NIGHTTIME PAIN RELIEF Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Ibuprofène (Ibuprofène, Ibuprofène potassique); Chlorhydrate de diphénhydramine
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
M01AE51
DCI (Dénomination commune internationale):
IBUPROFEN, COMBINATIONS
Dosage:
200MG; 25MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Ibuprofène (Ibuprofène, Ibuprofène potassique) 200MG; Chlorhydrate de diphénhydramine 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/20/40/400
Type d'ordonnance:
En vente libre
Domaine thérapeutique:
OTHER NONSTEROIDAL ANTIIMFLAMMATORY AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0252788001; AHFS: 28:08.04.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424630
Date de l'autorisation:
2014-05-01

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Soulagement des douleurs pour la nuit

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine en capsules de gel liquide

200 mg/25 mg

Norme du fabricant

Analgésique/aide-sommeil

APOTEX INC.

150 Signet Drive

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

Date d’approbation initiale :

2 mai 2014

Date de Préparation :

11 février 2021

N° de contrôle : 245027

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ......................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 19

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.................................................................................. 23

SURDOSE .......................................................................................................................... 24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................ 25

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................ 28

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 28

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................ 30

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 30

ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 32

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 38

MICROBIOLOGIE............................................................................................................... 39

TOXICOLOGIE ................................................................................................................... 39

RÉFÉRENCES ................................................................................................................... 43

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .......................................... 51

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Soulagement des douleurs pour la nuit

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine en capsules de gel liquide

200 mg/25 mg

Norme du fabricant

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Capsule de gel liquide :

200 mg d’ibuprofène (sous

forme d’acide libre et de sel

de potassium);

25 mg de chlorhydrate de

diphénhydramine

Chaque capsule de gel liquide contient les

ingrédients suivants : bleu FD&C n° 1, eau

purifiée, gélatine, hydroxyde de potassium,

mannitol, polyéthylèneglycol, rouge D&C n° 33,

sorbitan et sorbitol.

L’enveloppe des capsules porte une mention

imprimée à l’encre blanche comestible et

contient les ingrédients non médicinaux

suivants : gomme laque, dioxyde de titane,

propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium et

siméticone.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Soulagement des douleurs pour la nuit (ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine en

capsules de gel liquide) est une préparation vendue sans ordonnance renfermant un

analgésique et un aide-sommeil. Il doit être pris à raison d’une dose unique d’une ou de deux

capsules au coucher.

Soulagement des douleurs pour la nuit est indiqué pour :

une utilisation occasionnelle, pendant une période limitée (cinq jours ou moins) pour soulager

les douleurs nocturnes et l’insomnie l’accompagnant et donc, dans ces circonstances, pour

augmenter la durée du sommeil sans interruption causée par la douleur.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données probantes tirées des études cliniques et de l’expérience semblent indiquer que

l’utilisation du produit dans la population gériatrique est associée à des différences en matière

d’innocuité et d’efficacité. L’utilisation de Soulagement des douleurs pour la nuit chez cette

population ne doit être recommandée qu’après évaluation individuelle par un médecin de

l’insomnie causée par la douleur aiguë.

Enfants (< 16 ans) :

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Soulagement des douleurs pour la nuit n’est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de

16 ans.

CONTRE-INDICATIONS

L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients présentant un ulcère gastroduodénal

actif, des antécédents d’ulcérations récurrentes ou une maladie inflammatoire active

de l’appareil digestif.

L’ibuprofène et la diphénhydramine ont tous deux été associés à une hypersensibilité.

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ces médicaments ou à tout

ingrédient de la préparation ou composant du contenant ne doivent pas utiliser ce

produit. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie. Il

convient de garder à l’esprit le risque de réaction croisée entre différents AINS.

Les produits contenant de l’ibuprofène ne doivent pas être utilisés chez les patients

atteints d’un syndrome complet ou partiel des polypes nasaux ni chez qui un asthme,

une anaphylaxie, une urticaire, une rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont

déclenchés par l’AAS ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions

anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces sujets. De même, les personnes

ayant les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus présentent un risque de réaction

grave, même s’ils ont déjà pris des AINS sans avoir eu d’effets indésirables.

Ne pas utiliser Soulagement des douleurs pour la nuit au cours des 3 derniers mois de

grossesse [17].

L’ibuprofène ne doit pas être utilisé juste avant ou après une chirurgie cardiaque.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique significative ou d’une maladie du foi

active.

Patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore

(clairance de la créatinine < 30 mL/min). Les personnes atteintes d’une insuffisance

rénale moins grave à qui l’on a prescrit des AINS présentent un risque de détérioration

de la fonction rénale et doivent être surveillées.

L’utilisation concomitante de l’ibuprofène et de tout autre AINS n’est pas recommandée

en raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du

risque d’effets indésirables additifs.

Les enfants atteints de maladie rénale ou qui ont subi une perte liquidienne importante

en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption insuffisante de liquides

ne devraient pas prendre d’ibuprofène.

L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux

disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie accompagnée de fièvre peut

survenir, particulièrement si de l’ibuprofène a déjà été administré.

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L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas d’hyperkaliémie connue (voir aussi

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Soulagement des douleurs pour la nuit ne doit pas être utilisé au cours des 3 derniers

mois de grossesse [17] ni pendant l’allaitement.

Enfants et adolescents (voir INDICATIONS).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Ce produit cause de la sédation ou de la somnolence. Ne pas l’utiliser pendant la

journée.

La prudence est de mise chez les patients sujets aux irritations du tractus gastro-

intestinal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Tractus gastro-intestinal et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Anticoagulants coumariniques).

Ce produit doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance

cardiaque, d’hypertension ou de toute autre affection prédisposant à une rétention

liquidienne (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire et

Équilibre hydro-électrolytique; et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Antihypertenseurs).

Le risque de toxicité rénale est le plus élevé chez les patients qui présentent une

dysfonction rénale, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ou qui

prennent des diurétiques, ainsi que chez les personnes âgées (voir la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires,

d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-

urinaire).

Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre d’ibuprofène (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et

Femmes qui allaitent).

Généralités

Comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’ibuprofène peut masquer les signes

habituels d’infection.

L’utilisation concomitante de l’ibuprofène et de tout autre AINS n’est PAS recommandée en

raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets

indésirables additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

Les personnes qui font de l’insomnie non accompagnée de douleur ou qui ont des douleurs ne

causant pas d’insomnie ne doivent pas prendre ce produit.

Les patients atteints de glaucome, d’une maladie pulmonaire chronique (emphysème ou

bronchite chronique) ou qui ont de la difficulté à uriner en raison d’une hypertrophie de la

prostate ou de problèmes touchant le col vésical ne devraient pas prendre ce produit, sauf sur

l’avis d’un médecin [126].

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Si les symptômes de douleur aiguë et d’insomnie causée par la douleur ne s’atténuent pas dans

les 5 jours, ou s’ils sont accompagnés de fièvre, les patients doivent interrompre l’utilisation du

médicament et consulter un médecin.

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Appareil cardiovasculaire

Ibuprofène : Insuffisance cardiaque chez les patients ayant une fonction cardiaque aux limites

de la normale, une tension artérielle élevée et des palpitations.

Une utilisation continue à long terme peut augmenter le risque de crise cardiaque ou d’accident

vasculaire cérébral [136].

Diphénhydramine : Des effets vasoconstricteurs ont été observés [17]

Dépendance/tolérance

Une association de butorphanol et de diphénhydramine est de plus en plus utilisée comme

médicament faisant l’objet d’abus. La dépendance à la diphénhydramine a été documentée

dans des rapports de cas portant sur des patients atteints de maladies mentales [17].

Oreilles/nez/gorge

Les patients atteints d’un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux ne doivent pas

prendre Soulagement des douleurs pour la nuit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction endocrinienne et métabolisme

Les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ne doivent pas prendre ce médicament, sauf

sur l’avis d’un médecin.

Équilibre hydro-électrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène.

Comme c’est le cas avec bon nombre d’autres AINS, il faut donc considérer la possibilité que le

traitement par l’ibuprofène précipite une insuffisance cardiaque congestive chez les patients

âgés et ceux dont la fonction cardiaque est altérée. Soulagement des douleurs pour la nuit doit

être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, d’hypertension

artérielle ou de toute autre affection prédisposant à une rétention liquidienne.

Les traitements par des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent présenter un risque

potentiel d’hyperkaliémie, particulièrement chez les patients atteints de diabète ou

d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients ayant reçu en concomitance des

bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou certains

diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes devraient être surveillées régulièrement

lors d’un traitement à long terme, notamment chez les patients à risque.

Tractus gastro-intestinal

Une toxicité gastro-intestinale (GI) grave, telle qu’une ulcération gastroduodénale, des

perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois graves et à l’occasion mortels, peut

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se produire à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les patients traités par des AINS, y

compris l’ibuprofène.

Des problèmes mineurs au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur, comme une dyspepsie,

sont courants et surviennent généralement au début du traitement. Les médecins doivent

surveiller étroitement les patients traités par des AINS afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas

d’ulcération ni de saignements, même s’ils n’ont jamais eu de symptômes au niveau du tractus

gastro-intestinal auparavant.

Lors d’essais cliniques menés auprès de patients à qui ces agents ont été administrés, on a

observé des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements

macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois

et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un

an et pourrait augmenter. L’augmentation de la dose entraîne une augmentation de l’incidence

de ces complications.

Soulagement des douleurs pour la nuit doit être administré sous surveillance médicale étroite

aux patients sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, particulièrement ceux qui ont des

antécédents d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autres maladies inflammatoires du

tractus gastro-intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans ces cas, le

médecin doit évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Les médecins doivent informer les patients des signes et des symptômes de toxicité gastro-

intestinale grave et les aviser de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspepsie

persistante ou d’autres signes ou symptômes d’ulcération ou de saignements gastro-

intestinaux. Étant donné qu’une ulcération ou des saignements gastro-intestinaux graves

peuvent survenir sans symptômes avant-coureurs, les médecins doivent surveiller les patients

traités à long terme en vérifiant régulièrement leur taux d’hémoglobine et en faisant preuve de

vigilance quant aux signes et aux symptômes d’ulcération et de saignements. Les patients

doivent être informés de l’importance de ce suivi.

En cas d’ulcération soupçonnée ou confirmée, ou en cas de saignements gastro-intestinaux, il

faut interrompre immédiatement Soulagement des douleurs pour la nuit. Un traitement

approprié doit être instauré, et le patient doit être étroitement surveillé.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne

présentant pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont

des antécédents d’événements gastro-intestinaux graves et le vieillissement. Les facteurs de

risque possibles comprennent d’autres facteurs tels qu’une infection à Helicobacter pylori, une

consommation excessive d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme et l’utilisation

concomitante de stéroïdes et d’anticoagulants oraux. L’utilisation d’anticoagulants,

d’antiplaquettaires (dont l’AAS) ou d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) a

également été associée à un risque accru. À ce jour, les études ont montré que tous les AINS

pouvaient causer des événements indésirables gastro-intestinaux. Bien qu’on ne dispose

toujours pas de données identifiant clairement des différences entre les divers AINS au chapitre

du risque, il est possible que de telles différences soient démontrées dans le futur.

La diphénhydramine peut causer une épigastralgie, de l’anorexie, des nausées, des

vomissements et de la diarrhée ou de la constipation [16].

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Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des

récepteurs H

de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables

gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement par Soulagement des douleurs

pour la nuit advenant de tels effets.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie,

dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout

moment après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés lorsque le

traitement n’a pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, on doit

interrompre immédiatement le traitement par Soulagement des douleurs pour la nuit pour

favoriser le rétablissement. Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

La diphénhydramine peut entraîner une augmentation de la pollakiurie, de la difficulté à uriner,

de la rétention urinaire et des menstruations précoces [16].

La diphénhydramine n’est pas recommandée chez les personnes présentant une obstruction du

col vésical [17].

Hématologie

Les médicaments inhibant la biosynthèse des prostaglandines interfèrent à des degrés

variables avec la fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui une telle action

pourrait avoir des conséquences néfastes (comme ceux recevant des anticoagulants ou ceux

atteints d’hémophilie ou de troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite

lorsqu’ils reçoivent de l’ibuprofène. De nombreuses études ont montré que l’utilisation

concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque de saignement. L’administration

concomitante avec de la warfarine exige une surveillance étroite du rapport international

normalisé (RIN). Même avec une surveillance thérapeutique du RIN, une augmentation des

saignements peut survenir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie

aplasique et l’agranulocytose) associées à l’utilisation d’AINS sont rares, mais peuvent se

produire et avoir des conséquences graves.

La diphénhydramine a été associée à des cas d’anémie hémolytique, de thrombopénie et

d’agranulocytose [16].

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme pour les autres AINS, des augmentations à la limite de la normale des résultats d’une

ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique peuvent se produire chez une proportion de

patients pouvant aller jusqu’à 15 %. Au fil du traitement, ces anomalies peuvent évoluer, rester

pratiquement inchangées ou disparaître. Si un patient présente des symptômes et/ou des

signes évoquant une dysfonction hépatique, ou si son épreuve de la fonction hépatique révèle

des résultats anormaux, il convient de l’examiner afin de surveiller l’apparition d’une réaction

hépatique plus grave au cours du traitement par ce médicament. Des réactions hépatiques

graves, notamment des cas d’ictère et d’hépatite mortelle, ont été signalées avec les AINS.

Bien que de telles réactions soient rares, le traitement par ce médicament doit être interrompu

si les résultats aux épreuves de la fonction hépatique continuent d’être anormaux ou

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s’aggravent, si des signes et symptômes cliniques évoquant une maladie du foie apparaissent

ou si des manifestations systémiques surviennent (p. ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.).

Dans le cadre d’un traitement à long terme, la fonction hépatique doit être surveillée

régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une dysfonction hépatique,

une surveillance rigoureuse s’impose.

La fréquence des lésions hépatiques aiguës a été évaluée chez 625 307 personnes qui ont reçu

des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et 1991 [73]. On avait prescrit de

l’ibuprofène à 311 716 de ces patients. L’incidence des lésions hépatiques aiguës chez les

utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible parmi les huit AINS étudiés.

De plus, cette incidence était significativement inférieure à celle observée chez les sujets qui

avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du sulindac. Pour ce qui est du

groupe des utilisateurs de la classe des AINS, l’utilisation d’un médicament hépatotoxique ou la

présence simultanée d’une polyarthrite rhumatoïde étaient les seuls facteurs qui avaient un effet

indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë. D’après ces données, l’utilisation à

court terme d’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer

d’inquiétude quant à l’apparition d’une maladie du foie.

Système immunitaire

Ibuprofène : Les patients présentant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une

rhinite ou toute autre manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents

anti-inflammatoires. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez ces

personnes, même si elles avaient déjà pris des AINS auparavant sans avoir manifesté aucun

effet indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

À l’occasion, des symptômes d’une méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées

intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés

avec l’utilisation de certains AINS. Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus

érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent être prédisposés à cette maladie.

Chez ces patients, le médecin doit donc faire preuve de vigilance quant à l’apparition d’une telle

complication.

Diphénhydramine : Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie sont survenus dans le cadre du

traitement par la diphénhydramine [17].

Neurologie

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de

l’insomnie ou une dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez qui ces effets

indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils doivent accomplir des tâches

nécessitant de la vigilance.

La diphénhydramine a un effet sédatif. L’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux

central (SNC) peuvent accroître cet effet. La prudence est donc de mise si le patient doit

conduire un véhicule motorisé ou être aux commandes d’une machine (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES) [126].

L’insomnie peut être un symptôme d’une maladie grave. Si l’insomnie persiste plus de

2 semaines, le patient devrait être réévalué [130].

Ophtalmologie

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Des cas de vision trouble ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise

d’ibuprofène ou d’autres AINS, ainsi que de la diphénhydramine [16]. Si de tels symptômes

apparaissent, il faut interrompre le traitement et effectuer un examen ophtalmologique. Un

examen ophtalmologique doit être réalisé périodiquement chez les patients recevant ce

médicament pendant une longue période. Les patients atteints de glaucome ne doivent pas

prendre Soulagement des douleurs pour la nuit.

Considérations périopératoires

En général, la prise d’AINS est interrompue avant une intervention chirurgicale afin de diminuer

le risque de saignements postopératoires [112].

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie.

Des cas de psychose avec hallucinations ont été signalés chez des patients ayant pris de la

diphénhydramine. Des hallucinations visuelles et auditives, une élocution inintelligible et de

l’agitation sont survenues [17].

Fonction rénale

L’administration à long terme d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et

d’autres pathologies rénales anormales. Chez l’humain, on a signalé des cas de néphrite

interstitielle aiguë accompagnée d’hématurie, de protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome

néphrotique.

Une deuxième forme de toxicité rénale a été observée chez des patients atteints d’affections

prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, des cas où

les prostaglandines contribuent au maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients,

l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction proportionnelle à la dose de la formation

des prostaglandines et précipiter une décompensation patente de la fonction rénale. Les

patients les plus susceptibles de présenter ce type de réaction sont ceux qui présentent une

insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, ceux qui

prennent des diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS entraîne

habituellement un retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce

médicament avec prudence en présence d’une dysfonction rénale. Les patients atteints

d’insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore (clairance de la créatinine

< 30 mL/min) sont à risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale moins grave,

la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans ces cas,

on devrait envisager des doses plus faibles de Soulagement des douleurs pour la nuit et le

patient devrait être étroitement surveillé.

Une surveillance régulière de la fonction rénale s’impose durant un traitement à long terme.

Fonction respiratoire

Dans le cadre d’un traitement par la diphénhydramine, des cas d’épaississement des sécrétions

bronchiques, d’oppression thoracique, de respiration sifflante et de congestion nasale ont été

signalés [17].

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L’asthme induit par l’AAS est une indication très importante, mais peu fréquente, de sensibilité à

l’AAS et aux AINS. Il se manifeste plus fréquemment chez les patients asthmatiques qui ont des

polypes nasaux.

Sensibilité/résistance

Les patients présentant une sensibilité à un AINS quelconque peuvent également être sensibles

à tout autre AINS.

Fonction sexuelle/reproduction

Sans objet.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex. érythrodermie, syndrome de Stevens-

Johnson, nécrolyse épidermique toxique et érythème polymorphe) ont été associées à

l’utilisation de certains AINS. Le taux de ces réactions est faible et, dans la plupart des cas,

elles ont été signalées pendant la phase de pharmacovigilance chez des patients prenant

d’autres médicaments également associés à l’apparition potentielle de ces réactions cutanées

graves. La causalité n’est donc PAS encore clairement établie. Ces réactions présentent un

danger de mort, mais elles peuvent être réversibles, pourvu que l’agent en cause cesse d’être

administré et qu’un traitement approprié soit adopté. Les patients doivent être avisés de cesser

le traitement par les AINS et de communiquer avec leur médecin en cas d’éruption cutanée.

Après avoir examiné le patient, le médecin donnera les indications appropriées, notamment en

ce qui concerne les autres traitements à interrompre. L’administration de tout AINS doit être

interrompue dès la première manifestation d’une éruption cutanée ou de tout autre signe

d’hypersensibilité. La diphénhydramine peut déclencher une photosensibilité et une

transpiration excessive (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES, Peau).

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’utilisation de Soulagement des douleurs pour la nuit est CONTRE-INDIQUÉE pendant le

troisième trimestre de grossesse en raison du risque d’obturation prématurée du canal

artériel et de parturition prolongée (voir TOXICOLOGIE).

Il convient de faire preuve de prudence lorsque l’on prescrit Soulagement des douleurs

pour la nuit à des femmes qui tentent de concevoir, qui sont à leur premier ou deuxième

trimestre de grossesse ou qui allaitent.

Ibuprofène : Des études de reproduction réalisées sur des rats et des lapins n’ont pas révélé de

signes d’anomalies du développement. Cependant, les études de reproduction sur des animaux

ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain. En raison des effets connus

des AINS sur le système cardiovasculaire du fœtus, l’utilisation d’ibuprofène tard durant la

grossesse devrait être proscrite. Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la

synthèse des prostaglandines, une incidence accrue de dystocie et de parturition tardive a été

observée chez les rats. L’administration d’ibuprofène n’est pas recommandée pendant la

grossesse (voir également CONTRE-INDICATIONS).

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Diphénhydramine : Aucune étude contrôlée n’a été menée auprès de femmes ou d’animaux. La

diphénhydramine peut causer une augmentation de l’activité utérine et peut provoquer un travail

prématuré. Il importe donc de faire preuve de prudence durant les derniers mois de la

grossesse [17].

Femmes qui allaitent :

Ibuprofène : La forte liaison de l’ibuprofène aux protéines et le pH plus faible du lait maternel

par rapport au plasma ont tendance à inhiber l’excrétion du médicament dans le lait maternel

[8]. Lors d’une étude, on a démontré que la concentration d’ibuprofène était de 13 ng/mL

30 minutes après l’ingestion d’une dose de 400 mg [18]. Le rapport lait:plasma était de 1:126,

ce qui signifie qu’un nourrisson est exposé à 0,0008 % de la dose maternelle. On ne sait pas si

l’ibuprofène traverse le placenta humain ni dans quelle proportion, le cas échéant.

Diphénhydramine : Des données probantes indiquent que la diphénhydramine pourrait modifier

la production ou la composition du lait. À défaut de prescrire un autre médicament, il faut

s’assurer que le nourrisson reçoit suffisamment de lait. On ne sait pas si la diphénhydramine est

excrétée dans le lait [17]. En raison du risque généralement élevé pour les nourrissons et pour

les nouveau-nés et les prématurés, Soulagement des douleurs pour la nuit est contre-indiqué

chez les mères qui allaitent.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients vulnérables

et affaiblis sont plus susceptibles de présenter une variété d’effets indésirables provoqués par

des AINS. L’incidence de ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la

durée du traitement. Par ailleurs, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les

saignements. Le risque de saignement dans l’estomac est plus élevé chez les personnes

présentant les caractéristiques suivantes : âge de 60 ans ou plus, problèmes d’ulcères ou de

saignements dans l’estomac, prise d’un anticoagulant ou d’un stéroïde, prise d’autres

médicaments contenant un AINS (comme l’acide acétylsalicylique [AAS], l’ibuprofène, le

naproxène ou un anti-inflammatoire délivré sur ordonnance), consommation de 3 verres d’alcool

ou plus par jour pendant la prise de ce médicament. La plupart des complications mortelles

touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés

présentent aussi un risque d’ulcère ou d’hémorragie de l’œsophage inférieur.

Les personnes âgées sont également plus sensibles aux effets indésirables de la

diphénhydramine : étourdissements, sédation, trouble de la coordination et hypotension [17].

Pour ces patients, il faut envisager une dose initiale plus faible que celle habituellement

recommandée, apporter des ajustements individuels au besoin et assurer une surveillance

étroite.

Surveillance et essais de laboratoire

Pour connaître les MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS associées à l’utilisation de

Soulagement des douleurs pour la nuit et aux épreuves de laboratoire, voir les sections

Équilibre hydro-électrolytique, Tractus gastro-intestinal, Hématologie, Fonction hépatique,

Fonction rénale et Sous-populations, Personnes âgées.

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EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Études portant sur l’association d’ibuprofène et de diphénhydramine

Une étude de 10 jours portant sur l’innocuité et l’efficacité de la dose maximale (AE-97-08) a été

effectuée chez un nombre total de 1 016 patients âgés de 12 à > 65 ans qui ont reçu une

capsule de 200 mg d’ibuprofène et 25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine (n = 158), ou

deux capsules de 400 mg d’ibuprofène et 50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine (n = 323),

ou deux caplets de 1 000 mg d’acétaminophène et 50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine

(n = 326), ou un placebo (n = 167) 10 soirs de suite. On leur a demandé de commencer à

prendre le médicament à l’étude lors du premier épisode d’insomnie associée à une céphalée

ou à des douleurs ou courbatures mineures. Ils ont pris le médicament à l’étude les 9 soirs

suivants, qu’ils aient des symptômes ou non. Bien que la durée d’utilisation ait été supérieure à

la durée maximale d’utilisation de l’ibuprofène en vente libre (10 jours au lieu de 5), la dose

quotidienne était inférieure à la dose quotidienne maximale de 1 200 mg d’ibuprofène et de

150 mg de diphénhydramine. Les résultats de l’étude portent à croire qu’il n’y a pas de

préoccupation significative sur le plan clinique quant à l’innocuité des capsules d’ibuprofène et

de chlorhydrate de diphénhydramine administrées une fois par jour à raison de 400/50 mg ou

de 200/25 mg [132].

Bien qu’on ait noté une augmentation de l’incidence des événements indésirables touchant le

système nerveux et de la somnolence avec les deux doses de l’association ibuprofène-

diphénhydramine comparativement au placebo, ces taux étaient comparables à ceux observés

avec l’acétaminophène et la diphénhydramine en comprimés, un analgésique/aide-sommeil

actuellement commercialisé aux États-Unis qui renferme 1 000 mg d’acétaminophène et 50 mg

de chlorhydrate de diphénhydramine. L’incidence de ces symptômes était semblable pour les

deux doses d’ibuprofène et de diphénhydramine (400 mg/50 mg et 200 mg/25 mg). Les

événements indésirables dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans l’un ou l’autre des

groupes de traitement sont présentés dans le tableau 1. Ces résultats demeurent constants

dans tous les sous-groupes établis en fonction de l’âge et du sexe, ce qui indique que

l’utilisation de l’association de l’ibuprofène et de la diphénhydramine par les personnes âgées

ne pose aucun problème lié à l’innocuité [132].

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Tableau 1. AE-97-08 : Événements indésirables dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans

l’un ou l’autre des groupes de traitement

Nombre (%) de sujets ayant présenté la manifestation indésirable indiquée

Appareil ou

système

Placebo

(n = 167)

1 capsule de gel

liquide contenant

200 mg d’ibuprofène

et 25 mg de

chlorhydrate de

diphénhydramine

(n = 158)

2 capsules de gel

liquide contenant

400 mg d’ibuprofène

et 50 mg de

chlorhydrate de

diphénhydramine

(n = 323)

2 comprimés

contenant

1 000 mg

d’acétaminophène

et 50 mg de

chlorhydrate de

diphénhydramine*

Valeur p**

(n = 326)

Système nerveux

6 (3,6)

20 (12,7)

40 (12,4)

41 (12,6)

0,004

Somnolence

4 (2,4)

14 (8,9)

28 (8,7)

25 (7,7)

0,032

Étourdissements

2 (1,2)

1 (0,6)

5 (1,5)

9 (2,8)

0,414

Appareil digestif

21 (12,6)

16 (10,1)

39 (12,1)

50 (15,3)

0,411

Dyspepsie

15 (9,0)

11 (7,0)

16 (5,0)

25 (7,7)

0,315

Sécheresse

buccale

1 (0,6)

1 (0,6)

7 (2,2)

5 (1,5)

0,514

Organisme entier

30 (18,0)

25 (15,8)

57 (17,6)

50 (15,3)

0,818

Céphalées

17 (10,2)

12 (7,6)

37 (11,5)

28 (8,6)

0,500

Douleurs

4 (2,4)

2 (1,3)

10 (3,1)

17 (5,2)

0,134

Dorsalgie

8 (4,8)

5 (3,2)

8 (2,5)

5 (1,5)

0,185

Appareil

respiratoire

7 (4,2)

9 (5,7)

9 (2,8)

10 (3,1)

0,377

Rhinite

5 (3,0)

5 (3,2)

7 (2,2)

7 (2,1)

0,815

Produit disponible aux États-Unis, mais pas au Canada.

** Test exact de Fisher; les valeurs p < 0,05 sont en caractères gras.

Deux essais cliniques à double insu et contrôlés par placebo (AE-98-01 et AE-98-02) ont porté

sur des sujets âgés de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou deux troisièmes

molaires incluses, l’une d’entre elles étant au moins une inclusion osseuse partielle dans la

mandibule. Ces patients ont reçu une dose unique d’un placebo, de 400 mg d’ibuprofène/50 mg

de diphénhydramine ou de 400 mg d’ibuprofène seulement (n = 118) avant d’aller au lit le soir

de l’intervention chirurgicale.

L’étude AE-98-01 comptait 281 sujets dont 40 ont reçu un placebo, 122 ont reçu l’association

ibuprofène (400 mg)/diphénhydramine (50 mg) et 118 ont reçu 400 mg d’ibuprofène.

Les traitements actifs ont été bien tolérés [123]. Un total de 29 événements indésirables ont été

signalés par 25 (8,9 %) des sujets : 15 % dans le groupe placebo, 9,8 % dans le groupe

ibuprofène/diphénhydramine et 5,9 % dans le groupe ibuprofène. Les événements indésirables

dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans l’un ou l’autre des groupes de traitement sont

présentés dans le tableau 2. Les taux d’incidence étaient comparables dans les trois groupes

de traitement, sauf pour ce qui est des céphalées (placebo : 10,0 %;

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ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %; ibuprofène : 0,8 %). Aucun événement indésirable grave

n’a été signalé.

Tableau 2. AE-98-01 : Événements indésirables dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans

l’un ou l’autre des groupes de traitement

Appareil ou système

Effet indésirable

Placebo

(n = 40)

IBU400/DPH50

(n = 122)

IBU400

(n = 119)

valeur p+

Tout appareil ou système

Tous

6 (15,0 %)

12 (9,8 %)

7 (5,9 %)

0,175

Organisme entier

Tous

4 (10,0 %)

2 (1,6 %)

1 (0,8 %)

0,017*

Céphalées

4 (10,0 %)

1 (0,8 %)

1 (0,8 %)

0,004*

Appareil digestif

Tous

1 (2,5 %)

6 (4,9 %)

5 (4,2 %)

1,000

Nausées

0 (0,0 %)

5 (4,1 %)

4 (3,4 %)

0,587

Vomissements

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

3 (2,5 %)

0,129

Douleurs abdominales

1 (2,5 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

0,142

Système nerveux

Tous

1 (2,5 %)

5 (4,1 %)

0 (0,0 %)

0,069

Étourdissements

1 (2,5 %)

4 (3,3 %)

0 (0,0 %)

0,129

+ : Test exact de Fisher; * : Statistiquement significatif à p < 0,05;

: Marginalement significatif (0,05 < p < 0,10).

L’étude AE-98-02 a porté sur 283 sujets, dont 40 ont reçu un placebo, 120 ont reçu 400 mg

d’ibuprofène/50 mg de diphénhydramine et 123 ont reçu 400 mg d’ibuprofène. Un total de

41 événements indésirables ont été signalés par 29 (10,2 %) des sujets : 20,0 % dans le groupe

placebo, 11,7 % dans le groupe ibuprofène/diphénhydramine et 5,7 % dans le groupe

ibuprofène [124]. Les événements indésirables dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans

l’un ou l’autre des groupes de traitement sont présentés dans le tableau 3. Une différence

significative a été observée entre les trois groupes de traitement au regard des événements

indésirables en général. On a noté une différence significative entre les groupes en ce qui les

événements indésirables liés à l’appareil digestif, et l’événement spécifique de vomissements

(placebo : 0,5 %; ibuprofène/diphénhydramine : 0,8 %; ibuprofène : 0,0 %). Les résultats étaient

comparables entre les groupes pour ce qui est des autres événements et les autres appareils et

systèmes de l’organisme. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé.

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Tableau 3. AE-98-02 : Événements indésirables dont les taux d’incidence dépassaient 2 % dans

l’un ou l’autre des groupes de traitement

Appareil ou système

Placebo

IBU400/DPH50

(n = 120)

IBU400

(n = 123)

valeur de p+

Événement indésirable

(n = 40)

Tout appareil ou

système

Tous

8 (20,0 %)

14 (11,7 %)

7 (5,7 %)

0,027*

Organisme entier

Tous

2 (5,0 %)

9 (7,5 %)

5 (4,1 %)

0,461

Céphalées

2 (5,0 %)

9 (7,5 %)

5 (4,1 %)

0,461

Appareil digestif

Tous

6 (15,0 %)

5 (4,2 %)

5 (4,1 %)

0,038*

Nausées

5 (12,5 %)

5 (4,2 %)

5 (4,1 %)

0,111

Vomissements

2 (5,0 %)

1 (0,8 %)

0 (0,0 %)

0,028*

Système nerveux

Tous

1 (2,5 %)

2 (1,7 %)

1 (0,8 %)

0,519

Agitation

1 (2,5 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

0,141

Peau et annexes

Tous

1 (2,5 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

0,141

Transpiration

1 (2,5 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

0,141

+ : Test exact de Fisher

* : Statistiquement significatif à une valeur p ≤ 0,05

Études sur l’innocuité de l’ibuprofène

Un chercheur a effectué une analyse approfondie des données publiées concernant l’innocuité

relative des doses d’ibuprofène et d’acétaminophène sans ordonnance [87]. Sur un total de

96 essais randomisés et à double insu, on dénombre 10 essais ayant comparé directement

l’innocuité des deux médicaments sur une période de sept jours ou moins. Dans trois de ces

essais, l’incidence des événements indésirables était plus élevée avec l’acétaminophène; un

essai a signalé une incidence plus élevée avec l’ibuprofène et aucun événement indésirable n’a

été signalé dans six essais. Dans ce sous-ensemble de 10 études, les événements indésirables

gastro-intestinaux étaient le type d’événement le plus fréquemment signalé, principalement la

dyspepsie, les nausées et les vomissements. Il semble qu’aucun des événements gastro-

intestinaux n’ait nécessité de suivi, ce qui a porté l’auteur à conclure qu’il n’y a eu aucun

événement gastro-intestinal grave.

La conclusion de l’analyse est la suivante : « Même si les données précédentes sont très

sélectives et qu’elles sont fondées sur des renseignements tirés de divers types d’études et de

populations, elles indiquent néanmoins une incidence relativement faible d’effets indésirables

graves pour les deux médicaments lorsqu’ils sont pris aux posologies indiquées pour la vente

libre. »

Les résultats d’une étude à double insu, contrôlée par placebo, menée chez des sujets en

bonne santé (N = 1 246) représentatifs d’une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente

libre indiquent qu’une posologie de 1 200 mg/jour d’ibuprofène pendant 10 jours consécutifs est

bien tolérée [88]. La fréquence des événements indésirables gastro-intestinaux était semblable

dans les groupes placebo et ibuprofène (16 % avec le placebo et 19 % avec l’ibuprofène). Les

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événements indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents (signalés par 1 % des sujets)

étaient la dyspepsie, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la

constipation. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la

proportion de sujets ayant cessé le traitement en raison d’événements indésirables gastro-

intestinaux. Dix-sept sujets (1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang

occulte dans les selles; la fréquence était comparable entre les deux traitements.

Selon deux analyses à essais multiples [89,90], une méta-analyse [91] et un examen de la

documentation médicale [87], l’ibuprofène était associé à une faible incidence des effets du

médicament liés au tractus gastro-intestinal, qui était comparable à celle de l’acétaminophène

et du placebo.

Une vaste étude à répartition aléatoire comparant les doses indiquées pour la vente libre de

l’acide acétylsalicylique, de l’acétaminophène et de l’ibuprofène menée auprès de 8 677 adultes

a révélé que les taux d’effets indésirables significatifs étaient les suivants : 18,7 % pour

l’aspirine, 13,7 % pour l’ibuprofène et 14,5 % pour l’acétaminophène [97]. On note que

l’ibuprofène n’était pas statistiquement différent de l’acétaminophène. L’étude a révélé que la

totalité des événements gastro-intestinaux (y compris la dyspepsie) et des douleurs

abdominales étaient moins fréquentes avec l’ibuprofène (4 % et 2,8 %, respectivement) qu’avec

l’acétaminophène (5,3 % et 3,9 %) ou aspirine (7,1 % et 6,8 %) [toutes les valeurs p = 0,035].

On a conclu que la tolérabilité globale de l’ibuprofène dans le cadre de cette vaste étude

équivalait à celle du paracétamol et était supérieure à celle de l’AAS.

Des études épidémiologiques ont démontré que le risque relatif de complications gastro-

intestinales graves était systématiquement moins élevé avec l’ibuprofène qu’avec les autres

AINS et l’aspirine [92, 93, 94]. Aucun symptôme ni syndrome qui n’avait pas été prévu d’après

la pharmacologie du médicament ou qui n’aurait pas pu être anticipé d’après le large recours à

l’ibuprofène en tant qu’analgésique/antipyrétique chez l’adulte n’a été observé dans ces études.

Garcia-Rodriguez a signalé la fréquence des lésions hépatiques aiguës chez

625 307 personnes qui ont reçu des AINS en Angleterre et au Pays de Galles entre 1987 et

1991, dont 311 716 avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance [73]. L’incidence des lésions

hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 cas sur 100 000, soit la plus

faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était significativement inférieure à

celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou

du sulindac. Pour ce qui est du groupe des utilisateurs de la classe des AINS, l’utilisation d’un

médicament hépatotoxique et la présence simultanée d’une polyarthrite rhumatoïde étaient les

seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Effets indésirables associés à des doses d’ibuprofène ≥ 1 200 mg/jour

Tractus gastro-intestinal

Lors d’essais cliniques portant sur des AINS, on a observé des ulcères symptomatiques du

tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez

environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez 2 à 4 % des patients traités pendant

un an. Le risque se maintient au-delà d’un an. L’augmentation de la dose entraîne une

augmentation de l’incidence de ces complications.

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Incidence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac. Incidence de 1 à

3 % : diarrhée, troubles abdominaux, nausées et vomissements, indigestion, constipation,

crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tractus gastro-intestinal (ballonnement ou

flatulence). Incidence < 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou perforation,

hémorragie gastro-intestinale, méléna, hépatite, ictère, dysfonction hépatique (SGOT, bilirubine

sérique et phosphatase alcaline).

Allergies

Incidence < 1 % : anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS). Lien de causalité inconnu :

fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Incidence de 3 à 9 % : étourdissements. Incidence de 1 à 3 % : céphalées, nervosité. Incidence

< 1 % : dépression, insomnie. Lien de causalité inconnu : paresthésie, hallucinations, rêves

anormaux.

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dont un cas accompagné d’éosinophilie

dans le liquide céphalorachidien, ont été signalées chez des patients qui prenaient de

l’ibuprofène de façon intermittente et qui n’avaient pas de maladie des tissus conjonctifs.

Peau

Incidence de 3 à 9 % : éruption cutanée (notamment de type maculopapulaire). Incidence de 1

à 3 % : prurit. Incidence < 1 % : éruption vésiculo-bulleuse, urticaire, érythème polymorphe.

Lien de causalité inconnu : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Appareil cardiovasculaire

Incidence < 1 % : insuffisance cardiaque chez les patients dont la fonction cardiaque se situe

aux limites de la normale, tension artérielle élevée et palpitations. Lien de causalité inconnu :

arythmies (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Organe des sens

Incidence de 1 à 3 % : acouphène. Incidence < 1 % : amblyopie (vision trouble ou baisse de

l’acuité visuelle, scotomes et/ou modifications de la perception des couleurs). Lien de causalité

inconnu : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

Hématologie

Incidence < 1 % : leucopénie, diminutions des taux d’hémoglobine et d’hématocrite. Lien de

causalité inconnu : anémie hémolytique, thrombopénie, granulocytopénie, épisodes de

saignements (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Fonction hépatique

Jusqu’à 15 % des patients traités par l’ibuprofène peuvent présenter une élévation des

enzymes hépatiques.

Fonction rénale

Des cas de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, à l’occasion, syndrome

néphrotique, ont été observés. Une nécrose papillaire rénale a été signalée. Lien de

causalité inconnu : diminution de la clairance de la créatinine, polyurie, azotémie.

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Fonction endocrinienne

Lien de causalité inconnu : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Des retards menstruels

pouvant aller jusqu’à 2 semaines et une ménométrorragie sont survenus chez neuf patientes

prenant 400 mg d’ibuprofène trois fois par jour, pendant trois jours avant les menstruations.

Métabolisme

Incidence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses graves

La prise concomitante d’acétaminophène peut augmenter le risque d’effets

indésirables rénaux

La prise concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS, dont

l’ibuprofène, peut entraîner de possibles effets indésirables additifs (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), tranquillisants, aide-sommeil et autres

analgésiques.

La prise concomitante d’anticoagulants peut augmenter le risque d’événements

indésirables gastro-intestinaux (p. ex. saignements et ulcérations).

Avec des antihypertenseurs, les avantages et les risques doivent être évalués

individuellement.

La prise concomitante de digoxine peut augmenter la concentration sérique de

digoxine et le risque de toxicité de la digoxine.

La prise concomitante de diurétiques peut réduire l’effet diurétique.

La prise concomitante d’agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline) peut

augmenter le risque d’hypoglycémie.

La prise concomitante de lithium peut accroître les taux plasmatiques de lithium,

réduire la clairance rénale du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.

La prise concomitante de méthotrexate peut augmenter le risque de toxicité du

méthotrexate.

Aperçu

Soulagement des douleurs pour la nuit n’est pas recommandé pour une utilisation concomitante

avec tout autre AINS, y compris l’AAS. Les médicaments qui interagissent ou pourraient

interagir avec les capsules d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine comprennent

l’acétaminophène, le naproxène, l’alcool et d’autres dépresseurs du système nerveux central,

les antihypertenseurs, les anticoagulants, la digoxine, les diurétiques, le lithium, le méthotrexate,

les agents antidiabétiques oraux, l’insuline et d’autres médicaments qui se lient aux protéines.

Interactions médicament-médicament

La liste des médicaments énumérés dans la présente section est basée soit sur des rapports de

cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, soit sur des interactions potentielles

en raison de l’ampleur et de la gravité attendues de l’interaction (c.-à-d. médicaments identifiés

comme étant contre-indiqués).

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Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante avec Soulagement des

douleurs pour la nuit n’est pas conseillée puisque cela peut accroître le risque d’effets

indésirables rénaux.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

L’utilisation concomitante de Soulagement des douleurs pour la nuit et de tout autre AINS, y

compris l’AAS, n’est pas recommandée en raison de l’absence de données démontrant des

avantages synergiques et du risque d’effets indésirables additifs. Des études sur des animaux

ont montré que l’aspirine, prise avec des AINS (y compris l’ibuprofène), entraîne une diminution

nette de l’activité anti-inflammatoire en raison d’une baisse des concentrations sanguines du

médicament autre que l’aspirine. Des études portant sur la biodisponibilité d’une dose unique

chez des volontaires normaux n’ont pas montré d’effet de l’aspirine sur les concentrations

sanguines de l’ibuprofène. Aucune étude clinique de corrélation n’a été effectuée (voir

également CONTRE-INDICATIONS).

Aucune perte significative sur le plan clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez

des patients ayant pris de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois

par jour

. Il convient toutefois de garder à l’esprit qu’un traitement d’association par des AINS

est associé à des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (de 81 à 325 mg

par jour).

L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS

administré à des fins de cardioprotection et pour la prévention des accidents vasculaires

cérébraux. Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et

de faibles doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins une heure

après ou 11 heures avant l’AAS. L’utilisation d’AAS à libération prolongée (p. ex. entérosoluble)

n’est pas recommandée chez les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène. Les

professionnels de la santé doivent aviser les consommateurs et les patients de l’utilisation

concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Alcool et autres dépresseurs du SNC

En raison de la possibilité d’effets dépresseurs additifs sur le SNC, les patients doivent éviter les

boissons alcoolisées lors de la prise de Soulagement des douleurs pour la nuit (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologie) [126, 128]. Les antidépresseurs comme l’amitriptyline,

l’amoxapine, les alcaloïdes de belladone, la clomipramine, la procarbazine et la triflupromazine

peuvent augmenter le risque de sécheresse buccale, de rétention urinaire, d’iléus adynamique

et de glaucome chronique et altérer l’état mental [17].

La prudence est de mise si Soulagement des douleurs pour la nuit est pris avec d’autres

antihistaminiques, tranquillisants ou sédatifs (y compris tout autre produit renfermant de la

diphénhydramine, même les préparations topiques) ou avec des médicaments délivrés sur

ordonnance utilisés pour traiter la dépression [16, 126, 128].

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Antiacides

Une étude portant sur la biodisponibilité a démontré l’absence d’interférence avec l’absorption

de l’ibuprofène lors de l’administration concomitante d’un antiacide contenant de l’hydroxyde

d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium [84].

Antihypertenseurs

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition

de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS

peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux

méta-analyses [77, 78] ont fait état de cette relation pour la classe des AINS et pour certains

AINS en particulier, mais ni l’une ni l’autre des méta-analyses n’a permis de conclure à un effet

significatif de l’ibuprofène sur la tension artérielle. De même, une étude de Davies et ses

collaborateurs [79] a démontré que la prise de 1 600 mg d’ibuprofène par jour pendant 14 jours

n’a pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Dans le cadre d’une étude

menée par Houston et ses collaborateurs [80], un traitement de trois semaines par l’ibuprofène

n’a pas eu d’effet sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ignore si cette absence

d’interaction concerne aussi d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En cas de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et

l’angiotensine II deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale [81]. En tant que

classe, la combinaison d’un AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

pourrait théoriquement entraîner une baisse de la fonction rénale. Une diminution significative

sur le plan clinique de la fonction rénale a été observée chez 4 patients parmi les 17 traités par

de l’hydrochlorothioazide et du fosinopril et qui avaient reçu 2 400 mg/jour d’ibuprofène pendant

un mois [82]. Par contre, dans le cadre d’une étude de Minuz [83], l’administration de

1 200 mg/jour d’ibuprofène pendant deux jours n’a pas eu d’impact sur l’effet antihypertenseur

de l’énalapril ni sur la rénine ou l’aldostérone plasmatique.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie.

Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les

risques potentiels d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un

traitement à long terme, une vérification périodique de la tension artérielle pourrait s’avérer

utile. Il n’est pas nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est recommandé

pour un traitement à court terme, en tant qu’analgésique.

Apomorphine [134]

La diphénhydramine peut diminuer l’effet émétique de l’apomorphine utilisée dans le traitement

de l’empoisonnement.

Anticoagulants coumariniques [75, 76]

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’utilisation concomitante d’AINS et

d’anticoagulants augmente le risque d’événements indésirables gastro-intestinaux, tels que les

ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans

l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, la prise concomitante

d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun

changement de la posologie de l’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses

études comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière

significative le temps de Quick ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était

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administré à des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin

doit être prudent lors de l’administration de Soulagement des douleurs pour la nuit à des

patients prenant des anticoagulants.

Digoxine [74]

On a démontré que l’ibuprofène augmente la concentration sérique de digoxine. Une

surveillance plus rigoureuse et des ajustements posologiques des glucosides digitaliques

peuvent s’imposer pendant et après un traitement concomitant par l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques ainsi que des observations aléatoires ont révélé que l’ibuprofène peut

réduire l’effet natriurétique du furosémide et des thiazidiques chez certains patients. Cette

réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Au cours d’un

traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout

signe d’insuffisance rénale et pour évaluer l’efficacité du diurétique.

Antagonistes des récepteurs H2

Lors d’études menées auprès de sujets humains volontaires, l’administration concomitante de

cimétidine ou de ranitidine et d’ibuprofène n’a pas eu d’effets importants sur les concentrations

sériques d’ibuprofène [95, 96].

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants des antidiabétiques oraux et de

l’insuline.

Lithium [86]

Dans le cadre d’une étude menée auprès de onze volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a

entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de lithium et une réduction de la

clairance rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 %

et la clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration

concomitante des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des

prostaglandines rénales par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont

administrés en concomitance, les sujets doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour

déceler tout signe de toxicité du lithium.

Méthotrexate [85]

On a signalé que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, inhibait de façon compétitive

l’accumulation du méthotrexate dans des coupes de reins de lapins. Cela peut indiquer que

l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc administrer

l’ibuprofène avec prudence aux patients qui reçoivent du méthotrexate en concomitance.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris la furazolidone et la procarbazine, peuvent

prolonger et amplifier les effets anticholinergiques et les effets dépresseurs de la diphénhydramine

sur le SNC [134].

La diphénhydramine ne doit pas être administrée aux patients prenant Eldepryl

, Marplan

Nardil

ou Parnate

[17].

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Naproxène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante avec Soulagement des

douleurs pour la nuit n’est pas conseillée, car cela pourrait augmenter le risque d’interactions.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

138, 139

Des études ont montré un risque accru d’ulcérations et de saignements gastro-intestinaux

lorsque l’ibuprofène et d’autres AINS sont pris en concomitance avec des inhibiteurs sélectifs

du recaptage de la sérotonine (ISRS), comparativement à l’une de ces classes de médicaments

prises en monothérapie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Tractus gastro-intestinal).

Autres médicaments

Bien que l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, les interactions avec d’autres

médicaments qui se lient aussi aux protéines sont rares. Néanmoins, il faut faire preuve de

prudence lorsque d’autres médicaments, qui ont également une grande affinité avec des sites

de liaison des protéines, sont utilisés en même temps. Aucune interaction n’a été signalée

lorsque l’ibuprofène a été utilisé avec le probénécide, la thyroxine, des stéroïdes, des

antibiotiques ou des benzodiazépines.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune interaction avec les épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les problèmes d’innocuité à prendre en compte lors de l’instauration d’un schéma posologique

de Soulagement des douleurs pour la nuit pour chaque patient sont applicables aux personnes

suivantes :

Soulagement des douleurs pour la nuit n’est pas recommandé chez les patients de plus

de 65 ans vulnérables ou affaiblis (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Personnes âgées).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes ≥ 16 à 65 ans : Le sujet doit prendre une seule dose, c’est-à-dire 1 ou 2 capsules de

Soulagement des douleurs pour la nuit, le soir, si la douleur l’empêche de s’endormir ou de se

rendormir.

Ne pas prendre plus de 1 200 mg d’ibuprofène (y compris pour la dose de 200 ou 400 mg de

Soulagement des douleurs pour la nuit) et 300 mg de diphénhydramine (y compris pour la dose

de 25 ou 50 mg de Soulagement des douleurs pour la nuit s’il est pris durant la journée comme

antihistaminique) en 24 heures. Soulagement des douleurs pour la nuit peut être pris 4 heures

après la dernière dose d’ibuprofène et/ou de diphénhydramine. Il ne faut pas recommander la

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prise de Soulagement des douleurs pour la nuit pendant plus de 5 nuits consécutives sans avoir

évalué les causes de l’insomnie qui accompagne la douleur.

Dose oubliée

Soulagement des douleurs pour la nuit doit être pris uniquement une fois par jour, le soir ou la

nuit. En cas d’oubli d’une dose, il ne faut pas doubler la dose recommandée.

Administration

Voir Posologie recommandée et ajustement posologique.

SURDOSE

Symptômes d’un surdosage

Soulagement des douleurs pour la nuit contient de l’ibuprofène et du chlorhydrate de

diphénhydramine. La toxicité de la surdose dépend de la quantité de médicament ingérée et du

temps qui s’est écoulé depuis l’ingestion. Les réponses individuelles peuvent varier, ce qui rend

nécessaire une évaluation distincte de chaque cas.

Bien que peu courants, des cas de toxicité grave et de décès liés à un surdosage d’ibuprofène

ont été signalés. Les symptômes de surdose d’ibuprofène les plus souvent signalés

comprennent les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements, la léthargie et la

somnolence. D’autres symptômes liés au SNC incluent les céphalées, les acouphènes, la

dépression du SNC et les crises convulsives. De rares cas d’acidose métabolique, de coma,

d’insuffisance rénale aiguë et d’apnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir.

Des cas de toxicité cardiovasculaire, y compris une hypotension, une bradycardie, une

tachycardie et une fibrillation auriculaire ont aussi été signalés [102-104].

Les signes et symptômes d’une surdose de diphénhydramine sont de nature anticholinergique

et peuvent comprendre une sécheresse des muqueuses, une diminution des bruits intestinaux,

une mydriase, des rougeurs cutanées, une hyperthermie, une somnolence, une tachycardie,

une rétention urinaire, un coma, des hallucinations et des convulsions. Les décès résultaient de

convulsions et/ou d’arythmies cardiaques. Les arythmies cardiaques sont semblables à celles

survenant après une surdose d’autres médicaments et d’anti-arythmiques de classe Ia, et sont

causées par un blocage des canaux sodiques rapides [129, 131].

Traitement d’un surdosage

En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par provocation de vomissements (chez les

patients alertes seulement) ou par lavage gastrique. En raison de l’absorption rapide de

l’ibuprofène dans l’intestin, les vomissements seront plus efficaces s’ils sont provoqués dans les

30 minutes suivant l’ingestion. L’administration de charbon activé par voie orale moins de

2 heures après l’ingestion peut aider à réduire l’absorption des médicaments. Certaines

données probantes indiquent qu’une administration répétée de charbon activé pourrait lier le

médicament ayant diffusé dans la circulation [112]. Il peut aussi être utile de provoquer une

diurèse. Le traitement d’une surdose aiguë est principalement un traitement de soutien. Une

prise en charge de l’hypotension, de l’acidose et des saignements gastro-intestinaux pourrait

s’avérer nécessaire.

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Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans ayant plusieurs problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de

longue date, a présenté une insuffisance rénale aiguë presque mortelle après avoir ingéré une

dose massive (36 g) d’ibuprofène [1]. Le recours à la dialyse a été nécessaire pendant plusieurs

mois, après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Un remplacement des électrolytes et d’autres mesures intensives ont permis à un enfant de

21 mois de se rétablir dans les 5 jours suivant l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène [2]. Un

enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité avec du charbon activé. Il a

présenté une acidose métabolique et une insuffisance rénale aiguë et il s’est rétabli dans les

72 heures [3]. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g d’ibuprofène [4].

Il a été traité par un lavage gastrique, du charbon et différentes mesures de soutien, et s’est

rétabli dans les 24 heures.

Exemples de surdose de chlorhydrate de diphénhydramine

Chez l’adulte, l’ingestion de 25 mg/kg de chlorhydrate de diphénhydramine a été mortelle [129].

Chez des patients de six ans ou plus, des doses aussi faibles que 300 mg de diphénhydramine

ont causé une toxicité modérée (hallucinations) alors que des doses de 1 000 mg ou plus ont

causé une toxicité grave (délire/psychose, crises convulsives, coma) ou la mort. Une

rhabdomyolyse s’est produite en l’absence de toxicité grave [131].

Selon un rapport de cas, une dose de 25 mg a provoqué de l’agitation, de la confusion et de la

paranoïa chez un homme de 26 ans. La réaction s’est produite de nouveau lorsqu’il a pris

50 mg la nuit suivante. Le sujet ne présentait aucun trouble médical ou psychiatrique sous-

jacent; le seul autre médicament qu’il avait pris était l’acétaminophène [131].

On a signalé qu’une surdose de diphénhydramine pendant la grossesse produit des effets de

sensibilité utérine analogues à ceux de l’ocytocine (contractions transitoires, fortes et régulières

de l’utérus) pouvant être traités au magnésium intraveineux.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ibuprofène

Comme tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est un médicament analgésique,

antipyrétique et anti-inflammatoire [1]. Le principal mode d’action de l’ibuprofène et des autres

AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines [2].

Les prostaglandines sont des dérivés d’acide gras naturellement présents et largement

distribués dans les tissus. On croit qu’elles sont un facteur commun de production de la douleur,

de la fièvre et de l’inflammation. On croit également que les prostaglandines sensibilisent les

tissus à des médiateurs produisant la douleur et l’inflammation comme l’histamine, la 5-

hydroxytryptamine et les kinines. L’enzyme qui catalyse l’étape finale de la biosynthèse des

prostaglandines est la prostaglandine endopéroxydase synthase, également appelée cyclo-

oxygénase. Des données probantes indiquent que le principal mode d’action

analgésique/antipyrétique des AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines [3].

D’autres effets pharmacologiques comme la stabilisation du lysosome et de la membrane

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plasmique ont été observés, mais la pertinence potentielle de ces effets sur l’analgésie et

l’antipyrésie induites par l’ibuprofène n’est pas claire.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est un antagoniste des récepteurs H

de première génération de la classe

des éthanolamines qui est disponible en vente libre pour une utilisation en tant que sédatif,

hypnotique, antihistaminique, antitussif et antiémétique [17].

La plupart des antihistaminiques traversent la barrière hémato-encéphalique et produisent une

sédation en raison de l’inhibition de l’histamine N-méthyltransférase et du blocage des

récepteurs histaminergiques centraux. L’antagonisme d’autres sites récepteurs du système

nerveux central, tels que ceux de la sérotonine, de l’acétylcholine et de la stimulation alpha-

adrénergique, peut également être en jeu [127].

Pharmacocinétique

Absorption :

Ibuprofène

L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(-) et d’ibuprofène S-(+). L’ibuprofène R-

(-) subit une importante conversion éniantiomérique en ibuprofène S-(+) chez l’humain, en

moyenne entre 53 et 65 % [9]. L’ibuprofène S-(+) est l’énantiomère actif sur le plan

pharmacologique.

L’ibuprofène est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations sériques

atteignent leur valeur maximale en 1 à 2 heures chez les adultes [4] et les enfants [5, 6, 7]. La

nourriture diminue la vitesse, mais pas le degré d’absorption de l’ibuprofène [4].

Chlorhydrate de diphénhydramine

Le chlorhydrate de diphénhydramine est bien absorbé après administration orale, mais il subit

un métabolisme de premier passage hépatique, et seulement 40 à 60 % environ d’une dose

orale atteint la circulation générale sous forme de diphénhydramine inchangée [16].

Après l’administration orale d’une dose unique de diphénhydramine, le médicament apparaît

dans le plasma en l’espace de 15 minutes et les concentrations plasmatiques maximales sont

atteintes en 1 à 4 heures [16].

Après l’administration de doses orales de chlorhydrate de diphénhydramine à raison de 25 mg

toutes les 4 heures ou de 50 mg toutes les 6 heures, les concentrations plasmatiques

maximales à l’état d’équilibre du médicament étaient respectivement de 55 ou de 85 ng/mL, et

les concentrations plasmatiques minimales à l’état d’équilibre étaient respectivement de 27,5 ou

de 30 ng/mL [16].

Distribution :

Ibuprofène

Après administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène a été de 0,1 à 0,2 L/kg chez

l’adulte [8]. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène est fortement lié au plasma

humain entier et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée [8].

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Chlorhydrate de diphénhydramine

La distribution de la diphénhydramine dans les tissus et liquides du corps humain n’a pas été

entièrement caractérisée. Après administration intraveineuse chez des rats, les concentrations

les plus élevées du médicament sont atteintes dans les poumons, la rate et le cerveau, des

concentrations plus faibles étant observées dans le cœur, les muscles et le foie.

Après administration intraveineuse chez des adultes en bonne santé, la diphénhydramine aurait

un volume de distribution apparent de 188 à 366 L [16]. Le volume de distribution du

médicament serait plus important chez les adultes asiatiques (environ 480 L) que chez les

adultes caucasiens [16, 17]. Le médicament traverse le placenta et a été détecté dans le lait,

bien que le degré de distribution dans le lait n’ait pas été quantifié [16].

In vitro, la diphénhydramine est liée à environ 80 à 85 % aux protéines plasmatiques . Une

liaison aux protéines moins importante du médicament a été signalée chez les adultes

asiatiques en bonne santé et les adultes atteints de cirrhose [16].

Métabolisme :

Ibuprofène

La demi-vie plasmatique (t

) de l’ibuprofène chez l’adulte et chez l’enfant est comprise entre

1,5 et 2,0 heures [6, 10, 14]. L’ibuprofène et ses métabolites ne s’accumulent pas de manière

appréciable dans le plasma lors de l’administration de doses répétées [4]. Deux principaux

métabolites, l’acide 2-[4-(2-carboxypropyl)phényl] propionique et l’acide 2-[4-(2-hydroxy-2-

méthylpropyl] propionique, ont été identifiés dans le plasma et dans l’urine [10]. Les métabolites

1-hydroxyibuprofène et 3-hydroxyibuprofène ont également été retrouvés dans l’urine en très

petites concentrations [11, 12]. La bile et les fèces sont des voies d’élimination relativement

mineures. Environ 80 % de la dose d’ibuprofène est récupérée dans l’urine dans les 24 heures,

principalement sous forme de carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites conjugués et non

conjugués [8].

L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 a été identifiée comme l’enzyme la plus importante du

métabolisme oxydatif de l’ibuprofène R-(-) et de l’ibuprofène S-(+) [13]. L’ibuprofène ne semble

pas provoquer la formation d’enzymes métabolisant le médicament chez les rats [10].

Il n’existe aucune donnée probante qui indique des changements quant au métabolisme ou à

l’élimination de l’ibuprofène chez les personnes âgées. Une étude comparant les paramètres

pharmacocinétiques de l’ibuprofène chez des sujets âgés de 65 à 78 ans et chez des sujets

adultes plus jeunes (de 22 à 35 ans) n’a révélé aucune différence significative sur le plan

clinique des profils pharmacocinétiques entre les deux groupes d’âge [15]. De plus, on n’a

observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge en ce qui

concerne les schémas d’élimination urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La diphénhydramine est rapidement et apparemment presque complètement métabolisée.

Après administration orale, le médicament subit un important métabolisme de premier passage

hépatique [16, 17]. La diphénhydramine semble être métabolisée principalement en acide

diphénylméthoxyacétique, qui peut ensuite être conjugué ultérieurement. Elle peut aussi subir

une désalkylation pour former des dérivés N-diméthyle et N,N-didéméthyle. La diphénhydramine

et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine.

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Excrétion :

Ibuprofène

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. En effet, 30 minutes après l’ingestion

orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration du médicament dans le lait maternel était de

13 ng/mL [18]. Le rapport lait-plasma était de 1:126 et, d’après les calculs, l’exposition d’un

nourrisson allaité à l’ibuprofène correspondait à environ 0,0008 % de la dose maternelle [18].

Des études chez l’animal indiquent que l’ibuprofène traverse le placenta.

Chlorhydrate de diphénhydramine

La concentration plasmatique de diphénhydramine semble baisser de manière monophasique,

bien que certaines données pharmacocinétiques semblent indiquer une élimination

polyphasique. La demi-vie terminale de la diphénhydramine n’a pas été entièrement élucidée,

mais elle semble varier de 2,4 à 9,3 heures chez les adultes en bonne santé. On rapporte que la

demi-vie d’élimination terminale serait prolongée chez les adultes atteints de cirrhose [16].

Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de diphénhydramine chez des adultes

en bonne santé, environ 50 à 75 % de la dose est excrétée dans l’urine en 4 jours, presque

entièrement sous forme de métabolites, la majorité de l’excrétion urinaire se produisant au cours

des 4 à 48 premières heures. Environ 1 % seulement d’une dose orale unique est excrétée sous

forme inchangée dans l’urine [16].

La clairance corporelle totale de la diphénhydramine diminue avec l’âge. À titre d’exemple, après

administration orale (sirop) d’une dose unique de 1,25 mg/kg, la clairance corporelle totale des

personnes âgées et des enfants était de 11,7 ± 3,1 mL/min/kg et de 49,2 ± 22,8 mL/min/kg,

respectivement [17].

La demi-vie d’élimination de la diphénhydramine augmente avec l’âge. Après administration

d’une dose unique de 1,25 mg/kg de sirop de diphénhydramine, les patients âgés présentaient

une demi-vie moyenne de 13,5 heures, de 9,2 heures chez les jeunes adultes et de 5,4 heures

chez les enfants [17].

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Soulagement des douleurs pour la nuit doit être conservé à la température ambiante (15 à 30 °C),

dans un contenant bien fermé et à l’abri de la lumière.

Autres :

Conserver en lieu sûr, hors de portée des enfants.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Soulagement des douleurs pour la nuit : Chaque capsule de gel molle et transparente, de

couleur bleue et de forme ovale, marquée du logo « IBU PM » à l’encre blanche, contient

200 mg d’ibuprofène (sous la forme d’acide libre et de sel de potassium) et 25 mg de

chlorhydrate de diphénhydramine. Les capsules de gel liquide sont disponibles en plaquettes

alvéolées de 10 et 20 capsules et en flacons de 40 et 400 capsules.

Outre les ingrédients actifs, l’ibuprofène et le chlorhydrate de diphénhydramine, chaque capsule

de gel liquide contient également des ingrédients non médicinaux (dans l’ordre alphabétique) :

bleu FD&C n° 1, eau purifiée, gélatine, hydroxyde de potassium, mannitol, polyéthylèneglycol,

rouge D&C n° 33, sorbitan et sorbitol.

L’enveloppe des capsules porte une mention imprimée à l’encre blanche comestible et contient

les ingrédients non médicinaux suivants : gomme laque, dioxyde de titane, propylèneglycol,

hydroxyde d’ammonium et siméticone.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Ibuprofène

Nom propre :

Ibuprofène

Nom chimique :

acide α-méthyl-4-(2-méthylpropyl) benzèneacétique

Autres dénominations :

acide p-isobutylhydratropique

acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

206,28 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre ou cristaux blancs ou presque blancs dégageant une

odeur caractéristique.

Solubilité :

Faible solubilité dans l’eau (< 0,1 mg/mL); solubilité de 1 pour 1,5 dans l’alcool,

de 1 pour 1 dans le chloroforme, de 1 pour 2 dans l’éther et de 1 pour 1,5 dans

l’acétone. L’ibuprofène est également soluble dans une solution aqueuse

d’hydroxydes alcalins et de carbonates.

Valeur de pKa :

pKa = 4,43

Point de fusion :

75° C - 77 °C

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Chlorhydrate de diphénhydramine

Nom propre :

Chlorhydrate de diphénhydramine

Nom chimique :

Éthanamine, chlorhydrate de 2-(diphénylméthoxy)-N,N-diméthyle

Autres dénominations :

Chlorhydrate de 2-(diphénylméthoxy)-N,N-diméthyléthanamine

Formule moléculaire :

NO HCl

Masse moléculaire :

291,82 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline ou cristaux blancs ou presque blancs

Solubilité :

Très soluble dans l’eau; très soluble dans l’alcool.

Point de fusion :

167 ºC-172 ºC

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ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à l’insu, croisée en deux phases et à

dose unique a été menée chez des volontaires masculins et féminins en bonne santé et à jeun.

Les résultats obtenus chez les 24 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le

tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption de l’ibuprofène et de la diphénhydramine ont

été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (1 x 200 mg/25 mg) de

Soulagement des douleurs pour la nuit (Apotex Inc.) et d’Advil

Nuit (ibuprofène/chlorhydrate

de diphénhydramine) en capsules Liqui-Gel

de 200 mg/25 mg (Wyeth Consumer Healthcare

Inc.).

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Ibuprofène

(dose unique de Soulagement des douleurs pour la nuit : 1 capsule contenant 200 mg d’ibuprofène et

25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine)

D’après les données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(mcgh/mL)

70,370

72,287 (23,4)

72,846

74,485 (22,1)

96,6

93,2-100,2

(mcgh/mL)

71,830

73,907 (24,2)

74,332

76,122 (23,0)

96,6

93,1-100,3

(mcg/mL)

25,170

25,615 (18,3)

22,659

23,446 (25,5)

111,1

102,1-120,9

0,63

(0,33-1,00)

0,67

(0,50-4,00)

1/2el

2,13 (15,0)

2,08 (14,4)

* Capsules de gel liquide Soulagement des douleurs pour la nuit (200 mg/25 mg), Apotex Inc., Canada.

Les capsules Advil

Nuit Liqui-Gel

(200 mg/25 mg), Wyeth Consumer Healthcare Inc., ont été

achetées au Canada.

Exprimée sous forme de médiane (intervalle).

Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Page 33 de 53

Tableau sommaire des données de biodisponibilité comparative

Diphénhydramine

(dose unique de Soulagement des douleurs pour la nuit : 1 capsule contenant 200 mg d’ibuprofène et

25 mg de chlorhydrate de diphénhydramine)

D’après les données d’observation/sujets à jeun

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Test*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à

90 % (%)

(ngh/mL)

284,785

303,449 (38,4)

286,461

307,444 (38,8)

99,4

95,0-104,0

(ngh/mL)

297,304

317,850 (39,8)

299,958

322,199 (39,5)

99,1

94,8-103,7

(ng/mL)

27,893

29,202 (31,4)

28,251

29,698 (31,7)

98,7

93,7-104,0

3,00

(1,50-4,50)

3,17

(2,00-4,50)

1/2el

10,33 (14,5)

10,25 (15,1)

* Capsules de gel liquide Soulagement des douleurs pour la nuit (200 mg/25 mg), Apotex Inc., Canada.

Les capsules Advil

Nuit Liqui-Gel

(200 mg/25 mg), Wyeth Consumer Healthcare Inc., ont été

achetées au Canada.

Exprimée sous forme de médiane (intervalle).

Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.

Résultats des études

Études portant sur l’ibuprofène

Des études publiées attestent de l’efficacité des doses de 200 et 400 mg d’ibuprofène dans le

traitement de la douleur légère à modérée, notamment celle liée au mal de gorge [19], aux

céphalées [20-22], aux maux de dents [23-30], aux douleurs musculaires [31] et à la

dysménorrhée [32-37] chez les adultes. L’efficacité antipyrétique de l’ibuprofène a été

démontrée à des doses de 200 et 400 mg chez les adultes [28, 38-40].

Études portant sur le chlorhydrate de diphénhydramine

Des études publiées ont montré que la diphénhydramine est efficace pour soulager l’insomnie

occasionnelle [17]. Des essais cliniques ont en effet révélé que des doses uniques de 50 mg ou

de 150 mg de diphénhydramine sont comparables à 60 mg de pentobarbital utilisé comme

hypnotique [17].

Page 34 de 53

Études portant sur l’ibuprofène et le chlorhydrate de diphénhydramine

L’efficacité des capsules d’ibuprofène et de chlorhydrate de diphénhydramine a été démontrée

dans le cadre de trois essais cliniques de chirurgie buccale (AE-98-01, AE-98-02, AE-04-14A)

chez des sujets de 16 à 45 ans ayant subi l’extraction chirurgicale d’une ou de plusieurs

troisièmes molaires incluses, l’une d’entre elles étant au moins une inclusion osseuse partielle

dans la mandibule; si deux molaires étaient extraites, l’autre était la molaire maxillaire

correspondante. Il s’agissait dans tous les cas d’études comparatives, randomisées, contrôlées

par placebo, avec groupes parallèles, menées à double insu auprès de patients hospitalisés

dans un seul centre durant lesquelles les patients ont reçu une dose unique du médicament à

l’étude le soir de l’intervention chirurgicale. Les sujets étaient admis dans une clinique pour la

nuit et devaient se coucher plus tôt que d’habitude. La phase du sommeil a été avancée pour

améliorer la sensibilité du modèle, les sujets ayant reçu une dose du médicament se couchant

lorsque la douleur était au moins modérée, entre 18 h 30 et 20 h, soit au moins 3 heures plus

tôt que l’heure habituelle du coucher.

Les résultats de l’étude AE-98-01, qui a été menée auprès de 281 sujets, ont révélé que

l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg ainsi que

l’ibuprofène à 400 mg administré seul étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le

temps nécessaire pour s’endormir dans les 60 minutes (latence du sommeil), soulager la

douleur et améliorer le sommeil [123]. Cette différence entre les deux groupes de traitement et

le groupe placebo a également été observée pour ce qui est de la somme pondérée en fonction

du temps des scores de soulagement de la douleur et d’intensité de la douleur 2 heures après

l’administration du médicament (SPRID2), qui étaient respectivement de 1,3, 7,7 et 7,7 pour le

placebo, l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg et

l’ibuprofène à 400 mg administré seul. Les résultats relatifs aux principales variables d’efficacité

sont présentés dans le tableau 4. Par ailleurs, la durée du sommeil était significativement plus

longue avec l’association ibuprofène à 400 mg/chlorhydrate de diphénhydramine à 50 mg

qu’avec l’ibuprofène à 400 mg (tableau 5). Ce résultat était fondé sur une échelle temporelle par

catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et

> 9 heures; et la durée du sommeil a été obtenue en posant la question suivante aux patients le

lendemain matin : « combien d’heures avez-vous dormi? »

Page 35 de 53

Tableau 4. AE-98-01 : Étude I de chirurgie buccale portant sur l’ibuprofène et le chlorhydrate de

diphénydramine. Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets en intention de

traiter) [122]

Placebo

N = 40

IBU400/

DPH50

N = 122

IBU400

N = 118

Erreur

quadratique

moyenne

Valeurs p

Traiteme

nt@

Traitement*S

exe$

Traitement*

Début&

% cumulatif de patients endormis à 60 min+

Nombre (%)

16 (40,0 %)

78 (63,9 %)

76 (64,4 %)

S. O.

0,014*

0,786

0,403

SPRID2++

MOYENNE

1,33

7,67

7,63

4,164

< 0,001*

0,207

0,656

É-T

3,02

4,26

4,39

MÉDIANE

0,00

8,00

8,00

INTERVALLE

(-2,10)

(-2,14)

(-2,14)

Comparaison par paires des valeurs p@

IBU400/

DPH50 p/r

au placebo

IBU400/

DPH50 p/r

à IBU400

IBU400

p/r au

placebo

% cumulatif de patients

endormis à 60 min+

0,008F

0,915

0,006f

SPRID2++

< 0,001F

0,952

< 0,001f

* : p ≤ 0,05 pour l’effet du traitement ou p ≤ 0,15 pour les interactions.

+ : @ : Valeurs p basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, après correction pour tenir compte du score initial

de l’intensité de la douleur et du sexe.

$, & : Valeurs p pour les interactions établies au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel de pseudo-

homogénéité utilisant la méthode de Koch et ses collaborateurs, Statistical Methodology in the Pharmaceutical

Sciences, chapitre 13 : 405-406, 1990, éditeur : Berry.

++ : @ : Valeurs p basées sur un modèle d’analyse de variance incluant des termes pour le traitement, le score initial

de l’intensité de la douleur et le sexe.

$ : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le sexe au modèle @.

& : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le score initial de l’intensité de la douleur au

modèle @.

Les comparaisons par paires ont été testées de manière séquentielle dans l’ordre indiqué (voir la section VII.D.4 du

rapport).

F : Premier traitement significativement meilleur à un niveau de 0,05.

f : Premier traitement significativement meilleur que le second, mais non admissible pour des raisons techniques.

S : Second traitement significativement meilleur à un niveau de 0,05.

s : Second traitement significativement meilleur que le premier, mais non admissible pour des raisons techniques.

Tableau 5. AE-98-01 : Étude I de chirurgie buccale portant sur l’ibuprofène et le chlorhydrate de

diphénydramine. Durée du sommeil (sujets en intention de traiter) [122]

Placebo

N = 40

IBU400/

DPH50

N = 122

IBU400

N = 118

Erreur

quadrat

ique

moyen

ne

Valeurs p

Traiteme

nt@

Traitement*S

exe&

Traitemen

t*Début&

< 5 heures (0)

34 (85,0 %)

30 (25,2 %)

37 (31,6 %)

De 5 à 6 heures (1)

4 (10,0 %)

13 (10,9 %)

21 (17,9 %)

De 6+ à 7 heures (2)

0 (0 %)

7 (5,9 %)

10 (8,5 %)

De 7+ à 8 heures (3)

1 (2,5 %)

12 (10,1 %)

7 (6,0 %)

De 8+ à 9 heures (4)

1 (2,5 %)

11 (9,2 %)

9 (7,7 %)

> 9 heures (5)

0 (0 %)

46 (38,7 %)

33 (28,2 %)

Données manquantes

MOYENNE

0,28

2,83

2,25

1,930

< 0,001*

0,624

0,678

É-T

0,82

2,10

2,08

MÉDIANE

0,00

3,00

2,00

Page 36 de 53

Placebo

N = 40

IBU400/

DPH50

N = 122

IBU400

N = 118

Erreur

quadrat

ique

moyen

ne

Valeurs p

Traiteme

nt@

Traitement*S

exe&

Traitemen

t*Début&

INTERVALLE

(0,4)

(0,5)

(0,5)

Comparaison par paires

Valeurs p

IBU400/DPH50 p/r

au placebo

IBU400/DPH50

p/r à IBU400

IBU400

p/r au

placebo

ANOVA@

< 0,001F

0,022F

< 0,001F

CMH@@

< 0,001F

0,042F

< 0,001F

* : p ≤ 0,05 pour l’effet du traitement ou p ≤ 0,15 pour les interactions.

@ : Valeur p basée sur un modèle d’analyse de variance incluant des termes pour le traitement, le score initial de

l’intensité de la douleur et le sexe.

& : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le sexe au modèle d’analyse de variance @.

$ : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le score initial de l’intensité de la douleur au

modèle d’analyse de variance @.

@@ : Valeur p pour le test de Cochran-Mantel-Haenszel, après correction pour tenir compte du score initial de

l’intensité de la douleur et du sexe, fondé sur des scores RIDIT modifiés.

Les comparaisons par paires 1 et 2 ont été testées de manière séquentielle; la comparaison par paires 3 a été

présentée à des fins d’exhaustivité.

F : Premier traitement significativement meilleur que le second à un niveau de 0,05.

f : Premier traitement significativement meilleur que le second, mais non admissible pour des raisons techniques.

S : Second traitement significativement meilleur que le premier à un niveau de 0,05.

s : Second traitement significativement meilleur que le premier, mais non admissible pour des raisons techniques.

Remarque : Les pourcentages ont été calculés à partir des cas pour lesquels les données étaient complètes.

La deuxième étude, AE-98-02, a été menée auprès de 283 sujets et a montré que l’association

ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg ainsi que l’ibuprofène à 400 mg administré seul

étaient plus efficaces que le placebo pour réduire le temps nécessaire avant de s’endormir

(latence du sommeil), soulager la douleur et améliorer le sommeil [124]. L’étude a également

révélé que les scores moyens (sur une échelle de 1 à 5) pour la durée du sommeil étaient

respectivement de 0,05, de 2,61 et de 1,98 dans les groupes placebo, ibuprofène à 400

mg/diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg. Les pourcentages cumulatifs des sujets

qui s’étaient endormis dans les 60 minutes dans ces mêmes groupes étaient de 27,5 %, de

66,4 % et de 75,6 %, et les scores SPRID après deux heures étaient de 0,3, 7,0 et 7,8. Les

résultats ont été significativement meilleurs dans les groupes ibuprofène à 400 mg/

diphénhydramine à 50 mg et ibuprofène à 400 mg que dans le groupe placebo pour les deux

paramètres du sommeil et le paramètre de la douleur. Lorsqu’on compare les deux groupes de

traitement actif, on note que la durée du sommeil est significativement plus longue dans le

groupe ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg que dans le groupe ibuprofène à

400 mg seulement (p = 0,005). Les résultats relatifs aux principales variables d’efficacité sont

présentés dans le tableau 6 [124]. Dans cette étude, comme dans l’étude AE-98-01

susmentionnée, la durée du sommeil a été évaluée au moyen d’une échelle temporelle par

catégories croissantes, soit : < 5 heures, 5-6 heures, 6-7 heures, 7-8 heures, 8-9 heures et

> 9 heures; et elle a été obtenue en posant la question suivante aux patients le lendemain matin

« combien d’heures avez-vous dormi? »

Page 37 de 53

Tableau 6. AE-98-02 : Étude II de chirurgie buccale portant sur l’utilisation de l’ibuprofène et du

chlorhydrate de diphénydramine. Principaux paramètres d’efficacité : sommeil et douleur (sujets

en intention de traiter) [123]

Placebo

N = 40

IBU400/

DPH50

N = 119

IBU400

N = 123

Erreur

quadratique

moyenne

Valeurs p

Traitement@

Traitement*Sexe$

Traitement*Début&

Durée du sommeil+

< 5 heures

(97,5 %)

(21,8 %)

(33,3 %)

De 5 à

6 heures (1)

0 (0 %)

(15,1 %)

(14,6 %)

De 6+ à

7 heures (2)

(2,5 %)

(10,1 %)

(12,2 %)

De 7+ à

8 heures (3)

0 (0 %)

(10,1 %)

(11,4 %)

De 8+ à

9 heures (4)

0 (0 %)

(19,3 %)

(17,9 %)

> 9 heures

0 (0 %)

(23,5 %)

(10,6 %)

MOYENNE

0,05

2,61

1,98

1,711

< 0,001*

0,885

0,424

É-T

0,32

1,92

1,81

MÉDIANE

0,00

3,00

2,00

INTERVALLE

(0,2)

(0,5)

(0,5)

% cumulatif de patients endormis

à 60 minutes++

Nombre (%)

(27,5 %)

(66,4 %)

(75,6 %)

S. O.

< 0,001*

0,405

0,619

SPRID2++

MOYENNE

0,26

7,03

7,81

3,012

< 0,001*

0,966

0,962

É-T

2,07

3,47

2,87

MÉDIANE

0,00

7,00

8,00

INTERVALLE

(-2,6)

(-2,14)

(-2,14)

* : p ≤ 0,05 pour l’effet du traitement ou p ≤ 0,15 pour les interactions.

+ : @ : Valeurs p basées sur un modèle d’analyse de variance incluant des termes pour le traitement, le score initial

de l’intensité de la douleur et le sexe.

$ : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le sexe au modèle @.

& : Valeur p basée sur l’ajout de l’interaction entre le traitement et le score initial de l’intensité de la douleur au

modèle @.

++ : @ : Valeurs p basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel, après correction pour tenir compte du score initial

de l’intensité de la douleur et du sexe.

$, & : Valeurs p pour les interactions établies au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel de pseudo-

homogénéité utilisant la méthode de Koch et ses collaborateurs, Statistical Methodology in the Pharmaceutical

Sciences, chapitre 13 : 405-406, 1990, éditeur : Berry.

La troisième étude, AE-04-14A [125] a été menée auprès de 329 sujets, dont 165 ont pris

l’association ibuprofène à 400 mg/diphénhydramine à 50 mg et 164 de l’ibuprofène à 400 mg

seulement. Il n’y avait pas de groupe placebo. L’association de 400 mg d’ibuprofène et de

50 mg de chlorhydrate de diphénhydramine s’est révélée plus efficace que la dose de 400 mg

d’ibuprofène administrée seule pour améliorer la durée du sommeil. Dans le cadre de cette

étude, la durée du sommeil a été mesurée au moyen d’un actigraphe et par l’évaluation

subjective des sujets. De plus, cette étude a montré que l’association médicamenteuse

améliorait significativement l’efficacité du sommeil et qu’elle réduisait le temps d’éveil après le

début du sommeil par rapport à ce qui était observé avec l’ibuprofène administré seul. Bien que

le soulagement de la douleur n’ait pas été évalué directement, cette étude a montré que le

besoin de recourir à un médicament de secours était moindre avec l’association qu’avec

l’ibuprofène seulement.

Page 38 de 53

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Pharmacologie animale

Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et les autres AINS réduisent la

production et la libération de thromboxane A

(TXA2), ce qui diminue l’agrégation plaquettaire

[105]. Comme de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation plaquettaire, tel que

le démontre la prévention d’un dépôt plaquettaire in vivo chez le chien ayant subi un pontage

aorto-pulmonaire [106]. L’action protectrice du médicament contre l’embolie pulmonaire chez

des lapins ayant reçu une injection intraveineuse d’acide arachidonique peut également être

liée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire [107, 108]. La diminution de l’agrégation

plaquettaire peut être en partie attribuable à une réduction de la fluidité des membranes [109].

L’ibuprofène peut également réduire la fluidité des membranes plaquettaires, ce qui diminue

l’agrégation [110], mais on ne sait pas dans quelle proportion l’inhibition de la synthèse de la

TXA2 participe à cet effet.

On a examiné la pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates. Les lapines

et les rates ont respectivement reçu des doses orales uniques de 60 et de 20 mg/kg

d’ibuprofène marqué au

C en fin de gestation [105]. Les lapines ont été tuées 3 heures après

l’administration de la dose, et les rates 1,5 heure après l’administration de la dose. Des

échantillons sanguins ont été prélevés des mères et des fœtus. Les concentrations de matières

radiomarquées étaient semblables dans le sang des mères et des fœtus, ce qui indique que

l’ibuprofène et ses métabolites traversent facilement le placenta pour passer dans la circulation

fœtale.

Pharmacologie humaine

Deux métabolites de l’ibuprofène ont été isolés de l’urine de patients qui avaient été traités

pendant un mois par ce médicament. Les métabolites ont été identifiés comme étant l’acide 2-4’

(2-hydroxy-2-méthylpropyl) phénylpropionique (métabolite A) et l’acide 2-4’ (2-carboxypropyl)

phénylpropionique (métabolite B). Environ un tiers de la dose a été excrété dans l’urine des

patients sous forme de métabolite B, un dixième sous forme d’ibuprofène inchangé et un

dixième sous forme de métabolite A. Le reste de la dose n’a pas pu être identifié dans l’urine

[105].

Chez des volontaires en bonne santé qui ont pris 1 800 mg d’ibuprofène par jour pendant

28 jours, on a observé une diminution significative de l’agrégation plaquettaire. L’ibuprofène a

eu un effet moindre sur l’agrégation provoquée par l’ADP que sur l’agrégation provoquée par le

collagène. Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite

par recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (une réaction provoquée par la

thrombine). De même, l’ibuprofène n’a pas eu d’incidence sur le temps de coagulation du sang

entier ou de recalcification ni sur le temps de Quick. Une augmentation significative et

proportionnelle à la dose du temps de saignement mesuré 2 heures après l’administration de

l’ibuprofène a été observée.

Page 39 de 53

Chlorhydrate de diphénhydramine

Pharmacologie humaine

On a mené une étude auprès de sept patients aux soins intensifs pour déterminer les effets de

la cimétidine, un antagoniste des récepteurs H

, sur les paramètres cardiovasculaires avec et

sans médication préalable. On a administré 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le

jour. La tension artérielle moyenne a chuté dans les 2 minutes et est restée inférieure à la

tension artérielle initiale pendant la période de mesure de 8 minutes. La diphénhydramine, un

antagoniste des récepteurs H

, a été administrée à la dose de 40 mg par voie intraveineuse

5 minutes avant l’administration de 200 mg de cimétidine par voie intraveineuse le 2

jour. La

tension artérielle moyenne n’a pas changé. Les auteurs ont conclu que la cimétidine avait

suffisamment de caractéristiques des récepteurs H

pour avoir un effet sur la tension artérielle

[17].

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Ibuprofène

Des études portant sur la toxicité d’une dose unique ont été effectuées sur des rats, des souris

et des chiens [105]. Les doses létales médianes (DL

) de l’ibuprofène chez les souris et les

rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

Souris

Voie orale

800 mg/kg

Voie intrapéritonéale

320 mg/kg

Rats

Voie orale

1 600 mg/kg

Voie sous-cutanée

1 300 mg/kg

Les signes aigus d’empoisonnement étaient la prostration chez les souris, et la sédation, la

prostration, la perte du réflexe de redressement et une respiration laborieuse chez les rats. La

mort est survenue dans les 3 jours en raison d’ulcères gastriques perforés chez les souris et

d’une ulcération intestinale chez les rats, peu importe la voie d’administration. Des doses

uniques de 125 mg/kg et plus d’ibuprofène chez les chiens ont causé des vomissements, une

albuminurie transitoire, des pertes de sang dans les selles et l’érosion de l’antre pylorique et du

pylore. Des doses de 20 ou de 50 mg/kg n’ont pas causé d’effet nocif.

Les lésions intestinales sont le principal effet toxique de l’administration de doses répétées

d’ibuprofène chez des rats [105]. Une posologie d’ibuprofène de 180 mg/kg/jour pendant

26 semaines entraîne la modification du rapport pondéral corps-organe de certains organes,

notamment le foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’aucune

anomalie histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Une hypertrophie

du foie et des reins peut être le signe du travail accru associé au métabolisme et à l’excrétion du

composé. La portée des effets sur d’autres organes est inconnue. L’administration de doses

létales (540 mg/kg/jour) d’ibuprofène cause des lésions rénales légères en plus des lésions

intestinales.

Page 40 de 53

Chez des rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et

60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale est le seul effet

pathologique spécifique qui a été observé [111]. On n’a pas observé de signe d’induction de

tumeurs, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérogène chez les rats. L’ibuprofène n’est

pas tératogène lorsqu’il est administré à des doses toxiques (60 mg/kg/jour) à des lapins ou à

des doses ulcérogènes (180 kg/mg/jour) à des rats [105].

Chlorhydrate de diphénhydramine

La DL

du chlorhydrate de diphénhydramine chez les rats est de 500 mg/kg [135].

Des études de reproduction chez des rats et des lapins ayant reçu du chlorhydrate de

diphénhydramine à des doses allant jusqu’à cinq fois la posologie recommandée chez l’humain

n’ont pas révélé de signe d’effet néfaste pour les fœtus

ni d’altération de la fertilité [16].

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine

Études de toxicité aiguë [113]

Les DL

de l’ibuprofène, de la diphénhydramine et de l’association

ibuprofène/diphénhydramine chez les rats, exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les

suivantes :

Ibuprofène

DL

50

1 225 mg/kg

Diphénhydramine

275 mg/kg

Association IBU/DPH

700 mg/kg

840 mg/kg

880 mg/kg

Aucune interaction toxicologique entre les deux médicaments n’a été observée [113].

Études de toxicité de doses répétées

Dans le cadre d’études de toxicité de doses répétées de 2 et de 13 semaines, les rats ayant

reçu de l’ibuprofène seul ou en association avec la diphénhydramine n’ont présenté aucune

différence marquante quant aux résultats des associations médicamenteuses de 4:1 ou de 8:1

administrées [114, 115]. L’étude de 2 semaines a permis de déterminer que la dose sans effet

observé (DSEO) de l’association ibuprofène/diphénhydramine était de 24 mg/kg/jour et de

6 mg/kg/jour, respectivement [114].

Dans l’étude de 13 semaines, on a observé une nécrose papillaire rénale ou un œdème, ou les

deux, chez des rats ayant reçu de l’ibuprofène seul (16 mg/kg/jour) ou en association avec de la

diphénhydramine (50:12,5 et 100:25 mg/kg/jour). On a également observé, chez les rats de ces

groupes, une toxicité gastro-intestinale typique des AINS dérivés de l’acide propionique. Les

effets secondaires observés comprennent une diminution de l’hémogramme, ce qui laisse

penser à un saignement gastro-intestinal, un effet indésirable typique du traitement par les

AINS. Rien n’indiquait que l’effet de l’ibuprofène était potentialisé par l’ajout de diphénhydramine.

Une DSEO a été calculée pour l’association médicamenteuse de 25:6,25 mg/kg/jour [115].

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Chez les chiens, les données tirées de tous les paramètres et examens ne semblaient pas

indiquer d’effet indésirable de l’association médicamenteuse qui soit différent de ceux de chaque

médicament utilisé seul [116, 117]. Toutefois, les chiens ont reçu des doses considérablement

plus faibles d’ibuprofène et de diphénhydramine (seuls ou en association) que les rats. Il est bien

établi que les chiens sont plus sensibles que les rats aux effets indésirables des AINS,

notamment de l’ibuprofène; il convenait donc d’utiliser des doses plus faibles chez le chien. Dans

l’étude de 2 semaines, aucun résultat d’examen n’a révélé de manifestations pouvant être

attribuées à l’ibuprofène, à la diphénhydramine ou à l’association médicamenteuse [116]. Dans

les études chez le chien, la dose maximale tolérée était la dose élevée (16:4 mg/kg/jour) de

l’étude de 13 semaines [117].

Études de tératologie

Lors des études de tératologie chez des rats et des lapins ayant reçu la dose élevée

(60:15 mg/kg/jour d’ibuprofène et de diphénhydramine), on a observé une réduction du gain

pondéral chez les deux espèces durant les périodes de traitement, mais non pendant la durée

complète de l’étude [118, 119, 120, 121, 122]. Aucune des doses, y compris la dose élevée, n’a

causé d’effets embryotoxiques, fœtotoxiques ou tératogènes.

Dans l’ensemble, l’ibuprofène a provoqué des lésions gastro-intestinales prototypiques

caractérisées par des érosions et des ulcères. De plus, plusieurs des animaux traités par les

doses plus élevées ont présenté une nécrose papillaire rénale et/ou un œdème. Les rats et les

chiens sont très sensibles aux AINS comparativement aux humains, ce qui explique ces résultats.

La diphénhydramine est un antihistaminique aux propriétés sédatives. Les animaux qui ont reçu

des doses élevées de ce médicament ont présenté un noircissement ou un rougissement des

principaux organes du thorax et de l’abdomen. La cause de ces résultats pourrait découler d’une

dépression physiologique entraînant une diminution de la circulation sanguine accompagnée

d’une stase dans les tissus. Les rats qui ont reçu de la diphénhydramine dans les études à court

terme sont généralement morts le premier jour suivant l’administration de la dose ou peu après

l’administration de la dose, soit plus rapidement que les rats ayant reçu de l’ibuprofène. Il n’y avait

aucune indication d’une interaction médicament-médicament dans l’une ou l’autre des études

portant sur l’association médicamenteuse proposée.

Génotoxicité

Aucune activité génotoxique n’a été observée avec l’ibuprofène dans l’essai de mutation

bactérienne in vitro en présence ou en l’absence de l’activateur S9, à l’aide des souches de

Salmonella typhimurium TA1535, TA1538, TA97a, TA100 et TA102

140, 141

. Le médicament a

également été testé lors d’un test d’échange de chromatides sœurs in vivo dans les cellules de

moelle osseuse de souris à qui on avait administré le médicament par voie orale ou

intrapéritonéale; dans ce test d’échange de chromatides sœurs, seule une faible activité

génotoxique a été observée avec l’ibuprofène. Aucune différence quant à l’apparition

d’aberrations chromosomiques n’a été constatée dans les cultures de lymphocytes humains avant

ou après le traitement des patients par l’ibuprofène

. Une récente étude menée sur des cellules

de moelle osseuse de souris semble indiquer un potentiel d’aberrations chromosomiques après

l’administration de doses orales du médicament

. En général, aucune activité génotoxique n’a

été observée in vitro; en revanche, une faible activité mutagène in vivo a été constatée.

Pouvoir cancérogène

Trente rats mâles et trente rats femelles ont reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale

pendant 55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes. Le seul effet

pathologique spécifique observé a été une ulcération intestinale. Il n’y avait aucun signe

d’induction de tumeurs; on a donc conclu que l’ibuprofène n’est pas cancérogène chez le rat

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Pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapin et de rat

Des lapines et des rates en fin de gestation ont respectivement reçu des doses orales uniques de

60 et 20 mg/kg d’ibuprofène marqué au

C. Les lapines sont mortes trois heures après

l’administration du médicament et les rates, 1,5 heure après son administration, lorsque du sang

de la mère et du fœtus a été prélevé. Des concentrations similaires d’ibuprofène radioactif ont été

détectées tant chez la mère que chez le fœtus, ce qui semble indiquer que le médicament et ses

métabolites traversent facilement la barrière placentaire pour pénétrer dans la circulation

fœtale

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Monographie – ADVIL DUO PRATIQUE JOUR/NUIT, capsules d’ibuprofène à 200 mg

(sous forme d’acide libre et de sel de potassium) et capsules d’ibuprofène à 200 mg et

de chlorhydrate de diphénhydramine à 25 mg. Pfizer Soins de santé. Date de

préparation : 14 août 2013.

147.

Monographie – ADVIL NUIT, capsules d’ibuprofène à 200 mg et de chlorhydrate de

diphénhydramine à 25 mg. Soins de santé aux consommateurs GlaxoSmithKline,

7333. Date de révision : 21 avril 2020, numéro de contrôle de la présentation : 238102.

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Soulagement des douleurs pour la nuit

Ibuprofène et chlorhydrate de diphénhydramine en

capsules de gel liquide

Norme du fabricant

Le présent dépliant constitue la troisième partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de

l’homologation pour la vente au Canada de Soulagement des

douleurs pour la nuit et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

fournit pas tous les renseignements pertinents au sujet de

Soulagement des douleurs pour la nuit. Pour toute question

au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin

ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Pour le soulagement temporaire, rapide et efficace de la

douleur occasionnelle légère à modérée ressentie

pendant la nuit et de l’insomnie associée causées par les

douleurs et courbatures articulaires et musculaires

mineures ainsi que les maux de dos, de tête, de dents, la

migraine et l’arthrite.

Pour augmenter la durée du sommeil sans interruption

causée par une douleur temporaire.

Utilisez ce médicament seulement dans les cas de douleur

temporaire légère ou modérée causant de l’insomnie. Si ce

n’est pas le cas, ne l’utilisez pas.

Les effets de ce médicament :

Ce produit contient deux médicaments : l’ibuprofène

(médicament servant à soulager la douleur à prendre pendant

une courte durée) et le chlorhydrate de diphénhydramine (un

aide-sommeil pour soulager l’insomnie). En soulageant la

douleur, l’ibuprofène vous aide à vous endormir et la

diphénhydramine, à rester endormi.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

N’utilisez pas ce médicament si :

vous présentez une allergie/hypersensibilité à l’ibuprofène

ou à d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), à

l’acide acétylsalicylique (AAS) ou à d’autres salicylates, à la

diphénhydramine ou à tout ingrédient de la préparation ou

tout composant du contenant, ou à n’importe lequel des

ingrédients de Soulagement des douleurs pour la nuit (voir

la liste des ingrédients non médicinaux sur la boîte ou la

section sur la composition du produit);

vous avez une douleur qui ne vous empêche pas de dormir;

vous faites de l’insomnie en l’absence de douleur;

vous avez un ulcère gastrique actif ou récurrent, une

hémorragie gastro-intestinale active ou une maladie intestinale

inflammatoire active (p. ex. maladie de Crohn, colite);

vous avez des polypes nasaux (enflure de l’intérieur du nez)

ou une manifestation allergique comme de l’asthme, une

anaphylaxie (réaction allergique soudaine, grave et pouvant

être mortelle), de l’urticaire, une rhinite (congestion nasale

ou écoulement nasal pouvant être causés par des allergies),

des éruptions cutanées ou d’autres symptômes d’allergies;

vous êtes atteint d’une maladie hépatique ou rénale grave;

vous présentez une concentration élevée de potassium

dans le sang;

vous prenez de l’acide acétylsalicylique (AAS), de

l’acétaminophène ou un autre AINS, comme le naproxène

ou un autre produit contenant de l’ibuprofène, des

antihistaminiques, des produits contenant de la

diphénhydramine (p. ex. produits contre la toux et le rhume,

aide-sommeil, etc.) ou des inhibiteurs de la monoamine-

oxydase (IMAO);

vous présentez une déshydratation (importante perte de

liquides) causée par des vomissements, de la diarrhée ou

une absorption insuffisante de liquides;

vous présentez des troubles cardiaques, comme une

tension artérielle élevée ou une maladie coronarienne

grave ou

juste avant ou après une chirurgie cardiaque;

vous présentez un lupus érythémateux disséminé;

vous êtes au troisième trimestre de la grossesse.

Les ingrédients médicinaux sont :

Ibuprofène (sous forme d’acide libre et de sel de potassium) et

chlorhydrate de diphénhydramine.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Bleu FD&C n° 1, eau purifiée, encre pharmaceutique, gélatine,

hydroxyde de potassium, mannitol, polyéthylèneglycol, rouge

D&C n° 33, sorbitan et sorbitol.

Les formes posologiques sont :

Chaque capsule de gel liquide contient 200 mg d’ibuprofène

(sous forme d’acide libre et de sel de potassium) et 25 mg de

chlorhydrate de diphénhydramine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Ce produit cause de la sédation ou de la somnolence.

Ne l’utilisez pas pendant la journée.

La prudence est de mise chez les patients qui sont

sujets à des irritations du tractus gastro-intestinal, y

compris ceux qui ont des antécédents d’ulcères

gastroduodénaux. Le risque de saignements de

l’estomac est plus élevé si : vous avez 60 ans ou plus;

vous présentez des ulcères d’estomac ou des problèmes

de saignement; vous prenez un anticoagulant

(médicament qui éclaircit le sang) ou un stéroïde; vous

prenez ce médicament avec d’autres médicaments

contenant un AINS, comme l’acide acétylsalicylique

(ASA), l’ibuprofène, le naproxène ou avec d’autres

médicaments anti-inflammatoires de prescription; vous

consommez 3 boissons alcoolisées ou plus par jour

pendant que vous utilisez ce produit.

Les patients ayant un risque de problèmes rénaux,

notamment les personnes âgées ou les personnes qui

prennent des diurétiques.

L’utilisation de ce médicament pendant la grossesse ou

l’allaitement doit être évitée.

Cessez immédiatement d’utiliser ce produit si vous avez

de la difficulté à uriner ou si vous ressentez de la douleur

au moment d’uriner.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser ce produit si :

vous présentez ou avez déjà présenté des ulcères de

l’estomac, un diabète, une maladie de la thyroïde, une

maladie rénale légère à modérée, une maladie du foie

IMPORTANT: PLEASE READ

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légère à modérée, une maladie cardiaque, un glaucome,

des problèmes respiratoires ou une maladie pulmonaire

chronique (asthme, emphysème ou bronchite chronique),

un trouble de la coagulation (comme l’hémophilie), une

difficulté à uriner en raison d’une hypertrophie de la

prostate ou de problèmes touchant le col vésical, toute

autre affection grave; ou si vous prenez d’autres

médicaments délivrés sur ordonnance ou en vente libre, y

compris des médicaments anti-inflammatoires;

vous avez une maladie auto-immune (p. ex. un lupus);

vous avez une tension artérielle élevée;

vous avez plus de 65 ans;

vous tentez de concevoir un enfant, êtes à votre premier

ou deuxième trimestre de grossesse ou allaitez;

vous faites de l’insomnie en raison d’une douleur légère à

modérée qui persiste pendant plus de 5 jours.

L’insomnie peut être le symptôme d’un trouble médical

sous-jacent grave, autre que la douleur.

Évitez de conduire un véhicule ou d’être aux commandes

d’une machine lorsque vous prenez ce produit.

Faire preuve de prudence lors de l’utilisation chez des

personnes âgées.

Une utilisation continue et à long terme peut augmenter le

risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous prenez :

une faible dose quotidienne d’AAS (de 81 à 325

mg), sans avoir consulté un médecin ou un

pharmacien. L’ibuprofène peut compromettre les

bienfaits préventifs de l’AAS.

Les médicaments qui peuvent interagir avec

Soulagement des douleurs pour la nuit comprennent :

L’acétaminophène, les anticoagulants (médicaments pour

« éclaircir le sang »), l’apomorphine, l’alcool, la digoxine, les

agents antidiabétiques (à administration orale) et l’insuline, les

diurétiques, le méthotrexate, le lithium, le probénécide, la

thyroxine, les antibiotiques (comme la cyclosporine), la

phénytoïne, les corticostéroïdes ou les benzodiazépines, les

médicaments pour la tension artérielle, les inhibiteurs de la

monoamine-oxydase (IMAO), les antihistaminiques

(médicaments contre les allergies), les tranquillisants, l’alcool

ou d’autres sédatifs, les AINS (dont le naproxène et

l’ibuprofène), les aide-sommeil et les médicaments contre le

rhume.

Ne prenez pas ce produit en même temps que d’autres

médicaments contenant des analgésiques (p. ex.

l’ibuprofène, l’AAS, l’acétaminophène, le naproxène, etc.) ou

de la diphénhydramine (p. ex. les médicaments contre les

allergies, les sédatifs, les médicaments contre le rhume/la

toux/la grippe, les agents antinauséeux), etc.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Adultes et enfants de 16 à 65 ans : Prenez une dose unique

d’une ou deux capsules de Soulagement des douleurs pour la

nuit le soir. Ne dépassez pas la dose recommandée, sauf avis

contraire d’un médecin. Ne prenez pas plus de 1 200 mg

d’ibuprofène et plus de 300 mg de diphénhydramine, y

compris les 200 ou 400 mg d’ibuprofène et les 25 ou 50 mg de

chlorhydrate de diphénhydramine de la dose de Soulagement

des douleurs pour la nuit, pendant une période de 24 heures.

Il faut attendre de 4 à 6 heures après la dernière dose

d’ibuprofène ou de diphénhydramine prise pendant la journée

pour prendre ce produit. Consultez la section Interactions

médicamenteuses pour obtenir des exemples d’autres

produits qui contiennent ces ingrédients. N’utilisez pas ce

produit pendant plus de 5 nuits consécutives, sauf avis

contraire d’un médecin.

Ne donnez pas ce médicament à des enfants âgés de moins

de 16 ans, sauf avis contraire d’un médecin.

N’utilisez pas ce produit pendant plus de 3 jours pour le

soulagement de la fièvre ou pendant plus de 5 jours pour le

soulagement de la douleur ou des symptômes de rhume.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris une dose trop élevée de

Soulagement des douleurs pour la nuit, communiquez

immédiatement avec votre professionnel de la santé, le

service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison

de votre région, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

Dose oubliée :

Prenez ce produit une fois par jour, le soir avant le coucher. Si vous

oubliez de prendre une dose, ne doublez pas la dose

recommandée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Prenez le médicament avec de la nourriture ou du lait si vous

avez des maux d’estomac lors de son utilisation.

Si l’une des réactions suivantes (ou tout autre effet secondaire

ou symptôme inexpliqué) surviennent pendant que vous

utilisez Soulagement des douleurs pour la nuit, cessez

immédiatement de prendre le médicament et consultez un

médecin immédiatement : douleur abdominale, brûlures

d’estomac, nausées ou vomissements, ballonnements,

diarrhée ou constipation, tintements ou bourdonnements

d’oreilles, nervosité, somnolence, étourdissements, tout

changement de la vision, rétention liquidienne, essoufflement,

respiration sifflante, tout trouble respiratoire ou oppression

thoracique, urticaire, enflure ou démangeaisons, éruptions

cutanées, rougeur cutanée, ampoules, présence de sang dans

les vomissements, selles noires ou sanguinolentes, ictère

(jaunissement des yeux ou de la peau en raison de problèmes

de foie).

On peut réduire au minimum le risque d’effets secondaires en

prenant la dose la plus faible pendant la plus courte période

de temps possible.

Consultez votre médecin si la douleur ou l’insomnie persistent

pendant plus de 5 jours.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

CESSEZ D’UTILISER ce produit et consultez

immédiatement votre médecin en cas de douleurs

abdominales, de réaction allergique (démangeaisons,

cloques, éruptions cutanées, rougeurs, etc.), de tout

changement de la vision, de présence de sang dans

les vomissements, de selles noires ou contenant du

sang, de douleurs à la vessie, d’hallucinations ou de

difficultés à parler.

IMPORTANT: PLEASE READ

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Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de Soulagement des

douleurs pour la nuit, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’utilisation de produits de santé à Santé Canada

en :

Consultant la page Web sur la déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir

comment déclarer un effet indésirable en ligne, par

courrier ou par télécopieur; ou

Composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le programme Canada Vigilance ne donne

pas de conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez le médicament à la température ambiante, entre

15 et 30 °C, à l’abri de la lumière.

Gardez hors de la portée des enfants. Cet emballage contient

suffisamment de médicament pour nuire gravement à un

enfant.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous souhaitez obtenir de plus amples renseignements

sur Soulagement des douleurs pour la nuit :

Consultez votre professionnel de la santé;

Vous pouvez obtenir la monographie de produit

complète préparée à l’intention des professionnels

de la santé (qui contient les renseignements pour les

consommateurs), en visitant le site Web de

Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche

). Vous pouvez obtenir les renseignements pour les

consommateurs en consultant le site Web du

fabricant (http://www.apotex.ca/produits), ou en

téléphonant au 1-800-667-4708.

Le présent dépliant a été préparé par Apotex inc., Toronto

(Ontario) M9L 1T9.

Dernière révision : 11 février 2021

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