MYLAN-TRAMADOL/ACET Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de tramadol; Acétaminophène
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
N02AJ13
DCI (Dénomination commune internationale):
TRAMADOL AND PARACETAMOL
Dosage:
37.5MG; 325MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Chlorhydrate de tramadol 37.5MG; Acétaminophène 325MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
OPIATE AGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0250601001; AHFS: 28:08.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02425599
Date de l'autorisation:
2014-05-30

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-TRAMADOL/ACET

comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol

37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène

Norme de Mylan

Analgésique à action centrale

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Date de préparation :

Le 18 juillet 2016

de contrôle de la présentation : 196618

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ..................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.................................................................................... 3

RÉACTIONS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 18

SURDOSAGE ............................................................................................................................. 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................... 21

CONSERVATION ET STABILITÉ ........................................................................................... 25

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................................ 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 27

ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................... 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................... 33

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 36

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 44

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .............................46

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Pr

MYLAN-TRAMADOL/ACET

comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol

37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène

Norme de Mylan

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients

non médicinaux

orale

37,5 mg de chlorhydrate

de tramadol/325 mg

d’acétaminophène

Silice colloïdale anhydre, crospovidone,

triacétate de glycérol, hypromellose, oxyde de

fer jaune, monohydrate de lactose, stéarate de

magnésium, polyéthylèneglycol, povidone,

amidon prégélifié, acide stéarique et dioxyde

de titane

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes :

MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) est indiqué pour le

soulagement de la douleur d’intensité modérée ou moyennement sévère chez l’adulte.

Les comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été évalués de façon

systématique pendant plus de 12 semaines dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. Par

conséquent, les médecins qui décident d’utiliser MYLAN-TRAMADOL/ACET pendant des

périodes prolongées devraient réévaluer de façon périodique l’utilité à long terme du médicament

pour chaque patient.

MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) n’est pas

recommandé pour la douleur mineure qui peut être soulagée adéquatement par des mesures moins

extrêmes.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune différence générale concernant l’innocuité ou la pharmacocinétique n’a été notée entre les

sujets de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes. Toutefois, la dose à utiliser chez un patient âgé doit

être choisie avec soin, vu la fréquence plus élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de

comorbidité et de polypharmacie.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été établies

chez les enfants. Par conséquent, MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé chez les

sujets de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) sont contre-indiqués

chez :

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Les patients qui ont déjà présenté une hypersensibilité au tramadol, à l’acétaminophène,

aux opioïdes ou à tout autre composant du produit;

Les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée

(p. ex. obstruction intestinale, sténose) ou toute maladie ou affection qui nuit au transit

intestinal (p. ex. iléus de tout type);

Toutes les situations où les opioïdes sont à proscrire, y compris en cas d’intoxication aiguë

par l’une des substances suivantes : alcool, hypnotiques, analgésiques à action centrale,

opioïdes ou psychotropes. MYLAN-TRAMADOL/ACET risque d’accentuer la dépression

du système nerveux central et la dépression respiratoire dans de telles circonstances;

Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave;

Les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (ou dans les 14

jours suivant l’arrêt d’une telle thérapie);

Les patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs;

Les patients atteints d’asthme aigu ou d’une autre affection obstruant les voies respiratoires

ou à ceux qui sont en état de mal asthmatique;

Les patients présentant une dépression respiratoire aiguë, ayant des taux sanguins élevés en

dioxyde de carbone ou présentant un cœur pulmonaire;

Les patients présentant une dépression grave du SNC, une augmentation de la pression

céphalorachidienne ou intracrânienne, ou un traumatisme crânien;

Les femmes qui allaitent ou les femmes enceintes, pendant le travail et l’accouchement.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Hépatotoxicité

MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) contient de

l’acétaminophène, lequel a été lié à des cas d’insuffisance hépatique aiguë, entraînant parfois une

greffe du foie ou le décès. La plupart des cas d’atteinte hépatique sont liés à des doses

d’acétaminophène qui dépassent la limite quotidienne maximale et souvent, plus d’un produit

contenant de l’acétaminophène est impliqué.

Hépatique

L’administration de doses d’acétaminophène plus élevées que les doses recommandées comporte un

risque d’atteinte hépatique, y compris un risque d’hépatotoxicité grave et de décès. Le risque

d’insuffisance hépatique aiguë est plus élevé chez les personnes atteintes d’une maladie hépatique

sous-jacente et chez les personnes qui consomment de l’alcool durant un traitement par

l’acétaminophène.

La dose quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration

(intraveineuse, orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (solution/ gouttes

orales, sirop, comprimés, capsules, suppositoires, etc.). Il faut indiquer aux patients de ne pas

dépasser la dose quotidienne maximale recommandée d’acétaminophène (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques

). Il faut recommander aux patients de

consulter immédiatement un médecin et de ne pas attendre la survenue de symptômes en cas de

surdose soupçonnée d’acétaminophène (voir

SURDOSAGE, Acétaminophène

Utilisation dans le cadre d’une maladie hépatique

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MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

grave. Chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique, l’acétaminophène

pourrait exacerber l’insuffisance hépatique. La maîtrise de la douleur peut aussi être compromise,

car le tramadol n’est pas métabolisé adéquatement.

MYLAN-TRAMADOL/ACET n’a pas fait l’objet d’études chez les patients dont la fonction

hépatique était altérée. Les facteurs de risque théoriques d’hépatotoxicité par l’acétaminophène chez

les patients atteints de maladie hépatique chronique sont le ralentissement du métabolisme de

l’acétaminophène, l’intensification de l’activité du système enzymatique du cytochrome P450 ou

l’épuisement des réserves en glutathion. La fonction hépatique doit être surveillée chez les patients

atteints d’une maladie hépatique.

Utilisation avec d’autres produits contenant de l’acétaminophène

Étant donné le potentiel hépatotoxique de l’acétaminophène à des doses dépassant la limite

supérieure recommandée, MYLAN-TRAMADOL/ACET ne doit pas être utilisé en association avec

d’autres produits qui contiennent de l’acétaminophène. Les patients, atteints ou non d’une maladie

hépatique, ne doivent pas dépasser la dose quotidienne maximale d’acétaminophène. La dose

quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration (intraveineuse,

orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (solution/ gouttes orales, sirop,

comprimés, capsules, suppositoires, etc.).

Risque de crises convulsives

Des crises convulsives ont été rapportées chez des sujets recevant du tramadol à des doses

comprises dans l’intervalle recommandé. Les cas signalés spontanément dans le cadre de la

pharmacovigilance indiquent que le risque de crises convulsives est accru lorsque les doses de

tramadol dépassent la limite supérieure de la gamme posologique recommandée (voir aussi Risque

de syndrome sérotoninergique et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament

). La coadministration de tramadol accroît le risque de crises convulsives

chez les patients qui prennent les médicaments suivants :

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS antidépresseurs ou anorexigènes)

ou inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN);

antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline) et autres composés

tricycliques (p. ex. cyclobenzaprine, prométhazine, etc.);

opioïdes.

Le tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives s’il est pris conjointement avec les

médicaments suivants :

inhibiteurs de la MAO (voir

CONTRE-INDICATIONS

neuroleptiques;

autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif.

Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou ayant des

antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives

(traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC).

L’administration de naloxone en cas de surdosage de tramadol peut accroître le risque de

convulsions (voir

SURDOSAGE, Tramadol

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Réactions anaphylactoïdes

Des réactions anaphylactoïdes graves ou mortelles dans de rares cas ont été signalées chez des

patients qui étaient traités par le tramadol. Ces réactions peu fréquentes ont tendance à survenir

après la première dose. D’autres réactions allergiques ont également été signalées : prurit, urticaire,

bronchospasmes, angio-œdème, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et syndrome de Stevens-

Johnson. Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à

d’autres opioïdes peuvent courir un risque accru et ne doivent donc pas prendre les comprimés

d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol (voir

CONTRE-INDICATIONS

Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie associés à l’utilisation de l’acétaminophène ont été

signalés après commercialisation. Les signes cliniques sont enflure du visage, de la bouche et de la

gorge, détresse respiratoire, urticaire, éruption cutanée, prurit et vomissements. Bien que peu

fréquents, des cas d’anaphylaxie menaçant le pronostic vital et nécessitant une attention médicale

d’urgence ont été signalés. Il faut indiquer aux patients de mettre fin immédiatement au traitement

par MYLAN-TRAMADOL/ACET et d’obtenir des soins médicaux s’ils manifestent ces

symptômes. Ne pas prescrire MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients qui sont allergiques à

l’acétaminophène.

Abus, toxicomanie et dépendance

Le tramadol comporte un risque de dépendance psychique et physique de type morphinique (µ-

opioïde). Ce produit a été associé à un état de manque, à des conduites toxicophiles et à

l’accoutumance. Des cas d’abus et de dépendance au tramadol ont été rapportés. Les MYLAN-

TRAMADOL/ACET ne doivent pas être utilisés chez les patients opiodépendants. Le tramadol peut

faire réapparaître la dépendance physique chez une personne qui a déjà été dépendante ou qui utilise

régulièrement d’autres opioïdes. Le traitement par MYLAN-TRAMADOL/ACET est déconseillé

aux patients qui sont toxicophiles, qui ont des antécédents de toxicomanie ou qui font un usage

chronique d’opioïdes.

Une évaluation correcte du patient, le respect des bonnes pratiques de prescription, la réévaluation

du traitement à intervalles réguliers, la délivrance conforme et l’entreposage correct sont des

mesures utiles pour limiter l’abus des opioïdes.

Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger

de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol en vertu de l’annexe F. Les principales

composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :

Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de MYLAN-

TRAMADOL/ACET (c.-à-d. l’annexe F du Règlement sur les aliments et drogues; absence

d’inscription dans une annexe de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances)

dans son matériel publicitaire et promotionnel.

Ajout d’un énoncé approuvé suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel

publicitaire et promotionnel de MYLAN-TRAMADOL/ACET.

L’abus et la toxicomanie sont distincts et indépendants de la dépendance physique et de la

tolérance. De plus, l’abus d’opioïdes peut survenir en l’absence de toxicomanie vraie et se

caractérise par un mésusage à des fins non médicales, souvent en combinaison avec d’autres

substances psychoactives. La tolérance, ainsi que les dépendances psychique et psychologique,

peuvent quant à elles se développer à la suite de l’administration répétée d’opioïdes et ne

constituent pas en elles-mêmes la preuve d’un trouble addictif ou d’un abus.

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Les préoccupations concernant l’abus, la toxicomanie et le détournement ne devraient pas empêcher

une prise en charge adéquate de la douleur. Le développement d’une toxicomanie aux analgésiques

opioïdes chez les patients souffrant de douleur pris en charge de manière appropriée a été jugé rare.

Cependant, il n’y a pas de données disponibles pour établir la réelle incidence de toxicomanie chez

les patients souffrant de douleur chronique.

Il est fortement recommandé de documenter rigoureusement les prescriptions, en notant la quantité,

la fréquence et les demandes de renouvellement.

Symptômes de sevrage

Le retrait brutal du tramadol peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que : anxiété,

transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes respiratoires

supérieurs, piloérection et (rarement) hallucinations. D’autres symptômes ont été notés plus rarement

après l’arrêt de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol : attaques de panique, anxiété sévère et

paresthésies et acouphène. L’expérience clinique suggère qu’il est possible de pallier les symptômes

de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde, que l’on arrêtera ensuite graduellement en réduisant

les doses et en instituant un traitement symptomatique.

Risque de surdosage

Les conséquences potentielles graves d’un surdosage par MYLAN-TRAMADOL/ACET consistent

en une dépression du système nerveux central, une dépression respiratoire, des crises convulsives et le

décès (voir

Risque de crises convulsives

Respiratoire

). La nécrose hépatique (centrolobulaire) est

une conséquence grave potentielle du surdosage par l’acétaminophène; elle entraîne l’insuffisance

hépatique et le décès (voir

Hépatique

En cas de surdose soupçonnée, même si les symptômes ne sont pas apparents, il faut obtenir de l’aide

médicale immédiate et le traitement doit être instauré sans délai. Lors du traitement d’un surdosage

par le tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement

de soutien général (voir

SURDOSAGE, Traitement du surdosage

Ne pas prescrire MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients suicidaires ou prédisposés à la

toxicomanie.

MYLAN-TRAMADOL/ACET ne doit pas être pris à des doses plus élevées que celles

recommandées par le médecin. La prescription judicieuse du tramadol est essentielle à l’utilisation

sécuritaire de ce médicament. Chez les patients dépressifs ou suicidaires, il faudrait envisager

l’utilisation d’analgésiques non narcotiques. Il faut mettre en garde les patients contre l’utilisation

concomitante des produits à base de tramadol et de l’alcool en raison de leurs effets additifs

potentiellement graves sur le SNC. À cause de ses effets dépresseurs surajoutés, le tramadol doit être

prescrit avec prudence aux patients dont l’état médical nécessite l’administration concomitante de

sédatifs, de tranquillisants, de myorelaxants, d’antidépresseurs ou d’autres médicaments dépresseurs

du SNC. Les patients doivent être avisés des effets dépresseurs additifs de ces combinaisons.

Pression intracrânienne ou traumatisme crânien

MYLAN-TRAMADOL/ACET

est contre-indiqué chez les patients qui ont une pression

intracrânienne élevée ou qui ont subi un traumatisme crânien, car les effets dépresseurs respiratoires

des opioïdes : rétention de CO

et hausse secondaire de la pression du liquide céphalorachidien,

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peuvent être considérablement amplifiés chez ces patients. En outre, les altérations pupillaires

(myosis) causées par le tramadol peuvent masquer l’existence, l’étendue ou l’évolution de la

pathologie intracrânienne (voir

Respiratoire, Dépression respiratoire

Respiratoire

Dépression respiratoire

MYLAN-TRAMADOL/ACET doit être administré avec prudence chez les patients qui courent un

risque de dépression respiratoire, y compris les patients dont la réserve respiratoire est

substantiellement réduite, ou qui présentent une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression

respiratoire préexistante, car chez ces patients, même les doses thérapeutiques de MYLAN-

TRAMADOL/ACET peuvent diminuer la pulsion respiratoire au point de causer l’apnée. Dans de tels

cas, l’emploi d’analgésiques non opioïdes doit être envisagé. Lorsque des doses importantes de

tramadol sont administrées conjointement à des anesthésiques ou de l’alcool, une dépression

respiratoire peut en résulter. Une dépression respiratoire doit être traitée comme un surdosage. Si

l’administration de naloxone s’avère nécessaire, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut

déclencher des crises convulsives (voir

Risque de crises convulsives

SURDOSAGE, Tramadol

Métabolisme ultra-rapide des cytochromes P450 (CYP) 2D6

Certains patients sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6. Ces personnes transforment plus

rapidement que d’autres le tramadol en son métabolite opioïde plus puissant O-desméthyltramadol

(M1). Cette conversion rapide peut entraîner des effets indésirables opioïdes plus intenses que ceux

escomptés, dont la dépression respiratoire menaçant le pronostic vital (voir

Populations

particulières, Femmes qui allaitent; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu

). La

prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie grandement au sein de la population (voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques

particuliers, Race

Réactions d’hypersensibilité

Réactions cutanées graves

Dans de rares cas, l’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves pouvant être

fatales. Parmi ces dernières, on compte la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le

syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Il est important

de reconnaître les premiers symptômes de ces réactions et de réagir promptement. Ces réactions

peuvent survenir sans aucun prodrome et se manifester par une réaction cutanée grave. Il faut

expliquer aux patients les signes d’une réaction cutanée grave. L’utilisation du médicament doit

être cessée dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Endocrinien et métabolisme

Hyponatrémie

De très rares cas d’hyponatrémie ont été signalés après l’utilisation du tramadol, habituellement

chez des patients présentant des facteurs de risque, comme un âge avancé ou la prise concomitante

de médicaments pouvant entraîner une hyponatrémie (p. ex. antidépresseurs, benzodiazépines,

diurétiques). Dans certains cas, l’hyponatrémie semblait être due au syndrome d’antidiurèse

inappropriée et a disparu après l’arrêt du traitement par acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol et un traitement approprié (p. ex. restriction liquidienne). Pendant le traitement par

acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, il est recommandé de surveiller les signes et les

symptômes d’hyponatrémie chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposants.

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Neurologique

Interaction avec des dépresseurs du système nerveux central (SNC)

MYLAN-TRAMADOL/ACET

doit être utilisé avec précaution et à posologie réduite chez les

patients qui prennent des dépresseurs du SNC tels qu’alcool, opioïdes, anesthésiques, narcotiques,

phénothiazines, tranquillisants ou hypnotiques sédatifs. Le tramadol accroît le risque de dépression

du SNC et de dépression respiratoire chez ces patients.

On peut prévoir que MYLAN-TRAMADOL/ACET aura des effets additifs quand il est utilisé

conjointement avec de l’alcool, d’autres opioïdes ou des drogues illicites qui entraînent une

dépression du système nerveux central.

Utilisation avec de l’alcool

MYLAN-TRAMADOL/ACET

ne doit pas être pris de façon concomitante avec la consommation

d’alcool.

Utilisation chez les patients ambulatoires

MYLAN-TRAMADOL/ACET

peut

altérer

capacités

mentales

physiques

requises

pour

exécuter des tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite automobile et la manipulation de

machines. De ce fait, les patients qui prennent ce médicament doivent en être avisés.

Utilisation avec des inhibiteurs de la MAO

L’utilisation concomitante de MYLAN-TRAMADOL/ACET et d’inhibiteurs de la MAO est contre-

indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS

Cette association a entraîné une surmortalité au cours des études chez l’animal. La coadministration

de tramadol et d’IMAO accroît le risque d’événements indésirables, y compris de crises convulsives

(voir

Risque de

Crises convulsives

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

) et de

syndrome sérotoninergique.

Risque de syndrome sérotoninergique

Il est possible qu’un syndrome sérotoninergique pouvant menacer le pronostic vital survienne à

l’emploi de produits contenant du tramadol, y compris MYLAN-TRAMADOL/ACET

, en particulier lors de l’utilisation concomitante d’agents sérotoninergiques comme les ISRS, les

ISRN, les antidépresseurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs de la MAO, tels le linézolide et le bleu

de méthylène, les triptans, d’autres agents sérotoninergiques (p. ex. lithium ou millepertuis) et les

précurseurs de la sérotonine comme le L-tryptophane avec des médicaments qui altèrent le

métabolisme de la sérotonine et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme du tramadol

(inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4). Cela peut se produire aux doses recommandées (voir

Risque de crises convulsives, CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui abaissent le seuil convulsif

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre l’altération de l’état mental (p.

ex. agitation, hallucinations, coma), l’instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie,

tension artérielle instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,

incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausée, vomissements,

diarrhée).

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Gastro-intestinal

Il faut être prudent lors de la prescription de MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients qui

présentent un trouble gastro-intestinal sous-jacent pouvant les prédisposer à une occlusion. Le

tramadol peut ralentir la motilité intestinale.

Affections abdominales aiguës

L’administration de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut compliquer l’évaluation clinique des

patients atteints d’affections abdominales aiguës.

Rénal

Maladie rénale

MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale

grave (définie comme un taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m2).

L’acétaminophène aurait causé une toxicité dans cette population.

Acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’a pas été évalué chez des patients dont la fonction

rénale était altérée. L’expérience avec le tramadol indique qu’une dysfonction rénale réduit la

vitesse et le degré d’élimination du tramadol et de son métabolite actif, M1 (voir

CONTRE-

INDICATIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité

Aucune étude animale ni expérience en laboratoire n’a été effectuée pour évaluer le pouvoir

carcinogène ou mutagène et les effets sur la reproduction de l’association tramadol/acétaminophène.

Une étude de carcinogénicité chez la souris a mis en évidence une augmentation faible mais

statistiquement significative de l’incidence de tumeurs pulmonaires et hépatiques, tumeurs

fréquentes chez cette espèce, en particulier chez les souris âgées. Le médicament a été administré

par voie orale à des doses ≤ 30 mg/kg (90 mg/m

ou la moitié de la dose quotidienne maximale de

tramadol chez l’être humain [185 mg/m

]) pendant environ deux ans, bien que l’étude n’ait pas

évalué la dose maximale tolérée. On ne croit pas que cette observation indique un risque chez l’être

humain. Dans une étude sur le potentiel carcinogène chez le rat (doses orales ≤ 30 mg/kg [180

mg/m

], correspondant à la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être humain), aucune

observation de ce genre n’a été relevée.

Le tramadol s’est révélé non mutagène dans les tests suivants : test d’Ames (activation

microsomale) sur

Salmonella

, test sur des cellules de mammifères (CHO/HPRT), test sur lymphome

murin (sans activation métabolique), essais de mutation létale dominante chez la souris, test

d’aberrations chromosomiques chez le hamster chinois et tests du micronoyau sur des cellules de

moelle osseuse de souris et de hamster chinois. Un faible potentiel mutagène a été observé en

présence d’activation métabolique dans le test sur lymphome murin et le test du micronoyau chez le

rat. Les données globales obtenues à partir de ces tests indiquent que le tramadol n’expose pas les

êtres humains à un risque génotoxique.

Le tramadol n’a pas altéré la capacité de reproduction quand il a été administré par gavage jusqu’à

concurrence de 50 mg/kg (350 mg/m

) à des rats mâles et de 75 mg/kg (450 mg/m

) à des rates. Ces

doses équivalent à 1,6 et 2,4 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain (185 mg/m

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Aucun effet tératogène relié au médicament n’a été observé chez la progéniture des rates ayant reçu

du tramadol et de l’acétaminophène par voie orale. L’association tramadol/acétaminophène s’est

révélée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à une dose toxique pour la mère, soit 50 mg/kg de

tramadol et 434 mg/kg d’acétaminophène (300 mg/m

et 2 604 mg/m

, ou 1,6 fois la dose

quotidienne maximale chez l’être humain [185 mg/m

et 1 591 mg/m

]), mais non tératogène à cette

dose. Les effets embryotoxiques et fœtotoxiques se sont traduits par une réduction du poids des

fœtus et une augmentation de côtes surnuméraires.

Le tramadol seul a été évalué dans le cadre d’études périnatales et postnatales chez le rat. Les ratons

dont la mère avait reçu par gavage des doses ≥ 50 mg/kg (300 mg/m

ou 1,6 fois la dose

quotidienne maximale chez l’être humain) avaient un poids plus faible et leur survie a été réduite tôt

durant la période de lactation à la dose de 80 mg/kg (480 mg/m

ou 2,6 fois la dose quotidienne

maximale chez l’être humain).

Populations particulières

Femmes enceintes :

MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les femmes enceintes, et avant ou durant le

travail. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les paramètres

de l’emploi sécuritaire pendant la grossesse n’ont pas été établis. Des cas de crises convulsives

néonatales, de syndrome de sevrage néonatal, de mort foetale et de mortinatalité ont été signalés

avec le chlorhydrate de tramadol en postcommercialisation.

Il a été démontré que le tramadol traverse le placenta. Le rapport moyen entre la concentration

sérique de tramadol dans les veines ombilicales et les veines de la mère était de 0,83 chez 40

femmes qui ont reçu le tramadol durant l’accouchement.

On ignore l’effet de MYLAN-TRAMADOL/ACET, le cas échéant, sur la croissance, le

développement et la maturation fonctionnelle de l’enfant.

Femmes qui allaitent :

MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir

CONTRE-

INDICATIONS

). L’élimination cumulative dans le lait maternel 16 heures après l’administration

d’une dose unique de 100 mg de tramadol par voie i.v. était de 100 µg de tramadol (0,1 % de la

dose chez la mère) et de 27 µg du métabolite M1.

Certaines femmes sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 du tramadol, ce qui peut

entraîner des taux sériques dangereusement plus élevés que prévu de M1, lesquels peuvent passer

dans le lait maternel et ainsi atteindre les nourrissons allaités. Ainsi, l’emploi de tramadol par la

mère peut entraîner des réactions indésirables graves, y compris le décès des nourrissons allaités

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été

étudiées chez la population pédiatrique. Par conséquent, l’emploi de MYLAN-TRAMADOL/ACET

n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

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Gériatrie (> 65 ans) :

En général, la dose doit être choisie avec soin, vu la fréquence accrue de dysfonction hépatique,

rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de pharmacothérapie multiple parmi la

population gériatrique.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables

observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas

être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques

s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en

estimer les taux.

L’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été administrée à 1 597 sujets durant la

phase à double insu ou la phase d’extension en mode ouvert d’études sur la douleur chronique non

cancéreuse. Dans ces études, 539 sujets avaient 65 ans ou plus. Les événements indésirables

signalés le plus souvent touchaient le système nerveux central et l’appareil digestif. Ces événements

sont couramment associés à d’autres médicaments possédant une activité agoniste opioïde.

Page 13 de 50

Tableau 1.1

Événements indésirables apparus en cours de traitement chez au moins 2 % des patients

présentant une douleur chronique

a

et traités par l’association acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol, à une incidence supérieure à celle observée avec le placebo

a

Dans des essais contrôlés par placebo d’une durée de trois mois

Système

Événement indésirable

Acétaminophène et

chlorhydrate de tramadol

(N=481)

%

Placebo

(N= 479)

%

Organisme entier

Fatigue

Bouffées de chaleur

Symptômes pseudogrippaux

Affections cardiovasculaires

Hypertension

Affections des systèmes nerveux central et

périphérique

Céphalées

Étourdissements

Hypoesthésie

Affections gastro-intestinales

Nausées

Constipation

Bouche sèche

Vomissements

Douleur abdominale

Diarrhée

Affections psychiatriques

Somnolence

Insomnie

Anorexie

Nervosité

Affections de la peau et des annexes

cutanées

Prurit

Transpiration accrue

Éruption cutanée

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Incidence ≥ 1 % – Lien causal possible ou certain

Voici la liste des effets indésirables survenus en cours de traitement à une incidence d’au moins 1 %

dans le cadre des 18 essais cliniques combinés sur la douleur aiguë et chronique réunissant 2 836

sujets exposés à l’association tramadol/acétaminophène.

Organisme entier :

asthénie, fatigue, bouffées de chaleur

Affections du SNP et du SNC :

étourdissements, céphalées, tremblement

Affections gastro-intestinales :

douleur abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie,

flatulence, bouche sèche, nausées, vomissements

Affections psychiatriques :

anorexie, anxiété, confusion, euphorie, insomnie,

nervosité, somnolence

Affections de la peau et des annexes

cutanées :

prurit, éruption cutanée, transpiration accrue

Les événements indésirables survenus le plus fréquemment en cours de traitement (incidence ≥

5 %) étaient les suivants : nausées (14 %), étourdissements (10 %), somnolence (9 %), constipation

(8 %), vomissements (5 %) et céphalées (5 %). Ces chiffres cadrent avec les données présentées au

tableau 1.1.

Effets indésirables cliniquement pertinents apparus en cours de traitement à une incidence <1 %

Voici la liste des effets indésirables cliniquement pertinents apparus à une incidence inférieure à

1 % au cours des essais cliniques sur l’association tramadol/acétaminophène.

Organisme entier :

douleur thoracique, frissons, syncope, syndrome

de sevrage, réaction allergique

Affections cardiovasculaires :

hypertension, aggravation de l’hypertension,

hypotension, œdème déclive

Affections des systèmes nerveux central et

périphérique :

ataxie, convulsions, hypertonie, migraine,

aggravation de la migraine, contractions

musculaires involontaires, paresthésies, stupeur,

vertige

Affections gastro-intestinales :

dysphagie, méléna, œdème de la langue

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

acouphènes

Troubles du rythme et de la fréquence

cardiaque :

arythmies, palpitations, tachycardie

Affections hépatobiliaires :

anomalie de la fonction hépatique, élévation de

l’ALAT, élévation de l’ASAT

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

perte de poids, hypoglycémie, hausse du taux de

phosphatase alcaline, prise de poids

Affections musculosquelettiques :

arthralgie

Affections des plaquettes, du saignement et de la

coagulation :

augmentation du temps de coagulation, purpura

Affections psychiatriques :

amnésie, dépersonnalisation, dépression, abus de

drogues, labilité émotionnelle, hallucinations,

impuissance, cauchemars, trouble de la pensée

Page 15 de 50

Troubles de l’érythropoïèse :

anémie

Affections respiratoires :

dyspnée, bronchospasmes

Affections de la peau et des annexes cutanées :

dermatite, éruption érythémateuse

Affections urinaires :

albuminurie, dysurie, oligurie, rétention urinaire

Troubles de la vision :

vision anormale

Troubles leucocytaires et du SRE :

granulopénie et leucocytose

Autres événements indésirables cliniquement pertinents rapportés avec le chlorhydrate de

tramadol dans le cadre d’essais cliniques ou de la pharmacovigilance

D’autres événements qui ont été signalés durant un traitement par des produits contenant du

tramadol et pour lesquels un lien causal n’a pas été établi comprennent les suivants : vasodilatation,

hypotension orthostatique, ischémie myocardique, œdème pulmonaire, réactions allergiques

(anaphylaxie, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell), dysfonction

cognitive, difficulté à se concentrer, dépression, tendances suicidaires, hépatite, insuffisance

hépatique, détérioration de l’asthme et hémorragies digestives. Les anomalies des paramètres de

laboratoire incluaient une hausse de la créatininémie et des taux d’enzymes hépatiques.

Un syndrome sérotoninergique (altération de l’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons,

tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma) a été rapporté avec le tramadol

lorsqu’il a été utilisé avec d’autres agents sérotoninergiques comme des ISRS et des IMAO.

Les rapports reçus dans le cadre du programme de pharmacovigilance portant sur l’utilisation de

produits contenant du tramadol font état, dans de rares cas, de délirium, de myosis, de mydriase et

de troubles de l’élocution et, dans de très rares cas, de perturbations des mouvements, comme la

dyskinésie ou la dystonie.

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients traités par le tramadol, principalement

chez ceux qui présentaient des facteurs de risque prédisposants, comme le diabète et l’insuffisance

rénale, ou un âge avancé. La prudence s’impose lorsque le tramadol est prescrit aux patients

atteints de diabète. Une surveillance plus étroite de la glycémie pourrait être appropriée, comme

par exemple au moment de l’instauration du traitement ou d’une augmentation de la dose.

De très rares cas d’hyponatrémie ou de syndrome d’antidiurèse inappropriée ont été signalés chez

des patients recevant du tramadol, habituellement chez des patients présentant des facteurs de

risque prédisposants, comme un âge avancé ou la prise concomitante de médicaments pouvant

entraîner une hyponatrémie.

Autres événements indésirables cliniquement pertinents rapportés avec l’acétaminophène

dans le cadre d’essais cliniques ou de la pharmacovigilance

Les réactions allergiques (surtout des éruptions cutanées) ou d’hypersensibilité secondaires à

l’emploi de l’acétaminophène sont rares et sont généralement maîtrisées par le retrait du

médicament et, si nécessaire, par un traitement symptomatique. Plusieurs rapports indiqueraient que

l’acétaminophène peut causer une hypoprothrombinémie s’il est administré avec des substances

apparentées à la warfarine. Dans d’autres études, le temps de Quick n’a pas été modifié.

Page 16 de 50

ABUS, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

Le tramadol peut engendrer une dépendance psychique et physique de type morphinique (

opioïde) (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Abus, toxicomanie et dépendance

). La

dépendance et l’abus, qui incluent des conduites toxicophiles et le recours à des moyens illégaux

pour se procurer le médicament, ne se limitent pas aux sujets qui ont des antécédents

d’opiodépendance. Le risque est plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abus de

substances psychoactives. Le tramadol est associé à un état de manque et à l’acquisition d’une

tolérance.

Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger

des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol en vertu de l’annexe F. Les

principales composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :

Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de MYLAN-

TRAMADOL/ACET (c.-à-d. l’annexe F du Règlement sur les aliments et drogues; absence

d’inscription dans une annexe de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances)

dans son matériel publicitaire et promotionnel.

Ajout d’un énoncé approuvé suivant le principe de juste équilibre dans tout le matériel

publicitaire et promotionnel de MYLAN-TRAMADOL/ACET.

Symptômes de sevrage

Le retrait brutal du tramadol peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que : anxiété,

transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes

respiratoires supérieurs, piloérection et (rarement) hallucinations. D’autres symptômes ont été notés

plus rarement après l’arrêt des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol : attaques

de panique, anxiété sévère et paresthésies et acouphène. L’expérience clinique suggère qu’il est

possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde que l’on arrêtera

graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’après les études

in vitro

, il est peu probable que le tramadol inhibe le métabolisme d’autres

médicaments transformés par le CYP3A4, lors d’une administration concomitante à des doses

thérapeutiques. Le tramadol ne semble pas potentialiser son propre métabolisme chez l’être humain,

les pics plasmatiques observés après l’administration de doses orales multiples étant plus élevés que

les taux prévus d’après les données des doses uniques. Le tramadol induit légèrement les voies de

métabolisation de certains médicaments chez des espèces animales.

Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, et de ce fait, est affecté par

l’action d’inhibiteurs de CYP2D6, ce qui peut avoir un effet sur la réponse thérapeutique (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique,

Métabolisme

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)

MYLAN-TRAMADOL/ACET

est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de

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la MAO ou en ayant pris au cours des 14 jours précédents (voir

CONTRE-INDICATIONS,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Médicaments qui abaissent le seuil convulsif

Le tramadol peut augmenter le risque de convulsions associées aux inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la sérotonine (ISRS), aux inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline

(ISRN),

aux antidépresseurs tricycliques (ATC), aux antipsychotiques et à d’autres médicaments

qui abaissent le seuil convulsif. S’il est justifié sur le plan clinique d’associer le traitement par

MYLAN-TRAMADOL/ACET à un médicament qui affecte le système de neurotransmission

sérotoninergique, il est conseillé que le patient fasse l’objet d’une observation attentive, en

particulier au début du traitement et lors des augmentations de la dose (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Crises convulsives

Médicaments qui augmentent le risque de syndrome sérotoninergique

Il est possible qu’un syndrome sérotoninergique pouvant menacer le pronostic vital survienne à

l’emploi de produits contenant du tramadol, y compris MYLAN-TRAMADOL/ACET, en

particulier lors de l’utilisation concomitante d’agents sérotoninergiques comme les ISRS, les ISRN,

les antidépresseurs tricycliques (ATC), les triptans, les inhibiteurs de la MAO, tels le linézolide et le

bleu de méthylène, le lithium ou millepertuis, et les précurseurs de la sérotonine comme le L-

tryptophane avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine et avec des

médicaments qui altèrent le métabolisme du tramadol (inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4). S’il

est cliniquement justifié d’administrer en concomitance acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol et un médicament qui altère le système de neurotransmission sérotoninergique, il est

conseillé de placer le patient sous surveillance étroite, surtout au moment de l’instauration du

traitement et lors des augmentations de la dose (voir

CONTRE-INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de syndrome sérotoninergique

Dépresseurs du SNC

L’administration concomitante du tramadol avec d’autres agents à action centrale, y compris

l’alcool, les analgésiques à action centrale, les opioïdes et les psychotropes, peut potentialiser les

effets dépresseurs sur le SNC (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interaction avec

des dépresseurs du système nerveux central (SNC)

Carbamazépine

La carbamazépine peut réduire de façon significative l’effet analgésique du tramadol. Comme la

carbamazépine accélère le métabolisme du tramadol et que le tramadol est associé à un risque de

crises convulsives, l’administration concomitante de MYLAN-TRAMADOL/ACET et de

carbamazépine est à éviter.

Quinidine

Le tramadol est métabolisé en M1 par le CYP2D6. Or, la quinidine étant un inhibiteur sélectif de

cette isoenzyme, l’administration concomitante de quinidine et de tramadol entraîne une

augmentation de la concentration de tramadol et une réduction de la concentration de M1. On

ignore si ces observations ont des conséquences cliniques. Les études d’interactions

in vitro

sur des

microsomes hépatiques humains indiquent que le tramadol n’influence aucunement le métabolisme

de la quinidine.

Page 18 de 50

Inhibiteurs du CYP2D6

Des études d’interactions médicamenteuses

in vitro

sur des microsomes hépatiques humains

indiquent que la coadministration d’inhibiteurs du CYP2D6 comme la fluoxétine, la paroxétine et

l’amitriptyline pourrait inhiber jusqu’à un certain point le métabolisme du tramadol.

Cimétidine

La coadministration de MYLAN-TRAMADOL/ACET et de la cimétidine n’a pas été étudiée.

L’emploi concomitant du tramadol et de la cimétidine ne modifie pas de façon cliniquement

significative la pharmacocinétique du tramadol. Il n’y a donc pas lieu d’adapter le schéma

posologique de MYLAN-TRAMADOL/ACET.

Digoxine

De rares cas d’intoxication digitalique associée au tramadol ont été signalés dans le cadre du

programme de pharmacovigilance.

Coumariniques

L’analyse des données de pharmacovigilance relatives au tramadol et à l’acétaminophène en

préparations séparées a révélé de rares altérations de l’effet de la warfarine, y compris une

augmentation du temps de Quick.

Ces anomalies ont eu en général des conséquences cliniques négligeables avec ces préparations,

mais on recommande l’évaluation périodique du temps de Quick lors de la prise concomitante de

MYLAN-TRAMADOL/ACET et de substances apparentées à la warfarine en raison de rapports

d’augmentations du RIN (rapport international normalisé) chez certains patients.

Interactions médicament-aliment

Lorsque l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été administré avec des aliments,

l’obtention du pic plasmatique a été retardée d’environ 35 minutes pour le tramadol et de presque

60 minutes pour l’acétaminophène. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni le

degré d’absorption du tramadol et de l’acétaminophène n’ont été modifiés. La portée clinique de

cette différence n’a pas été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé pour le traitement de la douleur mineure qui

est soulagée efficacement par des analgésiques moins puissants, lorsque le risque d’effets

secondaires inhérent aux opioïdes n’est pas justifié en regard du bénéfice escompté.

Ne pas administrer MYLAN-TRAMADOL/ACET conjointement avec d’autres produits contenant

de l’acétaminophène ou du tramadol.

MYLAN-TRAMADOL/ACET peut se prendre sans tenir compte des repas.

Ne pas dépasser la dose maximale recommandée de MYLAN-TRAMADOL/ACET.

Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, ainsi son innocuité et son

efficacité sont contrôlées par l’activité du CYP2D6, qui varie grandement chez les humains (voir

Page 19 de 50

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques

particuliers, Race

). Le niveau d’activité du CYP2D6 a été associé à des observations liées au

tramadol qui allaient de l’absence d’effet à des réponses pouvant potentiellement susciter des

conséquences médicales graves (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire;

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes

Pour la prise en charge de la douleur, la dose recommandée de MYLAN-TRAMADOL/ACET est

de un ou deux comprimés toutes les quatre à six heures, selon le besoin de soulagement de la

douleur, sans dépasser huit comprimés par jour.

Au début du traitement par MYLAN-TRAMADOL/ACET, il peut s’avérer avantageux chez

certains patients de procéder à une période d’ajustement posologique s’étalant sur plusieurs jours,

avec des augmentations de dose graduelles. Des études cliniques sur le tramadol, effectuées chez

des patients présentant une douleur chronique d’intensité modérée à moyennement sévère, ont

démontré que la tolérabilité du tramadol peut être améliorée lorsque celui-ci est instauré à une dose

faible, augmentée par la suite de façon graduelle afin d’atteindre une dose qui puisse procurer un

soulagement adéquat de la douleur.

Personnes âgées

Aucune différence générale en ce qui concerne l’innocuité et la pharmacocinétique n’a été notée

entre les sujets de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes. Cependant, la dose doit être choisie avec

précaution chez le sujet âgé à cause d’une fréquence plus élevée de dysfonction rénale, hépatique et

cardiaque, de comorbidité, de polypharmacie et de la possibilité d’une plus grande sensibilité aux

événements indésirables.

Patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été

étudiées chez la population pédiatrique. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser

MYLAN-TRAMADOL/ACET chez les patients de moins de 18 ans.

Prise en charge de patients ayant besoin de médicament de secours

MYLAN-TRAMADOL/ACET

est utilisé en tant que médicament de secours en concomitance

avec des comprimés de tramadol à libération prolongée, la dose quotidienne totale de tramadol ne

doit pas dépasser 300 mg (huit comprimés). Les produits à base de fentanyl ne devraient pas être

utilisés comme médicament de secours chez des patients prenant

MYLAN-TRAMADOL/ACET

Arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage sont possibles si

MYLAN-TRAMADOL/ACET

est interrompu

abruptement et comprennent les suivants : anxiété, transpiration, insomnie, frissons, douleurs,

nausées, tremblements, diarrhée, symptômes respiratoires supérieurs, piloérection et (rarement)

hallucinations. Des attaques de panique, une anxiété sévère et des paresthésies ont également été

rapportées lors de l’arrêt du traitement par l’association acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol, quoique moins fréquemment. L’expérience clinique suggère qu’on peut éviter les

symptômes de sevrage en réduisant graduellement la dose de

MYLAN-TRAMADOL/ACET

(voir

ABUS, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE, Symptômes de sevrage

Page 20 de 50

SURDOSAGE

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si il n’y a pas de symptômes.

MYLAN-TRAMADOL/ACET est un produit d’association. Le tableau clinique d’un surdosage

peut comprendre les signes et les symptômes de toxicité du tramadol ou de l’acétaminophène ou des

deux.

Tramadol

Les conséquences graves possibles du surdosage par le tramadol sont : dépression respiratoire,

syndrome sérotoninergique, hyponatrémie,

léthargie, coma, crises convulsives, arrêt cardiaque et

mort. Des décès ont été enregistrés après la commercialisation en rapport avec un surdosage

intentionnel ou accidentel. Les symptômes initiaux peuvent inclure une dépression respiratoire et/ou

des crises convulsives. Dans le traitement d’un surdosage, il faut veiller surtout à maintenir une

ventilation suffisante tout en instituant un traitement symptomatique général.

Acétaminophène

Les conséquences graves possibles du surdosage par l’acétaminophène sont une nécrose hépatique

centrolobulaire menant à l’insuffisance hépatique et à la mort. Une nécrose tubulaire rénale, une

hypoglycémie et des troubles de la coagulation peuvent également survenir. Les symptômes

initiaux, observés dans un délai de 24 heures, sont : irritabilité gastro-intestinale, anorexie, nausées,

vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse. Les signes cliniques et biologiques d’hépatotoxicité

peuvent mettre 48 à 72 heures à se manifester. Si un surdosage est soupçonné, consulter un service

d’urgence immédiatement pour qu’un traitement soit instauré dans les plus brefs délais, même si

aucun symptôme n’est apparent.

Traitement du surdosage

L’ingestion d’une surdose unique ou répétée de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut occasionner un

surdosage polymédicamenteux menaçant le pronostic vital; il est recommandé de consulter un

centre antipoison. L’estomac doit être vidé sans délai, et dans les cas d’intoxication grave, il est

nécessaire de mettre en place des mesures de soutien vigoureuses.

Lors du traitement d’un surdosage par le tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation

adéquate tout en appliquant un traitement de soutien général. Des mesures de soutien (incluant

oxygène et vasopresseurs) doivent être prises au besoin face au choc circulatoire et à l’œdème

pulmonaire qui peuvent accompagner le surdosage. L’arrêt cardiaque ou les arythmies cardiaques

peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation.

La naloxone neutralise certains symptômes (pas tous) mais accroît aussi le risque de crises

convulsives. Chez les animaux, les convulsions provoquées par l’ingestion de doses toxiques de

tramadol ont été supprimées par des barbituriques ou des benzodiazépines, mais la naloxone les a

amplifiées. L’administration de naloxone n’a pas modifié le caractère létal d’un surdosage chez la

souris. À partir de l’expérience acquise avec le tramadol, l’hémodialyse serait inutile lors d’un

surdosage, étant donné que moins de 7 % de la dose administrée est éliminée durant une séance de

dialyse de quatre heures.

Page 21 de 50

Lors du traitement d’un surdosage par l’acétaminophène, il faut décontaminer l’estomac avec du

charbon activé juste avant d’administrer l’antidote de l’acétaminophène N-acétylcystéine (NAC)

pour réduire l’absorption générale si l’on sait ou l’on soupçonne que l’acétaminophène a été ingéré

dans les quelques heures précédant l’arrivée du patient. Il faut mesurer immédiatement le taux

plasmatique d’acétaminophène si le patient se présente 4 heures ou plus après l’ingestion afin

d’évaluer le risque potentiel d’hépatotoxicité; les taux d’acétaminophène mesurés moins de 4 heures

suivant l’ingestion pourraient être trompeurs. L’antidote NAC doit être administré aussitôt que

possible par voie intraveineuse ou orale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Tramadol

Le tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d’action n’a pas été

entièrement élucidé mais les tests sur les animaux indiquent qu’il reposerait sur au moins deux

mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs

opioïdes

et une faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.

L’activité opioïde est attribuable à la faible affinité de la substance mère et à la plus forte affinité du

métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs

. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 a

un effet analgésique jusqu’à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité pour les récepteurs

opioïdes

200 fois plus élevée que le tramadol. L’analgésie produite par le tramadol n’est que

partiellement neutralisée par la naloxone, antagoniste des opioïdes, dans plusieurs tests sur les

animaux. La contribution relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain

est fonction de la concentration plasmatique de chaque composé (voir

Pharmacocinétique

Dans les tests

in vitro

, le tramadol a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, tout

comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer

indépendamment au profil analgésique global du tramadol.

Hormis son effet analgésique, le tramadol peut causer une pléiade de symptômes associés aux

opioïdes (étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration, prurit). À l’opposé de

la morphine, le tramadol ne semble pas causer de libération d’histamine. Aux doses thérapeutiques,

le tramadol n’exerce aucun effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou

l’index cardiaque. On a observé des cas d’hypotension orthostatique.

Acétaminophène

L’acétaminophène est un analgésique non opioïde et non salicylé.

Association tramadol/acétaminophène

Lors de l’évaluation à partir d’un modèle animal standard, le tramadol et l’acétaminophène en

association ont exercé un effet synergique, car la quantité de chaque médicament nécessaire pour

obtenir un effet analgésique donné avec l’association était sensiblement moindre que si on avait

affaire à des effets simplement additifs. Le tramadol atteint son pic d’activité en deux ou trois

heures et a un effet analgésique prolongé, alors que l’acétaminophène agit rapidement et

brièvement; l’association est donc beaucoup plus efficace que l’une ou l’autre des deux

composantes prises séparément.

Page 22 de 50

Pharmacocinétique

Tramadol

Le tramadol est administré sous forme racémique, les deux énantiomères tant du tramadol que du

M1 se retrouvant dans la circulation. Les paramètres pharmacocinétiques du tramadol et de

l’acétaminophène après administration d’un comprimé d’acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol sont présentés au tableau 1.2. Le tramadol est absorbé plus lentement et a une demi-vie

plus longue que l’acétaminophène.

Tableau 1.2 :

Sommaire des paramètres pharmacocinétiques moyens (±ÉT) des

énantiomères (+) et (-) du tramadol et du métabolite M1, et de

l’acétaminophène, après administration à des volontaires d’une dose orale

unique sous forme d’un comprimé renfermant 37,5 mg de tramadol et 325 mg

d’acétaminophène

Paramètre

a

(+)-Tramadol

(-)-Tramadol

(+)-M1

(-)-M1

acétaminophène

(ng/mL)

64,3 (9,3)

55,5 (8,1)

10,9 (5,7)

12,8 (4,2)

4,2 (0,8)

1,8 (0,6)

1,8 (0,7)

2,1 (0,7)

2,2 (0,7)

0,9 (0,7)

CL/F mL/min)

588 (226)

736 (244)

365 (84)

5,1 (1,4)

4,7 (1,2)

7,8 (3,0)

6,2 (1,6)

2,5 (0,6)

La C

a été mesurée en

g/ml dans le cas de l’acétaminophène.

Une étude sur la pharmacocinétique d’une dose unique d’acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol administrée à des sujets volontaires a montré l’absence d’interactions médicamenteuses

entre le tramadol et l’acétaminophène. Avec des doses orales répétées, cependant, la

biodisponibilité du tramadol et du métabolite M1, à l’état d’équilibre, était plus faible après

l’administration des comprimés combinés qu’après l’administration du tramadol seul. L’ASC a

diminué de 14 % pour le tramadol(+), de 10,4 % pour le tramadol(-), de 11,9 % pour le métabolite

M1(+) et de 24,2 % pour le M1(-). La cause de cette réduction n’est pas claire. Après des doses

uniques ou répétées d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, la cinétique de

l’acétaminophène ne diffère pas sensiblement de celle de l’acétaminophène seul.

Absorption

La biodisponibilité absolue du tramadol à partir des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate

de tramadol n’a pas été déterminée. Le chlorhydrate de tramadol a une biodisponibilité absolue

moyenne de l’ordre de 75 % après l’administration d’une dose orale unique de 100 mg d’HCl de

tramadol. Le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale moyenne après la prise de

deux comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol est approximativement de deux

heures pour le tramadol racémique et de trois heures pour le M1 racémique.

Le pic plasmatique d’acétaminophène est obtenu en une heure et n’est pas influencé par la

coadministration de tramadol. L’absorption de l’acétaminophène suivant l’administration orale

d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a lieu principalement dans l’intestin grêle.

Effets des aliments

La prise d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol avec des aliments a retardé l’obtention de la

Page 23 de 50

concentration plasmatique maximale de tramadol d’environ 35 minutes et celle de

l’acétaminophène de presque 60 minutes. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni

le degré d’absorption n’ont été modifiés pour l’un ou l’autre. La portée clinique de cette différence

est inconnue.

Distribution

Le volume de distribution du tramadol était de 2,6 litres/kg chez les sujets de sexe masculin et de

2,9 litres/kg chez les sujets de sexe féminin, après administration d’une dose de 100 mg par voie

intraveineuse. La liaison du tramadol aux protéines plasmatiques humaines est de 20 % environ et

semble être indépendante de la concentration jusqu’à concurrence de 10

g/ml. La saturation de la

liaison aux protéines plasmatiques ne s’observe qu’à des concentrations en dehors de la gamme

posologique utilisée en clinique.

L’acétaminophène semble diffuser dans la plupart des tissus de l’organisme, sauf dans le tissu

adipeux. Son volume apparent de distribution avoisine 0,9 litre/kg. Une fraction relativement faible

(environ 20 %) est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Après administration orale, le tramadol est fortement métabolisé par plusieurs voies, dont le

CYP2D6 et le CYP3A4, ainsi que par conjugaison de la substance mère et des métabolites. Environ

30 % de la dose est éliminée dans l’urine sous forme inchangée, alors que 60 % de la dose est

éliminée sous forme de métabolites. Les voies métaboliques majeures semblent être la N-

déméthylation et la

O

-déméthylation ainsi que la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le

foie. Le métabolite M1 (

O

-déméthyltramadol) est pharmacologiquement actif dans les modèles

animaux.

Les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 transforment le tramadol en son métabolite actif (M1)

plus rapidement et de façon plus complète que d’autres patients.

Par ailleurs, certains sujets sont des « métaboliseurs lents » du CYP2D6, et donc du tramadol ou

d’autres médicaments (p. ex. débrisoquine, dextrométhorphane et antidépresseurs tricycliques) (voir

Populations et états pathologiques particuliers, Race

Selon une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues des études de

phase I chez des sujets en santé, les concentrations de tramadol étaient approximativement 20 %

plus élevées et les concentrations de M1 40 % plus faibles chez les métaboliseurs lents du CYP2D6

que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Les études d’interactions médicamenteuses in vitro

sur des microsomes hépatiques humains indiquent que les inhibiteurs du CYP2D6, comme la

fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine, l’amitriptyline et la quinidine, inhibent le métabolisme

du tramadol à divers degrés. On ne sait pas à quel point ces modifications influent sur l’efficacité et

l’innocuité. La coadministration avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et des inhibiteurs

de la MAO peut accroître le risque d’événements indésirables, y compris crises convulsives et

syndrome sérotoninergique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Acétaminophène

L’acétaminophène est métabolisé principalement dans le foie suivant une cinétique du premier

ordre; les trois principales voies métaboliques sont :

la glucuroconjugaison

Page 24 de 50

la sulfoconjugaison

l’oxydation par le système enzymatique du cytochrome P450 (oxydases à fonction multiple),

menant à la formation d’un métabolite intermédiaire réactif, qui se conjugue au glutathion et est

encore métabolisé par conjugaison avec la cystéine et l’acide mercapturique. La principale

isoenzyme mise à contribution semble être le CYP2E1; le CYP1A2 et le CYP3A4 sont des

voies métaboliques complémentaires.

Chez les adultes, la plus grande partie de l’acétaminophène se conjugue à l’acide glucuronique et, à

un degré moindre, au sulfate. Ces métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate et du glutathion

sont dépourvus d’activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés et les nourrissons, le

métabolite sulfoconjugué prédomine.

Élimination

Le tramadol est éliminé principalement par métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés

essentiellement par les reins. Après administration de l’association acétaminophène et chlorhydrate

de tramadol, la demi-vie plasmatique du tramadol racémique est d’environ cinq à six heures et celle

du M1 racémique de sept heures. La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du tramadol

racémique a augmenté à sept à neuf heures après des administrations répétées des comprimés

d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol.

La demi-vie de l’acétaminophène est de deux à trois heures chez les adultes. Elle est un peu plus

courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les sujets cirrhotiques.

L’acétaminophène est éliminé principalement par formation d’un glucuroconjugué et d’un

sulfoconjugué de façon proportionnelle à la dose. Moins de 9 % de la dose d’acétaminophène est

éliminée sous forme intacte dans l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de acétaminophène et chlorhydrate de tramadol chez les insuffisants rénaux

n’a pas été étudiée. D’après les études sur le tramadol seul, l’élimination du tramadol et du

métabolite M1 est réduite chez les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 30

ml/min. La quantité totale de tramadol et de M1 éliminée au cours d’une période de dialyse de

quatre heures est de moins de 7 % de la dose administrée, d’après les études sur le tramadol seul.

MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale

grave (voir

CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et la tolérabilité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol

n’ont pas fait l’objet d’études chez des sujets présentant une dysfonction hépatique. Comme le

tramadol et l’acétaminophène sont fortement métabolisés dans le foie, l’emploi de MYLAN-

TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé en présence d’insuffisance hépatique (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hépatique

Page 25 de 50

Gériatrie

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues d’une étude

clinique sur la douleur chronique et regroupant 55 sujets âgés de 65 à 75 ans et 19 sujets âgés de

plus de 75 ans, tous traités par l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, n’a

révélé aucune différence significative chez les personnes âgées ayant une fonction rénale et une

fonction hépatique normales en ce qui concerne la pharmacocinétique du tramadol et de

l’acétaminophène.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’a pas été étudiée chez

les personnes de moins de 18 ans.

Sexe

La clairance du tramadol était 20 % plus élevée chez les sujets de sexe féminin que chez les

sujets de sexe masculin dans quatre études de phase I sur l’association acétaminophène et

chlorhydrate de tramadol incluant 50 hommes et 34 femmes bien portants. On ignore la portée

clinique de cette différence.

Race

En raison d’un génotype spécifique, certains patients sont des métaboliseurs ultra-rapides du

CYP2D6 du tramadol. Ces personnes convertissent le tramadol en M1, son métabolite actif, plus

rapidement et de façon plus complète que d’autres ce qui entraîne des concentrations sériques de

M1 plus élevées que celles escomptées. La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie

grandement et a été estimée à entre 0,5 et 1 % dans les populations chinoise, japonaise et

hispanique, à entre 1 et 10 % dans la population de race blanche, à 3 % dans la population afro-

américaine, et à entre 16 et 28 % dans les populations nord-africaine, éthiopienne et arabe. Les

données concernant les autres groupes ethniques ne sont pas disponibles (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire, Populations particulières, Femmes qui

allaitent

Par ailleurs, certains patients sont porteurs du phénotype de métaboliseurs lents du CYP2D6 et

ne convertissent pas suffisamment le tramadol en M1, son métabolite actif, pour bénéficier de

l’effet analgésique du médicament (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu

La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 est estimée à 5-10 % dans la population de race

blanche, et à 1 % chez les Asiatiques.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Distribuer dans un contenant hermétique. Conserver à température ambiante contrôlée (15

C à

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Page 26 de 50

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET sont offerts en flacons de 100 et 500, et en boites

de 30.

Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET combinent deux analgésiques à action centrale, le

tramadol et l’acétaminophène. Les comprimés pelliculés oblongs jaune pâle portent la gravure

« P/T » sur une face et « M » sur l’autre face. Chaque comprimé renferme 37,5 mg de

chlorhydrate de tramadol et 325 mg d’acétaminophène en tant qu’ingrédients actifs. Les

ingrédients inactifs sont : silice colloïdale anhydre, crospovidone, triacétate de glycérol,

hypromellose, oxyde de fer jaune, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium,

polyéthylèneglycol, povidone, amidon prégélifié, acide stéarique et dioxyde de titane.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

chlorhydrate de tramadol

Nom chimique :

chlorhydrate de (±)

cis

[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-

méthoxyphényl) cyclohexanol

Formule moléculaire et masse moléculaire :

. HCl et 299,84 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de tramadol se présente sous

forme de poudre cristalline inodore de

couleur blanche ou blanchâtre. Son point de

fusion se situe entre 180 et 183°C.

Nom propre :

acétaminophène

Nom chimique :

N

-(4-hydroxyphényl)-acétamide

Formule moléculaire et masse moléculaire :

et 151,16 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’acétaminophène se présente sous forme de

poudre blanche inodore ayant un point de

fusion qui se situe entre 168 et 172°C.

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ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, avec

permutation et comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences à été menée en

insu auprès de 28 hommes adultes normaux, sains et à jeun, pour comparer la biodisponibilité

des comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène à

37,5 mg /325 mg) (Mylan Pharmaceuticals ULC) à celle des comprimés pelliculés

TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène à 37,5 mg /325 mg) fabriqués par

Janssen- Ortho Inc., Ontario, Canada.

Comprimés Mylan-Acetaminophen 325mg/Tramadol HCL 37,5mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).

Les comprimés

TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène), 37,5 mg /325 mg (Janssen- Ortho

Inc., Ontario, Canada,) ont été achetés au Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Tramadol

(1x37,5 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude*

Référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

à 90 % (%)

ASC

T

(nghr/mL)

1074,18

1130,79 (31,86)

1071,66

1123,34 (30,30)

100,23

97,40-103,15

ASC

I

(nghr/mL)

1186,04

1263,78 (35,37)

1182,33

1253,33 (33,81)

100,31

97,11-103,62

C

max

(ng/mL)

114,84

118,65 (25,79)

117,91

122,16 (26,38)

97,40

94,09-100,81

T

max

§

2,00

(1,00-3,00)

2,13

(1,00-3,00)

T

½

6,81

(21,07)

6,78

(18,82)

Page 29 de 50

Acétaminophène

(1x325 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude*

Référence†

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance

à 90 % (%)

AUC

T

(nghr/mL)

17424,02

1830965 (32,01)

17599,38

18434,86 (30,80)

99,00

95,96 - 102,14

AUC

I

(nghr/mL)

18333,84

19229,46 (31,30)

18428,43

19274,46 (30,17)

99,48

96,61 - 102,44

C

max

(ng/mL)

4299,18

4486,57 (29,14)

4248,45

4430,62 (29,01)

101,19

95,08 - 107,70

T

max

§

0,75

(0,50-2,25)

0,75

(0,50-2,50)

T

½

3,74

(30,82)

3,56

(31,68)

Comprimés Mylan-Acetaminophen 325mg/Tramadol HCL 37,5mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).

Les comprimés

TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène), 37,5 mg /325 mg (Janssen- Ortho

Inc., Ontario, Canada,) ont été achetés au Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Études à dose unique

Des études à double insu contrôlées par placebo et par comparateur actif, à groupes parallèles et

à plan factoriel, ont été réalisées chez des patients ayant subi une chirurgie buccodentaire. Deux

comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol ont apporté un plus grand

soulagement de la douleur que le placebo et l’une ou l’autre des composantes administrées seules

à la même dose. Le délai d’action analgésique d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a

été plus court que celui du tramadol seul, soit de moins d’une heure. La durée de l’analgésie a été

plus longue avec l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol qu’avec l’acétaminophène seul.

Le degré d’analgésie a été semblable à celui de l’ibuprofène, le comparateur. Dans une autre

étude où les sujets ont reçu une dose unique de 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol avec 325

mg d’acétaminophène ou de 75 mg de chlorhydrate de tramadol avec 650 mg d’acétaminophène

à la suite d’une chirurgie buccodentaire, la réponse, en fonction de la dose, était statistiquement

significative comparativement au placebo.

Études sur le traitement de la douleur aiguë

L’étude

CAPSS-105

a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et

chlorhydrate de tramadol dans le traitement d’une poussée douloureuse d’arthrose au genou ou à

la hanche. Les 308 sujets randomisés ont été inclus dans la population en intention de traiter et

dans la population évaluable en regard de l’innocuité. Parmi ces sujets, 197 ont reçu l’association

chlorhydrate de tramadol/acétaminophène [37,5 mg de chlorhydrate de tramadol avec 325 mg

d’acétaminophène (n=102) ou 75 mg de chlorhydrate de tramadol avec 650 mg

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d’acétaminophène (n=95)] et 111 ont reçu le placebo. Les deux groupes étaient similaires en ce

qui concerne les paramètres démographiques comme le sexe et l’âge. La majorité des sujets ont

désigné le genou (77,9 %) comme articulation ciblée. Après la dose initiale, les sujets ont pris un

ou deux comprimés de l’association 37,5 mg/325 mg ou un placebo toutes les quatre ou six

heures au besoin. Dans l’ensemble, l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène

s’est révélée plus efficace que le placebo pour soulager la douleur d’une poussée d’arthrose. Au

cours des jours 1 à 5, l’association a été significativement plus efficace que le placebo pour

réduire le score quotidien moyen d’intensité de la douleur (p<0,001) et pour augmenter le score

quotidien moyen de soulagement de la douleur (p<0,001).

L’étude

CAPSS-115

visait à comparer l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène

et l’association acétaminophène-codéine pour la douleur postopératoire (après une chirurgie

orthopédique ou abdominale). Cette étude randomisée comprenait 306 sujets, dont 98 ont reçu

l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène, 99 le placebo et 109 l’association

acétaminophène et phosphate de codéine (30 mg). Il n’y a aucune différence cliniquement

significative entre les trois groupes pour ce qui est des paramètres démographiques et des

caractéristiques de départ. L’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été

statistiquement supérieure au placebo d’après les trois principaux critères d’efficacité pris en

compte : TOTPAR [soulagement total de la douleur (p=0,004)], SPID [somme des différences

entre les scores d’intensité de la douleur (p=0,015)] et SPRID [somme des différences entre les

scores de soulagement total de la douleur et somme des différences entre les scores d’intensité de

la douleur (p=0,005)].

Études sur le traitement de la douleur chronique

Les comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol (37,5 mg de chlorhydrate de

tramadol/325 mg d’acétaminophène) ont été évalués lors de trois études contrôlées par placebo,

menées auprès de 960 patients présentant une arthrose de la hanche et/ou du genou ou une

lombalgie.

Chacune des études contrôlées par placebo a débuté par une période d’ajustement posologique

d’une durée approximative de 10 jours, suivie d’une phase d’entretien selon un schéma

posologique de un à deux comprimés (37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg

d’acétaminophène à 75 mg de chlorhydrate de tramadol/650 mg d’acétaminophène) toutes les

quatre à six heures, sans dépasser le maximum de huit comprimés par jour. Dans chacune des

trois études, la durée du traitement était de 90 jours et les doses quotidiennes moyennes

d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol étaient comprises entre 4,1 et 4,2 comprimés.

Douleur arthrosique (CAPSS-114), lombalgie (TRP-CAN-1 et CAPSS-112)

Dans chacune des trois études, le critère d’évaluation primaire était l’intensité de la douleur à la

fin de l’étude mesurée selon l’échelle visuelle analogique (EVA) pour la douleur (100 mm).

CAPSS-114

L’étude CAPSS-114 comprenait 306 sujets qui présentaient une arthrose symptomatique depuis

Page 31 de 50

au moins un an et qui continuaient à ressentir une douleur arthrosique d’intensité modérée ou

plus (≥ 50/100 mm à l’échelle EVA), malgré un traitement par doses stables de célécoxib (≥ 200

mg/jour) ou de rofécoxib (25 mg/jour) sur une période d’au moins 2 semaines. Aucun

médicament ou traitement antidouleur autre que le médicament à l’étude ou l’inhibiteur sélectif

de la COX-2 n’était permis pendant l’étude. Les sujets traités par l’association acétaminophène

et chlorhydrate de tramadol ont reçu en moyenne 155 mg de tramadol/1 346 mg

d’acétaminophène au cours de l’étude.

CAPSS-112 et TRP-CAN-1

Les études CAPSS-112 et TRP-CAN-1 ont été menées auprès de 654 patients présentant une

lombalgie chronique dont l’intensité était assez importante pour avoir nécessité des

médicaments quotidiens pendant les trois mois précédant l’étude et une douleur au moins

modérée à l’échelle EVA (40/100 mm). Les doses quotidiennes moyennes d’acétaminophène et

chlorhydrate de tramadol étaient respectivement de 159 mg de tramadol/1 391 mg

d’acétaminophène dans l’étude CAPSS-112 et de 158 mg de tramadol/1 369 mg

d’acétaminophène dans l’étude TRP-CAN-1.

N

o

de l’étude

Âge moyen

(fourchette)

Critères

d’évaluation

primaires

Test

Comparateur

Acétaminophène et

chlorhydrate de

tramadol

Placebo

PRI/TRP-CAN-1

55,7

(22-76)

Intensité de la

douleur à la fin

de l’étude

Départ

(EVA 100 mm)

67,9

14,95

47,4

31,39

67,6

15,53

62,9

27,50

Acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol

p/r au placebo, p<0,001

CAPSS-112

57,5

(25-82)

Intensité de la

douleur à la fin

de l’étude

Départ

(EVA 100 mm)

71,1

14,54

44,4

30,59

68,8

14,87

52,3

29,11

Acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol

p/r au placebo, p=0,015

Page 32 de 50

N

o

de l’étude

Âge moyen

(fourchette)

Critères

d’évaluation

primaires

Test

Comparateur

Acétaminophène et

chlorhydrate de

tramadol

Placebo

CAPSS-114

49,6

(19-75)

Intensité de la

douleur à la fin

de l’étude

Départ

(EVA 100 mm)

69,0

12,52

41,5

26,0

69,5

13,17

48,3

26,63

Acétaminophène et chlorhydrate de

tramadol

p/r au placebo, p=0,025

Les scores moyens d’intensité de la douleur à la fin d’une période de traitement de trois

mois sont présentés dans la figure ci-dessous

Page 33 de 50

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Tramadol

Le chlorhydrate de tramadol, ou chlorhydrate de 2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-

méthoxyphényl) cyclohexanol], est un analgésique de synthèse à action centrale. Son action

analgésique relèverait d’au moins deux mécanismes complémentaires : une activité agoniste au

niveau des récepteurs μ-opioïdes et une faible inhibition du recaptage des monoamines

neuronales. Cette double activité est observée dans les études

in vitro

et les modèles non

cliniques d’antinociception chez des animaux. Dans les études

in vitro

, la concentration

d’inhibition de la fixation aux récepteurs μ-opioïdes natifs chez le rat était non loin de celle de

l’inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine (K1=2,1 et ~ 1 μM

respectivement). L’affinité du tramadol pour les récepteurs d’opioïdes recombinants (K1=17

μM) était légèrement plus faible chez l’être humain que son affinité pour les récepteurs chez le

rat. En plus de son effet analgésique, le tramadol peut occasionner une pléiade de symptômes

associés aux opioïdes.

Le tramadol est efficace dans divers modèles standard d’analgésie : douleurs aiguës, toniques,

chroniques et neuropathiques. Dans certaines de ces études, des antagonistes spécifiques ont été

utilisés pour vérifier le mécanisme sous-tendant l’action antinociceptive du tramadol. La

naloxone bloque complètement l’antinociception induite par la morphine, mais ne neutralise que

partiellement l’action du tramadol dans la plupart des tests. Qui plus est, bien que l’action

antinociceptive de la morphine ne soit pas influencée par la yohimbine (antagoniste

adrénergique) et la ritansérine (antisérotonine), chacun de ces antagonistes réduit l’effet

antinociceptif du tramadol. Ces études pharmacologiques suggèrent la participation des deux

voies, opioïdergique et monoaminergique à l’effet antinociceptif du tramadol.

Dans les études d’interactions médicamenteuses réalisées avec le tramadol, une augmentation

substantielle de la toxicité a été observée après un prétraitement à l’aide de la tranylcypromine,

inhibiteur de la MAO. L’effet antinociceptif du composé a été réduit par l’administration

concomitante de barbituriques et d’atropine et quasi éliminé par la tranylcypromine. La

physostigmine a potentialisé l’effet antinociceptif d’une dose sous-maximale de tramadol.

D’autres interactions médicamenteuses par induction enzymatique ou délogement des sites de

liaison aux protéines étaient considérées comme peu probables, étant donné qu’on ne connaît

aucune activité inductrice du tramadol sur les enzymes hépatiques et que sa liaison aux protéines

est trop faible pour entraver de façon notable la fixation d’autres composés.

Acétaminophène

L’acétaminophène est aussi un analgésique à action centrale. On ne connaît pas précisément le

site et le mode de son action, mais il semble qu’il agisse en élevant le seuil de la douleur. Son

action analgésique découlerait de l’inhibition de la voie de l’oxyde nitrique médiée par divers

récepteurs de neurotransmetteurs, dont les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et ceux de

la substance P.

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Association tramadol/acétaminophène

Certaines associations d’analgésiques dotés de modes d’action différents produisent soit un effet

analgésique amplifié, soit des effets secondaires réduits. L’efficacité de combinaisons à rapport

fixe de tramadol et d’acétaminophène (1:1 jusqu’à 1:1 600) a été évaluée au cours d’un test

standard d’antinociception chez la souris. L’association a exercé un effet antinociceptif

synergique dans ce modèle, c’est-à-dire que la quantité de chaque médicament nécessaire pour

obtenir un effet analgésique donné avec l’association était sensiblement moindre qui si on avait

affaire à des effets simplement additifs.

Pharmacocinétique

Tramadol

Le tramadol a été rapidement absorbé après administration orale chez la souris, le rat et le chien.

Chez les chiens, la biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale unique de 20 mg/kg de

tramadol (préparation en gélules Avicel) était de 81,8 %, le pic plasmatique étant obtenu en une

heure environ. La distribution de la radioactivité dans les tissus a été rapide après administration

par voie intraveineuse de tramadol radiomarqué au

C à des rats; la concentration la plus élevée

a été détectée dans le foie. Les taux de radioactivité dans le cerveau étaient semblables aux taux

plasmatiques durant les deux heures suivant l’injection, ce qui démontre que le médicament

traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations dans les reins, les poumons, la rate

et le pancréas dépassaient les concentrations plasmatiques.

La principale voie métabolique était qualitativement similaire pour toutes les espèces étudiées :

souris, rat, hamster, cobaye, lapin et humain, et mettait à contribution des réactions de phase I

N

-déméthylation,

O

-déméthylation et 4-hydroxylation; huit métabolites) ainsi que des réactions

de phase II (glucuroconjugaison et sulfoconjugaison; 13 métabolites). Le métabolite majeur

(mono-

O

-déméthyltramadol ou M1) exerce une activité antinociceptive. Dans les études

biochimiques, le mono-

O

-déméthyltramadol(±) et ses énantiomères affichaient chacun une plus

grande affinité pour les récepteurs opioïdes et une inhibition plus faible du recaptage des

monoamines que la substance mère correspondante.

Le tramadol a été éliminé essentiellement par voie rénale chez les espèces animales étudiées.

Après administration orale, l’excrétion fécale avoisinait 13 % chez le rat et le chien, et 80 % des

doses de tramadol marqué au

C ont été éliminées dans l’urine 72 à 216 heures après

l’administration. La fraction de tramadol inchangée éliminée dans l’urine est plus élevée chez

l’être humain (environ 30 % de la dose) que chez les animaux (environ 1 %).

Le tramadol est un faible inducteur de l’activité éthoxycoumarine-dééthylase chez la souris et le

chien.

Acétaminophène

L’acétaminophène est rapidement et largement absorbé dans le tractus intestinal après

administration d’une dose par voie orale; l’absorption se fait par transport passif. Il semble se

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distribuer rapidement et uniformément dans la plupart des liquides organiques, sauf dans le tissu

adipeux et le liquide céphalorachidien. La liaison de l’acétaminophène aux protéines

plasmatiques chez l’être humain est minime dans des conditions normales; elle n’est augmentée

que légèrement après un surdosage. Le taux de liaison de l’acétaminophène aux protéines

plasmatiques serait d’environ 27 % chez le rat et 11 % chez le hamster.

Chez la majorité des espèces, l’acétaminophène est métabolisé dans le foie selon trois voies

distinctes : glucuroconjugaison, sulfoconjugaison et le système oxydase à fonction mixte du

cytochrome P450 hépatique. La concentration de ces métabolites dans l’urine varie cependant

quelque peu parmi les espèces. Néanmoins, à de faibles doses, la plus grande partie d’une dose

orale d’acétaminophène est conjuguée à l’acide glucuronique et au sulfate chez toutes les

espèces. Une fraction est métabolisée par oxydation via les isoenzymes du cytochrome P450

dans le foie pour former le métabolite alkylant réactif N-acétyl-para-benzoquinonimine, qui se

conjugue au glutathion hépatique. Ce dérivé forme ensuite des conjugués avec la cystéine et

l’acide mercapturique, qui sont éliminés dans l’urine.

Bien que le cytochrome P450 soit une voie métabolique mineure, son métabolite intermédiaire

réactif jouerait un rôle important dans l’hépatotoxicité de l’acétaminophène, en particulier à

fortes doses. Après l’administration de doses élevées et toxiques d’acétaminophène, les deux

grandes voies métaboliques deviennent saturées, ce qui permet la formation d’une plus grande

quantité de métabolite réactif, entraînant la déplétion des réserves de glutathion hépatique, d’où

des effets hépatotoxiques découlant des interactions du métabolite réactif en excès avec les

constituants cellulaires.

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TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été évaluée chez le rat et le chien. Les résultats des trois

études sont résumés ci-dessous.

Tableau 2.1 : Études de toxicité aiguë – Sommaire

Espèce

Souche

Âge

Poids

Nombre/sexe/groupe

Durée

Voie

d’administration

Excipient

Posologie (mg/kg)

Létalité

Résultats

Crl:COBS

(WI)

7-8 semaines

161-220 g

5M ou 8M

dose unique

p.o. (gavage)

HPMC solution

aqueuse à 1 %

Tramadol : 150

APAP : 300

Tramadol-APAP :

150-300

Excipient témoin : HPMC

à 1 % (9 ml/kg)

Pas de

mortalité

Pas de mortalité, d’anomalies

cliniques ni d’effets sur le poids

liés au traitement.

Crl:CD® BR,

VAF/Plus®

9 semaines

M : 236,0-274,5 g

F : 158,5-180,0 g

dose unique

p.o. (gavage)

Methocel à

0,5 %

1) Excipient témoin :

Methocel à 0,5 % (10

ml/kg)

2) Tramadol-APAP : 100-

215-1864

275-2384

340-2948

0/5 M, 0/5 F

0/5 M, 0/5 F

1/5 M, 1/5 F

2/5 M, 4/5 F

3/5 M, 4/5 F

100/867,1 :

activité,

salivation

et écoulement nasal (M, F);

selles,

gain pondéral (M);

fourrure teintée d’urine (F)

215/1864,0 :

activité,

selles,

salivation, écoulement nasal,

respiration, fourrure teintée

d’urine (M, F);

gain pondéral

(M); réflexe de Straub (F)

275/2384,3 :

activité,

selles,

salivation, écoulement nasal,

respiration, fourrure teintée

d’urine, réflexe de Straub,

gain

pondéral (M, F)

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Espèce

Souche

Âge

Poids

Nombre/sexe/groupe

Durée

Voie

d’administration

Excipient

Posologie (mg/kg)

Létalité

Résultats

340/2947,8 :

activité,

selles,

salivation, écoulement nasal,

respiration, fourrure teintée

d’urine, réflexe de Straub,

gain

pondéral (M, F)

Liquide dans l’estomac,

distension vésicale et coloration

anormale des poumons chez

certains rats moribonds avant le

moment prévu pour la nécropsie

Chien

beagle

9-11 mois

8,74-13,14 kg

dose unique

p.o.

(gavage)

Methocel à

0,5 %

1)Excipient

témoin : Methocel à 0,5 %

(2 ml/kg)

2) Tramadol-APAP :

15-130

20-173

40-347

60-520

Pas de

mortalité

Excipient témoin :

salivation (F)

15/130,1 :

salivation (F)

20/173,4 :

léchage,

salivation

(M);

activité, tremblement fin,

vocalisation (F)

40/346,8 :

activité, ataxie,

cyanose,

salivation, écoulement

oculaire mucoïde/croûteux (M,

F); tremblement fin, tremblement

accusé (M);

vocalisation,

œdème, conjonctive rouge, ptosis,

consommation alimentaire (F)

60/520,2 :

activité, ataxie,

léchage,

vocalisation, cyanose,

salivation, œdème, conjonctive

rouge, écoulement oculaire

mucoïde/croûteux, dyspnée et

tremblement accusé (M, F);

ptosis, convulsions cloniques

(M);

tonus musculaire,

consommation alimentaire (F)

APAP = acétaminophène; HPMC = hydroxypropylméthylcellulose; M = mâles; F = femelles;

=augmentation;

=diminution

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Toxicité chronique

La toxicité de doses multiples a été étudiée chez le rat et le chien. Le tableau ci-dessous résume les résultats des études de base sur la toxicité chronique.

Tableau 2.2 Études de toxicité chronique – Sommaire du protocole/Résultats

Espèce

Souche

Âge

Poids

Nombre/groupe/Durée/

Voie d’administration

Posologie

(mg/kg/jour)

Paramètres évalués

Résultats

Crl CD

VAF/Plus

3 mois

p.o. (gavage)

1) Excipient

témoin : Methocel à

0,5 %

(10 ml/kg/jour)

2) Tramadol-

APAP :

7,5-65

22,5-195

45-390

3) Tramadol :

4) APAP :

Mortalité, signes

cliniques, poids

corporel, consommation

alimentaire, examen

ophtalmologique,

métabolisme des

médicaments,

hématologie,

coagulation, biochimie

clinique, analyse des

urines, poids des

organes, pathologie

macroscopique,

histopathologie

Excipient témoin : mortalité (4M) (attribuée à des erreurs

posologiques); alopécie (M, F)

7,5/65 : alopécie (M, F);

poids du foie (M)

22,5/195 : mortalité (1M) de cause indéterminée; alopécie (M, F);

poids du foie (M); légère de la diurèse (F)

45/390 : alopécie,

salivation, légère de la diurèse (M, F); légère

kaliémie

liée au traitement

, légère

hématies,

VGM, CGMH,

poids

du foie, légère

ALAT et ASAT et

ALP (F)

45 : alopécie,

salivation (M, F), légère

ALAT et ASAT et

390 :

salivation, légère

diurèse (M, F);

poids du foie (M); légère

hématies,

VGM, CGMH (M); alopécie, légère

kaliémie

liée au

traitement

, légère

ALAT et ASAT et

ALP (F)

Autres anomalies : (1) augmentation du poids des reins chez les mâles

recevant l’APAP ou l’association tramadol-APAP; (2) réduction du

poids des surrénales chez les mâles recevant le tramadol et/ou

l’APAP.

Chien

Beagle

3 mois

p.o. (gavage)

dose quotidienne

fractionnée en deux

prises espacées

d’environ 5,5 heures

1) Excipient

témoin : Methocel à

0,5 %

(1 ml/kg b.i.d.)

2) Tramadol-

APAP :

7,5-65

22,5-195

3) Tramadol :

22,5

4) APAP :

Mortalité, signes

cliniques, poids

corporel, consommation

alimentaire

approximative, ECG,

examen

ophtalmologique,

examen physique,

absorption des

médicaments,

hématologie,

7,5/65 : dose sans effet indésirable observable

22,5/195 : un chien mâle a été sacrifié à l’état moribond au jour 32.

activité, vomissures de couleur anormale, réduction ou absence de

selles, coloration anormale de l’urine, fourrure teintée d’urine, ictère,

sang occulte dans les urines,

poids corporel au début de l’étude à

cause d’une diminution de la consommation de nourriture,

faible à

modérée des hématies, de l’Hb et de l’hématocrite,

VGM,

réticulocytes et plaquettes,

faible à modérée ALAT, ALP, GGT et

bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle

osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes;

tremblement fin, œdème (M); dos voûté, émaciation, ataxie, pâleur,

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coagulation, biochimie

clinique, analyse des

urines, pathologie

macroscopique,

histopathologie, poids

des organes

bilirubine totale (F)

22,5 :

poids corporel au début de l’étude à cause d’une diminution

de la consommation de nourriture (M, F)

195 :

poids au début de l’étude à cause d’une réduction de la

consommation alimentaire,

faible à modérée des hématies, de l’Hb

et de l’hématocrite,

VGM, réticulocytes et plaquettes,

bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle

osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes; légère

ALP, GGT et bilirubine totale (F)

Suite des résultats d’une étude de 4 semaines chez le chien

ALP = phosphatase alcaline; ALAT = alanine aminotransférase;; APAP = acétaminophène;; ASAT = aspartate aminotransferase; CGMH = concentration globulaire

moyenne en hémoglobine; VGM = volume globulaire moyen; mo = mois; p.o. = orale;

= augmentation;;

= diminution; Hb = Hémoglobine;; Hct = Hématocrite;

GGT = γ-glutamyl transférase.

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Carcinogénicité

Tramadol

Deux études de carcinogénicité ont été réalisées : une étude de 24 mois chez la souris et une

étude de 30 mois chez le rat. Les doses orales évaluées équivalaient à environ quatre fois la dose

quotidienne thérapeutique chez l’être humain. Rien n’a indiqué que le tramadol serait

carcinogène. Chez les souris, l’administration prolongée du tramadol à raison de 0, 7,5, 15 ou 30

mg/kg/jour n’a pas influencé la durée de vie ni favorisé la formation de tumeurs. On a noté une

augmentation faible mais statistiquement significative de l’incidence de tumeurs normalement

fréquentes chez les souris âgées. Aucun signe de potentiel carcinogène n’a été observé chez des

rats recevant les mêmes doses pendant 30 mois.

Acétaminophène

Chez une souche de souris, l’acétaminophène a entraîné une incidence accrue de tumeurs

multiples bénignes et malignes du foie à une dose extrêmement toxique (10 000 mg/kg dans

l’alimentation); lorsqu’elle a été administrée à des souris d’une autre souche, dans deux autres

études, une dose bien tolérée correspondant à environ la moitié de cette dose très toxique (6 000

mg/kg dans l’alimentation) n’a pas fait augmenter l’incidence de tumeurs. Chez certaines

souches de rats, l’administration d’acétaminophène n’a pas semblé accroître l’incidence de

tumeurs, alors que des nodules néoplasiques hépatiques ainsi que des papillomes et des

carcinomes de la vessie ont été observés chez une autre souche. Vu les résultats variables des

études animales, l’IARC (Agence internationale de recherche sur le cancer de l’OMS) a qualifié

de non concluantes les données à l’appui d’un effet cancérogène de l’acétaminophène chez les

animaux de laboratoire.

Mutagénicité

Tramadol

Le chlorhydrate de tramadol n’a affiché aucune activité mutagène dans le test d’Ames, le test sur

les cellules CHO/HPRT et le test sur cellules de lymphome murin en l’absence d’activation

métabolique. Un faible effet mutagène a été observé en présence d’activation métabolique dans

le test sur lymphome murin, mais cet effet résultait d’un haut niveau de cytotoxicité provoquée.

Les résultats des études

in vivo

(test du micronoyau chez la souris, le rat et le hamster) étaient

négatifs. Un test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse réalisé chez des hamsters

s’est révélé négatif de même que l’essai de mutation létale dominante chez la souris.

Acétaminophène

Le potentiel mutagène et génotoxique de l’acétaminophène a été évalué sur plusieurs systèmes

d’essai

in vivo

in vitro

. De nombreuses études ont montré que l’acétaminophène ne provoque

pas de mutations chez

Salmonella typhimurium

Escherichia coli

en la présence ou en

l’absence d’activation métabolique. L’acétaminophène n’a pas induit de mutations létales liées

au sexe chez

Drosophila melanogaster

de sexe masculin.

On a décelé des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains

in vivo

in vitro

ainsi que la formation de micronoyaux dans une lignée de cellules rénales de rat et des échanges

de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster

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chinois. Des effets génotoxiques tels que cassures de brins d’ADN et synthèse non programmée

d’ADN – ont été signalés dans plusieurs autres systèmes cellulaires chez les mammifères et les

rongeurs.

Études de reproduction

Tramadol

La toxicité potentielle du tramadol sur la reproduction a été évaluée dans une série de six études

principales chez la souris, le rat et le lapin. Les résultats de ces études ont indiqué que le

tramadol n’a aucun effet sur la fécondité des rats mâles ou femelles, même à des doses orales

toxiques (jusqu’à concurrence de 50 mg/kg chez les mâles et de 75 mg/kg chez les femelles). Le

tramadol n’a pas eu d’effets tératogènes chez la souris, le rat et le lapin à des doses respectives

de 140, 80 et 300 mg/kg. Des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques, consistant en une légère

baisse du poids des fœtus ou des modifications de la minéralisation osseuse, sont survenus à des

doses de tramadol équivalant à 3 à 15 fois la dose maximale chez l’être humain, mais seulement

en présence de toxicité maternelle. Les effets toxiques chez les mères incluaient une réduction du

gain pondéral résultant d’une diminution de la consommation de nourriture.

Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, une toxicité maternelle a été observée chez

les rates traitées par des doses de 8 mg/kg ou plus administrées par gavage. Les signes de toxicité

comprenaient une réduction du gain pondéral et une baisse de la consommation alimentaire. Ces

paramètres ont rebondi au cours de la lactation, ce qui suggère une certaine adaptation aux effets

du médicament, bien que les rates traitées aient continué à accuser un retard d’accroissement

pondéral par rapport aux témoins durant le reste de l’étude. À des doses ≥ 20 mg/kg, l’incidence

de signes cliniques, p. ex. exophtalmie et dilatation des pupilles, était plus élevée; l’incidence

d’alopécie a augmenté à partir de 40 mg/kg. La progéniture des rates recevant 50 mg/kg ou plus

avaient un poids plus faible. À partir de 80 mg/kg, on a noté une réduction de la survie des petits

vers le début de la lactation.

Acétaminophène

Les études animales ont indiqué que l’acétaminophène n’était pas tératogène chez la souris

jusqu’à concurrence de 1 430 mg/kg/jour administrés dans les aliments et ne cause pas

d’anomalies de croissance intra-utérine chez le rat Sprague-Dawley à des doses allant jusqu’à

250 mg/kg/jour aux jours 8 à 19 de la gestation. Des études sur des doses uniques chez le rat

(1 000 mg/kg par voie orale au jour 21 de la gestation) et le mouton (20 mg/kg par injection i.m.

au jour 125 de la gestation) ont montré que l’acétaminophène peut occasionner la fermeture

prématurée du canal artériel. Une étude a démontré que l’administration orale de 500 mg/kg par

jour pendant 70 jours à des rats mâles provoquait une baisse significative du poids des testicules.

Une atrophie testiculaire a été notée dans une autre étude où environ 765 mg/kg/jour

d’acétaminophène ont été administrés dans les aliments à des rats pendant 100 jours.

Association tramadol/acétaminophène

Une étude a été menée chez des rates pour évaluer le potentiel tératogène de l’association ou sa

toxicité sur le développement quand elle était administrée par gavage aux jours 6 à 17 de la

gestation. Le protocole et les résultats de cette étude sont résumés au tableau suivant.

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Tableau 2.3 Étude de reproduction – Sommaire

Espèce

Souche

Nombre par groupe

Voie

d’administration/Durée

Posologie

(mg/kg/jour)

Paramètres évalués

Résultats

Crl CD

VAF/Plus

28/groupe

p.o. (gavage)

jours 6 à 17 de la gestation

1) Excipient témoin :

Methocel à 0,5 %

(10 ml/kg/jour)

2) Tramadol-APAP :

10-87

25-217

50-434

3) Tramadol :

Poids maternel, consommation

alimentaire, signes cliniques,

autopsie, nombre de corps

jaunes, d’implantations, de

fœtus, de résorptions, pertes

avant et après l’implantation,

poids des fœtus, anomalies

fœtales

10/87 :

gain pondéral durant le

traitement;

gain pondéral durant la

période suivant l’administration;

consommation alimentaire durant le

traitement

25/217 :

alopécie durant et après le

traitement; perte pondérale en début de

traitement;

gain pondéral durant le

traitement;

gain pondéral durant la

période suivant l’administration;

consommation alimentaire durant le

traitement

50/434 :

alopécie durant et après le

traitement; perte pondérale en début de

traitement;

gain pondéral durant le

traitement;

gain pondéral durant la

période suivant l’administration;

consommation alimentaire durant le

traitement;

poids des fœtus;

côtes

surnuméraires (attribuée au stress de la

mère, non au traitement)

50 :

alopécie durant et après le

traitement; perte pondérale en début de

traitement;

gain de poids durant le

traitement;

gain de poids durant la

période suivant l’administration;

consommation alimentaire durant le

traitement;

poids des fœtus

Dose à laquelle aucun effet

embryotoxique ou fœtotoxique n’a été

observé avec l’association tramadol-

APAP : 25-217 mg/kg/jour

APAP = acétaminophène; p.o. = orale;

= augmentation;;

= diminution

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Risque de dépendance

La possibilité de dépendance physique associée à l’emploi prolongé du tramadol a été évaluée

dans le cadre de plusieurs études animales, y compris des études chez la souris, le rat et le singe.

Un faible degré de tolérance antinociceptive au tramadol s’est instauré chez les souris, mais avec

peu ou pas de signes de dépendance physique. Aucun signe de dépendance n’a été observé dans

les études chez le rat. Toutefois, chez les chiens morphinodépendants, les symptômes de sevrage

ont été soulagés par le tramadol. Dans les études chez les primates visant à évaluer le potentiel

toxicomanogène et les propriétés de renforcement du tramadol, la possibilité que le médicament

engendre une dépendance physique a été jugée faible.

Page 44 de 50

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Bourne, MH, Rosenthal NR, Xiang J, Jordan D, Kamin M. Tramadol/acetaminophen

(ULTRACET®) tablets in the treatment of postsurgical orthopedic pain. Am J Orthoped. Dec

2005; 34(12):592-597.

TRAMACET®*, Janssen Inc., Monographie de produit: Le 06 mai, 2016, N° de contrôle:

190825

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-TRAMADOL/ACET

comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol

37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de MYLAN-TRAMADOL/ACET et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de MYLAN-TRAMADOL/ACET. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MYLAN-TRAMADOL/ACET est un analgésique, c’est-à-dire un

médicament utilisé pour soulager la douleur. Les comprimés

MYLAN-TRAMADOL/ACET sont prescrits pour le soulagement

de la douleur d’intensité modérée ou moyennement sévère. Votre

médecin sait si les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET

sont un bon choix dans votre cas.

MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas indiqué pour la douleur

mineure qui peut être soulagée par des analgésiques en vente

libre.

Les effets de ce médicament :

Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET contiennent deux

analgésiques : du chlorhydrate de tramadol (analgésique opioïde)

et de l’acétaminophène. Vous connaissez probablement

l’acétaminophène (dont une marque est offerte sous le nom de

Tylenol® [acétaminophène]), qui agit rapidement contre la

douleur. Le chlorhydrate de tramadol maintient le soulagement de

la douleur pendant plusieurs heures. L’association des deux

produits procure un soulagement à la fois rapide et durable de la

douleur.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas MYLAN-TRAMADOL/ACET si vous :

êtes allergique au tramadol, à l’acétaminophène, aux opioïdes

ou à l’un des ingrédients non médicinaux du produit (voir Les

ingrédients non médicinaux sont).

avez une obstruction intestinale ou un rétrécissement de

l’estomac ou de l’intestin ou si on vous a dit que vous étiez à

risque de tels troubles;

avez un problème grave au foie ou aux reins;

prenez un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) (p. ex.

sulfate de phénelzine, sulfate de tranylcypromine,

moclobémide ou sélégiline) ou avez pris un inhibiteur de la

MAO au cours des 2 dernières semaines;

souffrez d’asthme grave ou avez des problèmes respiratoires

graves;

avez une respiration lente ou superficielle, un taux élevé de

dioxyde de carbone dans le sang ou une affection

appelée «cœur pulmonaire » dans laquelle une partie du cœur

est anormalement dilatée ou ne fonctionne pas correctement en

raison d’une tension artérielle élevée dans les poumons;

souffrez d’alcoolisme, de syndrome de sevrage alcoolique

grave ou avez des troubles convulsifs;

souffrez d’une réduction importante des fonctions contrôlées

par le cerveau comme la respiration, le rythme cardiaque et la

conscience, ou si vous avez une blessure à la tête ou une

pression accrue dans la tête ou la moelle épinière;

êtes enceinte ou prévoyez le devenir, êtes en train d’accoucher

ou allaitez;

êtes âgés de moins de 18 ans.

Les ingrédients médicinaux sont :

Les principes actifs des comprimés MYLAN-

TRAMADOL/ACET sont le tramadol et l’acétaminophène, deux

analgésiques à action centrale.

Les ingrédients non médicinaux sont :

Les ingrédients non médicinaux pour MYLAN-

TRAMADOL/ACET sont : Silice colloïdale anhydre,

crospovidone, triacétate de glycérol, l'hypromellose, oxyde de fer

jaune, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium,

polyéthylèneglycol, povidone, amidon prégélifié, acide stéarique

et dioxyde de titane.

La forme posologique est :

Chaque comprimé MYLAN-TRAMADOL/ACET contient 37,5

mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d’acétaminophène.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Atteinte au foie

Une atteinte au foie est possible si une dose d’acétaminophène

quotidienne supérieure à la dose maximale recommandée est

prise. Suivez les instructions de votre médecin pour savoir

combien d’acétaminophène vous pouvez prendre par jour.

L’acétaminophène peut se présenter sous forme de solutions ou

gouttes orales, de sirop, de comprimés, de capsules, de

suppositoires, de solution intraveineuse, etc. Pour calculer

combien d’acétaminophène vous avez pris en une journée, lisez

les étiquettes de tous les produits pour voir s’ils contiennent de

l’acétaminophène. Prenez note de la quantité d’acétaminophène

qu’il y a dans chaque dose et de la quantité que vous avez pris au

cours d’une période de 24 heures. Si vous pensez avoir pris une

surdose d’acétaminophène, consultez immédiatement un médecin.

N’attendez pas l’apparition de symptômes (voir

Surdose

AVANT de prendre MYLAN-TRAMADOL/ACET, ne manquez

pas de dire à votre médecin ou à votre pharmacien si :

vous avez des problèmes de foie ou de reins;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

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vous avez de la difficulté à respirer, par exemple vous faites

de l’asthme;

vous êtes atteint de diabète;

vous avez plus de 65 ans;

vous avez des problèmes abdominaux;

vous buvez de l’alcool régulièrement ou avez des antécédents

d’alcoolisme;

vous êtes enceinte ou prévoyez une grossesse;

vous allaitez;

vous présentez des risques d’avoir un faible taux de sodium

dans le sang;

vous prenez d’autres médicaments, y compris des produits de

santé naturels, des médicaments délivrés sur ordonnance, des

salicylates, d’autres médicaments pour la douleur ou la fièvre

ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);

vous avez eu des convulsions ou votre état de santé est tel que

vous présentez un risque plus élevé de convulsions (épilepsie,

blessure à la tête, troubles métaboliques, sevrage de l’alcool

ou de drogues);

vous avez eu des problèmes de dépendance, de toxicomanie

ou de consommation abusive de drogues;

on vous a dit que vous métabolisez rapidement le tramadol ou

d’autres médicaments contre la douleur.

MYLAN-TRAMADOL/ACET peut entraîner une baisse du taux

de sucre dans le sang. Les patients atteints de diabète pourraient

devoir mesurer leur glycémie plus souvent. Si vous observez un

changement, parlez-en à votre médecin.

Si vous prévoyez une chirurgie ou si vous êtes sur le point de

subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin du

fait que vous prenez MYLAN-TRAMADOL/ACET.

Vous devrez prendre les précautions suivantes pendant votre

traitement par les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET :

Chez certaines personnes, le tramadol agit plus rapidement que

chez d’autres. Cela peut causer une surdose même à la dose

recommandée. Obtenez une attention médicale immédiate si votre

respiration ralentit ou si vous présentez des symptômes de surdose

tels qu’une somnolence extrême, de la confusion ou une

respiration superficielle.

Réactions cutanées graves (Syndrome de Stevens-Johnson,

nécrolyse épidermique

toxique,

syndrome

d’hypersensibilité)

L’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves

pouvant s’étendre à la bouche, aux lèvres, au visage, aux mains, au

tronc, aux bras et aux jambes. Ces réactions peuvent mettre la vie

en danger.

Conduite automobile ou manipulation de machines

Abstenez-vous de conduire et de faire fonctionner des machines

dangereuses tant que vous ne saurez pas si MYLAN-

TRAMADOL/ACET occasionne de la somnolence.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Informez votre médecin et pharmacien de tous les produits de

santé que vous prenez, y compris : médicaments, vitamines,

minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine douce.

Ne prenez pas MYLAN-TRAMADOL/ACET si vous prenez

actuellement (ou avez récemment arrêté de prendre) un inhibiteur

de la monoamine oxydase (p. ex. sulfate de phénelzine, sulfate de

tranylcypromine, moclobémide ou sélégiline).

Ne prenez pas d’autres médicaments qui contiennent de

l’acétaminophène (y compris des produits en vente libre contenant

de l’acétaminophène) durant votre traitement par MYLAN-

TRAMADOL/ACET.

Ne buvez pas d’alcool pendant que vous prenez MYLAN-

TRAMADOL/ACET. Des lésions graves au foie et

potentiellement mortelles peuvent survenir.

Les médicaments qui risquent d’interagir avec MYLAN-

TRAMADOL/ACET comprennent les suivants :

Les médicaments qui pourraient accroître le risque de convulsions

comme les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-

noradrénaline (IRSN) (p. ex. venlafaxine et duloxétine), les

antidépresseurs tricycliques (ATC) (p. ex. imipramine et

amitriptyline), d’autres composés tricycliques (p. ex.

cyclobenzaprine, prométhazine), les antipsychotiques et autres

médicaments qui abaissent le seuil convulsif.

Les médicaments qui affectent la sérotonine (un produit chimique

dans votre organisme), y compris certains antidépresseurs comme

les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou

les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN)

(p. ex. venlafaxine et duloxétine), certains antidépresseurs

tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline), les triptans

(contre les migraines), ou d’autres médicaments comme le

lithium, le millepertuis et les médicaments qui contiennent du

tryptophane. Lorsqu’ils sont pris avec MYLAN-

TRAMADOL/ACET, ces médicaments peuvent entraîner un taux

élevé de sérotonine dans le sang et augmenter le risque de

syndrome sérotoninergique.

Les médicaments qui pourraient augmenter le risque

d’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) comme les

antidépresseurs, les benzodiazépines et les diurétiques.

Les médicaments qui pourraient réduire l’effet du tramadol,

comme la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, l’amitriptyline et

la carbamazépine.

Les autres opioïdes, anesthésiques, sédatifs, hypnotiques,

antihistaminiques, médicaments pour dormir, phénothiazines,

neuroleptiques, certains médicaments pour le coeur (p. ex.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

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digoxine, warfarine) qui pourraient intensifier les effets

secondaires causés par le tramadol.

Si vous prenez d’autres médicaments, vous devez informer votre

médecin et votre pharmacien.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Ne prenez pas d’autres médicaments qui contiennent de

l’acétaminophène (y compris les préparations en vente libre

contenant de l’acétaminophène) ou qui contiennent du tramadol

pendant que vous prenez les comprimés MYLAN-

TRAMADOL/ACET.

Vous pouvez prendre les comprimés MYLAN-

TRAMADOL/ACET avec ou sans aliments.

Dose habituelle pour adultes :

Prenez les comprimés en suivant les directives de votre médecin.

Il est très important de ne pas dépasser le nombre de comprimés

prescrit. Le schéma posologique habituel pour le soulagement de

la douleur est de 1 ou 2 comprimés toutes les 4 à 6 heures, selon

les besoins. Votre médecin vous demandera peut-être de

commencer le traitement à faible dose et d’augmenter

graduellement le nombre de comprimés.

Toutefois, vous ne

devez pas prendre plus de 8 comprimés par jour

. Une

dépression respiratoire (respiration ralentie et peu profonde), des

crises convulsives, une atteinte au foie, un coma, un arrêt

cardiaque, voire la mort, sont possibles si vous dépassez ces

recommandations. Une surdose importante peut entraîner une

toxicité hépatique.

Arrêt du traitement :

L’arrêt trop brusque du traitement par les comprimés MYLAN-

TRAMADOL/ACET peut causer des effets secondaires; votre

médecin pourra donc vous recommander un retrait graduel sur

plusieurs jours. Il est important de prendre les comprimés

MYLAN-TRAMADOL/ACET conformément à la prescription si

vous voulez bénéficier pleinement du médicament.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de

MYLAN-TRAMADOL/ACET, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service

des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre

région, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Les signes et symptômes d’atteinte hépatique peuvent apparaître 1

à 2 jours après la prise d’une surdose d’acétaminophène et sont :

augmentation de la transpiration, nausées, vomissements, douleurs

à l’estomac ou perte d’appétit, jaunissement de la peau ou des

yeux, urine foncée.

Les autres signes importants de surdose du tramadol sont une

diminution de la respiration (respiration anormalement lente ou

faible), étourdissements, confusion ou extrême somnolence.

Dose oubliée :

Si vous avez manqué une dose, prenez-la dès que vous vous

rendez compte de votre oubli. Cependant, si c’est presque l’heure

de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. N’essayez

pas de compenser la dose omise en doublant la dose suivante.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

La plupart des médicaments ont des effets secondaires, mais ceux-

ci varient d’une personne à l’autre et certaines personnes n’en

éprouvent que peu ou pas du tout. Les effets secondaires les plus

fréquents des comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET sont :

nausées, vomissements, constipation, mal de tête, étourdissements

et somnolence. Si vous éprouvez des symptômes graves ou tout

autre symptôme inhabituel, avisez-en immédiatement votre

médecin.

Si vous ressentez des symptômes graves liés à une réaction

allergique (p. ex. respiration sifflante, éruption cutanée,

démangeaisons ou urticaire), de la difficulté à respirer, de la

léthargie ou une pâleur, communiquez avec votre médecin

immédiatement.

Des effets dus à la dépendance physique, à l’abus ou au sevrage

ont été rarement signalés. Voir les symptômes de sevrage

énumérés sous « Arrêt du traitement » dans ce dépliant.

La prise de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut occasionner des

résultats anormaux aux analyses de sang, y compris une baisse du

taux de sucre dans le sang. Votre médecin décidera du moment

propice pour effectuer une analyse de sang et interprétera les

résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

Très

rares

Dépression

respiratoire :

respiration

anormalement lente

ou faible

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 49 de 50

Syndrome

sérotoninergique :

une combinaison de

la plupart ou de

tous les symptômes

suivants : agitation,

confusion, délire,

battements

cardiaques rapides

et tension artérielle

élevée, raideur,

manque de

coordination,

nausées,

vomissements,

diarrhée,

transpiration,

fièvre, frissons,

convulsions et

coma

Hyponatrémie

(faible taux de

sodium dans le

sang) :

léthargie,

confusion,

secousses

musculaires,

convulsions et

coma

Baisse du taux de

sucre dans le sang

(hypoglycémie) :

étourdissements,

manque d’énergie,

somnolence, maux

de tête,

tremblements,

sueurs

Réactions cutanées

graves

(Syndrome de

Stevens-

Johnson,

nécrolyse

épidermique toxique,

syndrome

d’hypersensibilité)

:

Toute

combinaison des

symptômes

suivants : éruption

cutanée

accompagnée de

démangeaisons,

rougeur, cloques et

desquamation

(peau qui pèle) de

la peau et/ou des

lèvres, des yeux, de

la bouche, des

voies nasales ou

des organes

génitaux,

accompagnées de

fièvre, frissons,

mal de tête, toux,

courbatures,

douleurs

articulaires,

jaunissement

de la peau ou du

blanc des yeux ou

urine foncée.

Réactions

allergiques graves :

enflure du visage,

des yeux, des lèvres

ou de la langue,

difficulté à avaler ou à

respirer, éruption

cutanée

Atteinte hépatique :

Jaunissement de la

peau ou du blanc des

yeux, urine foncée.

Douleur abdominale,

nausée,

vomissements, perte

d’appétit.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par MYLAN-

TRAMADOL/ACET.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET à

température ambiante contrôlée (15°C à 30ºC).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 50 de 50

Ne prenez pas les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET

après la date limite d’utilisation. Retournez à la pharmacie tous les

médicaments périmés.

Gardez ce produit, de même que tous vos médicaments, dans un

endroit sûr, hors de la portée des enfants.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l'amélioration de l'utilisation sécuritaire

des produits de santé pour les Canadiens en signalant tout effet

secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut

nous permettre d'identifier des nouveaux effets secondaires et de

changer les renseignments liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler

Faire une déclaration en ligne au MedEffet

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345

Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires

du consommateur par télécopieur ou par la poste

Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789

Adresse postale : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l'adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d'adresse prépayées et le formulaire sont disponibles

au MedEffet

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez

besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le

Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,

Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de préparation : Le 18 juillet 2016

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-800-575-1379

www.mylan.ca

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