MYLAN-SOTALOL Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de sotalol
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
C07AA07
DCI (Dénomination commune internationale):
SOTALOL
Dosage:
80MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Chlorhydrate de sotalol 80MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0113778002; AHFS:
Statut de autorisation:
ANNULÉ APRÈS COMMERCIALISATION
Numéro d'autorisation:
02229778
Date de l'autorisation:
2017-01-11

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-SOTALOL

(chlorhydrate de sotalol, BP)

COMPRIMÉS, 80 et 160 mg

Anti-arythmique

Mylan Pharmaceuticals ULC

Date de Préparation :

85, chemin Advance

Juin 9, 2009

Etobicoke, Ontario

Canada M8Z 2S6

Control No. 130463

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

NOM DU MÉDICAMENT

MYLAN-SOTALOL

(chlorhydrate de sotalol, BP)

Comprimés, 80 et 160 mg

CLASSE THERAPEUTIQUE

Anti-arythmique

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

MYLAN-SOTALOL

(chlorhydrate

sotalol)

possède

propriétés

antagonistes

récepteurs

adrénergiques

bêta

bêtabloquantes

(Vaughan

Williams

Classe

anti-

arythmiques augmentant la durée du potentiel d’action cardiaque (Vaughan Williams Classe III).

Le chlorhydrate de sotalol est un mélange racémique de d-sotalol et de l-sotalol. Les deux

isomères ont des effets anti-arythmiques de classe III semblables, tandis que les l-isomères sont

responsables pour à peu près toute l’activité bêtabloquante. Le sotalol est non cardiosélectif et

n’est associé à aucune activité d’agoniste partiel ou de stabilisateur de membrane. Tandis qu’un

bêtablocage significatif peut survenir avec des doses orales aussi faibles que 25 mg, les effets de

classe III sont observés avec des doses quotidiennes de 160 mg et plus. L’activité anti-

arythmique du sotalol semble être principalement attribuable aux propriétés de classe III du

médicament, si on se fie aux modèles animaux.

Sur le plan pharmacologique, en plus de ses propriétés anti-arythmiques, le chlorhydrate de

sotalol possède aussi des propriétés antihypertensives et anti-angineuses.

Électrophysiologie : Le chlorhydrate de sotalol prolonge la phase de plateau du potentiel

d’action cardiaque dans le myocyte isolé, ainsi que dans les préparations de tissu isolé des

muscles ventriculaires et atriaux (activité de classe III). Chez les animaux en santé, il ralentit la

fréquence

cardiaque,

réduit

conduction

nœud

auriculo-ventriculaire

augmente

périodes réfractaires des muscles atrial et ventriculaire et du tissu de conduction.

Chez l’homme, les effets électrophysiologiques de classe II (bêtabloquants) du chlorhydrate de

sotalol se manifestent par un cycle sinusal allongé, une conduction du nœud AV diminuée et une

augmentation de sa réfractarité. Les effets électrophysiologiques de classe III chez l’homme

incluent la prolongation des potentiels d’action monophasique atriale et ventriculaire et la

prolongation efficace de la période réfractaire du muscle atrial, du muscle ventriculaire, et de la

voie accessoire auriculo-ventriculaire (lorsque présente) autant en direction antérograde que

rétrograde.

Avec

doses

orales

mg/jour,

l’ECG

surface

montre

augmentations moyennes de 40-100 msec en QT et de 1040 msec en QT

, attribuables à la dose.

Aucune altération significative n’a été observée dans les intervalles QRS.

Dans

petite

étude

impliquant

patients

chez

avait

implanté

défibrillateurs et qui étaient traités par le chlorhydrate de sotalol en concomitance, le seuil de

défibrillation moyen était de 6 joules (variant de 2 à 15 joules) comparativement à une moyenne

de 16 joules dans un groupe comparatif, non randomisé, recevant principalement de l’amidarone.

Dans une étude clinique randomisée [Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic

Monitoring (ESVEM) Trial] comparant le choix de traitement anti-arythmique par suppression de

la stimulation électrique programmée versus la sélection moniteur Holter (dans chaque cas, suivi

d’un test par exercice sur tapis roulant) chez des patients avec des antécédents de TV/FV

soutenues qui pouvaient aussi être provoqués par stimulation électrique programmée, l’efficacité

aiguë

chronique

chlorhydrate

sotalol

été

comparé

autres

médicaments

(procaïnamide, quinidine, mésilétine, propafénone, imipramine et pirménol). La réponse dans

son ensemble, limitée au premier médicament randomisé, était de 39 % pour le sotalol et de

30 % pour les autres médicaments regroupés. Le taux de réponse aiguë

pour

le premier

médicament randomisé selon la suppression de l’induction par stimulation électrique était de

36 % pour le chlorhydrate de sotalol versus une moyenne de 13 % pour les autres médicaments.

Selon le paramètre de la surveillance par Holter (suppression complète de la TV soutenue,

suppression à 90 % de la TVNS, suppression à 80 % des ESV sur 2 séquences consécutives, et

suppression à au moins 70 % des ESV), le chlorhydrate de sotalol a eu un taux de réponse de

41 % versus 45 % pour tous les autres médicaments confondus. Parmi les répondants soumis à

un traitement à long terme, ponctuellement identifié comme efficace (soit par stimulation

électrique programmée ou par Holter), le chlorhydrate de sotalol, lorsque comparé à l’ensemble

des autres médicaments, affichait le taux de mortalité le plus bas après deux ans de traitement

(13 % versus 22 %), le taux de récidive le plus bas après deux ans de traitement (30 % versus

60 %), et le taux d’abandon le plus bas (38 % versus environ 75-80 %). Les posologies de

chlorhydrate de sotalol le plus fréquemment utilisées au cours de cet essai se situaient entre 320

et 480 mg/jour (66 % des patients), mais 16 % des patients recevaient 240 mg/jour ou moins et

18 % recevaient 640 mg ou plus.

On ne peut déterminer, cependant, en absence d’une comparaison contrôlée du chlorhydrate de

sotalol versus aucun traitement pharmacologique (ex., chez des patients avec défibrillateurs

implantés) si la réponse au chlorhydrate de sotalol améliore la survie ou si elle identifie une

population avec un bon pronostique.

Hémodynamique : Dans une étude portant sur la fonction hémodynamique systémique mesurée

de façon invasive chez 12 patients avec une fraction d’éjection moyenne du ventricule gauche de

37 % et une tachycardie ventriculaire (9 soutenues et 3 non soutenues), une dose médiane de 160

mg de chlorhydrate de sotalol deux fois par jour a produit une réduction de la fréquence

cardiaque de l’ordre de 28 % et une diminution de l’indice cardiaque de 24 % à l’état d’équilibre,

2 heures après l’administration de la dose. En même temps, la résistance vasculaire systémique et

le volume d’éjection systolique ont montré des augmentations non significatives de 25 % et de

8 %,

respectivement.

pression

capillaire

pulmonaire

augmentait

façon

significative,

passant de 6,4 mmHg à 11,8 mmHg chez les 11 patients qui ont complété l’étude. Un patient a

dû abandonner en raison d’une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive. La pression

artérielle moyenne, la pression artérielle pulmonaire et l’index de travail systolique n’ont pas

changé de façon significative. Les tachycardies induites par l’exercice et par l’isoprotérénol sont

antagonisées

chlorhydrate

sotalol

résistance

périphérique

totale

augmente

légèrement.

Chez les hypertensifs, le chlorhydrate de sotalol produit des réductions significatives des

tensions artérielles autant systoliques que diastoliques. Bien que le chlorhydrate de sotalol soit

généralement bien toléré sur le plan hémodynamique, on doit faire preuve de prudence chez les

patients avec compensation cardiaque marginale puisqu’il peut arriver que la performance

cardiaque se détériore. (voir MISES EN GARDE : Insuffisance cardiaque congestive).

Pharmacocinétique

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée dans le but de comparer le taux ainsi que

l’étendue d’absorption des comprimés de 240 mg de MYLAN-SOTALOL par rapport aux

comprimés de 240 mg de chlorhydrate de sotalol de la référence canadienne. Les données

pharmacocinétiques

calculées

pour

MYLAN-SOTALOL

pour

produit

référence

canadienne sont présentées ci-dessous.

TABLEAU RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

DU CHLORHYDRATE DE SOTALOL

(1 x comprimé de 240 mg)

À partir de données mesurées et transformées par logarithme

MOYENNE GÉOMÉTRIQUE

MOYENNE ARITHMÉTIQUE (%CV)

Mylan-Sotalol

Sotacor

®

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES %

h/mL)

19233,35

19582,21 (21,05)

19893,42

20252,80 (20,89)

96,68

h/mL)

20003,28

20350,57 (20,57)

20647,36

21002,16 (20,39)

96,88

(ng/mL)

1745,17

1802,71 (26,43)

1842,85

1882,33 (20,77)

94,70

2,90 (0,99)

3,00 (1,17)

10,13 (4,01)

8,93 (1,70)

Les paramètres de T

et de T

sont exprimés en tant que moyennes arithmétiques (% CV) seulement.

* Les comprimés de 240 mg Sotacor

, Laboratoires Bristol du Canada, ont été achetés au Canada.

Chez les sujets en bonne santé : La biodisponibilité du chlorhydrate de sotalol administré par

voie orale est de 90-100 %. À la suite de l’administration orale, les concentrations plasmatiques

maximales sont atteintes dans les 2,5 à 4 heures, et les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre sont atteintes en 2-3 jours. Au-delà de la marge posologique de 160-640 mg/jour, le

chlorhydrate de sotalol affiche des concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose. La

distribution s’effectue vers un compartiment central (plasma) et un périphérique, avec une demi-

vie d’élimination de 7-15 heures.

Le chlorhydrate de sotalol ne se lie pas aux protéines plasmatiques et n’est pas métabolisé. La

pharmacocinétique des énantiomères d et l du sotalol sont essentiellement identiques. Le

chlorhydrate de sotalol traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique. Dans une étude, les

concentrations moyennes de liquide céphalorachidien après une dose unique variaient de 5 % à

28 % de celles observées dans le plasma.

Chez

insuffisants

rénaux :

L’excrétion

forme

inchangée

médicament

passe

principalement par le rein, par conséquent des doses plus faibles sont nécessaires chez les

insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et PRÉCAUTIONS).

Chez

insuffisants

hépatiques :

Puisque

chlorhydrate

sotalol

n’est

sujet

métabolisme

premier

passage,

n’a

observé

aucune

altération

dans

clairance

chlorhydrate de sotalol chez les insuffisants hépatiques.

Chez les patients âgés : L’âge, comme tel, ne modifie pas la pharmacocinétique du chlorhydrate

de sotalol de façon significative, mais une insuffisance de la fonction rénale chez les patients

âgés peut allonger la demi-vie d’élimination terminale, donnant lieu à une accumulation accrue

du médicament.

Effet des aliments : Quand le chlorhydrate de sotalol a été administré avec un repas normal,

l’absorption

chlorhydrate

sotalol

été

réduite

d’environ

20 %

rapport

l’administration à jeun.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Aucun médicament anti-arythmique n’a pu démontrer pouvoir réduire l’incidence de mort subite

chez les patients qui souffrent d’arythmies ventriculaires asymptomatiques. La plupart des anti-

arythmiques

ont

la

capacité

de

provoquer

de

dangereuses

arythmies;

on

a

effectivement

démontré que certains d’entre eux sont associés à une incidence accrue de mort subite. À la

lumière de ce qui précède, les médecins devraient sérieusement considérer les risques et les

bienfaits d’un traitement anti-arythmique pour tout patient souffrant d’arythmies ventriculaires.

MYLAN-SOTALOL

(chlorhydrate

sotalol)

indiqué

pour

traitement

d’arythmies

ventriculaires documentées qui menacent le pronostic vital, telles que la tachycardie ventriculaire

soutenue. MYLAN-SOTALOL peut également servir au traitement des patients avec arythmies

ventriculaires symptomatiques documentées quand les symptômes sont suffisamment graves

pour exiger un traitement. En raison des effets pro-arythmiques du MYLAN-SOTALOL, son

utilisation devrait être réservée aux patients chez qui, selon l’avis du médecin, les bienfaits du

traitement l’emportent clairement sur les risques potentiels.

Chez les patients avec tachycardie ventriculaire soutenue, le traitement par MYLAN-SOTALOL

devrait être amorcé en milieu hospitalier. L’hospitalisation peut également s’avérer nécessaire

pour d’autres patients, dépendamment de leur état cardiaque et cardiopathie sous-jacente.

Compte

tenu

effets

pro-arythmiques

MYLAN-SOTALOL,

utilisation

chez

patients souffrant d’hypertension ou d’angine de poitrine n’est pas recommandée à moins qu’ils

aient également besoin de MYLAN-SOTALOL pour traiter des arythmies ventriculaires.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-SOTALOL

(chlorhydrate

sotalol)

contre-indiqué

chez

patients

atteints

d’asthme bronchique, rhinite, grave dysfonction du nœud sinusal, bradycardie sinusale, bloc AV

au 2

et 3

degré (sauf en présence d’un défibrillateur fonctionnel), syndrome du QT long

congénital ou acquis, choc cardiogénique, insuffisance cardiaque congestive grave ou non traitée,

hypokaliémie, anesthésie entraînant une dépression myocardique et expériences antérieures

d’hypersensibilité au chlorhydrate de sotalol.

MISES EN GARDE

Mortalité : Les résultats de l’essai CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) chez les

patients ayant subi un infarctus du myocarde et étant atteints d’arythmies ventriculaires

asymptomatiques ont démontré une augmentation significative de la mortalité et du taux

d’arrêts cardiaques non fatales chez des patients traités par l’encaïnide ou la flécaïnide par

rapport à un groupe traité par placebo en parallèle. L’essai CAST s’est poursuivie en

utilisant un protocole révisé et uniquement les bras moricizine et placebo. L’essai s’est

terminé de façon prématurée en raison d’une tendance vers une mortalité accrue dans le

groupe traité par la moricizine. L’applicabilité de ces résultats à d’autres populations ou à

d’autres anti-arythmiques demeure incertaine, mais, pour le moment, il est prudent de

considérer ces résultats comme pouvant s’appliquer à tout anti-arythmique.

Pro-arythmie : MYLAN-SOTALOL (chlorhydrate de sotalol) peut provoquer de nouvelles

arythmies ou aggraver des arythmies existantes. Ces effets pro-arythmiques peuvent varier d’une

augmentation

fréquence

contractions

ventriculaires

prématurées

jusqu’au

développement de tachycardies ventriculaires plus graves, de fibrillation ventriculaire ou de

torsades de pointes. Il est donc essentiel que chaque patient auquel on a administré MYLAN-

SOTALOL

soit

cliniquement

électrocardiographiquement

évalué

avant

pendant

traitement pour déterminer si la réponse au MYLAN-SOTALOL supporte le traitement continu.

chlorhydrate

sotalol,

comme

certains

anti-arythmiques,

été

associé

forme

spécifique d’arythmie, appelée torsades de pointes, qui est définie comme étant une tachycardie

ventriculaire

polymorphique

avec

prolongation

l’intervalle

complexes

d’amplitude variante qui semblent s’enrouler autour de l’axe isoélectrique. Les torsades ont été

observées plus souvent chez des patients dont le QT était plus élevé (> 430 msec) avant

d’amorcer le traitement, ou qui affichaient un QT de > 500 msec pendant la thérapie, une

bradycardie (fréquence cardiaque < 50 bpm), une hypokaliémie et une hypomagnésémie (voir

MISES EN GARDE, Perturbation de l’équilibre électrolytique) et une insuffisance cardiaque

congestive. À cause de la récurrence temporelle variable des arythmies, il n’est pas toujours

possible de distinguer entre un nouveau cas ou un cas d’aggravation d’arythmie et un manque

d’efficacité du médicament. Or, l’incidence d’événements liés au médicament ne peut être

déterminée avec précision and les fréquences fournies ci-dessous doivent être considérées

comme étant des approximations. Il devrait être noté que les arythmies induites par médicaments

peuvent, dans bien des cas, ne pas être identifiées jusqu’à tard après l’amorce du traitement en

raison de surveillance top peu fréquente. En raison de la possibilité d’effets pro-arythmiques,

MYLAN-SOTALOL

n’est

recommandé

pour

traitement

patients

souffrant

contractions

prématurées

asymptomatiques

(voir

INDICATIONS

UTILISATION

CLINIQUE).

Dans l’ensemble des essais cliniques portant sur le sotalol, 4,3 % sur 3 257 patients ont

développé une nouvelle arythmie ventriculaire ou vu une arythmie existante s’aggraver. De ce

4,3 %, une tachycardie ventriculaire soutenue nouvelle ou aggravée a été signalée chez environ

1 % des patients, et une torsade de pointes chez 2,4 %. De plus, chez environ 1 % des patients,

les décès étaient considérés attribuables au médicament; de tels cas, quoique difficiles à évaluer,

peuvent avoir été associés à des événements pro-arythmiques. Chez des patients avec des

antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue, l’incidence des torsades de pointes était de

4 %, et l’aggravation de la tachycardie ventriculaire était d’environ 1 %; chez les patients avec

d’autres arythmies ventriculaires et supraventriculaires, moins graves, l’incidence des torsades de

pointes était de 1 % et de 1,4 %, respectivement.

Tel que présenté dans le tableau qui suit, les arythmies en torsades de pointes, ainsi que la

prolongation de l’intervalle QT (QT

) était proportionnelles à la dose.

Pourcentage d’incidence des torsades de pointes et intervalle QT

moyen par dose pour patients avec FV/TV soutenue

Dose quotidienne

(mg)

Incidence de

torsades de pointes

QT moyen

(msec)

0 (69)

463 (17)

0,5 (832)

467 (181)

1,6 (835)

473 (344)

4,4 (459)

483 (234)

3,7 (324)

490 (185)

> 640

5,8 (103)

512 (62)

( ) Nombre de patients évalués

* Valeur la plus élevée en cours de thérapie

En plus de la dose et de la présence de TV soutenue, d’autres facteurs de risque pour les torsades

de pointes étaient le sexe (l’incidence était plus élevée chez les femelles), la prolongation

excessive de l’intervalle QT

(voir le tableau qui suit) et des antécédents de cardiomégalie ou

d’insuffisance cardiaque congestive. Les patients atteints de tachycardie ventriculaire soutenue et

ceux qui ont des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive semblent être le plus à risque

(7 %) de ressentir de graves pro-arythmies. Parmi les patients qui subissent des torsades de

pointes, environ deux tiers sont spontanément revenus à leur fréquence initiale. Les autres ont été

soit convertis électriquement (cardioversion électrique ou entraînement électrosystolique rapide)

traité

avec

d’autres

médicaments

(voir

SYMPTÔMES

TRAITEMENT

SURDOSAGE). C’est impossible de déterminer si certaines des morts subites représentaient des

torsades de pointes, mais dans certains cas, la mort subite était précédée d’un épisode documenté

de torsades de pointes. Bien que le traitement par le chlorhydrate de sotalol ait été interrompu

chez la majorité des patients aux prises avec des torsades de pointes, 17 % ont poursuivi avec

une dose plus faible. Néanmoins, le chlorhydrate de sotalol doit être administré avec extrême

précaution si le QT

est supérieur à 500 msec en cours de traitement et on doit sérieusement

envisager réduire la dose ou interrompre le traitement lorsque le QT

dépasse 550 msec. Compte

tenu des nombreux facteurs de risque associés avec les torsades de pointes, cependant, on doit

faire preuve de prudence quelque soit l’intervalle QT

. Le tableau ci-après relie l’incidence des

torsades de pointes au QT

en cours de traitement et au changement du QT

par rapport aux

valeurs initiales. On doit prendre note, cependant, que le QT

le plus élevé en cours de

traitement, dans plusieurs cas, est celui obtenu au moment de l’événement torsades de pointes;

par conséquent, le tableau surévalue la valeur prévue d’un QT

élevé.

Relation entre la prolongation de l’intervalle QT

et les torsades de pointes

Intervalle QT

en cours de

traitement (msec)

Incidence des

torsades de pointes

Changement de

l’intervalle QT

rapport aux valeurs

initiales (msec)

Incidence des

torsades de pointes

<

1,3% (1787)

<

1,6% (1516)

500 - 525

3,4% (236)

65 - 80

3,2% (158)

525 - 550

5,6% (125)

80 - 100

4,1% (146)

>

10,8% (157)

100 - 130

5,2% (115)

>

7,1% (99)

( ) Nombre de patients évalués

Les événements pro-arythmiques peuvent survenir à chaque fois que la dose est ajustée à la

hausse,

uniquement

début

traitement.

événements

pro-arythmiques

surviennent généralement dans les 7 jours suivant le début du traitement ou lorsque la dose est

augmentée; 75 % des cas de pro-arythmies graves (torsades de pointes et aggravation de TV)

sont survenus dans les 7 jours suivant l’initiation du traitement par le chlorhydrate de sotalol,

tandis que 60 % de tels événements sont survenus dans les 3 jours suivant l’initiation ou un

changement posologique. Initier le traitement à raison de 80 mg BID avec augmentation

graduelle de la dose et évaluations appropriées pour assurer l’efficacité (p. ex. stimulation

électrique programmée ou Holter) et l’innocuité (p. ex., intervalle QT, fréquence cardiaque et

électrolytes) avant d’augmenter la dose, devrait réduire le risque de pro-arythmie. Éviter une

accumulation excessive de sotalol chez les insuffisants rénaux, par une réduction appropriée de

dose,

devrait

également

réduire

risque

pro-arythmie

(voir

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

Perturbation de l’équilibre électrolytique : MYLAN-SOTALOL ne devrait pas être administré

aux patients atteints d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie avant que ce déséquilibre ne soit

corrigé, puisque ces affections peuvent exagérer le degré de prolongation QT et augmenter le

potentiel pour les torsades de pointes. On doit surveiller les électrolytes sériques régulièrement et

plus fréquemment si on administre des diurétiques en concomitance. On doit porter une attention

toute particulière à l’équilibre des électrolytes des acides-bases chez les patients aux prises avec

une diarrhée grave ou prolongée ou les patients recevant des diurétiques en concomitance.

Insuffisance cardiaque congestive : La stimulation sympathique est une composante vitale qui

supporte la fonction circulatoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive, et les bêtabloquants

sont porteurs d’un danger potentiel en réduisant davantage la contractilité myocardique et en

précipitant une insuffisance plus grave. De plus, les patients atteints d’insuffisance cardiaque

congestive courent un risque plus élevé de subir des torsades de pointes (voir MISES EN

GARDE, pro-arythmie).

Chez les patients avec insuffisance cardiaque congestive contrôlée, MYLAN-SOTALOL devrait

être administré avec prudence. L’action inotrope positive de la digitale pourrait être réduite si les

deux

médicaments

sont

administrés

concomitance.

Autant

digitale

sotalol

ralentissent la conduction AV. Si l’insuffisance cardiaque continue malgré une digitalisation

adéquate, MYLAN-SOTALOL devrait être interrompu.

Chez les patients sans antécédents d’insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde

sur une période de temps peut, dans certains cas, entraîner une insuffisance cardiaque. Au

premier signe d’insuffisance cardiaque imminente, un traitement approprié doit être établi et on

devrait considérer l’abandon du traitement par MYLAN-SOTALOL.

Lors d’essais cliniques, une insuffisance cardiaque congestive nouvelle ou aggravée est survenue

chez 3,3 % (n=3257) des patients et a entraîné l’abandon chez environ 1 % des patients recevant

du chlorhydrate de sotalol. L’incidence était plus élevée chez les patients présentant une

tachycardie/fibrillation ventriculaire soutenue (4,6 %, n=1363), ou des antécédents d’insuffisance

cardiaque

(7,3 %,

n=696).

Selon

l’analyse

tables

survie,

l’incidence

d’apparition ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive était de 3 % chez les

patients sans antécédents et de 10 % chez les patients avec des antécédents d’insuffisance

cardiaque congestive. La classification NYHA était également étroitement associée à l’incidence

d’apparition ou d’aggravation d’insuffisance cardiaque congestive chez des patients recevant du

chlorhydrate de sotalol (1,8 % chez 1 395patients de classe I; 4,9 % chez 1 254 patients de classe

II et 6,1 % chez 278 patients de classe III ou IV).

Troubles de la conduction : La prolongation excessive de l’intervalle QT (> 550 msec) favorise

arythmies

graves

devrait

être

évitée

(voir

Pro-arythmie).

bradycardie

sinusale

(fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm) est survenue chez 13 % des patients recevant du

chlorhydrate de sotalol dans les essais cliniques, et a mené à l’abandon chez environ 3 % des

patients. La bradycardie en soi augmente le risque de torsades de pointes. La pause sinusale,

l’arrêt sinusal et la dysfonction du nœud sinusal se manifestent chez moins de 1 % des patients.

L’incidence du bloc AV aux 2

ou 3

degré est d’environ 1 %.

Infarctus du myocarde récent : On doit faire preuve de prudence lorsque MYLAN-SOTALOL

est administré aux patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde. L’expérience en

matière d’utilisation du chlorhydrate de sotalol au stade précoce de rétablissement après avoir

subi un infarctus du myocarde est limité et, du moins à dose initiale élevée, pas très rassurante.

Durant les 2 premières semaines suivant un infarctus aigu du myocarde, on doit faire preuve de

beaucoup de prudence. La dose doit être titrée avec soin, ce qui est particulièrement important

chez les patients souffrant d’une insuffisance de la fonction ventriculaire.

Lors d’un essai de prévention secondaire contrôlé par placebo et mené à double insu auprès de

1 456 patients post-infarctus qui ne souffrent pas nécessairement d’arythmies ventriculaires, on a

administré une dose non-titrée de 320 mg de chlorhydrate de sotalol une fois par jour. Les

résultats n’ont pas suggéré d’effets indésirables sur la survie; cependant, il y a eu suggestion de

mortalité excessive (3 % chez les patients traités par chlorhydrate de sotalol versus 2 % chez les

patients traités par placebo) pendant les dix premiers jours de l’essai. Dans un autre essai, alors

que de fortes doses de chlorhydrate de sotalol (320 mg deux fois par jour) ont été administrées à

un petit nombre de patients post-infarctus très à risque (n=17 randomisés vers le sotalol), on a

compté quatre fatalités et trois événements indésirables hémodynamiques/électriques dans les

deux semaines qui ont suivi l’initiation du traitement par chlorhydrate de sotalol.

Arrêt abrupt du traitement : On doit mettre les patients en garde contre l’interruption abrupte

ou l’abandon de MYLAN-SOTALOL. Une hypersensibilité aux catécholamines a été observée

chez les patients en sevrage d’un traitement par bêtabloquant. On a signalé quelques cas

d’exacerbation d’angine de poitrine, d’arythmies ventriculaires graves et, dans certains cas, un

infarctus du myocarde à la suite d’une interruption abrupte d’un traitement par bêtabloquant. Ces

deux dernières complications peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l’angine

de poitrine. Par conséquent, il est prudent, lorsqu’on interrompt une administration chronique de

MYLAN-SOTALOL,

surtout

chez

patients

souffrant

cardiopathie

ischémique,

surveiller

étroitement

patient

d’interrompre

MYLAN-SOTALOL

réduisant

graduellement la dose ou de considérer un bêtabloquant substitut, le cas échéant. Si possible, la

posologie devrait être graduellement réduite sur une période d’une à deux semaines et le patient

devrait être maintenu sous étroite surveillance. La même fréquence d’administration devrait être

maintenue. Si l’angine s’aggrave de façon marquée ou si une insuffisance coronarienne aiguë se

développe,

traitement

approprié

devrait

être

instauré

sans

tarder.

Puisque

qu’une

coronaropathie est fréquente et pourrait ne pas être reconnue chez les patients recevant MYLAN-

SOTALOL, l’interruption abrupte chez les patients souffrant d’arythmies pourrait démasquer

une insuffisance coronaire latente.

Anaphylaxie : Lorsqu’ils prennent des bêtabloquants, les patients avec des antécédents de

réactions anaphylactiques à une variété d’allergènes pourraient avoir une réaction plus sévère

lors de contacts répétés, soit accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques.

Il peut être plus difficile de traiter une réaction de type allergique chez des patients sous

bêtabloquants.

Chez

patients,

réaction

peut

être

plus

sévère

raison

effets

pharmacologiques

bêtabloquants

problèmes

changement

fluides.

épinéphrine devrait être administrée avec prudence puisque ses effets peuvent différer des effets

habituels pour le traitement de l’anaphylaxie. D’une part, des doses plus importantes pourraient

s’avérer nécessaires pour surmonter le bronchospasme, tandis que, d’autre part, ces doses

peuvent

être

associées

stimulation

adrénergique

alpha

excessive

avec

hypertension

conséquente,

bradycardie

réflexe

bloc

cardiaque

potentialisation

possible

bronchospasme.

alternatives

l’utilisation

larges

doses

d’épinéphrine

incluent

traitement de soutien vigoureux, tels que les fluides et l’utilisation d’agonistes bêta, y compris la

salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale pour surmonter le bronchospasme et la

norépinéphrine pour surmonter l’hypotension.

Bronchospasme non-allergique (p.ex., bronchite chronique et emphysème) : LES PATIENTS

SOUFFRANT DE MALADIES BRONCHOSPASTIQUES NE DEVRAIENT PAS, DE

FAÇON GÉNÉRALE, RECEVOIR DES BÊTABLOQUANTS. Il serait prudent, si on doit

administrer MYLAN-SOTALOL, d’utiliser la plus petite dose efficace pour que l’inhibition de

la bronchodilatation produite par la stimulation par catécholamines endogènes ou exogènes des

récepteurs bêta2 puisse être minimisée.

Maladie du sinus : MYLAN-SOTALOL devrait n’être utilisée qu’avec extrême prudence chez

les patients atteints de maladie du sinus associée avec des arythmies symptomatiques, car il peut

causer une bradycardie sinusale, des pauses sinusales ou un arrêt sinusal.

Éruptions cutanées et syndrome oculomucocutané : Diverses éruptions cutanées et un xérosis

conjonctival ont été signalés avec les bêtabloquants, y compris le chlorhydrate de sotalol. Un

syndrome grave (syndrome oculomucocutané) dont les signes incluent conjonctivite sèche et

éruption

psoriasiforme,

otites,

sérosite

sclérosante

survenue

avec

l’utilisation

chronique d’un bloqueur

1-adrénergique (le practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le

chlorhydrate de sotalol. Les médecins devraient, cependant, être avisés de la possibilité de telles

réactions et devraient abandonner le traitement si elles se présentent.

Thyrotoxicose :

Chez

patients

atteints

thyrotoxicose,

MYLAN-SOTALOL

pourrait

masquer les signes cliniques de l’hyperthyroïdie ou ses complications et donner une fausse

impression d’amélioration. Les patients soupçonnés de développer une thyrotoxicose devraient

être soigneusement pris en charge afin d’éviter un retrait abrupt de MYLAN-SOTALOL qui

pourrait être suivi par une exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, y compris la crise

thyrotoxique.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale : On doit effectuer des contrôles de la fonction rénale à intervalle approprié.

On doit faire preuve de prudence chez les patients qui souffrent d’insuffisance de la fonction

rénale puisque MYLAN-SOTALOL (chlorhydrate de sotalol) est éliminé principalement via les

reins par filtration glomérulaire et, dans une moindre mesure, par la sécrétion tubulaire. Il y a un

rapport direct entre la fonction rénale, telle que mesurée par la créatinine sérique ou par la

clairance de la créatinine, et le taux d’élimination du chlorhydrate de sotalol. Les directives

posologiques

dans

d’insuffisance

rénale

retrouvent

sous

POSOLOGIE

ADMINISTRATION.

Diabète : MYLAN-SOTALOL devrait être administré avec prudence aux patients qui ont des

antécédents d’hypoglycémie spontanée ou aux patients atteints de diabète (surtout le diabète

instable) recevant de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants pourraient

masquer les signes et symptômes prémonitoires d’une hypoglycémie aiguë; p. ex. tachycardie.

Anesthésie : Il n’est pas conseillé d’interrompre les bêtabloquants avant la chirurgie chez la

majorité des patients. Cependant, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on utilise MYLAN-

SOTALOL avec des anesthésiants pouvant avoir un effet dépresseur sur le myocarde. Si une

dominance vagale se produit, on peut la corriger avec de l’atropine (1 à 2 mg i.v.).

Certains patients recevant des bêtabloquants ont été sujets à l’hypotension sévère chronique

pendant l’anesthésie. On a également signalé une difficulté à repartir le cœur et à maintenir un

rythme cardiaque constant.

Dans le cas d’une chirurgie urgente, puisque le sotalol est un antagoniste compétitif des

récepteurs bêta adrénergiques, ses effets peuvent être inversés, si nécessaire, par l’administration

de doses suffisantes d’agonistes, tels que l’isoprotérénol ou la noradrénaline.

Femmes enceintes : Aucune étude n’a été menée chez les femmes enceintes. La preuve a été

faite que le chlorhydrate de sotalol traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide

amniotique. On a signalé un poids sous la normale à la naissance avec le chlorhydrate de sotalol.

Or, on ne doit pas administrer MYLAN-SOTALOL aux femmes enceintes à moins que les

avantages escomptés ne l’emportent sur les risques potentiels.

Mères qui allaitent : On a signalé la présence du sotalol dans le lait maternel humain. En raison

de la possibilité de réactions indésirables attribuables à MYLAN-SOTALOL chez le nourrisson,

on doit décider si on interrompt l’allaitement ou si on interrompt le traitement, en tenant compte

de l’importance du médicament pour la mère.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de sotalol n’ont pas été établies chez les

enfants.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Anti-arythmiques : Les anti-arythmiques de classe Ia, tels que la disopyramide, la quinidine et

la procaïnamide, et les médicaments de classe III (p.ex. l’amiodarone) ne sont pas recommandés

en association avec MYLAN-SOTALOL (chlorhydrate de sotalol) en raison de leur potentiel à

prolonger l’hyporéactivité (voir MISES EN GARDE). L’expérience portant sur l’utilisation

concomitante des anti-arythmiques de classe Ib ou Ic est très restreinte. Des effets additifs de

classe

pourraient

également

être

anticipés

autre

bêtabloquant

était

administré

association avec MYLAN-SOTALOL.

Médicaments qui prolongent l’intervalle QT : On doit également faire preuve d’extrême

prudence si on administre MYLAN-SOTALOL en même temps que d’autres médicaments

connus pour prolonger l’intervalle QT, tels que les anti-arythmiques de classe I et III, les

phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine, l’astémizole, l’érythromycine, le

lithium et les régimes aux protéines liquides.

Digoxine : Le chlorhydrate de sotalol, qu’il soit administré en dose unique ou en doses

multiples, n’affecte pas les taux sériques de digoxine de façon significative. Les événements pro-

arythmiques étaient plus fréquents chez les patients traités par chlorhydrate de sotalol en

association avec la digoxine. On ne peut déterminer si ceci représente une interaction ou

simplement en relation avec la présence d’insuffisance cardiaque congestive, un facteur de risque

connu de pro-arythmie chez les patients recevant de la digoxine.

Antagonistes

calcium :

doit

administrer

MYLAN-SOTALOL

avec

prudence

association

avec

antagonistes

calcium,

raison

possibilité

défaillance

synergétique de la conduction auriculo-ventriculaire et de la fonction ventriculaire. De plus,

l’utilisation concomitante de ces médicaments peut donner lieu à des effets additifs sur la tension

artérielle, entraînant possiblement une hypotension.

Médicaments qui diminuent la quantité de catécholamines: L’utilisation concomitante de

médicaments

diminuent

quantité

catécholamines,

comme

réserpine

guanéthidine,

d’un

bêtabloquant

peut

produire

diminution

excessive

tonus

sympathique. Les patients traités par MYLAN-SOTALOL, ainsi que par un médicament qui

diminue la quantité de catécholamines devraient donc être suivis de près pour déceler tout signe

d’hypotension et/ou de bradycardie marquée pouvant entraîner une syncope.

Insuline et hypoglycémiants oraux : Une hypoglycémie et une hyperglycémie peuvent survenir

et la posologie de l’antidiabétique devrait être ajustée en conséquence (voir PRÉCAUTIONS,

Diabète).

Clonidine : Les bêtabloquants peuvent potentialiser l’hypertension de rebond parfois observée

suite à l’abandon de la clonidine; par conséquent, le bêtabloquant devrait être interrompu

plusieurs jours avant le retrait graduel de la clonidine.

Stimulants des récepteurs bêta-2: Les agonistes des bêtas comme le salbutamol, la terbutaline

l’isoprénaline

pourraient

nécessiter

augmentation

dose

administrés

concomitance avec MYLAN-SOTALOL.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Au cours des études précédant la commercialisation, 3 186 patients souffrant d’arythmies

cardiaques (dont 1 363 avec une tachycardie ventriculaire soutenue) on reçu du chlorhydrate de

sotalol par voie orale, et 2 451 d’entre eux ont reçu le médicament pendant au moins deux

semaines. Les effets indésirables les plus importants sont les torsades de pointes et les autres

nouvelles arythmies ventriculaires graves (voir MISES EN GARDE) survenant à des fréquences

de près de 4 % et de 1 %, respectivement, parmi la population TV/FV. En tout, l’abandon en

raison d’effets secondaires inacceptables s’est avérée nécessaire chez 17 % de tous les patients

participant aux essais cliniques et chez 13 % des patients traités pendant au moins deux

semaines. Les réactions indésirables les plus fréquemment associées à l’abandon du traitement

par le chlorhydrate de sotalol étaient les suivantes : fatigue 4 %, bradycardie ( < 50 bpm) 3 %,

dyspnée 3 %, pro-arythmie 3 %, asthénie 2 %, et étourdissements 2 %.

l’occasion,

signalé

l’élévation

taux

sérique

d’enzymes

hépatiques

pendant

traitement par le chlorhydrate de sotalol, mais aucune relation de cause à effet n’a encore été

établie.

Un cas de neuropathie périphérique qui s’est résorbée lorsque le chlorhydrate de sotalol a été

interrompu et est réapparue quand le patient a repris le médicament a été signalé lors d’une étude

de tolérance portant sur les premières doses. Des taux accrus de glycémie et des besoins plus

importants en insuline peuvent se manifester chez les diabétiques.

Le tableau suivant liste les événements indésirables les plus fréquents (incidence de 2 % ou

plus), en fonction de la posologie, mais sans égard à la relation avec le traitement et au

pourcentage de patients ayant abandonné le traitement en raison de l’événement, tels que

recueillis auprès des essais cliniques impliquant 1 292 patients souffrant de TV/FV soutenue.

Systèmes et appareils de

l’organisme

160 mg

(N=832)

240 mg

(n=263)

320 mg

(n=835)

480 mg

(n=459)

640 mg

(n=324)

Toute

dose*

(n=1292)

Abandons

% patients

(n=1292)

Organisme dans son ensemble

Infection

<

Fièvre

<

Douleur localisée

<

Système cardiovasculaire

Dyspnée

Bradycardie

Douleur thoracique

<

Palpitations

<

Œdème

ECG anormal

Hypotension

Pro-arythmie

<

<

Syncope

Insuffisance cardiaque

Pré-syncope

<

Troubles vasculaires

périphériques

<

Troubles cardiovasculaires

<

<

Vasodilatation

<

<

Décharge d’un dispositif de

défibrillation implantable

<

<

Hypertension

<

<

Système nerveux

Fatigue

Étourdissements

Asthénie

Tête légère

Mal de tête

<

Troubles du sommeil

<

Transpiration

<

Conscience altérée

<

Dépression

<

Paresthésie

<

Anxiété

<

Changement d’humeur

<

<

<

Trouble de l’appétit

<

<

<

<

<

Système digestif

Nausée / vomissements

Diarrhée

<

Dyspepsie

<

Douleur abdominale

<

<

<

Troubles du colon

<

<

Flatulence

<

<

Système respiratoire

Troubles pulmonaires

<

Problèmes des voies

<

Systèmes et appareils de

l’organisme

160 mg

(N=832)

240 mg

(n=263)

320 mg

(n=835)

480 mg

(n=459)

640 mg

(n=324)

Toute

dose*

(n=1292)

Abandons

% patients

(n=1292)

respiratoires supérieures

Asthme

<

<

Système urogénital

Trouble génito-urinaire

<

Dysfonction sexuelle

<

<

Système métabolique

Valeurs labo anormales

<

Changement de poids

<

<

Appareil locomoteur

Douleur dans les extrémités

<

Douleur au dos

<

<

Peau et annexes

Éruption cutanée

<

Hématologie

Saignement

<

<

<

Système sensoriel

Troubles oculaires

<

* Puisque les patients sont comptés au fur et à mesure que les différentes doses sont analysées, la colonne « Toute dose » ne peut être déterminée

en additionnant les colonnes de doses.

EFFETS INDÉSIRABLES POSSIBLES

L’expérience de commercialisation du chlorhydrate de sotalol présente un profil d’événements

indésirables

semblable

celui

décrit

ci-haut

provenant

essais

cliniques.

rapports

volontaires depuis l’introduction incluent de rares cas (moins d’un cas sur 10 000 patients) de :

labilité émotionnelle, légère obnubilation de la conscience, incoordination, vertiges, paralysie,

thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, réaction photosensibles, fièvre, œdème pulmonaire,

hyperlipidémie, myalgie, prurit, alopécie réversible.

D’autres effets indésirables ont été signalés avec d’autres bêtabloquants.

Système nerveux central : Dépression mentale réversible progressant vers une catatonie; et

syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation du temps et de l’espace, une perte de

mémoire à court terme et une performance réduite lors de l’examen neuro-psychométrique.

Allergiques : Fièvre, associée de malaise général et de mal de gorge, laryngospasmes; détresse

respiratoire.

Hématologique : Agranulocytose; purpura thrombocytopénique ou non-thrombocytopénique.

Gastro-intestinaux : Thrombose artérielle mésentérique; colite ischémique.

Autres : Maladie de La Peyronie, phénomène de Raynaud.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Le surdosage par chlorhydrate de sotalol, qu’il soit intentionnel ou accidentel, a rarement

entraîné

mort.

signes

plus

susceptibles

manifester

sont :

bradycardie,

insuffisance cardiaque congestive, hypotension, bronchospasme et hypoglycémie. Dans les cas

de surdosage massif intentionnel (2-16 grammes) par le chlorhydrate de sotalol, les résultats

cliniques suivants ont été observés : hypotension, bradycardie, prolongation de l’intervalle QT,

torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, et complexes ventriculaires prématurés. Si une

surdose

survient,

traitement

MYLAN-SOTALOL

devrait

être

interrompu.

surveillance étroite de l’électrocardiogramme chez les patients soupçonnés d’intoxication est

essentielle. En raison de l’absence de liaison avec les protéines, l’hémodialyse est utile pour

réduire les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de sotalol. Les patients devraient être

sous étroite surveillance jusqu’à ce que les intervalles QT

soient normalisés.

Tous les efforts doivent être faits pour corriger, sans tarder, tout déséquilibre métabolique ou

électrolytique qui pourrait contribuer à l’initiation d’arythmies ventriculaires (voir MISES EN

GARDE).

Si nécessaire, les mesures thérapeutiques suivantes sont suggérées :

Bradycardie :

atropine,

autre

anticholinergique,

bêtabloquant

stimulation

cardiaque transveineuse.

Bloc cardiaque (deuxième et troisième degré) : Isoprotérénol ou stimulateur cardiaque

transveineux.

Insuffisance cardiaque congestive : traitement classique.

Hypotension :

(dépendamment

facteurs

associés)

L’épinéphrine

plutôt

l’isoprotérénol ou la norépinéphrine peut être utile, en plus de l’atropine et la digitale

(voir PRÉCAUTIONS).

Bronchospasme : Stimulants des récepteurs bêta-2 en aérosol ou aminophylline.

Hypoglycémie : Glucose intraveineux.

Torsades

pointes:

Épinéphrine,

sulfate

magnésium,

stimulation

cardiaque

transveineuse, cardioversion électrique.

On doit se rappeler que MYLAN-SOTALOL est un antagoniste compétitif de l’isoprotérénol et,

par conséquent, on peut s’attendre à ce que de fortes doses d’isoprotérénol renversent plusieurs

des effets d’une dose excessive de MYLAN-SOTALOL. Cependant, les complications d’un

surplus d’isoprotérénol ne doivent pas être négligées.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

MYLAN-SOTALOL (chlorhydrate de sotalol), lorsqu’utilisé pour le traitement d’arythmies

ventriculaires documentées menaçant le pronostic vital, devrait être instauré et la dose ajustée

dans un cadre hospitalier doté des aménagements nécessaires à la surveillance et à l’évaluation

de la fréquence cardiaque (voir INDICATIONS ET UTILISATIONS CLINIQUES). MYLAN-

SOTALOL devrait être administré uniquement après une évaluation clinique appropriée et la

posologie de MYLAN-SOTALOL doit être individualisée selon la réponse thérapeutique et la

tolérance du patient. L’utilité du contrôle des taux plasmatiques pour l’optimisation du traitement

n’a

été

établie.

événements

pro-arythmiques

peuvent

manifester

chaque

augmentation de la dose et non uniquement lors de l’instauration du traitement.

La posologie de MYLAN-SOTALOL devrait être ajustée graduellement, avec un intervalle de 2

à 3 jours entre chaque augmentation de la dose, afin d’atteindre les concentrations d’état

d’équilibre et permettre le contrôle des intervalles QT. L’évaluation des ajustements de doses

évitera l’utilisation de doses plus élevées que nécessaire pour contrôler l’arythmie. La dose

initiale recommandée est de 80 mg deux fois par jour. Si nécessaire, cette dose peut être

augmentée, après une évaluation appropriée, à 240 ou 320 mg/jour. Chez la plupart des patients,

on obtient une réponse thérapeutique avec une posologie quotidienne totale se situant entre 160

et 320 mg/jour, administrés en deux doses fractionnées. Certains patients aux prises avec des

arythmies réfractaires menaçant le pronostic vital peuvent devoir recourir à des doses pouvant

atteindre de 480 à 640 mg/jour; cependant, ces doses ne doivent être prescrites que si les

avantages escomptés l’emportent sur les risques accrus d’effets indésirables, en particulier, les

pro-arythmies. En raison de la longue demi-vie d’élimination du chlorhydrate de sotalol, une

posologie impliquant plus que deux prises par jour n’est généralement pas nécessaire.

Les patients victimes d’une bradycardie ou d’une hypotension lors de l’administration initiale de

MYLAN-SOTALOL

devraient

interrompre

traitement;

MYLAN-SOTALOL

pourra

être

introduit à nouveau à raison d’une dose moins élevée. Une réduction posologique peut également

être à conseiller pour alléger les symptômes de faiblesse et d’étourdissements dans les cas où la

tension artérielle demeure basse après plus d’un mois de traitement.

Insuffisance rénale

Parce que le sotalol est excrété principalement dans l’urine et que sa demi-vie d’élimination est

prolongée chez les insuffisants rénaux, une période posologique plus longue est nécessaire pour

atteindre l’état d’équilibre. L’intervalle posologique de MYLAN-SOTALOL devrait être modifié

lorsque la clairance de la créatinine est de < 60 mL/min, tel que démontré dans le tableau

suivant :

Clairance de la

créatinine

(mL/min)

Intervalle posologique

(heures)

> 60

30 - 60

10 - 30

< 10

36 - 48

La dose devrait être

individualisée

Les augmentations posologiques chez les insuffisants rénaux ne devraient être entamées que

lorsqu’au moins 5 ou 6 doses ont été administrées à intervalles appropriés.

Passage de MYLAN-SOTALOL vers un autre médicament, ou vice-versa

En se basant sur des considérations théoriques plutôt que des données expérimentales, la

suggestion suivante s’impose : lorsqu’un patient passe d’un autre anti-arythmique à MYLAN-

SOTALOL ou de MYLAN-SOTALOL à un autre anti-arythmique, on doit laisser passer au

moins 3 à 4 demi-vies du médicament interrompu avant d’instaurer le médicament substitut à la

posologie habituelle. Chez les patients où le retrait d’un anti-arythmique antérieur pourrait

générer des arythmies menaçant le pronostic vital, le médecin devrait envisager d’hospitaliser le

patient.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE

Dénomination commune :

chlorhydrate de sotalol

Nom chimique :

d,l-N-[4-[-l-hydroxy-2-[l-méthyléthyl)amino]éthyl]phényl]méthane-

sulfonamide, monochlorhydrate de

Formule empirique :

S.HCl

Formule développée :

Poids moléculaire :

308,83

Description :

Le sotalol est un solide cristallin blanc qui fond à 209-210

C. Il est

librement

soluble

dans

l’eau

(avec

d’environ

5,3),

propylèneglycol, et l’éthanol, mais n’est que légèrement soluble dans

le chloroforme.

II. COMPOSITION

Chaque comprimé bleu en forme de capsule contient 80 ou 160 mg

chlorhydrate

sotalol

ingrédients

médicinaux

suivants :

amidon

prégélatinisé,

cellulose

microcristalline,

acide

stéarique, AD&C bleu N

2, lactose, stéarate de magnésium et

dioxyde de silice colloïdal.

III. CONSERVATION

Conserver à température ambiante (15-30

FORMES POSOLOGIQUES ET DISPONIBILITÉ

Les comprimés MYLAN-SOTALOL (chlorhydrate de sotalol) sont des comprimés bleus, en

forme de capsule, et portent l’inscription « G » sur une face et « S » ligne de sécabilité « 80 » ou

« 160 » sur l’autre face.

Les comprimés MYLAN-SOTALOL sont disponibles en flacons de 100 comprimés.

PHARMACOLOGIE

In

vitro,

chlorhydrate

sotalol

antagonisé

effets

chronotropes

inotropes

l’isoprotérénol sur une oreillette isolée à battements spontanés et un cœur de chat isolé perfusé,

ainsi que l’action relaxante de l’isoprotérénol sur les contractions spontanées du rat diœstrus de

l’utérus du rat, le tonus intrinsèque et les spasmes induits par histamine du cobaye.

Chez les chiens anesthésiés, le chlorhydrate de sotalol administré par voie intraveineuse avait un

effet inotrope et chronotrope négatif.

Le chlorhydrate de sotalol a complètement bloqué les changements de la fréquence cardiaque, le

débit cardiaque, le travail du ventricule gauche et la résistance périphérique totale induite par

l’isoprotérénol et avait des effets réducteurs sur la respiration, la tension artérielle et la fréquence

cardiaque semblables au propranolol.

Le chlorhydrate de sotalol a réduit le taux de mortalité chez les chiens avec ligature de l’artère

coronarienne, qu’on croyait attribuable au blocage bêta, neutralisé les arythmies induites par

l’actinine, la ligature de l’artère coronarienne et l’épinéphrine, neutralisé le flutter atrial et

restauré le rythme sinusal normal.

Il n’y a aucune modification de l’ECG, sauf pour une prolongation mineure de l’intervalle PR.

Le chlorhydrate de sotalol inhibera la tachycardie induite par l’isoprotérénol et la tachycardie

liée à l’exercice. Chez les patients recevant un cathétérisme cardiaque droit ou gauche, le

médicament a produit une réduction significative de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque,

mais le volume d’éjection systolique demeurait inchangé. Les pressions systémiques artérielles et

pulmonaires

n’étaient

altérées

façon

significative,

mais

indices

fonction

myocardique ont été réduits. Neuf patients atteints d’angine de poitrine, examinés à une vitesse

constante de tapis roulant, ont démontré une augmentation du temps d’exercice de 80 à 165

secondes après l’administration intraveineuse de 0,5 mg/kg de chlorhydrate de sotalol.

Le chlorhydrate de sotalol n’a eu aucun effet anesthésique local sur l’œil de lapin ou la peau de

cobaye à des concentrations s’étalant de 0,1 à 6,4 %. L’injection intraveineuse du chlorhydrate

de sotalol chez les chiens anesthésiés a causé une réduction du débit sanguin pulmonaire, une

augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire et une interférence à l’augmentation du

débit pulmonaire en réponse à l’isoprotérénol, l’anoxie et la stimulation électrique du nerf

sympathique thoracique.

Chez

patients

souffrant

d’une

maladie

pulmonaire

obstructive,

l’administration

chlorhydrate de sotalol a provoqué une augmentation significative de la résistance des voies

respiratoires et une réduction de la capacité vitale forcée (FEV). Le sotalol ne modifie pas la

pression intraoculaire.

TOXICOLOGIE

Aiguë

Espèce

Sexe

Nombre

d’animaux

Route

d’administration

mg/kg

# de décès

Souris

Orale

2600

Rats

Orale

3450

Lapins

M & F

Orale

1000

M & F

Chiens

M & F

Orale

M & F

M & F

*Les vomissements se sont manifestés aux doses de 100 et 200 mg/kg; La DL

n’a pu être déterminée.

Les signes de toxicité étaient : ataxie, respiration difficile, perte du réflexe de redressement,

dépression, hypoactivité, mouvements respiratoires déclenchés par l’asphyxie, convulsions.

Les signes suivants ont également été signalés chez certaines espèces : ptose, profondeur

respiratoire accrue, réaction « Straub’s tail », tremblements de la tête et du corps, vomissements,

bradycardie, cyanose, membrane nictitante relaxe, larmoiement modéré, selles aqueuses, faibles

battements de cœur, salivation excessive, tremblements grossiers et horripilation.

Chronique

Espèce

Sexe

Route

d’administration

Régime

posologique

Durée de

l’étude

Signes de toxicité

Souris

Orale

500 mg/kg/jour

6 mois

Aucun

Rats

M & F

Orale

0, 50, 250, 1250

mg/kg/jour

1 an

ataxie, dépression, efficacité

alimentaire et croissance

légèrement réduites,

augmentation du poids de la

rate

Rats

M & F

Orale

0, 75, 275, 975 ou

1000 mg/kg/jour

1 an

Réduction du gain pondéral

(liée à la dose),

augmentation des

dimensions du cœur des rats

mâles et métaplasie

cartilagineuse dans des

sections du cœur

Chiens

M & F

Orale

0, 5, 15, 45, 60 ou 70

mg/kg/jour

1 an

Réductions de la fréquence

cardiaque (liées à la dose)

ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION

L’administration orale de chlorhydrate de sotalol à raison de 500 mg/kg/jour aux jours 3, 5, 7 ou

8, 10 et 12 de la gestation chez les souris gravides et de 100 mg/kg au jour 6 à 16 chez des

lapines gravides n’ont eu aucun effet sur l’incidence des grossesses réussies, l’ampleur des

portées, l’incidence des mort-nés, le poids des nouveau-nés, la croissance ‘de nouveau-nés à

souriceaux nouvellement sevrés’ et la survie post-natale.

Des rats mâles ayant reçu 20 ou 142 mg/kg de chlorhydrate de sotalol pendant 70 semaines ont

exhibé aucune réduction de leur performance reproductive attribuable au médicament.

L’administration orale de 1000 mg/kg à des rats mâles et femelles avant l’accouplement n’a eu

aucun

effet

indésirable

fertilité

rates,

survie

postnatale

développement de la progéniture. Les rates traitées ont eu moins de ratons par portée que les

rates témoins. On n’a observé aucun signe tératogène.

L’administration continue de chlorhydrate de sotalol à des rates gravides (20, 140 ou 1000

mg/kg) et à des lapines gravides (100, 150 ou 225 mg/kg) pendant la période critique de

l’organogénèse pour chacune des espèces n’a eu aucun effet tératogène ou embryotoxique sur

leur progéniture. Chez les rats, 1000 mg/kg/jour de chlorhydrate de sotalol ont augmenté le

nombre de résorptions précoces, tandis qu’à 14 fois la dose maximale, aucune augmentation de

résorptions précoces n’a été notée.

TESTS ONCOGÈNES

Le chlorhydrate de sotalol, administré par voie orale à des souris à raison de 0, 100, 300 ou 600

mg/kg/jour pour une période de 18 mois dans deux études différentes, n’a pas démontré de

différences statistiques pour ce qui est de la totalité des tumeurs ou des tumeurs spécifiques

lorsque comparées aux groupes témoins.

Le chlorhydrate de sotalol, administré par voie orale à des rats à des doses de 0, 137, ou 275

mg/kg/jour pendant une période de 18 mois n’a pas démontré de différences statistiques pour ce

qui est de l’incidence des néoplasmes, lorsque comparées aux groupes témoins.

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