).

Études contrôlées par un agent actif : Deux études comparant l’olanzapine à une

substance

active ont été réalisées.

La première étude a évalué l’efficacité de l’olanzapine par rapport à celle du divalproex

Monographe de Olanzapine -ODT

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dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes mixtes,

d’après le changement

moyen du score total à l’échelle Y-MRS entre le début et la

fin du traitement (analyse

RPDO – report prospectif des dernières observations). Il

s’agissait d’une étude à double

insu d’une durée de 3 semaines, comportant une

phase de prolongation à double insu de 11

mois. Le principal objectif de l’étude

était de démontrer la non-infériorité de l’olanzapine

sur le divalproex après 3 semaines de traitement. Les patients ont été répartis de façon

aléatoire en deux

groupes : olanzapine (5-20 mg/jour, n = 125) et divalproex (500-2500

mg/jour,

n = 126). Voici les principaux résultats :

réduction

symptômes

maniaques

était

plus

élevée

statistiquement

significative dans le groupe olanzapine que dans le groupe divalproex d’après

changement du score Y-MRS à 3 semaines (amélioration moyenne

respective de 13,4

et 10,4 points, p = 0,028).

Le taux de réponse n’était pas d’une différence statistiquement significative entre

groupe olanzapine et le groupe divalproex (54,4 % et 42,3 % respectivement)

(p =

0,059).

Le taux de rémission clinique était plus élevé et statistiquement significatif dans le

groupe olanzapine (47,2 %) que dans le groupe divalproex (34,1 %) (p = 0,039).

La seconde étude a évalué l’efficacité de l’olanzapine comparativement à celle de

l’halopéridol

dans le traitement des épisodes maniaques et des épisodes mixtes,

d’après la proportion de

patients en rémission (définie dans le protocole) après 6 semaines. Les critères de rémission

étaient les suivants : 1) réduction des

symptômes maniaques et dépressifs; 2) réduction pré-

déterminée du score aux

échelles Y-MRS et HAMD-21; 3) prise du médicament à l’étude

jusqu’à la

semaine 6. Cette étude comprenait un traitement de courte durée de 6 semaines en

double insu, suivi d’un traitement d’entretien de 6 semaines en double insu, sans

groupe

placebo. Les patients ont été répartis de façon aléatoire en 2 groupes : olanzapine (5-20 mg/jour,

n = 234) et halopéridol (3-15 mg/jour, n = 219). Voici les

principaux résultats :

L’olanzapine et l’halopéridol ont fait preuve d’une efficacité similaire dans la

réduction

des symptômes maniaques.

La réponse clinique au traitement était définie par une amélioration 50 % du score total à

l’échelle Y-MRS entre le début et la fin du traitement. Le taux de

réponse obtenu dans les 2

groupes était élevé, soit 72,3 % sous olanzapine et

74,2 % sous halopéridol à la fin du

traitement de courte durée de 6 semaines.

Au terme du traitement d’entretien de 6 semaines,

le taux de réponse était de

96,3 % chez les 160 patients sous olanzapine et de 94,1 % chez

les 136 patients

sous halopéridol.

Le taux de rémission était semblable dans les 2 groupes (52,1 % contre 46,1 % en faveur de

l’olanzapine) (p = 0,152) à la fin du traitement de courte durée de 6 semaines. Parmi les

patients qui n’étaient pas en rémission après le traitement

de courte durée de 6 semaines et

qui ont participé au traitement d’entretien de 6 semaines, le taux de rémission chez ces

patients était plus élevé et

statistiquement significatif dans le groupe olanzapine (68,3 %)

que dans le

groupe halopéridol (41,0 %) (p = 0,014).

réduction

symptômes

maniaques

s’est

poursuivie

façon

statistiquement

significative chez les patients sous olanzapine.

taux

rémission

chez

patients

sans

caractéristiques

psychotiques

après

traitement de courte durée de 6 semaines était plus élevé et statistiquement

significatif dans

le groupe olanzapine que dans le groupe halopéridol (56,7 % chez les 104 patients sous

Monographe de Olanzapine -ODT

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olanzapine et 41,6 % chez les 89 patients sous halopéridol (p = 0,043).

Étude

l’olanzapine

association

médicamenteuse

Cette

étude

évalué

l’efficacité

l’olanzapine en association avec le valproate ou le lithium (n = 229) et celle du valproate ou du lithium

seul (n = 115) dans le traitement des épisodes maniaques

ou mixtes. Le critère d’efficacité était le

changement moyen du score total à l’échelle Y-

MRS entre le début et la fin du traitement (analyse

RPDO). Il s’agissait d’une étude à

double insu de 6 semaines, comportant une phase à double insu avec

une nouvelle

randomisation de 18 mois. Voici les principales conclusions de cet essai :

L’olanzapine en association avec le valproate ou le lithium était

significativement plus

efficace par rapport à la monothérapie (valproate ou

lithium) pour réduire les

symptômes maniaques (amélioration moyenne

respective de 13,1 et 9,1 points) (p =

0,003).

Le taux de réponse clinique était plus élevé et statistiquement significatif dans le groupe

olanzapine en association (67,7 %) que dans le groupe monothérapie

par le lithium ou le

valproate (44,7 %, p < 0,001).

Le taux de rémission clinique était significativement plus élevé dans le groupe

olanzapine

en association (78,6 %) par rapport au groupe monothérapie par le

lithium ou le valproate

(65,8 %, p = 0,012).

Le délai médian d’obtention d’une rémission était de 14 jours dans le groupe

olanzapine

en association et de 22 jours dans le groupe monothérapie par le

lithium ou le valproate,

ce qui représente une différence statistiquement

significative en faveur de l’olanzapine

en association (p = 0,002).

Traitement d’entretien du trouble bipolaire

L’efficacité du traitement d’entretien par l’olanzapine administrée seule par voie orale chez des

patients

atteints du trouble bipolaire qui avaient répondu au traitement de courte durée d’un épisode maniaque ou

d’un épisode mixte a été démontrée au cours de 2 essais contrôlés d’un an

portant sur le délai de survenue

d’une rechute : un essai contrôlé par placebo et l’autre

comportant une comparaison à la monothérapie par le

lithium.

Tous les patients inscrits à ces études répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV d’un

épisode

maniaque ou mixte aigus du trouble bipolaire I (avec ou sans caractéristiques

psychotiques).

Pour les 2 essais : Les patients devaient répondre à certains critères de réponse au traitement

(score total de

l’échelle Y-MRS ≤ 12 et score total de l’échelle HAMD-21 ≤ 8) au cours du

traitement ouvert par

l’olanzapine (ou par l’olanzapine et le lithium au cours de l’essai

comparatif à un agent actif) pour recevoir

au hasard un traitement d’entretien à double insu afin

que l’on puisse déterminer si une rechute survenait

selon la définition de l’essai. La posologie

était souple (de 5 à 20 mg/jour d’olanzapine; concentration

sérique de 0,6 à 1,2 mEq/Lde lithium).

Le critère de retrait de l’essai était la réapparition des symptômes du trouble bipolaire, soit la

manie, soit la

dépression. La réapparition de la manie était définie comme étant un score total ≥ 15 à l’échelle Y-MRS, et la

réapparition de la dépression, comme étant un score total ≥ 15 à

l’échelle HAMD-21; pour l’essai contrôlé par

placebo seulement, les définitions comprenaient

également l’hospitalisation en raison de la manie ou de la

dépression. Par conséquent, le

principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était le délai de réapparition des

symptômes du trouble bipolaire et l’incidence de ces symptômes d’après une analyse des courbes de Kaplan-

Meier du délai de survenue d’une rechute.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Essai contrôlé par placebo

L’essai a porté sur l’efficacité de l’olanzapine par rapport à un placebo comme traitement

d’entretien contre

les épisodes maniaques et les épisodes mixtes associés au trouble bipolaire.

Une analyse des courbes de

survie a été effectuée pour l’évaluation du délai de réapparition du trouble bipolaire et de l’incidence des

rechutes. Au cours de cet essai, 361 patients qui avaient

répondu au traitement selon les critères pendant une

moyenne de 16 jours ont été partagés au

hasard pour continuer de recevoir l’olanzapine à la même dose (n =

225) ou pour recevoir un placebo (n = 136). Le délai de survenue d’une rechute a été déterminé et la période

d’observation

a été d’un an.

Les principales observations ont été les suivantes :

La figure 1 donne les courbes du délai de survenue d’une rechute au cours d’une année

pour tous les

patients retirés de l’essai dans chaque groupe, que ce soit en raison d’une

rechute, d’un effet

indésirable ou de tout autre facteur. Le pourcentage de patients

continuant de participer à l’essai (c.-à-

d. n’ayant pas présenté de rechute et ne s’étant pas retirés de l’essai) est indiqué après 3, 6, 9 et 12

mois. À la fin de l’essai, les pourcentages

étaient de 24 % (n = 53) pour l’olanzapine et de 10 % (n =

13) pour le placebo. Le

moment où 50 % des patients d’un des groupes s’étaient retirés de l’essai

pour une raison

quelconque a été le 59

jour pour l’olanzapine et le 23

jour pour le placebo.

La figure 2 donne les courbes du délai de réapparition du trouble bipolaire au cours d’une

année,

laquelle est le critère de retrait de l’essai (les patients qui se sont retirés de l’essai

pour d’autres

raisons ont été identifiés et exclus des calculs des numérateurs et des dénominateurs). L’olanzapine a

été supérieure au placebo tant pour l’incidence de la réapparition du trouble bipolaire (46,7 % et 80,1

%, respectivement) que pour le délai

médian de survenue d’une rechute (174 jours et 22 jours,

respectivement). Il est à noter

que le taux élevé de rechute dans le groupe placebo n’est pas étonnant

étant donné le peu

de temps pendant lequel les patients avaient répondu au traitement selon les

critères avant

la répartition au hasard.

Les figures 2a et 2b donnent les courbes de l’efficacité d’après le délai de réapparition de

la manie et

de la dépression, respectivement. L’olanzapine a été plus efficace que le

placebo (différence

statistiquement significative) tant pour ce qui est de la réapparition de

la manie que de la réapparition

de la dépression, mais l’avantage a été supérieur pour la

réapparition de la manie.

Monographe de Olanzapine -ODT

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Pourcentage de patients

Délai de réapparition du trouble bipolaire ou de retrait de l’essai (jours)

Figure 1. Délai de survenue de l’événement (rechute ou retrait de l’essai)

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Pourcentage de patients

Délai de réapparition du trouble bipolaire (jours)

Figure 2. Délai de réapparition des symptômes du trouble bipolaire, y compris une

hospitalisation

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Monographe de Olanzapine -ODT

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Pourcentage de patients

Délai de réapparition de la manie (jours)

Figure 2a. Délai de réapparition des symptômes de manie, y compris une hospitalisation

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

Pourcentage de patients

Délai de réapparition de la dépression (jours)

Figure 2b. Délai de réapparition des symptômes de dépression, y compris une hospitalisation

Essai HGHL; phase de traitement à double insu

2) Essai comparatif à un agent actif

L’essai de non-infériorité visait à comparer l’efficacité de l’olanzapine à celle du lithium pour le

traitement d’entretien des épisodes maniaques ou mixtes en mesurant l’incidence des rechutes du trouble

bipolaire, et au moyen d’une analyse des courbes de survie, le délai de survenue d’une rechute. Au cours

de cet essai, 543 patients qui avaient répondu au traitement selon les critères pendant une moyenne de

20 jours ont été répartis au hasard pour recevoir l’olanzapine et un placebo (n = 217) ou le lithium et un

placebo (n = 214). Le délai de survenue d’une rechute a été déterminé et la période d’observation a été

de un an au maximum. Pendant le premier mois de la période à double insu, on a réduit progressivement

la dose de lithium afin de ne pas en interrompe brusquement l’administration. La marge de non-

infériorité utilisée dans le cadre de cet essai était ± 20 % de l’efficacité observée dans la population de

référence.

Les principales observations ont été les suivantes :

La figure 3 donne les courbes du délai de survenue d’une rechute au cours d’une année pour tous

les patients retirés de l’essai dans chaque groupe, que ce soit en raison d’une rechute, d’un effet

Monographe de Olanzapine -ODT

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indésirable ou de tout autre facteur. Le pourcentage de patients continuant de participer à l’essai

(c.-à-d. n’ayant pas présenté de rechute et ne s’étant pas retirés de l’essai) est indiqué après 3, 6, 9

et 12 mois. À la fin de l’essai, les pourcentages étaient de 42 % (n = 94) pour l’olanzapine et de 28

% (n = 61) pour le lithium. Le moment où 50 % des patients d’un des groupes s’étaient retirés de

l’essai pour une raison quelconque a été le 255

jour pour l’olanzapine et le 192

jour pour le

lithium.

La figure 4 donne les courbes du délai de réapparition du trouble bipolaire au cours d’une année,

laquelle est le critère de retrait de l’essai (les patients qui se sont retirés de l’essai pour d’autres

raisons

été

identifiés

exclus

calculs

numérateurs

dénominateurs).

L’olanzapine n’a pas été inférieure au lithium tant pour l’incidence de la réapparition du trouble

bipolaire (30,0 % et 38,8 %, respectivement) que pour le délai de survenue d’une rechute chez 25

% des patients (122 jours et 143 jours, respectivement).

La figure 4 montre que, pendant environ les cinq premiers mois de l’essai d’un an, le taux de

rechute a été plus élevé chez les patients traités par l’olanzapine et que, par la suite, le taux de

rechute a augmenté avec le lithium et n’a pas changé avec l’olanzapine.

Les figures 4a et 4b donnent les courbes du délai de réapparition de la manie et de la dépression

au cours d’une année, respectivement, le critère de retrait de l’essai. L’olanzapine a été plus

efficace que le lithium (différence statistiquement significative) pour ce qui est de la réapparition

de la manie et non inférieure pour ce qui est de la réapparition de la dépression.

Pourcentage de patients

Délai de réapparition du trouble bipolaire ou de retrait de l’essai (jours)

Figure 3. Délai de survenue de l’événement (rechute ou retrait de l’essai)

Essai HGHT; phase de traitement à double insu

Monographe de Olanzapine -ODT

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Pourcentage de patients

Délai de réapparition du trouble bipolaire (jours)

Figure 4. Délai de réapparition des symptômes du trouble bipolaire

Essai HGHT; phase de traitement à double insu

Figure 4a. Délai de réapparition des symptômes de manie Essai HGHT; phase de traitement à

double insu

Monographe de Olanzapine -ODT

Page 50 of 65

Pourcentage de patients

Délai de réapparition de la dépression (jours)

Figure 4b. Délai de réapparition des symptômes de depression Essai HGHT; phase de

traitement à double insu

Sommaire des études sur le trouble bipolaire

Manie liée au trouble bipolaire : L’olanzapine s’est révélée plus efficace que le placebo et le

divalproex et aussi efficace que l’halopéridol pour réduire la symptomatologie maniaque

globale

épisodes

maniaques

mixtes

aigus du

trouble

bipolaire

avec ou

sans

symptômes

psychotiques et avec ou sans antécédents de cycles rapides. L’olanzapine a un

début d’action plus rapide (déterminé par le délai médian d’obtention d’une rémission, calculé

par la méthode de

Kaplan-Meier) que le divalproex et semblable à celui de l’halopéridol.

L’olanzapine en

association a également amélioré l’état des patients rebelles au lithium ou au

valproate.L’olanzapine n’a induit ni aggravé aucun symptôme dépressif.

Traitement d’entretien du trouble bipolaire : Deux essais contrôlés d’un an démontrent

l’efficacité de la monothérapie d’entretien par l'olanzapine chez les patients atteints du trouble

bipolaire qui avaient répondu au traitement de courte durée par l'olanzapine des épisodes

maniaques ou mixtes. D’après une analyse des courbes de survie de Kaplan-Meier pendant un

an, l’olanzapine a été supérieure au placebo et non inférieure au lithium tant pour ce qui est du

délai de réapparition du trouble bipolaire que de l’incidence des rechutes pendant un an.

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Affinité pour les récepteurs in vitro

Les affinités de liaison de l’olanzapine par rapport à la clozapine et à l’halopéridol sont résumées

tableau 11. Le profil de liaison de l’olanzapine est semblable à celui de la clozapine, mais

l’affinité de

l’olanzapine est quelque peu supérieure pour les récepteurs dopaminergiques D

et inférieure pour

les récepteurs 

. Quant aux sous-types des récepteurs 5-HT, les 2 agents

montrent la plus grande affinité

pour les récepteurs 5-HT

et 5-HT

. Le rapport du degré

d’activité pour les récepteurs 5-HT2A et D

est légèrement inférieur pour l’olanzapine que pour la clozapine, bien que l’olanzapine demeure environ

2 fois plus active pour les récepteurs 5-HT

que pour les récepteurs D

. Les 2 composés manifestent

également une grande affinité pour les

sous-types des récepteurs muscariniques, en particulier pour le site

. Les constantes d’affinité

(Ki, nM) pour l’olanzapine, la clozapine et l’halopéridol figurent ci-dessous

Tableau 11.

Constantes de l’affinité de l’olanzapine, de la clozapine et de l’halopéridol

Composé

Dopamine D

Dopamine D

Histamine H

Olanzapine

31 ± 0,7

11 ± 2

19 ± 1

230 ± 40

7 ± 0,3

Clozapine

85 ± 0,7

125 ± 20

7 ± 4

8 ± 3

6 ± 2

Halopéridol

25 ± 7

1 ± 0,04

46 ± 6

360 ± 100

3630 ± 85

Composé

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

Olanzapine

> 10,000

1355 ± 380

800 ± 190

4 ± 0,4

11 ± 1

Clozapine

770 ± 220

1200 ± 170

980 ± 115

12 ± 3

8 ± 0,8

Halopéridol

7930 ± 500

>10,000

6950 ± 950

78 ± 22

3085

>1000

Composé

Olanzapine

1,9 ± 0,1

18 ± 5

25 ± 2

13 ± 2

6 ± 0,8

Clozapine

1,9 ± 0,4

10 ± 1

14 ± 1

18 ± 5

5 ± 1,2

Halopéridol

1475 ± 300

1200 ± 180

1600 ± 305

>10,000

Non testé

L’olanzapine n’exerce pas d’activité significative aux sites récepteurs de l’acide gamma-amino-butyrique A

(GABA

), ni à ceux des benzodiazépines ni aux sites récepteurs . L’olanzapine

interagit également avec les

récepteurs dopaminergiques D

(Ki, 27 nM).

On a procédé à des études biochimiques in vivo pour confirmer les données sur la liaison et

analyser les

conséquences fonctionnelles de l’interaction avec ces sites récepteurs de neurotransmetteurs.

Études neuro-endocriniennes in vivo

Les concentrations de corticostérone chez le rat peuvent être haussées par des mécanismes mettant en jeu les

récepteurs

5-HT

dopaminergiques.

L’olanzapine

antagonise

hausses

corticostérone

interviennent les récepteurs 5-HT (déclenchées par la quipazine) (DE

, 0,57 mg/kg) et les récepteurs

dopaminergiques D

(déclenchées par le pergolide) (DE

, 3 mg/kg). Ces résultats montrent qu’in vivo,

l’olanzapine est plus active pour les récepteurs 5HT

que pour les récepteurs dopaminergiques D

. Ces

résultats complètent les études de comportement montrant que l’olanzapine antagonise préférentiellement la

réponse déclenchée

par les récepteurs 5-HT.

Effets pharmacologiques sur le comportement in vivo

Dans les études sur le comportement, l’olanzapine manifeste un profil pharmacologique étendu, comme le

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laissaient prévoir les données biochimiques.

L’olanzapine inhibe le comportement déclenché par l’apomorphine et poussant l’animal à

grimper; la

étant d’environ 5 mg/kg. On avait démontré au préalable que la réponse

poussant l’animal à

grimper nécessite l’activation simultanée des récepteurs D

. Ces

résultats montrent donc que

l’olanzapine exerce une activité antidopaminergique in vivo.

Une seconde étude chez la souris a analysé la capacité de l’olanzapine à inhiber les tremblements

de la tête

déclenchés par l’hydroxy-5-tryptophane (5-HTP), test où interviennent probablement

les récepteurs 5-HT

L’olanzapine a inhibé les tremblements de la tête de façon proportionnelle à

la dose avec une DE

approximative de 2 mg/kg. Elle a inhibé préférentiellement les

tremblements de la tête plutôt que la réponse

poussant l’animal à grimper, ce qui démontre qu’in vivo cet agent est plus actif sur les récepteurs 5-HT que

sur les récepteurs

dopaminergiques. Ces résultats corroborent ceux qui ont été obtenus chez le rat et

démontrent

que l’olanzapine antagonise préférentiellement les hausses de corticostérone où interviennent les

récepteurs 5-HT plutôt que les récepteurs dopaminergiques (Moore et al, 1993).

Des doses d’olanzapine de 2,5 à 10 mg/kg ont entraîné une diminution significative des tremblements

déclenchés par l’oxotrémorine chez la souris, la DE

étant de 3 mg/kg. Ces

résultats démontrent que

l’olanzapine exerce une activité anticholinergique in vivo à des doses

qui antagonisent aussi les effets

facilités par la dopamine.

L’inhibition de la réponse d’évitement conditionnée est un test qui a été largement utilisé pour

prédire la

puissance antipsychotique d’un composé, tandis que l’induction de catalepsie chez le

rat est associée à la

manifestation de symptômes extrapyramidaux en milieu clinique. Le Tableau

12 présente les DE

divers composés pour inhiber une réponse d’évitement conditionnée ou induire la catalepsie chez le rat.

Tableau 12. Effet de l’olanzapine et de l’halopéridol sur la réponse d’évitement

conditionnée

(REC) et l’induction de catalepsie (CAT) chez des rats Lister Hooded

Composé

Rapport

Olanzapine

5,6 (4,6-6,8)

23 (18,7-29)

Halopéridol

0,28 (0,24-0,33)

0,74 (0,6-0,9)

Note : Les résultats expriment les valeurs de la DE

(mg/kg par voie orale); les intervalles de

confiance à 95

% figurent entre parenthèses. Le rapport est le suivant : DE

CAT / DE

REC.

Bien que l’olanzapine induit la catalepsie, elle ne le fait qu’aux doses supérieures à celles

requises pour

inhiber la réponse d’évitement conditionnée.

certain

nombre

comptes

rendus

démontré

l’agent

«atypique»

clozapine

diffère

antipsychotiques

«typiques»

dans

effets

comportement

contrôlé

programme

renforcement. Dans une épreuve conflictuelle chez le rat ou le pigeon, l’olanzapine, la clozapine

et le

chlordiazépoxide ont modifié les taux de réponse de la façon caractéristique des anxiolytiques, bien que

l’effet de l’olanzapine et de la clozapine était moindre que celui du chlordiazépoxide. Ces 3 composés ont

diminué ou n’ont exercé aucun effet sur les taux élevés de

réponse pendant la composante récompense,

tandis que les taux de réponse pendant la période

sans récompense et surtout pendant la période de situation

conflictuelle ont été augmentés.L’antipsychotique «typique» halopéridol n’a pas produit ce type de profil; il a

uniquement

diminué les taux de réponse lors de chacune des composantes. Ces données font encore plus

Monographe de Olanzapine -ODT

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ressortir le profil «atypique» de l’olanzapine.

Électrophysiologie in vivo

Les agents antipsychotiques «typiques», comme l’halopéridol, diminuent la décharge spontanée

des neurones

dopaminergiques A9 et A10 dans le SNC après une administration prolongée. On croit que les neurones A9

(système nigrostrié) facilitent les troubles moteurs extrapyramidaux,

tandis que les neurones A10 (système

mésolimbique) ont été associés à l’activité antipsychotique

des composés. L’olanzapine (10 et 20 mg/kg par

voie sous-cutanée pendant 21 jours) a entraîné

une diminution significative de la décharge des neurones

dopaminergiques A10. Le nombre de

neurones A9 actifs spontanément est demeuré constant ou a augmenté.

Ces résultats sont très

semblables à ceux qui ont été obtenus précédemment avec la clozapine et renforcent

encore plus le

profil pharmacologique «atypique» de l’olanzapine.

Comparaison du métabolisme chez l’humain et chez l’animal

Chez les espèces animales (souris, rats et chiens) utilisées pour les évaluations toxicologiques,

l’olanzapine a

été métabolisée par des réactions d’hydroxylation aromatique (formant des

métabolites phénoliques et leurs

glycuroconjugués), d’oxydation allylique (alcoylée), de N-

désalcoylation et de N-oxydation.

Bien que les similitudes dans le sort de l’olanzapine chez l’animal (souris, rats et chiens) et

l’humain

incluent les voies métaboliques de 2-alcoyl-hydroxylation, de N-désalcoylation et de

N-oxydation, on peut

noter deux différences importantes. Premièrement, la glucuronidation

directe, produisant principalement le

10-N-glycuroconjugué et, à un moindre degré, le

4’Nglycuroconjugué, constituait une voie métabolique

importante chez l’humain. Ces

Nglycuroconjugués étaient absents chez les espèces animales, sauf une

quantité infime de

10Nglycuroconjugué dans l’urine des chiens. Deuxièmement, aucun liquide biologique

humain

ne contenait de métabolites résultant d’une oxydation aromatique. Le singe ne semblait pas, non

plus, former de 10-N-glycuroconjugué, mais il était semblable à l’humain vu qu’il ne semblait

pas former de

métabolites résultant de la dégradation oxydative du noyau benzénique de

l’olanzapine.

TOXICOLOGIE

Une série exhaustive d’études de toxicité aiguë, subchronique et chronique et d’études sur la

reproduction, la

génotoxicité et le pouvoir oncogène ont été menées pour étayer les essais cliniques avec l’olanzapine. Dans la

plupart de ces études, l’olanzapine a été administrée par voie

orale à des rongeurs, à des lapins et à des

singes dans une suspension aqueuse contenant entre 5 et 10 % d’acacia et à des chiens sous forme de

substance pure dans des capsules.

Les principaux effets chez les animaux de laboratoire ayant reçu de l’olanzapine ont été une

dépression du

SNC et des effets anticholinergiques liés à la pharmacologie du médicament. Une tolérance à la dépression

du SNC s’est développée avec la répétition des doses. Une diminution

de la prise de poids corporel a été une

observation constante chez les souris qui recevaient 30 mg/kg/jour et les rats traités par 4 mg/kg/jour. On a

observé des effets sur les

paramètres hématologiques chez toutes les espèces étudiées au cours des essais à

doses répétées.

L’administration de 16 mg/kg/jour chez le rat a entraîné une diminution du nombre de

lymphocytes et de neutrophiles ainsi qu’une atrophie de la moelle osseuse concordant avec la

diminution

marquée de la prise de poids corporel. Les souris ayant reçu 3 mg/kg/jour ont

présenté une leucopénie, due

principalement à une lymphocytopénie, mais associée aussi à une

neutropénie. Une nécrose lymphoïde du

thymus et de la rate a été observée chez les souris

recevant ≥ 10 mg/kg/jour. Des cas de neutropénie

réversible, avec ou sans thrombocytopénie, ou

d’anémie ont été observés chez un petit nombre de chiens

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traités par 8 ou 10 mg/kg/jour. La

moelle osseuse de certains chiens présentant une neutropénie déclenchée

par l’olanzapine a

répondu à l’olanzapine par un nombre plus faible que prévu de granulocytes en voie de

maturation; le nombre de cellules souches et de cellules proliférantes était cependant adéquat. Aucun effet

hématologique lié à l’olanzapine n’a été observé chez les chiens qui recevaient 2 ou

5 mg/kg/jour

d’olanzapine.

Chez le rat, les effets qui concordaient avec les hausses de la concentration plasmatique de

prolactine

incluaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus. Les modifications

histopathologiques observées

dans la morphologie des glandes mammaires et l’épithélium vaginal et l’augmentation de la proéminence des

follicules

ovariens

concordaient

également

avec

hausses

concentration

prolactine.

modifications histopathologiques déclenchées par

la prolactine chez le rat ont régressé après l’arrêt du

traitement. Aucune observation toxicologique inattendue importante et non liée à l’activité pharmacologique

n’a été décelée dans les études de 1 an chez les rats traités par 4 mg/kg/jour ou les chiens recevant 5

mg/kg/jour.

Dans une étude du pouvoir oncogène chez le rat, le seul néoplasme dont la fréquence a augmenté

en relation

avec le traitement a été les tumeurs malignes des glandes mammaires chez les femelles

des groupes ayant

reçu 4 et 8 mg/kg/jour (les doses initiales, respectivement de 2,5 et de

4 mg/kg/jour, ont été augmentées le

jour). L’incidence globale des tumeurs mammaires n’a

pas augmenté. Cette modification dans la

manifestation

tumeurs

mammaires

n’était

inattendue

concordait

avec

effets

l’augmentation des concentrations de prolactine chez les rongeurs. L’augmentation de l’incidence globale des

tumeurs mammaires chez les souris femelles traitées par 10 ou 20 mg/kg/jour (la dose élevée, 30 mg/kg/jour,

été

diminuée

raison

d’une

mortalité

excessive)

concordait

également

avec

l’augmentation

concentrations de prolactine.

L’olanzapine n’a exercé aucun effet mutagène ou tératogène. La performance d’accouplement a

été perturbée

chez les rats mâles recevant 5 mg/kg/jour, mais cet effet a rapidement régressé à l’arrêt du traitement. Les

cycles œstraux ont été perturbés, et les paramètres de la reproduction,

modifiés, chez les rats recevant les

doses les plus élevées, c’est-à-dire ≥ 1 mg/kg/jour. Aucun effet indésirable n’a été observé sur le nombre de

corps jaunes, les implantations, la viabilité et le

poids des fœtus, ni sur la taille des portées et la survie, la

croissance ou le développement des

petits de parents ayant reçu jusqu’à 5 mg/kg/jour. On a observé de

modestes diminutions

passagères du degré d’activité de la progéniture des femelles ayant reçu 0,25

mg/kg/jour, ainsi

que des changements squelettiques révélateurs d’un retard de croissance chez les fœtus des

femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour. Bien que le traitement n’ait pas perturbé le processus de

reproduction chez

les rates entre le moment de l’accouplement et la fécondation, cette preuve

n’exclut pas la possibilité d’une

entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées

d’olanzapine.

Les résultats des études de toxicologie corroborent l’innocuité de l’olanzapine comme agent

antipsychotique

pour administration orale chez l’humain.

Études de toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’olanzapine a été étudiée chez la souris, le rat, le chien et le singe.

L’estimation de la

dose létale médiane pour chaque espèce est présentée au tableau 13.

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Tableau 13. Résumé de la toxicité aiguë

Estimation de la dose létale médiane (mg/kg/jour)

Espèces

Voie d’administration

Mâles

Femelles

Souris

Orale

Orale

Chien

Orale

Les deux sexes >100 mg/kg

Singe

Nasogastrique

Les deux sexes >100 mg/kg

Intrapéritonéale

Les signes de toxicité chez les rongeurs incluaient : hypoactivité, léthargie, faiblesse des pattes,

coma,

tremblements, convulsions cloniques, salivation, toilettage médiocre et diminution de la

prise de poids

corporel.

Études de toxicité subchronique et chronique, études du pouvoir cancérogène et études de

toxicité connexes

Études de toxicité subchronique

Des études sur l’administration du médicament pendant des périodes allant jusqu’à 3 mois ont

été menées

par voie orale chez la souris, le rat et le chien.

Études de toxicité chronique

Des études sur l’administration du médicament pendant des périodes allant jusqu’à 1 an ont été

menées par

voie orale chez le rat et le chien.

Études du pouvoir cancérogène

Le pouvoir cancérogène de l’olanzapine a été évalué dans des études chez le rat et la souris, à

savoir chez des

rats Fischer 344 et des souris CD-1. L’olanzapine a été administrée par voie orale

aux souris à des doses de 3,

10 ou 20 mg/kg pendant 19 mois (mâles) ou 21 mois (femelles) au

cours d’une première étude, et, dans une

étude subséquente, à des doses de 0,5, 2 ou 8 mg/kg

pendant 21 mois (mâles et femelles). Les rats ont reçu

des doses orales de 0,25, 1, 2,5 ou 4 mg/kg (mâles) ou de 0,25, 1, 2,5, 4 ou 8 mg/kg (femelles) pendant 24

mois. Ces doses équivalent entre 2 et 70 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain (études chez la

souris) ou entre 0,9 et 28 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain (études chez le rat). La dose

maximale tolérée a été atteinte aussi bien dans les études chez la souris que chez le rat. Une augmentation de

la mortalité a été observée chez la souris aux doses de 10 et de 20 mg/kg, et les

doses 0,5 mg/kg ont entraîné

des diminutions du nombre de lymphocytes et de neutrophiles

circulants. Chez les souris femelles traitées par

l’olanzapine, il y avait une augmentation de

l’incidence de tumeurs mammaires aux doses ≥ 2 mg/kg. Chez

les rates traitées par 4 ou 8 mg/kg, on a observé une augmentation des tumeurs mammaires malignes, mais

l’incidence

globale des néoplasies mammaires est demeurée inchangée. On a démontré que les médicaments

antipsychotiques, y compris l’olanzapine, haussaient de façon chronique les concentrations de

prolactine chez

rongeurs.

observé

augmentation

néoplasmes

mammaires

chez

rongeurs

après

l’administration chronique d’autres médicaments antipsychotiques, et on

considère que cette hausse est

facilitée par la prolactine. Le rôle de la prolactine dans le cancer

du sein chez la femme n’a pas été défini de

façon concluante, et il n’existe présentement aucune

donnée épidémiologique indiquant une augmentation du

risque de cancer du sein chez les

humains utilisant des médicaments antipsychotiques.

Études sur la reproduction

Des études de fécondité chez des rats mâles et femelles et des études de tératologie chez le rat et

le lapin ont

été effectuées par voie orale. La performance d’accouplement a été perturbée par

l’administration de

l’olanzapine en raison de la sédation des rats mâles recevant des doses

supérieures à 18 fois la dose

Monographe de Olanzapine -ODT

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quotidienne maximale chez l’humain, mais l’effet a régressé

rapidement après l’interruption du traitement.

Les cycles œstraux ont été perturbés, et les

paramètres de la reproduction, modifiés, chez les rats ayant reçu

des doses supérieures à 4 fois la

dose quotidienne maximale chez l’humain. Aucun effet indésirable n’a été

observé sur le nombre

de corps jaunes, les implantations, la viabilité et le poids des fœtus, ni sur la taille des

portées et

la survie, la croissance ou le développement des petits de parents ayant reçu jusqu’à 18 fois la

dose quotidienne maximale chez l’humain. Bien que le traitement n’ait pas perturbé le processus de

reproduction chez les rates entre le moment de l’accouplement et la fécondation, cette

observation n’exclut

pas la possibilité d’une entrave au maintien de la grossesse aux doses élevées d’olanzapine. Les études de

reproduction effectuées chez le rat et le lapin à des doses d’olanzapine 3,5 et 7 fois respectivement, la dose

quotidienne maximale chez l’humain (20 mg) n’ont révélé aucun effet nocif pour le fœtus. On a observé des

effets toxiques chez les mères et

sur le développement des petits (indiqués par un retard de croissance des

fœtus et un léger retard

de l’ossification à la naissance) et une augmentation du nombre de petits non viables

aux doses les plus élevées (chez le rat, à 14 et à 63 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain, et,

chez le lapin, à 28 et à 105 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain). Il n’y avait

toutefois pas

d’augmentation

malformations

fœtales.

diminutions

passagères

l’activité

petits

sont

survenues à toutes les doses, mais on n’a observé aucun effet sur le poids corporel,

la croissance,

l’accouplement,

fécondité

naissances

vivantes

chez

animaux

deuxième

génération.

L’olanzapine a traversé le placenta chez les fœtus et elle a été décelée

dans le lait des rates à des

concentrations jusqu’à 3 fois plus élevées que celles du plasma.

Études du pouvoir mutagène

L’olanzapine ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène dans une gamme complète de tests

classiques qui

incluait des tests de mutation bactérienne et des tests in vitro et in vivo chez des mammifères. Des témoins

positifs appropriés ont été utilisés dans chaque test pour vérifier la

sensibilité du test.

Indices hématologiques

Dans les études menées avec l’olanzapine chez l’animal, les principales observations

hématologiques ont

été des cytopénies périphériques réversibles chez certains chiens ayant reçu

de fortes doses d’olanzapine (24

à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain), des diminutions du nombre de lymphocytes et de

neutrophiles proportionnelles à la dose chez la

souris et une lymphocytopénie secondaire à un mauvais état

nutritionnel chez le rat. Quelques

chiens traités par 24 à 30 fois la dose quotidienne maximale chez l’humain

ont développé une

neutropénie réversible ou une anémie hémolytique réversible après 1 à 10 mois de

traitement.Les effets sur les paramètres hématologiques dans chaque espèce visaient les cellules sanguines

circulantes, et aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été observé dans les espèces étudiées.

Monographe de Olanzapine -ODT

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ZYPREXA

(olanzapine) Tablets,

ZYPREXA

ZYDIS

(olanzapine) Orally Disintegrating Tablets,

Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. Submission Control No. 198327. Date of revision: December

13, 2016.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographe de Olanzapine –ODT

Page 61 of 65

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR

OLANZAPINE-ODT

(comprimés d’olanzapine à dissolution orale)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

«monographie de produit» publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de OLANZAPINE-ODT et s’adresse tout

particulièrement

aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements se

rapportant à OLANZAPINE-ODT.

Pour toute question au sujet de

ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre

pharmacien.

Conservez ces renseignements à proximité du médicament au cas

où vous auriez besoin de les relire.

Le nom de votre médicament est OLANZAPINE-ODT et il vous a

été prescrit par votre médecin pour aider à soulager les symptômes

qui vous dérangent. OLANZAPINE-ODT peut contribuer à

maîtriser vos symptômes et à réduire les risques de rechute. Bien

que OLANZAPINE-ODT ne puisse pas guérir vos symptômes, il

peut vous aider à les contrôler tant que vous poursuivez votre

traitement.

Les raisons d’utiliser ce médicament

OLANZAPINE-ODT est utilisé pour traiter les symptômes de la

schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés ainsi que

ceux du trouble bipolaire.

Votre médecin vous a peut-être prescrit OLANZAPINE-ODT

pour d’autres raisons. Si vous voulez savoir pour quelle raison il

vous l’a prescrit, demandez-lui.

Les effets de ce médicament

OLANZAPINE-ODT appartient à la classe thérapeutique des

antipsychotiques. OLANZAPINE-ODT est utilisé pour traiter les

symptômes de la schizophrénie et des troubles psychotiques

apparentés ainsi que ceux du trouble bipolaire. La schizophrénie

est caractérisée par des symptômes tels qu’hallucinations

(perception de voix, bruits, choses, etc., alors qu’il n’y a rien à

percevoir), idées délirantes, méfiance excessive, repli sur soi et

absence d’émotion. Dépression, anxiété et tension peuvent

également être présentes. Les signes et symptômes de la manie

liée au trouble bipolaire sont, entre autres, un sentiment

d’invincibilité ou de grande puissance, une estime de soi exagérée,

des pensées qui défilent, une fuite des idées, une réaction exagérée

à ce que vous voyez ou entendez, une fausse interprétation des

événements, un fonctionnement accéléré, un désir de parler très

rapidement ou à voix très haute ou plus que d’habitude, une

réduction du besoin de sommeil, un manqué de jugement.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

Arrêtez de prendre OLANZAPINE-ODT si vous avez eu une

réaction allergique à ce médicament ou aux ingrédients énumérés

dans la rubrique « Les ingrédients non médicinaux importants »

apparaissant plus loin. Les réactions allergiques possibles sont :

éruption cutanée, démangeaisons, essoufflement ou enflure du

visage, des lèvres ou de la langue.

L’ingrédient médicinal

OLANZAPINE-ODT contient l'ingrédient actif appelé olanzapine.

Les ingrédients non médicinaux

OLANZAPINE-ODT contient les ingrédients inactifs suivants :

Aspartame, hydroxypropylcellulose faiblement substituée,

stéarate de magnésium, mannitol, silica colloïdale anhydre, saveur

de fraise.

Les formes posologiques

OLANZAPINE-ODT est disponible dans 5 mg, 10 mg, 15 mg,

et 20 mg de points forts.

Importantes mises en garde et précautions

Des études portant sur OLANZAPINE-ODT et divers autres

médicaments du même groupe ont révélé que leur utilisation

chez les personnes âgées ayant une démence était associée à un

taux accru de décès. L’emploi de OLANZAPINE-ODT n’est pas

approuvé chez les personnes âgées ayant une démence

Avant de commencer à prendre OLANZAPINE-ODT et afin

d’obtenir les meilleurs résultats possibles, vous devez avertir

votre médecin si :

vous êtes enceinte ou planifiez de l’être;

vous allaitez ou planifiez d’allaiter

vous avez eu des réactions allergiques à tout médicament déjà

pris pour traiter votre maladie;

vous avez le diabète ou des antécédents familiaux de diabète;

vous avez des antécédents de problèmes affectant vos

battements cardiaques ou des problèmes cardiaques;

vous avez des antécédents d’accident vasculaire cérébral

ou d’hypertension;

vous présentez des facteurs de risque de formation de caillots

sanguins, y compris les facteurs suivants : antécédents

familiaux de formation de caillots sanguins, âge de plus de

65 ans, tabagisme, obésité, chirurgie majeure récente

(comme une arthroplastie de la hanche ou du genou),

immobilité en raison d’un voyage en avion ou pour une autre

raison, prise de contraceptifs oraux (« la pilule »);

vous fumez;

vous avez déjà perdu connaissance ou avez eu

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographe de Olanzapine –ODT

Page 62 of 65

des crises convulsives;

vous prenez d’autres médicaments (vendus avec

ou sans ordonnance);

vous buvez de l’alcool ou prenez de la drogue;

vous faites des exercices physiques intenses ou travaillez dans

un endroit ensoleillé ou chaud;

vous avez déjà eu un problème de foie, une hépatite

ou une jaunisse;

vous avez un problème de prostate;

vous avez un blocage intestinal (iléus paralytique);

vous avez une tension élevée dans l’œil (glaucome);

vous ne pouvez pas prendre de phénylalanine car

OLANZAPINE-ODT contient de l’aspartame, une

source de phénylalanine.

Il est important pour votre médecin de connaître ces

renseignements avant qu’il vous prescrive un médicament et en

détermine la posologie.

Effets sur les nouveau-nés:

Dans certains cas, les poupons nés de mères traitées par

OLANZAPINE-ODT durant la grossesse ont présenté des

symptômes graves qui ont nécessité leur hospitalisation. Les

symptômes peuvent parfois se résorber spontanément. Rendez-

vous immédiatement à l’urgence si votre nouveau-né a de la

difficulté à respirer, s’il est trop somnolent, s’il présente des

raideurs musculaires ou un manque de tonus musculaire (comme

une poupée de chiffon), s’il a des tremblements ou des troubles de

l’alimentation.

Vous devez avertir tous les médecins, dentistes et pharmaciens

consultés que vous prenez OLANZAPINE-ODT.

Avant qu’un médecin ou un pharmacien vous donne tout autre

médicament, avertissez-le que vous prenez OLANZAPINE-ODT.

La prise simultanée de OLANZAPINE-ODT et des médicaments

suivants peut causer de la somnolence :

médicaments traitant l’anxiété ou aidant à dormir;

médicaments traitant la dépression.

L’effet de l’alcool peut être accentué si on en prend pendant le

traitement par OLANZAPINE-ODT. On recommande donc de

NE PAS prendre d’alcool pendant le traitement par

OLANZAPINE-ODT.

Vous devez parler à votre médecin si vous prenez de la

fluvoxamine (antidépresseur), du kétoconazole (antifongique), ou

de la ciprofloxacine (antibiotique), étant donné que ces

médicaments peuvent augmenter les concentrations de

l’olanzapine dans votre sang.

Vous devez aussi avertir votre médecin si vous prenez de la

carbamazépine, étant donné qu’elle pourrait réduire les

concentrations de OLANZAPINE-ODT dans votre sang et en

diminuer ainsi l’efficacité.

Si vous prenez OLANZAPINE-ODT, ne prenez d’autres

médicaments que si votre médecin vous dit que vous pouvez le

faire. NE DONNEZ PAS OLANZAPINE-ODT à d’autres

personnes. C’est à vous qu’il a été prescrit.

Dose habituelle

Vous devez prendre OLANZAPINE-ODT comme votre médecin

l’a prescrit, en fonction de votre situation particulière. Votre

médecin peut augmenter ou diminuer la dose selon l’effet obtenu.

OLANZAPINE-ODT ne guérit pas votre maladie, mais en

soulage les symptômes. Si vos symptômes diminuent ou

disparaissent, c’est sans doute parce que votre traitement est

efficace. Cependant, des études ont démontré qu’après avoir

arrêté le traitement, environ 2 patients sur 3 ont une rechute, soit

plus du double des rechutes qui surviennent chez les patients qui

continuent leur traitement. D’où l’importance de continuer à

prendre OLANZAPINE-ODT même si les symptômes ont

diminué ou disparu. Le traitement par OLANZAPINE-ODT doit

donc être poursuivi aussi longtemps que vous et votre médecin

croyez qu’il est efficace.

Instructions : manipulation appropriée des comprimés

OLANZAPINE-ODT doit être manipulé avec précaution en

s’assurant d’avoir les mains sèches.

Veuillez suivre les instructions ci-dessous :

Détacher une alvéole de la plaquette en suivant le

pointillé.

Retirer avec soin la pellicule protectrice au.

Soulever avec soin le comprimé en poussant le

dessous de l’alvéole.

En évitant de toucher le comprimé avec vos mains,

mettre le comprimé directement dans la bouche. Le

comprimé commence à se dissoudre dans la bouche en

quelques secondes. Vous pouvez également mettre le

comprimé directement dans un plein verre ou une

pleine tasse d’eau, de lait, de café, de jus d’orange ou

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographe de Olanzapine –ODT

Page 63 of 65

de pommes. Mélanger et boire tout le liquide

immédiatement.

Surdose

Montrez au professionnel de la santé votre flacon de comprimés,

même si vous n’avez pas de malaise ni de signes d’intoxication. Les

signes les plus courants d’une surdose de OLANZAPINE-ODT sont

une somnolence et un trouble de la parole.

Dose oubliée

La dose prescrite doit être prise à la même heure chaque jour. Si

vous oubliez de prendre votre dose pendant quelques heures,

prenez-la quand même. Et si presque toute la journée est passée,

attendez le lendemain pour prendre votre dose à l’heure habituelle.

Ne doublez pas votre dose. Essayez plutôt de ne plus sauter de

jour.

OLANZAPINE-ODT, comme d’autres médicaments, peut

entraîner des effets indésirables. Ils sont généralement légers et

temporaires, mais certains, plus graves, peuvent nécessiter une

intervention médicale. Un grand nombre d’effets indésirables

dépendent de la dose prise. D’où l’importance de ne pas dépasser

la dose prescrite. Les effets indésirables les plus courants de

OLANZAPINE-ODT par voie orale sont :

somnolence

prise de poids

étourdissements

augmentation de l’appétit

rétention d’eau

constipation

sécheresse de la bouche

difficulté à rester immobile (acathisie)

chute de la tension artérielle lorsqu’on passe en

position debout

Des cas de bégaiement (parole hésitante) et d’augmentation de la

salivation

(ptyalisme)

été

signalés

rares

occasions.

Avertissez votre médecin en cas d’apparition de tout symptôme qui

vous inquiète, même si ce symptôme ne vous semble pas être dû au

médicament ou n’apparaît pas dans la liste ci-dessus.

En raison du risque de somnolence lié à la prise de

OLANZAPINE-ODT, vous devez éviter de conduire un véhicule

ou d’utiliser des machines jusqu’à ce que vous sachiez quels effets

OLANZAPINE-ODT produit sur vous. Des étourdissements

surviennent parfois en début de traitement, surtout lorsqu’on se

lève d’une position couchée ou assise. Cet effet disparaît

habituellement après quelques jours.

OLANZAPINE-ODT fait partie d’une classe de médicaments

qui, employés à long terme chez la femme, peuvent causer une

sécrétion de lait ou une irrégularité des menstruations. L’emploi à

long terme chez l’homme a donné lieu, dans de rares cas, à un

développement exagéré des glandes mammaires (seins). Des

résultats anormaux des tests de la fonction du foie ont également

été signalés à l’occasion.

Votre médecin doit mesurer votre poids avant que vous ne

commenciez le traitement par OLANZAPINE-ODT, puis le

vérifier de nouveau tout au long de votre traitement.

Votre médecin doit également réaliser une analyse sanguine avant

que vous ne commenciez le traitement par OLANZAPINE-ODT,

afin de mesurer votre glycémie et votre nombre de leucocytes

(les globules blancs qui luttent contre l’infection). Votre médecin

devra réaliser des analyses sanguines régulièrement pendant toute

la durée de votre traitement.

Si vous présentez des taux élevés de prolactine (mesurés lors de

l’analyse sanguine) et un trouble appelé hypogonadisme, vous

pourriez présenter un risque accru de fracture attribuable à

l’ostéoporose, que vous soyez un homme ou une femme.

Ces effets indésirables possibles ne doivent pas vous inquiéter. Le

risque est faible et, lorsque ces effets se manifestent, ils sont

habituellement légers et temporaires.

Le tableau ci-dessous tient compte des données issues des essais

cliniques contrôlés par placebo et des données recueillies après

commercialisation.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

indésirables

graves

Dans

tous

Fréquent

Apparition ou

aggravation

de la

constipation

Peu fréquent

Pouls lent

Rare

PROCÉDURES À SUIVRE EN QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’ urgence d’un centre hospitalier ou le

centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographe de Olanzapine –ODT

Page 64 of 65

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

indésirables

graves

Dans

tous

Inflammation du

foie

[symptômes de

fièvre, teinte

jaunâtre de la peau

ou des

yeux, urines

foncées,

faiblesse, douleur

abdominale,

nausées,

vomissements, perte

d’appétit,

démangeaisons]

√*

Faible nombre de

globules

blancs dans le sang

[symptômes

d’infection, tels

que rhume,

symptômes

pseudo-grippaux,

fièvre, mal

de gorge, ainsi que

faiblesse

ou malaise général]

Éruption cutanée

(voir aussi

Réaction allergique

cidessous)

Crises convulsives

[i.e. perte

de connaissance

avec

tremblement

incontrôlable

√*

Très rare

Réaction allergique

[symptômes, entre

autres,

d’éruption cutanée,

urticaire,

enflure, difficulté à

respirer]

√*

Avoir facilement

contusions (des

bleus),

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

indésirables

graves

Dans

tous

saignement excessif

Forte fièvre, rigidité

musculaire, pouls

rapide,

transpiration

excessive,

pouls irrégulier

√*

Soif et faim

excessives,

miction fréquente

Secousses

musculaires ou

mouvements

anormaux de la

face ou de la langue

√*

Caillots sanguins :

enflure,

douleur et rougeur

dans un

bras ou une jambe et

possible chaleur au

toucher.

Vous pourriez

présenter

soudainement une

douleur à

la poitrine, une

difficulté à

respirer et des

palpitations

cardiaques

Inflammation du

pancréas

[symptômes de

douleur

abdominale intense,

fièvre,

nausées,

vomissements]

Érection prolongée

(plus de

4 heures) et

douloureuse du

pénis

Faiblesse soudaine

engourdissement du

visage,

√*

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographe de Olanzapine –ODT

Page 65 of 65

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

indésirables

graves

Dans

tous

des bras ou des

jambes et

troubles de la parole

ou de la

Urines très foncées

(couleur

de thé), sensibilité

douleur musculaire

Réactions cutanées

graves (syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

[syndrome

DRESS]) :

éruption cutanée ou

rougeur

qui évoluent vers

éruption cutanée

diffuse se

caractérisant par des

ampoules, une peau

qui pèle,

une enflure des

ganglions

lymphatiques et de

la fièvre

Provient de la base de données des essais cliniques.

Provient des réactions indésirables signalées après commercialisation.

Provient des données issues des essais cliniques contrôlés par placebo

menés chez des personnes âgées ayant une psychose liée à une démence.

* Si vous pensez avoir ces effets indésirables, il est important de consulter

immédiatement votre médecin.

Cette liste d’effets indésirables n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de OLANZAPINE-ODT,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Tous les médicaments doivent être gardés hors de la portée des

enfants. Conservez OLANZAPINE- ODT dans son contenant

d’origine à la température ambiante dans un endroit sec et à l’abri

de la lumière directe. La date de péremption (date limite

d’utilisation) est indiquée sur l’étiquette du contenant. Après cette

date, n’utilisez plus ce médicament. Retournez ce qui reste à votre

pharmacien et faites de même lorsque vous arrêtez de prendre

OLANZAPINE- ODT sur ordre du médecin.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par :

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/en/health-

canada/services/drugs-health-products/medeffect-

canada/adverse-reaction-reporting.html) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour plus d'informations, veuillez contacter vos professionnels

de santé ou votre pharmacien.

Ce document ainsi que la monographie complète du produit

préparée pour les professionnels de la santé peuvent être obtenus

en communiquant avec le distributeur, Mint Pharmaceuticals

Inc., at 1-877-398-9696

Cette notice a été préparée par Jubilant Generics Limited.

Fabricant :

Jubilant Generics Limited

1-A, Sector -16A, Institutional Area,

Noida-201301, Uttar Pradesh, India

Importateur et distributeur canadien :

Mint Pharmaceuticals Inc.

1093 Meyerside Drive

Mississauga, Ontario

L5T 1J6

Date de revision: 24 mars 2020

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