MYLAN-TADALAFIL Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Tadalafil
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
G04BE08
DCI (Dénomination commune internationale):
TADALAFIL
Dosage:
2.5MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Tadalafil 2.5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149485003; AHFS: 24:12.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02410621
Date de l'autorisation:
2016-07-12

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-TADALAFIL

Comprimés de tadalafil, USP

Comprimés à 2,5 mg, 5 mg (pour administration uniquotidienne)

Comprimés à 10 mg, 20 mg (« au besoin »)

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 spécifique de la GMPc

TRAITEMENT DE LA DYSFONCTION ÉRECTILE (DÉ)

TRAITEMENT DE L'HYPERPLASIE BÉNIGNE DE LA PROSTATE (HBP)

TRAITEMENT DE LA DYSFONCTION ÉRECTILE ET

DE L'HYPERPLASIE BÉNIGNE DE LA PROSTATE (DÉ/HBP)

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Date de préparation :

Le 7 février 2017

de contrôle de la présentation : 201793

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.........3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE..............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES..........................................................................................10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................14

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION..............................................................................17

SURDOSAGE...................................................................................................................... 19

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE................................................20

CONSERVATION ET STABILITÉ ...................................................................................26

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.....................................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES......................................................28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................28

ÉTUDES CLINIQUES ........................................................................................................29

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................44

TOXICOLOGIE .................................................................................................................. 45

RÉFÉRENCES .................................................................................................................... 52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................57

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MYLAN-TADALAFIL

Comprimés de tadalafil, USP

2,5 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 2,5 mg, 5 mg,

10 mg et 20 mg

Acétone (trace), croscarmellose de sodium,

diméthylsulfoxyde (trace), hypromellose, oxyde

de fer jaune, lactose anhydre, monohydrate de

lactose, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, poloxamer, povidone, silice

colloïdale anhydre, laurisulfate de sodium,

dioxyde de titane et triacétine.

MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg contient

également : talc et oxyde de fer rouge;

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg contient

également : talc, MYLAN-TADALAFIL à 10

mg et à 20 mg contiennent : oxyde de fer noir.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MYLAN-TADALAFIL (tadalafil) est indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile (DÉ)

chez l’homme.

MYLAN-TADALAFIL est indiqué pour le traitement des signes et des symptômes de

l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

MYLAN-TADALAFIL est indiqué pour le traitement de la DÉ et des signes et des symptômes

de l'HBP (DÉ/HBP).

Gériatrie (> 65 ans) :

L’âge seul ne justifie pas d’ajustement de la dose. Toutefois, il faut prendre en considération la

sensibilité accrue de certaines personnes âgées aux médicaments. (Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Personnes âgées, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

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Pédiatrie (< 18 ans) :

Le tadalafil n’a pas été évalué chez les personnes de moins de 18 ans. L’emploi de MYLAN-

TADALAFIL n'est pas indiqué chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

Dérivés nitrés

On a démontré que le tadalafil potentialisait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés,

vraisemblablement en raison des effets conjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie

monoxyde d’azote/GMPc. Par conséquent, l’administration de MYLAN-TADALAFIL à des

patients prenant une forme quelconque de dérivé nitré organique (p. ex., par voie orale,

sublinguale, transdermique ou en inhalation), de façon continue ou intermittente, est

contre-indiquée en raison du risque d’hypotension pouvant menacer le pronostic vital.

MYLAN-TADALAFIL ne doit pas être prescrit aux patients à qui on a prescrit un dérivé nitré,

même si ces patients ne le prennent pas.

Si un dérivé nitré est jugé médicalement nécessaire en raison d’un trouble mettant la vie en

danger chez un patient recevant MYLAN-TADALAFIL, il doit s’écouler au moins 48 heures

entre la dernière prise de tadalafil et la prise du dérivé nitré. Dans de telles circonstances, le

dérivé nitré doit être administré sous surveillance médicale étroite et en assurant une surveillance

hémodynamique appropriée.

Réactions d'hypersensibilité

MYLAN-TADALAFIL ne doit pas être administré aux patients ayant une hypersensibilité

connue au tadalafil ou à un des composants des comprimés (voir Formes posologiques,

composition et conditionnement).

Neuropathie optique antérieure ischémique non artéritique

MYLAN-TADALAFIL est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté une

neuropathie optique antérieure ischémique non artéritique (NOAINA) (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

Administration concomitante de stimulateurs de la guanylate cyclase

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, y compris MYLAN-TADALAFIL, et

de stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée en raison du

risque d’hypotension symptomatique ou de syncope mettant potentiellement la vie en danger.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

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L’évaluation de la dysfonction érectile et des symptômes des voies urinaires inférieures doit

comprendre la détermination des causes sous-jacentes possibles et le choix d’un traitement

approprié après un examen médical convenable.

Informer les patients au sujet des maladies transmissibles sexuellement

MYLAN-TADALAFIL ne protège pas contre les maladies transmissibles sexuellement. Il faut

informer les patients des mesures à prendre pour se protéger contre les maladies transmissibles

sexuellement, y compris contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Évaluation des autres troubles urologiques avant l'instauration du traitement de l'HBP

Avant d'instaurer le traitement par MYLAN-TADALAFIL dans les cas d'HBP, il faut évaluer la

présence d'autres troubles urologiques pouvant causer des symptômes comparables. De plus, le

cancer de la prostate et l'HBP peuvent coexister.

Fonction cardiovasculaire

L’activité sexuelle comporte un risque cardiaque pour les patients atteints d’une maladie cardio-

vasculaire. Par conséquent, les traitements de la dysfonction érectile, y compris le traitement par

MYLAN-TADALAFIL, ne doivent pas être administrés aux hommes atteints d’une maladie

cardiaque et chez qui l’activité sexuelle est déconseillée. Les groupes de patients suivants

présentant une maladie cardio-vasculaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques :

patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours

patients souffrant d’angine de poitrine instable ou ayant des crises d’angine pendant les

rapports sexuels

patients ayant présenté une insuffisance cardiaque de classe 2 ou plus sur l’échelle de la

New York Heart Association au cours des 6 derniers mois

patients présentant des arythmies non maîtrisées, une hypotension (< 90/50 mm Hg) ou

une hypertension non maîtrisée

patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.

Les patients qui présentent une obstruction du tractus d’éjection ventriculaire gauche (p. ex.,

sténose aortique et cardiomyopathie hypertrophique) peuvent être sensibles à l’action des

vasodilatateurs, y compris aux inhibiteurs de la PDE5.

Risque d'interactions médicamenteuses lors de l'administration uniquotidienne de

MYLAN-TADALAFIL :

Les médecins doivent savoir que l'administration uniquotidienne de tadalafil est associée à des

concentrations plasmatiques continues de tadalafil et doivent prendre cet aspect en considération

lors de l'évaluation du risque d'interactions médicamenteuses (p. ex., avec les dérivés nitrés, les

alphabloquants, les antihypertenseurs et les inhibiteurs puissants du CYP3A4).

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Fonction sexuelle/érection prolongée

Aucun cas de priapisme n’a été signalé au cours des essais cliniques sur le tadalafil. Toutefois, de

rares cas de priapisme ont été signalés dans le cadre des programmes de pharmacovigilance sur

les inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil. L’incidence du priapisme peut augmenter si les

inhibiteurs de la PDE5 sont administrés en association avec des injections intracaverneuses

contenant des agents vasoactifs. Il faut avertir les patients ayant des érections qui durent 4 heures

ou plus de consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement,

il peut entraîner des lésions des tissus péniens et une impuissance permanente.

Le tadalafil doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des troubles pouvant

les prédisposer au priapisme (p. ex., anémie drépanocytaire, myélome multiple ou leucémie), ou

aux patients présentant une déformation anatomique du pénis (p. ex., angulation, fibrose

caverneuse ou maladie de La Peyronie).

Des études à long terme chez les humains portant sur des sujets de 45 ans ou plus ont démontré

que le traitement par le tadalafil peut réduire la concentration des spermatozoïdes chez certains

patients. Toutefois, la signification clinique de cette observation pour la fécondité humaine n’est

pas connue.

Ophtalmologie/vue

Des cas de perte de vue soudaine ayant un lien temporel avec l’utilisation d’inhibiteurs de la

PDE5, y compris le tadalafil, ont été signalés en de rares occasions après la commercialisation

(voir EFFETS INDÉSIRABLES – Expérience acquise post-commercialisation). Selon des

analyses de données d’observation recueillies auprès d’hommes atteints de DÉ, il y aurait un

risque de neuropathie optique ischémique non artéritique (NOAINA) de 2 à 4 fois plus élevé que

la normale dans les 1 à 4 jours (5 demi-vies) suivant l’utilisation épisodique d’un inhibiteur de la

PDE5, y compris le tadalafil. Les risques sont plus élevés chez les patients ayant déjà présenté

une NOAINA. L’utilisation d’inhibiteurs de la PDE-5, y compris le tadalafil, est contre-indiquée

chez les patients qui ont déjà présenté une NOAINA (voir CONTRE-INDICATIONS). Les

médecins doivent indiquer aux patients de cesser l’emploi de tadalafil et d’obtenir

immédiatement des soins médicaux s’ils constatent des changements de la vision ou une

diminution ou perte soudaine de la vue dans un oeil ou les deux yeux.

Ouïe/perte soudaine de l'audition

Une diminution ou une perte soudaine de l’audition a été signalée avec les inhibiteurs de la

PDE5, y compris le tadalafil, dans un petit nombre de cas après la commercialisation ou lors des

essais cliniques. Ces manifestations, qui peuvent s'accompagner d'acouphènes et

d’étourdissements, ont été signalées en association temporelle avec la prise d’inhibiteurs de la

PDE5, y compris le tadalafil. Il est impossible de déterminer si ces effets sont directement liés à

la prise des inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES -

Expérience acquise postcommercialisation). Les médecins doivent recommander aux patients de

cesser l’emploi de MYLAN-TADALAFIL et de consulter rapidement un médecin en cas de

diminution ou de perte soudaine de l’audition.

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Alphabloquants et antihypertenseurs

Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur de la PDE5

et d’un alphabloquant. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil, et les alphabloquants

sont des vasodilatateurs ayant des effets hypotenseurs. Lorsque des vasodilatateurs sont

administrés de façon concomitante, on peut s’attendre à une augmentation de l’effet hypotenseur.

Chez certains patients, l’administration concomitante de ces deux classes de médicaments peut

entraîner une baisse significative de la tension artérielle (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), qui peut

donner lieu à une hypotension symptomatique (par ex., évanouissement). Avant de prescrire du

tadalafil, les médecins doivent évaluer soigneusement les aspects suivants :

HBP :

L'efficacité de l'administration concomitante d'un alphabloquant et du tadalafil dans le

traitement de l'HBP n'a pas fait l'objet d'études appropriées; l'association du tadalafil et

d'un alphabloquant n'est donc pas recommandée dans le traitement de l'HBP (voir aussi

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

DÉ :

Le traitement par un inhibiteur de la PDE5 ne doit être instauré que si l’état du patient est

stabilisé par l’alphabloquant. Les patients ayant présenté une instabilité hémodynamique

avec un alphabloquant seul courent un risque accru d’hypotension symptomatique lors de

l’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5.

Chez les patients qui prennent déjà une dose optimisée d’un inhibiteur de la PDE5, on

doit instaurer le traitement par un alphabloquant à la plus faible dose. Une augmentation

graduelle de la dose de l’alphabloquant peut être associée à une baisse additionnelle de la

tension artérielle lors de la prise d’un inhibiteur de la PDE5.

L’innocuité du traitement d’association par un inhibiteur de la PDE5 et un alphabloquant

peut être influencée par d’autres variables, y compris, une déplétion du volume

intravasculaire et d’autres médicaments antihypertenseurs.

Utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Les patients qui prennent un inhibiteur de la protéase (p. ex., le ritonavir) ou un autre puissant

inhibiteur de l’isoforme CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) doivent éviter de prendre MYLAN-

TADALAFIL à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire une dose

de 10 mg avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours et au

maximum 3 fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment efficace,

elle peut être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement de la DÉ par

MYLAN-TADALAFIL « au besoin » doit être abandonné (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne pour le traitement de la DÉ,

de l'HBP et de la DÉ/HBP peut être envisagé chez les patients qui prennent un inhibiteur de la

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protéase ou un autre inhibiteur puissant du CYP3A4. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une

fois par jour, selon la tolérabilité du patient au traitement.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou traitements de la

dysfonction érectile

L’innocuité et l’efficacité de l’association de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 utilisés

dans le traitement de la DÉ ou de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) n’ont pas été

étudiées. Par conséquent, l’administration de telles associations n’est pas recommandée.

Effets sur le temps de saignement

Chez l’humain, le tadalafil n’a pas d’effet sur le temps de saignement lorsqu’il est pris seul ou

avec de l’acide acétylsalicylique (AAS).

Il n’existe pas de données sur l’innocuité de l’administration du tadalafil à des patients présentant

des troubles hémorragiques ou un ulcère gastroduodénal en évolution. Par conséquent, MYLAN-

TADALAFIL doit être administré avec prudence à ces patients.

Populations particulières

Personnes âgées

Parmi l'ensemble des sujets ayant participé aux études cliniques sur le tadalafil dans la DÉ,

environ 25 % étaient âgés de 65 ans et plus, tandis qu'à peu près 3 % étaient âgés de 75 ans et

plus. Du nombre total de sujets ayant participé aux études cliniques sur le tadalafil dans l'HBP

(incluant une étude sur la DÉ/HBP), environ 40 % étaient âgés de plus de 65 ans, tandis

qu'approximativement 10 % avaient 75 ans ou plus. Dans ces études cliniques, aucune différence

globale quant à l'efficacité et à l'innocuité n'a été observée entre les patients plus âgés (> 65 et ≥

75 ans) et les sujets plus jeunes (≤ 65 ans). Toutefois, lors des études contrôlées par placebo

portant sur le traitement de la DÉ par tadalafil « au besoin », des cas de diarrhée ont été signalés

plus fréquemment chez les patients de 65 ans ou plus traités par tadalafil (2,5 % des patients).

L’âge seul ne justifie donc pas d’ajustement de la dose. Il convient toutefois de prendre en

considération la sensibilité accrue de certaines personnes âgées aux médicaments.

Personnes ayant une insuffisance rénale

Au cours d’une étude de pharmacologie clinique, l’administration de tadalafil à 10 mg à des

patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 31 à 50

mL/min) a été moins bien tolérée – les patients ont présenté plus de dorsalgies – que chez les

patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min)

et chez les sujets en bonne santé. Toutefois, les patients en hémodialyse prenant du tadalafil à 20

mg n’ont pas signalé de dorsalgies. L’hémodialyse n’a contribué que de façon négligeable à

l’élimination du tadalafil. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent éviter de

prendre MYLAN-TADALAFIL à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ

prescrire une dose de 10 mg avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous

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les 2 jours et au maximum 3 fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas

suffisamment efficace, elle peut être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le

traitement de la DÉ par MYLAN-TADALAFIL « au besoin » doit être abandonné (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

De plus, il n'y a pas de données issues d'études cliniques contrôlées sur l'innocuité et l'efficacité

du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30

mL/min); on doit donc faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit MYLAN-TADALAFIL à ces

patients.

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne peut être envisagé dans le

traitement de la DÉ, de l'HBP et de la DÉ/HBP chez les patients ayant une insuffisance rénale

légère ou modérée. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du

patient au traitement. MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg ou 5 mg pour administration

uniquotidienne n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Personnes ayant une insuffisance hépatique

Au cours d’une étude de pharmacologie clinique, l’administration de tadalafil à 10 mg à des

patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh)

n’a pas produit de hausse de l’exposition (ASC) au tadalafil par rapport aux sujets en bonne

santé. Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent éviter de prendre MYLAN-

TADALAFIL à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire une dose

de 10 mg avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours et au

maximum 3 fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment efficace,

elle peut être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement par MYLAN-

TADALAFIL « au besoin » doit être abandonné (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

De plus, il n'y a pas de données issues d'études cliniques contrôlées sur l'innocuité et l'efficacité

du tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh); on

doit donc faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit MYLAN-TADALAFIL à ces patients.

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne peut être envisagé dans le

traitement de la DÉ, de l'HBP et de la DÉ/HBP chez les patients ayant une insuffisance

hépatique. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du patient

au traitement. MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne n'est pas recommandé

chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

Femmes enceintes ou qui allaitent

L’emploi de MYLAN-TADALAFIL n’est pas indiqué chez les femmes. Aucune étude n’a porté

sur l’administration du tadalafil à des femmes enceintes.

Enfants (< 18 ans)

L’emploi de MYLAN-TADALAFIL n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

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RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Le tadalafil a été administré à plus de 9 000 sujets (âgés de 19 à 86 ans) au cours d’essais

cliniques menés dans le monde entier. Dans les essais sur le tadalafil pour administration

uniquotidienne, un total de 1 434, 905 et 115 sujets ont été traités pendant au moins 6 mois, 1 an

et 2 ans, respectivement. Pour ce qui est du tadalafil « au besoin », plus de 1 300 et 1 000 sujets

ont été traités pendant au moins 6 mois et 1 an, respectivement.

Au cours de ces études, les effets indésirables signalés avec le tadalafil ont en général été légers

ou modérés et passagers et se sont atténués avec la poursuite du traitement.

A. Patients atteints de DÉ

Au cours des essais cliniques contrôlés de phases 2 et 3 portant sur l’administration « au

besoin », le taux d’abandons du traitement par le tadalafil en raison d’effets indésirables (1,7 %)

n’a pas été significativement différent du taux d’abandons chez les patients recevant un placebo

(1,1 %). Le taux d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables lors des essais cliniques

sur le tadalafil pour administration uniquotidienne n’a pas été non plus significativement

différent du taux d’abandons chez les patients recevant un placebo (3,2 % par rapport à 2,8 %).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables signalés au cours des essais cliniques

contrôlés de phases 2 et 3.

Tableau 1 :

Effets indésirables signalés par ≥ 2 % des patients atteints de DÉ traités par le tadalafil et plus

souvent avec le médicament qu’avec le placebo au cours des essais cliniques de phases 2 et 3

Les autres effets indésirables dont le lien avec le médicament est incertain (mais possible) et qui

sont survenus chez moins de 2 % des patients traités par le tadalafil comprennent

étourdissements (1,7 %), enflure des paupières (0,3 %), sensation décrite comme une douleur

oculaire (0,3 %) et hyperémie conjonctivale (0,3 %). Au cours de toutes les études cliniques, les

modifications de la perception des couleurs ont été rares (< 0,1 %). Une diminution ou une perte

soudaine de l’audition ont été signalées rarement (< 0,1 %) dans les essais cliniques.

Les effets indésirables signalés dans une étude clinique contrôlée par placebo ayant porté sur un

traitement d'une durée de 24 semaines ont été généralement comparables à ceux observés dans

les études cliniques de 12 semaines. Les effets indésirables courants (≥ 2 %) additionnels

Effet indésirable

Schémas posologiques de tadalafil (patients atteints de DÉ) :

« au besoin » (10, 20 mg)

% de patients

administration uniquotidienne (2,5, 5 mg)

% de patients

Tadalafil

(n = 1 561)

Placebo

(n = 758)

Tadalafil

(n = 500)

Placebo

(n = 248)

Maux de tête

Dyspepsie

Dorsalgies

Myalgies

Congestion nasale

Bouffées vasomotrices

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incluaient la rhinopharyngite, la gastroentérite, l'infection des voies respiratoires supérieures, le

reflux gastro-œsophagien et l'hypertension.

B. Patients atteints d'HBP

Dans deux études cliniques contrôlées par placebo de phase 3 d'une durée de 12 semaines, le

taux d'abandons en raison des effets indésirables chez les patients traités par le tadalafil pour

administration uniquotidienne a été de 4,0 %, comparativement à 1,6 % chez les sujets ayant reçu

le placebo. Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients atteints d'HBP

(tableau 2) :

Tableau 2 :

Effets indésirables signalés par ≥ 2 % des patients atteints d'HBP traités par le tadalafil à 5

mg pour administration uniquotidienne, et plus souvent avec le médicament qu'avec le

placebo

Effet indésirable

Tadalafil pour administration

uniquotidienne (5 mg)

(n = 373)

Placebo

(n = 376)

Maux de tête

Dyspepsie

0,3 %

Dorsalgies

Hypertension

Dans une autre étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 semaines menée auprès de patients

atteints d'HBP et comprenant un groupe témoin recevant un médicament actif (tamsulosine à 0,4

mg/jour), les taux d'abandons en raison des effets indésirables ont été de 1,2 %, 0,6 % et 1,2 %

chez les patients traités par le tadalafil pour administration uniquotidienne, par la tamsulosine et

par le placebo, respectivement. Les effets indésirables suivants ont été signalés (tableau 3) :

Tableau 3 :

Effets indésirables signalés par ≥ 2 % des patients atteints d'HBP traités par le tadalafil à 5

mg pour administration uniquotidienne ou la tamsulosine à 0,4 mg/jour, et plus souvent avec

le médicament qu'avec le placebo

Effet indésirable

Tadalafil pour

administration

uniquotidienne (5 mg)

(n = 171)

Tamsulosine

(0,4 mg/jour)

(n = 168)

Placebo

(n = 172)

Maux de tête

Dorsalgies

0,6 %

Étourdissements

Dyspepsie

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Patients atteints de DÉ/HBP

Dans une étude clinique contrôlée par placebo de phase 3 d'une durée de 12 semaines, le taux

d'abandons en raison des effets indésirables chez les patients traités par le tadalafil pour

administration uniquotidienne a été de 2,2 %, comparativement à 1,5 % chez les sujets ayant reçu

le placebo. Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients atteints de DÉ et

d'HBP (tableau 4) :

Tableau 4 :

Effets indésirables signalés par ≥ 2 % des patients atteints de DÉ/HBP traités par le tadalafil à 5

mg pour administration uniquotidienne, et plus souvent avec le médicament qu'avec le placebo

Effet indésirable

Tadalafil pour administration

uniquotidienne (5 mg)

(n = 208)

Placebo

(n = 200)

Maux de tête

Dorsalgies

Rhinopharyngite

Les effets indésirables additionnels survenus chez < 2 % des patients traités contre l'HBP ou la

DÉ/HBP par le tadalafil pour administration uniquotidienne comprenaient les douleurs aux

extrémités, la myalgie, le reflux gastro-œsophagien, les douleurs abdominales hautes, les

nausées, les vomissements, l'arthralgie et les spasmes musculaires.

La section suivante présente les événements additionnels moins fréquents (< 2 %) signalés dans

les études cliniques contrôlées sur le tadalafil pour administration uniquotidienne ou « au

besoin ». Le lien de causalité entre ces événements et le tadalafil n'a pas été établi. Cette liste ne

comprend pas les événements mineurs, ceux dont le lien avec le médicament était improbable, et

ceux dont le signalement était trop imprécis pour être significatif :

Organisme entier — asthénie, œdème du visage, fatigue, douleur, oedème périphérique.

Système cardiovasculaire — angine de poitrine, douleur thoracique, hypotension, infarctus du

myocarde, hypotension orthostatique, palpitations, syncope, tachycardie

Appareil digestif — anomalies dans les résultats des tests de la fonction hépatique, sécheresse

buccale, dysphagie, œsophagite, gastrite, hausse de la GGTP, selles molles, nausées, douleurs

abdominales hautes, vomissements, reflux gastro-œsophagien, hémorragie hémorroïdale,

hémorragie rectale

Appareil musculosquelettique — arthralgie, douleur au cou

Système nerveux — étourdissements, hypo-esthésie, insomnie, paresthésie, somnolence, vertiges

Appareil rénal et urinaire — insuffisance rénale

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Système respiratoire — dyspnée, épistaxis, pharyngite

Peau et annexes — prurit, éruption cutanée, sudation

Yeux — vision trouble, modification de la perception des couleurs, conjonctivite (incluant une

hyperémie conjonctivale), douleur oculaire, augmentation des larmoiements, enflure des

paupières

Oreille — diminution ou perte soudaine de l'audition, acouphènes

Appareil génito-urinaire — prolongation de l'érection, érection pénienne spontanée

Expérience acquise postcommercialisation

D’après les données de pharmacovigilance recueillies après la commercialisation, les effets

indésirables qui suivent ont été signalés en de très rares occasions comme ayant un lien dans le

temps avec le traitement par le tadalafil :

Ensemble de l’organisme : réactions d’hypersensibilité, notamment éruptions cutanées, urticaire,

œdème facial, syndrome de Stevens-Johnson et dermatite exfoliative.

Effets cardiovasculaires et vasculaires cérébraux : réactions cardiovasculaires graves,

notamment infarctus du myocarde, mort subite d’origine cardiaque, angine de poitrine instable,

arythmie ventriculaire, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, douleurs

thoraciques, palpitations et tachycardie, ont été signalés après la commercialisation ou au cours

des essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces effets ont été signalés présentaient des

facteurs de risque cardio-vasculaire préexistants. Il n’est toutefois pas possible de déterminer

hors de tout doute si ces effets étaient liés directement à ces facteurs de risque, au tadalafil, à

l’activité sexuelle, ou à une combinaison de ces éléments ou à d’autres facteurs.

Hypotension (le plus souvent signalée chez les patients déjà traités par des agents

antihypertenseurs au moment de la prise du tadalafil), hypertension et syncope.

Peau et tissus sous-cutanés : hyperhidrose (transpiration).

Effets gastro-intestinaux : douleur abdominale et reflux gastro-œsophagien.

Système nerveux : migraine, amnésie générale transitoire.

Appareil respiratoire : épistaxis (saignement du nez).

Organes des sens : vision trouble, neuropathie optique antérieure ischémique non artéritique,

occlusion veineuse rétinienne, lacune du champ visuel.

Otologiques : Des cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition ont été signalés après la

commercialisation en association temporelle avec la prise d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le

tadalafil. Dans certains cas, les antécédents médicaux et d’autres facteurs ont été signalés qui ont

également pu jouer un rôle dans la survenue des effets indésirables otologiques. Dans de

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nombreux cas, les renseignements fournis par le suivi médical étaient limités. Il est impossible de

déterminer si ces effets sont directement liés à la prise de tadalafil, aux facteurs de risque sous-

jacents de perte de l’audition, à une combinaison de ces facteurs ou à d’autres facteurs (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Effets urogénitaux : priapisme, érection prolongée, érection pénienne spontanée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Risque d'interactions d'ordre pharmacodynamique avec le tadalafil

Dérivés nitrés : L'administration de MYLAN-TADALAFIL à des patients prenant une forme

quelconque de dérivé nitré organique est contre-indiquée. Les études de pharmacologie clinique

ont montré que le tadalafil augmente les effets hypotenseurs des dérivés nitrés.

Si un dérivé nitré est jugé médicalement nécessaire en raison d'un trouble mettant la vie en

danger chez un patient recevant du tadalafil, il doit s'écouler au moins 48 heures entre la dernière

prise de tadalafil et la prise du dérivé nitré. Dans de telles circonstances, le dérivé nitré doit être

administré sous surveillance médicale étroite et en assurant une surveillance hémodynamique

appropriée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Alphabloquants : Conformément aux effets vasodilatateurs des alphabloquants et des inhibiteurs

de la PDE5, l'emploi concomitant de tadalafil et des alphabloquants non sélectifs peut causer une

hypotension symptomatique chez certains patients. Le traitement par un inhibiteur de la PDE5 ne

doit être instauré que si l'état du patient est stabilisé par l'alphabloquant (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

On n’a pas observé de baisse significative de la tension artérielle lorsque des doses de 10 ou 20

mg de tadalafil ont été administrées à des sujets prenant de l’alfuzosine, antagoniste sélectif des

récepteurs alpha

-adrénergiques, ou la tamsulosine, antagoniste sélectif des récepteurs alpha

adrénergiques. Le tadalafil peut être administré en association avec un antagoniste sélectif des

récepteurs alpha[

]-adrénergiques, comme l’alfuzosine ou la tamsulosine.

Lorsque du tadalafil à 20 mg a été administré à des sujets en bonne santé recevant la dose

recommandée (4 mg ou 8 mg/jour) de doxazosine, antagoniste des récepteurs alpha

adrénergiques, il y a eu une augmentation de l’effet hypotenseur de la doxazosine. Il faut faire

preuve de prudence lorsqu’on prescrit du tadalafil à des patients prenant un alpha

-bloquant telle

la doxazosine, car l’administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique

chez certains patients.

Antihypertenseurs : Au cours d'études de pharmacologie clinique, on a examiné le risque que les

comprimés de tadalafil à 10 ou 20 mg augmentent les effets hypotenseurs des antihypertenseurs.

On a évalué des antihypertenseurs des principales classes, y compris des inhibiteurs calciques

(amlodipine), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (énalapril), des

bêtabloquants (métoprolol), des diurétiques thiazidiques (bendrofluazide) et des antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine II (divers types et doses, seuls ou en association à un diurétique

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thiazidique, un inhibiteur calcique, un bêtabloquant ou un alphabloquant). Le tadalafil n'a pas eu

d'interaction cliniquement significative avec l'un ou l'autre de ces médicaments. L'analyse des

données des essais cliniques de phase 3 n'a fait ressortir aucune différence en ce qui a trait aux

effets indésirables chez les patients prenant du tadalafil avec ou sans antihypertenseur.

Avant de prescrire MYLAN-TADALAFIL, les médecins doivent évaluer soigneusement si ses

effets vasodilatateurs pourraient nuire aux patients présentant certains troubles sous-jacents,

surtout en association avec l’activité sexuelle. Les patients qui sont plus sensibles aux

vasodilatateurs comprennent ceux qui présentent une obstruction du tractus d’éjection

ventriculaire gauche (p. ex., sténose aortique et cardiomyopathie hypertrophique obstructive) ou

le rare syndrome d’atrophies multisystémiques, qui se manifeste par une grave altération de la

maîtrise autonome de la tension artérielle.

Alcool : La tadalafil n’a pas modifié les concentrations d’alcool et l’alcool n’a pas modifié les

concentrations de tadalafil. À des doses élevées d’alcool (0,7 g/kg, concentration sanguine

maximale moyenne de 0,08 %), la prise d’un comprimé de tadalafil à 10 ou 20 mg n’a pas

produit de baisse statistiquement significative de la tension artérielle moyenne. Chez certains

sujets, on a observé des étourdissements orthostatiques et une hypotension orthostatique.

Lorsque le tadalafil a été administré avec de plus faibles doses d’alcool (0,6 g/kg), on n’a pas

observé d’hypotension et des étourdissements sont survenus à une fréquence semblable à celle

avec l’alcool seul.

La consommation d’alcool peut réduire la capacité à obtenir une érection et peut aussi faire

baisser temporairement la tension artérielle. Les inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil,

sont des vasodilatateurs et peuvent accentuer l’effet hypotenseur de l’alcool.

Effets possibles d'autres médicaments sur MYLAN-TADALAFIL

Antiacides : L’administration simultanée d’un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde

d’aluminium) et de tadalafil à 10 mg a réduit la vitesse d’absorption apparente du tadalafil sans

modifier l’exposition (ASC) au tadalafil.

Antagonistes des récepteurs H

2

: La hausse du pH gastrique résultant de l’administration d’un

antagoniste des récepteurs H

, p. ex., la nizatidine, n’a pas eu d’effet significatif sur la

pharmacocinétique d’une dose de tadalafil de 10 mg.

Inhibiteurs du cytochrome P450 : Le tadalafil est un substrat de l’isoforme CYP3A4 et est

surtout métabolisé par cet isoforme. Les études ont montré que les médicaments qui produisent

une inhibition ou une induction de l’isoforme CYP3A4 peuvent modifier l’exposition au

tadalafil.

Inhibiteur de l’isoforme CYP3A4 : Le kétoconazole (400 mg/jour), puissant inhibiteur sélectif

de l’isoforme CYP3A4, a augmenté l’ASC du tadalafil de 312 % et la C

de 22 % après la

prise d’un comprimé de tadalafil à 20 mg. Le kétoconazole (200 mg/jour) a augmenté l’ASC du

tadalafil de 107 % et la C

de 15 % après la prise d’un comprimé de tadalafil à 10 mg.

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Inhibiteur de la protéase du VIH : Le ritonavir (200 mg 2 fois par jour), un inhibiteur des

isoformes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6, a augmenté l’ASC du tadalafil de 124 %

et n’a pas produit de changement de la C

après la prise d’un comprimé de tadalafil à 20 mg.

Les patients qui prennent un inhibiteur de la protéase (p. ex., le ritonavir) ou un autre puissant

inhibiteur de l’isoforme CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) doivent éviter de prendre du tadalafil

à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire une dose de 10 mg

avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours et au maximum 3

fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment efficace, elle peut être

portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement par le tadalafil « au besoin »

doit être abandonné (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne peut être envisagé chez ces patients. La

dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du patient au traitement.

Le jus de pamplemousse étant un faible inhibiteur du métabolisme de l’isoforme CYP3A4 de la

paroi intestinale, il peut causer une légère hausse des concentrations plasmatiques de tadalafil.

Inducteurs du cytochrome P450 : Les études ont montré que les médicaments qui produisent

une induction de l'isoforme CYP3A4 peuvent diminuer l'exposition au tadalafil.

Inducteur de l’isoforme CYP3A4 : La rifampicine (600 mg/jour), inducteur sélectif de

l’isoforme CYP3A4, a réduit l’ASC du tadalafil de 88 % et la C

de 46 % après la prise d’un

comprimé de tadalafil à 10 mg.

Même si leurs interactions précises n'ont pas fait l'objet d'études, d'autres inducteurs de

l'isoforme CYP3A4, dont la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital, pourraient

également diminuer l'exposition au tadalafil. Aucun ajustement de la posologie n'est

recommandé. La réduction de l'exposition au tadalafil lors de l'administration concomitante avec

de la rifampine ou un autre inducteur de l'isoforme CYP3A4 est susceptible de réduire l'efficacité

du tadalafil pour administration uniquotidienne; le degré de diminution de l'efficacité n'a pas été

établi.

Effets possibles de MYLAN-TADALAFIL sur d'autres médicaments

Acide acétylsalicylique (AAS) : Le tadalafil à 20 mg n’a pas potentialisé la prolongation du

temps de saignement causée par l’AAS.

Substrats du cytochrome P450 : On ne s'attend pas à ce que le tadalafil produise une inhibition

ou une induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par les

isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil ne produisait ni inhibition ni

induction des isoformes du CYP450, y compris CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 et CYP2E1.

Substrat du CYP1A2 (p. ex., théophylline) – Le tadalafil à 10 mg n’a pas eu d’effet cliniquement

significatif sur la pharmacocinétique de la théophylline. Lorsque le tadalafil à 10 mg a été

administré à des sujets recevant de la théophylline, une légère augmentation (3

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battements/minute) de l’élévation de la fréquence cardiaque associée à la théophylline a été

observée.

Substrat du CYP2C9 (p. ex., warfarine) – Les comprimés de tadalafil à 10 et à 20 mg n’ont pas

eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition (ASC) à la S-warfarine ou la R-warfarine ni

sur les modifications du temps de Quick entraînées par la warfarine.

Substrats du CYP3A4 (p. ex., midazolam ou lovastatine) – Les comprimés de tadalafil à 10 et à

20 mg n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition (ASC) au midazolam ou à la

lovastatine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Traitement de la DÉ

Considérations posologiques :

Le traitement de la dysfonction érectile devrait être individualisé. Il doit y avoir une discussion

entre le médecin et le patient au sujet de la posologie et du schéma posologique basée sur

l’efficacité et la tolérabilité. MYLAN-TADALAFIL utilisé dans le traitement de la DÉ est

efficace uniquement en présence d'une stimulation sexuelle.

Posologie de MYLAN-TADALAFIL « au besoin » :

La dose recommandée de MYLAN-TADALAFIL « au besoin » dans le traitement de la DÉ est

de 20 mg avant une activité sexuelle prévue. MYLAN-TADALAFIL peut être pris avec ou sans

aliments. La dose peut être ajustée en fonction de l’efficacité et de la tolérabilité individuelle. La

fréquence d’administration maximale recommandée est de une fois par jour. Les doses de 10 et

20 mg de MYLAN-TADALAFIL sont destinées à être administrées avant une activité sexuelle

prévue et ne sont pas recommandées pour une administration quotidienne continue.

On a démontré que le tadalafil était efficace dans les 30 minutes suivant la prise du comprimé et

que son effet durait jusqu’à 36 heures. Les patients peuvent commencer une activité sexuelle à

divers moments après la prise du médicament pour déterminer à quel moment l’efficacité est

optimale chez eux.

Mylan-Tadalafil « au besoin » peut être administré en association avec un antagoniste sélectif

des récepteurs alpha[

]-adrénergiques, comme l’alfuzosine ou la tamsulosine, et ne requiert

pas un ajustement de la dose. Toutefois, lorsque Mylan-Tadalafil est prescrit à des patients qui

prennent des alphabloquants non sélectifs comme la doxazosine, la dose initiale recommandée

est de 10 mg.

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et ceux qui prennent un

inhibiteur de la protéase (p. ex., le ritonavir) ou un autre puissant inhibiteur de l’isoforme

CYP3A4 (p. ex., le kétoconazole) doivent éviter de prendre MYLAN-TADALAFIL à 10 ou

20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire une dose de 10 mg avant

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une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours et au maximum 3

fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment efficace, elle peut

être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement par MYLAN-

TADALAFIL « au besoin » doit être abandonné (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique dans des populations particulières,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

(Voir également CONTRE-INDICATIONS, Dérivés nitrés, et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Alphabloquants et Antihypertenseurs.)

Comme il n'existe pas de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'innocuité et

l'efficacité du tadalafil chez les groupes de patients suivants, il faut faire preuve de prudence

lorsqu'on prescrit du tadalafil à ces patients :

patients atteints d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min),

patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne :

La dose recommandée de MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne dans le

traitement de la DÉ est de 5 mg par jour, à peu près à la même heure tous les jours, peu importe

le moment où une relation sexuelle est prévue. MYLAN-TADALAFIL peut être pris avec ou

sans aliments. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du

patient au traitement.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque MYLAN-TADALAFIL pour

administration uniquotidienne est utilisé en concomitance avec des alphabloquants.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance

rénale ou hépatique légère ou modérée et ceux qui prennent un inhibiteur de la protéase (p.

ex., le ritonavir) ou un autre puissant inhibiteur de l’isoforme CYP3A4 (p. ex., le

kétoconazole).

MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne n’est pas recommandé chez les

patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave. Voir aussi CONTRE-

INDICATIONS – Dérivés nitrés, et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Alphabloquants et Antihypertenseurs.

Traitement de l'HBP et de la DÉ/HBP :

La dose recommandée de MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne dans le

traitement de l'HBP et de la DÉ/HBP est de 5 mg par jour, à peu près à la même heure tous les

jours, et, chez les hommes atteints de DÉ, peu importe le moment où une relation sexuelle est

prévue. MYLAN-TADALAFIL peut être pris avec ou sans aliments.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque MYLAN-TADALAFIL pour

administration uniquotidienne est utilisé en concomitance avec des alphabloquants. MYLAN-

TADALAFIL n'est pas recommandé en association avec des alphabloquants dans le traitement

de l'HBP (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Alphabloquant et Antihypertenseurs).

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Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance

rénale ou hépatique légère ou modérée et ceux qui prennent un inhibiteur de la protéase (p.

ex., le ritonavir) ou un autre puissant inhibiteur de l'isoforme CYP3A4 (p. ex., le

kétoconazole). La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour chez ces patients, selon la

tolérabilité du patient au traitement.

MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne n’est pas recommandé chez les

patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave. Voir aussi CONTRE-

INDICATIONS – Dérivés nitrés, et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Alphabloquants et Antihypertenseurs.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes et traitement du surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg de tadalafil ont été administrées à des sujets en bonne

santé et des doses multiples de 100 mg/jour ont été administrées à des patients pendant 21 jours.

Les effets indésirables (p. ex., maux de tête et dyspepsie) ont été semblables à ceux observés

après l’administration de doses plus faibles.

En cas de surdosage, il faut prendre les mesures d’appoint standard au besoin. On ne croit pas

que la dialyse rénale accélère la clairance, car le tadalafil est fortement lié aux protéines

plasmatiques.

Traitement du priapisme

Il faut avertir tous les patients de contacter un médecin s’ils ont une érection qui dure plus de 4

heures. Le priapisme doit être traité selon les pratiques médicales établies. Voici un algorithme

dont l’objet principal est de traiter le priapisme secondaire à la prise d’un produit

pharmaceutique :

1

re

démarche Compression externe du périnée : Même si elle est souvent inefficace, la

compression externe prolongée du périnée, y compris l’application de glace, peut servir de

mesure de temporisation. Si cette démarche n’est pas efficace, passer à la 2

démarche.

2

e

démarche Aspiration du pénis : Placer le patient en décubitus dorsal et pratiquer une

anesthésie locale du pénis. Faire une ponction sur le corps de la verge à la position 2 heures ou à

la position 10 heures et aspirer de 20 à 30 mL de sang des corps caverneux. Si une détumescence

se produit, appliquer un bandage élastique sur le pénis pour que les corps caverneux continuent

de se vider et pour comprimer le ou les points de ponction. Si cette démarche ne réussit pas,

passer à la 3

démarche.

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3

e

démarche – Injection intracaverneuse d’un agoniste alpha-adrénergique : Si l’aspiration seule

ne produit pas de détumescence, on peut injecter dans les corps caverneux une solution de

phényléphrine (10 mg dans 19 mL d’une solution saline à 0,9 % = 500 μg/mL; injecter de 0,1 à

0,2 mL toutes les 2 à 5 minutes jusqu’à 10 fois). Les cliniciens doivent consulter les

renseignements thérapeutiques de la phényléphrine avant de l’administrer.

Si l’algorithme ci-dessus ne produit pas de détumescence, il faut consulter un urologue

immédiatement. Faute de traitement immédiat, le priapisme peut causer des lésions du tissu

pénien ou une impuissance permanente.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le tadalafil est un puissant inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5

(PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).

Mode d’action

Lorsqu’une stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d’azote dans les

corps caverneux, le monoxyde d’azote active la guanylyl cyclase, une enzyme, ce qui entraîne

l’augmentation des concentrations de GMPc. La hausse des concentrations de GMPc dans les

corps caverneux produit un relâchement des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus

péniens, ce qui produit une érection. La PDE5 dégrade la GMPc dans les corps caverneux et

l’inhibition de la PDE5 par le tadalafil maintient des concentrations élevées de GMPc dans les

corps caverneux. Le tadalafil n’a pas d’effet sur la circulation sanguine dans le pénis en

l’absence de stimulation sexuelle.

Le mécanisme par lequel le tadalafil réduit les symptômes de l'HBP n'a pas été clairement

élucidé. L'effet de l'inhibition de la PDE5 sur les concentrations de GMPc dans les corps

caverneux et les artères pulmonaires est également observé au niveau des muscles lisses de la

prostate et de la vessie et de leur irrigation sanguine. Le relâchement des vaisseaux entraîne une

augmentation de la perfusion sanguine, ce qui pourrait réduire les symptômes de l'HBP. Le

relâchement des muscles lisses du stroma de la prostate et de la vessie pourrait s'ajouter aux

effets vasculaires, sans compromettre la vidange de la vessie.

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un puissant inhibiteur de la PDE5. La PDE5

est une enzyme que l’on retrouve dans les muscles lisses des corps caverneux, de la prostate et de

la vessie, ainsi que dans les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les

plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L’effet du tadalafil est plus sélectif pour la PDE5

que pour d’autres phosphodiestérases. Le tadalafil est plus de 10 000 fois plus sélectif pour la

PDE5 que pour la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7, enzymes que l’on retrouve dans le cœur,

le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d’autres organes. Le tadalafil est plus de 10 000 fois

plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, enzyme que l’on retrouve dans le cœur et les

vaisseaux sanguins. La plus grande sélectivité pour la PDE5 que pour la PDE3 est importante,

car la PDE3 est une enzyme qui joue un rôle dans la contractilité cardiaque. En outre, le tadalafil

est environ 700 fois plus actif sur la PDE5 que sur la PDE6, enzyme que l’on retrouve dans la

rétine et qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également plus de 9 000 fois

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plus actif sur la PDE5 que sur les enzymes PDE8 à PDE10. Il est 14 fois plus actif sur la PDE5

que sur la PDE11A1 et 40 fois plus actif sur la PDE5 que sur la PDE11A4, deux des quatre

formes connues de la PDE11, une enzyme que l’on retrouve dans la prostate, les testicules, les

muscles squelettiques et d’autres tissus chez l’humain. In vitro, le tadalafil inhibe la PDE11A1

recombinante humaine et, à un moindre degré, la PDE11A4 à des concentrations dans la gamme

thérapeutique. Le rôle physiologique et les répercussions cliniques de l’inhibition de la PDE11

chez l’humain n’ont pas été définis.

Pharmacodynamie

Études sur les effets du tadalafil sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque

Les doses de tadalafil de 10 ou 20 mg administrées à des sujets en bonne santé n’ont pas produit

de différence significative, par rapport au placebo, de la pression systolique et diastolique en

position couchée (différence de la baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement)

et de la pression systolique et diastolique en station debout (différence de la baisse maximale

moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement). De plus, il n’y a pas eu d’effet significatif sur la

fréquence cardiaque.

Lorsqu’on a évalué les interactions entre le tadalafil et certains antihypertenseurs oraux

(amlodipine, énalapril, métoprolol, bendrofluazide et antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II), on a observé que les doses de 10 ou 20 mg de tadalafil ne produisaient pas

d’augmentation cliniquement significative des effets antihypertenseurs de ces médicaments (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’analyse des données des essais cliniques de phase

3 n’a pas non plus fait ressortir de différence en ce qui a trait aux effets indésirables chez les

patients prenant du tadalafil avec ou sans antihypertenseur.

Des effets plus marqués ont été observés chez les sujets qui recevaient aussi un dérivé nitré (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Les interactions hémodynamiques possibles entre le tadalafil et un alphabloquant non sélectif

(doxazosine 4 et 8 mg), un antagoniste sélectif des récepteurs alpha

-adrénergiques

(tamsulosine 0,4 mg) et un antagoniste sélectif des récepteurs alpha

-adrénergiques (alfuzosine

10 mg) ont été étudiées dans le cadre d’études randomisées, croisées, à double insu. La tension

artérielle (TA) et la fréquence cardiaque ont été consignées avant l’administration de la dose et

pendant 24 heures après son administration.

Le tadalafil à 20 mg a augmenté les effets hypotensifs de la doxazosine à 8 mg en produisant une

baisse maximale moyenne de la TA systolique (TAS) en position debout qui était

significativement supérieure à celle avec le placebo (différence moyenne de 9,8 mm Hg).

L’analyse des TA déviantes a montré que le nombre de sujets ayant une TAS en position debout

inférieure à 85 mm Hg était plus élevé après la prise de la doxazosine plus le tadalafil (28 %) par

rapport à la doxazosine plus un placebo (6 %). Une autre étude de pharmacologie clinique a été

menée afin d’étudier la dose plus faible de 4 mg de doxazosine. Les changements observés lors

de cette étude ont été comparables à ceux observés dans l’étude antérieure.

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L’administration de tadalafil à 10 ou 20 mg à des sujets traités par la tamsulosine a entraîné des

réductions maximales moyennes de la TAS en position debout qui étaient semblables à celles

observées avec le placebo (différences moyennes de 1,7 et 2,3 mm Hg, respectivement). Aucun

sujet sous tamsulosine n’a eu de baisse de la TAS inférieure à 85 mm Hg. Chez les sujets sous

alfuzosine, le tadalafil à 20 mg a également entraîné une baisse maximale de la TAS qui n’était

pas significativement différente de celle avec le placebo (différence moyenne de 4,35 mm Hg).

Un sujet prenant de l’alfuzosine a eu une TAS asymptomatique inférieure à 85 mm Hg.

Aucun effet indésirable vasodilatateur n’a été observé lorsque le tadalafil a été administré avec la

tamsulosine ou l’alfuzosine. Deux manifestations de ce genre (étourdissements, vertige) ont été

signalées après l’administration de tadalafil concomitamment avec la doxazosine. Aucun cas de

syncope n’a été signalé au cours de ces études.

Études sur les effets du tadalafil sur d’autres paramètres cardiaques/hémodynamiques

Chez des patients présentant une coronaropathie stable et une ischémie d’effort démontrable, le

tadalafil à 10 mg n’a pas été inférieur au placebo pour ce qui est de l’effet sur le délai de

survenue de l’ischémie. Au cours d’une autre étude à double insu et contrôlée par placebo visant

à évaluer les effets du tadalafil sur la perfusion du myocarde chez des patients présentant une

coronaropathie, le tadalafil à 20 mg n’a pas eu d’effet significatif sur le débit sanguin

myocardique, tant au repos que pendant une épreuve d’effort avec dobutamine.

Le tadalafil administré à des doses allant jusqu’à 500 mg n’a pas modifié de façon significative

le débit cardiaque ni la réponse hémodynamique à l’effort. L’effet du tadalafil n’a pas été évalué

dans le cadre d’études portant sur le cathétérisme cardiaque.

On n’a pas observé de changements liés au tadalafil des mesures électrocardiographiques, y

compris de l’intervalle QTc, après l’administration de doses uniques de tadalafil allant jusqu’à

500 mg et après l’administration de doses multiples allant jusqu’à 100 mg une fois par jour

pendant 21 jours à des sujets en bonne santé. On a effectué des électrocardiogrammes avant et

après la prise du médicament entre le moment prévu de l’obtention de la T

du tadalafil (2

heures) et le moment prévu de l’obtention de la T

du principal métabolite (le méthylcatéchol

glucuronide; 24 heures).

Au cours des études de pharmacologie clinique, les comprimés de tadalafil à 10 et 20 mg n’ont

pas eu d’effet cliniquement significatif sur la prolongation du temps de saignement provoquée

par l’acide acétylsalicylique ni sur les modifications du temps de Quick provoquées par la

warfarine (voir PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). De plus, au cours

des études cliniques, le traitement par le tadalafil n’a pas été associé à des effets indésirables de

type hémorragique.

Page 23 de 61

Études sur les effets du tadalafil sur la vue

Au cours d’une étude visant à évaluer les effets d’une seule dose de 40 mg de tadalafil sur la vue,

on n’a décelé aucun changement de la distinction des couleurs (bleu/vert) au moyen du test des

100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Cette constatation est conforme à la faible affinité du

tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5 (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode

d’action). En outre, on n’a pas observé d’effets sur l’acuité visuelle, les électrorétinogrammes, la

pression intraoculaire et la pupillométrie. Au cours de toutes les études cliniques portant sur les

doses de 10 ou 20 mg de tadalafil, des changements de la perception des couleurs ont rarement

été signalés (< 0,1 % des patients).

Études sur les effets du tadalafil sur les caractéristiques du sperme

On a mené trois études chez des hommes âgés de 45 à 70 ans pour évaluer l’effet possible du

tadalafil administré une fois par jour à raison de 10 mg (étude de 6 mois) et de 20 mg (une étude

de 6 mois et une étude de 9 mois) sur la spermatogenèse. Aucun effet indésirable sur la

morphologie et la motilité des spermatozoïdes n’a été signalé dans les trois études. Par rapport au

placebo, les doses de 10 et 20 mg de tadalafil n’ont pas significativement modifié les

concentrations moyennes des hormones de la reproduction (testostérone, hormone lutéinisante ou

hormone folliculostimulante). Aucune diminution de la concentration de spermatozoïdes n’a été

observée dans l’étude portant sur l’administration de tadalafil à 20 mg pendant 6 mois. Les

résultats des études sur l’administration de tadalafil à 10 mg pendant 6 mois et 20 mg pendant 9

mois ont montré une baisse statistiquement significative de la concentration moyenne de

spermatozoïdes par rapport au placebo. La signification clinique de ces résultats pour la

fécondité humaine est inconnue. Dans l’étude de 9 mois (tadalafil 20 mg : n = 125; placebo : n =

128), les baisses des concentrations de spermatozoïdes étaient associées chez certains patients

(mais pas tous) à une fréquence accrue des éjaculations pouvant être attribuée à l’amélioration de

la fonction sexuelle liée au tadalafil.

La quantité de tadalafil retrouvée dans l’éjaculat de la plupart des sujets recevant des doses

répétées de tadalafil a été négligeable. Toutefois, quelques sujets avaient des hausses

inexpliquées des taux de tadalafil dans leur éjaculat.

Études sur les effets du tadalafil sur la fonction érectile

L’efficacité et l’innocuité du tadalafil administré à des doses de 2 à 100 mg ont été évaluées au

cours d’études cliniques allant jusqu’à 24 semaines et portant sur plus de 4 000 patients. Le

tadalafil « au besoin » à raison de 10 ou 20 mg est efficace pour améliorer la fonction érectile

chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Les effets du tadalafil sur la fonction

érectile étaient liés à la dose. Au cours des études cliniques visant à évaluer la capacité des

patients à avoir un rapport sexuel réussi et satisfaisant, le tadalafil a produit une amélioration très

significative du point de vue statistique par rapport au placebo. De plus, les partenaires des

patients recevant le tadalafil ont signalé qu’ils étaient nettement plus satisfaits des rapports

sexuels d’un point de vue statistique que les partenaires des patients recevant un placebo.

Dans l’ensemble, le tadalafil a été uniformément efficace dans une population de patients vaste

et représentative comprenant des patients atteints de DÉ à divers degrés (légère, modérée, grave),

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de causes diverses (y compris des patients atteints de diabète), de divers âges (de 21 à 86 ans) et

de diverses origines ethniques. On a observé une amélioration soutenue et statistiquement

significative de la fonction érectile chez les patients recevant du tadalafil par rapport à ceux

recevant le placebo. La durée de la réponse au tadalafil a été évaluée à domicile et au cabinet du

médecin au moyen du RIGISCAN

. Ces études ont montré que la dose de 20 mg de tadalafil

améliorait de façon significative la capacité des patients à avoir un rapport sexuel réussi dès 16

minutes après la prise du médicament et jusqu’à 36 heures après. L’effet du traitement ne s’est

pas atténué avec le temps.

Études sur les effets du tadalafil chez les patients atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate

Une étude randomisée menée à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 12 semaines,

a évalué l'effet du tadalafil à 20 mg pour administration uniquotidienne sur la pression du

détrusor au moment du débit urinaire maximal (pdet Q

) chez 200 hommes atteints d'HBP. Les

sujets étaient âgés en moyenne de 59 ans et la majorité d'entre eux (64 %) étaient atteints d'HBP

grave (IPSS ≥ 20). Le tadalafil à 20 mg pour administration uniquotidienne n'a entraîné aucun

effet indésirable sur la fonction vésicale.

Une étude randomisée menée à double insu et contrôlée par placebo, d'une durée de 12 semaines,

a évalué le risque d'effets hémodynamiques indésirables découlant d'un traitement concomitant

par le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne chez des hommes recevant une dose

stable d'un alphabloquant (tamsulosine, alfuzosine, doxazosine, térazosine) en raison d'une HBP.

L'âge moyen des sujets était de 67 ans (25 % ≥ 75 ans).

Lorsque le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne ou un placebo ont été ajoutés à

une dose stable d'un alphabloquant chez des patients atteints d'HBP, aucune différence

significative sur le plan statistique n'a été observée pour ce qui est des effets indésirables liés au

traitement possiblement reliés à une hypotension ou à des signes d'hypotension orthostatique.

Pharmacocinétique

Absorption — Le tadalafil est rapidement absorbé après l’administration par voie orale et le délai

médian d’obtention de la concentration plasmatique maximale moyenne (C

de 189 µg/L avec

le comprimé à 10 mg et de 378 µg/L avec le comprimé à 20 mg) est de 2 heures. La

biodisponibilité absolue du tadalafil n’a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d’absorption du tadalafil n’étant pas modifiés par les aliments, le tadalafil

peut être pris avec ou sans aliments. Le moment de la prise (le matin ou le soir) n’a pas eu

d’effets cliniques pertinents sur la vitesse et le taux d’absorption.

Distribution — Le volume de distribution moyen est d’environ 64 litres à l’état d’équilibre, ce

qui signifie que le tadalafil diffuse dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, 94 % du

tadalafil dans le plasma est lié aux protéines. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet sur la liaison

aux protéines.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets en bonne santé.

Page 25 de 61

Métabolisme — Le tadalafil est principalement métabolisé par l’isoforme 3A4 du cytochrome

P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite

est au moins 13 000 fois moins actif que le tadalafil sur la PDE5. Par conséquent, on ne s’attend

pas à ce qu’il soit cliniquement actif aux concentrations de métabolite observées.

Élimination — La clairance moyenne du tadalafil pris par voie orale est de 2,5 L/h et sa demi-

vie moyenne est de 17,5 heures chez des sujets en bonne santé. Le tadalafil est surtout éliminé

sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61 % de la dose) et,

dans une moindre mesure, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Chez les sujets en bonne santé, la pharmacocinétique du tadalafil est linéaire pour ce qui est du

temps et de la dose. Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg, l’exposition (ASC) augmente

proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes

en 5 jours avec une prise par jour.

La pharmacocinétique déterminée selon une approche en population générale chez des patients

présentant une dysfonction érectile est semblable à celle observée chez les sujets ne présentant

pas de dysfonction érectile.

Populations et situations particulières

Personnes âgées — Chez des hommes âgés en bonne santé (65 ans et plus), on a observé une

clairance inférieure du tadalafil administré par voie orale, ce qui était lié à une exposition (ASC)

au médicament supérieure de 25 %, mais à aucun effet sur la C

comparativement aux valeurs

observées chez des sujets en bonne santé âgés de 19 à 45 ans. L’âge seul ne justifie donc pas

d’ajustement de la dose. Il convient toutefois de prendre en considération la sensibilité accrue de

certaines personnes âgées aux médicaments. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Personnes âgées.)

Enfants — Le tadalafil n’a pas été évalué chez les personnes de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique — Au cours d’une étude de pharmacologie clinique portant sur le

tadalafil à 10 mg, l’exposition au tadalafil (ASC) chez les sujets présentant une insuffisance

hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) a été comparable à l’exposition chez

les sujets en bonne santé. Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent éviter de

prendre du tadalafil à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire

une dose de 10 mg avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours

et au maximum 3 fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment

efficace, elle peut être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement par le

tadalafil « au besoin » doit être abandonné (voir PRÉCAUTIONS, Personnes ayant une

insuffisance hépatique, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne peut être envisagé dans le

traitement de la DÉ, de l'HBP et de la DÉ/HBP chez les patients ayant une insuffisance

hépatique. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du patient

au traitement. Le tadalafil pour administration uniquotidienne n'est pas recommandé chez les

patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

Page 26 de 61

Insuffisance rénale — Au cours d’études de pharmacologie clinique portant sur une seule prise

de 5 à 20 mg de tadalafil, l’exposition au tadalafil (ASC) a quasi doublé chez les sujets

présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min) ou

modérée (clairance de la créatinine de 31 à 50 mL/min) et chez les sujets présentant une

insuffisance rénale au stade ultime en dialyse. Chez les patients en dialyse, la C

a été 41 %

plus élevée que chez les patients en bonne santé. L’hémodialyse a contribué de façon négligeable

à l’élimination du tadalafil. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent éviter de

prendre du tadalafil à 10 ou 20 mg tous les jours. Chez ces patients, il faut au départ prescrire

une dose de 10 mg avant une activité sexuelle prévue, mais pas plus souvent que tous les 2 jours

et au maximum 3 fois par semaine. Si la dose de 10 mg est tolérée mais pas suffisamment

efficace, elle peut être portée à 20 mg. Si la dose de 10 mg n’est pas tolérée, le traitement de la

DÉ par MYLAN-TADALAFIL « au besoin » doit être abandonné (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Personnes ayant une insuffisance rénale, et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne peut être envisagé dans le

traitement de la DÉ, de l'HBP et de la DÉ/HBP chez les patients ayant une insuffisance rénale

légère ou modérée. La dose peut être diminuée à 2,5 mg une fois par jour, selon la tolérabilité du

patient au traitement. Le tadalafil pour administration uniquotidienne n'est pas recommandé chez

les patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Patients atteints de diabète — Chez des hommes atteints de diabète ayant reçu une dose de

10 mg de tadalafil, l'exposition (ASC) au médicament a été inférieure d'environ 19 % et la C

de 5 %, comparativement aux valeurs observées chez des sujets en bonne santé. Aucun

ajustement de la dose n'est recommandé.

Patients atteints d'HBP — Chez des patients atteints d'HBP ayant reçu des doses uniques ou

multiples de 20 mg de tadalafil, on n'a observé aucune différence significative sur le plan

statistique quant à l'exposition (ASC et C

) au médicament entre les personnes plus âgées (≥ 70

à 85 ans) et les sujets plus jeunes (≤ 60 ans). Aucune différence pertinente sur le plan clinique n'a

été notée quant à l'exposition au tadalafil entre les patients atteints d'HBP et les sujets en bonne

santé. Aucun ajustement de la dose n'est donc recommandé.

CONSERVATION ET STABILITÉ

On doit conserver MYLAN-TADALAFIL entre 15°C et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg (pour administration uniquotidienne) sont

offerts en plaquettes alvéolées de 14 comprimés (boites de 2x14 comprimés) et en flacons de 30

comprimés.

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Les comprimés

MYLAN-TADALAFIL à 5 mg

(pour administration uniquotidienne) sont offerts

en plaquettes alvéolées de 14 comprimés (boites de 2x14 comprimés) et en flacons de 30

comprimés

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 10 mg (pour administration « au besoin ») sont offerts

en plaquettes alvéolées de 4 comprimés (boites de 1x4 comprimés)

Les comprimés

MYLAN-TADALAFIL à 20 mg

(pour administration « au besoin ») sont offerts

en plaquettes alvéolées de 4 comprimés (boites de 1x4 comprimés) et en flacons de 30

comprimés

Composition

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg (pour administration uniquotidienne) sont

présentés sous forme de comprimé pelliculé jaune orange, en forme d’amande, biconvexe avec la

gravure « M » sur une face et « TL5 » sur l’autre face.

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 5 mg (pour administration uniquotidienne) sont

présentés sous forme de comprimé pelliculé jaune, en forme d’amande, biconvexe avec la

gravure « M » sur une face et « TL6 » sur l’autre face.

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 10 mg (pour administration « au besoin ») sont

présentés sous forme de comprimé pelliculé jaune, en forme d’amande, biconvexe avec la

gravure « M » sur une face et « TL7 » sur l’autre face.

Les comprimés MYLAN-TADALAFIL à 20 mg (pour administration « au besoin ») sont

présentés sous forme de comprimé pelliculé jaune, en forme d’amande, biconvexe avec la

gravure « M » sur une face et « TL8 » sur l’autre face.

Chaque comprimé renferme 2,5, 5, 10 ou 20 mg de tadalafil et les ingrédients inactifs

suivants : acétone (trace), croscarmellose sodique, diméthylsulfoxyde (trace), hypromellose,

oxyde de fer jaune, lactose anhydre, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, poloxamère, povidone, silice colloïdale anhydre, laurisulfate de sodium,

dioxyde de titane, et triacétine. MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg contient également : talc et

oxyde de fer rouge; MYLAN-TADALAFIL à 5 mg contient également : talc; MYLAN-

TADALAFIL à 10 mg et 20 mg contient : oxyde de fer noir.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

Tadalafil

Nom chimique :

Pyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, 6-

(1,3-benzodioxol-5- yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-

methyl-, (6R,12aR)

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

22

19

3

4

389,4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre blanche ou presque blanche.

pH (suspension aqueuse à 1 %) : environ 5,71

pKa : 9,2

Coefficient de partage : 2,32

Pouvoir rotatoire : +68,0 à +75,0

Maxima d'absorption dans l'ultraviolet et absorbance

molaire : 203 nm

Hygroscopicité : Le tadalafil est légèrement

hygroscopique

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ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de type croisée avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition

aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes a été menée en double

insu auprès de sujets adultes de sexe masculin, bien portants et à jeun (n=27 ) dans le but de

comparer la biodisponibilité de 1 comprimé MYLAN-TADALAFIL (tadalafil) à 20 mg (Mylan

Pharmaceuticals ULC) avec celle de 1 comprimé CIALIS

(tadalafil) à 20 mg (Eli Lilly Canada

Inc.).

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Tadalafil

(1 x 20 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

90 %

(ng.h/ml)

11660,80

12411,28 (33,8)

11894,52

12511,87 (31,9)

98,04 %

(90,39 % à 106,33 %)

0-∞

(ng.h/ml)

12575,69

13638,69 (39,2)

12874,34

13801,44 (37,6)

97,68 %

(89,91 % à 106,12 %)

(ng/ml)

334,75

346,16 (26,4)

343,66

350,48 (20,5)

97,41 %

(89,23 % à 106,34 %)

2,50 (1,00-24,00)

2,50 (1,00-16,00)

29,00 (40,7)

30,09 (45,0)

* MYLAN-TADALAFIL à 20 mg (tadalafil) Mylan Pharmaceuticals ULC, Toronto, Canada.

Cialis

(tadalafil) à 20 mg Eli Lilly Canada Inc. acheté au Canada.

§

Exprimé uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Essais cliniques de base pour le tadalafil « au besoin » dans le traitement de la DÉ

Plan des études – Le tadalafil a été étudié chez des patients atteints de DÉ au cours de 5 études

randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, de 12 à 24 semaines, sur l’efficacité (N =

1 112). Les patients prenaient du tadalafil au besoin, mais pas plus d’une fois par jour. Ces

études ont été menées auprès de patients de 21 à 82 ans dont la DÉ était légère, modérée ou

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grave et d’origine organique, psychogène ou mixte, et qui présentaient des troubles concomitants

comme le diabète sucré et les maladies cardiovasculaires, y compris l’hypertension. Une autre

étude sur l’efficacité primaire a été menée auprès de patients diabétiques atteints de DÉ.

Les patients devaient présenter une dysfonction érectile (soit un changement soutenu de la

qualité des érections réduisant la satisfaction des patients à l’égard des rapports sexuels) depuis

au moins 3 mois. La plupart des patients (90 %) avaient une DÉ depuis plus d’un an. Le

chercheur devait poser un diagnostic clinique de DÉ chez ces patients. Chez environ 5 % des

patients ayant participé aux essais de base, le score du domaine de la fonction érectile du

questionnaire IIEF avant le traitement était dans la gamme correspondant à l’absence de DÉ (soit

≥ 26). Ces patients étaient répartis comme suit entre les divers groupes : placebo : 5,3 %;

tadalafil à 10 mg : 5,1 % et tadalafil à 20 mg : 4,2 %. Voir la section MISES EN GARDE pour la

liste des maladies cardiovasculaires spécifiques qui excluaient les patients des essais cliniques.

Les patients ayant une insuffisance rénale importante ont également été exclus de ces essais de

base.

Divers outils ont été utilisés pour évaluer l’effet du tadalafil sur la fonction érectile, y compris le

questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function, y compris la version du MAPI

), le

profil des rapports sexuels (Sexual Encounter Profile ou SEP) et une question d’évaluation

globale. Les principaux critères d’évaluation de ces études étaient le domaine de la fonction

érectile du questionnaire IIEF et les questions 2 et 3 du questionnaire SEP.

Le questionnaire IIEF est un questionnaire de rappel qui a été administré à la fin d’une période

initiale sans traitement puis aux visites de suivi après la randomisation. Au cours des études sur

le tadalafil, la gravité de la DÉ a été déterminée d’après une modification globale de l’échelle de

Cappelleri, comme suit : pas de DÉ (26-30), DÉ légère (17-25), DÉ modérée (11-16) et DÉ grave

(1-10) (voir Bibliographie : Cappelleri JC, Rosen RC, et al. 1999).

Les patients ont pris des notes sur toutes les tentatives de rapports sexuels au cours des études

dans le carnet SEP. Les 2

et 3

questions de ce questionnaire étaient les suivantes : « Avez-vous

réussi à insérer votre pénis dans le vagin de votre partenaire? » et « Votre érection a-t-elle duré

assez longtemps pour que vous réussissiez à avoir un rapport sexuel? ».

Les critères d’évaluation secondaires portaient sur la satisfaction du patient à l’égard des rapports

sexuels et à l’égard de sa vie sexuelle et de ses relations sexuelles dans l’ensemble. Ils ont été

évalués au moyen d’une question d’évaluation globale et des questions 4 et 5 du questionnaire

SEP : la question d’évaluation globale était « Le médicament que vous prenez depuis le début de

l’étude a-t-il amélioré vos érections? » et les questions 4 et 5 du questionnaire SEP étaient

« Étiez-vous satisfait de la rigidité de votre érection? » et « Dans l’ensemble, étiez-vous satisfait

de cette expérience sexuelle? ». Au cours de 3 des 5 études primaires, les partenaires ont aussi

tenu un carnet SEP qui comportait une question sur la satisfaction de la partenaire à l’égard du

rapport sexuel.

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Résultats des études – Selon une analyse intégrée des résultats de 5 études, l’amélioration

moyenne par rapport au départ du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF a été

significativement plus marquée d’un point de vue statistique avec le tadalafil à 10 et 20 mg

qu’avec le placebo. À la fin des études, le score du domaine de la fonction érectile du

questionnaire IIEF était de 21,1 chez les patients ayant reçu le tadalafil à 10 mg, de 23,9 chez

ceux ayant reçu le tadalafil à 20 mg et de 15,1 chez ceux ayant reçu le placebo. Ces valeurs

correspondent à des variations moyennes par rapport au départ de 6,5, 7,9 et 0,6, respectivement

(tableau 5).

Tableau 5. Résumé des variables d’efficacité au cours des essais cliniques de base sur le tadalafil

Variables d’efficacité

Placebo

(N = 308)

Tadalafil à 10 mg

(N = 321)

Tadalafil à 20 mg

(N = 258)

Fin

Variation

Fin

Variation

Fin

Variation

IIEF, score moyen

Score du domaine de la fonction érectile

Score du domaine de la satisfaction globale

15,1

21,1

6,5*

1,8*

23,9

7,9*

2,4*

Carnet SEP, moyenne des réponses

affirmatives par patient (%)

Question 2 (pénétration vaginale)

Question 3 (rapport sexuel réussi)

48 %

31 %

2,0 %

6,0 %

73 %

58 %

24 %*

34 %*

80 %

70 %

27 %*

39 %*

* p < 0,001 (Les comparaisons par paires entre le placebo et chaque traitement ont été ajustées par la méthode de Dunnett).

IIEF: International Index of Erectile Function; SEP : Sexual Encounter Profile

Les scores

maximums

domaines

de la fonction érectile et

de la satisfaction globale du questionnaire IIEF

étaient respectivement de 30 et 10.

Le tadalafil a aussi produit une amélioration statistiquement significative de la fonction érectile,

selon le pourcentage de patients chez qui le score du domaine de la fonction érectile de l’échelle

IIEF était normal (FE ≥ 26) à la fin de l’étude. Au cours des 5 études sur l’efficacité primaire

menées auprès de patients dont le score du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF

était inférieur à 26 au départ, la fonction érectile s’est normalisée pendant le traitement chez un

pourcentage significativement plus élevé de patients traités par le tadalafil à 10 ou 20 mg que de

ceux prenant le placebo (figure 1).

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Pourcentage de patients ayant obtenu un score de 26 à 30 pour le domaine de la fonction érectile du

questionnaire IIEF† (pas de DÉ pendant le traitement)

70

60

59*

50

40

40*

30

20

10

0

Placebo

Tadalafil

10 mg Tadalafil 20 mg

† S c o r e s d e s d o m a i n e s d e l a f o n c t i o n é r e c t i l e IIEF (sommes des questions 1 -5 et

15 du questionnaire IIEF)

* p<0,001 par rapport au placebo

Figure 1. Pourcentage de patients chez qui la fonction érectile s’est normalisée au cours des

essais cliniques de base sur le tadalafil

Confiance et satisfaction sexuelle des patients – Le questionnaire IIEF permet aussi d’évaluer

jusqu’à quel point les patients ont confiance qu’ils peuvent obtenir et maintenir une érection

suffisante pour avoir des rapports sexuels (question 15). Au cours de chacune des études, le

tadalafil a produit une amélioration statistiquement significative de la confiance des patients.

L’analyse des domaines de la satisfaction à l’égard des rapports sexuels et de la satisfaction

globale du questionnaire IIEF a révélé qu’au cours de chacune des études, le traitement par le

tadalafil a produit une amélioration statistiquement significative de la satisfaction sexuelle, selon

les scores pour les deux domaines. De plus, le tadalafil a produit une augmentation du

pourcentage de rapports sexuels ayant été satisfaisants pour le patient et son/sa partenaire.

Le tableau 6 et la figure 2 présentent les scores moyens au départ et à la fin des essais chez les

patients traités par le tadalafil à 20 mg au cours des essais sur l’efficacité primaire ainsi que les

scores moyens obtenus chez un groupe de témoins d’âge semblable non atteints de DÉ pour

chacun des cinq domaines du questionnaire IIEF.

11

Page 33 de 61

Tableau 6.

Résumé des scores des domaines du questionnaire IIEF au cours des études sur le tadalafil

contrôlées par placebo

Domaine du questionnaire

IIEF

Score maximum

du domaine

Tadalafil à 20 mg

Scores moyens,

hommes non traités

sans DÉ*

Score moyen au

départ

Score moyen à

la fin de l’étude

Fonction érectile

Fonction orgasmique

Désir sexuel

Satisfaction à l’égard des

rapports sexuels

Satisfaction globale

16,0

23,9

10,5

25,8

10,6

* Source des données sur le groupe témoin : Rosen RC, et al. Urology 1997;49(6):822-830.

Source des données sur le groupe témoin : Rosen RC, et al. Urology 1997;49(6):822-830.

Figure 2. Effet du tadalafil à 20 mg sur les domaines de la fonction sexuelle masculine du

questionnaire IIEF

Des améliorations semblables par rapport au placebo ont été observées pour les deux autres

critères d’évaluation principaux des résultats (questions 2 et 3 du questionnaire SEP; voir tableau

5 ci-dessus).

Page 34 de 61

† GAQ:GAQ:

HaHas

s the

the tretreaattmme

entnt y

ou hahaveve bebeenen

takingtaking

duringduring thisthis sst

tududyy i

immprove

provedd

eerreecctiotionsns??

p<

<0.0010.001 vs.vs.

placplaceboebo

Selon les carnets SEP (Sexual Encounter Profile), le tadalafil a produit une amélioration

statistiquement significative de la capacité des patients à obtenir une érection suffisante pour la

pénétration vaginale et à maintenir une érection permettant un rapport sexuel réussi. Au cours

des études sur l’efficacité primaire, 75 % des tentatives de rapports sexuels ont été réussies chez

les patients traités par le tadalafil à 20 mg et 61 % chez les patients traités par le tadalafil à 10

mg, par rapport à 32 % chez les patients qui prenaient le placebo (p < 0,001). Ces constatations

ont été confirmées par les réponses des partenaires aux questions du questionnaire SEP. Le

tadalafil a aussi considérablement amélioré la satisfaction à l’égard de la rigidité des érections

selon le questionnaire SEP-Q4 (changement moyen : placebo : 10 %, tadalafil à 10 mg : 37 %, à

20 mg : 49 %; p < 0,001 par rapport au placebo pour les deux doses de tadalafil).

Au cours des études sur l’efficacité primaire, le tadalafil à 10 ou 20 mg a amélioré les érections

par rapport au placebo selon la question d’évaluation globale (figure 3).

Amélioration des érections : question d’évaluation globale

35

67*

81*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Placebo

Tadalafil 10 mg

Tadalafil 20 mg

† Question d’évaluation globale : Le médicament que vous avez pris pendant cette étude a-t-il amélioré vos érections?

*p < 0,001 par rapport au placebo

Figure 3.

Pourcentage de patients chez qui les érections se sont améliorées au cours des

essais cliniques de base sur le tadalafil

De plus, par rapport au placebo, le tadalafil à 10 ou 20 mg a amélioré les érections chez les

patients présentant une DÉ quelle qu’en soit la gravité (figure 4).

Pourcentage de

patients signalant

une amélioration des

érections

Page 35 de 61

Amélioration des érections : question d’évaluation globale† en fonction de la gravité

† Question d’évaluation globale : Le médicament que vous avez pris pendant cette étude a-t-il amélioré vos érections?

‡ Gravité de la DÉ selon le score du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF au départ : grave (1-10), modérée (11-

16), légère (17-30)

* p < 0,001 pour le tadalafil à 10 et 20 mg par rapport au placebo dans chacune des catégories de gravité

Figure 4. Pourcentage de patients chez qui les érections se sont améliorées en fonction de

la gravité de la DÉ au départ au cours des essais cliniques de base sur le tadalafil

Efficacité chez les patients diabétiques ayant une DÉ

Le tadalafil est efficace pour le traitement de la DÉ chez les patients atteints de diabète sucré.

Des patients diabétiques (N = 451) ont participé aux 5 études sur l’efficacité primaire menées

auprès de patients ayant une DÉ et à l’étude menée spécifiquement pour évaluer l’efficacité du

tadalafil chez des patients ayant une DÉ et atteints de diabète de type 1 ou de type 2. Le tadalafil

a produit une amélioration statistiquement significative de la fonction érectile, de la capacité à

avoir des rapports sexuels réussis et de la satisfaction sexuelle. Au cours de ces études, 68 % des

patients diabétiques traités par le tadalafil à 20 mg et 59 % de ceux traités par le tadalafil à 10 mg

ont signalé une amélioration des érections selon la réponse à la question d’évaluation globale,

par rapport à 29 % des patients qui prenaient un placebo (p < 0,001 pour chaque dose par rapport

au placebo). L’amélioration moyenne par rapport au départ du score du domaine de la fonction

érectile du questionnaire IIEF et le pourcentage de réponses affirmatives aux questions 2 et 3 du

questionnaire SEP ont été significativement supérieurs d’un point de vue statistique avec le

tadalafil à 10 et 20 mg par rapport au placebo (tableau 7).

Page 36 de 61

Tableau 7.

Résumé des variables d’efficacité primaire chez les patients diabétiques au cours des essais

cliniques de base sur Tadalafil

Variables d’efficacité

Placebo

(N = 141)

Tadalafil à 10 mg

(N = 142)

Tadalafil à 20 mg

(N = 119)

Fin

Variation

Fin

Variation

Fin

Variation

IIEF, score moyen

Score du domaine de la fonction érectile

Score du domaine de la satisfaction globale

12,6

19,1

6,1*

1,6*

19,9

7,4*

1,8*

Carnet SEP, moyenne des réponses

affirmatives par patient (%)

Question 2 (pénétration vaginale)

Question 3 (rapport sexuel réussi)

30 %

19 %

-3,0 %

1,0 %

60 %

48 %

23 %*

30 %*

59 %

48 %

26 %*

32 %*

* p < 0,001 (Les comparaisons par paires entre le placebo et chaque traitement ont été ajustées par la méthode de Dunnett).

IIEF: International Index of Erectile Function; SEP : Sexual Encounter Profile

Les scores maximums des domaines de la fonction érectile et de la satisfaction globale du questionnaire IIEF étaient

respectivement de 30 et 10.

Efficacité chez les patients qui ont présenté une DÉ après une prostatectomie radicale

Le tadalafil a été efficace dans le traitement des patients qui ont présenté une DÉ après une

prostatectomie radicale avec préservation bilatérale des nerfs. Au cours d’une étude à double

insu, contrôlée par placebo menée chez ces patients (N = 303), le tadalafil à 20 mg a démontré

une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la fonction érectile

(p < 0,001), telle que mesurée à l'aide du domaine de la fonction érectile (FE) du questionnaire

IIEF et des questions 2 et 3 du carnet SEP. L’efficacité de doses inférieures à 20 mg n’a pas été

évaluée chez cette population.

Période d’efficacité

Une étude a été menée pour évaluer le délai d’action du tadalafil à 10 et 20 mg. Le principal

critère d’évaluation de cette étude était le moment le plus rapproché de la prise du médicament

où il y avait une différence statistiquement significative entre le tadalafil et le placebo pour ce

qui est du pourcentage de tentatives réussies de rapports sexuels. Il y a eu une différence

statistiquement significative entre les patients prenant du tadalafil à 20 mg et ceux prenant le

placebo après 16 minutes.

Au cours d’un essai clinique mené pour déterminer la durée d’efficacité du tadalafil, le

pourcentage de tentatives réussies de rapports sexuels environ 24 heures (de 22 à 26 heures)

après la prise du médicament a été significativement plus élevé d’un point de vue statistique chez

les patients traités par le tadalafil à 10 ou 20 mg que chez ceux qui prenaient le placebo (56 % et

67 % par rapport à 42 %, respectivement). De plus, le pourcentage de tentatives réussies de

rapports sexuels environ 36 heures (de 33 à 39 heures) après la prise du médicament a été

Page 37 de 61

significativement plus élevé d’un point de vue statistique chez les patients traités par le tadalafil

à 10 ou 20 mg que chez ceux qui prenaient le placebo (56 % et 62 % par rapport à 33 %,

respectivement,). Au cours de cet essai, les patients ont fait jusqu’à quatre tentatives de rapports

sexuels admissibles. Chez 82 % des patients traités par le tadalafil à 20 mg qui ont fait au moins

une tentative admissible (sur un maximum de quatre) 24 heures après la prise du médicament et

chez 76 % des patients traités par le tadalafil à 20 mg qui ont fait au moins une tentative

admissible 36 heures après la prise du médicament, au moins une des tentatives de rapports

sexuels était réussie.

L’analyse des réponses à la question 3 du questionnaire SEP obtenues au cours des études sur

l’efficacité contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de DÉ démontre que le

tadalafil à 10 et 20 mg est efficace de 30 minutes à 36 heures après la prise de la dose. Au cours

des 12 semaines de traitement par le tadalafil à 10 ou 20 mg, 50 % des hommes avaient tenté

d’avoir des relations sexuelles 12 à 24 heures après la prise de la dose à une ou à plusieurs

occasions, et 33 % l’avaient fait 24 à 36 heures après la prise de la dose. Le pourcentage moyen

de réponses positives à la question 3 du SEP pour les tentatives faites 12 à 24 heures et 24 à 36

heures après la prise de la dose était significativement supérieur (p < 0,001) dans les groupes

sous tadalafil à 10 et 20 mg par rapport au groupe placebo.

D’autres données sur le délai et la durée d’action ont été obtenues au cours d’un essai contrôlé

par placebo où la pléthysmographie pénienne a été utilisée pour évaluer l’efficacité du tadalafil à

10 mg dans les 60 minutes et 24 heures après la prise de la dose chez des hommes atteints de

dysfonction érectile. La proportion de patients chez qui la rigidité pénienne a été de 55 % ou plus

(rigidité permettant la pénétration vaginale) pendant au moins 3 minutes consécutives a été

évaluée toutes les 15 minutes jusqu’à 60 minutes après la prise du médicament (tableau 8). La

proportion de patients ayant obtenu ce degré de rigidité était significativement plus importante

qu’avec le placebo après 45 minutes (p = 0,034). Le tadalafil à 10 mg a aussi produit une

augmentation significative de la proportion de patients qui répondaient au traitement 24 heures

après la dose (58,5 % des patients traités par le tadalafil à 10 mg par rapport à 7,3 % de ceux

prenant le placebo, p < 0,001).

Tableau 8.

Étude sur la pléthysmographie pénienne chez des sujets prenant du tadalafil à 10 mg : sujets

obtenant une rigidité pénienne ≥ 55 % pendant au moins 3 minutes consécutives

Temps écoulé depuis la prise du

médicament (minutes)

Proportion de patients répondant au traitement

Placebo (N = 41)

n (%)

Tadalafil à 10 mg (N = 41)

n (%)

4 (9,8)

8 (19,5)

6 (14,6)

12 (29,3)

8 (19,5)

17 (41,5)*

8 (19,5)

20 (48,8)*

* p < 0,05 par rapport au placebo

Page 38 de 61

Innocuité cardiovasculaire

Un tour d’horizon des cinq études de phase 3 contrôlées par placebo qui comprenaient

l’enregistrement d’un électrocardiogramme à la fin de l’étude a démontré que le tadalafil n’a

aucun effet cliniquement important sur l’intervalle QT. En outre, les taux de morbidité et de

mortalité attribuables à des réactions cardiovasculaires graves n’ont pas été plus élevés chez les

hommes atteints de DÉ prenant du tadalafil que dans la population générale d’hommes atteints

de DÉ. Lors d’une analyse rétrospective des résultats d’essais cliniques ouverts contrôlés par

placebo portant sur 12 487 patients traités par le tadalafil (5 771 années-patients d’exposition) et

2 047 patients sous placebo (460 années-patients d’exposition), le taux d’incidence d’infarctus

du myocarde et d’autres effets indésirables cardiovasculaires liés au traitement n’a pas été plus

élevé que prévu chez les hommes traités par le tadalafil que dans une population témoin

semblable. Toutefois, comme tous les inhibiteurs de la PDE5, le tadalafil ne doit pas être

administré concomitamment avec un dérivé nitré (voir CONTRE-INDICATIONS).

Efficacité du tadalafil à 2,5 mg et 5 mg pour administration uniquotidienne chez les

patients atteints de DÉ

Le tadalafil pour administration uniquotidienne a été évalué lors de 3 essais cliniques contrôlés

par placebo portant sur 853 patients d’origines ethniques et d’âges (de 21 à 82 ans) divers,

atteints de DÉ à divers degrés (légère, modérée, grave), de causes diverses, et ayant de multiples

troubles concomitants, y compris le diabète sucré, l’hypertension et d’autres troubles cardio-

vasculaires. Deux de ces essais portaient sur la population générale de patients atteints de DÉ et

un sur des patients ayant une DÉ et un diabète de type 1 ou de type 2.

Dans les 3 essais, le tadalafil a démontré une amélioration cliniquement importante et

statistiquement significative de la fonction érectile, telle que mesurée à l'aide du domaine de la

fonction érectile (FE) du questionnaire IIEF et des questions 2 et 3 du carnet SEP. Dans les deux

études d’efficacité primaire portant sur la population générale de patients atteints de DÉ, 81 %

des patients ont signalé que le tadalafil à 5 mg pris une fois par jour améliorait leurs érections par

rapport à 29 % des patients prenant le placebo. Le pourcentage de tentatives de rapport sexuel

réussies était de 66 % dans le groupe tadalafil à 5 mg par rapport à 36 % dans le groupe placebo.

Les patients atteints de DÉ, quelle qu’en soit la gravité, ont signalé une amélioration de la

fonction érectile avec le tadalafil pour administration uniquotidienne sur la période de 24 heures

entre les doses. L’effet thérapeutique du tadalafil n’a pas diminué avec le temps.

Page 39 de 61

Tableau 9.

Variables d’efficacité primaire du tadalafil pour administration uniquotidienne : Essais sur la

population générale.

Variables d’efficacité

Placebo

(N = 148)

Tadalafil à 2,5 mg

(N = 96)

Tadalafil à 5 mg

(N = 206)

Fin

Variation

Fin

Variation

Fin

Variation

IIEF, score moyen

Score du domaine de la fonction érectile

14,9

19,2

6,2*

21,9

8,6*

Carnet SEP, moyenne des réponses

affirmatives par patient (%)

Question 2 (pénétration vaginale)

Question 3 (rapport sexuel réussi)

50,4 %

32,9 %

6,5 %

10,5 %

64,9 %

50,2 %

23,9 %*

31,4 %*

75,4 %

62,4 %

31,7 %*

40,6 %*

* p <0,001 par rapport au placebo selon les modèles ANCOVA. (Les comparaisons par paires entre le placebo et chaque

traitement ont été ajustées par la méthode de Dunnett).

IIEF: International Index of Erectile Function; SEP : Sexual Encounter Profile.

Score maximum du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF est 30.

Tableau 10. Variables d’efficacité primaire du tadalafil pour administration uniquotidienne : Essais sur les

patients diabétiques

Variables d’efficacité

Placebo

(N = 100)

Tadalafil à 2,5 mg

(N = 100)

Tadalafil à 5 mg

(N = 98)

Fin

Variation

Fin

Variation

Fin

Variation

IIEF, score moyen

Score du domaine de la fonction érectile

14,7

18,3

4,8*

17,9

4,5*

Carnet SEP, moyenne des réponses

affirmatives par patient (%)

Question 2 (pénétration vaginale)

Question 3 (rapport sexuel réussi)

43,0 %

28,2 %

5,3 %

8,2 %

62,3 %

46,0 %

20,5 %*

25,9 %*

61,1 %

41,1 %

28,9 %*

25,0 %*

* p <0,001 par rapport au placebo selon les modèles ANCOVA. (Les comparaisons par paires entre le placebo et chaque

traitement ont été ajustées par la méthode de Dunnett).

IIEF: International Index of Erectile Function; SEP : Sexual Encounter Profile.

Score maximum du domaine de la fonction érectile du questionnaire IIEF est 30.

Le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne chez les patients atteints d'HBP et

de DÉ/HBP

L'efficacité et l'innocuité du tadalafil pour administration uniquotidienne dans le traitement des

signes et des symptômes de l'HBP ont été évaluées dans 3 études internationales randomisées

menées à double insu, en mode parallèle et contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines.

Deux de ces études regroupaient des hommes atteints d'HBP, et l'autre portait sur des hommes

atteints simultanément de DÉ et d'HBP. Une étude additionnelle menée auprès d'hommes atteints

d'HBP comprenait un traitement comparateur actif.

Page 40 de 61

Résultats sur l'efficacité chez les patients atteints d'HBP

Dans la première étude (LVHG, étude 1), 1 058 patients ont été répartis au hasard pour recevoir

du tadalafil à 2,5 mg, à 5 mg, à 10 mg ou à 20 mg une fois par jour ou un placebo. Dans la

deuxième étude (LVHJ, étude 2), 325 patients ont été répartis au hasard pour recevoir du

tadalafil à 5 mg une fois par jour ou un placebo. Les patients atteints de troubles concomitants

tels que le diabète, l'hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire étaient admissibles à

l'étude. Parmi l'ensemble de la population, 87 % des sujets étaient de race blanche, 2 %, de race

noire, 11 %, d'une autre race; 15 % des patients étaient d'origine hispanique.

Le principal paramètre d'efficacité dans ces deux études ayant évalué l'effet du tadalafil sur les

signes et les symptômes de l'HBP était le score au questionnaire IPSS (International Prostate

Symptom Score - un questionnaire portant sur les quatre dernières semaines écoulées) au début et

à la fin de la période placebo préliminaire, puis lors des visites de suivi ayant eu lieu après la

randomisation. Le questionnaire IPSS évalue la gravité des symptômes irritants (fréquence et

urgence des mictions, nycturie) et obstructifs (évacuation incomplète, arrêt et reprise, faiblesse

du jet mictionnel et effort de miction), à l'aide des scores allant de 0 à 35; un score plus élevé

correspond à une gravité accrue. L'indice des effets de l'HBP, qui évalue les répercussions des

problèmes urinaires sur la santé globale et les activités, et le débit urinaire maximal (Q

), une

mesure objective du débit urinaire, ont également été évalués dans ces études.

Les résultats pour les patients atteints d'HBP présentant des symptômes modérés ou graves et un

âge moyen de 63,2 ans (plage de 44 à 87 ans), et ayant reçu du tadalafil à 5 mg une fois par jour

ou un placebo (n = 747) dans les études 1 et 2, sont présentés au tableau 11 et dans les figures 5

et 6, respectivement.

Dans chacune de ces deux études, le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne a

entraîné une amélioration significative sur le plan statistique du score IPSS total,

comparativement au placebo. Une amélioration du score IPSS total moyen a été observée dès la

première évaluation prévue, et s'est maintenue pendant les 12 semaines de la période à double

insu. Le traitement s'est avéré sûr et bien toléré pendant toute la phase de prolongation ouverte

additionnelle d'une durée de un an

Tableau 11.

Variations du score IPSS moyen chez les patients atteints d'HBP dans deux études

sur le tadalafil pour administration uniquotidienne

Score IPSS total

Étude 1

Étude 2

Placebo

(n = 210)

Tadalafil à

5 mg

(n = 212)

Valeur p

Placebo

(n = 164)

Tadalafil à

5 mg

(n = 161)

Valeur p

Départ

17,1

17,3

16,6

17,1

Variation entre le début de

l'étude et la semaine 12

-2,1

-4,7

<0,001

-3,6

-5,6

0,004

Page 41 de 61

Figure 5.

Variations du score IPSS moyen chez les patients atteints d'HBP à chacune des visites de l'étude 1

Figure 6.

Variations du score IPSS moyen chez les patients atteints d'HBP à chacune des visites de l'étude 2

Variation du score IPSS total par rapport au départ

Variation du score IPSS total par rapport au départ

Durée du traitement (semaines)

Durée du traitement (semaines)

Page 42 de 61

Dans les études 1 et 2, le Q

moyen a augmenté par rapport au début de l'étude autant dans les

groupes recevant le tadalafil que dans les groupes placebo (étude 1 : tadalafil à 5 mg : 1,6 mL/s,

placebo : 1,2 mL/s; étude 2 : tadalafil à 5 mg : 1,6 mL/s, placebo : 1,1 mL/s); toutefois, ces

variations n'ont pas été significativement différentes entre les groupes. L'indice des effets de

l'HBP constituait un des paramètres secondaires de l'efficacité évalués dans les études 1 et 2.

Dans les deux études, le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne a amélioré l'indice

des effets de l'HBP entre le début et la fin de l'étude (étude 1 : p = 0,016; étude 2 : p = 0,057).

Une étude contrôlée par placebo de 12 semaines menée auprès d'hommes atteints d'HBP, et dans

laquelle la tamsulosine à 0,4 mg/jour était utilisée comme comparateur actif (LVID, étude 3) a

confirmé les résultats des études 1 et 2. Au total, 511 patients ont été répartis au hasard (172 dans

le groupe placebo, 171 dans le groupe tadalafil à 5 mg et 168 dans le groupe tamsulosine à

0,4 mg).

À la fin des 12 semaines de traitement, les patients ayant reçu du tadalafil pour administration

uniquotidienne ont présenté une amélioration significative sur le plan statistique du score IPSS

total par rapport au départ, comparativement aux sujets du groupe placebo (p = 0,001), de même

que les patients ayant reçu la tamsulosine, comparativement au placebo (p = 0,023). On a

observé des améliorations significatives sur le plan statistique de l'indice des effets de l'HBP, un

paramètre secondaire clé de l'efficacité, dans les groupes tadalafil pour administration

uniquotidienne (p = 0,003) et tamsulosine (p = 0,026), comparativement au placebo. Des

améliorations du Q

ont également été notées entre le début et la fin de l'étude dans les groupes

tadalafil pour administration uniquotidienne (p = 0,009) et tamsulosine (p = 0,014),

comparativement au placebo.

Résultats sur l'efficacité chez les patients atteints de DÉ et d'HBP

Même si les patients atteints de DÉ n'ont pas été exclus des études sur l'efficacité et l'innocuité

du médicament dans l'HBP (études 1 et 2), une étude portait précisément sur l'efficacité et

l'innocuité du tadalafil pour administration uniquotidienne chez les hommes atteints

simultanément de DÉ et d'HBP (LVHR, étude 4).

L'efficacité et l'innocuité du tadalafil pour administration uniquotidienne dans le traitement de la

DÉ et des signes et des symptômes de l'HBP ont été évaluées chez des patients atteints de ces

deux troubles dans le cadre d'une étude internationale menée à double insu, en mode parallèle et

contrôlée par placebo. Dans cette étude, 606 patients ont été répartis au hasard pour recevoir du

tadalafil à 2,5 mg ou à 5 mg pour administration uniquotidienne, ou un placebo. La gravité de la

DÉ allait de légère à grave, et celle de l'HBP, de modérée à grave. Les patients atteints de

troubles concomitants tels que le diabète, l'hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire

étaient admissibles à l'étude. Parmi l'ensemble de la population, l'âge moyen était de 63 ans

(plage de 45 à 83 ans), 93 % des sujets étaient de race blanche, 4 %, de race noire, 3 %, d'une

autre race; 16 % des patients étaient d'origine hispanique.

Page 43 de 61

Dans cette étude, les principaux paramètres étaient le score IPSS total et le score pour le domaine

de la fonction érectile (FE) du questionnaire International Index of Erectile Function (IIEF). Les

principaux paramètres secondaires de cette étude correspondaient à la question 3 du carnet SEP

(Sexual Encounter Profile - SEP3) et à l'indice des effets de l'HBP. Le moment des activités

sexuelles n'avait pas à être planifié en fonction de la prise de tadalafil.

Les résultats sur l'efficacité chez les patients atteints de DÉ et d'HBP ayant reçu du tadalafil à 5

mg pour administration uniquotidienne ou un placebo (n = 408) sont présentés aux tableaux 12 et

13 et à la figure 7.

Le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne a entraîné des améliorations significatives

sur le plan statistique du score IPSS total et du domaine FE du questionnaire IIEF,

comparativement au placebo. Le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne a également

entraîné une amélioration significative sur le plan statistique des principaux paramètres

secondaires de l'efficacité (SEP3 et indice des effets de l'HBP). Le tadalafil à 2,5 mg n'a pas

entraîné d'amélioration significative sur le plan statistique du score IPSS total, comparativement

au placebo.

Tableau 12.

Variations du score IPSS moyen et du domaine FE du questionnaire IIEF avec le tadalafil à

5 mg pour administration uniquotidienne chez les patients atteints de DÉ et d'HBP

Placebo

(n = 200)

Tadalafil à 5 mg

(n = 208)

Valeur p

Score IPSS total

Début de l'étude

Variation entre le début de l'étude et la semaine 12

18,2

-3,8

18,5

-6,1

<0,001

Score - domaine FE (FE-IIEF)

Début de l'étude

Fin de l'étude

Variation entre le début de l'étude et la semaine 12

15,7

17,6

16,5

22,9

<0,001

Tableau 13.

Variations de l'indice des effets de l'HBP moyen et des réponses à la question 3 du carnet SEP

avec le tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne chez les patients atteints de DÉ et

d'HBP

Placebo

(n = 200)

Tadalafil à 5 mg

(n = 208)

Valeur p

Indice des effets de l'HBP

Début de l'étude

Variation entre le début de l'étude et la semaine 12

-1,2

-2,1

<0,001

Rapport sexuel réussi (SEP3)

Début de l'étude

Fin de l'étude

Variation entre le début de l'étude et la semaine 12

36 %

48 %

12 %

43 %

72 %

29 %

<0,001

Page 44 de 61

Le tadalafil pour administration uniquotidienne a entraîné une amélioration du score IPSS total

au moment de la première évaluation prévue (semaine 2), laquelle s'est maintenue pendant les 12

semaines du traitement (voir figure 7).

Figure 7 :

Variations du score IPSS moyen chez les patients atteints de DÉ/d’HBP à

chacune des visites de l'étude 4

Dans cette étude, l'effet du tadalafil à 5 mg pour administration uniquotidienne sur le Q

constituait un paramètre d'innocuité. Le Q

moyen a augmenté par rapport au début de l'étude

dans le groupe recevant le tadalafil et dans le groupe placebo (étude 4 : tadalafil à 5 mg : 1,6

mL/s, placebo : 1,2 mL/s); ces modifications n'ont toutefois pas été significativement différentes

entre les groupes.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Généralités

Les phosphodiestérases (PDE) sont une famille hétérogène d’enzymes dont la distribution et la

fonction dans les différents tissus varient, mais qui ultimement hydrolysent les nucléotides

cycliques, ce qui met fin à leurs actions. Il y a onze classes connues de phosphodiestérases, dont

beaucoup ont des sous-types identifiés d’après leur structure et leur fonction. La

phosphodiestérase de type 5 (PDE5) est une enzyme hydrolysante majeure de la GMPc dans les

muscles lisses vasculaires du pénis.

Variation du score IPSS total par rapport au départ

Durée du traitement (semaines)

Page 45 de 61

Pharmacocinétique

Le tadalafil a une demi-vie moyenne de 17,5 heures et le délai médian d’obtention de la

concentration plasmatique maximale moyenne (C

) est de 2 heures après la prise du

médicament. Une évaluation de l’élimination et du métabolisme chez l’humain effectuée au

moyen d’un radiotraceur indique que le tadalafil est bien absorbé (environ 36 % selon les seules

données sur l’élimination urinaire et jusqu’à environ 81 % selon l’élimination urinaire et

biliaire/fécale des métabolites). Sa demi-vie étant de 17,5 heures, la durée de la réponse au

tadalafil est prolongée chez les patients.

Pharmacocinétique du tadalafil pour administration uniquotidienne :

L’absorption, la diffusion, le métabolisme et l’excrétion du tadalafil sont semblables que

l’administration soit uniquotidienne ou « au besoin ». Les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre sont atteintes en 5 jours avec le tadalafil pour administration uniquotidienne, et

l’exposition (ASC) est environ 1,6 fois supérieure à celle observée après une seule dose.

TOXICOLOGIE

Le tadalafil a été évalué au cours d’une série exhaustive d’études de toxicologie, y compris des

déterminations de la toxicologie génétique in vitro et in vivo, des études sur l’administration

d’une seule dose tant par voie orale que par voie intraveineuse à des souris et des rats, des études

sur l’administration de doses répétées à des souris, des rats et des chiens, des études sur la

reproduction et le développement chez des rats et des souris et des études sur le pouvoir

oncogène chez des rats et des souris.

On a constaté que le tadalafil avait une faible toxicité orale aiguë tant chez les souris que chez les

rats, car des doses atteignant 2 000 mg/kg n’ont pas été mortelles et n’ont causé que des effets

cliniques minimes (voir tableau 14). Des doses de tadalafil atteignant 800 mg/kg/jour ont été

administrées chaque jour pendant 3 mois à des souris : aucun animal n’est mort et aucun effet lié

au traitement n’a été observé (voir tableau 15). Chez des rats, au cours d’études de toxicité orale

de 1 et 6 mois avec des doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour et d’une étude de 3 mois sur

l’administration de doses atteignant 800 mg/kg/jour, il n’y a pas eu de mortalité liée au

traitement ni d’effets cliniques corroboratifs. Au cours de ces études, les examens

macroscopiques et histopathologiques n’ont pas mis en évidence d’effets importants sur le plan

toxicologique.

Le tadalafil n’a pas été carcinogène chez des rats et des souris qui l’avaient reçu pendant 24 mois

(voir tableau 16). Le tadalafil n’a pas eu de pouvoir mutagène ni génotoxique au cours de tests in

vitro sur des cellules bactériennes et de mammifères et in vitro sur des lymphocytes humains,

ainsi qu’au cours de tests du micronoyau in vivo chez le rat (voir tableau 17).

Page 46 de 61

Il n’y a pas eu de signes de tératogénicité, d’embryotoxicité ni de fœtotoxicité chez des rates et

des souris ayant reçu des doses de tadalafil atteignant 1 000 mg/kg/jour (voir tableau 18). Au

cours d’une étude sur le développement pré- et postnatal chez la rate, la dose sans effet observé a

été de 30 mg/kg/jour. Chez des rates gravides, l’ASC de la fraction libre calculée pour cette dose

était d’environ 18 fois l’ASC produite chez l’humain par une dose de 20 mg.

Il n’y a pas eu d’altération de la fécondité chez les rats et les rates (tableau 19). Chez des chiens

ayant reçu le tadalafil chaque jour pendant 6 à 12 mois à raison de 25 mg/kg/jour et plus, il y a eu

des altérations de l’épithélium des tubes séminifères qui ont réduit la spermatogenèse chez

certains animaux. Toutefois, au cours d’études contrôlées par placebo menées auprès d’hommes

qui avaient pris du tadalafil à 10 ou 20 mg chaque jour pendant 6 mois, le traitement n’a pas eu

d’effets sur la concentration, la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes.

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TOXICITÉ AIGUË

Tableau 14 :

Résultats des études de toxicité aiguë sur l’administration d’une seule dose de tadalafil

Espèce, souche,

Nombre/sexe/groupe

Âge

Doses (mg/kg)

Voie d’administration

Durée des observations

Constatations importantes

Souris, B6C3F1

3/sexe

8 semaines

400, 650, 1 000, 1 600, 2 000

Gavage

2 semaines

Mâles, 2 000 mg/kg : absence de gain de poids

Dose létale médiane > 2 000 mg/kg

Souris, B6C3F1

10/sexe

8-9 semaines

0, 2 000

Gavage

2 semaines

Pas d’effets

Dose létale médiane > 2 000 mg/kg

Souris, B6C3F1

3/sexe

8 semaines

0, 37,5, 62,5, 100

Intraveineuse

2 semaines

100 mg/kg : mortalité (2 mâles, 2 femelles), agonie, posture basse, comportement très amorphe, convulsions, respiration

laborieuse ou superficielle, tremblements, mouvements saccadés, prostration

62,5 mg/kg : posture basse, comportement amorphe, respiration laborieuse ou rapide, tremblements, mouvements

saccadés; toutes les souris étaient normales 6 minutes après l’administration.

Témoins : mortalité (1 mâle), prostration, posture basse, mouvements saccadés

Dose létale médiane > 62,5 mg/kg, < 100 mg/kg

Souris, B6C3F1

10/sexe

8-9 semaines

0, 62,5

Intraveineuse

2 semaines

62,5 mg/kg : posture basse, comportement amorphe, tremblements, démarche instable, respiration laborieuse (attribuée

au véhicule); effets limités au jour de l’administration

Dose létale médiane > 62,5 mg/kg

Rat, Han Wistar

3/sexe

8 semaines

400, 650, 1 000, 1 600, 2 000

Gavage

2 semaines

Femelles, 2 000 mg/kg : vocalisation, comportement tendu; effets limités au jour de l’administration

Dose létale médiane > 2 000 mg/kg

Rat, Han Wistar

10/sexe

8-9 semaines

0, 2 000

Gavage

2 semaines

Pas d’effets

Dose létale médiane > 2 000 mg/kg

Rat, Han Wistar

3/sexe

8 semaines

0, 37,5, 62,5

Intraveineuse

2 semaines

62,5 mg/kg : convulsions, tremblements, agonie

Tous les groupes, y compris les témoins : démarche instable et hausse de l’incidence des signes liés au véhicule

(comportement amorphe, respiration laborieuse ou rapide, mouvements saccadés, posture basse, prostration ou

horripilation); effets limités au jour de l’administration; signes plus graves à la dose de 62,5 mg/kg

Dose létale médiane > 62,5 mg/kg

Rat, Han Wistar

10/sexe

8-9 semaines

0, 37,5

Intraveineuse

2 semaines

37,5 mg/kg : mort (1), posture basse, comportement amorphe, tremblements, horripilation, mouvements saccadés,

respiration laborieuse (attribuée au véhicule); effets limités au jour de l’administration

Dose létale médiane > 37,5 mg/kg

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TOXICITÉ À LONG TERME

Tableau 15 :

Résultats d’études sur la toxicité à long terme de doses répétées de tadalafil (page 1 de 2)

Espèce, souche,

Nombre/sexe/groupe

Âge

Doses (mg/kg/jour)

Voie d’administration

Durée du traitement

Constatations importantes

Souris, CD-1

12/sexe (6 autopsiées après

1,5 mois)

7 semaines

0, 60, 200, 400

Gavage

1,5 et 3 mois

Concentration sans effet observé = 400 mg/kg/jour

Souris, CD-1

20/sexe (10 autopsiées après

1 mois)

6 semaines

0, 60, 200, 400, 800

Gavage

1 et 3 mois

≥ 200 mg/kg : augmentation de l’activité de la benzphétamine-N-déméthylase et augmentation minime du poids relatif du foie

Mâles, 400 mg/kg : réduction de l’activité de l’érythromycine-N-déméthylase

Femelles, 800 mg/kg : augmentation de l’activité de la 7-éthoxy-résorufine-O-dééthylase et du taux total d’enzymes du cytochrome

P450

Concentration sans effet observé = 800 mg/kg/jour

Han Wistar

6/sexe

7-10 semaines

100, 200, 400, 800, 1 400, 2 000

(augmentation de la dose)

2 000 (7 doses quotidiennes)

Gavage

Concentration sans effet observé = 2 000 mg/kg/jour

Exposition systémique maximale obtenue à la dose de 400 mg/kg

Rat, Han Wistar

12/sexe et 8 de plus dans les

groupes recevant 0 et

400 mg/kg pour réversibilité

7-8 semaines

0, 10, 60, 400

Gavage

1 mois et 3 semaines pour

réversibilité

Mâles, femelles, 400 mg/kg : modifications biochimiques minimes, augmentation du poids des poumons et réduction du poids des

reins sans corrélats histopathologiques

Mâles, 400 mg/kg : augmentation du poids du cœur sans corrélat histopathologique

Femelles, 400 mg/kg : augmentation du poids corporel

Concentration sans effet observé = 60 mg/kg/jour

Rat, Han Wistar

20/sexe et 12 de plus dans les

groupes recevant 0 et

400 mg/kg pour réversibilité

7-8 semaines

0, 10, 60, 400

Gavage

6 mois et 1 mois pour réversibilité

400 mg/kg : augmentation de la consommation d’eau et du volume urinaire (réversibles)

Femelles, 400 mg/kg : dépôt minime à marqué de pigments dans le cytoplasme des hépatocytes périportaux avec accumulations

focales de cellules de Kupffer contenant des pigments bruns chez 4 rates; à la fin de la période de réversibilité, il y avait un dépôt

minime de pigments dans les cellules hépatiques chez 1 rate

Concentration sans effet observé = 60 mg/kg/jour

Fischer 344

20/sexe (10 nécropsiés après

1 mois)

7-8 semaines

0, 60, 100, 400, 800

Gavage

1 et 3 mois

≥ 60 mg/kg : augmentation de la concentration de 7-éthoxy-résorufine-O-dééthylase et augmentation minime du poids relatif du foie

≥ 100 mg/kg : augmentation de la consommation d’aliments

Femelles, ≥ 100 mg/kg : augmentation de la concentration de benzphétamine-N-déméthylase

Mâles, 800 mg/kg : augmentation de la concentration de benzphétamine-N-déméthylase

Concentration sans effet observé = 800 mg/kg/jour

Chien

Beagle

2/sexe

4-6 mois

50, 100, 200, 400, 800

(augmentation de la dose)

200 (14 doses quotidiennes)

Gavage

200 mg/kg : selles liquides, comportement amorphe, maigreur, réduction du poids corporel, réduction du poids du thymus avec

atrophie légère

Exposition systémique maximale obtenue à la dose de 200 mg/kg

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Tableau 15 :

Résultats d’études sur la toxicité à long terme de doses répétées de tadalafil (page 2 de 2)

Espèce, souche,

Nombre/sexe/groupe

Âge

Doses (mg/kg/jour)

Voie d’administration

Durée du traitement

Constatations importantes

Chien

Beagle

3/sexe et 2 de plus dans les

groupes recevant 0 et

200 mg/kg pour réversibilité

4-6 mois

0, 10, 45, 200

Gavage

1 mois et 3 semaines pour

réversibilité

≥ 45 mg/kg : maigreur, comportement amorphe, selles liquides

200 mg/kg : réduction du poids corporel, réduction de la consommation d’aliments, modifications des résultats des

analyses biochimiques hépatiques

Inflammation vasculaire compatible avec le syndrome douloureux du Beagle chez des témoins et des chiens du groupe

recevant 200 mg/kg

Concentration sans effet observé = 45 mg/kg/jour

Chien, Beagle

4/sexe et 2 de plus dans les

groupes recevant 0 et

400 mg/kg pour

réversibilité

3-5 mois

0, 10, 60, 400

Gavage par voie orale

6 mois et 1 mois pour

réversibilité

Confusion en raison de la présence du syndrome douloureux du Beagle et de l’utilisation de chiens impubères

Les effets liés au syndrome douloureux du Beagle comprenaient euthanasie de 2 mâles et de 2 femelles du groupe

recevant 400 mg/kg, augmentation du nombre de globules blancs, réduction de la concentration d’albumine et de calcium

dans le plasma et inflammation vasculaire

≥ 10 mg/kg : réduction du poids des testicules, altérations des testicules

≥ 60 mg/kg : réduction du poids corporel au cours des 3 premiers mois de l’étude

Concentration sans effet observé, mâles : < 10 mg/kg/jour; femelles : 10 mg/kg/jour

Chien, Beagle

4 mâles et 2 mâles de plus

dans les groupes recevant

0 et 200 mg/kg pour

réversibilité

13-17 mois

0, 10, 60, 200

Capsule administrée par voie

orale

3 mois et 3 mois pour

réversibilité

≥ 60 mg/kg : accumulation de pigments dans la vésicule biliaire (réversible)

Pas d’inflammation vasculaire ni d’altérations des testicules

Concentration sans effet observé = 200 mg/kg/jour

Chien, Beagle

4/sexe et 2 de plus dans les

groupes recevant 0 et

400 mg/kg pour réversibilité

13-15 mois

0, 10, 60, 200, 400

Capsule administrée par voie

orale

6 mois et 3 mois pour

réversibilité

≥ 60 mg/kg : Oligospermie/aspermie dans les épididymes et régression, vacuolisation et atrophie de l’épithélium des tubes

séminifères des testicules; cet effet a semblé être partiellement réversible chez le mâle du groupe utilisé pour l’étude de la

réversibilité

Concentration sans effet observé, mâles : 10 mg/kg/jour; femelles : 400 mg/kg/jour

Chien, Beagle

5/sexe

14-15 mois

0, 25, 100, 400

Capsule administrée par voie

orale

1 an

Mâles, ≥ 25 mg/kg : dégénérescence bilatérale et atrophie de l’épithélium des tubes séminifères des testicules

Femelles, ≥ 100 mg/kg : réduction du poids corporel

Mâles, 400 mg/kg : augmentation du poids du foie, réduction du poids des testicules

Cytopénie chez une femelle recevant 100 mg/kg et une femelle recevant 400 mg/kg; anomalies considérées

idiosyncrasiques, réversibles et non causées par un effet direct sur les précurseurs hématopoïétiques de la moelle osseuse

Concentration sans effet observé, mâles : < 25 mg/kg/jour; femelles : 25 mg/kg/jour

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POUVOIR CARCINOGÈNE

Tableau 17 :

Résultats des études sur le pouvoir carcinogène du tadalafil

Espèce, souche,

Nombre/sexe/groupe

Âge

Doses (mg/kg/jour)

Voie d’administration

Durée du traitement

Constatations importantes

Souris, CD-1

50/sexe

6 semaines

0, 0, 10, 60, 400

Gavage

2 ans

Concentration sans effet observé = 400 mg/kg/jour

Pas d’augmentation statistiquement significative du nombre de néoplasmes

Rat, Han Wistar

50/sexe

6 semaines

0, 0, 10, 60, 400

Gavage

2 ans

Concentration sans effet observé = 400 mg/kg/jour

Pas d’augmentation statistiquement significative du nombre de néoplasmes

POUVOIR MUTAGÈNE

Tableau 18 :

Résultats des études sur le pouvoir mutagène/génotoxique du tadalafil

Type d’étude

Espèce ou type de cellule

Doses

Constatations importantes

Test de nitrosation de l’OMS

S. typhimurium

10 mM

Aucune

Mutation bactérienne

S. typhimurium

E. coli

15, 50, 150, 1 500, 2 500 µg/plaque

Aucune

Lymphome de la souris

Cellules du lymphome de souris L5178Y

Sans activation : 25, 50, 75 µg/mL

Avec activation : 10, 25, 50, 75 µg/mL

Aucune

Aberration chromosomique

Lymphocytes périphériques humains

Sans activation : 10, 20, 40 µg/mL

Avec activation : 1, 5, 10 µg/mL

Aucune

Micronoyau

Rats Han Wistar mâles

0, 1 000, 1 500, 2 000 mg/kg

Aucune

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REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

Tableau 19 :

Résultats des études sur les effets toxiques du tadalafil sur la reproduction et le développement

Type d’étude

Espèce, souche

Nombre/sexe/groupe

Âge

Doses (mg/kg/jour)

Voie d’administration

Durée du traitement

Constatations importantes

Fécondité et

développement

embryonnaire

précoce

(segment I)

Rat, CD

22/sexe

12 semaines au moment de l’accouplement

0, 10, 60, 400

Gavage

Mâles : 4 semaines avant l’accouplement et pendant

l’accouplement

Femelles :2 semaines avant l’accouplement et jusqu’au

jour de la gestation

Femelles, 400 mg/kg : réduction du poids corporel, réduction

de la consommation d’aliments

Concentration sans effet observé sur la reproduction = 400

mg/kg

Développement

embryofœtal

(segment II)

Souris, CD-1

30 femelles

12 semaines au moment de l’accouplement

0, 60, 200, 1 000

Gavage

Jours 6 à 15 de la gestation

Pas d’effets

Concentration sans effet observé sur la mère et le

développement embryofœtal = 1 000 mg/kg

Développement

embryofœtal

(segment II)

Rate, CD

25 femelles

12 semaines au moment de l’accouplement

0, 60, 200, 1 000

Gavage

Jours 6 à 17 de la gestation

1 000 mg/kg : réduction du poids corporel de la mère,

réduction de la consommation d’aliments

Concentration sans effet observé sur la mère = 200 mg/kg

Concentration sans effet observé sur le développement

embryofœtal = 1 000 mg/kg

Développement

pré- et

postnatal

(segment II/III)

Rate, CD

25 femelles

12 semaines au moment de l’accouplement

0, 60, 200, 1 000

0, 3, 10, 30, 200

Gavage

Du 6

jour de la gestation au 21

jour après la mise bas

1 000 mg/kg : réduction du poids corporel de la mère,

réduction de la consommation d’aliments

≥ 200 mg/kg : baisse du taux de survie des petits 4 jours

après la naissance; cet effet ne s’est pas produit au cours de

l’étude de suivi

Concentration sans effet observé sur la mère = 200 mg/kg

Concentration sans effet observé sur le développement de la

génération F

= 30 mg/kg

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Page 56 de 61

51. Monographie de produit de

CIALIS

, Numéro de contrôle :

197461

, révisée le 22

novembre 2016. Eli Lilly Canada Inc.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 57 de 61

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-TADALAFIL

Comprimés de tadalafil, USP

2,5 mg, 5 mg 10 mg, 20 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de MYLAN-TADALAFIL et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant est un résumé et

ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur

MYLAN-TADALAFIL. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

Lisez tous les renseignements dans ce feuillet attentivement

avant de commencer à prendre le médicament.

Conservez ce feuillet, car vous pourriez avoir besoin de le relire.

Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin ou à un

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Qu’est-ce que MYLAN-TADALAFIL et à quoi sert-il?

MYLAN-TADALAFIL est un médicament destiné au traitement :

de la dysfonction érectile (DÉ) (trouble qui désigne

l’incapacité à obtenir ou à maintenir une érection

suffisante pour avoir des rapports sexuels);

des signes et des symptômes de l'hyperplasie bénigne de

la prostate (HBP). Les symptômes en question

comprennent un besoin fréquent d'uriner, la sensation

que la vessie n'est pas complètement vide après avoir

uriné, ou une miction douloureuse;

de la DÉ et des signes et des symptômes de l'HBP.

Action du médicament :

MYLAN-TADALAFIL fait partie d’un groupe de médicaments

appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.

Traitement de la DÉ : Après une stimulation sexuelle, MYLAN-

TADALAFIL facilite le relâchement des vaisseaux sanguins du

pénis, ce qui permet au sang d’y entrer et ainsi d’améliorer la

fonction érectile.

Il est important de noter que MYLAN-TADALAFIL n’agit qu’en

présence d’une stimulation sexuelle. À lui seul, MYLAN-

TADALAFIL n’accroît pas le désir sexuel.

Traitement de l'HBP et de la DÉ/HBP : MYLAN-TADALAFIL

agit en relâchant les muscles de la prostate et de la vessie, ce qui

permet de diminuer les symptômes de l'HBP.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas MYLAN-TADALAFIL :

Si vous prenez des médicaments contenant une forme

quelconque de dérivé nitré (par voie orale, sublinguale [sous

la langue], transdermique ou en inhalation). De la même

façon, les hommes qui prennent MYLAN-TADALAFIL ne

doivent jamais prendre de dérivé nitré. De nombreux

médicaments d’ordonnance administrés pour le traitement de

l’angine de poitrine (douleur thoracique causée par la

maladie cardiaque) contiennent des dérivés nitrés comme la

nitroglycérine, le mononitrate d'isosorbide ou le dinitrate

d’isosorbide. Si on vous a déjà prescrit un dérivé nitré, que

vous l’ayez pris ou non, ou si vous n’êtes pas certain, parlez-

en à votre médecin

Si vous prenez MYLAN-TADALAFIL avec un médicament

qui contient un dérivé nitré ou avec un dérivé nitré

quelconque (par exemple, le nitrite de pentyle ou « poppers »),

une chute de tension artérielle soudaine pouvant mettre votre

vie en danger pourrait survenir. Vous pourriez être étourdi,

vous évanouir ou même avoir une crise cardiaque ou un

accident vasculaire cérébral.

Ne prenez pas MYLAN-TADALAFIL si vous avez déjà eu

une réaction allergique au tadalafil ou à un des ingrédients

entrant dans la composition des comprimés MYLAN-

TADALAFIL (voir liste ci-dessous).

Ne prenez pas MYLAN-TADALAFIL si vous avez déjà

présenté une neuropathie optique antérieure ischémique non

artéritique (NOAINA), une affection qui entraîne une baisse

ou une perte soudaine de la vision dans un œil ou les deux

yeux.

Ne prenez pas MYLAN-TADALAFIL si vous prenez du

riociguat (ADEMPAS

®

).

Ingrédient médicinal :

Tadalafil

Ingrédients non médicinaux :

Acétone (trace), croscarmellose de sodium, diméthylsulfoxyde

(trace), hypromellose, oxyde de fer jaune, lactose anhydre,

monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, poloxamère, povidone, silice colloïdale anhydre,

laurisulfate de sodium, dioxyde de titane, et triacétine.

MYLAN-TADALAFIL à 2,5 mg contient également : talc et

oxyde de fer rouge; MYLAN-TADALAFIL à 5 mg contient

également : talc; MYLAN-TADALAFIL à 10 mg et 20 mg

contient : oxyde de fer noir.

Formes posologiques :

MYLAN-TADALAFIL est présenté sous forme de comprimés

pelliculés jaunes ou jaune orange. Les comprimés ont une forme

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 58 de 61

d’amande biconvexe et sont gravés d’un « M » sur une face et de

« TL5 » (comprimés à 2,5 mg), « TL6 » (comprimés à 5 mg),

« TL7 » (comprimés à 10 mg), ou « TL8 » (comprimés à 20 mg)

sur l’autre face. La substance active est le tadalafil. Chaque

comprimé MYLAN-TADALAFIL renferme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

ou 20 mg de tadalafil.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre MYLAN-TADALAFIL, parlez à votre médecin

si vous avez ou avez déjà eu un des troubles ci-dessous :

Crise cardiaque ou autre maladie cardiaque : L’activité

sexuelle peut poser un risque chez les patients qui souffrent

d’une maladie cardiaque parce qu’elle exige un effort

cardiaque. Avant de commencer tout traitement de la

dysfonction érectile, demandez à votre médecin si votre

cœur est assez solide pour fournir l’effort supplémentaire

qu’exigent les rapports sexuels. Si vous avez des douleurs

thoraciques, des étourdissements ou des nausées pendant un

rapport sexuel, mettez-y fin et informez le médecin du

problème.

Accident vasculaire cérébral

Hypotension ou hypertension non maîtrisée

Trouble hépatique ou rénal

Anémie drépanocytaire (anomalie des globules rouges),

myélomes multiples (cancer de la moelle osseuse), ou

leucémie (cancer des globules sanguins)

Ulcère gastro-duodénal ou tout autre trouble hémorragique

Déformation du pénis

Perte de vision grave, y compris en raison d’un trouble

appelé neuropathie optique antérieure ischémique non

artéritique (NOAINA). Le type de diminution ou perte de la

vue connue sous le nom de NOAINA a été rarement signalé

après la prise de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5.

La perte de vision peut être partielle ou complète, survenir

dans un œil ou, très rarement, dans les deux yeux. Bien que,

dans certains cas, elle puisse s’améliorer avec le temps, elle

peut également être irréversible. Si vous présentez de façon

temporaire ou permanente une perte de vue ou des

changements dans la vision alors que vous prenez MYLAN-

TADALAFIL, cessez-en l’emploi et communiquez

immédiatement avec votre médecin.

Problèmes d'audition : une diminution ou une perte soudaine

de l’audition a été signalée avec les inhibiteurs de la PDE5, y

compris le tadalafil. Il n’a pas été établi si ces effets sont

directement liés à la prise de ces médicaments ou à d’autres

facteurs.

Intolérance au lactose (sucre du lait) : MYLAN-

TADALAFIL contient une petite quantité de lactose.

L'administration concomitante de MYLAN-TADALAFIL et d'un

alphabloquant n'est pas recommandée si vous présentez des

symptômes d'HBP.

MYLAN-TADALAFIL ne protège pas contre les maladies

transmissibles sexuellement, y compris contre le VIH/SIDA.

Des études à long terme ont démontré que le tadalafil peut

diminuer la concentration des spermatozoïdes chez certains

hommes. La pertinence de cet effet sur la fertilité des hommes

n’est pas connue.

MYLAN-TADALAFIL n’est pas destiné aux femmes ni aux

enfants de moins de 18 ans.

Lors du traitement de la DÉ par tadalafil, des cas de diarrhée ont

été signalés plus fréquemment chez les patients de 65 ans ou plus

(2,5 % des patients).

Seul le médecin peut déterminer si MYLAN-TADALAFIL vous

convient. Si vous êtes atteint de DÉ, le médecin vous fera subir un

examen physique pour diagnostiquer la dysfonction érectile et il

déterminera si vous pouvez prendre MYLAN-TADALAFIL seul

ou avec tout autre médicament que vous prenez déjà. Si vous

présentez des problèmes urinaires, vous devrez subir un examen

physique afin de diagnostiquer l'HBP et d'éliminer les autres

causes possibles plus graves, comme un cancer de la prostate.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou

avez pris récemment d’autres médicaments, y compris des

médicaments en vente libre ou des produits de santé naturels.

Les médicaments susceptibles d’interagir avec MYLAN-

TADALAFIL comprennent :

les dérivés nitrés (voir section précédente)

la rifampicine (un antibactérien administré contre la

tuberculose)

le kétoconazole ou l’itraconazole (administrés contre les

infections fongiques)

l’érythromycine (un antibactérien)

un inhibiteur de la protéase tel que le ritonavir et le

saquinavir (administrés contre l’infection au VIH)

Si vous prenez MYLAN-TADALAFIL, vous ne devez prendre

aucun autre traitement contre la dysfonction érectile, ni aucun

autre inhibiteur de la PDE5 dans le traitement de l'hypertension

artérielle pulmonaire (HAP), tel que ADCIRCA

(tadalafil) ou

REVATIO

(sildénafil).

Si vous prenez les médicaments suivants, dites-le à votre

médecin :

médicaments pour le traitement de l’hypertension

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 59 de 61

alphabloquants (tels que la doxazosine) pour le traitement

des troubles de la prostate.

La prise de MYLAN-TADALAFIL peut accentuer la baisse de la

tension artérielle produite par ces médicaments.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Ce médicament vous a été prescrit personnellement et vous ne

devez le donner à personne. Ce médicament peut être nuisible

pour d’autres, même s’ils présentent les mêmes symptômes que

vous.

Comment prendre MYLAN-TADALAFIL :

Pour prendre MYLAN-TADALAFIL, conformez-vous toujours

exactement aux directives de votre médecin. En cas de doute,

adressez-vous à votre médecin ou à un pharmacien. Vous ne

devez pas prendre une dose supérieure à celle prescrite par votre

médecin.

Les comprimés de MYLAN-TADALAFIL doivent être pris par la

bouche. Avalez le comprimé entier avec de l’eau.

Vous pouvez prendre MYLAN-TADALAFIL avec ou sans

aliments.

La consommation d’alcool peut diminuer la capacité à obtenir une

érection et peut aussi causer une baisse temporaire de la tension

artérielle.

Il y a deux façons de prendre les comprimés MYLAN-

TADALAFIL pour traiter la DÉ : un comprimé à 20 mg « au

besoin », ou une dose quotidienne plus faible de 5 mg. Jusqu'à 5

jours peuvent s'écouler avant que des concentrations sanguines

stables de MYLAN-TADALAFIL pour administration

uniquotidienne soient atteintes.

Pour les patients atteints de DÉ :

Essayez d'avoir des relations sexuelles à différents

moments pour voir ce qui fonctionne le mieux pour vous

et votre partenaire.

MYLAN-TADALAFIL ne fonctionne qu'en présence de

stimulation sexuelle.

Si vous n'obtenez pas les résultats escomptés, parlez-en à

votre médecin ou à votre pharmacien.

MYLAN-TADALAFIL « au besoin » : La dose recommandée

est d’un comprimé (20 mg) avant l’activité sexuelle, au besoin.

Vous ne devez PAS prendre une dose supérieure à la dose

prescrite, soit un comprimé de MYLAN-TADALAFIL de 10 mg

ou 20 mg par jour. Les doses de 10 mg et de 20 mg ne sont pas

recommandées pour une administration quotidienne continue.

Vous pouvez avoir des rapports sexuels dans les 30 minutes après

avoir pris le comprimé et jusqu’à 36 heures après. Le délai

d’action de MYLAN-TADALAFIL varie d’une personne à

l’autre.

MYLAN-TADALAFIL pour administration uniquotidienne :

Traitement de la DÉ : Votre médecin pourra recommander que

vous preniez un comprimé MYLAN-TADALAFIL (5 mg ou 2,5

mg) pour administration uniquotidienne chaque jour, à peu près à

la même heure, quel que soit le moment où vous ayez prévu

d’avoir une relation sexuelle.

Traitement de l'HBP et de la DÉ/HBP : Votre médecin pourra

recommander que vous preniez un comprimé de MYLAN-

TADALAFIL à 5 mg pour administration uniquotidienne chaque

jour, à peu près à la même heure.

Surdose :

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, MYLAN-TADALAFIL peut avoir

des effets secondaires. Ces effets sont généralement légers ou

modérés.

Les effets secondaires les plus courants sont les maux de tête,

l’indigestion, le mal de dos, les douleurs musculaires, la

congestion nasale, les rougeurs du visage, les étourdissements et

une tension artérielle élevée.

Effets secondaires peu courants : enflure des paupières, douleurs

oculaires, hyperémie conjonctivale (yeux rouges) et réactions

allergiques (y compris éruptions cutanées).

Dans de rares cas, il est possible que MYLAN-TADALAFIL

cause une érection prolongée qui peut être douloureuse. Si vous

avez une érection qui dure plus de 4 heures, contactez votre

médecin immédiatement. Si ce problème n’est pas traité

immédiatement, des lésions du tissu pénien et une dysfonction

érectile permanentes peuvent survenir.

Une diminution ou perte soudaine de la vue est survenue rarement

après la prise de médicaments oraux contre la dysfonction

érectile, y compris le tadalafil. Les personnes ayant déjà présenté

une perte de vision appelée neuropathie optique ischémique

antérieure non artéritique (NOIANA) présentent un plus grand

risque de souffrir d’un deuxième épisode. Si vous avez une baisse

ou une perte de la vision dans un oeil ou dans les deux yeux,

cessez de prendre MYLAN-TADALAFIL et téléphonez

immédiatement à votre médecin.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 60 de 61

Si vous prenez MYLAN-TADALAFIL et que vous ressentez

des douleurs thoraciques pendant ou après l’activité sexuelle,

ne prenez PAS de dérivé nitré, mais consultez un médecin

immédiatement.

Si des effets secondaires autres que ceux énumérés ci-dessus

surviennent, dites-le à votre médecin ou à un pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez le

traitement et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

Fréquent

Maux de tête

Indigestion

Mal de dos

Douleurs musculaires

Congestion nasale

Rougeurs du visage

Peu fréquent

Enflure des paupières

Douleurs oculaires

Yeux rouges

Étourdissements

Réactions allergiques

Rare

Érection prolongée

Douleurs thoraciques

Perte de vision

Perte de l’audition

Amnésie transitoire

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Advenant un

effet inattendu au cours du traitement par MYLAN-TADALAFIL,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

On doit conserver MYLAN-TADALAFIL entre 15°C et 30 °C.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre

d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer

les renseignments liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-

6789

- Adresse postale :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont

disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,

Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de préparation :

Le 7 février 2017

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 61 de 61

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-800-575-1379

www.mylan.ca

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