MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5

Timbre transdermique de rivastigmine

Chaque timbre transdermique de 5 cm

contient 9 mg de rivastigmine base;

vitesse de libération in vivo de 4,6 mg/24 h

MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 10

Timbre transdermique de rivastigmine

Chaque timbre transdermique de 10 cm

contient 18 mg de rivastigmine base;

vitesse de libération in vivo de 9,5 mg/24 h

Inhibiteur de la cholinestérase

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Date de préparation :

Le 30 septembre 2016

de contrôle de la présentation : 198467

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..........................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE......................................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES..................................................................................................13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................25

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION......................................................................................27

SURDOSAGE.............................................................................................................................. 30

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................................31

CONSERVATION ET STABILITÉ ...........................................................................................36

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...................................................36

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.............................................37

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES......................................................38

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .........................................................................38

ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................................39

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................48

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 51

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 58

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.............................61

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MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5

Timbre transdermique de rivastigmine

MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 10

Timbre transdermique de rivastigmine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients

non médicinaux

Transdermique

Mylan-Rivastigmine Patch

5, Chaque timbre

transdermique de 5 cm

contient 9 mg de

rivastigmine base;

vitesse de libération in

vivo de 4,6 mg/24 h

Mylan-Rivastigmine Patch

10, Chaque timbre

transdermique de 10 cm

contient 18 mg de

rivastigmine base; vitesse

de libération in vivo de 9,5

mg/24 h

Adhésif acrylique, diméthicone, acétate

d’éthyle, poly (méthacrylate de butyle,

méthacrylate de méthyle), colle de silicone

appliquée à la pellicule flexible de

polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre

brune, membrane protectrice de polyester.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Mylan-Rivastigmine Patch est indiqué dans le traitement symptomatique des patients atteints de

démence de type Alzheimer d'intensité légère à modérée.

Le timbre transdermique de rivastigmine n'a pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés de plus de 6

mois.

Mylan-Rivastigmine Patch ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic

et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.

Personnes âgées (âgées de plus de 65 ans) : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine

chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de

rivastigmine.

Enfants (âgés de moins de 18 ans) : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit chez

les enfants. Par conséquent, l’emploi du timbre transdermique Mylan-Rivastigmine Patch est

déconseillé chez les enfants de moins de 18 ans.

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CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres carbamates ou à un des excipients de la

préparation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de

produit.

Patients atteints d’insuffisance hépatique grave, étant donné que l’emploi de la rivastigmine

n’a pas fait l’objet d’études chez cette population.

Patients ayant des antécédents de réactions au point d’application du timbre transdermique

de rivastigmine évoquant une dermatite de contact allergique ou d’autres réactions cutanées

graves (p. ex., dermatite allergique disséminée, syndrome de Stevens-Johnson) associées à

l’emploi de la rivastigmine par voie orale ou transdermique (voir la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau et annexes cutanées).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie

et une utilisation inappropriée du timbre transdermique de rivastigmine (p. ex., oubli de

retirer le timbre du jour précédent avant d’appliquer un nouveau timbre et application de

plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas d’erreurs de pharmacothérapie et de

mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le plan médical, y compris le

décès, ont été rapportés lors de l’emploi du timbre transdermique de rivastigmine (voir la

section SURDOSAGE).

Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées,

les vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une

syncope, qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir

(voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du médicament; SURDOSAGE).

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de

superviser l'administration de ce médicament. Il faut montrer la façon appropriée d’utiliser

Mylan-Rivastigmine Patch aux patients et aux aidants (voir la section MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants).

De façon générale, la fréquence et la gravité des réactions indésirables augmentent parallèlement à

la dose, surtout dans les jours qui suivent une modification de cette dernière. Si le traitement est

interrompu pendant plus de trois jours, il doit être réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine

Patch 5.

Comme avec toute autre substance cholinergique, la prudence s’impose au moment de prescrire

Mylan-Rivastigmine Patch chez des patients :

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atteints d’une maladie du sinus ou d’anomalies de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc

auriculo-ventriculaire; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire);

atteints d’un ulcère gastrique ou duodénal évolutif ou qui y sont prédisposés, étant donné

que ce médicament peut faire augmenter la sécrétion d’acide gastrique (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif);

prédisposés à une obstruction des voies urinaires ou aux convulsions, étant donné que les

cholinomimétiques peuvent provoquer ou exacerber ces troubles (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux);

ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).

dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg), car ils pourraient risquer

de présenter plus de réactions indésirables et être plus susceptibles de mettre fin à leur

traitement.

L’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine n’a pas été étudiée chez les patients atteints

de démence autre que l’alzheimer ou de démence associée à la maladie de Parkinson. Par

conséquent, l'efficacité et l'innocuité de timbre transdermique de rivastigmine au sein de ces

populations de patients sont inconnues (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables signalés après la commercialisation du médicament).

On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé les timbres

transdermiques Mylan-Rivastigmine Patch.

Anesthésie : Comme le timbre transdermique de rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase,

il risque d’amplifier la relaxation musculaire qu’entraînent des agents tels que la succinylcholine au

cours d’une anesthésie.

Perte de poids : Les inhibiteurs de la cholinestérase et la maladie d'Alzheimer peuvent être

associés à une importante perte de poids. Les patients peuvent présenter une perte de poids lors de

la prise d’inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine. Par conséquent, il est

important de surveiller le poids corporel du patient pendant le traitement par Mylan-Rivastigmine

Patch.

Dans l’essai clinique contrôlé, 3 % des patients traités par le timbre transdermique de 10 cm

rivastigmine ont perdu du poids, comparativement à 5 % des patients traités à l’aide de gélules de

rivastigmine à des doses maximales de 6 mg, 2 f.p.j., et à 1 % des sujets sous placebo. Le

pourcentage de patients ayant perdu au moins 7 % de leur poids depuis le début de l’essai était de

8 % (hommes : 5,4 %; femmes : 9,6 %) chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de

10 cm

de rivastigmine comparativement à 11 % (hommes : 9,9 %; femmes : 11,4 %) chez les

patients ayant pris les gélules de rivastigmine à des doses pouvant aller jusqu’à 6 mg, 2 f.p.j., et à

6 % (hommes : 5,0 %; femmes : 6,5 %) chez les patients ayant reçu un placebo.

Faible poids corporel : Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg pourraient ressentir

plus de réactions indésirables et être plus susceptibles d’abandonner le traitement en raison de ces

derniers. Chez ces patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la

survenue de réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une

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réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent (voir POSOLOGIE ET

MODE D’ADMINISTRATION).

Système cardiovasculaire

Compte tenu de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent exercer des effets

vagotoniques sur la fréquence cardiaque (comme la bradycardie). Cette éventualité peut revêtir une

importance particulière chez les personnes qui sont atteintes d'une maladie du sinus ou qui

présentent d'autres perturbations de la conduction cardiaque supraventriculaire. Lors des essais

cliniques, on a exclu les patients aux prises avec des maladies cardiovasculaires graves. Il faut donc

faire preuve de prudence lors du traitement de patients atteints d'une coronaropathie évolutive ou

d'une insuffisance cardiaque congestive. Des cas de syncope ont été associés à l'utilisation des

gélules de rivastigmine et du timbre transdermique de rivastigmine. On recommande donc de ne

pas utiliser le timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des anomalies de la

conduction cardiaque (mis à part le bloc de branche droite), y compris la maladie du sinus, ni chez

ceux qui ont présenté des épisodes de syncope inexpliqués.

Appareil digestif

L’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine à des doses supérieures à celles qui

sont recommandées est associée à des effets indésirables de nature gastro-intestinale, tels que

des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de l’anorexie, une perte d’appétit et une perte

pondérale (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). On peut prendre en charge les patients

qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de

diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou d’une réduction de la

dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et traitée promptement.

La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section EFFETS

INDÉSIRABLES).

Compte tenu de la possibilité de ces effets indésirables, il convient de toujours amorcer le

traitement avec Mylan-Rivastigmine Patch 5. Le passage à Mylan-Rivastigmine Patch 10, qui

fournit la dose d’entretien recommandée, ne doit se faire qu’au bout d’au moins 4 semaines

de traitement avec Mylan-Rivastigmine Patch 5 et seulement si ce dernier a été bien toléré.

S’il est jugé pertinent sur le plan clinique, le passage à les timbres transdermiques de

rivastigmine 15 cm2 peut être envisagé lorsque la démence de type Alzheimer est d’intensité

modérément sévère. N’augmenter la dose qu’après avoir utilisé la dose précédente pendant

au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien tolérée. Si le traitement est

interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine

Patch 5 afin de diminuer le risque de vomissements intenses et de leurs éventuelles séquelles

graves (p. ex., après la commercialisation du médicament, on a signalé de très rares cas de

vomissements intenses avec rupture de l’œsophage à la suite de l’administration de

rivastigmine par voie orale) (voir la section POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Il convient d’informer les aidants que les nausées et les vomissements, de même que

l’anorexie et les pertes de poids, sont très fréquents lorsque le timbre transdermique de

rivastigmine est utilisé à des doses supérieures à celles qui sont recommandées (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES). On doit donc inciter les aidants à surveiller la manifestation de

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ces réactions indésirables et de les signaler au médecin, le cas échéant, peu importe la dose de

Mylan-Rivastigmine Patch. On doit absolument insister auprès des aidants pour qu’ils

communiquent avec le médecin avant de reprendre le traitement s’il a été interrompu

pendant plus de trois jours.

Nausées et vomissements : Des troubles gastro-intestinaux, y compris des nausées, des

vomissements et une diarrhée, peuvent survenir au moment de l’instauration du traitement et/ou de

l’augmentation de la dose. Si une réduction de la dose peut suffire à atténuer ces troubles, il a fallu,

dans d’autres cas, cesser l’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine. On peut prendre en

charge les patients qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de

vomissements ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou

d’une réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et

traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans l’essai clinique contrôlé, 7 % des patients traités par le timbre transdermique de 10 cm

rivastigmine ont souffert de nausées, comparativement à 23 % des patients qui recevaient les

gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2 f.p.j., et à 5 % des sujets sous

placebo. Dans le même essai clinique, 6 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique de

10 cm

de rivastigmine ont connu des vomissements, comparativement à 17 % des patients qui

recevaient les gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous

placebo.

La proportion des patients ayant abandonné le traitement pour cause de vomissements s’est établie

à 0 % dans le groupe du timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine, comparativement à 2 %

dans le groupe de gélules de rivastigmine (maximum de 6 mg, 2 f.p.j.) et à 0 % dans le groupe

placebo. Ces vomissements ont été intenses chez 0 % des patients traités à l’aide du timbre

transdermique 10 cm

de rivastigmine, 1 % des patients qui recevaient les gélules de rivastigmine à

raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j. et 0 % des sujets sous placebo. Au cours de cet essai, les nausées et

les vomissements ont été plus fréquents chez les patients traités à l’aide des timbres transdermiques

libérant la dose la plus forte (le timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine) que chez ceux qui

utilisaient le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine (voir les sections EFFETS

INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Diarrhée : Dans l’essai clinique contrôlé, 6 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique

10 cm

de rivastigmine ont souffert de diarrhée, comparativement à 5 % des patients qui prenaient

des gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous placebo.

Anorexie et perte d’appétit : Dans l’essai clinique contrôlé, on a noté une perte d’appétit ou une

anorexie chez 3 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine,

9 % des patients qui prenaient des gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2

f.p.j., et 2 % des sujets sous placebo.

Ulcères gastroduodénaux et hémorragies digestives : Compte tenu de la principale action des

inhibiteurs de la cholinestérase, on peut s'attendre à ce que ces agents fassent augmenter la

sécrétion d'acide gastrique par suite de la stimulation cholinergique. Par conséquent, les patients

doivent faire l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement gastro-

intestinal évident ou occulte, particulièrement les sujets présentant une prédisposition aux ulcères,

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par exemple, ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance

des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lors des études cliniques menées sur le timbre

transdermique de rivastigmine, on n'a observé aucune augmentation significative de l'incidence des

ulcères gastroduodénaux et des hémorragies digestives par rapport au placebo.

Système nerveux

Convulsions : Les cholinomimétiques pourraient exacerber ou entraîner des convulsions

généralisées. Cependant, les crises convulsives peuvent aussi constituer une manifestation de la

maladie d'Alzheimer. Il est donc nécessaire de soupeser soigneusement les risques et les bienfaits

d'un traitement par le timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents

de convulsions (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du médicament).

Symptômes extrapyramidaux : La rivastigmine, à l’instar d’autres cholinomimétiques, peut

exacerber les symptômes extrapyramidaux. Une intensification des symptômes parkinsoniens,

notamment les tremblements, a été observée chez des patients atteints de démence associée à la

maladie de Parkinson et qui ont été traités à l’aide des gélules de rivastigmine. Le timbre

transdermique de rivastigmine pourrait également entraîner de tels effets indésirables. Le timbre

transdermique de rivastigmine n’est pas indiqué pour le traitement de la démence associée à la

maladie de Parkinson (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après

la commercialisation du médicament).

Au cours de l’essai clinique contrôlé mené sur la rivastigmine, 1,4 % des patients traités à l’aide du

timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine et 0,3 % des patients ayant utilisé le placebo ont

manifesté des symptômes extrapyramidaux comme des tremblements, de la bradykinésie, de la

dyskinésie et de la rigidité. La plupart de ces patients étaient également traités à l’aide d’agents

antipsychotiques.

Effets sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines : Au fil du temps, la

maladie d’Alzheimer risque de compromettre la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. La

rivastigmine peut provoquer des étourdissements et de la somnolence, surtout au moment de

l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose. Le médecin traitant doit donc évaluer

périodiquement les aptitudes à conduire et à faire fonctionner des machines complexes chez les

patients atteints de démence traités par la rivastigmine.

Peau et annexes cutanées

Réactions cutanées : Une hypersensibilité au point d’application, de l’urticaire, des cloques (y

compris la formation de cloques au point d’application et sur tout le corps) et une dermatite de

contact allergique ont été observées chez des patients traités par le timbre transdermique de

rivastigmine. Les réactions au point d’application du timbre transdermique de rivastigmine sont

habituellement d’intensité légère ou modérée (voir la section EFFET INDÉSIRABLES, Irritation

de la peau).

Des réactions cutanées d’hypersensibilité, notamment la formation de cloques (cloques

généralisées), une dermatite allergique disséminée et un syndrome de Stevens-Johnson, ont

également été signalées chez des patients traités par la rivastigmine par voie orale ou

transdermique. Dans ces cas, on doit mettre fin au traitement (voir les sections CONTRE-

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INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux

aidants; EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du

médicament). Des cas de réactions cutanées d’hypersensibilité au timbre transdermique de

rivastigmine qui se sont aggravées lors du passage à la rivastigmine administrée par voie orale ont

été observés après la commercialisation du produit (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament). Des réactions cutanées (au

point d’application et/ou sur tout le corps) peuvent survenir n’importe quand durant le traitement.

Des cas de dermatite de contact allergique ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de

rivastigmine (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la

commercialisation du médicament). On soupçonnera une dermatite de contact allergique si les

réactions au point d’application s’étendent au-delà de la taille du timbre, si l’on observe des signes

de réaction locale plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules) et si

les symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre. Dans ces cas, le

traitement doit être interrompu (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Les patients qui présentent des réactions au point d’application évoquant une dermatite de contact

allergique au timbre transdermique de rivastigmine et dont l’état requiert un traitement par la

rivastigmine pourront passer à la forme orale du médicament uniquement après obtention d’un

résultat négatif au test d’allergies et sous étroite supervision médicale. Cela dit, il est possible que

certains patients sensibilisés à la rivastigmine à la suite d’une exposition au timbre transdermique

ne tolèrent aucune forme de rivastigmine.

Foie/Voies biliaires/Pancréas

Pancréas : Dans le cadre de l’essai clinique de base auquel ont participé des patients atteints de la

maladie d’Alzheimer traités à l’aide du timbre transdermique de rivastigmine, on a signalé une

pancréatite aiguë que l’on a considérée comme un effet indésirable du médicament chez 1 patient

(0,3 %) qui avait pris des gélules de rivastigmine lors de la phase de l’essai réalisée en double insu

et chez 1 patient (0,2 %) ayant été traité à l’aide du timbre transdermique de rivastigmine pendant

la phase de l’essai réalisée au su. Depuis que les gélules de rivastigmine et le timbre transdermique

de rivastigmine ont été commercialisés, on a signalé des cas de pancréatite survenus peu de temps

après le début du traitement ou après plusieurs mois, voire des années, d’utilisation.

Les patients qui ressentent une douleur persistante et inexpliquée dans la partie supérieure de

l’abdomen, qu’elle soit accompagnée ou non de vomissements et de confusion, doivent consulter

un médecin dans les plus brefs délais.

Appareil respiratoire

Comme avec tous les agents cholinomimétiques, il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation

de timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de

syndrome respiratoire obstructif. On ne dispose d'aucune donnée provenant d’essais cliniques sur

le traitement des personnes présentant ces affections.

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Appareil génito-urinaire

Bien qu'aucun cas n'ait été signalé lors des essais cliniques menés sur la rivastigmine, les

cholinomimétiques peuvent provoquer des spasmes de la vessie.

Épreuves de laboratoire

Une fois que les sujets de l’essai clinique contrôlé mené sur le timbre transdermique de

rivastigmine ont été sélectionnés, les constantes biologiques n’ont pas été vérifiées de façon

systématique.

Pendant un essai clinique ayant porté sur l’utilisation des gélules de rivastigmine chez des patients

atteints de démence associée à la maladie de Parkinson, on a plus fréquemment observé de légères

hausses des concentrations sériques d’amylase (>2× les taux normaux) et de lipase (>7× les taux

normaux) chez les sujets traités à l’aide des gélules de rivastigmine que chez ceux qui avaient reçu

le placebo. Ces hausses n’ont eu aucune conséquence sur le plan clinique.

Polymorphisme génétique

L'effet du polymorphisme génétique de la butyrylcholinestérase sur le métabolisme de la

rivastigmine est inconnu.

Conseils destinés aux patients et aux aidants

Des renseignements pour le consommateur sont inclus dans l’emballage de Mylan-Rivastigmine

Patch remis au patient. On doit demander aux soignants de lire le présent document avant

d’administrer Mylan-Rivastigmine Patch.

Le médecin et/ou le pharmacien doit communiquer les renseignements suivants aux patients qui

reçoivent Mylan-Rivastigmine Patch et à leurs aidants :

Importance de l’utilisation appropriée

Les patients ou les aidants doivent être informés de l’importance d’appliquer la bonne dose

sur la bonne région du corps. Ils doivent recevoir la directive de retirer le timbre Mylan-

Rivastigmine Patch utilisé avant d’en appliquer un nouveau et de n’appliquer qu’un seul

timbre par jour sur une seule région du corps. Pour éviter tout risque de surdosage, le patient

ne doit porter qu’un seul timbre par jour (voir les sections MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS; EFFETS INDÉSIRABLES et SURDOSAGE).

Afin de réduire au minimum l’irritation de la peau, le point d’application doit faire l’objet

d’une rotation. Le même point ne doit pas être réutilisé avant 14 jours. Les timbres doivent

être remplacés toutes les 24 heures, et le moment de la journée où on procède au

remplacement doit être fixe. L’intégration du changement du timbre dans les habitudes

quotidiennes, comme au moment du bain ou de la douche, peut faciliter l’observance

thérapeutique.

Il faut dire aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer longtemps le timbre à une source

externe de chaleur (exposition excessive à la lumière du soleil, sauna, solarium).

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Emploi concomitant de médicaments ayant un effet cholinergique

Les patients ou les aidants doivent savoir qu’il faut éviter de prendre des gélules de

rivastigmine ou d’autres médicaments ayant des effets cholinergiques lors de l’utilisation de

timbre transdermique de rivastigmine.

Réactions indésirables gastro-intestinaux

Il faut dire aux patients ou aux aidants que des réactions indésirables gastro-intestinaux, tels

que des nausées, des vomissements et une diarrhée, peuvent survenir. Il importe de leur

demander de surveiller l’apparition de ces effets indésirables en tout temps, mais tout

particulièrement lors de l’amorce du traitement et de l’augmentation de la dose. Si ces effets

indésirables persistent, les patients et les aidants doivent le dire au médecin, car une

modification ou une réduction de la dose pourrait être nécessaire.

Surveillance du poids des patients

Les patients ou les aidants doivent savoir que l’emploi du timbre transdermique de

rivastigmine peut modifier l’appétit ou le poids du patient. Toute perte d’appétit ou

diminution du poids doit faire l’objet d’un suivi.

Réactions cutanées

On doit informer les patients ou les aidants que des réactions cutanées peuvent survenir

n’importe quand durant le traitement par le timbre transdermique de rivastigmine. Ces

manifestations peuvent aller d’une réaction au point d’application du timbre, habituellement

d’intensité légère ou modérée, à une réaction potentiellement plus grave s’étendant au-delà

du point d’application (dermatite de contact allergique), voire à tout le corps. On doit aviser

les patients ou les aidants de communiquer sans délai avec un médecin en présence d’une

réaction cutanée qui s’étend au-delà de la taille du timbre et/ou de signes de réaction locale

plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules), et si les

symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre.

Doses oubliées

Si le patient a oublié de prendre une dose du médicament, il faut lui dire d’appliquer

immédiatement un nouveau timbre. Le prochain timbre peut être appliqué au moment

habituel le jour suivant, après avoir retiré le timbre du jour précédent. Les patients ne

doivent pas mettre 2 timbres transdermiques de rivastigmine pour compenser la dose

oubliée. Si l’application du traitement a été oubliée pendant plus de 3 jours de suite, il faut

dire au patient ou à l’aidant de recommencer le traitement au moyen d’un timbre renfermant

la dose de départ de 4,6 mg/24 heures (Mylan-Rivastigmine Patch 5). Le passage à la dose

supérieure doit être effectué après 4 semaines de traitement (voir la section POSOLOGIE

ET MODE D’ADMINISTRATION).

Mise aux rebuts des timbres usagés

Il faut expliquer aux patients ou aux aidants de plier le timbre en deux après son retrait et de

le jeter hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux de compagnie. On doit

aussi leur dire qu’il reste encore du médicament dans le timbre après son utilisation durant

24 heures. Il faut éviter que le timbre entre en contact avec les yeux, et il est important de se

laver les mains après avoir manipulé le timbre.

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Populations particulières

Insuffisants hépatiques : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études

chez des insuffisants hépatiques (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Or, comme

l’exposition à la forme orale du médicament est accrue, chez les patients qui présentent une

insuffisance hépatique légère ou modérée, il est recommandé de procéder à l’augmentation de la

dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance étroite

des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques). Le timbre transdermique de

rivastigmine est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave, puisqu’il

n’a pas fait l’objet d’études chez cette population (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisants rénaux : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études chez

des insuffisants rénaux (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Par conséquent, chez les

patients qui présentent une insuffisance rénale, il est recommandé de procéder à l’augmentation de

la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance

étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques)

Femmes enceintes : L'innocuité de la rivastigmine chez la femme enceinte n'a pas été établie.

Mylan-Rivastigmine Patch ne devrait pas être prescrit à la femme en âge de procréer, sauf si le

médecin est d’avis que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques pour le

fœtus.

Femmes qui allaitent : Comme on ne sait pas si la rivastigmine passe dans le lait maternel humain,

on ne doit pas prescrire Mylan-Rivastigmine Patch à la femme qui allaite. On a décelé la présence

de rivastigmine marquée au C

dans le lait maternel de rates gestantes ayant reçu une seule dose de

cette substance par voie orale. Chez les rates qui avaient reçu de la rivastigmine par voie orale, les

concentrations de cette substance et de ses métabolites dans le lait maternel étaient environ 2 fois

plus élevées que dans le plasma.

Enfants (âgés de moins de 18 ans): L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine dans le traitement

de maladies pédiatriques quelles qu'elles soient n'ont pas été établies.

Personnes âgées (âgées de plus de 65 ans): L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine

chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de

rivastigmine.

Maladies concomitantes : L’emploi chez des personnes âgées souffrant d'une ou de plusieurs

maladies concomitantes graves n’a pas fait l’objet de vastes études cliniques de phase III ou IV.

L'utilisation de la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'autres

maladies chroniques courantes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu'après un

examen attentif des risques et des bienfaits sous une surveillance étroite des effets indésirables.

L’augmentation de la dose devrait se faire avec prudence chez cette catégorie de patients (voir la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

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Patients atteints de démence vasculaire

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé mené à double insu pendant 6 mois, des patients chez

lesquels on a diagnostiqué une démence vasculaire probable, selon les critères NINDS-AIREN, ont

reçu au hasard soit des gélules de rivastigmine (à raison de 3 à 12 mg/jour, n = 363), soit un

placebo (n = 344). Les critères NINDS-AIREN ont été établis pour dépister les cas de démence qui

semblent être principalement d’origine vasculaire, et exclure les patients atteints de la maladie

d’Alzheimer. Globalement, le traitement par la rivastigmine ne s’est pas révélé efficace chez les

patients atteints de démence vasculaire ayant participé à cette étude.

L’étude a démontré par ailleurs que la fréquence globale des effets indésirables survenus pendant le

traitement était plus faible chez les patients atteints de démence vasculaire que ce qui avait été

observé précédemment chez ceux qui souffraient de la maladie d’Alzheimer. Cela dit, en général, la

fréquence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients atteints de démence

vasculaire que chez ceux dont la maladie d’Alzheimer était d’intensité légère à modérée, qu’ils

aient reçu la rivastigmine ou le placebo. Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que l’on

recense un plus grand nombre de maladies concomitantes dans la première population de patients

que dans la seconde.

Le taux de mortalité toutes causes confondues (2,2 % pour la rivastigmine vs 1,2 % pour le

placebo) et la fréquence de certains effets indésirables cardiovasculaires et vasculaires cérébraux,

tels que l’angor, l’infarctus du myocarde, les maladies coronariennes, l’hypertension, la dysarthrie

et l’accident vasculaire cérébral étaient plus élevés chez les patients souffrant de démence

vasculaire traités par la rivastigmine que chez les témoins ayant reçu le placebo. En outre, la

majorité des décès enregistrés au cours de l’étude, que ce soit dans le groupe rivastigmine ou le

groupe placebo, avaient été provoqués par une maladie cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale, ou

encore par une insuffisance respiratoire.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament

qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations

indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée

Dans le cadre de l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo mené sur le timbre

transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à

modérée (score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental [MMSE]), les 1 190 patients recrutés

ont été traités à l’aide de timbres transdermiques de 20 cm

ou de 10 cm

de rivastigmine, ou de

gélules de rivastigmine, ou ont reçu un placebo. La fréquence globale des effets indésirables

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observés chez les patients traités par le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine a été plus

faible que celle qu’on a observée chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de

20 cm

de rivastigmine et chez ceux qui avaient reçu les gélules de rivastigmine. Les nausées et les

vomissements, soit les effets indésirables les plus courants chez les patients ayant reçu le traitement

actif, sont survenus avec une fréquence semblable dans le groupe traité par le timbre transdermique

de 20 cm

de rivastigmine et dans le groupe ayant pris la rivastigmine en gélules. La fréquence de

ces deux réactions indésirables était considérablement plus faible dans le groupe traité par le timbre

transdermique de 10 cm

de rivastigmine que dans le groupe ayant utilisé le timbre transdermique

de 20 cm

de rivastigmine ou les gélules de rivastigmine.

Effets indésirables ayant conduit à l'abandon de l'essai

Dans l’ensemble, les effets indésirables ont poussé 11 % des patients traités par le timbre

transdermique de 10 cm

de rivastigmine, 10 % des patients ayant utilisé le timbre transdermique

de 20 cm

de rivastigmine, 9 % des patients ayant pris les gélules de rivastigmine (12 mg/jour), et

6 % des patients ayant reçu un placebo à mettre un terme à leur participation à l’essai contrôlé

mené sur le timbre transdermique de rivastigmine. Pendant la phase d’adaptation posologique,

3,6 % des sujets ayant reçu un placebo, 6,8 % des sujets ayant pris les gélules de rivastigmine

(12 mg/jour), 9,6 % des sujets ayant utilisé le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine et

7,3 % des sujets traités par le timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine ont cessé de

participer à l’essai pour cause d’effets indésirables. Durant la phase d’entretien, le taux d’abandons

motivés par des effets indésirables s’est chiffré à 2,5 % chez les patients ayant reçu un placebo, à

2,0 % chez ceux qui avaient pris les gélules de rivastigmine, à 1,2 % chez ceux qui avaient utilisé le

timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine et à 3,8 % chez ceux qui avaient été traités par le

timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine.

Au cours de cet essai, les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement,

c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets traités à l’aide du timbre

transdermique de 20 cm

de rivastigmine ou le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine et

plus fréquents qu’avec le placebo, ont été les suivants : nausées, vomissements, anorexie, perte

pondérale, asthénie, prurit à l’endroit où le timbre était appliqué, accident vasculaire cérébral,

étourdissements, syncope, agitation, anxiété, délire, érythème et prurit. Seuls les nausées et les

vomissements se sont soldés par l’abandon du traitement chez plus de 1 % des sujets traités à l’aide

du timbre transdermique de rivastigmine (nausées : 2 % pour le timbre transdermique de 20 cm

rivastigmine vs 1 % pour le placebo; vomissements : 2 % pour le timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine vs moins de 1 % pour le placebo). Tous les autres effets indésirables ayant motivé

le retrait du patient de l’essai sont survenus chez 1 % des sujets traités par les timbres

transdermiques de rivastigmine et chez moins de 1 % des sujets ayant reçu le placebo.

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquents, c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins

5 % des sujets traités par le timbre transdermique de rivastigmine et 2 fois plus fréquents qu’avec le

placebo, étaient en grande partie prévisibles compte tenu des effets cholinomimétiques de la

rivastigmine. Ces effets indésirables sont les nausées, les vomissements et la diarrhée. Ils ont tous

été plus fréquents pendant la phase d’adaptation posologique que pendant la phase d’entretien.

Le tableau 1 met en parallèle les effets indésirables courants (fréquence > 5 % et 2 fois plus élevée

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dans les groupes traités par les timbres transdermiques de rivastigmine que dans le groupe placebo)

par groupe de traitement au cours de la phase d’adaptation posologique (semaines 1 à 16) et de la

phase d'entretien (semaines 17 à 24).

Tableau 1- Effets indésirables courants (fréquence ≥ 5 % et 2 fois plus élevée dans les groupes

timbre transdermique de rivastigmine que dans le groupe placebo) au cours des phases

d’adaptation posologique et d'entretien de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi

des timbres transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie

d’Alzheimer d’intensité légère à modérée

‡

Phase d’adaptation posologique (semaines 1 à 16)

Phase d’entretien (semaines 17 à 24)

Effet

indésirable

Placebo

n=302

Gélules de

rivastigmine

n=294

Timbre

transdermique

de 10 cm

rivastigmine

n=291

Timbre

transdermique

de 20 cm

rivastigmine

n=303

Placebo

n=280

Gélules de

rivastigmine

6 mg

2 f.p.j.

n=250

Timbre

transdermique

de 10 cm

rivastigmine

n=241

Timbre

transdermique

de 20 cm

rivastigmine

n=263

Nausées

< 1

Vomisse-

ments

Diarrhée

< 1

Perte de

poids

< 1

Étourdisse-

ments

< 1

Tous les patients ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats correspondant à la phase

d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en considération dans les résultats

correspondant à la phase d'entretien.

Doses maximale : 6 mg 2 f.p.j.

L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a

été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.

Le tableau 2 présente les effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes traités par le timbre

transdermique de rivastigmine) observés lors de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi

des timbres transdermiques de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Tableau 2- Effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes timbre transdermique de

rivastigmine et plus élevée que dans le groupe placebo) observés lors de l’essai clinique de 24

semaines mené sur l’emploi des timbres transdermique de rivastigmine chez des patients

atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée.

Placebo

N=302

Gélules de

rivastigmine

6 mg 2 f.p.j.

N=294

Timbre transdermique

de 10 cm

rivastigmine

N=291

Timbre transdermique

de 20 cm

rivastigmine

N=303

Pourcentage de patients

victimes d’effets indésirables

Troubles auriculaires et labyrinthiques

Vertiges

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

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Placebo

N=302

Gélules de

rivastigmine

6 mg 2 f.p.j.

N=294

Timbre transdermique

de 10 cm

rivastigmine

N=291

Timbre transdermique

de 20 cm

rivastigmine

N=303

Vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Douleur dans la partie supérieure

de l’abdomen

Troubles généraux et touchant le point d’application

Asthénie

Fatigue

Infections et infestations

Infection urinaire

Évaluations

Perte pondérale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Perte d’appétit

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

Anxiété

L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm2 de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits

supplémentaires notables et a été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.

Réactions au point d’application (irritation de la peau)

Au cours des essais cliniques, on a évalué les réactions cutanées lors de chaque visite au moyen

d’une échelle d’évaluation des irritations de la peau qui rend compte de l’érythème, de l’œdème, de

la desquamation, des crevasses, du prurit ainsi que de la douleur, des picotements et de la sensation

de brûlure au point d’application. L’érythème, symptôme le plus souvent observé, a disparu en

l’espace de 24 heures chez la vaste majorité des patients.

Lors de l’essai de 24 semaines contrôlé par placebo, des cas d’irritation de la peau ont été

enregistrés séparément sur l’échelle d’évaluation des irritations de la peau et n’ont pas été signalés

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comme effets indésirables, sauf s’ils répondaient aux critères d’effet indésirable grave. Au cours de

cette étude, l’érythème et le prurit, bénins ou d’intensité légère dans la majorité des cas, ont été les

principaux signes ou symptômes d’irritation cutanée, selon l’échelle d’évaluation. Au moins 1 cas

d’irritation cutanée jugé sévère a été observé chez ≤ 2,2 % des patients traités par le timbre

transdermique de 10 cm

de rivastigmine et chez ≤ 1,0 % des sujets sous placebo. La plupart des

réactions cutanées étaient circonscrites au point d’application et se sont soldées par l’abandon du

traitement chez seulement 2,4 % des patients sous le timbre transdermique de 10 cm

rivastigmine.

Les réactions cutanées au point d’application signalées comme effets indésirables, c’est-à-dire

répondant aux critères d’effet indésirable grave comprenaient les suivantes : réactions, dermatite,

irritation, prurit, érythème, eczéma et œdème au point d’application. Les effets indésirables ayant

été signalés chez plus d’un patient, quel que soit le traitement, sont résumés au tableau 3 (voir la

section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées).

Tableau 3. Effets indésirables cutanés (chez > 1 patient, quel que soit le groupe) observés lors

de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres transdermiques de

rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à

modérée.

Placebo

N=302

n (%)

Timbre

transdermique

de 10 cm

rivastigmine

N=291

n (%)

Timbre

transdermique

de 20 cm

rivastigmine

N=303

n (%)

Troubles généraux et

touchant le point

d’application

12 (4,0)

24 (8,2)

31 (10,2)

Irritation au point d’application

0 (0)

2 (0,7)

0 (0)

Prurit au point d’application

1 (0,3)

3 (1,0)

Érythème au point d’application

1 (0,3)

4 (1,3)

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané

16 (6,3)

20 (6,9)

11 (3,6)

Prurit/prurit généralisé

1 (0,3)

4 (1,4)

2 (0,7)

Érythème

1 (0,3)

2 (0,7)

0 (0)

Éruption cutanée

1 (0,3)

3 (1,0)

0 (0)

Au cours d’un essai croisé auquel ont pris part 40 volontaires sains, les timbres transdermiques

étaient plus susceptibles de provoquer une irritation cutanée (érythème léger ou modéré) s’ils

étaient appliqués sur l’abdomen ou sur la face externe de la cuisse. En revanche, ils étaient moins

susceptibles de provoquer une telle irritation s’ils étaient appliqués sur la partie supérieure du bras

ou sur la poitrine que s’ils étaient appliqués dans le haut du dos (voir la section MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Absorption, pour connaître les répercussions du point

d’application choisi sur les concentrations plasmatiques de rivastigmine).

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Accident vasculaire cérébral :

Dans l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo ayant porté sur l’emploi de la

rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée, la

fréquence des accidents vasculaires cérébraux s’est établie à 1,0 % dans le groupe timbre

transdermique de 20 cm

de rivastigmine, à 0,7 % dans le groupe timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine et à 0,3 % dans le groupe placebo. Dans les groupes timbre transdermique de

10 cm

de rivastigmine et placebo, ces accidents ont été mortels. La fréquence des accidents

vasculaires cérébraux était plus faible dans les essais cliniques contrôlés sur les gélules de

rivastigmine menés auprès de la même population de patients.

Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérément sévère

Dans l’essai clinique comparatif US44, réalisé à double insu avec double placebo chez des patients

atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérément sévère à sévère (score de 3 à 12 au

MMSE), 716 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir le timbre

transdermique de rivastigmine de 5 cm

ou le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

Cette étude de 24 semaines était divisée en deux phases: une phase d’adaptation posologique de 8

semaines, puis une phase d’entretien de 16 semaines. La fréquence globale d’effets indésirables a

été comparable dans les deux groupes (le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

75 %; le

timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

73 %), et plus élevée chez les patients atteints de

démence grave, sans égard au traitement administré (81 % chez les patients ayant un score de ≤ 9

au MMSE; 67 % chez ceux dont le score au MMSE était de 10 à 12).

Effets indésirables menant à l’abandon du traitement

En tout, 125 (17,5 %) patients ont cessé la prise du médicament à l’étude en raison d’un effet

indésirable. Le nombre d’abandons pour cause d’effets indésirables a été plus élevé sous le timbre

transdermique de rivastigmine de 15 cm

que sous le timbre transdermique de rivastigmine de

5 cm

(20,6 % vs 14,5 %). Le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables graves a également

été plus élevé avec le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

qu’avec le timbre

transdermique de rivastigmine de 5 cm

(8 % vs 4 %, respectivement).

L’effet indésirable ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement a été l’agitation, signalée

à une fréquence de 2,8 % et de 2,2 %, respectivement, dans les groupes traités par le timbre

transdermique de rivastigmine de 15 cm

et le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

Venaient ensuite les vomissements (2,5 % et 1,1 %), les nausées (1,7 % et 1,1 %), la perte

d’appétit (1,7 % et 0,0 %), l’agression, la syncope, les chutes et la perte de poids (1,1 % et 0,3 %

dans chaque cas) et la confusion (0,8 % et 1,1 %). Tous les autres effets indésirables qui ont mené

à l’abandon sont survenus chez moins de 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes traités.

Chez les patients atteints de démence de type Alzheimer traités par le timbre transdermique de

rivastigmine de 15 cm

, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables était plus élevé dans le

sous-groupe atteint de démence sévère (score initial au MMSE ≤ 9) que chez les sujets atteints de

démence modérément sévère (score initial au MMSE de 10 à 12), s’établissant à 26 % et à 15 %,

respectivement. Cet écart associé à la sévérité de la démence n’était pas aussi manifeste chez les

patients traités par le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

(16 % et 12 %,

respectivement). Parmi les patients traités par le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables graves a également été plus élevé chez les sujets

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atteints de démence sévère au départ que chez ceux dont la démence était d’intensité modérément

sévère (10 % vs 6 % des patients, respectivement; 4 % dans chaque sous-groupe traité par le timbre

transdermique de rivastigmine de 5 cm

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables observés le plus souvent chez les patients traités par le timbre transdermique

de rivastigmine ont été l’agitation et l’érythème au point d’application. L’agitation était plus

fréquente chez ceux qui étaient atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité sévère, sans égard à

la dose du timbre transdermique de rivastigmine reçue (17 % chez les patients ayant un score

initial au MMSE ≤ 9; 9 % chez ceux ayant un score initial au MMSE de 10 à 12). Les autres effets

indésirables fréquents survenus plus souvent avec la dose la plus forte ont été les chutes,

l’insomnie et les troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, perte de poids, nausées, perte

d’appétit; Tableau 4).

On a observé de l’agitation chez 12 % des patients traités par les timbres transdermiques de

rivastigmine de 15 cm

et 14 % de ceux traités par les timbres transdermiques de rivastigmine de

5 cm

. Dans chaque groupe, l’agitation a été plus fréquente chez les patients atteints de démence

sévère. Les infections des voies urinaires et les hallucinations ont été plus fréquentes avec le

timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

qu’avec le timbre transdermique de rivastigmine

de 15 cm

Tableau 4 - Effets indésirables (fréquence

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités)

observés lors de l’étude clinique comparative à répartition aléatoire et à

double insu menée auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer

d’intensité modérément sévère à sévère

Timbres transdermiques de

rivastigmine de 15 cm

†

N = 355

Timbres transdermiques de

rivastigmine de 5 cm

††

N = 359

Pourcentage total de patients ayant

présenté un EI

Troubles gastro-intestinaux

Vomissements

Diarrhée

Nausées

Constipation

Troubles généraux et touchant le point

d’application

Érythème au point d’application

Dermatite au point d’application

Chute

Prurit au point d’application

Irritation au point d’application

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Timbres transdermiques de

rivastigmine de 15 cm

†

N = 355

Timbres transdermiques de

rivastigmine de 5 cm

††

N = 359

Fatigue

Œdème périphérique

Asthénie

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Lésion, empoisonnement et

complications chirurgicales

Lacération

Évaluations

Perte de poids

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Perte d’appétit

Déshydratation

Hypokaliémie

Troubles du système nerveux

Somnolence

Étourdissements

Syncope

Troubles psychiatriques

Agitation

Insomnie

Dépression

Anxiété

Confusion

Hallucinations

Comportement anormal

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

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Timbres transdermiques de

rivastigmine de 15 cm

†

N = 355

Timbres transdermiques de

rivastigmine de 5 cm

††

N = 359

Infection des voies respiratoires

supérieures

Troubles de la peau et du tissu sous-

cutané

Éruption cutanée

Contusion

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

†

Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

ont d’abord reçu le timbre

transdermique de rivastigmine de 5 cm

pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm

pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

comme traitement d’entretien de la

semaine 9 à la fin de l’étude.

††

Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

ont reçu le timbre transdermique de

rivastigmine de 5 cm

du début à la fin de l’étude.

Environ 70 % des patients ont été exposés au médicament pendant plus de 12 semaines durant la phase d’entretien.

Réactions au point d’application

Environ 25 % de l’ensemble des patients de chaque groupe traité ont éprouvé au moins une

réaction au point d’application: érythème (> 10 % des patients), œdème, desquamation, crevasses,

prurit, douleur, picotements et/ou sensation de brûlure. L’érythème au point d’application était

généralement d’intensité légère à modérée; il a mené à l’abandon de l’étude chez 0,8 % des

patients du groupe du timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

et 0,6 % de ceux du groupe

du timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

. La dermatite, le prurit et l’irritation au point

d’application ont également été très fréquents (Tableau 4).

Accident vasculaire cérébral

Dans l’essai US44, la fréquence globale d’accidents vasculaires cérébraux s’est établie à 2,3 %

(8/355; IC à 95 % de 1,0 à 4,4) et à 0,8 % (3/359; IC à 95 % de 0,2 à 2,4) dans les groupes des

timbres transdermiques de rivastigmine de 15 cm

et de 5 cm

respectivement. La différence de

risque observée s’inscrivait à 1,4 % (IC à 95 % de -0,4 à -3,2).

Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Le timbre transdermique de rivastigmine a été administré à 2 348 patients atteints de la maladie

d’Alzheimer au cours des essais cliniques menés dans le monde. De ce nombre, 1 954 patients ont

été traités pendant au moins 12 semaines, 1 643, pendant au moins 24 semaines, et 847, pendant au

moins 48 semaines.

Des signes et symptômes apparus pendant le traitement lors de 3 essais cliniques contrôlés et de 4

essais ouverts réalisés en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique latine, en Asie et au Japon

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ont été signalés à titre d’effets indésirables par les investigateurs qui ont eu recours à leur propre

terminologie.

Pour obtenir une estimation globale de la proportion de sujets ayant éprouvé des effets de même

nature, on a regroupé les manifestations au sein de catégories normalisées à l'aide du dictionnaire

MedDRA; la fréquence des effets a ensuite été calculée pour l'ensemble des essais. Ces catégories

figurent dans la liste ci-après. La fréquence correspond au nombre de patients qui, sur les 2 348

ayant participé aux essais, ont manifesté l’effet indésirable visé pendant le traitement par le timbre

transdermique de rivastigmine. Toutes les doses ont été regroupées. En général, la fréquence des

effets indésirables enregistrés avec le timbre était proportionnelle à la dose.

On a inclus tous les effets signalés chez au moins 1 patient (approximativement 0,1 %); on a

toutefois exclu les effets déjà mentionnés dans la monographie, les termes trop généraux pour être

informatifs et les manifestations relativement mineures.

Les effets sont regroupés par appareil, système ou organe et énumérés suivant les définitions que

voici : fréquent — effet s'étant manifesté chez au moins 1 personne sur 100 et rare — effet s'étant

manifesté chez 1 personne sur 100 à 1 personne sur 1 000. Les effets indésirables présentés ne sont

pas forcément imputables au timbre transdermique de rivastigmine; dans la plupart des cas, on les a

observés suivant une fréquence comparable chez les témoins des groupes placebo au cours des

essais contrôlés.

Sang et système lymphatique : Fréquent : anémie.

Système cardiovasculaire : Rares : angor, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque,

bradycardie, fibrillation auriculaire, syncope, allongement de l’intervalle QT sur les tracés

électrocardiographiques, extrasystoles supraventriculaires, infarctus du myocarde, tachycardie,

arythmie, bloc auriculoventriculaire.

Oreilles et labyrinthe : Rare : acouphène.

Yeux : Rares : cataracte, glaucome, vision trouble.

Appareil digestif : Fréquents : constipation, gastrite, dyspepsie. Rares : reflux gastro-œsophagien,

émission de selles sanglantes, ulcère gastro-duodénal, hématémèse, pancréatite, ptyalisme.

Organisme entier et point d’application : Fréquents : réaction au point d’application, érythème

au point d’application, prurit au point d’application. Rares : dermatite ou irritation au point

d’application, vésicules au point d’application, œdème périphérique, douleur thoracique, eczéma au

point d’application, hyperpyrexie, malaise.

Foie et voies biliaires : Rare : cholécystite.

Infections et infestations : Fréquents : rhinopharyngite, pneumonie. Rare : diverticulite.

Lésion, empoisonnement et complications chirurgicales : Fréquent : chute. Rares : fracture de la

hanche, hématome sous-dural.

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Évaluations: Rares: augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, augmentation

de la concentration de lipase, augmentation de la concentration sanguine d’amylase, allongement

de l’intervalle QT sur les tracés électrocardiographiques.

Métabolisme et nutrition : Fréquent : déshydratation. Rares : augmentation de la concentration

sanguine d’amylase, augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, hyperlipidémie,

hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la concentration de lipase.

Appareil musculosquelettique et tissu conjonctif : Rares : arthralgie, spasmes musculaires,

myalgie.

Système nerveux : Fréquent : tremblements. Rares : migraine, parkinsonisme, troubles

extrapyramidaux, troubles de la démarche, accident vasculaire cérébral, hémorragie cérébrale,

hémorragie cérébelleuse, accident ischémique transitoire, somnolence.

Troubles psychiatriques : Rares : Idées délirantes, délire, hallucinations.

Reins et appareil urinaire : Fréquent : incontinence urinaire. Rares : pollakiurie, hématurie,

nycturie, insuffisance rénale.

Appareil reproducteur et glandes mammaires : Rare : hyperplasie bénigne de la prostate.

Appareil respiratoire, thorax et médiastin : Rares : dyspnée, bronchospasme, maladie

pulmonaire obstructive chronique.

Peau et tissu sous-cutané : Fréquent : prurit. Rares : érythème, eczéma, dermatite, éruption

cutanée érythémateuse, ulcère cutané, hyperhidrose.

Système vasculaire : Rare : hypotension. accident vasculaire cérébral.

Autres effets indésirables signalés lors de la prise des gélules ou de la solution orale de

rivastigmine

Les effets indésirables suivants ont également été observés au cours des essais cliniques ayant porté

sur les gélules de rivastigmine : confusion (fréquente), résultats anormaux aux épreuves de la

fonction hépatique (rares), ulcère duodénal (rare).

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Timbre transdermique de rivastigmine

Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés dans des déclarations spontanées après la

commercialisation du produit et n’ont pas été énumérés précédemment. Comme ces effets sont

rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n'est généralement pas

possible d'estimer leur fréquence avec précision.

Système cardiovasculaire : maladie du sinus

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Organisme entier et point d’application : réaction allergique/hypersensibilité au point

d’application

Foie et voies biliaires : anomalies des taux d’enzymes hépatiques, pancréatite, hépatite,

insuffisance hépatique

Système nerveux: aggravation de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de la maladie

qui ont reçu un traitement par le timbre transdermique de rivastigmine (voir la MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS), convulsions

Santé mentale : agression, agitation

Peau et tissu sous-cutané : urticaire, cloques (y compris la formation de cloques au point

d’application et sur tout le corps) et dermatite allergique, syndrome de Stevens-Johnson, réactions

cutanées disséminées d’hypersensibilité

Système vasculaire : hypertension

On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie et une

utilisation inappropriée du timbre transdermique de rivastigmine (p. ex., oubli de retirer le timbre

du jour précédent et application de plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas

d’erreurs de pharmacothérapie et de mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le

plan médical, y compris le décès, ont été rapportés lors de l’emploi de timbre transdermique de

rivastigmine (voir la section SURDOSAGE pour obtenir plus de renseignements).

Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées, les

vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une syncope,

qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; SURDOSAGE).

Cauchemars

On compte des rapports graves et non graves de cauchemars dans le cadre de la pharmacovigilance

et des rapports non graves provenant des essais cliniques sur timbre transdermique de rivastigmine.

Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 0,1 % des patients traités au moyen d’timbre

transdermique de rivastigmine ont rapporté des cauchemars contre 0,0 % des sujets ayant reçu le

placebo. Dans certains cas, on ne peut exclure un lien de cause à effet, et la réduction de la dose

d’timbre transdermique de rivastigmine ou l’abandon de ce médicament ont amené un

soulagement des symptômes.

Expérience additionnelle recueillie lors d’études cliniques menées après la commercialisation

du produit

Après la commercialisation du produit, des études cliniques contrôlées à double insu d’une durée

de 24 semaines ont été menées en Chine et au Japon chez des patients atteints de la maladie

d’Alzheimer d’intensité légère à modérée. Les tableaux d’effets indésirables observés lors de ces

études se sont généralement révélés semblables à ceux qu’on avait observés lors des études

antérieures. Cependant, chez les patients chinois, la somnolence a été signalée « fréquemment »,

alors qu’elle avait été « rare » au cours d’études menées précédemment (voir la section Autres

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effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Système nerveux). Chez les patients

japonais, l’érythème, l’œdème et le prurit au point d’application, de même que la dermatite de

contact, ont été « très fréquents », alors qu’ils avaient été « fréquents » lors des études antérieures

(voir la section Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Organisme entier

et point d’application). Par ailleurs, la fréquence des réactions cutanées au point d’application

ayant mené à l’abandon du traitement, qui était de ≤ 2,3 % dans les essais précédents, s’est inscrite

entre 4,9 et 8,4 % chez les patients chinois et japonais, respectivement. Les réactions au point

d’application ont été pour la plupart d’intensité légère ou modérée dans l’ensemble des essais

cliniques.

Gélules de rivastigmine

Sont mentionnés ci-après d’autres effets indésirables, présentant un lien temporel avec

l’administration de rivastigmine, qui ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation

du médicament, mais ne figurent pas ci-dessus. Comme ces effets sont signalés de façon volontaire

par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence avec

précision.

Peau et tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, cloques.

Une aggravation des réactions cutanées d’hypersensibilité a été rapportée après le passage de la

forme transdermique à la forme orale de rivastigmine.

Appareil digestif : vomissements intenses accompagnés d’une rupture de l’œsophage, pancréatite

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréas).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude spécifique n’a porté sur les interactions avec le timbre transdermique de

rivastigmine.

Emploi avec des anticholinergiques : À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la

cholinestérase peuvent entraver l'action des médicaments anticholinergiques (par ex., oxybutynine,

toltérodine), et, par conséquent, on doit éviter leur utilisation en concomitance.

Emploi avec des cholinomimétiques et d'autres inhibiteurs de la cholinestérase : Compte tenu

de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée conjointement avec

d’autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d’effets additifs pouvant entraîner une

augmentation de l’activité cholinergique. On peut s'attendre à un effet synergique lorsqu'on

administre des inhibiteurs de la cholinestérase en concomitance avec de la succinylcholine ou des

curarisants similaires, ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.

Emploi avec des psychotropes : Au cours des essais cliniques contrôlés sur les gélules de

rivastigmine, peu de patients ont reçu des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des

anticonvulsivants; on en sait donc peu sur l'interaction entre la rivastigmine et ces médicaments.

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Anesthésie : Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase, il risque d'amplifier la

relaxation musculaire qu'entraînent des agents tels que la succinylcholine au cours d'une anesthésie.

Métoclopramide : Vu le risque d’effets extrapyramidaux additifs, l’emploi concomitant de

métoclopramide et de rivastigmine est déconseillé.

β-bloquants : L’administration concomitante de divers β-bloquants (dont l’aténolol) et de

rivastigmine a donné lieu à des effets additifs menant à la bradycardie (laquelle peut se solder par

une syncope). De tels effets sont particulièrement susceptibles de survenir avec les β-bloquants

cardiosélectifs, mais ont également été observés chez des patients recevant d’autres types de β-

bloquants.

Effet de rivastigmine sur le métabolisme d'autres médicaments : Le métabolisme de la

rivastigmine prend essentiellement la forme d'une hydrolyse par les estérases. L'effet de

rivastigmine sur la clairance des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 n'a pas fait

l'objet d'études in vivo. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les principales

isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pour ainsi dire pas dans le métabolisme de la

rivastigmine. Cependant, selon les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique ne devrait

se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes suivantes : CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8 et CYP2C19 ou CYP2B6. Conséquemment, aucune

interaction pharmacocinétique avec des médicaments métabolisés par ces enzymes n’est prévue.

La rivastigmine peut inhiber le métabolisme d'autres médicaments soumis à la médiation de la

butyrylcholinestérase (voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Pharmacocinétique, Biotransformation).

Effet d'autres médicaments sur le métabolisme de rivastigmine : Les agents intensifiant ou

inhibant le métabolisme par le cytochrome P450 ne devraient pas modifier le métabolisme de la

rivastigmine. On ne s'est pas livré à des études pharmacocinétiques en bonne et due forme sur le

risque d'interactions entre la rivastigmine et des agents d'emploi courant chez les personnes âgées.

Cela dit, selon des analyses pharmacocinétiques menées au sein d'un sous-groupe (n = 359; de 6 à

12 mg/jour) de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant pris part aux essais cliniques

contrôlés, l'administration orale de rivastigmine en concomitance avec certains médicaments de

prescription courante ne modifierait pas les paramètres cinétiques de la rivastigmine et n'amènerait

pas un risque accru d'effets indésirables pertinents sur le plan clinique. Toutefois, le pourcentage de

sujets recevant des traitements concomitants à long terme s'établissait comme suit : anilides (par

exemple, l'acétaminophène) (10 %), antiacides (12 %), antiangineux (6 %), antihistaminiques

(2 %), antihypertenseurs (12 %), benzodiazépines (< 1 %), bêtabloquants (7 %), bloqueurs des

canaux calciques (12 %), glucosides digitaliques (5 %), anti-inflammatoires non stéroïdiens (13 %),

hypoglycémiants oraux (3 %), acide salicylique et dérivés (28 %).

Interactions médicament-médicament

Pour évaluer le risque d'interactions entre la rivastigmine administrée par voie orale et la digoxine,

la warfarine, le diazépam et la fluoxétine, on n'a mené que des études à court terme consistant en

l'administration de doses uniques à de jeunes volontaires sains. On n'a pas observé d'effets

significatifs sur le profil pharmacocinétique de ces agents ni sur le métabolisme de la rivastigmine.

On n'a pas réalisé de telles études chez les personnes âgées.

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Interactions médicament-mode de vie

Interaction avec la nicotine : Lors d’une analyse de pharmacocinétique menée auprès d’une

population atteinte de démence de type Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs), la

consommation de nicotine après la prise orale de rivastigmine (à des doses pouvant atteindre 12

mg/jour) a augmenté la clairance du médicament de 23 %.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Insuffisance hépatique : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas

été étudiée chez des insuffisants hépatiques. Or, comme l’exposition à la forme orale du

médicament est accrue chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère

ou modérée, il est recommandé de procéder à l’ajustement de la dose de rivastigmine en

tenant compte de la tolérabilité de chaque individu. Les patients atteints d’insuffisance

hépatique d’importance clinique pourraient ressentir plus d’effets indésirables.

L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution chez de tels patients (voir la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été

étudiée chez des insuffisants rénaux. L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution

chez de tels patients (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

Faible poids corporel : On doit exercer une prudence particulière lorsqu’on adapte la

dose chez des patients dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg),

parce qu’ils pourraient ressentir plus de réactions indésirables que les autres. Chez ces

patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la survenue de

réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une

réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent.

Il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’augmentation de la dose chez les

patients présentant de graves affections concomitantes.

Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, l'administration appropriée et

sûre du présent médicament comme de tout autre agent peut nécessiter une certaine forme

de surveillance (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Conseils

destinés aux patients et aux aidants).

Des effets indésirables (p. ex., hypertension et hallucinations et aggravation des

symptômes extrapyramidaux) dans la démence associée à la maladie de Parkinson ont été

observés peu après l’augmentation de la dose. Ces effets peuvent s’estomper par suite

d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.

Lorsqu’ils sont soumis à l’action de la chaleur, certains médicaments administrés à l’aide

de timbres transdermiques peuvent pénétrer davantage dans la peau, ce qui peut amplifier

l’exposition des patients aux médicaments en question. L’endroit où un timbre

transdermique est appliqué ne devrait donc pas être exposé à une source externe de

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chaleur, ni entrer en contact direct avec une source externe de chaleur, comme une

exposition solaire intensive, les lampes à rayons infrarouges, les coussins chauffants, les

saunas, les bains à remous, etc. Cette amplification pourrait aussi survenir chez les

patients fiévreux. Il faut donc recommander aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer

la région du corps où est apposé le timbre transdermique de rivastigmine à une source

externe de chaleur.

Posologie recommandée et réglage posologique

Mylan-Rivastigmine Patch ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic

et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.

Timbre transdermique

Dose de charge de rivastigmine

base†

Taux de libération in vivo de la

rivastigmine base sur 24 h‡

Mylan-Rivastigmine Patch 5

9 mg

4,6 mg

Mylan-Rivastigmine Patch 10

18 mg

9,5 mg

† Contenu médicamenteux du timbre

‡ Quantité de médicament libérée au cours des 24 h suivant l’application du timbre

Dose initiale : Le traitement s’amorce par l’application d’un timbre Mylan-Rivastigmine

Patch 5, 1 fois par jour. Le timbre doit être remplacé toutes les 24 heures.

Adaptation posologique : Augmenter la dose quotidienne en passant à un timbre Mylan-

Rivastigmine Patch plus fortement dosé. N’augmenter la dose recommandée qu’après avoir utilisé

la dose précédente pendant au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien

tolérée. Poursuivre l’utilisation de la dose recommandée (Mylan-Rivastigmine Patch 10) tant et

aussi longtemps qu’elle se révèle bénéfique pour le patient sur le plan thérapeutique. S’il est jugé

pertinent sur le plan clinique, le passage au timbre transdermique de rivastigmine de 13,3 mg/24

heures peut être envisagé lorsque la démence de type Alzheimer est d’intensité modérément

sévère. L’utilisation de doses supérieures à celle contenue dans le timbre transdermique de

rivastigmine de 13,3 mg/24 heures ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables

et a été associée à une fréquence accrue d’effets indésirables (voir la section EFFETS

INDÉSIRABLES).

Il faut réévaluer les bienfaits cliniques que procure la rivastigmine de façon régulière, et envisager

de cesser le traitement lorsque la dose optimale ne procure plus d’effet thérapeutique manifeste.

Interruption du traitement

Si le patient ressent des effets indésirables de nature gastro-intestinale, interrompre temporairement

le traitement jusqu’à la disparition de ces derniers. Le traitement peut ensuite être repris à la même

dose, sauf s’il a été interrompu pendant plus de 3 jours. Dans un tel cas, le traitement doit être

réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine Patch 5.

Si les effets indésirables persistent à la reprise du traitement, réduire momentanément la dose en

administrant Mylan-Rivastigmine Patch 5.

Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les insuffisants rénaux.

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Passage des gélules ou de la solution orale au timbre transdermique :

Les patients traités à l’aide des gélules ou de la solution orale de rivastigmine peuvent passer aux

timbres transdermiques de rivastigmine en vertu des modalités suivantes :

les patients qui prennent la rivastigmine à raison de moins de 3 mg 2 f.p.j. (moins de 6

mg/jour) par voie orale peuvent passer à Mylan-Rivastigmine Patch 5;

les patients qui prennent la rivastigmine à raison de 3 à 6 mg 2 f.p.j. (de 6 à 12 mg/jour) par

voie orale peuvent passer directement à Mylan-Rivastigmine Patch 10.

On recommande d’appliquer un premier timbre le jour suivant l’administration de la dernière dose

par voie orale.

Dose oubliée

Il faut prendre la dose oubliée sur-le-champ ou attendre l’heure de la prochaine; ne jamais doubler

la dose. Si des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales ou

perte d'appétit) surviennent pendant le traitement, on doit demander au patient d'interrompre celui-

ci pendant plusieurs doses, puis de le reprendre à la même dose ou, si on le juge nécessaire, à une

dose inférieure. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, le réinstaurer au moyen

de Mylan-Rivastigmine Patch 5. Si les effets indésirables se poursuivent, il faut alors cesser

l’administration du médicament (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration

Mylan-Rivastigmine Patch doit être appliqué chaque jour sur une peau propre, sèche, dénuée de

poils, intacte et saine, dans la partie supérieure ou inférieure du dos, sur la partie supérieure du bras

ou encore sur la poitrine, là où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Il a été

démontré que l’application du timbre à d’autres endroits, comme l’abdomen et les cuisses, entraîne

une diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine et irrite davantage la peau (voir les sections

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et EFFETS

INDÉSIRABLES, Irritation de la peau). Le même point d’application ne devrait toutefois pas être

réutilisé dans un délai de 14 jours.

Directives d’administration importantes (Les patients et les aidants doivent être informés des

consignes) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Conseils destinés aux patients

et aux aidants; et la Partie III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

On ne peut porter qu’un timbre à la fois (voir les sections MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE, Symptômes).

Remplacer le timbre par un nouveau après 24 heures en prenant soin d’enlever le premier avant

d’appliquer le second.

La peau où l’on applique le timbre ne doit pas présenter de rougeur, d’irritation ni de coupure.

Il est recommandé de changer de point d’application chaque jour pour éviter tout risque

d’irritation, bien que le timbre puisse être appliqué successivement dans une même région

anatomique (p. ex. à un autre emplacement dans la partie supérieure du dos).

Appuyer fermement avec le plat de la main sur toute la surface du timbre pendant une trentaine

de secondes, jusqu’à ce qu’on soit sûr que le pourtour adhère bien.

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Si le timbre tombe, on doit en appliquer un nouveau pour le reste de la journée et le remplacer

à la même heure que d’habitude le lendemain.

Mylan-Rivastigmine Patch convient à la vie de tous les jours. Il résiste aux températures

chaudes ainsi qu’à la douche et au bain sans perdre de son adhérence, mais il est plus prudent

de s’assurer qu’il reste bien collé. Veiller également à l’appliquer sur une peau qui n’est pas

mouillée ni même humide afin de garantir une adhérence adéquate.

Le timbre ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p. ex., rayons du soleil

intenses, sauna, solarium) durant de longues périodes.

Ne pas découper le timbre en morceaux.

Se laver les mains à l’eau savonneuse après avoir retiré le timbre. En cas de contact avec les

yeux ou de rougeur des yeux après la manipulation du timbre, rincer immédiatement à grande

eau et consulter un médecin si les symptômes ne se résorbent pas.

Incompatibilités : Pour ne pas compromettre les propriétés adhésives du timbre, éviter de

l’appliquer sur une peau récemment enduite de crème, de lotion ou de poudre.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes : La plupart des cas de surdosage accidentel ont pas été associés à aucun signe clinique

ni symptôme et presque tous les patients concernés ont poursuivi le traitement par la rivastigmine.

En cas de surdose par la rivastigmine, les symptômes incluent la nausée, les vomissements, la

diarrhée, la douleur abdominale, les étourdissements, les tremblements, les maux de tête, la

somnolence, la bradycardie, un état de confusion, l’hyperhidrose, l’hypertension, les hallucinations

et un malaise. Une surdose d'un inhibiteur de la cholinestérase peut déclencher une crise

cholinergique qui se caractérise par des nausées intenses, des vomissements, du ptyalisme, de la

sudation, de la bradycardie, de l'hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des

convulsions. Une faiblesse musculaire progressive peut également survenir et entraîner la mort si

les muscles respiratoires sont atteints. On a fait état de réponses atypiques de la tension artérielle et

de la fréquence cardiaque lors de l'administration d'autres cholinomimétiques en concomitance avec

des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate.

Comme on sait que les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le

rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir.

Dans un cas attesté de surdosage, les symptômes ci-après se sont manifestés chez une femme de 69

ans qui avait pris une dose de gélules de rivastigmine de 46 mg : vomissements, incontinence,

hypertension, ralentissement psychomoteur et évanouissement. La patiente s'est complètement

rétablie dans un délai de 24 heures, et seules les mesures thérapeutiques habituelles se sont révélées

nécessaires.

D’après un cas documenté d’erreur de pharmacothérapie ayant entraîné un surdosage de timbre

transdermique de rivastigmine, un homme de 87 ans recevant une dose d’entretien de 1 timbre

transdermique de 10 cm

de rivastigmine (9,5 mg/24 h) par jour s’est vu administrer par erreur 6

timbres par jour pendant 2 jours consécutifs. Le patient a présenté des vomissements, une chute et

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une hyperhidrose et a été hospitalisé au 2

jour. Au moment de son hospitalisation, son taux de

créatinine était élevé (149 μmol/L; normale : 70-115 μmol/L) et il présentait des signes d’infection

urinaire. On a procédé au retrait de tous les timbres et entrepris un traitement par la ciprofloxacine.

Par la suite, le patient a présenté une insuffisance rénale aiguë accompagnée d’anurie; il est décédé

environ 14 jours après son entrée à l’hôpital. Le déclarant a présumé que le surdosage a contribué à

la déshydratation et à l’insuffisance rénale dont a souffert le patient. Le déclarant n’a pas fourni de

résultats d’autopsie.

Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité liés à la dose : larmoiement, ptyalisme,

vomissements, diminution de l'activité locomotrice, ataxie, contractions musculaires, tremblements

et convulsions cloniques.

Un surdosage de timbre transdermique de rivastigmine causé par une mauvaise utilisation ou des

erreurs de pharmacothérapie (application de plusieurs timbres en même temps) a été rapporté après

la commercialisation du produit (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du

médicament). Les symptômes classiques ayant été signalés dans de tels cas étaient similaires à ceux

observés dans les cas de surdosage des préparations de rivastigmine administrées par voie orale.

Traitement : Comme la demi-vie plasmatique de la rivastigmine est d’environ 3,4 heures après

l’application du timbre et que l’inhibition de l'acétylcholinestérase dure environ 9 heures, on

recommande de retirer immédiatement le timbre en cas de surdosage asymptomatique et d’attendre

24 heures avant d’en appliquer un nouveau.

Si le surdosage provoque des nausées et des vomissements intenses, on devrait envisager le recours

à un antiémétique.

En présence d’autres effets indésirables, un traitement symptomatique doit être instauré au besoin.

On peut administrer un anticholinergique tertiaire, comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de

surdose de rivastigmine. On recommande de l'administrer par voie intraveineuse, sous forme de

sulfate, en réglant la dose en fonction de l'effet recherché : injection i.v. initiale de 1,0 à 2,0 mg,

puis injections subséquentes réglées en fonction de la réponse du patient.

En raison de la courte demi-vie d'élimination plasmatique de la rivastigmine après l’application du

timbre, la dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) ne serait pas indiquée en cas

de surdosage.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les changements pathologiques survenant dans la démence de type Alzheimer touchent les voies

cholinergiques neuronales qui partent de la base du prosencéphale et gagnent le cortex cérébral et

l’hippocampe. On pense que certaines manifestations cliniques de la démence découlent d’un

ralentissement du fonctionnement de ces voies cholinergiques. On suppose que la rivastigmine,

inhibiteur de la cholinestérase réversible de type carbamate, facilite la neurotransmission

cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones

cholinergiques par l’intermédiaire de l’inhibition de l’acétylcholinestérase. Si ce mode d’action se

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révèle exact, l’effet de la rivastigmine pourrait s’atténuer au fur et à mesure que la maladie évolue

et que le nombre de neurones cholinergiques fonctionnels diminue.

Rien ne prouve que la rivastigmine modifie l'évolution du processus sous-jacent de la démence.

Pharmacodynamie

La rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la butyrylcholinestérase

(BuChE). Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a noté une importante inhibition

liée à la dose de l'activité de l’AChE et de la BuChE dans le liquide céphalorachidien, avec une

inhibition moyenne maximale comparable (62 %). Dans le plasma, on remarque en général une

inhibition significative de l'activité de la BuChE de 1,5 heure après la prise du médicament jusqu'à

un maximum de 8 heures après celle-ci, l’inhibition maximale observée étant de 51 % à la dose de

5 mg, 2 fois par jour. La rivastigmine pourrait donc inhiber l’action de la butyrylcholinestérase

dans la biotransformation d’autres médicaments (voir la section INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).

Pharmacocinétique

Absorption : L’absorption de la rivastigmine contenue dans le dispositif transdermique de

rivastigmine est lente. Après la première dose, les concentrations plasmatiques de rivastigmine ne

sont décelables qu’au terme de 0,5 à 1 heure. Elles augmentent ensuite graduellement et atteignent

normalement presque les valeurs maximales (C

) après 8 heures, bien que celles-ci ne soient

souvent atteintes que plus tard (après 10 à 16 heures) heures), à l’état d’équilibre.

Les concentrations plasmatiques diminuent lentement par la suite jusqu’à la fin de la période

d’application de 24 heures. Lors de l’administration de doses multiples (comme c’est le cas à l’état

d’équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord doucement une fois le timbre

précédent remplacé par un nouveau, et ce, pendant une quarantaine de minutes en moyenne, le temps

que la vitesse d’absorption de la rivastigmine contenue dans le nouveau timbre surpasse la vitesse

d’élimination. Elles augmentent ensuite jusqu’à atteindre de nouveau un pic après quelque 8 heures.

À l’état d’équilibre, les concentrations minimales se situent à environ 50 % des concentrations

maximales, alors qu’après administration orale, elles tombent pratiquement à 0 entre les doses (voir

les figures 1 et 2).

Bien que cela soit moins évident qu’avec la forme orale, les paramètres pharmacocinétiques de la

rivastigmine sont non linéaires, l’exposition (C

et ASC) augmentant plus que proportionnellement

à la dose par un facteur de 2,6 lors du passage du timbre transdermique de 5 cm

de rivastigmine au

timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine, et par un facteur de 4,9 lors du passage du timbre

transdermique de 5 cm2 de rivastigmine à timbre transdermique de 15 cm2 de rivastigmine.

L’indice de fluctuation (IF), qui rend compte de l’écart relatif entre les concentrations maximales et

les concentrations minimales [(C

)], s’inscrivait entre 0,58 et 0,77, c’est-à-dire

nettement moindre qu’avec la forme orale (IF = 3,96 à 6,24). La libération de la rivastigmine est donc

plus constante avec le timbre transdermique. Selon la modélisation compartimentale, l’exposition à la

rivastigmine avec le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine est à peu près équivalente à

celle qu’on obtient avec une dose orale d’environ 6 mg, 2 fois par jour (12 mg/jour).

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Rivastigmine

Figure 1 :

Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’application d’un

timbre transdermique sur 24 heures

Figure 2:

Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’administration

orale de gélules (2 fois par jour)

6.0 mg bid (n =

4.5 mg bid (n =

3.0 mg bid (n =

1.5 mg bid (n =

32 36

Time (h)

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Lors d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique et visant à comparer directement la

voie transdermique (timbre de 10 cm

) à la voie orale (3 mg), la variabilité interindividuelle des

paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisée en fonction de la dose par

kilogramme de poids corporel) a été de 43 % (C

) et de 49 % (ASC

0-24h

) avec le timbre

comparativement à 74 % et à 103 %, respectivement, avec les gélules. Elle a aussi été plus faible

avec le timbre qu’avec les gélules orales dans une étude à l’état d’équilibre menée chez des patients

atteints de la maladie d’Alzheimer ayant reçu des doses répétées. Elle a atteint au plus 45 % (C

et 43 % (ASC

0-24h

) avec le timbre, comparativement à 71 % et à 73 %, respectivement, avec la

forme orale.

On a constaté un lien entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son

métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Ainsi, si l’on compare avec un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état

d’équilibre seraient environ 2 fois plus élevées chez un patient pesant 35 kg, alors qu’elles seraient

réduites d’environ la moitié chez un patient pesant 100 kg. L’effet du poids corporel sur

l’exposition au médicament laisse entrevoir la nécessité d’accorder une attention particulière aux

patients de très faible poids durant la période d’augmentation de la dose (voir la section

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Le dispositif transdermique libère environ 50 % de la charge médicamenteuse en 24 heures,

assurant une libération adéquate de la rivastigmine.

L’exposition (ASC

) à la rivastigmine (et au métabolite NAP266-90) atteint son maximum lorsque

le timbre est appliqué dans la partie supérieure du dos, sur la poitrine ou sur la partie supérieure du

bras. L’application du timbre peut aussi se faire sur l’abdomen ou la cuisse, si les 3 points

précédents ne sont pas accessibles, sauf que le praticien doit être conscient que l’exposition

plasmatique à la rivastigmine sera alors réduite d’environ 20 à 30 % (voir la section EFFETS

INDÉSIRABLES, Irritation de la peau, pour connaître le lien entre le point d’application choisi et

l’irritation de la peau).

On n’a pas observé d’accumulation significative de la rivastigmine ni du métabolite NAP226-90

dans le plasma de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Distribution : La rivastigmine se lie dans une faible proportion (environ 40 %) aux protéines

plasmatiques. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique, et son volume de

distribution apparent est de l’ordre de 1,8 à 2,7 L/kg.

Biotransformation : La rivastigmine est rapidement et largement transformée et possède une

demi-vie d’élimination apparente dans le plasma d’environ 3,4 h après le retrait du timbre

transdermique. Son élimination est limitée par sa vitesse d’absorption (cinétique en bascule ou flip-

flop), ce qui explique que sa demi-vie d’élimination (t½) est plus longue avec le timbre

transdermique (3,4 heures) qu’avec les formes pour administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7

heure). La rivastigmine est transformée essentiellement par hydrolyse en un métabolite

décarbamylé grâce aux cholinestérases. Ce métabolite est associé à une inhibition minimale

(< 10 %) de l’acétylcholinestérase in vitro. Selon les études in vitro, aucune interaction

pharmacocinétique ne devrait se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes

suivantes : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou

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CYP2B6. Les résultats des études menées in vitro et chez l’animal indiquent que les principales

isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pratiquement pas dans le métabolisme de la

rivastigmine.

Le rapport de l’ASC

des concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC

concentrations plasmatiques de la molécule mère était d’environ 0,7 par suite de l’application du

timbre transdermique, comparativement à 3,5 après l’administration d’une dose orale, ce qui

indique que la biotransformation est beaucoup moins importante par voie transdermique. La

quantité de métabolite NAP226-90 formé est plus faible par suite de l’application du timbre, en

raison probablement de l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage

hépatique).

Excrétion : La rivastigmine se retrouve sous forme inchangée en quantités infimes dans l’urine; la

principale voie d’élimination des métabolites est le rein. Après administration d'une dose de

rivastigmine marquée au C

, l’élimination rénale s’est faite de façon rapide et quasi complète

(> 90 %) dans un délai de 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est excrétée dans les

fèces.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de

la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de rivastigmine.

Enfants (âgés de moins de 18 ans) : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit chez

les enfants.

Insuffisance hépatique : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études

chez des insuffisants hépatiques. Après l’administration de doses uniques ou multiples (2 f.p.j.) de

3 ou de 6 mg de rivastigmine, la C

de rivastigmine a été environ de 60 % plus élevée que l’ASC

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, comparativement aux valeurs

observées chez des sujets en bonne santé. La clairance orale de la rivastigmine a été d’environ 60 à

65 % moins élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-

Pugh de 5-6) et modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (n = 10, résultat démontré par

biopsie) par rapport aux sujets en bonne santé (n = 10). Les concentrations plasmatiques du

métabolite inactif NAP226-90 (métabolite phénolique décarbamylé) ont été moins élevées chez les

sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets en bonne santé, le rapport de l’ASC des

concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC des concentrations plasmatiques de la

molécule mère étant significativement plus faible sur le plan statistique (environ 3 fois moins

élevé), ce qui indique que l’ampleur de la biotransformation de la rivastigmine est moindre chez les

sujets atteints de maladies hépatiques. Ces modifications sur le plan pharmacocinétique n’ont eu

aucun effet sur la fréquence ni sur la gravité des effets indésirables. L’innocuité et l’efficacité de la

rivastigmine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont fait l’objet d’aucune étude

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études chez

des insuffisants rénaux. Lors d’un essai portant sur une dose unique administrée par voie orale (1, 2

et 3 mg) réunissant 8 sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (filtration glomérulaire de 10 à

50 mL/min), la concentration plasmatique maximale moyenne de rivastigmine à la suite de

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l’administration orale a augmenté de 2,5 fois, et la concentration plasmatique globale (ASC) du

métabolite phénolique décarbamylé s’est accrue d’environ 50 % par rapport aux témoins du même

âge, de même poids et de même sexe. Toujours dans ce même essai, on n'a noté aucune différence

entre la concentration sanguine de rivastigmine obtenue chez les sujets souffrant d'une grave

déficience rénale (filtration glomérulaire < 10 mL/min., n = 8) et chez les témoins. On n'explique

mal cette divergence. D’après l’analyse des données groupées des études contrôlées

par placebo et par témoin actif D2320 et DUS44, près de 90 % des patients présentaient une

insuffisance rénale au départ. La réanalyse rétrospective des données pharmacocinétiques issues

de l’étude D2320 n’a pas révélé d’écart significatif entre les concentrations plasmatiques de la

rivastigmine ou de son principal métabolite (NAP226-90) observées à l’état d’équilibre chez des

patients atteints de divers degrés d’insuffisance rénale (y compris des patients dont la fonction

rénale était intacte). L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine chez les personnes atteintes d'une

insuffisance rénale n'ont pas été étudiées (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières).

Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique de la rivastigmine chez les patients présentant

une déficience de la butyrylcholinestérase est inconnue (voir la section MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Polymorphisme génétique).

Utilisation de la nicotine : L'analyse pharmacocinétique de la population a révélé que l'utilisation

de nicotine accroissait de 23 % la clairance de la rivastigmine administrée par voie orale (fumeurs :

n = 75; non-fumeurs : n = 549).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Mylan-Rivastigmine Patch doit être conservé dans sa pochette scellée entre 15°C et 30°C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Conserver Mylan-Rivastigmine Patch dans sa pochette scellée jusqu’au moment de son utilisation.

Plier le timbre usagé en deux en pressant les surfaces adhésives ensemble, puis le jeter en lieu sûr.

On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé Mylan-Rivastigmine

Patch.

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PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Disponibilité

Mylan-Rivastigmine Patch est un timbre transdermique conçu pour l’administration transdermique.

Le timbre Rivastigmine Transdermal Patch consiste d’une membrane protectrice de couleur pêche,

d’une couche réservoir ou matricielle solide, d’une couche de contact adhésive et d’une couche

protectrice antiadhésive.

Composition

Mylan-Rivastigmine Patch 5

Mylan-Rivastigmine Patch 5 : Un timbre rond de 5,0 cm

, de couleur pêche renfermant

9 mg de rivastigmine avec un taux de libération in vivo de 4,6 mg/24 heures, imprimée en

encre brune sur une couche protectrice surdimensionnée antiadhésive en 2 parties avec

petites fossettes surélevées entourant le timbre. Chaque timbre est muni d’une couche

d’assise surdimensionnée et conditionné dans une pochette carrée à l’épreuve des enfants.

Disponible en boites de 30.

Mylan-Rivastigmine Patch 10

Mylan-Rivastigmine Patch 10 : Un timbre rond de 10,0 cm

, de couleur pêche renfermant

18 mg de rivastigmine avec un taux de libération in vivo de 9,5 mg/24 heures, imprimée en

encre brune sur une couche protectrice surdimensionnée antiadhésive en 2 parties avec

petites fossettes surélevées entourant le timbre. Chaque timbre est muni d’une couche

d’assise surdimensionnée et conditionné dans une pochette carrée à l’épreuve des enfants.

Disponible en boites de 30.

Chaque timbre est scellé individuellement dans une pochette séparée.

Les ingrédients non médicinaux comprennent : adhésif acrylique, diméthicone, acétate d’éthyle,

poly ( méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle), colle de silicone appliquée à la pellicule

flexible de polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre brune, membrane protectrice de polyester.

Membrane protectrice

Couche réservoir ou matricielle solide

Couche de contact adhésive

Couche protectrice antiadhésive en 2 parties avec fossettes surélevées

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre/commune :

rivastigmine

Nom chimique :

éthylméthylcarbamate de (S)-3-[1-

(diméthylamino)éthyl]phényle

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

250,3 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

DESCRIPTION : LIQUIDE

HYGROSCOPIQUE VISQUEUX LIMPIDE

INCOLORE OU JAUNE OU BRUN TRÈS

PÂLE

Solubilités : Légèrement soluble dans l’eau et

aisément soluble dans le méthanol, l’éthanol, le

dichlorométhane, l’acétone, l’acétate d’éthyle, le

diméthylformamide, et le diméthylsulfoxide.

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ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, à dose unique et répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux

traitements a été menée en double insu auprès de trente-deux (32) sujets adultes, hommes et

femmes en bonne santé, dont trente (30) ont complété l’étude. Les données provenant de trente

(30) sujets sont donc présentées ci-dessous.

Les résultats de l’étude de bioéquivalence sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Rivastigmine

(1 x 9,5 mg/24 heures)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique par moindres carrés

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

Référence

Rapport des moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

95 %

(ng*hr/mL)

142.89

156.70 (46.11)

131.16

144.00 (48.02)

108.94

103.84 - 114.29

(ng*hr/mL)

144.19

157.90 (45.77)

132.34

145.10 (47.66)

108.95

103.89- 114.26

(ng/mL)

7.87

8.75 (50.39)

7.30

8.08 (50.90)

107.81

101.62 -114.37

2.41 (24.53)

2.47 (21.44)

11.77 (43.37)

11.77 (42.11)

Rivastigmine Transdermal System, 9,5 mg/24 heures, Mylan

Exelon

Patch 10, 9,5 mg/24 heures, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; acheté au Canada

Présentée seulement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Essai nº 2320 (étude multinationale de 24 semaines )

Données démographiques et modalités de l’essai

L’efficacité du timbre transdermique de rivastigmine a été démontrée chez des patients atteints de

démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée au cours d’une étude de base à double

insu de 24 semaines (2320) et de la phase complémentaire ouverte de 26 semaines qui a suivi

(maximum de 52 semaines de traitement). Les patients qui ont pris part à cette étude avaient obtenu

un score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental (MMSE). Ils étaient âgés en moyenne de 73,6

ans (tranche de 50 à 90 ans). Quelque 66,6 % d’entre eux étaient de sexe féminin et 33,4 %, de

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sexe masculin. Parmi eux, 75 % étaient de race blanche, 9 % environ étaient d’origine orientale et

15 %, d’une autre origine ethnique.

Les sujets ont été traités avec le timbre transdermique de 10 cm

de rivastigmine ou le timbre

transdermique de 20 cm

de rivastigmine ou des gélules de rivastigmine (6 mg 2 f.p.j.), ou ont reçu

un placebo après augmentation graduelle de la dose jusqu’à la dose assignée. L’efficacité du

traitement a été déterminée à la 16

semaine (fin de la période d’ajustement de la dose) et à la 24

semaine (fin de l’essai) à l’aide d’outils d’évaluation indépendants et spécifiques par domaine.

Tableau 5 – Résumé des données démographiques de l’essai clinique nº 2320

Nº de

l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie‡, voie

d’administration

et durée du

traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

2320

Essai

multicentrique à

double insu,

contrôlé par

placebo et

traitement actif

(gélules de

rivastigmine)

avec répartition

aléatoire et

groupes

parallèles

Timbre

transdermique de

10 cm

rivastigmine

Timbre

transdermique de

20 cm

rivastigmine

Gélules de

rivastigmine 6 mg

2 f.p.j. (orale)

Placebo

correspondant

Étude de 24

semaines

n=291

n=303

n=294

n=302

73.6 (50-

90 ans)

Hommes :

33,4 %

Femmes :

66,6 %

‡ Dose cible du timbre/des gélules

Évaluations de l’efficacité

L’efficacité du dispositif transdermique de rivastigmine a été évaluée en fonction de 2 paramètres.

Premièrement, on a déterminé la capacité de la rivastigmine à améliorer la fonction cognitive à

l’aide de l’échelle ADAS-cog, composante cognitive de l'Alzheimer's Disease Assessment Scale

(échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer), un outil comportant de multiples éléments

largement validé dans des études longitudinales menées auprès de cohortes atteintes de la maladie

d’Alzheimer. L’échelle ADAS-cog permet d'évaluer certains aspects de la fonction cognitive, y

compris la mémoire, l’orientation, l’attention, le raisonnement, le langage et la praxie. On a aussi

évalué l’effet clinique global du timbre transdermique de rivastigmine d’après l’échelle ADCS-

CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change), un outil

d’évaluation complet du patient à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de

l’aidant. L’échelle ADCS-CGIC se veut une version plus normalisée de l’échelle CIBIC-Plus qui

s’articule autour des observations du clinicien quant à l’évolution de la fonction cognitive, du

fonctionnement et du comportement du patient. Les principaux paramètres d’évaluation de

l’efficacité ont été les résultats obtenus à l’échelle ADAS-cog (évaluation de la fonction cognitive

fondée sur l’exécution de tâches) et à l’échelle ADCS-CGIC (outil d’évaluation complet du patient

à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de l’aidant).

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Enfin, on a mesuré la capacité du timbre transdermique de rivastigmine à faciliter les activités de la

vie quotidienne au moyen de l’échelle ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -

Activities of Daily Living). Cette échelle, destinée à l’aidant, témoigne des activités de la vie

quotidienne dont l’hygiène personnelle, l’alimentation, les tâches ménagères (incluant les courses),

la capacité du patient de se vêtir et de s’orienter dans le voisinage, ainsi que sa participation à la

gestion des finances.

Résultats d’étude

Les résultats illustrés sont ceux qui ont été recueillis auprès de la population en intention de traiter

(IDT). Selon le protocole de l’essai, cette population était composée de tous les patients assignés à

un traitement par répartition aléatoire, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et pour

lesquels on disposait d’une évaluation valide de l’un des 2 paramètres d’efficacité principaux,

réalisée au début de l’essai et une autre pendant le traitement. Les seules évaluations réalisées

pendant le traitement qui ont été jugées valables ont été celles qui ont été effectuées dans les 2 jours

qui ont suivi l’administration de la dernière dose connue (pendant le traitement) du médicament à

l’étude. Dans le cas des patients qui n’ont pu participer à l’essai jusqu’à la fin, la dernière

observation recueillie pendant leur traitement a été reportée en aval et utilisée au terme de l’essai

dans l’analyse de la population IDT-RADO.

Le tableau 6 présente brièvement les résultats obtenus après 24 semaines avec les 2 principaux

outils d’évaluation. Les figures 3 et 4 illustrent l’évolution des scores sur les échelles ADAS-cog et

ADCS-CGIC.

Tableau 6 -

Résultats relatifs à l’efficacité dans l’étude de base à double insu de 24

semaines (2320)

Population en IDT-RADO

Placebo

N = 282

Gélules de

rivastigmine

6mg 2 f.p.j.

N=256

Timbre

transdermique de 10

de rivastigmine

N = 251

Timbre

transdermique de 20

de rivastigmine

N = 264

ADAS-Cog

Moyenne au départ ± écart

type

Variation moyenne après

24 sem. ± écart type

Valeur p vs placebo

(n=281)

28,6 ± 9,9

1,0 ± 6,8

(n=253)

27,9 ± 9,4

-0,6 ± 6,2

0,003*1

(n=248)

27,0 ±10,3

-0,6 ± 6,4

0,005*1

(n=262)

27,4 ± 9,7

-1,6 ± 6,5

<0,001*1

ADCS-CGIC

Score moyen ± écart type

Valeur p vs placebo

(n=278)

4,2 ±1,26

(n=253)

3,9 ± 1,25

0,009†2

(n=248)

3,9 ± 1,20

0,010†2

(n=260)

4,0 ± 1,27

p ≤ 0,05 vs placebo

IDT : intention de traiter; RADO : report en aval de la dernière observation

Selon l’analyse de covariance, le traitement et le pays ayant été considérés comme des facteurs, et la valeur initiale, comme une

covariable. Une variation négative du score sur l’échelle ADAS-cog témoigne d’une amélioration.

D’après le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) (test de van Elteren) ajusté en fonction du pays. Un score < 4 sur l’échelle

ADCS-CGIC indique une amélioration.

L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a

été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

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Dans la population en IDT-RADO définie dans le protocole, les patients traités à l’aide de timbre

transdermique 10 cm

de rivastigmine (N = 251), de timbre transdermique 20 cm

de rivastigmine

(N = 264) ou des gélules de rivastigmine (N = 256) ont connu une amélioration statistiquement

significative sur le plan de la fonction cognitive (d’après l’échelle ADAS-cog) comparativement

aux patients qui avaient reçu un placebo. En outre, à la 24e semaine, les patients traités par le

timbre transdermique 10 cm

de rivastigmine et ceux qui étaient traités par les gélules de

rivastigmine ont manifesté une amélioration significative sur le plan statistique de l’impression

clinique globale (cognition, comportement et fonctionnement) (d’après l’échelle ADCS-CGIC), par

comparaison avec les sujets sous placebo.

Figure 3: Évolution, par rapport au départ, du score obtenu sur l’échelle ADAS-cog à la 24

semaine de traitement (population en IDT-RADO)

Moyenne par moindre carrés (+/- SEM) du changement par

rapport aux scores ADAS-Cog de départ

Semaines en cours de traitement

Amélioration clinique

Détérioration clinique

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Figure 4 : Répartition des scores obtenus sur l’échelle ADCS-CGIC à la 24

semaine de

traitement (population en IDT-RADO)

Évaluations secondaires de l’efficacité

L’analyse des résultats obtenus par la population en IDT-RADO à l’échelle ADCS-ADL a permis

de faire ressortir une détérioration beaucoup moins marquée de l’exécution des tâches quotidiennes

à la 24

semaine chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de 10 cm

rivastigmine ou le timbre transdermique de 20 cm

de rivastigmine, ou des gélules de rivastigmine

que chez les patients ayant reçu un placebo.

Essai US44

Données démographiques et modalités de l’essai

Lors de cet essai comparatif à double insu, 716 patients ont été affectés au hasard à l’un des

traitements suivants, selon un rapport de 1:1: le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

(13,3 mg/24 heures) ou le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

(4,6 mg/24 heures).

L’étude, qui a duré 24 semaines, comportait une phase d’adaptation posologique de 8 semaines et

une phase d’entretien de 16 semaines. Les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de maladie

d’Alzheimer probable d’après les critères du NINCDS-ADRDA et affichaient un score de 3 à 12

au MMSE. S’ils suivaient un traitement d’entretien par la mémantine ou un autre psychotrope dont

la dose était stable, ils pouvaient le poursuivre. Tous étaient ambulatoires; certains étaient

Pourcentage (%) de patients

Amélioration

Marquée Modérée Minimale

Détérioration

Minimale Modérée Marquée

Aucun

Changement

Score ADCS-CGIC

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autonomes, d’autres non, et ils habitaient dans la communauté. La plupart (89 %) d’entre eux

vivaient chez eux en compagnie d’un aidant.

Au moment de la répartition aléatoire, environ la moitié des patients inscrits affichaient un score

de 10 à 12 au MMSE; le quart des patients, un score de 7 à 9; et le reste, un score de 3 à 6. Dans

cette étude, un score initial de 10 à 12 au MMSE correspondait à une démence d’intensité

modérément sévère. Les scores initiaux à l’échelle ADCS-ADL-SIV (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study - Activities of Daily Living - Severe Impairment Version) indiquent que la

majorité des patients ne souffraient pas d’incontinence (89 %), étaient capables d’une hygiène

corporelle de base (76 %) et avaient un certain degré d’habileté verbale (62 %). Ils avaient surtout

besoin de surveillance ou d’aide pour prendre un bain ou une douche (75 %) et pour s’habiller

(64 %), et parfois pour faire leur toilette (42 %) et pour manger (39 %).

L’âge moyen des patients était de 77 ans (valeurs extrêmes: 51 et 96 ans). Environ 64 % d’entre

eux étaient des femmes, et 36 %, des hommes. Quatre-vingt-sept pourcent (87 %) étaient de race

blanche, 7 %, de race noire, 1 % de race asiatique et les 5 % restants, d’autres origines ethniques.

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le timbre transdermique de rivastigmine de

15 cm

(13,3 mg/24 h) ou le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

(4,6 mg/24 h), selon

un rapport de 1:1. Dans le groupe du timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

, le traitement

a été amorcé à 4,6 mg/24 h. Les sujets affectés au groupe du timbre transdermique de rivastigmine

de 15 cm

ont d’abord reçu 4,6 mg/24 h pendant 4 semaines, puis 9,5 mg/24 h pendant 4 autres

semaines, et enfin 13,3 mg/24 h à partir de la semaine 9 pour une durée prévue de 16 semaines (la

durée d’exposition moyenne au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

durant la phase

d’entretien a été de 16 semaines; environ 70 % des patients y ont été exposés pendant au moins 12

semaines). La dose pouvait être réduite durant les phases d’adaptation et d’entretien en cas de

piètre tolérance.

Évaluations de l’efficacité

L’efficacité a été évaluée après 24 semaines de traitement à double insu (dont 16 semaines avec le

timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

), d’après la variation des scores obtenus au départ

sur deux échelles distinctes, dont l’une mesurait la fonction cognitive (Severe Impairment Battery,

ou SIB) et l’autre, la capacité fonctionnelle globale (ADCS-ADL-SIV).

L’échelle SIB est une échelle de 40 items qui évalue la fonction cognitive chez les patients atteints

de la maladie d’Alzheimer avancée. Les domaines évalués comprennent la mémoire, le langage,

l’attention, l’orientation, la capacité visuospatiale et constructive, l’interaction sociale, la praxie et

l’orientation à l’appel du nom. Le score total s’inscrit entre 0 et 100; plus le score est bas, plus la

fonction cognitive est faible.

L’échelle ADCS-ADL-SIV (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living –

Severe Impairment Version) sert à mesurer la capacité fonctionnelle globale. Administrée par

l’aidant, elle évalue 19 items relatifs aux activités essentielles et instrumentales de la vie

quotidienne. Le score total, qui est calculé en additionnant les scores obtenus pour chacun des

items, s’inscrit entre 0 et 54; plus il est bas, plus la capacité fonctionnelle est faible.

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Les paramètres d’efficacité secondaires évalués à la semaine 24 comprenaient le score à l’échelle

ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change), et

la variation du score initial au NPI-12 (Neuropsychiatric Inventory). L’ADCS-CGIC permet une

évaluation globale et complète de l’état mental et cognitif, du comportement et de la capacité

fonctionnelle; l’évaluation est faite par le médecin, en collaboration avec l’aidant. Le NPI-12

évalue toute une gamme de comportements et de troubles psychiatriques observés chez les patients

atteints de démence, d’après la détresse ressentie par l’aidant et les constatations de celui-ci quant

à la fréquence et à la sévérité des comportements du patient.

Résultats d’étude

Environ 65 % des patients soumis à la répartition aléatoire ont terminé l’étude, dans un groupe

comme dans l’autre. Le résumé des résultats obtenus quant aux coparamètres principaux de

l’efficacité sont présentés dans le tableau suivant; ils portent sur les 673 patients inclus dans

l’ensemble d’analyse intégral modifié (EAIM), soit ceux pour qui l’on dispose de données initiales

et de données recueillies à la semaine 24 (fin de la phase d’entretien), ou à un moment compris

entre ces deux points (semaine 8 [fin de la phase d’adaptation posologique] ou semaine 16). En

l’absence du score total sur les échelles SIB ou ADCS-ADL-SIV à la semaine 24, on a utilisé les

données recueillies au dernier point de mesure (report en aval de la dernière observation, RADO).

Les résultats obtenus à 24 semaines quant aux deux paramètres d’efficacité principaux sont

résumés au Tableau 7.

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Tableau 7 - Variation des coparamètres principaux de l’efficacité par rapport au départ

(Étude US44)

EAIM (RADO)

Timbre transdermique

de rivastigmine de

15 cm

13,3 mg/24h

Timbre transdermique

de rivastigmine de

5 cm

4,6 mg/24h

N = 338

N = 335

Score total à l’échelle SIB (fonction cognitive)

n, départ

Valeur moyenne au départ

E.-T.

n, semaine 24

Variation moyenne (du début à la semaine 24)

E.-T.

Variation moyenne (MC) à la semaine 24

E.-T.

Différence moyenne (MC; IC à 95 %)

Valeur de p

(n = 336)

69,3

21,54

n = 313

-1,6

13,5

-1,7

0,79

(n = 334)

68,3

22,79

n = 316

-6,4

14,0

-6,6

0,79

4,9 (2,80, 6,95)

0,0001†

Score total à l’échelle ADCS-ADL-SIV (capacité

fonctionnelle)

n, départ

Valeur moyenne au départ

n, semaine 24

Variation moyenne (du début à la semaine 24)

Variation moyenne (MC) à la semaine 24

Différence moyenne (MC; IC à 95 %)

Valeur de p

(n = 333)

29,7

11,29

n = 310

-2,6

-2,4

0,41

(n = 319)

29,1

11,94 n = 303

-3,6

0,42

1,2 (0,16, 2,32)

0,0247†

p ≤ 0,05

EAIM: ensemble d’analyse intégral modifié

RADO: report en aval de a dernière observation

MC: moindres carrés

ET: erreur-type

Analyse de covariance dont les facteurs comprenaient le traitement et les centres d’étude (groupés), et le score

initial (SIB ou ADCS-ADL-SIV, respectivement) comme covariable

Fenêtre pour l’analyse de la semaine 24 : jour 141 – fin du traitement + 2 jours

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D’après l’analyse rétrospective par sous-groupes (sévérité de la démence), les résultats obtenus

quant à la capacité fonctionnelle (ADCS-ADL-SIV; Tableau 7) reposent principalement sur le

sous-groupe atteint de démence modérément sévère (score initial de 10 à 12 au MMSE). Des effets

cliniquement significatifs sur la fonction cognitive (score total à l’échelle SIB) étaient manifestes

dans les deux sous-groupes de l’étude US44.

Figure 5

Variation du score total initial à l’échelle SIB dans le temps (EAIM–RADO)

La moyenne des moindres carrés et l’erreur-type associée à cette moyenne sont issues d’une analyse de covariance

avec correction pour les centres d’étude groupés et le score initial.

Seuil de signification statistique de 0,05

Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

ont d’abord reçu le timbre

transdermique de rivastigmine de 5 cm

pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm

pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

comme traitement d’entretien de la

semaine 9 à la fin de l’étude. Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

ont reçu

le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

du début à la fin de l’étude.

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Figure 6

Variation du score total initial à l’échelle ADCS-ADL-SIV dans le

temps (EAIM–RADO)

La moyenne des moindres carrés et l’erreur-type associée à cette moyenne sont issues d’une analyse de covariance

avec correction pour les centres d’étude groupés et le score initial.

Seuil de signification statistique de 0,05

Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

ont d’abord reçu le timbre

transdermique de rivastigmine de 5

pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm

pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

comme traitement d’entretien de la

semaine 9 à la fin de l’étude. Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm

ont reçu

le timbre transdermique de rivastigmine de 5

du début à la fin de l’étude.

Paramètres d’efficacité secondaires

La différence entre les groupes quant

à la répartition des scores à l’échelle ADCS-CGIC était

significative et favorable au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm

plutôt qu’au timbre

transdermique

rivastigmine

(EAIM-

RADO).

n’y

avait

différence

significative entre les traitements quant au score au NPI- 12 à la semaine 24.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Paramètres pharmacodynamiques chez l'animal

Les études pharmacologiques sur la rivastigmine administrée par voie orale, menées in vitro et in

vivo portent pour la plupart sur la principale activité du médicament, à savoir l’inhibition de

l’acétylcholinestérase (AChE), l’accumulation d’acétylcholine (ACh) et les effets cholinergiques.

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La rivastigmine a inhibé l'AChE in vitro dans diverses régions de l'encéphale du rat suivant les

valeurs CI

que voici : cortex : 1,7 x 10-5 mol; hippocampe : 1,5 x 10-5 mol; corps strié : 2,0 x 10-

5 mol et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2,0 x 10-5 mol.

À la suite de l’administration de doses uniques de rivastigmine par voie orale à des rats, l’activité

de l’AChE, mesurée ex vivo, était inhibée dans plusieurs régions de l'encéphale. L’effet de ces

doses uniques de rivastigmine sur l’enzyme était plus prononcé dans l’hippocampe et le cortex que

dans le corps strié, la protubérance annulaire et le bulbe rachidien des animaux (CI

: cortex : 0,5

mg/kg, voie orale; hippocampe : 1 mg/kg, voie orale; corps strié : 1,75 mg/kg, voie orale et

protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2 mg/kg, voie orale). Toujours chez le rat, la

physostigmine administrée par voie sous-cutanée a, pour sa part, inhibé l’AChE avec une égale

intensité dans toutes les régions encéphaliques examinées (CI

: cortex : 0,22 mg/kg; hippocampe :

0,27 mg/kg; corps strié : 0,28 mg/kg et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 0,27 mg/kg).

Enfin, l'administration, à des rats, de doses uniques de rivastigmine par voie orale a également

donné lieu à une accumulation accrue d'ACh dans l'encéphale, qui était plus marquée dans le cortex

que dans l'hippocampe et le corps strié.

L’administration sous-cutanée, à des rats, d’une dose unique de rivastigmine de 0,75 mg/kg a

produit une inhibition de l’activité de l’AChE périphérique (cœur : 55 % des valeurs témoins;

sang : 34 % des valeurs témoins) comparable à celle de l'AChE encéphalique (cortex : 37 % des

valeurs témoins; hippocampe : 45 % des valeurs témoins).

L'administration ininterrompue et prolongée de rivastigmine a entraîné une diminution de la

sélectivité du médicament envers l'AChE encéphalique par rapport à l'AChE périphérique (cœur et

sang). De même, l'administration continue et prolongée de rivastigmine (pendant 14 jours) s'est

traduite par une perte de la sélectivité apparente de cette substance envers l'AChE présente dans

certaines régions de l'encéphale des rats.

On a proposé que l’activation de l’onde lente lors de l’EEG hippocampique (synchronisation des

ondes thêta) témoignerait d’une intensification de l’activité muscarinique centrale. Chez le rat, la

rivastigmine a synchronisé les ondes lentes rythmiques de l’EEG hippocampique à une dose-seuil

de 75 μg/kg, tant par voie i.p. que par voie orale. La physostigmine a provoqué des effets

semblables à une dose de 75 μg/kg, administrée par voie i.p.

La rivastigmine, à des doses de 0,01 à 1,5 mg/kg par voie i.v., n’a eu que des effets négligeables

sur les paramètres circulatoires chez le chat anesthésié; elle se distingue en cela de la

physostigmine (0,01 – 1,71 mg/kg i.v.), qui a eu des effets plus marqués à ce chapitre. À une dose

de 0,75 mg/kg par voie i.v., la rivastigmine a entraîné des effets centraux, plus précisément de forts

tremblements ou de légères crampes. La physostigmine a provoqué des manifestations comparables

à une dose de 0,14 mg/kg par voie i.v.

On a étudié les effets cardiovasculaires de la rivastigmine chez des rats mâles adultes normotendus

en état d'éveil. Administrée par voie orale, la rivastigmine (1,88 mg/kg) a occasionné une légère

bradycardie (14 %), qui s'est résorbée par suite de l'administration de méthylscopolamine. À une

dose plus élevée (5,6 mg/kg, voie orale), la rivastigmine a augmenté la tension artérielle de façon

significative (29 %). La scopolamine (1 μmol i.c.v./rat) a permis d'entraver cet effet, mais non

l'antagoniste périphérique qu'est la n-méthylscopolamine (1 mg/kg par voie i.v.).

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On a évalué les effets de la rivastigmine sur les poumons au moyen de cochons d'Inde ventilés. À

des doses de 0,01 à 1 mg/kg par voie i.v., la rivastigmine n'a pas altéré la résistance des voies

aériennes. Cependant, l’administration préalable de 0,1 mg/kg par voie i.v. de rivastigmine a amené

une intensification du bronchospasme provoqué par l'ACh, et ce, à toutes les doses d'ACh étudiées

(soit 3,2 μg/kg, 5,6 μg/kg et 10 μg/kg par voie i.v.).

On a conclu que la rivastigmine était un inhibiteur de l’acétylcholinestérase de type carbamate. Ses

principales propriétés précliniques sont les suivantes :

ratio de l’activité cholinergique centrale à l’activité cholinergique périphérique élevé après

l'administration d'une dose unique par voie orale;

sélectivité envers les régions corticales et hippocampiques du cerveau après l'administration

d'une dose unique par voie orale;

durée d'action prolongée (elle se chiffre en heures); et

faible activité sur le système cardiovasculaire aux doses actives dans le SNC.

Paramètres pharmacocinétiques chez l'animal

On peut tirer les conclusions suivantes des études visant à évaluer les paramètres

pharmacocinétiques de la rivastigmine administrée par voie transdermique chez l’animal :

Administrée par voie transdermique, la rivastigmine a été absorbée et métabolisée chez

toutes les espèces étudiées. Son excrétion se faisait en majeure partie dans l’urine.

L’exposition des espèces animales expérimentales était liée à la dose sinon proportionnelle

à cette dernière, et était proportionnelle aux dimensions du timbre. Elle n’a pas différé de

façon évidente suivant le sexe.

Dans les études portant sur l’administration de doses répétées, l’exposition à la rivastigmine

et à son principal métabolite (NAP226-90) a augmenté parallèlement à la durée du

traitement. Cela tenait fort probablement à une meilleure absorption cutanée rendue

possible par l’abrasion ou par l’irritation de la couche superficielle de la peau (décollement

de la couche cornée) occasionnée par l’application répétée de timbres, et à l’absorption

prolongée du médicament administré sous forme de timbre transdermique.

La rivastigmine et/ou ses métabolites ont passé dans une faible mesure dans le

compartiment fœtal des rates.

La rivastigmine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait de rates gestantes.

Après administration de doses orales, on a observé un important métabolisme de premier

passage, menant à une faible biodisponibilité (cochonnet : 0,5 %) et en un rapport élevé des

concentrations du métabolite principal sur les concentrations de la molécule mère (~ 200).

Ce rapport était très bas après administration intraveineuse (0,24) et transdermique (0,3 -

0,5), confirmant la quasi-absence de métabolisme de premier passage par suite de

l’application d’un timbre. De ce fait, la biodisponibilité de la rivastigmine chez le

cochonnet était de 15 à 33 % après un traitement répété par voie transdermique (de 30 à

66 % selon la dose réelle libérée par le timbre).

En conclusion, le métabolisme de la rivastigmine était principalement assuré par le foie

indépendamment de la voie d’administration; la contribution de la butyrylcholinestérase

dans le plasma humain semble négligeable. L’administration par voie transdermique a

permis d’éviter l’effet de premier passage.

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TOXICOLOGIE

Toxicité à court terme

On n’a pas expressément évalué la toxicité à court terme de la rivastigmine lorsqu’elle est

administrée par voie transdermique. La DL

orale a été évaluée, chez la souris, à 5,6 mg/kg (mâles)

et à 13,8 mg/kg (femelles); chez le rat, elle a été estimée à 8,1 mg/kg (mâles) et à 13,8 mg/kg

(femelles). Ces doses dépassent plus de 20 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain,

à savoir 12 mg/jour (selon un poids corporel de 50 kg). Les DL

calculées lors des études

toxicologiques figurent au tableau 8.

Tableau 8

Espèce

Souche

Sexe

Voie

d’administration

Dose (mg/kg)

(mg/kg)

Souris

CD-1

orale

0,63, 6,25, 31,25

orale

0,63, 6,25, 31,25

13,8

CD-1

i.v.

1,25, 3,13, 3,75

i.v.

3,13, 3,75, 5,0

orale

0,63, 6,25, 31,25

orale

0,63, 6,25, 31,25

13,8

Souris

CD-1

i.p.

0,63, 6,25, 31,25

i.p.

0,63, 6,25, 31,25

i.p.

0,63, 6,25, 31,25

i.p.

0,63, 6,25, 31,25

chien

Beagle

orale

0,31, 1,25, 5,0

>1 et < 5

Les résultats de ces études témoignent de la toxicité modérée de l'administration à court terme de la

rivastigmine par les voies orale, i.v. et i.p. chez les souris, les rats et les chiens.

Toxicité à long terme

Le tableau 9 fait état des études toxicologiques à long terme sur la rivastigmine administrée par

voie orale et intraveineuse, menées chez le rat, la souris, le chien et le singe.

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Tableau 9

Espèce

Durée de

l’étude

(semaines)

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux/groupe

Dose (mg/kg/jour)

Souris

orale (gav)

orale (ration alim.)

orale (gav)

5M, 5F

10M, 10F

70M, 70F

0, 0,38, 0,78, 1,56, 2,5, 3,13, 6,25

0, 0,13, 0,5-75,0, 1,5

0, 0,25, 0,63, 1,56

orale (gav)

i.v.

orale (gav)

15M, 15F

10M, 10F

15M, 15F

25M, 25F

75M, 75F

0,03, 0,25, 2,50

0, 0,5, 2,5

0, 0,38, 1,5, 3,75

0, 0,13, 0,5-6,0, 1,50

0, 0,11, 0,45, 1,50

0, 0,13, 0,38, 1,13, 1,88

0, 0,13, 0,38, 1,13

Chien

orale (gav)

i.v.

orale (gav)

1M, 1F

2M, 2F

3M, 3F

4M, 4F

0,06, 0,63, 2,50-1,88

0, 0,09, 0,47

0, 0,04, 0,38, 2,25-1,88

0, 0,11, 0,19, 0,26

0, 0,11, 0,45, 1,58

0, 0,19, 0,38, 1,56-1,31

Singe

orale (gav)

1M, 1F

1,88 (jours 1-7)

2,50 (jours 8-10)

3,75 (jours 11-13)

6,25 (jour 14)

Souris : Lors d'études multidoses réalisées chez la souris, la dose toxique de rivastigmine s'est

établie à 2,5 mg/kg/jour par suite de l'administration par gavage oral. L'administration, dans la

ration alimentaire, de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour a causé la mort d'un animal pendant la

semaine; celui-ci avait reçu la dose maximale, soit 75 mg/kg/jour.

Les signes cliniques observés étaient caractéristiques d'une stimulation cholinergique, et on a noté

une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la consommation d'aliments

chez les animaux recevant des doses de 2,5 mg/kg/jour ou plus. Par ailleurs, lors de l'étude de 13

semaines, on a constaté une baisse de l'activité de la butyrylcholinestérase et de

l'acétylcholinestérase dans le plasma au sein du groupe traité par des doses de 0,5 à 75 mg/kg/jour.

On a également observé une baisse de l'activité cholinestérasique dans certains tissus (foie, cerveau

et muscle psoas) à des doses de 1,5 et de 0,5 à 75 mg/kg/jour.

Rat : Un des animaux ayant reçu une dose de 0,11 mg/kg/jour est mort, mais on n'a pu déterminer

la cause de ce décès, dont la pertinence biologique a été considérée comme discutable. Le

traitement n'a eu aucun effet sur la mortalité jusqu'à concurrence d'une dose de 1,13 mg/kg/jour.

Les signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose évoquaient une stimulation

cholinergique excessive des systèmes nerveux périphérique et central; on les a observés à des doses

aussi faibles que 0,11 mg/kg/jour. Une diminution statistiquement significative du gain de poids

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corporel et de la consommation d'aliments a été notée à une dose de 1,13 mg/kg/jour. On a

également observé une baisse statistiquement significative des triglycérides à des doses de 1,13, de

1,5, de 1,88 et de 3,75 mg/kg/jour au cours des études de 4 et de 52 semaines, et on a établi un lien

entre cette diminution et l'administration de rivastigmine. En outre, une baisse significative de

l'activité de la butyrylcholinestérase a été constatée lors des études de 15 jours et de 4 semaines

chez les animaux recevant des doses de 2,5 et de 3,75 mg/kg/jour; le pH de l'urine a diminué chez

les mâles de l'étude de 4 semaines traités par une dose de 3,75 mg/kg/jour, mais cette observation

n'est pas considérée comme véritablement pertinente sur le plan biologique. Lors des études au

cours desquelles la substance était administrée par gavage oral, on n'a noté aucun effet sur l'activité

de la cholinestérase plasmatique à des doses inférieures à 2,5 mg/kg/jour.

Chien : On a diminué les doses pendant 3 études en raison de signes cliniques manifestes. Des

morts non prévues et liées au traitement se sont produites dans 2 études, à des doses de 1,56/1,31

ou de 2,25/1,88 mg/kg/jour. Des signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose ont été

observés à des doses aussi faibles que 0,19 mg/kg/jour; ils étaient caractéristiques d'une stimulation

cholinergique excessive. Des convulsions tonicocloniques se sont produites chez un mâle (0,38

mg/kg/jour) à 1 occasion et chez une femelle (1,56/1,31 mg/kg/jour) à 2 occasions. Par ailleurs, on

a noté une diminution statistiquement significative et liée à la dose de l'activité de la

butyrylcholinestérase, et ce, à des doses aussi faibles que 0,04 mg/kg/jour. Au cours des études de

4 et de 26 semaines, l'activité cholinestérasique a diminué de manière statistiquement significative

dans le foie et le cerveau à des doses de 2,25/1,88 mg/kg/jour, et dans le foie à des doses de 0,45 et

de 1,58 mg/kg/jour. On a constaté que les chiens étaient très sensibles à la rivastigmine,

particulièrement sur le plan digestif.

Singe : Aucune mort n'est survenue au cours de l'étude menée chez le singe; cependant, 2 animaux

seulement ont été traités pendant 2 semaines (tableau 9). On croit avoir décelé une légère réduction

du poids corporel et de la consommation d'aliments. L'activité de la butyrylcholinestérase dans le

plasma a diminué de 15 ou de 29 % et de 6 ou de 14 % le 6

et le 14

jour, respectivement. Au

même moment, l'activité cholinestérasique dans les érythrocytes accusait une baisse de 60 ou de

90 % et de 40 ou de 60 %. On en a conclu que les singes toléraient mieux un traitement de 2

semaines par la rivastigmine que les rats et les chiens.

Des études ont été menées chez la souris, le rat, le lapin et le cochonnet sur la toxicité de doses

répétées de rivastigmine par voie topique. Le tableau 10 donne un bref aperçu de toutes les études

menées sur la toxicité de doses répétées.

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TABLEAU 10

Espèce

Durée du

traitement

Voie d’administration

Nombre/se

xe/groupe

Dose ou concentration/jour

Souris

2 semaines

Transdermique

(solution)

50 μl de 0,25, 0,6, 0,75 mg/mL [environ 0,4,

1,0, 1,2 (M); 0,5, 1,2, 1,5 (F) mg/kg]

24 jours

Transdermique

(solution)

50 µL de :

0 (aucun traitement jours 1-23)

0,3 (jour 24)

0 (véhicule; jours 1-23)

0,4 (jour 24)

0,1 (jours 1-14)

0,3 (jours 15-24)

0,2 (jours 1-23)

0,4 (jour 24)

mg/mL

13 semaines

Transdermique

(solution)

50 µL de: 0 (aucun traitement), 0 (véhicule),

0,1, 0,25, 0,5,

0,75

mg/mL [approx., 0, 0,2, 0,4, 0,8,

1,2 mg/kg]

2 semaines

1 semaine

Transdermique

(solution)

0, 0 (véhicule), 0,375, 1,125, 1,5, 3,0 mg/kg

15, 30, 50 mg/kg

4 semaines

Transdermique

(solution)

0, 0 (véhicule), 5, 15, 50 mg/kg

Lapin

5 jours

Transdermique (timbre)

0, 0,37, 0,73, 1,46, 2,92 mg/animal

4 semaines

Transdermique (timbre)

0, 0,77, 1,65 mg/animal

4 semaines

Transdermique (timbre)

0, 18 mg/animal

Cochonnet

4 semaines

Orale (gavage)

0, 0,6, 2,0, 6,0 mg/kg

1 jour chacun

Transdermique (timbre)

36, 72, 108, 144, 180, 216 mg/animal

2 semaines

Transdermique (timbre)

0, 36, 108, 216 mg/animal

4 semaines

Transdermique (timbre)

0, 36, 108, 216 mg/animal

4 semaines

Transdermique (timbre)

0, 18, 36, 72, 72 mg/animal

26 semaines

Transdermique (timbre)

0, 18, 36, 36 mg/animal

M = mâle; F = femelle

† Dose réduite après la première administration; traitement repris le 4

jour

L’administration transdermique de rivastigmine chez des souris (13 semaines au maximum), des

rats (4 semaines au maximum), des lapins (28 jours au maximum) et des cochonnets (26 semaines

au maximum) a donné lieu à des signes cliniques de stimulation cholinergique en l’absence d’effets

toxiques significatifs sur l’organisme et les organes cibles. Lors des études toxicologiques, les

effets généraux observés avec la forme liquide appliquée chez des rongeurs et avec le timbre utilisé

chez des espèces autres que des rongeurs ont été comparables à ceux qui ont été observés avec la

forme orale.

Chez la souris, l’administration initiale d’une forte dose de rivastigmine s’élevant à 50 μL de 1,0

mg/mL/souris/jour (environ 1,6 mg/kg/jour), a été associée, dès cette première dose, à des signes

cliniques tels que des tremblements accusés, une apathie, une horripilation et une prostration

suffisamment graves pour justifier l’euthanasie de 3 des animaux touchés. La dose a ensuite été

abaissée à 0,75 mg/mL/jour (soit environ 1,2 mg/kg). La dose sans effet indésirable observé après

13 semaines s’est établie à 0,25 mg/mL/jour chez les souris. Après administration de doses répétées

à des souris, les signes cholinergiques (tremblements, apathie, posture anormale, bâillements) se

sont déclarés dès la première semaine des études et survenaient à peine 20 minutes après

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l’administration de la dose, ce qui témoigne de l’absorption rapide du médicament. Les signes

cliniques observés chez le rat comprenaient des secousses musculaires aux doses de 30 et/ou de 50

mg/kg, de même qu’une salivation, des tremblements et un larmoiement à la dose de 50 mg/kg.

Mis à part une irritation cutanée localisée, aucun signe clinique n’a été observé chez les lapins et

les cochonnets auxquels on avait appliqué des timbres transdermiques. Au cours d’une étude de 4

semaines ayant porté sur l’administration de rivastigmine par voie orale, des signes cholinergiques

passagers tels que des tremblements, une réduction de l’activité et de la salivation ont été observés

chez des cochonnets, mais seulement chez ceux qui avaient reçu une dose élevée, soit 6 mg/kg. Des

diminutions liées à la dose de l’activité de la cholinestérase érythrocytaire et plasmatique ont été

constatées chez la souris, le rat et le cochonnet. La tolérabilité générale de la rivastigmine s’est

révélée supérieure lorsque celle-ci a été administrée par voie transdermique plutôt que par voie

orale (p.ex. chez le cochonnet, voie transdermique : aucun signe clinique à la dose de 10

mg/kg/jour environ, comparativement à la voie orale : aucun signe clinique à la dose de 2

mg/kg/jour, mais signes modérés à la dose de 6 mg/kg/jour). Cela dit, au moins la moitié de la dose

administrée par voie transdermique serait restée à l’intérieur du timbre, et l’exposition à la

rivastigmine mère a été plus importante après administration par voie transdermique qu’après

administration par voie orale chez le cochonnet.

Les souris soumises à la rivastigmine par voie transdermique pendant tout au plus 13 semaines

n’ont pas présenté d’érythème ni d’œdème, pas plus que les rats traités de la même manière

pendant une période ayant pu aller jusqu’à 4 semaines.

Lors des études de 5 et de 28 jours réalisées chez des cochonnets, les timbres transdermiques de

rivastigmine ont provoqué de l’œdème ou un érythème contrairement aux timbres placebo.

Toutefois, ni la rivastigmine ni le placebo administrés à l’aide de timbres transdermiques n’ont

exercé d’effet cutané prononcé selon les résultats d’une deuxième étude de 28 jours au cours de

laquelle on a eu recours à une seule dose (9 mg/jour) et où on a fait la rotation de 14 points

d’application de telle sorte qu’ils soient utilisés à 2 reprises pendant l’étude. On a considéré les

anomalies microscopiques observées sur les points d’application (infiltration de cellules

inflammatoires et de cellules mononucléées, hyperplasie dermique, acanthose, fibroplasie et

nécrose) comme des lésions d’origine mécanique provoquées par le retrait de timbres

transdermiques très adhérents, médicamentés ou non, et non comme les résultats d’une irritation de

la peau causée par la rivastigmine.

Au cours de l’étude de 2 semaines réalisée chez des cochonnets, on a noté après l’application de 9

timbres une irritation cutanée localisée suffisamment grave pour justifier le changement de lieu

d’application et l’euthanasie de certains animaux entre le 12

et le 19

jour de l’étude de 4

semaines. Ces problèmes sont survenus aussi bien chez des animaux traités par la rivastigmine que

chez des animaux ayant reçu un placebo, signe que la composition de l’adhésif ou le retrait des

timbres transdermiques en était la cause principale. À l’échelle microscopique, les anomalies

cutanées observées chez les animaux survivants ayant reçu de la rivastigmine ou un placebo ont été

qualifiées de dermatite périvasculaire d’intensité légère à modérée. Ces réactions cutanées étaient

plus graves chez les animaux euthanasiés tôt et s’étaient étendues au-delà de la zone d’application

des timbres. Au cours d’une autre étude de 4 semaines réalisée chez des cochonnets, on a utilisé

tour à tour 2 ou 6 points d’application différents. On a observé un érythème à l’endroit où étaient

appliqués les timbres de rivastigmine et les timbres placebo, mais il était moins marqué dans les cas

où on avait fait la rotation entre 6 points d’application au lieu de 2. Dans le cadre de l’étude de 26

semaines, on a administré à des cochonnets de la rivastigmine ou un placebo à raison de 18 et de 36

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mg/jour sous forme de timbres transdermiques en faisant la rotation entre 12 ou 6 points

d’application. Or, on a constaté un érythème mineur proportionnel à la dose, celui-ci étant plus

marqué chez les animaux chez lesquels on avait utilisé 6 points d’application au lieu de 12. Aucune

observation n’a été relevée à l’examen microscopique.

Les timbres transdermiques de rivastigmine ont eu un léger effet irritant sur la peau des animaux de

laboratoire, y compris des sujets témoins. On pourrait y voir un risque que les timbres de

rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain. Cela dit, la formule même des timbres

et leur application provoquent l’inflammation. Cette conclusion s’appuie sur le fait qu’une rotation

accrue des points d’application a permis de réduire l’inflammation et que la dermatite n’était pas

liée à la dose chez le cochonnet.

Tératologie et reproduction

Des études réalisées chez des rates et des lapines gravides au moyen de doses orales pouvant

atteindre 2,3 mg (sous forme de base)/kg/jour n’ont pas mis en évidence un éventuel potentiel

tératogène de la rivastigmine. De même, la rivastigmine n'a pas eu d'effet néfaste sur la fertilité et

la capacité de reproduction du rat à des doses pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de

base)/kg/jour. La génération F1 a accusé un léger retard de développement jusqu'à l'accouplement,

mais aucune altération tératologique n'a été signalée.

Aucune étude n’a porté spécifiquement sur l’administration de rivastigmine par voie transdermique

à des animaux gravides.

Mutagénicité

La rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène lors des épreuves suivantes : test d'Ames,

déclenchement de la synthèse réparatrice de l'ADN, test du micronoyau in vivo chez la souris et test

à l'HGPRT sur les cellules V79 de hamster chinois. La recherche d'aberrations chromosomiques in

vitro dans les cellules V79 de hamster chinois n'a permis de déceler un accroissement des

aberrations qu'en présence d'enzymes du métabolisme hépatique et d'une concentration au moins

10 000 fois supérieure à celle qu'on est susceptible de trouver dans le plasma humain.

Cancérogénicité

Les études réalisées au moyen de doses orales pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de

base)/kg/jour chez le rat et 1,6 mg (sous forme de base)/kg/jour chez la souris n'ont mis en

évidence aucun signe de cancérogénicité. Après normalisation en fonction de la surface corporelle,

ces doses équivalent à peu près à une dose de rivastigmine base de 12 mg administrée à un être

humain de 70 kg.

L’administration de rivastigmine par voie transdermique à des doses pouvant atteindre 0,75

mg/kg/jour pendant au moins 98 semaines chez la souris n’a pas révélé un potentiel carcinogène et

n’a pas eu d’effet sur la fréquence des tumeurs spontanées. Il convient de noter que cette dose

correspond environ à 1/10 à 1/3 de la dose à laquelle ont été exposés les humains après

administration d’une dose de 36 mg sous forme de timbres transdermiques.

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Tolérance locale

Les timbres de rivastigmine ne se sont pas révélés phototoxiques. Dans certaines études portant sur

la toxicité dermique, les timbres de rivastigmine et les timbres placebo ont eu un léger effet irritant

sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des sujets témoins. Lors d’une étude réalisée

chez des cochonnets, l’application répétée de timbres de rivastigmine et de timbres placebo au

même endroit s’est soldée par des réactions cutanées graves qui ont commandé l’euthanasie des

sujets touchés. Or, la rotation des points d’application sur plusieurs parties du corps a permis

d’atténuer considérablement l’irritation de la peau. On pourrait y voir un risque que les timbres

transdermique de rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain.

Irritation oculaire

Un liquide à forte teneur de rivastigmine a provoqué une irritation légère, quoique réversible, aux

yeux de lapins, ce qui porte à croire que cette substance pourrait irriter les yeux des patients si elle

venait en contact avec eux.

Hypersensibilité de contact

Après administration à des cobayes, la rivastigmine n’a pas semblé pouvoir provoquer une

hypersensibilité de contact. Une irritation imputable à la composition des timbres transdermiques a

toutefois été constatée, ce qui concorde avec les observations faites chez d’autres espèces animales.

En outre, des décès pour cause d’effets hypercholinergiques se sont produits au cours d’une étude

ayant porté sur une forte dose (environ 60 mg/kg).

Page 58 de 67

RÉFÉRENCES

Anand, R., Gharabawi, G., Enz, A. Efficacy and safety results of the early phase studies

with EXELON* (ENA 713) in Alzheimer’s Disease: an overview. J Drug Dev Clin Pract;

8:109-116 (1996).

Anand, R., and Gharabawi, G.: Clinical Development of EXELON* (ENA 713): The

ADENA programme. J Drug Dev Clin Pract; 8:117-122 (1996).

Bartus, R.T., Dean, R.L., Pontecorvo, M.J., Flicker, C. The cholinergic hypothesis: a

historical overview, current perspective, and future directions. Ann N.Y. Acad Sci. 444:

332-358

985).

Becker, R.E. Therapy of the cognitive deficit in Alzheimer's disease.

The cholinergic

system in "Cholinergic Basis for Alzheimer's Therapy". R. Becker, E. Giacobini, (eds.):

Birkhauser, Boston, pp. 1-22 (1991).

Corey-Bloom, J., Anand, R. and Veach, J. for the ENA 713 B352 Study Group. A

randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a

new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s

disease. Intl J Ger Psychopharm. 1: 55-65 (1998).

Cutler, N.R. et al. Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA 713 in

Alzheimer’s Disease. Acta Neurol Scand; 97: 244-250 (1998).

Becker, R.E., Giacobini, E. Mechanisms of cholinesterase inhibition in senile dementia of

the Alzheimer type: clinical, pharmacological, and therapeutic aspects.

Curr Trends Rev;

12: 163-195 (1988).

Deutsch, J.A., The cholinergic synapse and the site of memory. Science; 174:788-794

(1971).

Enz, A. and Floersheim, P. Cholinesterase inhibitors: An overview of their mechanisms of

action in Alzheimer's Disease.

In "Alzheimer's Disease:

From Molecular Biology to

Therapy" R. Becker, E. Giacobini. Birkhauser, Boston, pp. 211-215 (1996).

10. Enz, A., Boddeke, H., Gray, J., et al: Pharmacologic and clinicopharmacologic properties of

SDZ ENA 713, a centrally selective acetylcholinesterase inhibitor. Ann N Y Acad Sci; 640:

272-275. (1991).

Le titre de cet article ne reflète pas les critères d'évaluation, à priori, de la gravité de la maladie utilisés dans

cette étude.

Page 59 de 67

11. Folstein, M.F., Folstein, S.E., McHugh, P.R. “Mini-mental state”: a practical method for

grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res; 12: 189-198

(1975).

12. Holsboer-Trachsler, E., Hatzinger, M., Stohler, R., et al: Effects of the novel

acetylcholinesterase inhibitor SDZ ENA 713 on sleep in man.

Neuropsychopharmacology;

8: 87-92. (1993)

13. Hossain CH, et al. Estimation of the absolute bioavailability of rivastigmine in patients

with mild to moderate dementia of the Alzheimer's type. Clin Pharmacokinet. 41: 225-

234 (2002).

14. Katzman, R. "Alzheimer's Disease". N. Eng. J. Med. 314: 964-973, (1986).

Katzman, R., Saitoh, T. Advances in Alzheimer’s Disease. FASEB J; 5:278-286 (1991).

16. Mohs, R.C., Rosen, W.G., Davis, K.L. The Alzheimer’s Disease Assessment Scale: An

Instrument for Assessing Treatment Efficacy. Psychopharm. Bull.; 19:448-450

(1983).

17. O'Brien, R.D. Phosphorylation and carbamylation of acetylcholinesterase. Ann. N.Y.

Acad. Sci. 180: 204-214 (1969).

18. Perry, E.K. Acetylcholine and Alzheimer’s Disease. Br. J. Psychiatry,; 152: 737-740

(1988).

19. Perry, E.K., Tomlinson, B.E., Blessed, G. Bergman, K., Gibson, P.H., Perry R.H.

Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in

senile dementia. Br. Med J. ii: 1457-1459, (1978).

20. Rosen, W.G., Mohs, R.C., Davis, K.L. A new rating scale for Alzheimer’s Disease. Am

J Psychiatry; 141:1356-1364 (1984).

21. Rosler, M. et al on behalf of the B303 EXELON* Study Group.

Efficacy and safety of

rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: international randomised controlled

trial. BMJ, 318: 633-640 (1999).

Page 60 de 67

22. Sramek, J.J., Anand, R., Wardle, T.S., et al: Safety/tolerability trial of SDZ ENA 713 in

patients with probable Alzheimer’s disease. Life Sci; 58:1201-1207 (1996).

23. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine. A review of its use in Alzheimer's disease. Drugs

Aging. 13: 391-411 (1998).

24. Taylor, P. Anticholinesterase agents in Goodman and Gilman’s The Pharmacological

Basis of Therapeutics, 8th Edition, Gilman, A.G., Rall, T.W., Nies, A. S. et al, eds.

Pergamon Press, New York, 131-149 (1990).

25. Tse FLS and Laplanche R. Absorption, metabolism and disposition of [14C] SDZ

ENA713, an acetylcholinesterase inhibitor, in minipigs following oral, intravenous, and

dermal administration. Pharmaceutical Research; 15: 1614-1620 (1998).

26. Winblad B, Cummings J, Andreasen N, et al. A six-month double-blind, randomized,

placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer’s disease—rivastigmine

patch versus capsule. Int J Geriatr Psychiatry; 22(5): 456-467 (2007).

27. Whitehouse, P.J., Price, D.L., Clark, A.W., Coyle, J.T., De Long, M.R., Alzheimer’s

Disease:

Evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis.

Neurol; 10: 122-126 (1981).

28. Monographie de produit de

EXELON* PATCH 5,

EXELON* PATCH 10, Novartis

Pharmaceuticals Canada Inc. Date de préparation : Le 25 juillet 2016, Numéro de

contrôle : 194302

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 61 de 67

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Mylan-Rivastigmine Patch 5

Timbre transdermique de rivastigmine

Mylan-Rivastigmine Patch 10

Timbre transdermique de rivastigmine

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de Mylan-Rivastigmine Patch et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Mylan-Rivastigmine Patch. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

Les patients/ou les aidants devraient lire attentivement ce

feuillet avant de commencer à prendre Mylan-Rivastigmine

Patch. N'oubliez pas que ces renseignements ne remplacent

pas les directives de votre médecin.

QUE DOIS-JE ABSOLUMENT SAVOIR SUR LE

TRAITEMENT PAR MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH

Mylan-Rivastigmine Patch renferme de la rivastigmine. Si vous

portez plus d’un timbre à la fois, un surdosage ayant des effets

secondaires graves et pouvant mettre la vie en danger peut

survenir. Un surdosage de Mylan-Rivastigmine Patch peut

causer les effets secondaires graves suivants :

nausées intenses (maux de cœur) et (ou) vomissements;

diarrhée;

hypertension (haute pression);

difficulté à respirer ou respiration lente et superficielle;

battements cardiaques lents et évanouissement;

convulsions;

augmentation de la faiblesse musculaire;

hallucinations.

Si vous avez porté plus d’un timbre à la fois, consultez un

médecin sans tarder, même si vous ne présentez aucun des

effets secondaires énumérés.

MISES EN GARDE ET

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament?

Mylan-Rivastigmine Patch fait partie d’un groupe de médicaments

appelés « inhibiteurs de la cholinestérase », utilisés pour le

traitement des symptômes des patients atteints de la maladie

d’Alzheimer légère à modérée. Les symptômes incluent une perte

de mémoire progressive, une confusion croissante et des

modifications de comportement, en raison desquels il devient de

plus en plus difficile d’accomplir ses activités quotidiennes.

Vous ne devriez prendre ce médicament que si votre maladie a été

diagnostiquée comme il se doit par votre médecin.

Comment agit-il?

Les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer présentent des

taux réduits d’acétylcholine, substance du cerveau qui semble

nécessaire à la mémoire et à d’autres fonctions mentales. Mylan-

Rivastigmine Patch inhibe une enzyme (l’acétylcholinestérase) qui

décompose l’acétylcholine. Par conséquent, la quantité

d’acétylcholine augmente dans le cerveau. Mylan-Rivastigmine

Patch traite les symptômes, mais ne guérit pas la maladie.

Quand ne doit-on pas l’utiliser?

Si l’une de ces restrictions s’applique à vous, veuillez en

informer votre médecin et ne pas appliquer le timbre Mylan-

Rivastigmine Patch.

Si vous êtes allergique (hypersensible) à la rivastigmine

(y compris aux gélules ou à la solution orale de

rivastigmine) ou à l’un des autres ingrédients énumérés

dans le présent document (voir « Quels sont les

ingrédients non médicinaux? »).

Si la prise d’un médicament semblable à Mylan-

Rivastigmine Patch a déjà déclenché chez vous une

réaction allergique (p. ex., un dérivé du carbamate).

Si vous souffrez d’une grave maladie du foie.

Si vous avez déjà eu une réaction cutanée allergique à

Mylan-Rivastigmine Patch qui s’est étendue au-delà de la

taille du timbre et/ou une réaction plus grave au point

Le port de plus d’un timbre à la fois est

potentiellement dangereux et peut entraîner

des conséquences nécessitant des soins

d’urgence. Si vous appliquez par erreur plus

d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch,

retirez tous les timbres et consultez un

médecin sans tarder.

Assurez-vous de bien lire et de bien comprendre

la section MODE D’EMPLOI. Suivez les

directives. Si vous ne comprenez pas ces

directives, demandez à votre médecin ou à votre

pharmacien de vous expliquer comment employer

Mylan-Rivastigmine Patch. Des effets

secondaires graves, y compris la mort, sont déjà

survenus lors d’une utilisation inappropriée de

Mylan-Rivastigmine Patch.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 62 de 67

d’application du timbre (comme des cloques, une

aggravation de l’inflammation de la peau, de l’enflure)

qui ne s’est pas atténuée dans les 48 heures suivant le

retrait du timbre transdermique.

Si vous avez déjà eu une grave éruption cutanée sur de

grandes surfaces de votre corps ou des cloques sur la

peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales pendant

que vous utilisiez le timbre transdermique de

rivastigmine, ou les gélules ou la solution orale de

rivastigmine.

Quel est l’ingrédient médicinal?

L’ingrédient actif de Mylan-Rivastigmine Patch est la

rivastigmine.

Quels sont les ingrédients non médicinaux?

Mylan-Rivastigmine Patch contient les ingrédients non

médicinaux suivants : adhésif acrylique, diméthicone, acétate

d’éthyle, poly (méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle),

colle de silicone appliquée à la pellicule flexible de

polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre brune, membrane

protectrice de polyester.

Sous quelles formes posologiques est-il offert?

Timbre transdermique offrant une administration continue et

régulière de médicament.

Mylan-Rivastigmine Patch 5 : chaque timbre transdermique de

5 cm

renferme 9 mg de rivastigmine, avec un taux de libération de

4,6 mg/24h. Le timbre est de couleur pêche, imprimé en encre

brune et présenté dans une pochette carrée.

Mylan-Rivastigmine Patch 10 : chaque timbre transdermique de

10 cm

renferme 18 mg de rivastigmine, avec un taux de libération

de 9,5 mg/24h. Le timbre est de couleur pêche, imprimé en encre

brune et présenté dans une pochette carrée

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

Mylan-Rivastigmine Patch si :

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’un

rythme cardiaque irrégulier;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’un

ulcère évolutif de l’estomac;

vous éprouvez actuellement ou avez déjà éprouvé des

difficultés à uriner;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert de

convulsions;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’asthme

ou d’une maladie respiratoire grave;

vous souffrez de tremblements ou prenez des

médicaments qui peuvent causer des tremblements, par

exemple un antipsychotique;

votre poids est faible (par exemple, moins de 50 kg);

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert de

problèmes au foie ou aux reins;

vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’une

inflammation du pancréas;

vous êtes enceinte, avez l’intention de concevoir un

enfant, ou si vous allaitez;

vous vous évanouissez parfois;

vous présentez des réactions gastro-intestinales, telles que

des nausées (maux de cœur) intenses, des vomissements

et de la diarrhée. La diarrhée ou les vomissements

prolongés peuvent entraîner de la déshydratation (perte

d’une trop grande quantité de liquide).

Si l’un de ces énoncés s’applique à vous, il est possible que votre

médecin doive vous surveiller de plus près pendant un traitement

par Mylan-Rivastigmine Patch.

Consultez votre médecin sans tarder si vous présentez une

inflammation de la peau, des cloques ou une enflure qui s’aggrave

et se propage.

Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière application du

timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous devez consulter votre

médecin avant de procéder à une nouvelle application.

Votre médecin vous indiquera si, compte tenu de votre maladie,

vous pouvez conduire un véhicule ou utiliser des machines en

toute sécurité. Si vous vous sentez étourdi(e) ou somnolent(e),

vous ne devez pas conduire, utiliser une machine ou exécuter toute

autre tâche exigeant votre attention.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Informez votre médecin ou votre pharmacien de tout autre

médicament que vous prenez ou avez pris récemment, y compris

des produits sans ordonnance ou des produits à base d’herbes

médicinales en vente libre.

Mylan-Rivastigmine Patch ne doit pas être pris avec des

médicaments qui exercent les mêmes effets que lui (agents

cholinomimétiques) ni avec des médicaments anticholinergiques

(p. ex., les médicaments qui soulagent les crampes ou les spasmes

d’estomac, les médicaments qu’on utilise pour traiter la maladie de

Parkinson ou encore ceux qui préviennent le mal des transports).

Mylan-Rivastigmine Patch ne doit pas être pris en même temps

que le métoclopramide (un médicament utilisé pour soulager ou

prévenir les nausées et les vomissements), car leurs effets peuvent

s’additionner et causer des réactions indésirables (p. ex., raideur

des membres et tremblements des mains).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 63 de 67

Si vous devez subir une intervention chirurgicale pendant que vous

utilisez Mylan-Rivastigmine Patch, veuillez en aviser le médecin,

car Mylan-Rivastigmine Patch pourrait exacerber les effets de

certains relaxants musculaires au cours d’une anesthésie.

La prudence s’impose lorsque Mylan-Rivastigmine Patch est

administré en même temps que des bêta-bloquants (medicaments

comme l’aténolol qui servent à traiter l’hypertension, l’angine et

d’autres troubles cardiaques). Leurs effets peuvent s’additionner et

entraîner une bradycardie (faible fréquence cardiaque) pouvant se

traduire par une syncope (évanouissement).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Suivez exactement les consignes de votre médecin, même si

elles diffèrent de l’information contenue dans le présent

document.

Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants.

Ne mangez pas Mylan-Rivastigmine Patch.

IMPORTANT :

Vous ne devez utiliser qu’UN SEUL timbre à la fois.

Vous devez enlever le timbre Mylan-Rivastigmine

Patch du jour précédent avant d’appliquer le

prochain.

La présence de plusieurs timbres sur votre corps peut

vous exposer à une quantité excessive de médicament,

ce qui est dangereux.

Ne coupez pas le timbre en morceaux. Mylan-

Rivastigmine Patch n’agira pas comme il se doit et

pourrait être dangereux s’il est endommagé.

Dose habituelle :

Votre médecin vous dira quel timbre Mylan-Rivastigmine Patch

vous convient le mieux. Le traitement commence généralement

par le timbre Mylan-Rivastigmine Patch 5 (4,6 mg/24h), qu’on

applique 1 fois par jour. La posologie quotidienne habituelle est le

timbre Mylan-Rivastigmine Patch 10 (9,5 mg/24h), qu’on applique

1 fois par jour. Vous ne devez utiliser qu’UN SEUL timbre à la

fois et vous devez le remplacer par un nouveau timbre après

une période de 24 heures.

Votre médecin pourrait modifier la dose pendant le traitement afin

de subvenir à vos besoins particuliers.

Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière application du

timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous devez consulter votre

médecin avant de procéder à une nouvelle application.

Application du timbre Mylan-Rivastigmine Patch

Où faut-il appliquer le timbre Mylan-Rivastigmine Patch?

TOUTES LES 24 HEURES, ENLEVEZ DÉLICATEMENT

LE TIMBRE MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH DU JOUR

PRÉCÉDENT AVANT D’APPLIQUER LE PROCHAIN.

VOUS NE DEVEZ UTILISER QU’UN SEUL TIMBRE À LA

FOIS.

Avant d’appliquer le timbre Mylan-Rivastigmine Patch, assurez-

vous que la peau est :

propre, sèche et dénuée de poils;

dépourvue de poudre, d’huile, d’hydratant ou de lotion

(qui pourraient empêcher le timbre de bien adhérer à la

peau);

libre de toute coupure, éruption cutanée ou irritation.

Appliquez SEULEMENT UN timbre par jour sur SEULEMENT

UNE des régions suivantes : en haut OU en bas du dos, OU dans

le haut du bras OU sur la poitrine. Si vous appliquez le timbre à un

autre endroit (p. ex., sur le ventre ou les cuisses), vous pourriez

recevoir une quantité moins élevée de médicament et votre peau

pourrait être plus irritée à l’endroit où le timbre a été appliqué.

Évitez les endroits où le timbre pourrait se décoller en raison de

vêtements serrés.

Lorsqu’il s’agit de remplacer un timbre, vous devez retirer le

timbre du jour précédent avant d’appliquer le nouveau timbre à un

autre endroit de la peau (par exemple, s’il est sur le côté droit de

votre corps un jour, mettez-le sur le côté gauche le jour suivant).

Prenez soin de ne pas appliquer un nouveau timbre au même

endroit pendant au moins 14 jours.

Comment appliquer Mylan-Rivastigmine Patch

Le timbre est un disque en plastique mince et opaque qui se colle à

la peau. Chaque timbre doit rester scellé dans sa pochette

protectrice jusqu’au moment de son application. Laissez le

nouveau timbre dans sa pochette et le timbre usagé sur votre peau

jusqu’à ce que vous soyez prêt à appliquer un nouveau timbre.

Découpez la pochette le long de la ligne pointillée et retirez le

timbre.

Une membrane protectrice couvre le côté adhésif du timbre.

Enlevez un côté de la membrane protectrice. Ne touchez pas la

partie collante du timbre avec les mains.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 64 de 67

Posez la partie collante du timbre en haut OU en bas du dos, OU

dans le haut du bras OU sur la poitrine, et enlevez ensuite l’autre

côté de la membrane protectrice.

Avec la paume de la main, appuyez fermement sur toute la surface

du timbre pendant au moins 30 secondes afin qu’il soit bien en

place et que les bords soient bien collés.

Si cela vous aide, vous pouvez écrire (par ex. le jour de la

semaine) sur le timbre à l’aide d’un stylo à bille à pointe fine.

Vous devez garder le timbre Mylan-Rivastigmine Patch sur vous

jusqu’au moment de le remplacer par un nouveau. Quand vous

appliquez un nouveau timbre, essayez différents endroits sur la

peau afin de voir lesquels conviennent le mieux et où les

vêtements ne frotteront pas.

Sécurité et manipulation

Comment faut-il enlever le timbre Mylan-Rivastigmine Patch?

Tirez doucement sur un bord du timbre Mylan-Rivastigmine Patch

pour l’enlever complètement de la peau. S’il reste un résidu de

colle sur la peau, vous pouvez l’enlever en utilisant un savon doux

ou de l’huile pour bébé. N’utilisez pas d’alcool ni d’autres

dissolvants (p. ex., du dissolvant de vernis à ongles).

Comment faut-il se débarrasser après usage du timbre Mylan-

Rivastigmine Patch?

Après avoir enlevé le timbre, pliez-le en deux et collez ensemble

les deux parties du côté adhésif. Mettez le timbre usagé dans la

pochette du nouveau timbre que vous vous préparez à appliquer et

jetez-le en lieu sûr, hors de la portée et de la vue des enfants et des

animaux de compagnie, étant donné qu’il reste du médicament

dans le timbre après une utilisation de 24 heures. Vous pouvez

jeter le timbre à la poubelle.

Ne vous touchez pas les yeux avec les doigts, et lavez-vous les

mains avec de l’eau et du savon après avoir manipulé le timbre. En

cas de contact avec les yeux, rincez-les immédiatement avec

beaucoup d’eau et consultez un médecin si vous avez les yeux

rouges et que la rougeur ne semble pas vouloir s’estomper.

Peut-on garder le timbre Mylan-Rivastigmine Patch sur le

corps lors d’un bain ou d’une baignade, ou au soleil?

Les bains, la baignade et les douches ne devraient avoir aucun

effet sur le timbre. Pour que le timbre colle bien, évitez de

l’appliquer sur la peau mouillée ou humide. Lorsque vous vous

baignez, vous pouvez porter le timbre sous votre maillot de bain.

Assurez-vous que le timbre ne se décolle pas lors de telles activités

en vérifiant régulièrement sa présence.

Lorsque vous portez le timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous

devez éviter d’exposer la région où se trouve le timbre à des

sources de chaleur externes (exposition solaire intensive, lampes

chauffantes, coussins chauffants, saunas, bains à remous, etc.), car

cela pourrait augmenter la quantité de médicament qui traverse la

peau et pénètre dans votre corps. Cela pourrait également se

produire si vous faites de la fièvre durant le port d’un timbre

Mylan-Rivastigmine Patch.

Que faut-il faire si le timbre Mylan-Rivastigmine Patch se

décolle?

Si le timbre se décolle, vous devez appliquer un nouveau timbre

pour le reste de la journée et le remplacer le prochain jour à

l’heure habituelle.

Passage accidentel d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch à

une autre personne

Si votre timbre se décolle et adhère accidentellement à la peau

d’une autre personne, enlevez-le immédiatement et appelez un

médecin, peu importe s’il s’agit d’un timbre fraîchement appliqué

ou d’un timbre usagé, car il reste une quantité appréciable de

médicament dans le timbre après usage.

Quand et pendant combien de temps faut-il appliquer le

timbre Mylan-Rivastigmine Patch?

Afin de connaître les bienfaits de ce médicament, un nouveau

timbre doit être appliqué tous les jours, après avoir retiré le timbre

du jour précédent. Le fait de prendre Mylan-Rivastigmine Patch à

la même heure chaque jour vous aidera à vous rappeler quand

prendre votre médicament. Vous devriez porter qu’UN SEUL

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 65 de 67

timbre Mylan-Rivastigmine Patch à la fois et le remplacer par un

nouveau timbre après 24 heures.

Si vous appliquez vous-même vos timbres, dites à votre aidant que

vous utilisez Mylan-Rivastigmine Patch. Dites-lui également si

vous n’avez pas appliqué de timbre Mylan-Rivastigmine Patch

depuis plus de 3 jours.

La prescription de ce médicament requiert des conseils spécialisés

avant son initiation et une évaluation périodique des bénéfices

thérapeutiques. Votre médecin surveillera aussi votre poids durant

la prise de ce médicament.

Si vous avez des questions sur la durée du traitement par Mylan-

Rivastigmine Patch, veuillez consulter votre médecin ou votre

pharmacien.

Surdosage :

Si, par accident, vous appliquez plus d’un timbre Mylan-

Rivastigmine Patch, enlevez tous les timbres de la peau et

communiquez immédiatement avec le service des urgences

d’un hôpital, avec le centre antipoison de votre région ou avec

votre médecin. Dites-leur que vous avez appliqué par erreur

plus d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch. Vous pourriez

avoir besoin de soins médicaux, même si vous ne présentez

aucun symptôme.

Certaines personnes qui ont pris accidentellement une

dose trop importante de rivastigmine par voie orale ont

souffert de nausées (maux de cœur), de vomissements, et

de diarrhée. Vous pourriez devenir déshydraté (perdre

trop de liquide) si vous êtes pris de vomissements et de

diarrhées prolongées.

Certaines personnes peuvent également souffrir

d’hypertension, d’hallucinations, de ralentissement des

battements du cœur et d’évanouissements.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié d’appliquer Mylan-Rivastigmine Patch, mettez

un nouveau timbre immédiatement. Vous devez appliquer le

prochain timbre le jour suivant à l’heure habituelle, après avoir

retiré le timbre du jour précédent. N’appliquez pas deux timbres en

même temps pour compenser la dose manquée. Vous ne devez

utiliser QU’UN SEUL timbre à la fois.

Ne cessez pas votre traitement par Mylan-Rivastigmine Patch ou

n’en modifiez pas la dose sans d’abord consulter votre médecin.

Si vous avez omis d’appliquer un timbre Mylan-Rivastigmine

Patch durant plus de 3 jours, n’appliquez pas de nouveau timbre

avant de consulter votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme c’est le cas avec tous les médicaments, les patients qui

utilisent Mylan-Rivastigmine Patch peuvent présenter des effets

secondaires, mais ceux-ci ne touchent pas nécessairement tout le

monde. Ne vous inquiétez pas en lisant cette liste d’effets

secondaires possibles; il se peut que vous n’en éprouviez aucun.

Il se peut que vous constatiez des effets secondaires plus

fréquemment au début du traitement ou lorsque vous augmentez la

dose. En général, ces effets secondaires disparaîtront

progressivement au fur et à mesure que votre organisme s’adapte

au traitement.

Les nausées et les vomissements sont les effets secondaires les

plus fréquents (touchant entre 1 et 10 patients sur 100). Si vous

éprouvez des nausées et/ou des vomissements persistants ou

graves, parlez à votre médecin afin de déterminer s’il y aurait lieu

d’interrompre temporairement le traitement par Mylan-

Rivastigmine Patch. Votre médecin vous dira comment vous

pourrez recommencer votre traitement lorsque vous vous sentirez

mieux.

Les autres effets secondaires sont :

la perte d’appétit, une perte de poids,

l’anxiété,

des troubles du sommeil,

les étourdissements,

les tremblements,

les chutes accidentelles,

les maux de tête,

la diarrhée, des malaises gastriques après les repas, des

douleurs d’estomac,

la déshydratation,

l’incontinence urinaire (perte involontaire d’urine),

des réactions cutanées au point d’application (rougeurs,

démangeaisons, irritations, enflures),

la fatigue,

la faiblesse,

une aggravation des symptômes extrapyramidaux (p. ex.

rigidité des membres et tremblements des mains) si vous

prenez d’autres médicaments, tels que les

antipsychotiques, qui provoquent des symptômes

extrapyramidaux.

Effets secondaires peu fréquents (touchant entre 1 et 10 patients

sur 1 000) :

l’agitation,

la somnolence (fréquente chez les patients chinois),

l’hyperactivité (niveau d’activité anormalement élevé,

agitation),

la sudation

un sentiment de malaise généralisé.

Effets secondaires rares (touchant entre 1 et 10 patients sur

10 000) :

hypertension,

éruption cutanée et démangeaisons ou rougeur de la peau

au point de contact du timbre avec la peau très fréquentes

chez les patients japonais),

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 66 de 67

démangeaisons,

éruption cutanée

rougeur de la peau,

cloques (à l’endroit où le timbre est appliqué et/ou sur

d’autres régions du corps),

inflammation de la peau accompagnée d’éruption cutanée

chutes.

Effets secondaires très rares (touchant moins de 1 patient sur

10 000) :

aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson

(tels que la raideur et la difficulté à exécuter des

mouvements).

D’autres effets secondaires associés au timbre transdermique de

rivastigmine ont été signalés à une fréquence inconnue :

changements des résultats des tests sanguins relatifs au

foie

agitation,

tremblements,

cauchemars,

troubles cardiaques (rythme cardiaque irrégulier),

inflammation de la peau, cloques ou enflure qui s’aggrave

et se propage.

Si vous ne vous sentez pas bien en raison des symptômes que nous

venons de décrire ou d'autres manifestations, ou si vous éprouvez

des symptômes que vous ne comprenez pas ou qui vous inquiètent,

vous devriez communiquer immédiatement avec votre médecin.

Informez votre médecin si un effet secondaire devient grave ou

incommodant. Si vous ressentez des effets indésirables graves et

ne pouvez joindre votre médecin, cessez de prendre le médicament

jusqu'à ce que vous puissiez le consulter.

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seuleme

nt dans

les cas

graves

Dans

tous

les cas

Fréquent

Dépression

Infection de

l’appareil urinaire

Déshydratation :

perte d’une trop

grande quantité de

liquide

Anémie :

fatigue, perte

d’énergie,

faiblesse,

essoufflement

Peu

fréquent

Confusion grave

Hallucinations :

voir, ressentir ou

entendre des

choses qui

n’existent pas

Douleurs

thoraciques

Accident

vasculaire

cérébral : perte de

coordination,

difficulté à parler

et signes de

troubles cérébraux

Crise cardiaque :

douleur

oppressante dans la

poitrine

Évanouissement

Problèmes de

rythme cardiaque

(rythme cardiaque

irrégulier, élevé ou

lent)

Réaction

allergique :

éruption cutanée

Ulcère d’estomac

et hémorragie

gastro-

intestinale : selles

striées de sang ou

vomissements de

sang

Très rares

Inflammation du

pancréas :

douleurs intenses

dans le haut de

l’estomac, souvent

accompagnées de

nausées et de

vomissements

Convulsions et

crises d’épilepsie

Troubles du

foie :

jaunissement de la

peau ou du blanc

des yeux, urines

foncées, nausées

inexpliquées,

vomissements,

perte d’appétit,

démangeaisons,

douleur dans la

partie haute de

l’estomac, fatigue

Formation de

cloques sur la

peau, dans la

bouche, près des

yeux et sur les

régions génitales

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 67 de 67

Fréquence

inconnue

Raideur des

membres,

tremblements

des mains,

spasmes

corporels,

roulement des

yeux vers le

haut,

exagération

réflexes,

production

excessive de

salive, trouble

de l’exécution

mouvements

(symptômes

extrapyramid

aux)

† Si vous éprouvez l’un ou l’autre de ces effets secondaires, enlevez le timbre

Mylan-Rivastigmine Patch et informez-en votre médecin immédiatement.

Les autres effets indésirables signalés dans le cadre du traitement

par la rivastigmine en gélules ou en solution orale, qui n’ont pas

été mentionnés ci-dessus pour Mylan-Rivastigmine Patch, sont les

suivants :

Fréquents : confusion.

Rares : ulcère intestinal.

Très rares : vomissements graves pouvant entraîner une rupture de

l’œsophage.

Si vous éprouvez l’un ou l’autre de ces effets, ressentez tout autre

malaise ou présentez des symptômes que vous ne comprenez pas

ou qui vous affligent durant le traitement par Mylan-Rivastigmine

Patch, dites-le à votre médecin.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par Mylan-Rivastigmine

Patch.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

N’utilisez pas Mylan-Rivastigmine Patch après la date de

péremption indiquée sur la boîte et la pochette.

Conservez Mylan-Rivastigmine Patch dans sa pochette scellée

entre 15°C et 30°C.

N’utilisez pas Mylan-Rivastigmine Patch si le timbre est

endommagé ou semble avoir été altéré.

Gardez les timbres Mylan-Rivastigmine Patch hors de la portée et

de la vue des enfants et des animaux de compagnie.

Gardez les timbres Mylan-Rivastigmine Patch dans leurs pochettes

scellées individuelles jusqu’à ce que vous soyez prêt à les

appliquer.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre

d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer

les renseignments liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler:

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste:

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-

6789

- Adresse postale:

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse: 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont

disponibles au MedEffet.

REMARQUE: Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,

Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de préparation : Le 30 septembre 2016

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-800-575-1379

MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5 Timbre

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