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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
MYLAN-TRAMADOL/ACET
comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol
37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène
Norme de Mylan
Analgésique à action centrale
Mylan Pharmaceuticals ULC
85, chemin Advance
Etobicoke, ON
M8Z 2S6
Date de préparation :
Le 18 juillet 2016
de contrôle de la présentation : 196618
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ......................................................... 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ..................................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.................................................................................... 3
RÉACTIONS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 12
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................... 16
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..................................................................................... 18
SURDOSAGE ............................................................................................................................. 20
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................... 21
CONSERVATION ET STABILITÉ ........................................................................................... 25
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................................ 26
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................27
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 27
ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................... 28
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................... 33
TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 36
RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 44
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .............................46
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Pr
MYLAN-TRAMADOL/ACET
comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol
37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène
Norme de Mylan
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologique et
concentration
Tous les ingrédients
non médicinaux
orale
37,5 mg de chlorhydrate
de tramadol/325 mg
d’acétaminophène
Silice colloïdale anhydre, crospovidone,
triacétate de glycérol, hypromellose, oxyde de
fer jaune, monohydrate de lactose, stéarate de
magnésium, polyéthylèneglycol, povidone,
amidon prégélifié, acide stéarique et dioxyde
de titane
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes :
MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) est indiqué pour le
soulagement de la douleur d’intensité modérée ou moyennement sévère chez l’adulte.
Les comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été évalués de façon
systématique pendant plus de 12 semaines dans le cadre d’essais cliniques contrôlés. Par
conséquent, les médecins qui décident d’utiliser MYLAN-TRAMADOL/ACET pendant des
périodes prolongées devraient réévaluer de façon périodique l’utilité à long terme du médicament
pour chaque patient.
MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) n’est pas
recommandé pour la douleur mineure qui peut être soulagée adéquatement par des mesures moins
extrêmes.
Gériatrie (> 65 ans) :
Aucune différence générale concernant l’innocuité ou la pharmacocinétique n’a été notée entre les
sujets de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes. Toutefois, la dose à utiliser chez un patient âgé doit
être choisie avec soin, vu la fréquence plus élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de
comorbidité et de polypharmacie.
Pédiatrie (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été établies
chez les enfants. Par conséquent, MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé chez les
sujets de moins de 18 ans.
CONTRE-INDICATIONS
MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) sont contre-indiqués
chez :
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Les patients qui ont déjà présenté une hypersensibilité au tramadol, à l’acétaminophène,
aux opioïdes ou à tout autre composant du produit;
Les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée
(p. ex. obstruction intestinale, sténose) ou toute maladie ou affection qui nuit au transit
intestinal (p. ex. iléus de tout type);
Toutes les situations où les opioïdes sont à proscrire, y compris en cas d’intoxication aiguë
par l’une des substances suivantes : alcool, hypnotiques, analgésiques à action centrale,
opioïdes ou psychotropes. MYLAN-TRAMADOL/ACET risque d’accentuer la dépression
du système nerveux central et la dépression respiratoire dans de telles circonstances;
Les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave;
Les patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (ou dans les 14
jours suivant l’arrêt d’une telle thérapie);
Les patients présentant un alcoolisme aigu, un delirium tremens ou des troubles convulsifs;
Les patients atteints d’asthme aigu ou d’une autre affection obstruant les voies respiratoires
ou à ceux qui sont en état de mal asthmatique;
Les patients présentant une dépression respiratoire aiguë, ayant des taux sanguins élevés en
dioxyde de carbone ou présentant un cœur pulmonaire;
Les patients présentant une dépression grave du SNC, une augmentation de la pression
céphalorachidienne ou intracrânienne, ou un traumatisme crânien;
Les femmes qui allaitent ou les femmes enceintes, pendant le travail et l’accouchement.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Hépatotoxicité
MYLAN-TRAMADOL/ACET (acétaminophène et chlorhydrate de tramadol) contient de
l’acétaminophène, lequel a été lié à des cas d’insuffisance hépatique aiguë, entraînant parfois une
greffe du foie ou le décès. La plupart des cas d’atteinte hépatique sont liés à des doses
d’acétaminophène qui dépassent la limite quotidienne maximale et souvent, plus d’un produit
contenant de l’acétaminophène est impliqué.
Hépatique
L’administration de doses d’acétaminophène plus élevées que les doses recommandées comporte un
risque d’atteinte hépatique, y compris un risque d’hépatotoxicité grave et de décès. Le risque
d’insuffisance hépatique aiguë est plus élevé chez les personnes atteintes d’une maladie hépatique
sous-jacente et chez les personnes qui consomment de l’alcool durant un traitement par
l’acétaminophène.
La dose quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration
(intraveineuse, orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (solution/ gouttes
orales, sirop, comprimés, capsules, suppositoires, etc.). Il faut indiquer aux patients de ne pas
dépasser la dose quotidienne maximale recommandée d’acétaminophène (voir
POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Considérations posologiques
). Il faut recommander aux patients de
consulter immédiatement un médecin et de ne pas attendre la survenue de symptômes en cas de
surdose soupçonnée d’acétaminophène (voir
SURDOSAGE, Acétaminophène
Utilisation dans le cadre d’une maladie hépatique
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MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
grave. Chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique, l’acétaminophène
pourrait exacerber l’insuffisance hépatique. La maîtrise de la douleur peut aussi être compromise,
car le tramadol n’est pas métabolisé adéquatement.
MYLAN-TRAMADOL/ACET n’a pas fait l’objet d’études chez les patients dont la fonction
hépatique était altérée. Les facteurs de risque théoriques d’hépatotoxicité par l’acétaminophène chez
les patients atteints de maladie hépatique chronique sont le ralentissement du métabolisme de
l’acétaminophène, l’intensification de l’activité du système enzymatique du cytochrome P450 ou
l’épuisement des réserves en glutathion. La fonction hépatique doit être surveillée chez les patients
atteints d’une maladie hépatique.
Utilisation avec d’autres produits contenant de l’acétaminophène
Étant donné le potentiel hépatotoxique de l’acétaminophène à des doses dépassant la limite
supérieure recommandée, MYLAN-TRAMADOL/ACET ne doit pas être utilisé en association avec
d’autres produits qui contiennent de l’acétaminophène. Les patients, atteints ou non d’une maladie
hépatique, ne doivent pas dépasser la dose quotidienne maximale d’acétaminophène. La dose
quotidienne maximale d’acétaminophène englobe toutes les voies d’administration (intraveineuse,
orale et rectale) et tous les produits contenant de l’acétaminophène (solution/ gouttes orales, sirop,
comprimés, capsules, suppositoires, etc.).
Risque de crises convulsives
Des crises convulsives ont été rapportées chez des sujets recevant du tramadol à des doses
comprises dans l’intervalle recommandé. Les cas signalés spontanément dans le cadre de la
pharmacovigilance indiquent que le risque de crises convulsives est accru lorsque les doses de
tramadol dépassent la limite supérieure de la gamme posologique recommandée (voir aussi Risque
de syndrome sérotoninergique et
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions
médicament-médicament
). La coadministration de tramadol accroît le risque de crises convulsives
chez les patients qui prennent les médicaments suivants :
inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS antidépresseurs ou anorexigènes)
ou inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN);
antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline) et autres composés
tricycliques (p. ex. cyclobenzaprine, prométhazine, etc.);
opioïdes.
Le tramadol peut augmenter le risque de crises convulsives s’il est pris conjointement avec les
médicaments suivants :
inhibiteurs de la MAO (voir
CONTRE-INDICATIONS
neuroleptiques;
autres médicaments qui abaissent le seuil convulsif.
Le risque de convulsions peut aussi augmenter chez les personnes atteintes d’épilepsie ou ayant des
antécédents de crises convulsives ou en présence d’un risque connu de crises convulsives
(traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool et de drogues, infections du SNC).
L’administration de naloxone en cas de surdosage de tramadol peut accroître le risque de
convulsions (voir
SURDOSAGE, Tramadol
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Réactions anaphylactoïdes
Des réactions anaphylactoïdes graves ou mortelles dans de rares cas ont été signalées chez des
patients qui étaient traités par le tramadol. Ces réactions peu fréquentes ont tendance à survenir
après la première dose. D’autres réactions allergiques ont également été signalées : prurit, urticaire,
bronchospasmes, angio-œdème, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et syndrome de Stevens-
Johnson. Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à
d’autres opioïdes peuvent courir un risque accru et ne doivent donc pas prendre les comprimés
d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol (voir
CONTRE-INDICATIONS
Des cas d’hypersensibilité et d’anaphylaxie associés à l’utilisation de l’acétaminophène ont été
signalés après commercialisation. Les signes cliniques sont enflure du visage, de la bouche et de la
gorge, détresse respiratoire, urticaire, éruption cutanée, prurit et vomissements. Bien que peu
fréquents, des cas d’anaphylaxie menaçant le pronostic vital et nécessitant une attention médicale
d’urgence ont été signalés. Il faut indiquer aux patients de mettre fin immédiatement au traitement
par MYLAN-TRAMADOL/ACET et d’obtenir des soins médicaux s’ils manifestent ces
symptômes. Ne pas prescrire MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients qui sont allergiques à
l’acétaminophène.
Abus, toxicomanie et dépendance
Le tramadol comporte un risque de dépendance psychique et physique de type morphinique (µ-
opioïde). Ce produit a été associé à un état de manque, à des conduites toxicophiles et à
l’accoutumance. Des cas d’abus et de dépendance au tramadol ont été rapportés. Les MYLAN-
TRAMADOL/ACET ne doivent pas être utilisés chez les patients opiodépendants. Le tramadol peut
faire réapparaître la dépendance physique chez une personne qui a déjà été dépendante ou qui utilise
régulièrement d’autres opioïdes. Le traitement par MYLAN-TRAMADOL/ACET est déconseillé
aux patients qui sont toxicophiles, qui ont des antécédents de toxicomanie ou qui font un usage
chronique d’opioïdes.
Une évaluation correcte du patient, le respect des bonnes pratiques de prescription, la réévaluation
du traitement à intervalles réguliers, la délivrance conforme et l’entreposage correct sont des
mesures utiles pour limiter l’abus des opioïdes.
Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger
de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol en vertu de l’annexe F. Les principales
composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :
Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de MYLAN-
TRAMADOL/ACET (c.-à-d. l’annexe F du Règlement sur les aliments et drogues; absence
d’inscription dans une annexe de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances)
dans son matériel publicitaire et promotionnel.
Ajout d’un énoncé approuvé suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel
publicitaire et promotionnel de MYLAN-TRAMADOL/ACET.
L’abus et la toxicomanie sont distincts et indépendants de la dépendance physique et de la
tolérance. De plus, l’abus d’opioïdes peut survenir en l’absence de toxicomanie vraie et se
caractérise par un mésusage à des fins non médicales, souvent en combinaison avec d’autres
substances psychoactives. La tolérance, ainsi que les dépendances psychique et psychologique,
peuvent quant à elles se développer à la suite de l’administration répétée d’opioïdes et ne
constituent pas en elles-mêmes la preuve d’un trouble addictif ou d’un abus.
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Les préoccupations concernant l’abus, la toxicomanie et le détournement ne devraient pas empêcher
une prise en charge adéquate de la douleur. Le développement d’une toxicomanie aux analgésiques
opioïdes chez les patients souffrant de douleur pris en charge de manière appropriée a été jugé rare.
Cependant, il n’y a pas de données disponibles pour établir la réelle incidence de toxicomanie chez
les patients souffrant de douleur chronique.
Il est fortement recommandé de documenter rigoureusement les prescriptions, en notant la quantité,
la fréquence et les demandes de renouvellement.
Symptômes de sevrage
Le retrait brutal du tramadol peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que : anxiété,
transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes respiratoires
supérieurs, piloérection et (rarement) hallucinations. D’autres symptômes ont été notés plus rarement
après l’arrêt de l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol : attaques de panique, anxiété sévère et
paresthésies et acouphène. L’expérience clinique suggère qu’il est possible de pallier les symptômes
de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde, que l’on arrêtera ensuite graduellement en réduisant
les doses et en instituant un traitement symptomatique.
Risque de surdosage
Les conséquences potentielles graves d’un surdosage par MYLAN-TRAMADOL/ACET consistent
en une dépression du système nerveux central, une dépression respiratoire, des crises convulsives et le
décès (voir
Risque de crises convulsives
Respiratoire
). La nécrose hépatique (centrolobulaire) est
une conséquence grave potentielle du surdosage par l’acétaminophène; elle entraîne l’insuffisance
hépatique et le décès (voir
Hépatique
En cas de surdose soupçonnée, même si les symptômes ne sont pas apparents, il faut obtenir de l’aide
médicale immédiate et le traitement doit être instauré sans délai. Lors du traitement d’un surdosage
par le tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation suffisante tout en appliquant un traitement
de soutien général (voir
SURDOSAGE, Traitement du surdosage
Ne pas prescrire MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients suicidaires ou prédisposés à la
toxicomanie.
MYLAN-TRAMADOL/ACET ne doit pas être pris à des doses plus élevées que celles
recommandées par le médecin. La prescription judicieuse du tramadol est essentielle à l’utilisation
sécuritaire de ce médicament. Chez les patients dépressifs ou suicidaires, il faudrait envisager
l’utilisation d’analgésiques non narcotiques. Il faut mettre en garde les patients contre l’utilisation
concomitante des produits à base de tramadol et de l’alcool en raison de leurs effets additifs
potentiellement graves sur le SNC. À cause de ses effets dépresseurs surajoutés, le tramadol doit être
prescrit avec prudence aux patients dont l’état médical nécessite l’administration concomitante de
sédatifs, de tranquillisants, de myorelaxants, d’antidépresseurs ou d’autres médicaments dépresseurs
du SNC. Les patients doivent être avisés des effets dépresseurs additifs de ces combinaisons.
Pression intracrânienne ou traumatisme crânien
MYLAN-TRAMADOL/ACET
est contre-indiqué chez les patients qui ont une pression
intracrânienne élevée ou qui ont subi un traumatisme crânien, car les effets dépresseurs respiratoires
des opioïdes : rétention de CO
et hausse secondaire de la pression du liquide céphalorachidien,
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peuvent être considérablement amplifiés chez ces patients. En outre, les altérations pupillaires
(myosis) causées par le tramadol peuvent masquer l’existence, l’étendue ou l’évolution de la
pathologie intracrânienne (voir
Respiratoire, Dépression respiratoire
Respiratoire
Dépression respiratoire
MYLAN-TRAMADOL/ACET doit être administré avec prudence chez les patients qui courent un
risque de dépression respiratoire, y compris les patients dont la réserve respiratoire est
substantiellement réduite, ou qui présentent une hypoxie, une hypercapnie ou une dépression
respiratoire préexistante, car chez ces patients, même les doses thérapeutiques de MYLAN-
TRAMADOL/ACET peuvent diminuer la pulsion respiratoire au point de causer l’apnée. Dans de tels
cas, l’emploi d’analgésiques non opioïdes doit être envisagé. Lorsque des doses importantes de
tramadol sont administrées conjointement à des anesthésiques ou de l’alcool, une dépression
respiratoire peut en résulter. Une dépression respiratoire doit être traitée comme un surdosage. Si
l’administration de naloxone s’avère nécessaire, la prudence est de rigueur, car la naloxone peut
déclencher des crises convulsives (voir
Risque de crises convulsives
SURDOSAGE, Tramadol
Métabolisme ultra-rapide des cytochromes P450 (CYP) 2D6
Certains patients sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6. Ces personnes transforment plus
rapidement que d’autres le tramadol en son métabolite opioïde plus puissant O-desméthyltramadol
(M1). Cette conversion rapide peut entraîner des effets indésirables opioïdes plus intenses que ceux
escomptés, dont la dépression respiratoire menaçant le pronostic vital (voir
Populations
particulières, Femmes qui allaitent; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu
). La
prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie grandement au sein de la population (voir
MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques
particuliers, Race
Réactions d’hypersensibilité
Réactions cutanées graves
Dans de rares cas, l’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves pouvant être
fatales. Parmi ces dernières, on compte la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le
syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET). Il est important
de reconnaître les premiers symptômes de ces réactions et de réagir promptement. Ces réactions
peuvent survenir sans aucun prodrome et se manifester par une réaction cutanée grave. Il faut
expliquer aux patients les signes d’une réaction cutanée grave. L’utilisation du médicament doit
être cessée dès l’apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.
Endocrinien et métabolisme
Hyponatrémie
De très rares cas d’hyponatrémie ont été signalés après l’utilisation du tramadol, habituellement
chez des patients présentant des facteurs de risque, comme un âge avancé ou la prise concomitante
de médicaments pouvant entraîner une hyponatrémie (p. ex. antidépresseurs, benzodiazépines,
diurétiques). Dans certains cas, l’hyponatrémie semblait être due au syndrome d’antidiurèse
inappropriée et a disparu après l’arrêt du traitement par acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol et un traitement approprié (p. ex. restriction liquidienne). Pendant le traitement par
acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, il est recommandé de surveiller les signes et les
symptômes d’hyponatrémie chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposants.
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Neurologique
Interaction avec des dépresseurs du système nerveux central (SNC)
MYLAN-TRAMADOL/ACET
doit être utilisé avec précaution et à posologie réduite chez les
patients qui prennent des dépresseurs du SNC tels qu’alcool, opioïdes, anesthésiques, narcotiques,
phénothiazines, tranquillisants ou hypnotiques sédatifs. Le tramadol accroît le risque de dépression
du SNC et de dépression respiratoire chez ces patients.
On peut prévoir que MYLAN-TRAMADOL/ACET aura des effets additifs quand il est utilisé
conjointement avec de l’alcool, d’autres opioïdes ou des drogues illicites qui entraînent une
dépression du système nerveux central.
Utilisation avec de l’alcool
MYLAN-TRAMADOL/ACET
ne doit pas être pris de façon concomitante avec la consommation
d’alcool.
Utilisation chez les patients ambulatoires
MYLAN-TRAMADOL/ACET
peut
altérer
capacités
mentales
physiques
requises
pour
exécuter des tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite automobile et la manipulation de
machines. De ce fait, les patients qui prennent ce médicament doivent en être avisés.
Utilisation avec des inhibiteurs de la MAO
L’utilisation concomitante de MYLAN-TRAMADOL/ACET et d’inhibiteurs de la MAO est contre-
indiquée (voir
CONTRE-INDICATIONS
Cette association a entraîné une surmortalité au cours des études chez l’animal. La coadministration
de tramadol et d’IMAO accroît le risque d’événements indésirables, y compris de crises convulsives
(voir
Risque de
Crises convulsives
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
) et de
syndrome sérotoninergique.
Risque de syndrome sérotoninergique
Il est possible qu’un syndrome sérotoninergique pouvant menacer le pronostic vital survienne à
l’emploi de produits contenant du tramadol, y compris MYLAN-TRAMADOL/ACET
, en particulier lors de l’utilisation concomitante d’agents sérotoninergiques comme les ISRS, les
ISRN, les antidépresseurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs de la MAO, tels le linézolide et le bleu
de méthylène, les triptans, d’autres agents sérotoninergiques (p. ex. lithium ou millepertuis) et les
précurseurs de la sérotonine comme le L-tryptophane avec des médicaments qui altèrent le
métabolisme de la sérotonine et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme du tramadol
(inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4). Cela peut se produire aux doses recommandées (voir
Risque de crises convulsives, CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Médicaments qui abaissent le seuil convulsif
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre l’altération de l’état mental (p.
ex. agitation, hallucinations, coma), l’instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie,
tension artérielle instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,
incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausée, vomissements,
diarrhée).
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Gastro-intestinal
Il faut être prudent lors de la prescription de MYLAN-TRAMADOL/ACET aux patients qui
présentent un trouble gastro-intestinal sous-jacent pouvant les prédisposer à une occlusion. Le
tramadol peut ralentir la motilité intestinale.
Affections abdominales aiguës
L’administration de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut compliquer l’évaluation clinique des
patients atteints d’affections abdominales aiguës.
Rénal
Maladie rénale
MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale
grave (définie comme un taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m2).
L’acétaminophène aurait causé une toxicité dans cette population.
Acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’a pas été évalué chez des patients dont la fonction
rénale était altérée. L’expérience avec le tramadol indique qu’une dysfonction rénale réduit la
vitesse et le degré d’élimination du tramadol et de son métabolite actif, M1 (voir
CONTRE-
INDICATIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et
états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale
Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité
Aucune étude animale ni expérience en laboratoire n’a été effectuée pour évaluer le pouvoir
carcinogène ou mutagène et les effets sur la reproduction de l’association tramadol/acétaminophène.
Une étude de carcinogénicité chez la souris a mis en évidence une augmentation faible mais
statistiquement significative de l’incidence de tumeurs pulmonaires et hépatiques, tumeurs
fréquentes chez cette espèce, en particulier chez les souris âgées. Le médicament a été administré
par voie orale à des doses ≤ 30 mg/kg (90 mg/m
ou la moitié de la dose quotidienne maximale de
tramadol chez l’être humain [185 mg/m
]) pendant environ deux ans, bien que l’étude n’ait pas
évalué la dose maximale tolérée. On ne croit pas que cette observation indique un risque chez l’être
humain. Dans une étude sur le potentiel carcinogène chez le rat (doses orales ≤ 30 mg/kg [180
mg/m
], correspondant à la dose quotidienne maximale de tramadol chez l’être humain), aucune
observation de ce genre n’a été relevée.
Le tramadol s’est révélé non mutagène dans les tests suivants : test d’Ames (activation
microsomale) sur
Salmonella
, test sur des cellules de mammifères (CHO/HPRT), test sur lymphome
murin (sans activation métabolique), essais de mutation létale dominante chez la souris, test
d’aberrations chromosomiques chez le hamster chinois et tests du micronoyau sur des cellules de
moelle osseuse de souris et de hamster chinois. Un faible potentiel mutagène a été observé en
présence d’activation métabolique dans le test sur lymphome murin et le test du micronoyau chez le
rat. Les données globales obtenues à partir de ces tests indiquent que le tramadol n’expose pas les
êtres humains à un risque génotoxique.
Le tramadol n’a pas altéré la capacité de reproduction quand il a été administré par gavage jusqu’à
concurrence de 50 mg/kg (350 mg/m
) à des rats mâles et de 75 mg/kg (450 mg/m
) à des rates. Ces
doses équivalent à 1,6 et 2,4 fois la dose quotidienne maximale chez l’être humain (185 mg/m
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Aucun effet tératogène relié au médicament n’a été observé chez la progéniture des rates ayant reçu
du tramadol et de l’acétaminophène par voie orale. L’association tramadol/acétaminophène s’est
révélée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à une dose toxique pour la mère, soit 50 mg/kg de
tramadol et 434 mg/kg d’acétaminophène (300 mg/m
et 2 604 mg/m
, ou 1,6 fois la dose
quotidienne maximale chez l’être humain [185 mg/m
et 1 591 mg/m
]), mais non tératogène à cette
dose. Les effets embryotoxiques et fœtotoxiques se sont traduits par une réduction du poids des
fœtus et une augmentation de côtes surnuméraires.
Le tramadol seul a été évalué dans le cadre d’études périnatales et postnatales chez le rat. Les ratons
dont la mère avait reçu par gavage des doses ≥ 50 mg/kg (300 mg/m
ou 1,6 fois la dose
quotidienne maximale chez l’être humain) avaient un poids plus faible et leur survie a été réduite tôt
durant la période de lactation à la dose de 80 mg/kg (480 mg/m
ou 2,6 fois la dose quotidienne
maximale chez l’être humain).
Populations particulières
Femmes enceintes :
MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les femmes enceintes, et avant ou durant le
travail. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les paramètres
de l’emploi sécuritaire pendant la grossesse n’ont pas été établis. Des cas de crises convulsives
néonatales, de syndrome de sevrage néonatal, de mort foetale et de mortinatalité ont été signalés
avec le chlorhydrate de tramadol en postcommercialisation.
Il a été démontré que le tramadol traverse le placenta. Le rapport moyen entre la concentration
sérique de tramadol dans les veines ombilicales et les veines de la mère était de 0,83 chez 40
femmes qui ont reçu le tramadol durant l’accouchement.
On ignore l’effet de MYLAN-TRAMADOL/ACET, le cas échéant, sur la croissance, le
développement et la maturation fonctionnelle de l’enfant.
Femmes qui allaitent :
MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir
CONTRE-
INDICATIONS
). L’élimination cumulative dans le lait maternel 16 heures après l’administration
d’une dose unique de 100 mg de tramadol par voie i.v. était de 100 µg de tramadol (0,1 % de la
dose chez la mère) et de 27 µg du métabolite M1.
Certaines femmes sont des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 du tramadol, ce qui peut
entraîner des taux sériques dangereusement plus élevés que prévu de M1, lesquels peuvent passer
dans le lait maternel et ainsi atteindre les nourrissons allaités. Ainsi, l’emploi de tramadol par la
mère peut entraîner des réactions indésirables graves, y compris le décès des nourrissons allaités
(voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire
Pédiatrie (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été
étudiées chez la population pédiatrique. Par conséquent, l’emploi de MYLAN-TRAMADOL/ACET
n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.
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Gériatrie (> 65 ans) :
En général, la dose doit être choisie avec soin, vu la fréquence accrue de dysfonction hépatique,
rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de pharmacothérapie multiple parmi la
population gériatrique.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques
Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables
observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne devraient pas
être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre
médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques
s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et pour en
estimer les taux.
L’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été administrée à 1 597 sujets durant la
phase à double insu ou la phase d’extension en mode ouvert d’études sur la douleur chronique non
cancéreuse. Dans ces études, 539 sujets avaient 65 ans ou plus. Les événements indésirables
signalés le plus souvent touchaient le système nerveux central et l’appareil digestif. Ces événements
sont couramment associés à d’autres médicaments possédant une activité agoniste opioïde.
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Tableau 1.1
Événements indésirables apparus en cours de traitement chez au moins 2 % des patients
présentant une douleur chronique
a
et traités par l’association acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol, à une incidence supérieure à celle observée avec le placebo
a
Dans des essais contrôlés par placebo d’une durée de trois mois
Système
Événement indésirable
Acétaminophène et
chlorhydrate de tramadol
(N=481)
%
Placebo
(N= 479)
%
Organisme entier
Fatigue
Bouffées de chaleur
Symptômes pseudogrippaux
Affections cardiovasculaires
Hypertension
Affections des systèmes nerveux central et
périphérique
Céphalées
Étourdissements
Hypoesthésie
Affections gastro-intestinales
Nausées
Constipation
Bouche sèche
Vomissements
Douleur abdominale
Diarrhée
Affections psychiatriques
Somnolence
Insomnie
Anorexie
Nervosité
Affections de la peau et des annexes
cutanées
Prurit
Transpiration accrue
Éruption cutanée
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Incidence ≥ 1 % – Lien causal possible ou certain
Voici la liste des effets indésirables survenus en cours de traitement à une incidence d’au moins 1 %
dans le cadre des 18 essais cliniques combinés sur la douleur aiguë et chronique réunissant 2 836
sujets exposés à l’association tramadol/acétaminophène.
Organisme entier :
asthénie, fatigue, bouffées de chaleur
Affections du SNP et du SNC :
étourdissements, céphalées, tremblement
Affections gastro-intestinales :
douleur abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie,
flatulence, bouche sèche, nausées, vomissements
Affections psychiatriques :
anorexie, anxiété, confusion, euphorie, insomnie,
nervosité, somnolence
Affections de la peau et des annexes
cutanées :
prurit, éruption cutanée, transpiration accrue
Les événements indésirables survenus le plus fréquemment en cours de traitement (incidence ≥
5 %) étaient les suivants : nausées (14 %), étourdissements (10 %), somnolence (9 %), constipation
(8 %), vomissements (5 %) et céphalées (5 %). Ces chiffres cadrent avec les données présentées au
tableau 1.1.
Effets indésirables cliniquement pertinents apparus en cours de traitement à une incidence <1 %
Voici la liste des effets indésirables cliniquement pertinents apparus à une incidence inférieure à
1 % au cours des essais cliniques sur l’association tramadol/acétaminophène.
Organisme entier :
douleur thoracique, frissons, syncope, syndrome
de sevrage, réaction allergique
Affections cardiovasculaires :
hypertension, aggravation de l’hypertension,
hypotension, œdème déclive
Affections des systèmes nerveux central et
périphérique :
ataxie, convulsions, hypertonie, migraine,
aggravation de la migraine, contractions
musculaires involontaires, paresthésies, stupeur,
vertige
Affections gastro-intestinales :
dysphagie, méléna, œdème de la langue
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
acouphènes
Troubles du rythme et de la fréquence
cardiaque :
arythmies, palpitations, tachycardie
Affections hépatobiliaires :
anomalie de la fonction hépatique, élévation de
l’ALAT, élévation de l’ASAT
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
perte de poids, hypoglycémie, hausse du taux de
phosphatase alcaline, prise de poids
Affections musculosquelettiques :
arthralgie
Affections des plaquettes, du saignement et de la
coagulation :
augmentation du temps de coagulation, purpura
Affections psychiatriques :
amnésie, dépersonnalisation, dépression, abus de
drogues, labilité émotionnelle, hallucinations,
impuissance, cauchemars, trouble de la pensée
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Troubles de l’érythropoïèse :
anémie
Affections respiratoires :
dyspnée, bronchospasmes
Affections de la peau et des annexes cutanées :
dermatite, éruption érythémateuse
Affections urinaires :
albuminurie, dysurie, oligurie, rétention urinaire
Troubles de la vision :
vision anormale
Troubles leucocytaires et du SRE :
granulopénie et leucocytose
Autres événements indésirables cliniquement pertinents rapportés avec le chlorhydrate de
tramadol dans le cadre d’essais cliniques ou de la pharmacovigilance
D’autres événements qui ont été signalés durant un traitement par des produits contenant du
tramadol et pour lesquels un lien causal n’a pas été établi comprennent les suivants : vasodilatation,
hypotension orthostatique, ischémie myocardique, œdème pulmonaire, réactions allergiques
(anaphylaxie, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell), dysfonction
cognitive, difficulté à se concentrer, dépression, tendances suicidaires, hépatite, insuffisance
hépatique, détérioration de l’asthme et hémorragies digestives. Les anomalies des paramètres de
laboratoire incluaient une hausse de la créatininémie et des taux d’enzymes hépatiques.
Un syndrome sérotoninergique (altération de l’état mental, hyperréflexie, fièvre, frissons,
tremblements, agitation, diaphorèse, crises convulsives et coma) a été rapporté avec le tramadol
lorsqu’il a été utilisé avec d’autres agents sérotoninergiques comme des ISRS et des IMAO.
Les rapports reçus dans le cadre du programme de pharmacovigilance portant sur l’utilisation de
produits contenant du tramadol font état, dans de rares cas, de délirium, de myosis, de mydriase et
de troubles de l’élocution et, dans de très rares cas, de perturbations des mouvements, comme la
dyskinésie ou la dystonie.
Des cas d’hypoglycémie ont été signalés chez des patients traités par le tramadol, principalement
chez ceux qui présentaient des facteurs de risque prédisposants, comme le diabète et l’insuffisance
rénale, ou un âge avancé. La prudence s’impose lorsque le tramadol est prescrit aux patients
atteints de diabète. Une surveillance plus étroite de la glycémie pourrait être appropriée, comme
par exemple au moment de l’instauration du traitement ou d’une augmentation de la dose.
De très rares cas d’hyponatrémie ou de syndrome d’antidiurèse inappropriée ont été signalés chez
des patients recevant du tramadol, habituellement chez des patients présentant des facteurs de
risque prédisposants, comme un âge avancé ou la prise concomitante de médicaments pouvant
entraîner une hyponatrémie.
Autres événements indésirables cliniquement pertinents rapportés avec l’acétaminophène
dans le cadre d’essais cliniques ou de la pharmacovigilance
Les réactions allergiques (surtout des éruptions cutanées) ou d’hypersensibilité secondaires à
l’emploi de l’acétaminophène sont rares et sont généralement maîtrisées par le retrait du
médicament et, si nécessaire, par un traitement symptomatique. Plusieurs rapports indiqueraient que
l’acétaminophène peut causer une hypoprothrombinémie s’il est administré avec des substances
apparentées à la warfarine. Dans d’autres études, le temps de Quick n’a pas été modifié.
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ABUS, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE
Le tramadol peut engendrer une dépendance psychique et physique de type morphinique (
opioïde) (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Abus, toxicomanie et dépendance
). La
dépendance et l’abus, qui incluent des conduites toxicophiles et le recours à des moyens illégaux
pour se procurer le médicament, ne se limitent pas aux sujets qui ont des antécédents
d’opiodépendance. Le risque est plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abus de
substances psychoactives. Le tramadol est associé à un état de manque et à l’acquisition d’une
tolérance.
Une stratégie de gestion des risques a été établie afin de soutenir l’utilisation efficace et sans danger
des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol en vertu de l’annexe F. Les
principales composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :
Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de MYLAN-
TRAMADOL/ACET (c.-à-d. l’annexe F du Règlement sur les aliments et drogues; absence
d’inscription dans une annexe de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances)
dans son matériel publicitaire et promotionnel.
Ajout d’un énoncé approuvé suivant le principe de juste équilibre dans tout le matériel
publicitaire et promotionnel de MYLAN-TRAMADOL/ACET.
Symptômes de sevrage
Le retrait brutal du tramadol peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que : anxiété,
transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes
respiratoires supérieurs, piloérection et (rarement) hallucinations. D’autres symptômes ont été notés
plus rarement après l’arrêt des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol : attaques
de panique, anxiété sévère et paresthésies et acouphène. L’expérience clinique suggère qu’il est
possible de pallier les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde que l’on arrêtera
graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
D’après les études
in vitro
, il est peu probable que le tramadol inhibe le métabolisme d’autres
médicaments transformés par le CYP3A4, lors d’une administration concomitante à des doses
thérapeutiques. Le tramadol ne semble pas potentialiser son propre métabolisme chez l’être humain,
les pics plasmatiques observés après l’administration de doses orales multiples étant plus élevés que
les taux prévus d’après les données des doses uniques. Le tramadol induit légèrement les voies de
métabolisation de certains médicaments chez des espèces animales.
Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, et de ce fait, est affecté par
l’action d’inhibiteurs de CYP2D6, ce qui peut avoir un effet sur la réponse thérapeutique (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique,
Métabolisme
Interactions médicament-médicament
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)
MYLAN-TRAMADOL/ACET
est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de
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la MAO ou en ayant pris au cours des 14 jours précédents (voir
CONTRE-INDICATIONS,
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Médicaments qui abaissent le seuil convulsif
Le tramadol peut augmenter le risque de convulsions associées aux inhibiteurs sélectifs du
recaptage de la sérotonine (ISRS), aux inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline
(ISRN),
aux antidépresseurs tricycliques (ATC), aux antipsychotiques et à d’autres médicaments
qui abaissent le seuil convulsif. S’il est justifié sur le plan clinique d’associer le traitement par
MYLAN-TRAMADOL/ACET à un médicament qui affecte le système de neurotransmission
sérotoninergique, il est conseillé que le patient fasse l’objet d’une observation attentive, en
particulier au début du traitement et lors des augmentations de la dose (voir
MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Crises convulsives
Médicaments qui augmentent le risque de syndrome sérotoninergique
Il est possible qu’un syndrome sérotoninergique pouvant menacer le pronostic vital survienne à
l’emploi de produits contenant du tramadol, y compris MYLAN-TRAMADOL/ACET, en
particulier lors de l’utilisation concomitante d’agents sérotoninergiques comme les ISRS, les ISRN,
les antidépresseurs tricycliques (ATC), les triptans, les inhibiteurs de la MAO, tels le linézolide et le
bleu de méthylène, le lithium ou millepertuis, et les précurseurs de la sérotonine comme le L-
tryptophane avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine et avec des
médicaments qui altèrent le métabolisme du tramadol (inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4). S’il
est cliniquement justifié d’administrer en concomitance acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol et un médicament qui altère le système de neurotransmission sérotoninergique, il est
conseillé de placer le patient sous surveillance étroite, surtout au moment de l’instauration du
traitement et lors des augmentations de la dose (voir
CONTRE-INDICATIONS et MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de syndrome sérotoninergique
Dépresseurs du SNC
L’administration concomitante du tramadol avec d’autres agents à action centrale, y compris
l’alcool, les analgésiques à action centrale, les opioïdes et les psychotropes, peut potentialiser les
effets dépresseurs sur le SNC (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interaction avec
des dépresseurs du système nerveux central (SNC)
Carbamazépine
La carbamazépine peut réduire de façon significative l’effet analgésique du tramadol. Comme la
carbamazépine accélère le métabolisme du tramadol et que le tramadol est associé à un risque de
crises convulsives, l’administration concomitante de MYLAN-TRAMADOL/ACET et de
carbamazépine est à éviter.
Quinidine
Le tramadol est métabolisé en M1 par le CYP2D6. Or, la quinidine étant un inhibiteur sélectif de
cette isoenzyme, l’administration concomitante de quinidine et de tramadol entraîne une
augmentation de la concentration de tramadol et une réduction de la concentration de M1. On
ignore si ces observations ont des conséquences cliniques. Les études d’interactions
in vitro
sur des
microsomes hépatiques humains indiquent que le tramadol n’influence aucunement le métabolisme
de la quinidine.
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Inhibiteurs du CYP2D6
Des études d’interactions médicamenteuses
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains
indiquent que la coadministration d’inhibiteurs du CYP2D6 comme la fluoxétine, la paroxétine et
l’amitriptyline pourrait inhiber jusqu’à un certain point le métabolisme du tramadol.
Cimétidine
La coadministration de MYLAN-TRAMADOL/ACET et de la cimétidine n’a pas été étudiée.
L’emploi concomitant du tramadol et de la cimétidine ne modifie pas de façon cliniquement
significative la pharmacocinétique du tramadol. Il n’y a donc pas lieu d’adapter le schéma
posologique de MYLAN-TRAMADOL/ACET.
Digoxine
De rares cas d’intoxication digitalique associée au tramadol ont été signalés dans le cadre du
programme de pharmacovigilance.
Coumariniques
L’analyse des données de pharmacovigilance relatives au tramadol et à l’acétaminophène en
préparations séparées a révélé de rares altérations de l’effet de la warfarine, y compris une
augmentation du temps de Quick.
Ces anomalies ont eu en général des conséquences cliniques négligeables avec ces préparations,
mais on recommande l’évaluation périodique du temps de Quick lors de la prise concomitante de
MYLAN-TRAMADOL/ACET et de substances apparentées à la warfarine en raison de rapports
d’augmentations du RIN (rapport international normalisé) chez certains patients.
Interactions médicament-aliment
Lorsque l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été administré avec des aliments,
l’obtention du pic plasmatique a été retardée d’environ 35 minutes pour le tramadol et de presque
60 minutes pour l’acétaminophène. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni le
degré d’absorption du tramadol et de l’acétaminophène n’ont été modifiés. La portée clinique de
cette différence n’a pas été établie.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé pour le traitement de la douleur mineure qui
est soulagée efficacement par des analgésiques moins puissants, lorsque le risque d’effets
secondaires inhérent aux opioïdes n’est pas justifié en regard du bénéfice escompté.
Ne pas administrer MYLAN-TRAMADOL/ACET conjointement avec d’autres produits contenant
de l’acétaminophène ou du tramadol.
MYLAN-TRAMADOL/ACET peut se prendre sans tenir compte des repas.
Ne pas dépasser la dose maximale recommandée de MYLAN-TRAMADOL/ACET.
Le tramadol est converti en son métabolite actif M1 par le CYP2D6, ainsi son innocuité et son
efficacité sont contrôlées par l’activité du CYP2D6, qui varie grandement chez les humains (voir
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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques
particuliers, Race
). Le niveau d’activité du CYP2D6 a été associé à des observations liées au
tramadol qui allaient de l’absence d’effet à des réponses pouvant potentiellement susciter des
conséquences médicales graves (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire;
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu
Posologie recommandée et modification posologique
Adultes
Pour la prise en charge de la douleur, la dose recommandée de MYLAN-TRAMADOL/ACET est
de un ou deux comprimés toutes les quatre à six heures, selon le besoin de soulagement de la
douleur, sans dépasser huit comprimés par jour.
Au début du traitement par MYLAN-TRAMADOL/ACET, il peut s’avérer avantageux chez
certains patients de procéder à une période d’ajustement posologique s’étalant sur plusieurs jours,
avec des augmentations de dose graduelles. Des études cliniques sur le tramadol, effectuées chez
des patients présentant une douleur chronique d’intensité modérée à moyennement sévère, ont
démontré que la tolérabilité du tramadol peut être améliorée lorsque celui-ci est instauré à une dose
faible, augmentée par la suite de façon graduelle afin d’atteindre une dose qui puisse procurer un
soulagement adéquat de la douleur.
Personnes âgées
Aucune différence générale en ce qui concerne l’innocuité et la pharmacocinétique n’a été notée
entre les sujets de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes. Cependant, la dose doit être choisie avec
précaution chez le sujet âgé à cause d’une fréquence plus élevée de dysfonction rénale, hépatique et
cardiaque, de comorbidité, de polypharmacie et de la possibilité d’une plus grande sensibilité aux
événements indésirables.
Patients pédiatriques
L’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’ont pas été
étudiées chez la population pédiatrique. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser
MYLAN-TRAMADOL/ACET chez les patients de moins de 18 ans.
Prise en charge de patients ayant besoin de médicament de secours
MYLAN-TRAMADOL/ACET
est utilisé en tant que médicament de secours en concomitance
avec des comprimés de tramadol à libération prolongée, la dose quotidienne totale de tramadol ne
doit pas dépasser 300 mg (huit comprimés). Les produits à base de fentanyl ne devraient pas être
utilisés comme médicament de secours chez des patients prenant
MYLAN-TRAMADOL/ACET
Arrêt du traitement
Des symptômes de sevrage sont possibles si
MYLAN-TRAMADOL/ACET
est interrompu
abruptement et comprennent les suivants : anxiété, transpiration, insomnie, frissons, douleurs,
nausées, tremblements, diarrhée, symptômes respiratoires supérieurs, piloérection et (rarement)
hallucinations. Des attaques de panique, une anxiété sévère et des paresthésies ont également été
rapportées lors de l’arrêt du traitement par l’association acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol, quoique moins fréquemment. L’expérience clinique suggère qu’on peut éviter les
symptômes de sevrage en réduisant graduellement la dose de
MYLAN-TRAMADOL/ACET
(voir
ABUS, TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE, Symptômes de sevrage
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SURDOSAGE
En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence
d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même si il n’y a pas de symptômes.
MYLAN-TRAMADOL/ACET est un produit d’association. Le tableau clinique d’un surdosage
peut comprendre les signes et les symptômes de toxicité du tramadol ou de l’acétaminophène ou des
deux.
Tramadol
Les conséquences graves possibles du surdosage par le tramadol sont : dépression respiratoire,
syndrome sérotoninergique, hyponatrémie,
léthargie, coma, crises convulsives, arrêt cardiaque et
mort. Des décès ont été enregistrés après la commercialisation en rapport avec un surdosage
intentionnel ou accidentel. Les symptômes initiaux peuvent inclure une dépression respiratoire et/ou
des crises convulsives. Dans le traitement d’un surdosage, il faut veiller surtout à maintenir une
ventilation suffisante tout en instituant un traitement symptomatique général.
Acétaminophène
Les conséquences graves possibles du surdosage par l’acétaminophène sont une nécrose hépatique
centrolobulaire menant à l’insuffisance hépatique et à la mort. Une nécrose tubulaire rénale, une
hypoglycémie et des troubles de la coagulation peuvent également survenir. Les symptômes
initiaux, observés dans un délai de 24 heures, sont : irritabilité gastro-intestinale, anorexie, nausées,
vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse. Les signes cliniques et biologiques d’hépatotoxicité
peuvent mettre 48 à 72 heures à se manifester. Si un surdosage est soupçonné, consulter un service
d’urgence immédiatement pour qu’un traitement soit instauré dans les plus brefs délais, même si
aucun symptôme n’est apparent.
Traitement du surdosage
L’ingestion d’une surdose unique ou répétée de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut occasionner un
surdosage polymédicamenteux menaçant le pronostic vital; il est recommandé de consulter un
centre antipoison. L’estomac doit être vidé sans délai, et dans les cas d’intoxication grave, il est
nécessaire de mettre en place des mesures de soutien vigoureuses.
Lors du traitement d’un surdosage par le tramadol, il faut avant tout maintenir une ventilation
adéquate tout en appliquant un traitement de soutien général. Des mesures de soutien (incluant
oxygène et vasopresseurs) doivent être prises au besoin face au choc circulatoire et à l’œdème
pulmonaire qui peuvent accompagner le surdosage. L’arrêt cardiaque ou les arythmies cardiaques
peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation.
La naloxone neutralise certains symptômes (pas tous) mais accroît aussi le risque de crises
convulsives. Chez les animaux, les convulsions provoquées par l’ingestion de doses toxiques de
tramadol ont été supprimées par des barbituriques ou des benzodiazépines, mais la naloxone les a
amplifiées. L’administration de naloxone n’a pas modifié le caractère létal d’un surdosage chez la
souris. À partir de l’expérience acquise avec le tramadol, l’hémodialyse serait inutile lors d’un
surdosage, étant donné que moins de 7 % de la dose administrée est éliminée durant une séance de
dialyse de quatre heures.
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Lors du traitement d’un surdosage par l’acétaminophène, il faut décontaminer l’estomac avec du
charbon activé juste avant d’administrer l’antidote de l’acétaminophène N-acétylcystéine (NAC)
pour réduire l’absorption générale si l’on sait ou l’on soupçonne que l’acétaminophène a été ingéré
dans les quelques heures précédant l’arrivée du patient. Il faut mesurer immédiatement le taux
plasmatique d’acétaminophène si le patient se présente 4 heures ou plus après l’ingestion afin
d’évaluer le risque potentiel d’hépatotoxicité; les taux d’acétaminophène mesurés moins de 4 heures
suivant l’ingestion pourraient être trompeurs. L’antidote NAC doit être administré aussitôt que
possible par voie intraveineuse ou orale.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Tramadol
Le tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. Son mode d’action n’a pas été
entièrement élucidé mais les tests sur les animaux indiquent qu’il reposerait sur au moins deux
mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs
opioïdes
et une faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine.
L’activité opioïde est attribuable à la faible affinité de la substance mère et à la plus forte affinité du
métabolite O-déméthylé M1 pour les récepteurs
. Dans les modèles animaux, le métabolite M1 a
un effet analgésique jusqu’à six fois plus puissant que le tramadol et une affinité pour les récepteurs
opioïdes
200 fois plus élevée que le tramadol. L’analgésie produite par le tramadol n’est que
partiellement neutralisée par la naloxone, antagoniste des opioïdes, dans plusieurs tests sur les
animaux. La contribution relative du tramadol et du métabolite M1 à l’analgésie chez l’être humain
est fonction de la concentration plasmatique de chaque composé (voir
Pharmacocinétique
Dans les tests
in vitro
, le tramadol a inhibé le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, tout
comme certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes pourraient contribuer
indépendamment au profil analgésique global du tramadol.
Hormis son effet analgésique, le tramadol peut causer une pléiade de symptômes associés aux
opioïdes (étourdissements, somnolence, nausées, constipation, transpiration, prurit). À l’opposé de
la morphine, le tramadol ne semble pas causer de libération d’histamine. Aux doses thérapeutiques,
le tramadol n’exerce aucun effet sur la fréquence cardiaque, la fonction ventriculaire gauche ou
l’index cardiaque. On a observé des cas d’hypotension orthostatique.
Acétaminophène
L’acétaminophène est un analgésique non opioïde et non salicylé.
Association tramadol/acétaminophène
Lors de l’évaluation à partir d’un modèle animal standard, le tramadol et l’acétaminophène en
association ont exercé un effet synergique, car la quantité de chaque médicament nécessaire pour
obtenir un effet analgésique donné avec l’association était sensiblement moindre que si on avait
affaire à des effets simplement additifs. Le tramadol atteint son pic d’activité en deux ou trois
heures et a un effet analgésique prolongé, alors que l’acétaminophène agit rapidement et
brièvement; l’association est donc beaucoup plus efficace que l’une ou l’autre des deux
composantes prises séparément.
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Pharmacocinétique
Tramadol
Le tramadol est administré sous forme racémique, les deux énantiomères tant du tramadol que du
M1 se retrouvant dans la circulation. Les paramètres pharmacocinétiques du tramadol et de
l’acétaminophène après administration d’un comprimé d’acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol sont présentés au tableau 1.2. Le tramadol est absorbé plus lentement et a une demi-vie
plus longue que l’acétaminophène.
Tableau 1.2 :
Sommaire des paramètres pharmacocinétiques moyens (±ÉT) des
énantiomères (+) et (-) du tramadol et du métabolite M1, et de
l’acétaminophène, après administration à des volontaires d’une dose orale
unique sous forme d’un comprimé renfermant 37,5 mg de tramadol et 325 mg
d’acétaminophène
Paramètre
a
(+)-Tramadol
(-)-Tramadol
(+)-M1
(-)-M1
acétaminophène
(ng/mL)
64,3 (9,3)
55,5 (8,1)
10,9 (5,7)
12,8 (4,2)
4,2 (0,8)
1,8 (0,6)
1,8 (0,7)
2,1 (0,7)
2,2 (0,7)
0,9 (0,7)
CL/F mL/min)
588 (226)
736 (244)
365 (84)
5,1 (1,4)
4,7 (1,2)
7,8 (3,0)
6,2 (1,6)
2,5 (0,6)
La C
a été mesurée en
g/ml dans le cas de l’acétaminophène.
Une étude sur la pharmacocinétique d’une dose unique d’acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol administrée à des sujets volontaires a montré l’absence d’interactions médicamenteuses
entre le tramadol et l’acétaminophène. Avec des doses orales répétées, cependant, la
biodisponibilité du tramadol et du métabolite M1, à l’état d’équilibre, était plus faible après
l’administration des comprimés combinés qu’après l’administration du tramadol seul. L’ASC a
diminué de 14 % pour le tramadol(+), de 10,4 % pour le tramadol(-), de 11,9 % pour le métabolite
M1(+) et de 24,2 % pour le M1(-). La cause de cette réduction n’est pas claire. Après des doses
uniques ou répétées d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, la cinétique de
l’acétaminophène ne diffère pas sensiblement de celle de l’acétaminophène seul.
Absorption
La biodisponibilité absolue du tramadol à partir des comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate
de tramadol n’a pas été déterminée. Le chlorhydrate de tramadol a une biodisponibilité absolue
moyenne de l’ordre de 75 % après l’administration d’une dose orale unique de 100 mg d’HCl de
tramadol. Le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale moyenne après la prise de
deux comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol est approximativement de deux
heures pour le tramadol racémique et de trois heures pour le M1 racémique.
Le pic plasmatique d’acétaminophène est obtenu en une heure et n’est pas influencé par la
coadministration de tramadol. L’absorption de l’acétaminophène suivant l’administration orale
d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a lieu principalement dans l’intestin grêle.
Effets des aliments
La prise d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol avec des aliments a retardé l’obtention de la
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concentration plasmatique maximale de tramadol d’environ 35 minutes et celle de
l’acétaminophène de presque 60 minutes. Cependant, ni la concentration plasmatique maximale ni
le degré d’absorption n’ont été modifiés pour l’un ou l’autre. La portée clinique de cette différence
est inconnue.
Distribution
Le volume de distribution du tramadol était de 2,6 litres/kg chez les sujets de sexe masculin et de
2,9 litres/kg chez les sujets de sexe féminin, après administration d’une dose de 100 mg par voie
intraveineuse. La liaison du tramadol aux protéines plasmatiques humaines est de 20 % environ et
semble être indépendante de la concentration jusqu’à concurrence de 10
g/ml. La saturation de la
liaison aux protéines plasmatiques ne s’observe qu’à des concentrations en dehors de la gamme
posologique utilisée en clinique.
L’acétaminophène semble diffuser dans la plupart des tissus de l’organisme, sauf dans le tissu
adipeux. Son volume apparent de distribution avoisine 0,9 litre/kg. Une fraction relativement faible
(environ 20 %) est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Après administration orale, le tramadol est fortement métabolisé par plusieurs voies, dont le
CYP2D6 et le CYP3A4, ainsi que par conjugaison de la substance mère et des métabolites. Environ
30 % de la dose est éliminée dans l’urine sous forme inchangée, alors que 60 % de la dose est
éliminée sous forme de métabolites. Les voies métaboliques majeures semblent être la N-
déméthylation et la
O
-déméthylation ainsi que la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le
foie. Le métabolite M1 (
O
-déméthyltramadol) est pharmacologiquement actif dans les modèles
animaux.
Les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 transforment le tramadol en son métabolite actif (M1)
plus rapidement et de façon plus complète que d’autres patients.
Par ailleurs, certains sujets sont des « métaboliseurs lents » du CYP2D6, et donc du tramadol ou
d’autres médicaments (p. ex. débrisoquine, dextrométhorphane et antidépresseurs tricycliques) (voir
Populations et états pathologiques particuliers, Race
Selon une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues des études de
phase I chez des sujets en santé, les concentrations de tramadol étaient approximativement 20 %
plus élevées et les concentrations de M1 40 % plus faibles chez les métaboliseurs lents du CYP2D6
que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Les études d’interactions médicamenteuses in vitro
sur des microsomes hépatiques humains indiquent que les inhibiteurs du CYP2D6, comme la
fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine, l’amitriptyline et la quinidine, inhibent le métabolisme
du tramadol à divers degrés. On ne sait pas à quel point ces modifications influent sur l’efficacité et
l’innocuité. La coadministration avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et des inhibiteurs
de la MAO peut accroître le risque d’événements indésirables, y compris crises convulsives et
syndrome sérotoninergique (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Acétaminophène
L’acétaminophène est métabolisé principalement dans le foie suivant une cinétique du premier
ordre; les trois principales voies métaboliques sont :
la glucuroconjugaison
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la sulfoconjugaison
l’oxydation par le système enzymatique du cytochrome P450 (oxydases à fonction multiple),
menant à la formation d’un métabolite intermédiaire réactif, qui se conjugue au glutathion et est
encore métabolisé par conjugaison avec la cystéine et l’acide mercapturique. La principale
isoenzyme mise à contribution semble être le CYP2E1; le CYP1A2 et le CYP3A4 sont des
voies métaboliques complémentaires.
Chez les adultes, la plus grande partie de l’acétaminophène se conjugue à l’acide glucuronique et, à
un degré moindre, au sulfate. Ces métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate et du glutathion
sont dépourvus d’activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés et les nourrissons, le
métabolite sulfoconjugué prédomine.
Élimination
Le tramadol est éliminé principalement par métabolisme hépatique et les métabolites sont éliminés
essentiellement par les reins. Après administration de l’association acétaminophène et chlorhydrate
de tramadol, la demi-vie plasmatique du tramadol racémique est d’environ cinq à six heures et celle
du M1 racémique de sept heures. La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du tramadol
racémique a augmenté à sept à neuf heures après des administrations répétées des comprimés
d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol.
La demi-vie de l’acétaminophène est de deux à trois heures chez les adultes. Elle est un peu plus
courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les sujets cirrhotiques.
L’acétaminophène est éliminé principalement par formation d’un glucuroconjugué et d’un
sulfoconjugué de façon proportionnelle à la dose. Moins de 9 % de la dose d’acétaminophène est
éliminée sous forme intacte dans l’urine.
Populations et états pathologiques particuliers
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de acétaminophène et chlorhydrate de tramadol chez les insuffisants rénaux
n’a pas été étudiée. D’après les études sur le tramadol seul, l’élimination du tramadol et du
métabolite M1 est réduite chez les sujets qui ont une clairance de la créatinine inférieure à 30
ml/min. La quantité totale de tramadol et de M1 éliminée au cours d’une période de dialyse de
quatre heures est de moins de 7 % de la dose administrée, d’après les études sur le tramadol seul.
MYLAN-TRAMADOL/ACET est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale
grave (voir
CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et la tolérabilité de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol
n’ont pas fait l’objet d’études chez des sujets présentant une dysfonction hépatique. Comme le
tramadol et l’acétaminophène sont fortement métabolisés dans le foie, l’emploi de MYLAN-
TRAMADOL/ACET n’est pas recommandé en présence d’insuffisance hépatique (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS
Hépatique
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Gériatrie
Une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des données issues d’une étude
clinique sur la douleur chronique et regroupant 55 sujets âgés de 65 à 75 ans et 19 sujets âgés de
plus de 75 ans, tous traités par l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol, n’a
révélé aucune différence significative chez les personnes âgées ayant une fonction rénale et une
fonction hépatique normales en ce qui concerne la pharmacocinétique du tramadol et de
l’acétaminophène.
Pédiatrie
La pharmacocinétique de acétaminophène et chlorhydrate de tramadol n’a pas été étudiée chez
les personnes de moins de 18 ans.
Sexe
La clairance du tramadol était 20 % plus élevée chez les sujets de sexe féminin que chez les
sujets de sexe masculin dans quatre études de phase I sur l’association acétaminophène et
chlorhydrate de tramadol incluant 50 hommes et 34 femmes bien portants. On ignore la portée
clinique de cette différence.
Race
En raison d’un génotype spécifique, certains patients sont des métaboliseurs ultra-rapides du
CYP2D6 du tramadol. Ces personnes convertissent le tramadol en M1, son métabolite actif, plus
rapidement et de façon plus complète que d’autres ce qui entraîne des concentrations sériques de
M1 plus élevées que celles escomptées. La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 varie
grandement et a été estimée à entre 0,5 et 1 % dans les populations chinoise, japonaise et
hispanique, à entre 1 et 10 % dans la population de race blanche, à 3 % dans la population afro-
américaine, et à entre 16 et 28 % dans les populations nord-africaine, éthiopienne et arabe. Les
données concernant les autres groupes ethniques ne sont pas disponibles (voir
MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Respiratoire, Populations particulières, Femmes qui
allaitent
Par ailleurs, certains patients sont porteurs du phénotype de métaboliseurs lents du CYP2D6 et
ne convertissent pas suffisamment le tramadol en M1, son métabolite actif, pour bénéficier de
l’effet analgésique du médicament (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu
La prévalence de ce phénotype du CYP2D6 est estimée à 5-10 % dans la population de race
blanche, et à 1 % chez les Asiatiques.
CONSERVATION ET STABILITÉ
Distribuer dans un contenant hermétique. Conserver à température ambiante contrôlée (15
C à
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
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Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET sont offerts en flacons de 100 et 500, et en boites
de 30.
Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET combinent deux analgésiques à action centrale, le
tramadol et l’acétaminophène. Les comprimés pelliculés oblongs jaune pâle portent la gravure
« P/T » sur une face et « M » sur l’autre face. Chaque comprimé renferme 37,5 mg de
chlorhydrate de tramadol et 325 mg d’acétaminophène en tant qu’ingrédients actifs. Les
ingrédients inactifs sont : silice colloïdale anhydre, crospovidone, triacétate de glycérol,
hypromellose, oxyde de fer jaune, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium,
polyéthylèneglycol, povidone, amidon prégélifié, acide stéarique et dioxyde de titane.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre :
chlorhydrate de tramadol
Nom chimique :
chlorhydrate de (±)
cis
[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-
méthoxyphényl) cyclohexanol
Formule moléculaire et masse moléculaire :
. HCl et 299,84 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Le chlorhydrate de tramadol se présente sous
forme de poudre cristalline inodore de
couleur blanche ou blanchâtre. Son point de
fusion se situe entre 180 et 183°C.
Nom propre :
acétaminophène
Nom chimique :
N
-(4-hydroxyphényl)-acétamide
Formule moléculaire et masse moléculaire :
et 151,16 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
L’acétaminophène se présente sous forme de
poudre blanche inodore ayant un point de
fusion qui se situe entre 168 et 172°C.
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ÉTUDES CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Une étude croisée, équilibrée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, avec
permutation et comportant deux traitements, deux périodes et deux séquences à été menée en
insu auprès de 28 hommes adultes normaux, sains et à jeun, pour comparer la biodisponibilité
des comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène à
37,5 mg /325 mg) (Mylan Pharmaceuticals ULC) à celle des comprimés pelliculés
TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène à 37,5 mg /325 mg) fabriqués par
Janssen- Ortho Inc., Ontario, Canada.
Comprimés Mylan-Acetaminophen 325mg/Tramadol HCL 37,5mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).
Les comprimés
TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène), 37,5 mg /325 mg (Janssen- Ortho
Inc., Ontario, Canada,) ont été achetés au Canada.
Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)
Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)
Tramadol
(1x37,5 mg)
À partir de données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
À l’étude*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
Intervalle de confiance
à 90 % (%)
ASC
T
(nghr/mL)
1074,18
1130,79 (31,86)
1071,66
1123,34 (30,30)
100,23
97,40-103,15
ASC
I
(nghr/mL)
1186,04
1263,78 (35,37)
1182,33
1253,33 (33,81)
100,31
97,11-103,62
C
max
(ng/mL)
114,84
118,65 (25,79)
117,91
122,16 (26,38)
97,40
94,09-100,81
T
max
§
2,00
(1,00-3,00)
2,13
(1,00-3,00)
T
½
€
6,81
(21,07)
6,78
(18,82)
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Acétaminophène
(1x325 mg)
À partir de données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
À l’étude*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
Intervalle de confiance
à 90 % (%)
AUC
T
(nghr/mL)
17424,02
1830965 (32,01)
17599,38
18434,86 (30,80)
99,00
95,96 - 102,14
AUC
I
(nghr/mL)
18333,84
19229,46 (31,30)
18428,43
19274,46 (30,17)
99,48
96,61 - 102,44
C
max
(ng/mL)
4299,18
4486,57 (29,14)
4248,45
4430,62 (29,01)
101,19
95,08 - 107,70
T
max
§
0,75
(0,50-2,25)
0,75
(0,50-2,50)
T
½
€
3,74
(30,82)
3,56
(31,68)
Comprimés Mylan-Acetaminophen 325mg/Tramadol HCL 37,5mg (Mylan Pharmaceuticals ULC).
Les comprimés
TRAMACET (chlorhydrate de tramadol et acétaminophène), 37,5 mg /325 mg (Janssen- Ortho
Inc., Ontario, Canada,) ont été achetés au Canada.
Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)
Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)
Études à dose unique
Des études à double insu contrôlées par placebo et par comparateur actif, à groupes parallèles et
à plan factoriel, ont été réalisées chez des patients ayant subi une chirurgie buccodentaire. Deux
comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol ont apporté un plus grand
soulagement de la douleur que le placebo et l’une ou l’autre des composantes administrées seules
à la même dose. Le délai d’action analgésique d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a
été plus court que celui du tramadol seul, soit de moins d’une heure. La durée de l’analgésie a été
plus longue avec l’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol qu’avec l’acétaminophène seul.
Le degré d’analgésie a été semblable à celui de l’ibuprofène, le comparateur. Dans une autre
étude où les sujets ont reçu une dose unique de 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol avec 325
mg d’acétaminophène ou de 75 mg de chlorhydrate de tramadol avec 650 mg d’acétaminophène
à la suite d’une chirurgie buccodentaire, la réponse, en fonction de la dose, était statistiquement
significative comparativement au placebo.
Études sur le traitement de la douleur aiguë
L’étude
CAPSS-105
a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’association acétaminophène et
chlorhydrate de tramadol dans le traitement d’une poussée douloureuse d’arthrose au genou ou à
la hanche. Les 308 sujets randomisés ont été inclus dans la population en intention de traiter et
dans la population évaluable en regard de l’innocuité. Parmi ces sujets, 197 ont reçu l’association
chlorhydrate de tramadol/acétaminophène [37,5 mg de chlorhydrate de tramadol avec 325 mg
d’acétaminophène (n=102) ou 75 mg de chlorhydrate de tramadol avec 650 mg
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d’acétaminophène (n=95)] et 111 ont reçu le placebo. Les deux groupes étaient similaires en ce
qui concerne les paramètres démographiques comme le sexe et l’âge. La majorité des sujets ont
désigné le genou (77,9 %) comme articulation ciblée. Après la dose initiale, les sujets ont pris un
ou deux comprimés de l’association 37,5 mg/325 mg ou un placebo toutes les quatre ou six
heures au besoin. Dans l’ensemble, l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène
s’est révélée plus efficace que le placebo pour soulager la douleur d’une poussée d’arthrose. Au
cours des jours 1 à 5, l’association a été significativement plus efficace que le placebo pour
réduire le score quotidien moyen d’intensité de la douleur (p<0,001) et pour augmenter le score
quotidien moyen de soulagement de la douleur (p<0,001).
L’étude
CAPSS-115
visait à comparer l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène
et l’association acétaminophène-codéine pour la douleur postopératoire (après une chirurgie
orthopédique ou abdominale). Cette étude randomisée comprenait 306 sujets, dont 98 ont reçu
l’association chlorhydrate de tramadol et acétaminophène, 99 le placebo et 109 l’association
acétaminophène et phosphate de codéine (30 mg). Il n’y a aucune différence cliniquement
significative entre les trois groupes pour ce qui est des paramètres démographiques et des
caractéristiques de départ. L’association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été
statistiquement supérieure au placebo d’après les trois principaux critères d’efficacité pris en
compte : TOTPAR [soulagement total de la douleur (p=0,004)], SPID [somme des différences
entre les scores d’intensité de la douleur (p=0,015)] et SPRID [somme des différences entre les
scores de soulagement total de la douleur et somme des différences entre les scores d’intensité de
la douleur (p=0,005)].
Études sur le traitement de la douleur chronique
Les comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol (37,5 mg de chlorhydrate de
tramadol/325 mg d’acétaminophène) ont été évalués lors de trois études contrôlées par placebo,
menées auprès de 960 patients présentant une arthrose de la hanche et/ou du genou ou une
lombalgie.
Chacune des études contrôlées par placebo a débuté par une période d’ajustement posologique
d’une durée approximative de 10 jours, suivie d’une phase d’entretien selon un schéma
posologique de un à deux comprimés (37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg
d’acétaminophène à 75 mg de chlorhydrate de tramadol/650 mg d’acétaminophène) toutes les
quatre à six heures, sans dépasser le maximum de huit comprimés par jour. Dans chacune des
trois études, la durée du traitement était de 90 jours et les doses quotidiennes moyennes
d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol étaient comprises entre 4,1 et 4,2 comprimés.
Douleur arthrosique (CAPSS-114), lombalgie (TRP-CAN-1 et CAPSS-112)
Dans chacune des trois études, le critère d’évaluation primaire était l’intensité de la douleur à la
fin de l’étude mesurée selon l’échelle visuelle analogique (EVA) pour la douleur (100 mm).
CAPSS-114
L’étude CAPSS-114 comprenait 306 sujets qui présentaient une arthrose symptomatique depuis
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au moins un an et qui continuaient à ressentir une douleur arthrosique d’intensité modérée ou
plus (≥ 50/100 mm à l’échelle EVA), malgré un traitement par doses stables de célécoxib (≥ 200
mg/jour) ou de rofécoxib (25 mg/jour) sur une période d’au moins 2 semaines. Aucun
médicament ou traitement antidouleur autre que le médicament à l’étude ou l’inhibiteur sélectif
de la COX-2 n’était permis pendant l’étude. Les sujets traités par l’association acétaminophène
et chlorhydrate de tramadol ont reçu en moyenne 155 mg de tramadol/1 346 mg
d’acétaminophène au cours de l’étude.
CAPSS-112 et TRP-CAN-1
Les études CAPSS-112 et TRP-CAN-1 ont été menées auprès de 654 patients présentant une
lombalgie chronique dont l’intensité était assez importante pour avoir nécessité des
médicaments quotidiens pendant les trois mois précédant l’étude et une douleur au moins
modérée à l’échelle EVA (40/100 mm). Les doses quotidiennes moyennes d’acétaminophène et
chlorhydrate de tramadol étaient respectivement de 159 mg de tramadol/1 391 mg
d’acétaminophène dans l’étude CAPSS-112 et de 158 mg de tramadol/1 369 mg
d’acétaminophène dans l’étude TRP-CAN-1.
N
o
de l’étude
Âge moyen
(fourchette)
Critères
d’évaluation
primaires
Test
Comparateur
Acétaminophène et
chlorhydrate de
tramadol
Placebo
PRI/TRP-CAN-1
55,7
(22-76)
Intensité de la
douleur à la fin
de l’étude
Départ
(EVA 100 mm)
67,9
14,95
47,4
31,39
67,6
15,53
62,9
27,50
Acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol
p/r au placebo, p<0,001
CAPSS-112
57,5
(25-82)
Intensité de la
douleur à la fin
de l’étude
Départ
(EVA 100 mm)
71,1
14,54
44,4
30,59
68,8
14,87
52,3
29,11
Acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol
p/r au placebo, p=0,015
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N
o
de l’étude
Âge moyen
(fourchette)
Critères
d’évaluation
primaires
Test
Comparateur
Acétaminophène et
chlorhydrate de
tramadol
Placebo
CAPSS-114
49,6
(19-75)
Intensité de la
douleur à la fin
de l’étude
Départ
(EVA 100 mm)
69,0
12,52
41,5
26,0
69,5
13,17
48,3
26,63
Acétaminophène et chlorhydrate de
tramadol
p/r au placebo, p=0,025
Les scores moyens d’intensité de la douleur à la fin d’une période de traitement de trois
mois sont présentés dans la figure ci-dessous
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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacodynamie
Tramadol
Le chlorhydrate de tramadol, ou chlorhydrate de 2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-
méthoxyphényl) cyclohexanol], est un analgésique de synthèse à action centrale. Son action
analgésique relèverait d’au moins deux mécanismes complémentaires : une activité agoniste au
niveau des récepteurs μ-opioïdes et une faible inhibition du recaptage des monoamines
neuronales. Cette double activité est observée dans les études
in vitro
et les modèles non
cliniques d’antinociception chez des animaux. Dans les études
in vitro
, la concentration
d’inhibition de la fixation aux récepteurs μ-opioïdes natifs chez le rat était non loin de celle de
l’inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine (K1=2,1 et ~ 1 μM
respectivement). L’affinité du tramadol pour les récepteurs d’opioïdes recombinants (K1=17
μM) était légèrement plus faible chez l’être humain que son affinité pour les récepteurs chez le
rat. En plus de son effet analgésique, le tramadol peut occasionner une pléiade de symptômes
associés aux opioïdes.
Le tramadol est efficace dans divers modèles standard d’analgésie : douleurs aiguës, toniques,
chroniques et neuropathiques. Dans certaines de ces études, des antagonistes spécifiques ont été
utilisés pour vérifier le mécanisme sous-tendant l’action antinociceptive du tramadol. La
naloxone bloque complètement l’antinociception induite par la morphine, mais ne neutralise que
partiellement l’action du tramadol dans la plupart des tests. Qui plus est, bien que l’action
antinociceptive de la morphine ne soit pas influencée par la yohimbine (antagoniste
adrénergique) et la ritansérine (antisérotonine), chacun de ces antagonistes réduit l’effet
antinociceptif du tramadol. Ces études pharmacologiques suggèrent la participation des deux
voies, opioïdergique et monoaminergique à l’effet antinociceptif du tramadol.
Dans les études d’interactions médicamenteuses réalisées avec le tramadol, une augmentation
substantielle de la toxicité a été observée après un prétraitement à l’aide de la tranylcypromine,
inhibiteur de la MAO. L’effet antinociceptif du composé a été réduit par l’administration
concomitante de barbituriques et d’atropine et quasi éliminé par la tranylcypromine. La
physostigmine a potentialisé l’effet antinociceptif d’une dose sous-maximale de tramadol.
D’autres interactions médicamenteuses par induction enzymatique ou délogement des sites de
liaison aux protéines étaient considérées comme peu probables, étant donné qu’on ne connaît
aucune activité inductrice du tramadol sur les enzymes hépatiques et que sa liaison aux protéines
est trop faible pour entraver de façon notable la fixation d’autres composés.
Acétaminophène
L’acétaminophène est aussi un analgésique à action centrale. On ne connaît pas précisément le
site et le mode de son action, mais il semble qu’il agisse en élevant le seuil de la douleur. Son
action analgésique découlerait de l’inhibition de la voie de l’oxyde nitrique médiée par divers
récepteurs de neurotransmetteurs, dont les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et ceux de
la substance P.
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Association tramadol/acétaminophène
Certaines associations d’analgésiques dotés de modes d’action différents produisent soit un effet
analgésique amplifié, soit des effets secondaires réduits. L’efficacité de combinaisons à rapport
fixe de tramadol et d’acétaminophène (1:1 jusqu’à 1:1 600) a été évaluée au cours d’un test
standard d’antinociception chez la souris. L’association a exercé un effet antinociceptif
synergique dans ce modèle, c’est-à-dire que la quantité de chaque médicament nécessaire pour
obtenir un effet analgésique donné avec l’association était sensiblement moindre qui si on avait
affaire à des effets simplement additifs.
Pharmacocinétique
Tramadol
Le tramadol a été rapidement absorbé après administration orale chez la souris, le rat et le chien.
Chez les chiens, la biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale unique de 20 mg/kg de
tramadol (préparation en gélules Avicel) était de 81,8 %, le pic plasmatique étant obtenu en une
heure environ. La distribution de la radioactivité dans les tissus a été rapide après administration
par voie intraveineuse de tramadol radiomarqué au
C à des rats; la concentration la plus élevée
a été détectée dans le foie. Les taux de radioactivité dans le cerveau étaient semblables aux taux
plasmatiques durant les deux heures suivant l’injection, ce qui démontre que le médicament
traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations dans les reins, les poumons, la rate
et le pancréas dépassaient les concentrations plasmatiques.
La principale voie métabolique était qualitativement similaire pour toutes les espèces étudiées :
souris, rat, hamster, cobaye, lapin et humain, et mettait à contribution des réactions de phase I
N
-déméthylation,
O
-déméthylation et 4-hydroxylation; huit métabolites) ainsi que des réactions
de phase II (glucuroconjugaison et sulfoconjugaison; 13 métabolites). Le métabolite majeur
(mono-
O
-déméthyltramadol ou M1) exerce une activité antinociceptive. Dans les études
biochimiques, le mono-
O
-déméthyltramadol(±) et ses énantiomères affichaient chacun une plus
grande affinité pour les récepteurs opioïdes et une inhibition plus faible du recaptage des
monoamines que la substance mère correspondante.
Le tramadol a été éliminé essentiellement par voie rénale chez les espèces animales étudiées.
Après administration orale, l’excrétion fécale avoisinait 13 % chez le rat et le chien, et 80 % des
doses de tramadol marqué au
C ont été éliminées dans l’urine 72 à 216 heures après
l’administration. La fraction de tramadol inchangée éliminée dans l’urine est plus élevée chez
l’être humain (environ 30 % de la dose) que chez les animaux (environ 1 %).
Le tramadol est un faible inducteur de l’activité éthoxycoumarine-dééthylase chez la souris et le
chien.
Acétaminophène
L’acétaminophène est rapidement et largement absorbé dans le tractus intestinal après
administration d’une dose par voie orale; l’absorption se fait par transport passif. Il semble se
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distribuer rapidement et uniformément dans la plupart des liquides organiques, sauf dans le tissu
adipeux et le liquide céphalorachidien. La liaison de l’acétaminophène aux protéines
plasmatiques chez l’être humain est minime dans des conditions normales; elle n’est augmentée
que légèrement après un surdosage. Le taux de liaison de l’acétaminophène aux protéines
plasmatiques serait d’environ 27 % chez le rat et 11 % chez le hamster.
Chez la majorité des espèces, l’acétaminophène est métabolisé dans le foie selon trois voies
distinctes : glucuroconjugaison, sulfoconjugaison et le système oxydase à fonction mixte du
cytochrome P450 hépatique. La concentration de ces métabolites dans l’urine varie cependant
quelque peu parmi les espèces. Néanmoins, à de faibles doses, la plus grande partie d’une dose
orale d’acétaminophène est conjuguée à l’acide glucuronique et au sulfate chez toutes les
espèces. Une fraction est métabolisée par oxydation via les isoenzymes du cytochrome P450
dans le foie pour former le métabolite alkylant réactif N-acétyl-para-benzoquinonimine, qui se
conjugue au glutathion hépatique. Ce dérivé forme ensuite des conjugués avec la cystéine et
l’acide mercapturique, qui sont éliminés dans l’urine.
Bien que le cytochrome P450 soit une voie métabolique mineure, son métabolite intermédiaire
réactif jouerait un rôle important dans l’hépatotoxicité de l’acétaminophène, en particulier à
fortes doses. Après l’administration de doses élevées et toxiques d’acétaminophène, les deux
grandes voies métaboliques deviennent saturées, ce qui permet la formation d’une plus grande
quantité de métabolite réactif, entraînant la déplétion des réserves de glutathion hépatique, d’où
des effets hépatotoxiques découlant des interactions du métabolite réactif en excès avec les
constituants cellulaires.
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TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de l’association acétaminophène et chlorhydrate de tramadol a été évaluée chez le rat et le chien. Les résultats des trois
études sont résumés ci-dessous.
Tableau 2.1 : Études de toxicité aiguë – Sommaire
Espèce
Souche
Âge
Poids
Nombre/sexe/groupe
Durée
Voie
d’administration
Excipient
Posologie (mg/kg)
Létalité
Résultats
Crl:COBS
(WI)
7-8 semaines
161-220 g
5M ou 8M
dose unique
p.o. (gavage)
HPMC solution
aqueuse à 1 %
Tramadol : 150
APAP : 300
Tramadol-APAP :
150-300
Excipient témoin : HPMC
à 1 % (9 ml/kg)
Pas de
mortalité
Pas de mortalité, d’anomalies
cliniques ni d’effets sur le poids
liés au traitement.
Crl:CD® BR,
VAF/Plus®
9 semaines
M : 236,0-274,5 g
F : 158,5-180,0 g
dose unique
p.o. (gavage)
Methocel à
0,5 %
1) Excipient témoin :
Methocel à 0,5 % (10
ml/kg)
2) Tramadol-APAP : 100-
215-1864
275-2384
340-2948
0/5 M, 0/5 F
0/5 M, 0/5 F
1/5 M, 1/5 F
2/5 M, 4/5 F
3/5 M, 4/5 F
100/867,1 :
activité,
salivation
et écoulement nasal (M, F);
selles,
gain pondéral (M);
fourrure teintée d’urine (F)
215/1864,0 :
activité,
selles,
salivation, écoulement nasal,
respiration, fourrure teintée
d’urine (M, F);
gain pondéral
(M); réflexe de Straub (F)
275/2384,3 :
activité,
selles,
salivation, écoulement nasal,
respiration, fourrure teintée
d’urine, réflexe de Straub,
gain
pondéral (M, F)
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Espèce
Souche
Âge
Poids
Nombre/sexe/groupe
Durée
Voie
d’administration
Excipient
Posologie (mg/kg)
Létalité
Résultats
340/2947,8 :
activité,
selles,
salivation, écoulement nasal,
respiration, fourrure teintée
d’urine, réflexe de Straub,
gain
pondéral (M, F)
Liquide dans l’estomac,
distension vésicale et coloration
anormale des poumons chez
certains rats moribonds avant le
moment prévu pour la nécropsie
Chien
beagle
9-11 mois
8,74-13,14 kg
dose unique
p.o.
(gavage)
Methocel à
0,5 %
1)Excipient
témoin : Methocel à 0,5 %
(2 ml/kg)
2) Tramadol-APAP :
15-130
20-173
40-347
60-520
Pas de
mortalité
Excipient témoin :
salivation (F)
15/130,1 :
salivation (F)
20/173,4 :
léchage,
salivation
(M);
activité, tremblement fin,
vocalisation (F)
40/346,8 :
activité, ataxie,
cyanose,
salivation, écoulement
oculaire mucoïde/croûteux (M,
F); tremblement fin, tremblement
accusé (M);
vocalisation,
œdème, conjonctive rouge, ptosis,
consommation alimentaire (F)
60/520,2 :
activité, ataxie,
léchage,
vocalisation, cyanose,
salivation, œdème, conjonctive
rouge, écoulement oculaire
mucoïde/croûteux, dyspnée et
tremblement accusé (M, F);
ptosis, convulsions cloniques
(M);
tonus musculaire,
consommation alimentaire (F)
APAP = acétaminophène; HPMC = hydroxypropylméthylcellulose; M = mâles; F = femelles;
=augmentation;
=diminution
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Toxicité chronique
La toxicité de doses multiples a été étudiée chez le rat et le chien. Le tableau ci-dessous résume les résultats des études de base sur la toxicité chronique.
Tableau 2.2 Études de toxicité chronique – Sommaire du protocole/Résultats
Espèce
Souche
Âge
Poids
Nombre/groupe/Durée/
Voie d’administration
Posologie
(mg/kg/jour)
Paramètres évalués
Résultats
Crl CD
VAF/Plus
3 mois
p.o. (gavage)
1) Excipient
témoin : Methocel à
0,5 %
(10 ml/kg/jour)
2) Tramadol-
APAP :
7,5-65
22,5-195
45-390
3) Tramadol :
4) APAP :
Mortalité, signes
cliniques, poids
corporel, consommation
alimentaire, examen
ophtalmologique,
métabolisme des
médicaments,
hématologie,
coagulation, biochimie
clinique, analyse des
urines, poids des
organes, pathologie
macroscopique,
histopathologie
Excipient témoin : mortalité (4M) (attribuée à des erreurs
posologiques); alopécie (M, F)
7,5/65 : alopécie (M, F);
poids du foie (M)
22,5/195 : mortalité (1M) de cause indéterminée; alopécie (M, F);
poids du foie (M); légère de la diurèse (F)
45/390 : alopécie,
salivation, légère de la diurèse (M, F); légère
kaliémie
liée au traitement
, légère
hématies,
VGM, CGMH,
poids
du foie, légère
ALAT et ASAT et
ALP (F)
45 : alopécie,
salivation (M, F), légère
ALAT et ASAT et
390 :
salivation, légère
diurèse (M, F);
poids du foie (M); légère
hématies,
VGM, CGMH (M); alopécie, légère
kaliémie
liée au
traitement
, légère
ALAT et ASAT et
ALP (F)
Autres anomalies : (1) augmentation du poids des reins chez les mâles
recevant l’APAP ou l’association tramadol-APAP; (2) réduction du
poids des surrénales chez les mâles recevant le tramadol et/ou
l’APAP.
Chien
Beagle
3 mois
p.o. (gavage)
dose quotidienne
fractionnée en deux
prises espacées
d’environ 5,5 heures
1) Excipient
témoin : Methocel à
0,5 %
(1 ml/kg b.i.d.)
2) Tramadol-
APAP :
7,5-65
22,5-195
3) Tramadol :
22,5
4) APAP :
Mortalité, signes
cliniques, poids
corporel, consommation
alimentaire
approximative, ECG,
examen
ophtalmologique,
examen physique,
absorption des
médicaments,
hématologie,
7,5/65 : dose sans effet indésirable observable
22,5/195 : un chien mâle a été sacrifié à l’état moribond au jour 32.
activité, vomissures de couleur anormale, réduction ou absence de
selles, coloration anormale de l’urine, fourrure teintée d’urine, ictère,
sang occulte dans les urines,
poids corporel au début de l’étude à
cause d’une diminution de la consommation de nourriture,
faible à
modérée des hématies, de l’Hb et de l’hématocrite,
VGM,
réticulocytes et plaquettes,
faible à modérée ALAT, ALP, GGT et
bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle
osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes;
tremblement fin, œdème (M); dos voûté, émaciation, ataxie, pâleur,
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coagulation, biochimie
clinique, analyse des
urines, pathologie
macroscopique,
histopathologie, poids
des organes
bilirubine totale (F)
22,5 :
poids corporel au début de l’étude à cause d’une diminution
de la consommation de nourriture (M, F)
195 :
poids au début de l’étude à cause d’une réduction de la
consommation alimentaire,
faible à modérée des hématies, de l’Hb
et de l’hématocrite,
VGM, réticulocytes et plaquettes,
bilirubinurie, changements au niveau du foie, des reins, de la moelle
osseuse, de la rate (M) et du thymus (M) chez les deux sexes; légère
ALP, GGT et bilirubine totale (F)
Suite des résultats d’une étude de 4 semaines chez le chien
ALP = phosphatase alcaline; ALAT = alanine aminotransférase;; APAP = acétaminophène;; ASAT = aspartate aminotransferase; CGMH = concentration globulaire
moyenne en hémoglobine; VGM = volume globulaire moyen; mo = mois; p.o. = orale;
= augmentation;;
= diminution; Hb = Hémoglobine;; Hct = Hématocrite;
GGT = γ-glutamyl transférase.
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Carcinogénicité
Tramadol
Deux études de carcinogénicité ont été réalisées : une étude de 24 mois chez la souris et une
étude de 30 mois chez le rat. Les doses orales évaluées équivalaient à environ quatre fois la dose
quotidienne thérapeutique chez l’être humain. Rien n’a indiqué que le tramadol serait
carcinogène. Chez les souris, l’administration prolongée du tramadol à raison de 0, 7,5, 15 ou 30
mg/kg/jour n’a pas influencé la durée de vie ni favorisé la formation de tumeurs. On a noté une
augmentation faible mais statistiquement significative de l’incidence de tumeurs normalement
fréquentes chez les souris âgées. Aucun signe de potentiel carcinogène n’a été observé chez des
rats recevant les mêmes doses pendant 30 mois.
Acétaminophène
Chez une souche de souris, l’acétaminophène a entraîné une incidence accrue de tumeurs
multiples bénignes et malignes du foie à une dose extrêmement toxique (10 000 mg/kg dans
l’alimentation); lorsqu’elle a été administrée à des souris d’une autre souche, dans deux autres
études, une dose bien tolérée correspondant à environ la moitié de cette dose très toxique (6 000
mg/kg dans l’alimentation) n’a pas fait augmenter l’incidence de tumeurs. Chez certaines
souches de rats, l’administration d’acétaminophène n’a pas semblé accroître l’incidence de
tumeurs, alors que des nodules néoplasiques hépatiques ainsi que des papillomes et des
carcinomes de la vessie ont été observés chez une autre souche. Vu les résultats variables des
études animales, l’IARC (Agence internationale de recherche sur le cancer de l’OMS) a qualifié
de non concluantes les données à l’appui d’un effet cancérogène de l’acétaminophène chez les
animaux de laboratoire.
Mutagénicité
Tramadol
Le chlorhydrate de tramadol n’a affiché aucune activité mutagène dans le test d’Ames, le test sur
les cellules CHO/HPRT et le test sur cellules de lymphome murin en l’absence d’activation
métabolique. Un faible effet mutagène a été observé en présence d’activation métabolique dans
le test sur lymphome murin, mais cet effet résultait d’un haut niveau de cytotoxicité provoquée.
Les résultats des études
in vivo
(test du micronoyau chez la souris, le rat et le hamster) étaient
négatifs. Un test cytogénétique sur des cellules de la moelle osseuse réalisé chez des hamsters
s’est révélé négatif de même que l’essai de mutation létale dominante chez la souris.
Acétaminophène
Le potentiel mutagène et génotoxique de l’acétaminophène a été évalué sur plusieurs systèmes
d’essai
in vivo
in vitro
. De nombreuses études ont montré que l’acétaminophène ne provoque
pas de mutations chez
Salmonella typhimurium
Escherichia coli
en la présence ou en
l’absence d’activation métabolique. L’acétaminophène n’a pas induit de mutations létales liées
au sexe chez
Drosophila melanogaster
de sexe masculin.
On a décelé des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains
in vivo
in vitro
ainsi que la formation de micronoyaux dans une lignée de cellules rénales de rat et des échanges
de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster
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chinois. Des effets génotoxiques tels que cassures de brins d’ADN et synthèse non programmée
d’ADN – ont été signalés dans plusieurs autres systèmes cellulaires chez les mammifères et les
rongeurs.
Études de reproduction
Tramadol
La toxicité potentielle du tramadol sur la reproduction a été évaluée dans une série de six études
principales chez la souris, le rat et le lapin. Les résultats de ces études ont indiqué que le
tramadol n’a aucun effet sur la fécondité des rats mâles ou femelles, même à des doses orales
toxiques (jusqu’à concurrence de 50 mg/kg chez les mâles et de 75 mg/kg chez les femelles). Le
tramadol n’a pas eu d’effets tératogènes chez la souris, le rat et le lapin à des doses respectives
de 140, 80 et 300 mg/kg. Des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques, consistant en une légère
baisse du poids des fœtus ou des modifications de la minéralisation osseuse, sont survenus à des
doses de tramadol équivalant à 3 à 15 fois la dose maximale chez l’être humain, mais seulement
en présence de toxicité maternelle. Les effets toxiques chez les mères incluaient une réduction du
gain pondéral résultant d’une diminution de la consommation de nourriture.
Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, une toxicité maternelle a été observée chez
les rates traitées par des doses de 8 mg/kg ou plus administrées par gavage. Les signes de toxicité
comprenaient une réduction du gain pondéral et une baisse de la consommation alimentaire. Ces
paramètres ont rebondi au cours de la lactation, ce qui suggère une certaine adaptation aux effets
du médicament, bien que les rates traitées aient continué à accuser un retard d’accroissement
pondéral par rapport aux témoins durant le reste de l’étude. À des doses ≥ 20 mg/kg, l’incidence
de signes cliniques, p. ex. exophtalmie et dilatation des pupilles, était plus élevée; l’incidence
d’alopécie a augmenté à partir de 40 mg/kg. La progéniture des rates recevant 50 mg/kg ou plus
avaient un poids plus faible. À partir de 80 mg/kg, on a noté une réduction de la survie des petits
vers le début de la lactation.
Acétaminophène
Les études animales ont indiqué que l’acétaminophène n’était pas tératogène chez la souris
jusqu’à concurrence de 1 430 mg/kg/jour administrés dans les aliments et ne cause pas
d’anomalies de croissance intra-utérine chez le rat Sprague-Dawley à des doses allant jusqu’à
250 mg/kg/jour aux jours 8 à 19 de la gestation. Des études sur des doses uniques chez le rat
(1 000 mg/kg par voie orale au jour 21 de la gestation) et le mouton (20 mg/kg par injection i.m.
au jour 125 de la gestation) ont montré que l’acétaminophène peut occasionner la fermeture
prématurée du canal artériel. Une étude a démontré que l’administration orale de 500 mg/kg par
jour pendant 70 jours à des rats mâles provoquait une baisse significative du poids des testicules.
Une atrophie testiculaire a été notée dans une autre étude où environ 765 mg/kg/jour
d’acétaminophène ont été administrés dans les aliments à des rats pendant 100 jours.
Association tramadol/acétaminophène
Une étude a été menée chez des rates pour évaluer le potentiel tératogène de l’association ou sa
toxicité sur le développement quand elle était administrée par gavage aux jours 6 à 17 de la
gestation. Le protocole et les résultats de cette étude sont résumés au tableau suivant.
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Tableau 2.3 Étude de reproduction – Sommaire
Espèce
Souche
Nombre par groupe
Voie
d’administration/Durée
Posologie
(mg/kg/jour)
Paramètres évalués
Résultats
Crl CD
VAF/Plus
28/groupe
p.o. (gavage)
jours 6 à 17 de la gestation
1) Excipient témoin :
Methocel à 0,5 %
(10 ml/kg/jour)
2) Tramadol-APAP :
10-87
25-217
50-434
3) Tramadol :
Poids maternel, consommation
alimentaire, signes cliniques,
autopsie, nombre de corps
jaunes, d’implantations, de
fœtus, de résorptions, pertes
avant et après l’implantation,
poids des fœtus, anomalies
fœtales
10/87 :
gain pondéral durant le
traitement;
gain pondéral durant la
période suivant l’administration;
consommation alimentaire durant le
traitement
25/217 :
alopécie durant et après le
traitement; perte pondérale en début de
traitement;
gain pondéral durant le
traitement;
gain pondéral durant la
période suivant l’administration;
consommation alimentaire durant le
traitement
50/434 :
alopécie durant et après le
traitement; perte pondérale en début de
traitement;
gain pondéral durant le
traitement;
gain pondéral durant la
période suivant l’administration;
consommation alimentaire durant le
traitement;
poids des fœtus;
côtes
surnuméraires (attribuée au stress de la
mère, non au traitement)
50 :
alopécie durant et après le
traitement; perte pondérale en début de
traitement;
gain de poids durant le
traitement;
gain de poids durant la
période suivant l’administration;
consommation alimentaire durant le
traitement;
poids des fœtus
Dose à laquelle aucun effet
embryotoxique ou fœtotoxique n’a été
observé avec l’association tramadol-
APAP : 25-217 mg/kg/jour
APAP = acétaminophène; p.o. = orale;
= augmentation;;
= diminution
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Risque de dépendance
La possibilité de dépendance physique associée à l’emploi prolongé du tramadol a été évaluée
dans le cadre de plusieurs études animales, y compris des études chez la souris, le rat et le singe.
Un faible degré de tolérance antinociceptive au tramadol s’est instauré chez les souris, mais avec
peu ou pas de signes de dépendance physique. Aucun signe de dépendance n’a été observé dans
les études chez le rat. Toutefois, chez les chiens morphinodépendants, les symptômes de sevrage
ont été soulagés par le tramadol. Dans les études chez les primates visant à évaluer le potentiel
toxicomanogène et les propriétés de renforcement du tramadol, la possibilité que le médicament
engendre une dépendance physique a été jugée faible.
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RÉFÉRENCES
Cicero TJ, Adams EH, Geller A, Inciardi JA, MuZoz A, et al. A postmarketing surveillance
program to monitor Ultram® (tramadol hydrochloride) abuse in the United States. Drug and
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TRAMACET®*, Janssen Inc., Monographie de produit: Le 06 mai, 2016, N° de contrôle:
190825
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
MYLAN-TRAMADOL/ACET
comprimés d’acétaminophène et chlorhydrate de tramadol
37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d’acétaminophène
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de MYLAN-TRAMADOL/ACET et s’adresse
tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant
n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de MYLAN-TRAMADOL/ACET. Pour toute
question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre
médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
MYLAN-TRAMADOL/ACET est un analgésique, c’est-à-dire un
médicament utilisé pour soulager la douleur. Les comprimés
MYLAN-TRAMADOL/ACET sont prescrits pour le soulagement
de la douleur d’intensité modérée ou moyennement sévère. Votre
médecin sait si les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET
sont un bon choix dans votre cas.
MYLAN-TRAMADOL/ACET n’est pas indiqué pour la douleur
mineure qui peut être soulagée par des analgésiques en vente
libre.
Les effets de ce médicament :
Les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET contiennent deux
analgésiques : du chlorhydrate de tramadol (analgésique opioïde)
et de l’acétaminophène. Vous connaissez probablement
l’acétaminophène (dont une marque est offerte sous le nom de
Tylenol® [acétaminophène]), qui agit rapidement contre la
douleur. Le chlorhydrate de tramadol maintient le soulagement de
la douleur pendant plusieurs heures. L’association des deux
produits procure un soulagement à la fois rapide et durable de la
douleur.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas MYLAN-TRAMADOL/ACET si vous :
êtes allergique au tramadol, à l’acétaminophène, aux opioïdes
ou à l’un des ingrédients non médicinaux du produit (voir Les
ingrédients non médicinaux sont).
avez une obstruction intestinale ou un rétrécissement de
l’estomac ou de l’intestin ou si on vous a dit que vous étiez à
risque de tels troubles;
avez un problème grave au foie ou aux reins;
prenez un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) (p. ex.
sulfate de phénelzine, sulfate de tranylcypromine,
moclobémide ou sélégiline) ou avez pris un inhibiteur de la
MAO au cours des 2 dernières semaines;
souffrez d’asthme grave ou avez des problèmes respiratoires
graves;
avez une respiration lente ou superficielle, un taux élevé de
dioxyde de carbone dans le sang ou une affection
appelée «cœur pulmonaire » dans laquelle une partie du cœur
est anormalement dilatée ou ne fonctionne pas correctement en
raison d’une tension artérielle élevée dans les poumons;
souffrez d’alcoolisme, de syndrome de sevrage alcoolique
grave ou avez des troubles convulsifs;
souffrez d’une réduction importante des fonctions contrôlées
par le cerveau comme la respiration, le rythme cardiaque et la
conscience, ou si vous avez une blessure à la tête ou une
pression accrue dans la tête ou la moelle épinière;
êtes enceinte ou prévoyez le devenir, êtes en train d’accoucher
ou allaitez;
êtes âgés de moins de 18 ans.
Les ingrédients médicinaux sont :
Les principes actifs des comprimés MYLAN-
TRAMADOL/ACET sont le tramadol et l’acétaminophène, deux
analgésiques à action centrale.
Les ingrédients non médicinaux sont :
Les ingrédients non médicinaux pour MYLAN-
TRAMADOL/ACET sont : Silice colloïdale anhydre,
crospovidone, triacétate de glycérol, l'hypromellose, oxyde de fer
jaune, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium,
polyéthylèneglycol, povidone, amidon prégélifié, acide stéarique
et dioxyde de titane.
La forme posologique est :
Chaque comprimé MYLAN-TRAMADOL/ACET contient 37,5
mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d’acétaminophène.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Atteinte au foie
Une atteinte au foie est possible si une dose d’acétaminophène
quotidienne supérieure à la dose maximale recommandée est
prise. Suivez les instructions de votre médecin pour savoir
combien d’acétaminophène vous pouvez prendre par jour.
L’acétaminophène peut se présenter sous forme de solutions ou
gouttes orales, de sirop, de comprimés, de capsules, de
suppositoires, de solution intraveineuse, etc. Pour calculer
combien d’acétaminophène vous avez pris en une journée, lisez
les étiquettes de tous les produits pour voir s’ils contiennent de
l’acétaminophène. Prenez note de la quantité d’acétaminophène
qu’il y a dans chaque dose et de la quantité que vous avez pris au
cours d’une période de 24 heures. Si vous pensez avoir pris une
surdose d’acétaminophène, consultez immédiatement un médecin.
N’attendez pas l’apparition de symptômes (voir
Surdose
AVANT de prendre MYLAN-TRAMADOL/ACET, ne manquez
pas de dire à votre médecin ou à votre pharmacien si :
vous avez des problèmes de foie ou de reins;
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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vous avez de la difficulté à respirer, par exemple vous faites
de l’asthme;
vous êtes atteint de diabète;
vous avez plus de 65 ans;
vous avez des problèmes abdominaux;
vous buvez de l’alcool régulièrement ou avez des antécédents
d’alcoolisme;
vous êtes enceinte ou prévoyez une grossesse;
vous allaitez;
vous présentez des risques d’avoir un faible taux de sodium
dans le sang;
vous prenez d’autres médicaments, y compris des produits de
santé naturels, des médicaments délivrés sur ordonnance, des
salicylates, d’autres médicaments pour la douleur ou la fièvre
ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);
vous avez eu des convulsions ou votre état de santé est tel que
vous présentez un risque plus élevé de convulsions (épilepsie,
blessure à la tête, troubles métaboliques, sevrage de l’alcool
ou de drogues);
vous avez eu des problèmes de dépendance, de toxicomanie
ou de consommation abusive de drogues;
on vous a dit que vous métabolisez rapidement le tramadol ou
d’autres médicaments contre la douleur.
MYLAN-TRAMADOL/ACET peut entraîner une baisse du taux
de sucre dans le sang. Les patients atteints de diabète pourraient
devoir mesurer leur glycémie plus souvent. Si vous observez un
changement, parlez-en à votre médecin.
Si vous prévoyez une chirurgie ou si vous êtes sur le point de
subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin du
fait que vous prenez MYLAN-TRAMADOL/ACET.
Vous devrez prendre les précautions suivantes pendant votre
traitement par les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET :
Chez certaines personnes, le tramadol agit plus rapidement que
chez d’autres. Cela peut causer une surdose même à la dose
recommandée. Obtenez une attention médicale immédiate si votre
respiration ralentit ou si vous présentez des symptômes de surdose
tels qu’une somnolence extrême, de la confusion ou une
respiration superficielle.
Réactions cutanées graves (Syndrome de Stevens-Johnson,
nécrolyse épidermique
toxique,
syndrome
d’hypersensibilité)
L’acétaminophène peut causer des réactions cutanées graves
pouvant s’étendre à la bouche, aux lèvres, au visage, aux mains, au
tronc, aux bras et aux jambes. Ces réactions peuvent mettre la vie
en danger.
Conduite automobile ou manipulation de machines
Abstenez-vous de conduire et de faire fonctionner des machines
dangereuses tant que vous ne saurez pas si MYLAN-
TRAMADOL/ACET occasionne de la somnolence.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Informez votre médecin et pharmacien de tous les produits de
santé que vous prenez, y compris : médicaments, vitamines,
minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine douce.
Ne prenez pas MYLAN-TRAMADOL/ACET si vous prenez
actuellement (ou avez récemment arrêté de prendre) un inhibiteur
de la monoamine oxydase (p. ex. sulfate de phénelzine, sulfate de
tranylcypromine, moclobémide ou sélégiline).
Ne prenez pas d’autres médicaments qui contiennent de
l’acétaminophène (y compris des produits en vente libre contenant
de l’acétaminophène) durant votre traitement par MYLAN-
TRAMADOL/ACET.
Ne buvez pas d’alcool pendant que vous prenez MYLAN-
TRAMADOL/ACET. Des lésions graves au foie et
potentiellement mortelles peuvent survenir.
Les médicaments qui risquent d’interagir avec MYLAN-
TRAMADOL/ACET comprennent les suivants :
Les médicaments qui pourraient accroître le risque de convulsions
comme les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
(ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-
noradrénaline (IRSN) (p. ex. venlafaxine et duloxétine), les
antidépresseurs tricycliques (ATC) (p. ex. imipramine et
amitriptyline), d’autres composés tricycliques (p. ex.
cyclobenzaprine, prométhazine), les antipsychotiques et autres
médicaments qui abaissent le seuil convulsif.
Les médicaments qui affectent la sérotonine (un produit chimique
dans votre organisme), y compris certains antidépresseurs comme
les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou
les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN)
(p. ex. venlafaxine et duloxétine), certains antidépresseurs
tricycliques (p. ex. imipramine et amitriptyline), les triptans
(contre les migraines), ou d’autres médicaments comme le
lithium, le millepertuis et les médicaments qui contiennent du
tryptophane. Lorsqu’ils sont pris avec MYLAN-
TRAMADOL/ACET, ces médicaments peuvent entraîner un taux
élevé de sérotonine dans le sang et augmenter le risque de
syndrome sérotoninergique.
Les médicaments qui pourraient augmenter le risque
d’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) comme les
antidépresseurs, les benzodiazépines et les diurétiques.
Les médicaments qui pourraient réduire l’effet du tramadol,
comme la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, l’amitriptyline et
la carbamazépine.
Les autres opioïdes, anesthésiques, sédatifs, hypnotiques,
antihistaminiques, médicaments pour dormir, phénothiazines,
neuroleptiques, certains médicaments pour le coeur (p. ex.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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digoxine, warfarine) qui pourraient intensifier les effets
secondaires causés par le tramadol.
Si vous prenez d’autres médicaments, vous devez informer votre
médecin et votre pharmacien.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Ne prenez pas d’autres médicaments qui contiennent de
l’acétaminophène (y compris les préparations en vente libre
contenant de l’acétaminophène) ou qui contiennent du tramadol
pendant que vous prenez les comprimés MYLAN-
TRAMADOL/ACET.
Vous pouvez prendre les comprimés MYLAN-
TRAMADOL/ACET avec ou sans aliments.
Dose habituelle pour adultes :
Prenez les comprimés en suivant les directives de votre médecin.
Il est très important de ne pas dépasser le nombre de comprimés
prescrit. Le schéma posologique habituel pour le soulagement de
la douleur est de 1 ou 2 comprimés toutes les 4 à 6 heures, selon
les besoins. Votre médecin vous demandera peut-être de
commencer le traitement à faible dose et d’augmenter
graduellement le nombre de comprimés.
Toutefois, vous ne
devez pas prendre plus de 8 comprimés par jour
. Une
dépression respiratoire (respiration ralentie et peu profonde), des
crises convulsives, une atteinte au foie, un coma, un arrêt
cardiaque, voire la mort, sont possibles si vous dépassez ces
recommandations. Une surdose importante peut entraîner une
toxicité hépatique.
Arrêt du traitement :
L’arrêt trop brusque du traitement par les comprimés MYLAN-
TRAMADOL/ACET peut causer des effets secondaires; votre
médecin pourra donc vous recommander un retrait graduel sur
plusieurs jours. Il est important de prendre les comprimés
MYLAN-TRAMADOL/ACET conformément à la prescription si
vous voulez bénéficier pleinement du médicament.
Surdose :
Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de
MYLAN-TRAMADOL/ACET, communiquez
immédiatement avec un professionnel de la santé, le service
des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre
région, même si vous ne présentez pas de symptômes.
Les signes et symptômes d’atteinte hépatique peuvent apparaître 1
à 2 jours après la prise d’une surdose d’acétaminophène et sont :
augmentation de la transpiration, nausées, vomissements, douleurs
à l’estomac ou perte d’appétit, jaunissement de la peau ou des
yeux, urine foncée.
Les autres signes importants de surdose du tramadol sont une
diminution de la respiration (respiration anormalement lente ou
faible), étourdissements, confusion ou extrême somnolence.
Dose oubliée :
Si vous avez manqué une dose, prenez-la dès que vous vous
rendez compte de votre oubli. Cependant, si c’est presque l’heure
de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. N’essayez
pas de compenser la dose omise en doublant la dose suivante.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
La plupart des médicaments ont des effets secondaires, mais ceux-
ci varient d’une personne à l’autre et certaines personnes n’en
éprouvent que peu ou pas du tout. Les effets secondaires les plus
fréquents des comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET sont :
nausées, vomissements, constipation, mal de tête, étourdissements
et somnolence. Si vous éprouvez des symptômes graves ou tout
autre symptôme inhabituel, avisez-en immédiatement votre
médecin.
Si vous ressentez des symptômes graves liés à une réaction
allergique (p. ex. respiration sifflante, éruption cutanée,
démangeaisons ou urticaire), de la difficulté à respirer, de la
léthargie ou une pâleur, communiquez avec votre médecin
immédiatement.
Des effets dus à la dépendance physique, à l’abus ou au sevrage
ont été rarement signalés. Voir les symptômes de sevrage
énumérés sous « Arrêt du traitement » dans ce dépliant.
La prise de MYLAN-TRAMADOL/ACET peut occasionner des
résultats anormaux aux analyses de sang, y compris une baisse du
taux de sucre dans le sang. Votre médecin décidera du moment
propice pour effectuer une analyse de sang et interprétera les
résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE
ET MESURES À PRENDRE.
Effet/Symptôme
Parlez-en avec
votre médecin ou
votre pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et sollicitez
sans tarder
des soins
d’urgence
Seulement
dans les
cas graves
Dans
tous
Très
rares
Dépression
respiratoire :
respiration
anormalement lente
ou faible
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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Syndrome
sérotoninergique :
une combinaison de
la plupart ou de
tous les symptômes
suivants : agitation,
confusion, délire,
battements
cardiaques rapides
et tension artérielle
élevée, raideur,
manque de
coordination,
nausées,
vomissements,
diarrhée,
transpiration,
fièvre, frissons,
convulsions et
coma
Hyponatrémie
(faible taux de
sodium dans le
sang) :
léthargie,
confusion,
secousses
musculaires,
convulsions et
coma
Baisse du taux de
sucre dans le sang
(hypoglycémie) :
étourdissements,
manque d’énergie,
somnolence, maux
de tête,
tremblements,
sueurs
Réactions cutanées
graves
(Syndrome de
Stevens-
Johnson,
nécrolyse
épidermique toxique,
syndrome
d’hypersensibilité)
:
Toute
combinaison des
symptômes
suivants : éruption
cutanée
accompagnée de
démangeaisons,
rougeur, cloques et
desquamation
(peau qui pèle) de
la peau et/ou des
lèvres, des yeux, de
la bouche, des
voies nasales ou
des organes
génitaux,
accompagnées de
fièvre, frissons,
mal de tête, toux,
courbatures,
douleurs
articulaires,
jaunissement
de la peau ou du
blanc des yeux ou
urine foncée.
Réactions
allergiques graves :
enflure du visage,
des yeux, des lèvres
ou de la langue,
difficulté à avaler ou à
respirer, éruption
cutanée
Atteinte hépatique :
Jaunissement de la
peau ou du blanc des
yeux, urine foncée.
Douleur abdominale,
nausée,
vomissements, perte
d’appétit.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez
votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires
inattendus pendant votre traitement par MYLAN-
TRAMADOL/ACET.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Conservez les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET à
température ambiante contrôlée (15°C à 30ºC).
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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Ne prenez pas les comprimés MYLAN-TRAMADOL/ACET
après la date limite d’utilisation. Retournez à la pharmacie tous les
médicaments périmés.
Gardez ce produit, de même que tous vos médicaments, dans un
endroit sûr, hors de la portée des enfants.
Signalement des effets secondaires
Vous pouvez contribuer à l'amélioration de l'utilisation sécuritaire
des produits de santé pour les Canadiens en signalant tout effet
secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut
nous permettre d'identifier des nouveaux effets secondaires et de
changer les renseignments liés à l'innocuité des produits.
3 façons de signaler
Faire une déclaration en ligne au MedEffet
Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345
Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires
du consommateur par télécopieur ou par la poste
Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789
Adresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l'adresse : 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d'adresse prépayées et le formulaire sont disponibles
au MedEffet
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez
besoin de renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le
Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre
professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne
fournit pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.
On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les
professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,
Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379
Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,
Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.
Date de préparation : Le 18 juillet 2016
Mylan Pharmaceuticals ULC
Etobicoke, ON M8Z 2S6
1-800-575-1379
www.mylan.ca