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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5
Timbre transdermique de rivastigmine
Chaque timbre transdermique de 5 cm
contient 9 mg de rivastigmine base;
vitesse de libération in vivo de 4,6 mg/24 h
Pr
MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 10
Timbre transdermique de rivastigmine
Chaque timbre transdermique de 10 cm
contient 18 mg de rivastigmine base;
vitesse de libération in vivo de 9,5 mg/24 h
Inhibiteur de la cholinestérase
Mylan Pharmaceuticals ULC
85, chemin Advance
Etobicoke, ON
M8Z 2S6
Date de préparation :
Le 30 septembre 2016
de contrôle de la présentation : 198467
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..........................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE......................................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................4
RÉACTIONS INDÉSIRABLES..................................................................................................13
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................25
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION......................................................................................27
SURDOSAGE.............................................................................................................................. 30
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................................31
CONSERVATION ET STABILITÉ ...........................................................................................36
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...................................................36
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.............................................37
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES......................................................38
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .........................................................................38
ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................................39
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................48
TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 51
RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 58
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.............................61
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MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 5
Timbre transdermique de rivastigmine
MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH 10
Timbre transdermique de rivastigmine
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologique et
concentration
Tous les ingrédients
non médicinaux
Transdermique
Mylan-Rivastigmine Patch
5, Chaque timbre
transdermique de 5 cm
contient 9 mg de
rivastigmine base;
vitesse de libération in
vivo de 4,6 mg/24 h
Mylan-Rivastigmine Patch
10, Chaque timbre
transdermique de 10 cm
contient 18 mg de
rivastigmine base; vitesse
de libération in vivo de 9,5
mg/24 h
Adhésif acrylique, diméthicone, acétate
d’éthyle, poly (méthacrylate de butyle,
méthacrylate de méthyle), colle de silicone
appliquée à la pellicule flexible de
polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre
brune, membrane protectrice de polyester.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Mylan-Rivastigmine Patch est indiqué dans le traitement symptomatique des patients atteints de
démence de type Alzheimer d'intensité légère à modérée.
Le timbre transdermique de rivastigmine n'a pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés de plus de 6
mois.
Mylan-Rivastigmine Patch ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic
et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.
Personnes âgées (âgées de plus de 65 ans) : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine
chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de
rivastigmine.
Enfants (âgés de moins de 18 ans) : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit chez
les enfants. Par conséquent, l’emploi du timbre transdermique Mylan-Rivastigmine Patch est
déconseillé chez les enfants de moins de 18 ans.
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CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres carbamates ou à un des excipients de la
préparation. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de
produit.
Patients atteints d’insuffisance hépatique grave, étant donné que l’emploi de la rivastigmine
n’a pas fait l’objet d’études chez cette population.
Patients ayant des antécédents de réactions au point d’application du timbre transdermique
de rivastigmine évoquant une dermatite de contact allergique ou d’autres réactions cutanées
graves (p. ex., dermatite allergique disséminée, syndrome de Stevens-Johnson) associées à
l’emploi de la rivastigmine par voie orale ou transdermique (voir la section MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau et annexes cutanées).
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie
et une utilisation inappropriée du timbre transdermique de rivastigmine (p. ex., oubli de
retirer le timbre du jour précédent avant d’appliquer un nouveau timbre et application de
plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas d’erreurs de pharmacothérapie et de
mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le plan médical, y compris le
décès, ont été rapportés lors de l’emploi du timbre transdermique de rivastigmine (voir la
section SURDOSAGE).
Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées,
les vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une
syncope, qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir
(voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la
commercialisation du médicament; SURDOSAGE).
Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, il peut être nécessaire de
superviser l'administration de ce médicament. Il faut montrer la façon appropriée d’utiliser
Mylan-Rivastigmine Patch aux patients et aux aidants (voir la section MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux aidants).
De façon générale, la fréquence et la gravité des réactions indésirables augmentent parallèlement à
la dose, surtout dans les jours qui suivent une modification de cette dernière. Si le traitement est
interrompu pendant plus de trois jours, il doit être réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine
Patch 5.
Comme avec toute autre substance cholinergique, la prudence s’impose au moment de prescrire
Mylan-Rivastigmine Patch chez des patients :
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atteints d’une maladie du sinus ou d’anomalies de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc
auriculo-ventriculaire; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système
cardiovasculaire);
atteints d’un ulcère gastrique ou duodénal évolutif ou qui y sont prédisposés, étant donné
que ce médicament peut faire augmenter la sécrétion d’acide gastrique (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif);
prédisposés à une obstruction des voies urinaires ou aux convulsions, étant donné que les
cholinomimétiques peuvent provoquer ou exacerber ces troubles (voir MISES EN GARDE
ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux);
ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire).
dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg), car ils pourraient risquer
de présenter plus de réactions indésirables et être plus susceptibles de mettre fin à leur
traitement.
L’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine n’a pas été étudiée chez les patients atteints
de démence autre que l’alzheimer ou de démence associée à la maladie de Parkinson. Par
conséquent, l'efficacité et l'innocuité de timbre transdermique de rivastigmine au sein de ces
populations de patients sont inconnues (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets
indésirables signalés après la commercialisation du médicament).
On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé les timbres
transdermiques Mylan-Rivastigmine Patch.
Anesthésie : Comme le timbre transdermique de rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase,
il risque d’amplifier la relaxation musculaire qu’entraînent des agents tels que la succinylcholine au
cours d’une anesthésie.
Perte de poids : Les inhibiteurs de la cholinestérase et la maladie d'Alzheimer peuvent être
associés à une importante perte de poids. Les patients peuvent présenter une perte de poids lors de
la prise d’inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine. Par conséquent, il est
important de surveiller le poids corporel du patient pendant le traitement par Mylan-Rivastigmine
Patch.
Dans l’essai clinique contrôlé, 3 % des patients traités par le timbre transdermique de 10 cm
rivastigmine ont perdu du poids, comparativement à 5 % des patients traités à l’aide de gélules de
rivastigmine à des doses maximales de 6 mg, 2 f.p.j., et à 1 % des sujets sous placebo. Le
pourcentage de patients ayant perdu au moins 7 % de leur poids depuis le début de l’essai était de
8 % (hommes : 5,4 %; femmes : 9,6 %) chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de
10 cm
de rivastigmine comparativement à 11 % (hommes : 9,9 %; femmes : 11,4 %) chez les
patients ayant pris les gélules de rivastigmine à des doses pouvant aller jusqu’à 6 mg, 2 f.p.j., et à
6 % (hommes : 5,0 %; femmes : 6,5 %) chez les patients ayant reçu un placebo.
Faible poids corporel : Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg pourraient ressentir
plus de réactions indésirables et être plus susceptibles d’abandonner le traitement en raison de ces
derniers. Chez ces patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la
survenue de réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une
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réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent (voir POSOLOGIE ET
MODE D’ADMINISTRATION).
Système cardiovasculaire
Compte tenu de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent exercer des effets
vagotoniques sur la fréquence cardiaque (comme la bradycardie). Cette éventualité peut revêtir une
importance particulière chez les personnes qui sont atteintes d'une maladie du sinus ou qui
présentent d'autres perturbations de la conduction cardiaque supraventriculaire. Lors des essais
cliniques, on a exclu les patients aux prises avec des maladies cardiovasculaires graves. Il faut donc
faire preuve de prudence lors du traitement de patients atteints d'une coronaropathie évolutive ou
d'une insuffisance cardiaque congestive. Des cas de syncope ont été associés à l'utilisation des
gélules de rivastigmine et du timbre transdermique de rivastigmine. On recommande donc de ne
pas utiliser le timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des anomalies de la
conduction cardiaque (mis à part le bloc de branche droite), y compris la maladie du sinus, ni chez
ceux qui ont présenté des épisodes de syncope inexpliqués.
Appareil digestif
L’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine à des doses supérieures à celles qui
sont recommandées est associée à des effets indésirables de nature gastro-intestinale, tels que
des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de l’anorexie, une perte d’appétit et une perte
pondérale (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). On peut prendre en charge les patients
qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de
diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou d’une réduction de la
dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et traitée promptement.
La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section EFFETS
INDÉSIRABLES).
Compte tenu de la possibilité de ces effets indésirables, il convient de toujours amorcer le
traitement avec Mylan-Rivastigmine Patch 5. Le passage à Mylan-Rivastigmine Patch 10, qui
fournit la dose d’entretien recommandée, ne doit se faire qu’au bout d’au moins 4 semaines
de traitement avec Mylan-Rivastigmine Patch 5 et seulement si ce dernier a été bien toléré.
S’il est jugé pertinent sur le plan clinique, le passage à les timbres transdermiques de
rivastigmine 15 cm2 peut être envisagé lorsque la démence de type Alzheimer est d’intensité
modérément sévère. N’augmenter la dose qu’après avoir utilisé la dose précédente pendant
au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien tolérée. Si le traitement est
interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine
Patch 5 afin de diminuer le risque de vomissements intenses et de leurs éventuelles séquelles
graves (p. ex., après la commercialisation du médicament, on a signalé de très rares cas de
vomissements intenses avec rupture de l’œsophage à la suite de l’administration de
rivastigmine par voie orale) (voir la section POSOLOGIE ET MODE
D’ADMINISTRATION).
Il convient d’informer les aidants que les nausées et les vomissements, de même que
l’anorexie et les pertes de poids, sont très fréquents lorsque le timbre transdermique de
rivastigmine est utilisé à des doses supérieures à celles qui sont recommandées (voir la section
EFFETS INDÉSIRABLES). On doit donc inciter les aidants à surveiller la manifestation de
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ces réactions indésirables et de les signaler au médecin, le cas échéant, peu importe la dose de
Mylan-Rivastigmine Patch. On doit absolument insister auprès des aidants pour qu’ils
communiquent avec le médecin avant de reprendre le traitement s’il a été interrompu
pendant plus de trois jours.
Nausées et vomissements : Des troubles gastro-intestinaux, y compris des nausées, des
vomissements et une diarrhée, peuvent survenir au moment de l’instauration du traitement et/ou de
l’augmentation de la dose. Si une réduction de la dose peut suffire à atténuer ces troubles, il a fallu,
dans d’autres cas, cesser l’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine. On peut prendre en
charge les patients qui montrent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de
vomissements ou de diarrhée prolongés au moyen de l’administration de liquides intraveineux ou
d’une réduction de la dose, ou encore de l’arrêt du traitement, si la déshydratation est constatée et
traitée promptement. La déshydratation peut être associée à des troubles graves (voir la section
EFFETS INDÉSIRABLES).
Dans l’essai clinique contrôlé, 7 % des patients traités par le timbre transdermique de 10 cm
rivastigmine ont souffert de nausées, comparativement à 23 % des patients qui recevaient les
gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2 f.p.j., et à 5 % des sujets sous
placebo. Dans le même essai clinique, 6 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique de
10 cm
de rivastigmine ont connu des vomissements, comparativement à 17 % des patients qui
recevaient les gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous
placebo.
La proportion des patients ayant abandonné le traitement pour cause de vomissements s’est établie
à 0 % dans le groupe du timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine, comparativement à 2 %
dans le groupe de gélules de rivastigmine (maximum de 6 mg, 2 f.p.j.) et à 0 % dans le groupe
placebo. Ces vomissements ont été intenses chez 0 % des patients traités à l’aide du timbre
transdermique 10 cm
de rivastigmine, 1 % des patients qui recevaient les gélules de rivastigmine à
raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j. et 0 % des sujets sous placebo. Au cours de cet essai, les nausées et
les vomissements ont été plus fréquents chez les patients traités à l’aide des timbres transdermiques
libérant la dose la plus forte (le timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine) que chez ceux qui
utilisaient le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine (voir les sections EFFETS
INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Diarrhée : Dans l’essai clinique contrôlé, 6 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique
10 cm
de rivastigmine ont souffert de diarrhée, comparativement à 5 % des patients qui prenaient
des gélules de rivastigmine à raison d’au plus 6 mg, 2 f.p.j., et à 3 % des sujets sous placebo.
Anorexie et perte d’appétit : Dans l’essai clinique contrôlé, on a noté une perte d’appétit ou une
anorexie chez 3 % des patients traités à l’aide du timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine,
9 % des patients qui prenaient des gélules de rivastigmine à des doses pouvant atteindre 6 mg, 2
f.p.j., et 2 % des sujets sous placebo.
Ulcères gastroduodénaux et hémorragies digestives : Compte tenu de la principale action des
inhibiteurs de la cholinestérase, on peut s'attendre à ce que ces agents fassent augmenter la
sécrétion d'acide gastrique par suite de la stimulation cholinergique. Par conséquent, les patients
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite permettant de déceler tout saignement gastro-
intestinal évident ou occulte, particulièrement les sujets présentant une prédisposition aux ulcères,
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par exemple, ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou qui reçoivent en concomitance
des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Lors des études cliniques menées sur le timbre
transdermique de rivastigmine, on n'a observé aucune augmentation significative de l'incidence des
ulcères gastroduodénaux et des hémorragies digestives par rapport au placebo.
Système nerveux
Convulsions : Les cholinomimétiques pourraient exacerber ou entraîner des convulsions
généralisées. Cependant, les crises convulsives peuvent aussi constituer une manifestation de la
maladie d'Alzheimer. Il est donc nécessaire de soupeser soigneusement les risques et les bienfaits
d'un traitement par le timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents
de convulsions (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la
commercialisation du médicament).
Symptômes extrapyramidaux : La rivastigmine, à l’instar d’autres cholinomimétiques, peut
exacerber les symptômes extrapyramidaux. Une intensification des symptômes parkinsoniens,
notamment les tremblements, a été observée chez des patients atteints de démence associée à la
maladie de Parkinson et qui ont été traités à l’aide des gélules de rivastigmine. Le timbre
transdermique de rivastigmine pourrait également entraîner de tels effets indésirables. Le timbre
transdermique de rivastigmine n’est pas indiqué pour le traitement de la démence associée à la
maladie de Parkinson (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après
la commercialisation du médicament).
Au cours de l’essai clinique contrôlé mené sur la rivastigmine, 1,4 % des patients traités à l’aide du
timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine et 0,3 % des patients ayant utilisé le placebo ont
manifesté des symptômes extrapyramidaux comme des tremblements, de la bradykinésie, de la
dyskinésie et de la rigidité. La plupart de ces patients étaient également traités à l’aide d’agents
antipsychotiques.
Effets sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines : Au fil du temps, la
maladie d’Alzheimer risque de compromettre la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. La
rivastigmine peut provoquer des étourdissements et de la somnolence, surtout au moment de
l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose. Le médecin traitant doit donc évaluer
périodiquement les aptitudes à conduire et à faire fonctionner des machines complexes chez les
patients atteints de démence traités par la rivastigmine.
Peau et annexes cutanées
Réactions cutanées : Une hypersensibilité au point d’application, de l’urticaire, des cloques (y
compris la formation de cloques au point d’application et sur tout le corps) et une dermatite de
contact allergique ont été observées chez des patients traités par le timbre transdermique de
rivastigmine. Les réactions au point d’application du timbre transdermique de rivastigmine sont
habituellement d’intensité légère ou modérée (voir la section EFFET INDÉSIRABLES, Irritation
de la peau).
Des réactions cutanées d’hypersensibilité, notamment la formation de cloques (cloques
généralisées), une dermatite allergique disséminée et un syndrome de Stevens-Johnson, ont
également été signalées chez des patients traités par la rivastigmine par voie orale ou
transdermique. Dans ces cas, on doit mettre fin au traitement (voir les sections CONTRE-
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INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Conseils destinés aux patients et aux
aidants; EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du
médicament). Des cas de réactions cutanées d’hypersensibilité au timbre transdermique de
rivastigmine qui se sont aggravées lors du passage à la rivastigmine administrée par voie orale ont
été observés après la commercialisation du produit (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES,
Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament). Des réactions cutanées (au
point d’application et/ou sur tout le corps) peuvent survenir n’importe quand durant le traitement.
Des cas de dermatite de contact allergique ont été rapportés lors de l’emploi des timbres de
rivastigmine (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la
commercialisation du médicament). On soupçonnera une dermatite de contact allergique si les
réactions au point d’application s’étendent au-delà de la taille du timbre, si l’on observe des signes
de réaction locale plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules) et si
les symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre. Dans ces cas, le
traitement doit être interrompu (voir la section CONTRE-INDICATIONS).
Les patients qui présentent des réactions au point d’application évoquant une dermatite de contact
allergique au timbre transdermique de rivastigmine et dont l’état requiert un traitement par la
rivastigmine pourront passer à la forme orale du médicament uniquement après obtention d’un
résultat négatif au test d’allergies et sous étroite supervision médicale. Cela dit, il est possible que
certains patients sensibilisés à la rivastigmine à la suite d’une exposition au timbre transdermique
ne tolèrent aucune forme de rivastigmine.
Foie/Voies biliaires/Pancréas
Pancréas : Dans le cadre de l’essai clinique de base auquel ont participé des patients atteints de la
maladie d’Alzheimer traités à l’aide du timbre transdermique de rivastigmine, on a signalé une
pancréatite aiguë que l’on a considérée comme un effet indésirable du médicament chez 1 patient
(0,3 %) qui avait pris des gélules de rivastigmine lors de la phase de l’essai réalisée en double insu
et chez 1 patient (0,2 %) ayant été traité à l’aide du timbre transdermique de rivastigmine pendant
la phase de l’essai réalisée au su. Depuis que les gélules de rivastigmine et le timbre transdermique
de rivastigmine ont été commercialisés, on a signalé des cas de pancréatite survenus peu de temps
après le début du traitement ou après plusieurs mois, voire des années, d’utilisation.
Les patients qui ressentent une douleur persistante et inexpliquée dans la partie supérieure de
l’abdomen, qu’elle soit accompagnée ou non de vomissements et de confusion, doivent consulter
un médecin dans les plus brefs délais.
Appareil respiratoire
Comme avec tous les agents cholinomimétiques, il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation
de timbre transdermique de rivastigmine chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de
syndrome respiratoire obstructif. On ne dispose d'aucune donnée provenant d’essais cliniques sur
le traitement des personnes présentant ces affections.
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Appareil génito-urinaire
Bien qu'aucun cas n'ait été signalé lors des essais cliniques menés sur la rivastigmine, les
cholinomimétiques peuvent provoquer des spasmes de la vessie.
Épreuves de laboratoire
Une fois que les sujets de l’essai clinique contrôlé mené sur le timbre transdermique de
rivastigmine ont été sélectionnés, les constantes biologiques n’ont pas été vérifiées de façon
systématique.
Pendant un essai clinique ayant porté sur l’utilisation des gélules de rivastigmine chez des patients
atteints de démence associée à la maladie de Parkinson, on a plus fréquemment observé de légères
hausses des concentrations sériques d’amylase (>2× les taux normaux) et de lipase (>7× les taux
normaux) chez les sujets traités à l’aide des gélules de rivastigmine que chez ceux qui avaient reçu
le placebo. Ces hausses n’ont eu aucune conséquence sur le plan clinique.
Polymorphisme génétique
L'effet du polymorphisme génétique de la butyrylcholinestérase sur le métabolisme de la
rivastigmine est inconnu.
Conseils destinés aux patients et aux aidants
Des renseignements pour le consommateur sont inclus dans l’emballage de Mylan-Rivastigmine
Patch remis au patient. On doit demander aux soignants de lire le présent document avant
d’administrer Mylan-Rivastigmine Patch.
Le médecin et/ou le pharmacien doit communiquer les renseignements suivants aux patients qui
reçoivent Mylan-Rivastigmine Patch et à leurs aidants :
1.
Importance de l’utilisation appropriée
Les patients ou les aidants doivent être informés de l’importance d’appliquer la bonne dose
sur la bonne région du corps. Ils doivent recevoir la directive de retirer le timbre Mylan-
Rivastigmine Patch utilisé avant d’en appliquer un nouveau et de n’appliquer qu’un seul
timbre par jour sur une seule région du corps. Pour éviter tout risque de surdosage, le patient
ne doit porter qu’un seul timbre par jour (voir les sections MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS; EFFETS INDÉSIRABLES et SURDOSAGE).
Afin de réduire au minimum l’irritation de la peau, le point d’application doit faire l’objet
d’une rotation. Le même point ne doit pas être réutilisé avant 14 jours. Les timbres doivent
être remplacés toutes les 24 heures, et le moment de la journée où on procède au
remplacement doit être fixe. L’intégration du changement du timbre dans les habitudes
quotidiennes, comme au moment du bain ou de la douche, peut faciliter l’observance
thérapeutique.
Il faut dire aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer longtemps le timbre à une source
externe de chaleur (exposition excessive à la lumière du soleil, sauna, solarium).
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2.
Emploi concomitant de médicaments ayant un effet cholinergique
Les patients ou les aidants doivent savoir qu’il faut éviter de prendre des gélules de
rivastigmine ou d’autres médicaments ayant des effets cholinergiques lors de l’utilisation de
timbre transdermique de rivastigmine.
3.
Réactions indésirables gastro-intestinaux
Il faut dire aux patients ou aux aidants que des réactions indésirables gastro-intestinaux, tels
que des nausées, des vomissements et une diarrhée, peuvent survenir. Il importe de leur
demander de surveiller l’apparition de ces effets indésirables en tout temps, mais tout
particulièrement lors de l’amorce du traitement et de l’augmentation de la dose. Si ces effets
indésirables persistent, les patients et les aidants doivent le dire au médecin, car une
modification ou une réduction de la dose pourrait être nécessaire.
4.
Surveillance du poids des patients
Les patients ou les aidants doivent savoir que l’emploi du timbre transdermique de
rivastigmine peut modifier l’appétit ou le poids du patient. Toute perte d’appétit ou
diminution du poids doit faire l’objet d’un suivi.
5.
Réactions cutanées
On doit informer les patients ou les aidants que des réactions cutanées peuvent survenir
n’importe quand durant le traitement par le timbre transdermique de rivastigmine. Ces
manifestations peuvent aller d’une réaction au point d’application du timbre, habituellement
d’intensité légère ou modérée, à une réaction potentiellement plus grave s’étendant au-delà
du point d’application (dermatite de contact allergique), voire à tout le corps. On doit aviser
les patients ou les aidants de communiquer sans délai avec un médecin en présence d’une
réaction cutanée qui s’étend au-delà de la taille du timbre et/ou de signes de réaction locale
plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules et vésicules), et si les
symptômes ne s’atténuent pas dans les 48 heures suivant le retrait du timbre.
6.
Doses oubliées
Si le patient a oublié de prendre une dose du médicament, il faut lui dire d’appliquer
immédiatement un nouveau timbre. Le prochain timbre peut être appliqué au moment
habituel le jour suivant, après avoir retiré le timbre du jour précédent. Les patients ne
doivent pas mettre 2 timbres transdermiques de rivastigmine pour compenser la dose
oubliée. Si l’application du traitement a été oubliée pendant plus de 3 jours de suite, il faut
dire au patient ou à l’aidant de recommencer le traitement au moyen d’un timbre renfermant
la dose de départ de 4,6 mg/24 heures (Mylan-Rivastigmine Patch 5). Le passage à la dose
supérieure doit être effectué après 4 semaines de traitement (voir la section POSOLOGIE
ET MODE D’ADMINISTRATION).
7.
Mise aux rebuts des timbres usagés
Il faut expliquer aux patients ou aux aidants de plier le timbre en deux après son retrait et de
le jeter hors de la portée et de la vue des enfants et des animaux de compagnie. On doit
aussi leur dire qu’il reste encore du médicament dans le timbre après son utilisation durant
24 heures. Il faut éviter que le timbre entre en contact avec les yeux, et il est important de se
laver les mains après avoir manipulé le timbre.
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Populations particulières
Insuffisants hépatiques : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études
chez des insuffisants hépatiques (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Or, comme
l’exposition à la forme orale du médicament est accrue, chez les patients qui présentent une
insuffisance hépatique légère ou modérée, il est recommandé de procéder à l’augmentation de la
dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance étroite
des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques). Le timbre transdermique de
rivastigmine est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave, puisqu’il
n’a pas fait l’objet d’études chez cette population (voir la section CONTRE-INDICATIONS).
Insuffisants rénaux : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études chez
des insuffisants rénaux (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Par conséquent, chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale, il est recommandé de procéder à l’augmentation de
la dose de rivastigmine en tenant compte de la tolérabilité individuelle et sous une surveillance
étroite des effets indésirables, lesquels pourraient être plus fréquents chez ces patients (voir la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques)
Femmes enceintes : L'innocuité de la rivastigmine chez la femme enceinte n'a pas été établie.
Mylan-Rivastigmine Patch ne devrait pas être prescrit à la femme en âge de procréer, sauf si le
médecin est d’avis que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques pour le
fœtus.
Femmes qui allaitent : Comme on ne sait pas si la rivastigmine passe dans le lait maternel humain,
on ne doit pas prescrire Mylan-Rivastigmine Patch à la femme qui allaite. On a décelé la présence
de rivastigmine marquée au C
dans le lait maternel de rates gestantes ayant reçu une seule dose de
cette substance par voie orale. Chez les rates qui avaient reçu de la rivastigmine par voie orale, les
concentrations de cette substance et de ses métabolites dans le lait maternel étaient environ 2 fois
plus élevées que dans le plasma.
Enfants (âgés de moins de 18 ans): L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine dans le traitement
de maladies pédiatriques quelles qu'elles soient n'ont pas été établies.
Personnes âgées (âgées de plus de 65 ans): L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine
chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de
rivastigmine.
Maladies concomitantes : L’emploi chez des personnes âgées souffrant d'une ou de plusieurs
maladies concomitantes graves n’a pas fait l’objet de vastes études cliniques de phase III ou IV.
L'utilisation de la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et d'autres
maladies chroniques courantes chez les personnes âgées ne devrait être envisagée qu'après un
examen attentif des risques et des bienfaits sous une surveillance étroite des effets indésirables.
L’augmentation de la dose devrait se faire avec prudence chez cette catégorie de patients (voir la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
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Patients atteints de démence vasculaire
Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé mené à double insu pendant 6 mois, des patients chez
lesquels on a diagnostiqué une démence vasculaire probable, selon les critères NINDS-AIREN, ont
reçu au hasard soit des gélules de rivastigmine (à raison de 3 à 12 mg/jour, n = 363), soit un
placebo (n = 344). Les critères NINDS-AIREN ont été établis pour dépister les cas de démence qui
semblent être principalement d’origine vasculaire, et exclure les patients atteints de la maladie
d’Alzheimer. Globalement, le traitement par la rivastigmine ne s’est pas révélé efficace chez les
patients atteints de démence vasculaire ayant participé à cette étude.
L’étude a démontré par ailleurs que la fréquence globale des effets indésirables survenus pendant le
traitement était plus faible chez les patients atteints de démence vasculaire que ce qui avait été
observé précédemment chez ceux qui souffraient de la maladie d’Alzheimer. Cela dit, en général, la
fréquence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients atteints de démence
vasculaire que chez ceux dont la maladie d’Alzheimer était d’intensité légère à modérée, qu’ils
aient reçu la rivastigmine ou le placebo. Une telle différence pourrait s’expliquer par le fait que l’on
recense un plus grand nombre de maladies concomitantes dans la première population de patients
que dans la seconde.
Le taux de mortalité toutes causes confondues (2,2 % pour la rivastigmine vs 1,2 % pour le
placebo) et la fréquence de certains effets indésirables cardiovasculaires et vasculaires cérébraux,
tels que l’angor, l’infarctus du myocarde, les maladies coronariennes, l’hypertension, la dysarthrie
et l’accident vasculaire cérébral étaient plus élevés chez les patients souffrant de démence
vasculaire traités par la rivastigmine que chez les témoins ayant reçu le placebo. En outre, la
majorité des décès enregistrés au cours de l’étude, que ce soit dans le groupe rivastigmine ou le
groupe placebo, avaient été provoqués par une maladie cardiovasculaire ou vasculaire cérébrale, ou
encore par une insuffisance respiratoire.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des
effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et
ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant
sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament
qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations
indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.
Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée
Dans le cadre de l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo mené sur le timbre
transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à
modérée (score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental [MMSE]), les 1 190 patients recrutés
ont été traités à l’aide de timbres transdermiques de 20 cm
ou de 10 cm
de rivastigmine, ou de
gélules de rivastigmine, ou ont reçu un placebo. La fréquence globale des effets indésirables
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observés chez les patients traités par le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine a été plus
faible que celle qu’on a observée chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de
20 cm
de rivastigmine et chez ceux qui avaient reçu les gélules de rivastigmine. Les nausées et les
vomissements, soit les effets indésirables les plus courants chez les patients ayant reçu le traitement
actif, sont survenus avec une fréquence semblable dans le groupe traité par le timbre transdermique
de 20 cm
de rivastigmine et dans le groupe ayant pris la rivastigmine en gélules. La fréquence de
ces deux réactions indésirables était considérablement plus faible dans le groupe traité par le timbre
transdermique de 10 cm
de rivastigmine que dans le groupe ayant utilisé le timbre transdermique
de 20 cm
de rivastigmine ou les gélules de rivastigmine.
Effets indésirables ayant conduit à l'abandon de l'essai
Dans l’ensemble, les effets indésirables ont poussé 11 % des patients traités par le timbre
transdermique de 10 cm
de rivastigmine, 10 % des patients ayant utilisé le timbre transdermique
de 20 cm
de rivastigmine, 9 % des patients ayant pris les gélules de rivastigmine (12 mg/jour), et
6 % des patients ayant reçu un placebo à mettre un terme à leur participation à l’essai contrôlé
mené sur le timbre transdermique de rivastigmine. Pendant la phase d’adaptation posologique,
3,6 % des sujets ayant reçu un placebo, 6,8 % des sujets ayant pris les gélules de rivastigmine
(12 mg/jour), 9,6 % des sujets ayant utilisé le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine et
7,3 % des sujets traités par le timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine ont cessé de
participer à l’essai pour cause d’effets indésirables. Durant la phase d’entretien, le taux d’abandons
motivés par des effets indésirables s’est chiffré à 2,5 % chez les patients ayant reçu un placebo, à
2,0 % chez ceux qui avaient pris les gélules de rivastigmine, à 1,2 % chez ceux qui avaient utilisé le
timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine et à 3,8 % chez ceux qui avaient été traités par le
timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine.
Au cours de cet essai, les effets indésirables ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement,
c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets traités à l’aide du timbre
transdermique de 20 cm
de rivastigmine ou le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine et
plus fréquents qu’avec le placebo, ont été les suivants : nausées, vomissements, anorexie, perte
pondérale, asthénie, prurit à l’endroit où le timbre était appliqué, accident vasculaire cérébral,
étourdissements, syncope, agitation, anxiété, délire, érythème et prurit. Seuls les nausées et les
vomissements se sont soldés par l’abandon du traitement chez plus de 1 % des sujets traités à l’aide
du timbre transdermique de rivastigmine (nausées : 2 % pour le timbre transdermique de 20 cm
rivastigmine vs 1 % pour le placebo; vomissements : 2 % pour le timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine vs moins de 1 % pour le placebo). Tous les autres effets indésirables ayant motivé
le retrait du patient de l’essai sont survenus chez 1 % des sujets traités par les timbres
transdermiques de rivastigmine et chez moins de 1 % des sujets ayant reçu le placebo.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables les plus fréquents, c’est-à-dire les effets indésirables survenus chez au moins
5 % des sujets traités par le timbre transdermique de rivastigmine et 2 fois plus fréquents qu’avec le
placebo, étaient en grande partie prévisibles compte tenu des effets cholinomimétiques de la
rivastigmine. Ces effets indésirables sont les nausées, les vomissements et la diarrhée. Ils ont tous
été plus fréquents pendant la phase d’adaptation posologique que pendant la phase d’entretien.
Le tableau 1 met en parallèle les effets indésirables courants (fréquence > 5 % et 2 fois plus élevée
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dans les groupes traités par les timbres transdermiques de rivastigmine que dans le groupe placebo)
par groupe de traitement au cours de la phase d’adaptation posologique (semaines 1 à 16) et de la
phase d'entretien (semaines 17 à 24).
Tableau 1- Effets indésirables courants (fréquence ≥ 5 % et 2 fois plus élevée dans les groupes
timbre transdermique de rivastigmine que dans le groupe placebo) au cours des phases
d’adaptation posologique et d'entretien de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi
des timbres transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie
d’Alzheimer d’intensité légère à modérée
‡
Phase d’adaptation posologique (semaines 1 à 16)
Phase d’entretien (semaines 17 à 24)
Effet
indésirable
Placebo
n=302
Gélules de
rivastigmine
n=294
Timbre
transdermique
de 10 cm
rivastigmine
n=291
Timbre
transdermique
de 20 cm
rivastigmine
n=303
Placebo
n=280
Gélules de
rivastigmine
6 mg
2 f.p.j.
n=250
Timbre
transdermique
de 10 cm
rivastigmine
n=241
Timbre
transdermique
de 20 cm
rivastigmine
n=263
Nausées
< 1
Vomisse-
ments
Diarrhée
< 1
< 1
Perte de
poids
< 1
Étourdisse-
ments
< 1
Tous les patients ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude ont été inclus dans les résultats correspondant à la phase
d’adaptation posologique. Tous les patients inscrits à la phase d'entretien ont été pris en considération dans les résultats
correspondant à la phase d'entretien.
Doses maximale : 6 mg 2 f.p.j.
L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a
été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.
Le tableau 2 présente les effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes traités par le timbre
transdermique de rivastigmine) observés lors de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi
des timbres transdermiques de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Tableau 2- Effets indésirables (fréquence ≥ 2 % dans les groupes timbre transdermique de
rivastigmine et plus élevée que dans le groupe placebo) observés lors de l’essai clinique de 24
semaines mené sur l’emploi des timbres transdermique de rivastigmine chez des patients
atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée.
Placebo
N=302
Gélules de
rivastigmine
6 mg 2 f.p.j.
N=294
Timbre transdermique
de 10 cm
2
de
rivastigmine
N=291
Timbre transdermique
de 20 cm
2
de
rivastigmine
N=303
Pourcentage de patients
victimes d’effets indésirables
Troubles auriculaires et labyrinthiques
Vertiges
Troubles gastro-intestinaux
Nausée
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Placebo
N=302
Gélules de
rivastigmine
6 mg 2 f.p.j.
N=294
Timbre transdermique
de 10 cm
2
de
rivastigmine
N=291
Timbre transdermique
de 20 cm
2
de
rivastigmine
N=303
Vomissements
Diarrhée
Douleurs abdominales
Douleur dans la partie supérieure
de l’abdomen
Troubles généraux et touchant le point d’application
Asthénie
Fatigue
Infections et infestations
Infection urinaire
Évaluations
Perte pondérale
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Perte d’appétit
Troubles du système nerveux
Étourdissements
Céphalées
Troubles psychiatriques
Dépression
Insomnie
Anxiété
L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm2 de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits
supplémentaires notables et a été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande.
Réactions au point d’application (irritation de la peau)
Au cours des essais cliniques, on a évalué les réactions cutanées lors de chaque visite au moyen
d’une échelle d’évaluation des irritations de la peau qui rend compte de l’érythème, de l’œdème, de
la desquamation, des crevasses, du prurit ainsi que de la douleur, des picotements et de la sensation
de brûlure au point d’application. L’érythème, symptôme le plus souvent observé, a disparu en
l’espace de 24 heures chez la vaste majorité des patients.
Lors de l’essai de 24 semaines contrôlé par placebo, des cas d’irritation de la peau ont été
enregistrés séparément sur l’échelle d’évaluation des irritations de la peau et n’ont pas été signalés
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comme effets indésirables, sauf s’ils répondaient aux critères d’effet indésirable grave. Au cours de
cette étude, l’érythème et le prurit, bénins ou d’intensité légère dans la majorité des cas, ont été les
principaux signes ou symptômes d’irritation cutanée, selon l’échelle d’évaluation. Au moins 1 cas
d’irritation cutanée jugé sévère a été observé chez ≤ 2,2 % des patients traités par le timbre
transdermique de 10 cm
de rivastigmine et chez ≤ 1,0 % des sujets sous placebo. La plupart des
réactions cutanées étaient circonscrites au point d’application et se sont soldées par l’abandon du
traitement chez seulement 2,4 % des patients sous le timbre transdermique de 10 cm
rivastigmine.
Les réactions cutanées au point d’application signalées comme effets indésirables, c’est-à-dire
répondant aux critères d’effet indésirable grave comprenaient les suivantes : réactions, dermatite,
irritation, prurit, érythème, eczéma et œdème au point d’application. Les effets indésirables ayant
été signalés chez plus d’un patient, quel que soit le traitement, sont résumés au tableau 3 (voir la
section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées).
Tableau 3. Effets indésirables cutanés (chez > 1 patient, quel que soit le groupe) observés lors
de l’essai clinique de 24 semaines mené sur l’emploi des timbres transdermiques de
rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à
modérée.
Placebo
N=302
n (%)
Timbre
transdermique
de 10 cm
2
de
rivastigmine
N=291
n (%)
Timbre
transdermique
de 20 cm
2
de
rivastigmine
N=303
n (%)
Troubles généraux et
touchant le point
d’application
12 (4,0)
24 (8,2)
31 (10,2)
Irritation au point d’application
0 (0)
2 (0,7)
0 (0)
Prurit au point d’application
1 (0,3)
1 (0,3)
3 (1,0)
Érythème au point d’application
1 (0,3)
1 (0,3)
4 (1,3)
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané
16 (6,3)
20 (6,9)
11 (3,6)
Prurit/prurit généralisé
1 (0,3)
4 (1,4)
2 (0,7)
Érythème
1 (0,3)
2 (0,7)
0 (0)
Éruption cutanée
1 (0,3)
3 (1,0)
0 (0)
Au cours d’un essai croisé auquel ont pris part 40 volontaires sains, les timbres transdermiques
étaient plus susceptibles de provoquer une irritation cutanée (érythème léger ou modéré) s’ils
étaient appliqués sur l’abdomen ou sur la face externe de la cuisse. En revanche, ils étaient moins
susceptibles de provoquer une telle irritation s’ils étaient appliqués sur la partie supérieure du bras
ou sur la poitrine que s’ils étaient appliqués dans le haut du dos (voir la section MODE D’ACTION
ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Absorption, pour connaître les répercussions du point
d’application choisi sur les concentrations plasmatiques de rivastigmine).
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Accident vasculaire cérébral :
Dans l’essai clinique de 24 semaines contrôlé par placebo ayant porté sur l’emploi de la
rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité légère à modérée, la
fréquence des accidents vasculaires cérébraux s’est établie à 1,0 % dans le groupe timbre
transdermique de 20 cm
de rivastigmine, à 0,7 % dans le groupe timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine et à 0,3 % dans le groupe placebo. Dans les groupes timbre transdermique de
10 cm
de rivastigmine et placebo, ces accidents ont été mortels. La fréquence des accidents
vasculaires cérébraux était plus faible dans les essais cliniques contrôlés sur les gélules de
rivastigmine menés auprès de la même population de patients.
Démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérément sévère
Dans l’essai clinique comparatif US44, réalisé à double insu avec double placebo chez des patients
atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérément sévère à sévère (score de 3 à 12 au
MMSE), 716 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir le timbre
transdermique de rivastigmine de 5 cm
ou le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
Cette étude de 24 semaines était divisée en deux phases: une phase d’adaptation posologique de 8
semaines, puis une phase d’entretien de 16 semaines. La fréquence globale d’effets indésirables a
été comparable dans les deux groupes (le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
75 %; le
timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
73 %), et plus élevée chez les patients atteints de
démence grave, sans égard au traitement administré (81 % chez les patients ayant un score de ≤ 9
au MMSE; 67 % chez ceux dont le score au MMSE était de 10 à 12).
Effets indésirables menant à l’abandon du traitement
En tout, 125 (17,5 %) patients ont cessé la prise du médicament à l’étude en raison d’un effet
indésirable. Le nombre d’abandons pour cause d’effets indésirables a été plus élevé sous le timbre
transdermique de rivastigmine de 15 cm
que sous le timbre transdermique de rivastigmine de
5 cm
(20,6 % vs 14,5 %). Le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables graves a également
été plus élevé avec le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
qu’avec le timbre
transdermique de rivastigmine de 5 cm
(8 % vs 4 %, respectivement).
L’effet indésirable ayant le plus souvent entraîné l’abandon du traitement a été l’agitation, signalée
à une fréquence de 2,8 % et de 2,2 %, respectivement, dans les groupes traités par le timbre
transdermique de rivastigmine de 15 cm
et le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
Venaient ensuite les vomissements (2,5 % et 1,1 %), les nausées (1,7 % et 1,1 %), la perte
d’appétit (1,7 % et 0,0 %), l’agression, la syncope, les chutes et la perte de poids (1,1 % et 0,3 %
dans chaque cas) et la confusion (0,8 % et 1,1 %). Tous les autres effets indésirables qui ont mené
à l’abandon sont survenus chez moins de 1 % des patients de l’un ou l’autre des groupes traités.
Chez les patients atteints de démence de type Alzheimer traités par le timbre transdermique de
rivastigmine de 15 cm
, le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables était plus élevé dans le
sous-groupe atteint de démence sévère (score initial au MMSE ≤ 9) que chez les sujets atteints de
démence modérément sévère (score initial au MMSE de 10 à 12), s’établissant à 26 % et à 15 %,
respectivement. Cet écart associé à la sévérité de la démence n’était pas aussi manifeste chez les
patients traités par le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
(16 % et 12 %,
respectivement). Parmi les patients traités par le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
le taux d’abandon pour cause d’effets indésirables graves a également été plus élevé chez les sujets
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atteints de démence sévère au départ que chez ceux dont la démence était d’intensité modérément
sévère (10 % vs 6 % des patients, respectivement; 4 % dans chaque sous-groupe traité par le timbre
transdermique de rivastigmine de 5 cm
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables observés le plus souvent chez les patients traités par le timbre transdermique
de rivastigmine ont été l’agitation et l’érythème au point d’application. L’agitation était plus
fréquente chez ceux qui étaient atteints de la maladie d’Alzheimer d’intensité sévère, sans égard à
la dose du timbre transdermique de rivastigmine reçue (17 % chez les patients ayant un score
initial au MMSE ≤ 9; 9 % chez ceux ayant un score initial au MMSE de 10 à 12). Les autres effets
indésirables fréquents survenus plus souvent avec la dose la plus forte ont été les chutes,
l’insomnie et les troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, perte de poids, nausées, perte
d’appétit; Tableau 4).
On a observé de l’agitation chez 12 % des patients traités par les timbres transdermiques de
rivastigmine de 15 cm
et 14 % de ceux traités par les timbres transdermiques de rivastigmine de
5 cm
. Dans chaque groupe, l’agitation a été plus fréquente chez les patients atteints de démence
sévère. Les infections des voies urinaires et les hallucinations ont été plus fréquentes avec le
timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
qu’avec le timbre transdermique de rivastigmine
de 15 cm
Tableau 4 - Effets indésirables (fréquence
2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités)
observés lors de l’étude clinique comparative à répartition aléatoire et à
double insu menée auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer
d’intensité modérément sévère à sévère
Timbres transdermiques de
rivastigmine de 15 cm
2
†
N = 355
Timbres transdermiques de
rivastigmine de 5 cm
2
††
N = 359
Pourcentage total de patients ayant
présenté un EI
Troubles gastro-intestinaux
20
16
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Constipation
Troubles généraux et touchant le point
d’application
33
32
Érythème au point d’application
Dermatite au point d’application
Chute
Prurit au point d’application
Irritation au point d’application
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Timbres transdermiques de
rivastigmine de 15 cm
2
†
N = 355
Timbres transdermiques de
rivastigmine de 5 cm
2
††
N = 359
Fatigue
Œdème périphérique
Asthénie
Infections et infestations
18
19
Infection des voies urinaires
Lésion, empoisonnement et
complications chirurgicales
12
13
Lacération
Évaluations
12
8
Perte de poids
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
12
8
Perte d’appétit
Déshydratation
Hypokaliémie
Troubles du système nerveux
16
16
Somnolence
Étourdissements
Syncope
Troubles psychiatriques
31
27
Agitation
Insomnie
Dépression
Anxiété
Confusion
Hallucinations
Comportement anormal
Troubles rénaux et urinaires
8
8
Incontinence urinaire
Troubles respiratoires, thoraciques et
médiastinaux
7
6
Page 21 de 67
Timbres transdermiques de
rivastigmine de 15 cm
2
†
N = 355
Timbres transdermiques de
rivastigmine de 5 cm
2
††
N = 359
Infection des voies respiratoires
supérieures
Troubles de la peau et du tissu sous-
cutané
9
7
Éruption cutanée
Contusion
Troubles vasculaires
7
6
Hypertension
Hypotension
†
Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
ont d’abord reçu le timbre
transdermique de rivastigmine de 5 cm
pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm
pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
comme traitement d’entretien de la
semaine 9 à la fin de l’étude.
††
Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
ont reçu le timbre transdermique de
rivastigmine de 5 cm
du début à la fin de l’étude.
Environ 70 % des patients ont été exposés au médicament pendant plus de 12 semaines durant la phase d’entretien.
Réactions au point d’application
Environ 25 % de l’ensemble des patients de chaque groupe traité ont éprouvé au moins une
réaction au point d’application: érythème (> 10 % des patients), œdème, desquamation, crevasses,
prurit, douleur, picotements et/ou sensation de brûlure. L’érythème au point d’application était
généralement d’intensité légère à modérée; il a mené à l’abandon de l’étude chez 0,8 % des
patients du groupe du timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
et 0,6 % de ceux du groupe
du timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
. La dermatite, le prurit et l’irritation au point
d’application ont également été très fréquents (Tableau 4).
Accident vasculaire cérébral
Dans l’essai US44, la fréquence globale d’accidents vasculaires cérébraux s’est établie à 2,3 %
(8/355; IC à 95 % de 1,0 à 4,4) et à 0,8 % (3/359; IC à 95 % de 0,2 à 2,4) dans les groupes des
timbres transdermiques de rivastigmine de 15 cm
et de 5 cm
respectivement. La différence de
risque observée s’inscrivait à 1,4 % (IC à 95 % de -0,4 à -3,2).
Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Le timbre transdermique de rivastigmine a été administré à 2 348 patients atteints de la maladie
d’Alzheimer au cours des essais cliniques menés dans le monde. De ce nombre, 1 954 patients ont
été traités pendant au moins 12 semaines, 1 643, pendant au moins 24 semaines, et 847, pendant au
moins 48 semaines.
Des signes et symptômes apparus pendant le traitement lors de 3 essais cliniques contrôlés et de 4
essais ouverts réalisés en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique latine, en Asie et au Japon
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ont été signalés à titre d’effets indésirables par les investigateurs qui ont eu recours à leur propre
terminologie.
Pour obtenir une estimation globale de la proportion de sujets ayant éprouvé des effets de même
nature, on a regroupé les manifestations au sein de catégories normalisées à l'aide du dictionnaire
MedDRA; la fréquence des effets a ensuite été calculée pour l'ensemble des essais. Ces catégories
figurent dans la liste ci-après. La fréquence correspond au nombre de patients qui, sur les 2 348
ayant participé aux essais, ont manifesté l’effet indésirable visé pendant le traitement par le timbre
transdermique de rivastigmine. Toutes les doses ont été regroupées. En général, la fréquence des
effets indésirables enregistrés avec le timbre était proportionnelle à la dose.
On a inclus tous les effets signalés chez au moins 1 patient (approximativement 0,1 %); on a
toutefois exclu les effets déjà mentionnés dans la monographie, les termes trop généraux pour être
informatifs et les manifestations relativement mineures.
Les effets sont regroupés par appareil, système ou organe et énumérés suivant les définitions que
voici : fréquent — effet s'étant manifesté chez au moins 1 personne sur 100 et rare — effet s'étant
manifesté chez 1 personne sur 100 à 1 personne sur 1 000. Les effets indésirables présentés ne sont
pas forcément imputables au timbre transdermique de rivastigmine; dans la plupart des cas, on les a
observés suivant une fréquence comparable chez les témoins des groupes placebo au cours des
essais contrôlés.
Sang et système lymphatique : Fréquent : anémie.
Système cardiovasculaire : Rares : angor, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque,
bradycardie, fibrillation auriculaire, syncope, allongement de l’intervalle QT sur les tracés
électrocardiographiques, extrasystoles supraventriculaires, infarctus du myocarde, tachycardie,
arythmie, bloc auriculoventriculaire.
Oreilles et labyrinthe : Rare : acouphène.
Yeux : Rares : cataracte, glaucome, vision trouble.
Appareil digestif : Fréquents : constipation, gastrite, dyspepsie. Rares : reflux gastro-œsophagien,
émission de selles sanglantes, ulcère gastro-duodénal, hématémèse, pancréatite, ptyalisme.
Organisme entier et point d’application : Fréquents : réaction au point d’application, érythème
au point d’application, prurit au point d’application. Rares : dermatite ou irritation au point
d’application, vésicules au point d’application, œdème périphérique, douleur thoracique, eczéma au
point d’application, hyperpyrexie, malaise.
Foie et voies biliaires : Rare : cholécystite.
Infections et infestations : Fréquents : rhinopharyngite, pneumonie. Rare : diverticulite.
Lésion, empoisonnement et complications chirurgicales : Fréquent : chute. Rares : fracture de la
hanche, hématome sous-dural.
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Évaluations: Rares: augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, augmentation
de la concentration de lipase, augmentation de la concentration sanguine d’amylase, allongement
de l’intervalle QT sur les tracés électrocardiographiques.
Métabolisme et nutrition : Fréquent : déshydratation. Rares : augmentation de la concentration
sanguine d’amylase, augmentation de la concentration sanguine de créatine kinase, hyperlipidémie,
hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la concentration de lipase.
Appareil musculosquelettique et tissu conjonctif : Rares : arthralgie, spasmes musculaires,
myalgie.
Système nerveux : Fréquent : tremblements. Rares : migraine, parkinsonisme, troubles
extrapyramidaux, troubles de la démarche, accident vasculaire cérébral, hémorragie cérébrale,
hémorragie cérébelleuse, accident ischémique transitoire, somnolence.
Troubles psychiatriques : Rares : Idées délirantes, délire, hallucinations.
Reins et appareil urinaire : Fréquent : incontinence urinaire. Rares : pollakiurie, hématurie,
nycturie, insuffisance rénale.
Appareil reproducteur et glandes mammaires : Rare : hyperplasie bénigne de la prostate.
Appareil respiratoire, thorax et médiastin : Rares : dyspnée, bronchospasme, maladie
pulmonaire obstructive chronique.
Peau et tissu sous-cutané : Fréquent : prurit. Rares : érythème, eczéma, dermatite, éruption
cutanée érythémateuse, ulcère cutané, hyperhidrose.
Système vasculaire : Rare : hypotension. accident vasculaire cérébral.
Autres effets indésirables signalés lors de la prise des gélules ou de la solution orale de
rivastigmine
Les effets indésirables suivants ont également été observés au cours des essais cliniques ayant porté
sur les gélules de rivastigmine : confusion (fréquente), résultats anormaux aux épreuves de la
fonction hépatique (rares), ulcère duodénal (rare).
Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament
Timbre transdermique de rivastigmine
Les effets indésirables ci-dessous ont été signalés dans des déclarations spontanées après la
commercialisation du produit et n’ont pas été énumérés précédemment. Comme ces effets sont
rapportés spontanément par une population indéterminée de patients, il n'est généralement pas
possible d'estimer leur fréquence avec précision.
Système cardiovasculaire : maladie du sinus
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Organisme entier et point d’application : réaction allergique/hypersensibilité au point
d’application
Foie et voies biliaires : anomalies des taux d’enzymes hépatiques, pancréatite, hépatite,
insuffisance hépatique
Système nerveux: aggravation de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de la maladie
qui ont reçu un traitement par le timbre transdermique de rivastigmine (voir la MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS), convulsions
Santé mentale : agression, agitation
Peau et tissu sous-cutané : urticaire, cloques (y compris la formation de cloques au point
d’application et sur tout le corps) et dermatite allergique, syndrome de Stevens-Johnson, réactions
cutanées disséminées d’hypersensibilité
Système vasculaire : hypertension
On a signalé des cas de surdosage de rivastigmine causé par des erreurs de pharmacothérapie et une
utilisation inappropriée du timbre transdermique de rivastigmine (p. ex., oubli de retirer le timbre
du jour précédent et application de plusieurs timbres en même temps). Comme dans les cas
d’erreurs de pharmacothérapie et de mauvaise utilisation en général, des conséquences graves sur le
plan médical, y compris le décès, ont été rapportés lors de l’emploi de timbre transdermique de
rivastigmine (voir la section SURDOSAGE pour obtenir plus de renseignements).
Les symptômes classiques associés à un surdosage ayant été signalés comprennent les nausées, les
vomissements, la diarrhée, l’hypertension et les hallucinations. Une bradycardie ou une syncope,
qui peuvent donner lieu à un malaise ou à des chutes, peuvent également survenir (voir la section
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités; SURDOSAGE).
Cauchemars
On compte des rapports graves et non graves de cauchemars dans le cadre de la pharmacovigilance
et des rapports non graves provenant des essais cliniques sur timbre transdermique de rivastigmine.
Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 0,1 % des patients traités au moyen d’timbre
transdermique de rivastigmine ont rapporté des cauchemars contre 0,0 % des sujets ayant reçu le
placebo. Dans certains cas, on ne peut exclure un lien de cause à effet, et la réduction de la dose
d’timbre transdermique de rivastigmine ou l’abandon de ce médicament ont amené un
soulagement des symptômes.
Expérience additionnelle recueillie lors d’études cliniques menées après la commercialisation
du produit
Après la commercialisation du produit, des études cliniques contrôlées à double insu d’une durée
de 24 semaines ont été menées en Chine et au Japon chez des patients atteints de la maladie
d’Alzheimer d’intensité légère à modérée. Les tableaux d’effets indésirables observés lors de ces
études se sont généralement révélés semblables à ceux qu’on avait observés lors des études
antérieures. Cependant, chez les patients chinois, la somnolence a été signalée « fréquemment »,
alors qu’elle avait été « rare » au cours d’études menées précédemment (voir la section Autres
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effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Système nerveux). Chez les patients
japonais, l’érythème, l’œdème et le prurit au point d’application, de même que la dermatite de
contact, ont été « très fréquents », alors qu’ils avaient été « fréquents » lors des études antérieures
(voir la section Autres effets indésirables observés au cours des essais cliniques, Organisme entier
et point d’application). Par ailleurs, la fréquence des réactions cutanées au point d’application
ayant mené à l’abandon du traitement, qui était de ≤ 2,3 % dans les essais précédents, s’est inscrite
entre 4,9 et 8,4 % chez les patients chinois et japonais, respectivement. Les réactions au point
d’application ont été pour la plupart d’intensité légère ou modérée dans l’ensemble des essais
cliniques.
Gélules de rivastigmine
Sont mentionnés ci-après d’autres effets indésirables, présentant un lien temporel avec
l’administration de rivastigmine, qui ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation
du médicament, mais ne figurent pas ci-dessus. Comme ces effets sont signalés de façon volontaire
par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence avec
précision.
Peau et tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, cloques.
Une aggravation des réactions cutanées d’hypersensibilité a été rapportée après le passage de la
forme transdermique à la forme orale de rivastigmine.
Appareil digestif : vomissements intenses accompagnés d’une rupture de l’œsophage, pancréatite
(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréas).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Aucune étude spécifique n’a porté sur les interactions avec le timbre transdermique de
rivastigmine.
Emploi avec des anticholinergiques : À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la
cholinestérase peuvent entraver l'action des médicaments anticholinergiques (par ex., oxybutynine,
toltérodine), et, par conséquent, on doit éviter leur utilisation en concomitance.
Emploi avec des cholinomimétiques et d'autres inhibiteurs de la cholinestérase : Compte tenu
de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée conjointement avec
d’autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d’effets additifs pouvant entraîner une
augmentation de l’activité cholinergique. On peut s'attendre à un effet synergique lorsqu'on
administre des inhibiteurs de la cholinestérase en concomitance avec de la succinylcholine ou des
curarisants similaires, ou avec des agonistes cholinergiques comme le béthanéchol.
Emploi avec des psychotropes : Au cours des essais cliniques contrôlés sur les gélules de
rivastigmine, peu de patients ont reçu des antipsychotiques, des antidépresseurs ou des
anticonvulsivants; on en sait donc peu sur l'interaction entre la rivastigmine et ces médicaments.
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Anesthésie : Comme la rivastigmine est un inhibiteur de la cholinestérase, il risque d'amplifier la
relaxation musculaire qu'entraînent des agents tels que la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
Métoclopramide : Vu le risque d’effets extrapyramidaux additifs, l’emploi concomitant de
métoclopramide et de rivastigmine est déconseillé.
β-bloquants : L’administration concomitante de divers β-bloquants (dont l’aténolol) et de
rivastigmine a donné lieu à des effets additifs menant à la bradycardie (laquelle peut se solder par
une syncope). De tels effets sont particulièrement susceptibles de survenir avec les β-bloquants
cardiosélectifs, mais ont également été observés chez des patients recevant d’autres types de β-
bloquants.
Effet de rivastigmine sur le métabolisme d'autres médicaments : Le métabolisme de la
rivastigmine prend essentiellement la forme d'une hydrolyse par les estérases. L'effet de
rivastigmine sur la clairance des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 n'a pas fait
l'objet d'études in vivo. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que les principales
isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pour ainsi dire pas dans le métabolisme de la
rivastigmine. Cependant, selon les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique ne devrait
se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes suivantes : CYP1A2, CYP2D6,
CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8 et CYP2C19 ou CYP2B6. Conséquemment, aucune
interaction pharmacocinétique avec des médicaments métabolisés par ces enzymes n’est prévue.
La rivastigmine peut inhiber le métabolisme d'autres médicaments soumis à la médiation de la
butyrylcholinestérase (voir la rubrique MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Pharmacocinétique, Biotransformation).
Effet d'autres médicaments sur le métabolisme de rivastigmine : Les agents intensifiant ou
inhibant le métabolisme par le cytochrome P450 ne devraient pas modifier le métabolisme de la
rivastigmine. On ne s'est pas livré à des études pharmacocinétiques en bonne et due forme sur le
risque d'interactions entre la rivastigmine et des agents d'emploi courant chez les personnes âgées.
Cela dit, selon des analyses pharmacocinétiques menées au sein d'un sous-groupe (n = 359; de 6 à
12 mg/jour) de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ayant pris part aux essais cliniques
contrôlés, l'administration orale de rivastigmine en concomitance avec certains médicaments de
prescription courante ne modifierait pas les paramètres cinétiques de la rivastigmine et n'amènerait
pas un risque accru d'effets indésirables pertinents sur le plan clinique. Toutefois, le pourcentage de
sujets recevant des traitements concomitants à long terme s'établissait comme suit : anilides (par
exemple, l'acétaminophène) (10 %), antiacides (12 %), antiangineux (6 %), antihistaminiques
(2 %), antihypertenseurs (12 %), benzodiazépines (< 1 %), bêtabloquants (7 %), bloqueurs des
canaux calciques (12 %), glucosides digitaliques (5 %), anti-inflammatoires non stéroïdiens (13 %),
hypoglycémiants oraux (3 %), acide salicylique et dérivés (28 %).
Interactions médicament-médicament
Pour évaluer le risque d'interactions entre la rivastigmine administrée par voie orale et la digoxine,
la warfarine, le diazépam et la fluoxétine, on n'a mené que des études à court terme consistant en
l'administration de doses uniques à de jeunes volontaires sains. On n'a pas observé d'effets
significatifs sur le profil pharmacocinétique de ces agents ni sur le métabolisme de la rivastigmine.
On n'a pas réalisé de telles études chez les personnes âgées.
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Interactions médicament-mode de vie
Interaction avec la nicotine : Lors d’une analyse de pharmacocinétique menée auprès d’une
population atteinte de démence de type Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs), la
consommation de nicotine après la prise orale de rivastigmine (à des doses pouvant atteindre 12
mg/jour) a augmenté la clairance du médicament de 23 %.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Insuffisance hépatique : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas
été étudiée chez des insuffisants hépatiques. Or, comme l’exposition à la forme orale du
médicament est accrue chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère
ou modérée, il est recommandé de procéder à l’ajustement de la dose de rivastigmine en
tenant compte de la tolérabilité de chaque individu. Les patients atteints d’insuffisance
hépatique d’importance clinique pourraient ressentir plus d’effets indésirables.
L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution chez de tels patients (voir la section
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Insuffisance rénale : L’utilisation de timbres transdermiques de rivastigmine n’a pas été
étudiée chez des insuffisants rénaux. L’adaptation de la dose doit se faire avec précaution
chez de tels patients (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE
CLINIQUE).
Faible poids corporel : On doit exercer une prudence particulière lorsqu’on adapte la
dose chez des patients dont le poids corporel est faible (par exemple, inférieur à 50 kg),
parce qu’ils pourraient ressentir plus de réactions indésirables que les autres. Chez ces
patients, il convient d’adapter la dose avec soin, de surveiller attentivement la survenue de
réactions indésirables (p. ex., nausées ou vomissements excessifs) et d’envisager une
réduction de la dose si de telles réactions indésirables se manifestent.
Il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’augmentation de la dose chez les
patients présentant de graves affections concomitantes.
Chez les patients dont les fonctions cognitives sont altérées, l'administration appropriée et
sûre du présent médicament comme de tout autre agent peut nécessiter une certaine forme
de surveillance (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Conseils
destinés aux patients et aux aidants).
Des effets indésirables (p. ex., hypertension et hallucinations et aggravation des
symptômes extrapyramidaux) dans la démence associée à la maladie de Parkinson ont été
observés peu après l’augmentation de la dose. Ces effets peuvent s’estomper par suite
d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.
Lorsqu’ils sont soumis à l’action de la chaleur, certains médicaments administrés à l’aide
de timbres transdermiques peuvent pénétrer davantage dans la peau, ce qui peut amplifier
l’exposition des patients aux médicaments en question. L’endroit où un timbre
transdermique est appliqué ne devrait donc pas être exposé à une source externe de
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chaleur, ni entrer en contact direct avec une source externe de chaleur, comme une
exposition solaire intensive, les lampes à rayons infrarouges, les coussins chauffants, les
saunas, les bains à remous, etc. Cette amplification pourrait aussi survenir chez les
patients fiévreux. Il faut donc recommander aux patients et aux aidants d’éviter d’exposer
la région du corps où est apposé le timbre transdermique de rivastigmine à une source
externe de chaleur.
Posologie recommandée et réglage posologique
Mylan-Rivastigmine Patch ne doit être prescrit que par un praticien expérimenté dans le diagnostic
et le traitement de la maladie d'Alzheimer, ou après consultation d'un tel spécialiste.
Timbre transdermique
Dose de charge de rivastigmine
base†
Taux de libération in vivo de la
rivastigmine base sur 24 h‡
Mylan-Rivastigmine Patch 5
9 mg
4,6 mg
Mylan-Rivastigmine Patch 10
18 mg
9,5 mg
† Contenu médicamenteux du timbre
‡ Quantité de médicament libérée au cours des 24 h suivant l’application du timbre
Dose initiale : Le traitement s’amorce par l’application d’un timbre Mylan-Rivastigmine
Patch 5, 1 fois par jour. Le timbre doit être remplacé toutes les 24 heures.
Adaptation posologique : Augmenter la dose quotidienne en passant à un timbre Mylan-
Rivastigmine Patch plus fortement dosé. N’augmenter la dose recommandée qu’après avoir utilisé
la dose précédente pendant au moins 4 semaines, et seulement si la dose précédente était bien
tolérée. Poursuivre l’utilisation de la dose recommandée (Mylan-Rivastigmine Patch 10) tant et
aussi longtemps qu’elle se révèle bénéfique pour le patient sur le plan thérapeutique. S’il est jugé
pertinent sur le plan clinique, le passage au timbre transdermique de rivastigmine de 13,3 mg/24
heures peut être envisagé lorsque la démence de type Alzheimer est d’intensité modérément
sévère. L’utilisation de doses supérieures à celle contenue dans le timbre transdermique de
rivastigmine de 13,3 mg/24 heures ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables
et a été associée à une fréquence accrue d’effets indésirables (voir la section EFFETS
INDÉSIRABLES).
Il faut réévaluer les bienfaits cliniques que procure la rivastigmine de façon régulière, et envisager
de cesser le traitement lorsque la dose optimale ne procure plus d’effet thérapeutique manifeste.
Interruption du traitement
Si le patient ressent des effets indésirables de nature gastro-intestinale, interrompre temporairement
le traitement jusqu’à la disparition de ces derniers. Le traitement peut ensuite être repris à la même
dose, sauf s’il a été interrompu pendant plus de 3 jours. Dans un tel cas, le traitement doit être
réinstauré au moyen de Mylan-Rivastigmine Patch 5.
Si les effets indésirables persistent à la reprise du traitement, réduire momentanément la dose en
administrant Mylan-Rivastigmine Patch 5.
Insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les insuffisants rénaux.
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Passage des gélules ou de la solution orale au timbre transdermique :
Les patients traités à l’aide des gélules ou de la solution orale de rivastigmine peuvent passer aux
timbres transdermiques de rivastigmine en vertu des modalités suivantes :
les patients qui prennent la rivastigmine à raison de moins de 3 mg 2 f.p.j. (moins de 6
mg/jour) par voie orale peuvent passer à Mylan-Rivastigmine Patch 5;
les patients qui prennent la rivastigmine à raison de 3 à 6 mg 2 f.p.j. (de 6 à 12 mg/jour) par
voie orale peuvent passer directement à Mylan-Rivastigmine Patch 10.
On recommande d’appliquer un premier timbre le jour suivant l’administration de la dernière dose
par voie orale.
Dose oubliée
Il faut prendre la dose oubliée sur-le-champ ou attendre l’heure de la prochaine; ne jamais doubler
la dose. Si des effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales ou
perte d'appétit) surviennent pendant le traitement, on doit demander au patient d'interrompre celui-
ci pendant plusieurs doses, puis de le reprendre à la même dose ou, si on le juge nécessaire, à une
dose inférieure. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, le réinstaurer au moyen
de Mylan-Rivastigmine Patch 5. Si les effets indésirables se poursuivent, il faut alors cesser
l’administration du médicament (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Administration
Mylan-Rivastigmine Patch doit être appliqué chaque jour sur une peau propre, sèche, dénuée de
poils, intacte et saine, dans la partie supérieure ou inférieure du dos, sur la partie supérieure du bras
ou encore sur la poitrine, là où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Il a été
démontré que l’application du timbre à d’autres endroits, comme l’abdomen et les cuisses, entraîne
une diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine et irrite davantage la peau (voir les sections
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et EFFETS
INDÉSIRABLES, Irritation de la peau). Le même point d’application ne devrait toutefois pas être
réutilisé dans un délai de 14 jours.
Directives d’administration importantes (Les patients et les aidants doivent être informés des
consignes) (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Conseils destinés aux patients
et aux aidants; et la Partie III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).
On ne peut porter qu’un timbre à la fois (voir les sections MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE, Symptômes).
Remplacer le timbre par un nouveau après 24 heures en prenant soin d’enlever le premier avant
d’appliquer le second.
La peau où l’on applique le timbre ne doit pas présenter de rougeur, d’irritation ni de coupure.
Il est recommandé de changer de point d’application chaque jour pour éviter tout risque
d’irritation, bien que le timbre puisse être appliqué successivement dans une même région
anatomique (p. ex. à un autre emplacement dans la partie supérieure du dos).
Appuyer fermement avec le plat de la main sur toute la surface du timbre pendant une trentaine
de secondes, jusqu’à ce qu’on soit sûr que le pourtour adhère bien.
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Si le timbre tombe, on doit en appliquer un nouveau pour le reste de la journée et le remplacer
à la même heure que d’habitude le lendemain.
Mylan-Rivastigmine Patch convient à la vie de tous les jours. Il résiste aux températures
chaudes ainsi qu’à la douche et au bain sans perdre de son adhérence, mais il est plus prudent
de s’assurer qu’il reste bien collé. Veiller également à l’appliquer sur une peau qui n’est pas
mouillée ni même humide afin de garantir une adhérence adéquate.
Le timbre ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p. ex., rayons du soleil
intenses, sauna, solarium) durant de longues périodes.
Ne pas découper le timbre en morceaux.
Se laver les mains à l’eau savonneuse après avoir retiré le timbre. En cas de contact avec les
yeux ou de rougeur des yeux après la manipulation du timbre, rincer immédiatement à grande
eau et consulter un médecin si les symptômes ne se résorbent pas.
Incompatibilités : Pour ne pas compromettre les propriétés adhésives du timbre, éviter de
l’appliquer sur une peau récemment enduite de crème, de lotion ou de poudre.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
Symptômes : La plupart des cas de surdosage accidentel ont pas été associés à aucun signe clinique
ni symptôme et presque tous les patients concernés ont poursuivi le traitement par la rivastigmine.
En cas de surdose par la rivastigmine, les symptômes incluent la nausée, les vomissements, la
diarrhée, la douleur abdominale, les étourdissements, les tremblements, les maux de tête, la
somnolence, la bradycardie, un état de confusion, l’hyperhidrose, l’hypertension, les hallucinations
et un malaise. Une surdose d'un inhibiteur de la cholinestérase peut déclencher une crise
cholinergique qui se caractérise par des nausées intenses, des vomissements, du ptyalisme, de la
sudation, de la bradycardie, de l'hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des
convulsions. Une faiblesse musculaire progressive peut également survenir et entraîner la mort si
les muscles respiratoires sont atteints. On a fait état de réponses atypiques de la tension artérielle et
de la fréquence cardiaque lors de l'administration d'autres cholinomimétiques en concomitance avec
des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate.
Comme on sait que les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le
rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir.
Dans un cas attesté de surdosage, les symptômes ci-après se sont manifestés chez une femme de 69
ans qui avait pris une dose de gélules de rivastigmine de 46 mg : vomissements, incontinence,
hypertension, ralentissement psychomoteur et évanouissement. La patiente s'est complètement
rétablie dans un délai de 24 heures, et seules les mesures thérapeutiques habituelles se sont révélées
nécessaires.
D’après un cas documenté d’erreur de pharmacothérapie ayant entraîné un surdosage de timbre
transdermique de rivastigmine, un homme de 87 ans recevant une dose d’entretien de 1 timbre
transdermique de 10 cm
de rivastigmine (9,5 mg/24 h) par jour s’est vu administrer par erreur 6
timbres par jour pendant 2 jours consécutifs. Le patient a présenté des vomissements, une chute et
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une hyperhidrose et a été hospitalisé au 2
jour. Au moment de son hospitalisation, son taux de
créatinine était élevé (149 μmol/L; normale : 70-115 μmol/L) et il présentait des signes d’infection
urinaire. On a procédé au retrait de tous les timbres et entrepris un traitement par la ciprofloxacine.
Par la suite, le patient a présenté une insuffisance rénale aiguë accompagnée d’anurie; il est décédé
environ 14 jours après son entrée à l’hôpital. Le déclarant a présumé que le surdosage a contribué à
la déshydratation et à l’insuffisance rénale dont a souffert le patient. Le déclarant n’a pas fourni de
résultats d’autopsie.
Chez les animaux, on a observé divers signes de toxicité liés à la dose : larmoiement, ptyalisme,
vomissements, diminution de l'activité locomotrice, ataxie, contractions musculaires, tremblements
et convulsions cloniques.
Un surdosage de timbre transdermique de rivastigmine causé par une mauvaise utilisation ou des
erreurs de pharmacothérapie (application de plusieurs timbres en même temps) a été rapporté après
la commercialisation du produit (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du
médicament). Les symptômes classiques ayant été signalés dans de tels cas étaient similaires à ceux
observés dans les cas de surdosage des préparations de rivastigmine administrées par voie orale.
Traitement : Comme la demi-vie plasmatique de la rivastigmine est d’environ 3,4 heures après
l’application du timbre et que l’inhibition de l'acétylcholinestérase dure environ 9 heures, on
recommande de retirer immédiatement le timbre en cas de surdosage asymptomatique et d’attendre
24 heures avant d’en appliquer un nouveau.
Si le surdosage provoque des nausées et des vomissements intenses, on devrait envisager le recours
à un antiémétique.
En présence d’autres effets indésirables, un traitement symptomatique doit être instauré au besoin.
On peut administrer un anticholinergique tertiaire, comme l'atropine, à titre d'antidote en cas de
surdose de rivastigmine. On recommande de l'administrer par voie intraveineuse, sous forme de
sulfate, en réglant la dose en fonction de l'effet recherché : injection i.v. initiale de 1,0 à 2,0 mg,
puis injections subséquentes réglées en fonction de la réponse du patient.
En raison de la courte demi-vie d'élimination plasmatique de la rivastigmine après l’application du
timbre, la dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) ne serait pas indiquée en cas
de surdosage.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Les changements pathologiques survenant dans la démence de type Alzheimer touchent les voies
cholinergiques neuronales qui partent de la base du prosencéphale et gagnent le cortex cérébral et
l’hippocampe. On pense que certaines manifestations cliniques de la démence découlent d’un
ralentissement du fonctionnement de ces voies cholinergiques. On suppose que la rivastigmine,
inhibiteur de la cholinestérase réversible de type carbamate, facilite la neurotransmission
cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones
cholinergiques par l’intermédiaire de l’inhibition de l’acétylcholinestérase. Si ce mode d’action se
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révèle exact, l’effet de la rivastigmine pourrait s’atténuer au fur et à mesure que la maladie évolue
et que le nombre de neurones cholinergiques fonctionnels diminue.
Rien ne prouve que la rivastigmine modifie l'évolution du processus sous-jacent de la démence.
Pharmacodynamie
La rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la butyrylcholinestérase
(BuChE). Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a noté une importante inhibition
liée à la dose de l'activité de l’AChE et de la BuChE dans le liquide céphalorachidien, avec une
inhibition moyenne maximale comparable (62 %). Dans le plasma, on remarque en général une
inhibition significative de l'activité de la BuChE de 1,5 heure après la prise du médicament jusqu'à
un maximum de 8 heures après celle-ci, l’inhibition maximale observée étant de 51 % à la dose de
5 mg, 2 fois par jour. La rivastigmine pourrait donc inhiber l’action de la butyrylcholinestérase
dans la biotransformation d’autres médicaments (voir la section INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).
Pharmacocinétique
Absorption : L’absorption de la rivastigmine contenue dans le dispositif transdermique de
rivastigmine est lente. Après la première dose, les concentrations plasmatiques de rivastigmine ne
sont décelables qu’au terme de 0,5 à 1 heure. Elles augmentent ensuite graduellement et atteignent
normalement presque les valeurs maximales (C
) après 8 heures, bien que celles-ci ne soient
souvent atteintes que plus tard (après 10 à 16 heures) heures), à l’état d’équilibre.
Les concentrations plasmatiques diminuent lentement par la suite jusqu’à la fin de la période
d’application de 24 heures. Lors de l’administration de doses multiples (comme c’est le cas à l’état
d’équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord doucement une fois le timbre
précédent remplacé par un nouveau, et ce, pendant une quarantaine de minutes en moyenne, le temps
que la vitesse d’absorption de la rivastigmine contenue dans le nouveau timbre surpasse la vitesse
d’élimination. Elles augmentent ensuite jusqu’à atteindre de nouveau un pic après quelque 8 heures.
À l’état d’équilibre, les concentrations minimales se situent à environ 50 % des concentrations
maximales, alors qu’après administration orale, elles tombent pratiquement à 0 entre les doses (voir
les figures 1 et 2).
Bien que cela soit moins évident qu’avec la forme orale, les paramètres pharmacocinétiques de la
rivastigmine sont non linéaires, l’exposition (C
et ASC) augmentant plus que proportionnellement
à la dose par un facteur de 2,6 lors du passage du timbre transdermique de 5 cm
de rivastigmine au
timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine, et par un facteur de 4,9 lors du passage du timbre
transdermique de 5 cm2 de rivastigmine à timbre transdermique de 15 cm2 de rivastigmine.
L’indice de fluctuation (IF), qui rend compte de l’écart relatif entre les concentrations maximales et
les concentrations minimales [(C
)], s’inscrivait entre 0,58 et 0,77, c’est-à-dire
nettement moindre qu’avec la forme orale (IF = 3,96 à 6,24). La libération de la rivastigmine est donc
plus constante avec le timbre transdermique. Selon la modélisation compartimentale, l’exposition à la
rivastigmine avec le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine est à peu près équivalente à
celle qu’on obtient avec une dose orale d’environ 6 mg, 2 fois par jour (12 mg/jour).
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Rivastigmine
Figure 1 :
Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’application d’un
timbre transdermique sur 24 heures
Figure 2:
Concentrations plasmatiques de rivastigmine par suite de l’administration
orale de gélules (2 fois par jour)
6.0 mg bid (n =
4.5 mg bid (n =
3.0 mg bid (n =
1.5 mg bid (n =
32 36
Time (h)
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Lors d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique et visant à comparer directement la
voie transdermique (timbre de 10 cm
) à la voie orale (3 mg), la variabilité interindividuelle des
paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisée en fonction de la dose par
kilogramme de poids corporel) a été de 43 % (C
) et de 49 % (ASC
0-24h
) avec le timbre
comparativement à 74 % et à 103 %, respectivement, avec les gélules. Elle a aussi été plus faible
avec le timbre qu’avec les gélules orales dans une étude à l’état d’équilibre menée chez des patients
atteints de la maladie d’Alzheimer ayant reçu des doses répétées. Elle a atteint au plus 45 % (C
et 43 % (ASC
0-24h
) avec le timbre, comparativement à 71 % et à 73 %, respectivement, avec la
forme orale.
On a constaté un lien entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son
métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Ainsi, si l’on compare avec un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état
d’équilibre seraient environ 2 fois plus élevées chez un patient pesant 35 kg, alors qu’elles seraient
réduites d’environ la moitié chez un patient pesant 100 kg. L’effet du poids corporel sur
l’exposition au médicament laisse entrevoir la nécessité d’accorder une attention particulière aux
patients de très faible poids durant la période d’augmentation de la dose (voir la section
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Le dispositif transdermique libère environ 50 % de la charge médicamenteuse en 24 heures,
assurant une libération adéquate de la rivastigmine.
L’exposition (ASC
) à la rivastigmine (et au métabolite NAP266-90) atteint son maximum lorsque
le timbre est appliqué dans la partie supérieure du dos, sur la poitrine ou sur la partie supérieure du
bras. L’application du timbre peut aussi se faire sur l’abdomen ou la cuisse, si les 3 points
précédents ne sont pas accessibles, sauf que le praticien doit être conscient que l’exposition
plasmatique à la rivastigmine sera alors réduite d’environ 20 à 30 % (voir la section EFFETS
INDÉSIRABLES, Irritation de la peau, pour connaître le lien entre le point d’application choisi et
l’irritation de la peau).
On n’a pas observé d’accumulation significative de la rivastigmine ni du métabolite NAP226-90
dans le plasma de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Distribution : La rivastigmine se lie dans une faible proportion (environ 40 %) aux protéines
plasmatiques. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique, et son volume de
distribution apparent est de l’ordre de 1,8 à 2,7 L/kg.
Biotransformation : La rivastigmine est rapidement et largement transformée et possède une
demi-vie d’élimination apparente dans le plasma d’environ 3,4 h après le retrait du timbre
transdermique. Son élimination est limitée par sa vitesse d’absorption (cinétique en bascule ou flip-
flop), ce qui explique que sa demi-vie d’élimination (t½) est plus longue avec le timbre
transdermique (3,4 heures) qu’avec les formes pour administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7
heure). La rivastigmine est transformée essentiellement par hydrolyse en un métabolite
décarbamylé grâce aux cholinestérases. Ce métabolite est associé à une inhibition minimale
(< 10 %) de l’acétylcholinestérase in vitro. Selon les études in vitro, aucune interaction
pharmacocinétique ne devrait se produire avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes
suivantes : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou
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CYP2B6. Les résultats des études menées in vitro et chez l’animal indiquent que les principales
isoenzymes du cytochrome P450 n'interviennent pratiquement pas dans le métabolisme de la
rivastigmine.
Le rapport de l’ASC
des concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC
concentrations plasmatiques de la molécule mère était d’environ 0,7 par suite de l’application du
timbre transdermique, comparativement à 3,5 après l’administration d’une dose orale, ce qui
indique que la biotransformation est beaucoup moins importante par voie transdermique. La
quantité de métabolite NAP226-90 formé est plus faible par suite de l’application du timbre, en
raison probablement de l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage
hépatique).
Excrétion : La rivastigmine se retrouve sous forme inchangée en quantités infimes dans l’urine; la
principale voie d’élimination des métabolites est le rein. Après administration d'une dose de
rivastigmine marquée au C
, l’élimination rénale s’est faite de façon rapide et quasi complète
(> 90 %) dans un délai de 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est excrétée dans les
fèces.
Populations particulières et états pathologiques
Personnes âgées : L’âge ne modifie pas l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de
la maladie d’Alzheimer traités par le timbre transdermique de rivastigmine.
Enfants (âgés de moins de 18 ans) : Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de ce produit chez
les enfants.
Insuffisance hépatique : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études
chez des insuffisants hépatiques. Après l’administration de doses uniques ou multiples (2 f.p.j.) de
3 ou de 6 mg de rivastigmine, la C
de rivastigmine a été environ de 60 % plus élevée que l’ASC
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, comparativement aux valeurs
observées chez des sujets en bonne santé. La clairance orale de la rivastigmine a été d’environ 60 à
65 % moins élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-
Pugh de 5-6) et modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (n = 10, résultat démontré par
biopsie) par rapport aux sujets en bonne santé (n = 10). Les concentrations plasmatiques du
métabolite inactif NAP226-90 (métabolite phénolique décarbamylé) ont été moins élevées chez les
sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets en bonne santé, le rapport de l’ASC des
concentrations plasmatiques du métabolite sur l’ASC des concentrations plasmatiques de la
molécule mère étant significativement plus faible sur le plan statistique (environ 3 fois moins
élevé), ce qui indique que l’ampleur de la biotransformation de la rivastigmine est moindre chez les
sujets atteints de maladies hépatiques. Ces modifications sur le plan pharmacocinétique n’ont eu
aucun effet sur la fréquence ni sur la gravité des effets indésirables. L’innocuité et l’efficacité de la
rivastigmine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont fait l’objet d’aucune étude
(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).
Insuffisance rénale : Le timbre transdermique de rivastigmine n’a pas fait l’objet d’études chez
des insuffisants rénaux. Lors d’un essai portant sur une dose unique administrée par voie orale (1, 2
et 3 mg) réunissant 8 sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (filtration glomérulaire de 10 à
50 mL/min), la concentration plasmatique maximale moyenne de rivastigmine à la suite de
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l’administration orale a augmenté de 2,5 fois, et la concentration plasmatique globale (ASC) du
métabolite phénolique décarbamylé s’est accrue d’environ 50 % par rapport aux témoins du même
âge, de même poids et de même sexe. Toujours dans ce même essai, on n'a noté aucune différence
entre la concentration sanguine de rivastigmine obtenue chez les sujets souffrant d'une grave
déficience rénale (filtration glomérulaire < 10 mL/min., n = 8) et chez les témoins. On n'explique
mal cette divergence. D’après l’analyse des données groupées des études contrôlées
par placebo et par témoin actif D2320 et DUS44, près de 90 % des patients présentaient une
insuffisance rénale au départ. La réanalyse rétrospective des données pharmacocinétiques issues
de l’étude D2320 n’a pas révélé d’écart significatif entre les concentrations plasmatiques de la
rivastigmine ou de son principal métabolite (NAP226-90) observées à l’état d’équilibre chez des
patients atteints de divers degrés d’insuffisance rénale (y compris des patients dont la fonction
rénale était intacte). L'innocuité et l'efficacité de la rivastigmine chez les personnes atteintes d'une
insuffisance rénale n'ont pas été étudiées (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Populations particulières).
Polymorphisme génétique : La pharmacocinétique de la rivastigmine chez les patients présentant
une déficience de la butyrylcholinestérase est inconnue (voir la section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Polymorphisme génétique).
Utilisation de la nicotine : L'analyse pharmacocinétique de la population a révélé que l'utilisation
de nicotine accroissait de 23 % la clairance de la rivastigmine administrée par voie orale (fumeurs :
n = 75; non-fumeurs : n = 549).
CONSERVATION ET STABILITÉ
Mylan-Rivastigmine Patch doit être conservé dans sa pochette scellée entre 15°C et 30°C.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Conserver Mylan-Rivastigmine Patch dans sa pochette scellée jusqu’au moment de son utilisation.
Plier le timbre usagé en deux en pressant les surfaces adhésives ensemble, puis le jeter en lieu sûr.
On doit éviter tout contact des yeux avec les doigts après avoir manipulé Mylan-Rivastigmine
Patch.
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PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Disponibilité
Mylan-Rivastigmine Patch est un timbre transdermique conçu pour l’administration transdermique.
Le timbre Rivastigmine Transdermal Patch consiste d’une membrane protectrice de couleur pêche,
d’une couche réservoir ou matricielle solide, d’une couche de contact adhésive et d’une couche
protectrice antiadhésive.
Composition
Mylan-Rivastigmine Patch 5
Mylan-Rivastigmine Patch 5 : Un timbre rond de 5,0 cm
, de couleur pêche renfermant
9 mg de rivastigmine avec un taux de libération in vivo de 4,6 mg/24 heures, imprimée en
encre brune sur une couche protectrice surdimensionnée antiadhésive en 2 parties avec
petites fossettes surélevées entourant le timbre. Chaque timbre est muni d’une couche
d’assise surdimensionnée et conditionné dans une pochette carrée à l’épreuve des enfants.
Disponible en boites de 30.
Mylan-Rivastigmine Patch 10
Mylan-Rivastigmine Patch 10 : Un timbre rond de 10,0 cm
, de couleur pêche renfermant
18 mg de rivastigmine avec un taux de libération in vivo de 9,5 mg/24 heures, imprimée en
encre brune sur une couche protectrice surdimensionnée antiadhésive en 2 parties avec
petites fossettes surélevées entourant le timbre. Chaque timbre est muni d’une couche
d’assise surdimensionnée et conditionné dans une pochette carrée à l’épreuve des enfants.
Disponible en boites de 30.
Chaque timbre est scellé individuellement dans une pochette séparée.
Les ingrédients non médicinaux comprennent : adhésif acrylique, diméthicone, acétate d’éthyle,
poly ( méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle), colle de silicone appliquée à la pellicule
flexible de polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre brune, membrane protectrice de polyester.
Membrane protectrice
Couche réservoir ou matricielle solide
Couche de contact adhésive
Couche protectrice antiadhésive en 2 parties avec fossettes surélevées
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre/commune :
rivastigmine
Nom chimique :
éthylméthylcarbamate de (S)-3-[1-
(diméthylamino)éthyl]phényle
Formule moléculaire et masse
moléculaire :
250,3 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
DESCRIPTION : LIQUIDE
HYGROSCOPIQUE VISQUEUX LIMPIDE
INCOLORE OU JAUNE OU BRUN TRÈS
PÂLE
Solubilités : Légèrement soluble dans l’eau et
aisément soluble dans le méthanol, l’éthanol, le
dichlorométhane, l’acétone, l’acétate d’éthyle, le
diméthylformamide, et le diméthylsulfoxide.
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ÉTUDES CLINIQUES
Études de biodisponibilité comparative
Une étude croisée, à dose unique et répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux
traitements a été menée en double insu auprès de trente-deux (32) sujets adultes, hommes et
femmes en bonne santé, dont trente (30) ont complété l’étude. Les données provenant de trente
(30) sujets sont donc présentées ci-dessous.
Les résultats de l’étude de bioéquivalence sont résumés dans le tableau suivant.
RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
Rivastigmine
(1 x 9,5 mg/24 heures)
À partir de données mesurées
Moyenne géométrique par moindres carrés
Moyenne arithmétique (CV en %)
Paramètre
À l’étude
Référence
Rapport des moyennes
géométriques (%)
Intervalle de confiance à
95 %
(ng*hr/mL)
142.89
156.70 (46.11)
131.16
144.00 (48.02)
108.94
103.84 - 114.29
(ng*hr/mL)
144.19
157.90 (45.77)
132.34
145.10 (47.66)
108.95
103.89- 114.26
(ng/mL)
7.87
8.75 (50.39)
7.30
8.08 (50.90)
107.81
101.62 -114.37
2.41 (24.53)
2.47 (21.44)
11.77 (43.37)
11.77 (42.11)
Rivastigmine Transdermal System, 9,5 mg/24 heures, Mylan
Exelon
Patch 10, 9,5 mg/24 heures, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; acheté au Canada
Présentée seulement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)
Essai nº 2320 (étude multinationale de 24 semaines )
Données démographiques et modalités de l’essai
L’efficacité du timbre transdermique de rivastigmine a été démontrée chez des patients atteints de
démence de type Alzheimer d’intensité légère à modérée au cours d’une étude de base à double
insu de 24 semaines (2320) et de la phase complémentaire ouverte de 26 semaines qui a suivi
(maximum de 52 semaines de traitement). Les patients qui ont pris part à cette étude avaient obtenu
un score de 10 à 20 au mini-examen de l’état mental (MMSE). Ils étaient âgés en moyenne de 73,6
ans (tranche de 50 à 90 ans). Quelque 66,6 % d’entre eux étaient de sexe féminin et 33,4 %, de
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sexe masculin. Parmi eux, 75 % étaient de race blanche, 9 % environ étaient d’origine orientale et
15 %, d’une autre origine ethnique.
Les sujets ont été traités avec le timbre transdermique de 10 cm
de rivastigmine ou le timbre
transdermique de 20 cm
de rivastigmine ou des gélules de rivastigmine (6 mg 2 f.p.j.), ou ont reçu
un placebo après augmentation graduelle de la dose jusqu’à la dose assignée. L’efficacité du
traitement a été déterminée à la 16
semaine (fin de la période d’ajustement de la dose) et à la 24
semaine (fin de l’essai) à l’aide d’outils d’évaluation indépendants et spécifiques par domaine.
Tableau 5 – Résumé des données démographiques de l’essai clinique nº 2320
Nº de
l’essai
Méthodologie de
l’essai
Posologie‡, voie
d’administration
et durée du
traitement
Sujets
(n = nombre)
Âge moyen
(tranche)
Sexe
2320
Essai
multicentrique à
double insu,
contrôlé par
placebo et
traitement actif
(gélules de
rivastigmine)
avec répartition
aléatoire et
groupes
parallèles
Timbre
transdermique de
10 cm
rivastigmine
Timbre
transdermique de
20 cm
rivastigmine
Gélules de
rivastigmine 6 mg
2 f.p.j. (orale)
Placebo
correspondant
Étude de 24
semaines
n=291
n=303
n=294
n=302
73.6 (50-
90 ans)
Hommes :
33,4 %
Femmes :
66,6 %
‡ Dose cible du timbre/des gélules
Évaluations de l’efficacité
L’efficacité du dispositif transdermique de rivastigmine a été évaluée en fonction de 2 paramètres.
Premièrement, on a déterminé la capacité de la rivastigmine à améliorer la fonction cognitive à
l’aide de l’échelle ADAS-cog, composante cognitive de l'Alzheimer's Disease Assessment Scale
(échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer), un outil comportant de multiples éléments
largement validé dans des études longitudinales menées auprès de cohortes atteintes de la maladie
d’Alzheimer. L’échelle ADAS-cog permet d'évaluer certains aspects de la fonction cognitive, y
compris la mémoire, l’orientation, l’attention, le raisonnement, le langage et la praxie. On a aussi
évalué l’effet clinique global du timbre transdermique de rivastigmine d’après l’échelle ADCS-
CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change), un outil
d’évaluation complet du patient à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de
l’aidant. L’échelle ADCS-CGIC se veut une version plus normalisée de l’échelle CIBIC-Plus qui
s’articule autour des observations du clinicien quant à l’évolution de la fonction cognitive, du
fonctionnement et du comportement du patient. Les principaux paramètres d’évaluation de
l’efficacité ont été les résultats obtenus à l’échelle ADAS-cog (évaluation de la fonction cognitive
fondée sur l’exécution de tâches) et à l’échelle ADCS-CGIC (outil d’évaluation complet du patient
à l’intention des médecins qui prend en compte les impressions de l’aidant).
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Enfin, on a mesuré la capacité du timbre transdermique de rivastigmine à faciliter les activités de la
vie quotidienne au moyen de l’échelle ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -
Activities of Daily Living). Cette échelle, destinée à l’aidant, témoigne des activités de la vie
quotidienne dont l’hygiène personnelle, l’alimentation, les tâches ménagères (incluant les courses),
la capacité du patient de se vêtir et de s’orienter dans le voisinage, ainsi que sa participation à la
gestion des finances.
Résultats d’étude
Les résultats illustrés sont ceux qui ont été recueillis auprès de la population en intention de traiter
(IDT). Selon le protocole de l’essai, cette population était composée de tous les patients assignés à
un traitement par répartition aléatoire, qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude et pour
lesquels on disposait d’une évaluation valide de l’un des 2 paramètres d’efficacité principaux,
réalisée au début de l’essai et une autre pendant le traitement. Les seules évaluations réalisées
pendant le traitement qui ont été jugées valables ont été celles qui ont été effectuées dans les 2 jours
qui ont suivi l’administration de la dernière dose connue (pendant le traitement) du médicament à
l’étude. Dans le cas des patients qui n’ont pu participer à l’essai jusqu’à la fin, la dernière
observation recueillie pendant leur traitement a été reportée en aval et utilisée au terme de l’essai
dans l’analyse de la population IDT-RADO.
Le tableau 6 présente brièvement les résultats obtenus après 24 semaines avec les 2 principaux
outils d’évaluation. Les figures 3 et 4 illustrent l’évolution des scores sur les échelles ADAS-cog et
ADCS-CGIC.
Tableau 6 -
Résultats relatifs à l’efficacité dans l’étude de base à double insu de 24
semaines (2320)
Population en IDT-RADO
Placebo
N = 282
Gélules de
rivastigmine
6mg 2 f.p.j.
N=256
Timbre
transdermique de 10
cm
2
de rivastigmine
N = 251
Timbre
transdermique de 20
cm
2
de rivastigmine
3
N = 264
ADAS-Cog
Moyenne au départ ± écart
type
Variation moyenne après
24 sem. ± écart type
Valeur p vs placebo
(n=281)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=248)
27,0 ±10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*1
(n=262)
27,4 ± 9,7
-1,6 ± 6,5
<0,001*1
ADCS-CGIC
Score moyen ± écart type
Valeur p vs placebo
(n=278)
4,2 ±1,26
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009†2
(n=248)
3,9 ± 1,20
0,010†2
(n=260)
4,0 ± 1,27
p ≤ 0,05 vs placebo
IDT : intention de traiter; RADO : report en aval de la dernière observation
Selon l’analyse de covariance, le traitement et le pays ayant été considérés comme des facteurs, et la valeur initiale, comme une
covariable. Une variation négative du score sur l’échelle ADAS-cog témoigne d’une amélioration.
D’après le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) (test de van Elteren) ajusté en fonction du pays. Un score < 4 sur l’échelle
ADCS-CGIC indique une amélioration.
L’utilisation du timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine ne s’est pas traduite par des bienfaits supplémentaires notables et a
été associée à une fréquence d’effets indésirables beaucoup plus grande (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).
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Dans la population en IDT-RADO définie dans le protocole, les patients traités à l’aide de timbre
transdermique 10 cm
de rivastigmine (N = 251), de timbre transdermique 20 cm
de rivastigmine
(N = 264) ou des gélules de rivastigmine (N = 256) ont connu une amélioration statistiquement
significative sur le plan de la fonction cognitive (d’après l’échelle ADAS-cog) comparativement
aux patients qui avaient reçu un placebo. En outre, à la 24e semaine, les patients traités par le
timbre transdermique 10 cm
de rivastigmine et ceux qui étaient traités par les gélules de
rivastigmine ont manifesté une amélioration significative sur le plan statistique de l’impression
clinique globale (cognition, comportement et fonctionnement) (d’après l’échelle ADCS-CGIC), par
comparaison avec les sujets sous placebo.
Figure 3: Évolution, par rapport au départ, du score obtenu sur l’échelle ADAS-cog à la 24
e
semaine de traitement (population en IDT-RADO)
Moyenne par moindre carrés (+/- SEM) du changement par
rapport aux scores ADAS-Cog de départ
Semaines en cours de traitement
Amélioration clinique
Détérioration clinique
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Figure 4 : Répartition des scores obtenus sur l’échelle ADCS-CGIC à la 24
e
semaine de
traitement (population en IDT-RADO)
Évaluations secondaires de l’efficacité
L’analyse des résultats obtenus par la population en IDT-RADO à l’échelle ADCS-ADL a permis
de faire ressortir une détérioration beaucoup moins marquée de l’exécution des tâches quotidiennes
à la 24
semaine chez les patients traités à l’aide du timbre transdermique de 10 cm
rivastigmine ou le timbre transdermique de 20 cm
de rivastigmine, ou des gélules de rivastigmine
que chez les patients ayant reçu un placebo.
Essai US44
Données démographiques et modalités de l’essai
Lors de cet essai comparatif à double insu, 716 patients ont été affectés au hasard à l’un des
traitements suivants, selon un rapport de 1:1: le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
(13,3 mg/24 heures) ou le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
(4,6 mg/24 heures).
L’étude, qui a duré 24 semaines, comportait une phase d’adaptation posologique de 8 semaines et
une phase d’entretien de 16 semaines. Les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de maladie
d’Alzheimer probable d’après les critères du NINCDS-ADRDA et affichaient un score de 3 à 12
au MMSE. S’ils suivaient un traitement d’entretien par la mémantine ou un autre psychotrope dont
la dose était stable, ils pouvaient le poursuivre. Tous étaient ambulatoires; certains étaient
Pourcentage (%) de patients
Amélioration
Marquée Modérée Minimale
Détérioration
Minimale Modérée Marquée
Aucun
Changement
Score ADCS-CGIC
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autonomes, d’autres non, et ils habitaient dans la communauté. La plupart (89 %) d’entre eux
vivaient chez eux en compagnie d’un aidant.
Au moment de la répartition aléatoire, environ la moitié des patients inscrits affichaient un score
de 10 à 12 au MMSE; le quart des patients, un score de 7 à 9; et le reste, un score de 3 à 6. Dans
cette étude, un score initial de 10 à 12 au MMSE correspondait à une démence d’intensité
modérément sévère. Les scores initiaux à l’échelle ADCS-ADL-SIV (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study - Activities of Daily Living - Severe Impairment Version) indiquent que la
majorité des patients ne souffraient pas d’incontinence (89 %), étaient capables d’une hygiène
corporelle de base (76 %) et avaient un certain degré d’habileté verbale (62 %). Ils avaient surtout
besoin de surveillance ou d’aide pour prendre un bain ou une douche (75 %) et pour s’habiller
(64 %), et parfois pour faire leur toilette (42 %) et pour manger (39 %).
L’âge moyen des patients était de 77 ans (valeurs extrêmes: 51 et 96 ans). Environ 64 % d’entre
eux étaient des femmes, et 36 %, des hommes. Quatre-vingt-sept pourcent (87 %) étaient de race
blanche, 7 %, de race noire, 1 % de race asiatique et les 5 % restants, d’autres origines ethniques.
Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le timbre transdermique de rivastigmine de
15 cm
(13,3 mg/24 h) ou le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
(4,6 mg/24 h), selon
un rapport de 1:1. Dans le groupe du timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
, le traitement
a été amorcé à 4,6 mg/24 h. Les sujets affectés au groupe du timbre transdermique de rivastigmine
de 15 cm
ont d’abord reçu 4,6 mg/24 h pendant 4 semaines, puis 9,5 mg/24 h pendant 4 autres
semaines, et enfin 13,3 mg/24 h à partir de la semaine 9 pour une durée prévue de 16 semaines (la
durée d’exposition moyenne au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
durant la phase
d’entretien a été de 16 semaines; environ 70 % des patients y ont été exposés pendant au moins 12
semaines). La dose pouvait être réduite durant les phases d’adaptation et d’entretien en cas de
piètre tolérance.
Évaluations de l’efficacité
L’efficacité a été évaluée après 24 semaines de traitement à double insu (dont 16 semaines avec le
timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
), d’après la variation des scores obtenus au départ
sur deux échelles distinctes, dont l’une mesurait la fonction cognitive (Severe Impairment Battery,
ou SIB) et l’autre, la capacité fonctionnelle globale (ADCS-ADL-SIV).
L’échelle SIB est une échelle de 40 items qui évalue la fonction cognitive chez les patients atteints
de la maladie d’Alzheimer avancée. Les domaines évalués comprennent la mémoire, le langage,
l’attention, l’orientation, la capacité visuospatiale et constructive, l’interaction sociale, la praxie et
l’orientation à l’appel du nom. Le score total s’inscrit entre 0 et 100; plus le score est bas, plus la
fonction cognitive est faible.
L’échelle ADCS-ADL-SIV (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living –
Severe Impairment Version) sert à mesurer la capacité fonctionnelle globale. Administrée par
l’aidant, elle évalue 19 items relatifs aux activités essentielles et instrumentales de la vie
quotidienne. Le score total, qui est calculé en additionnant les scores obtenus pour chacun des
items, s’inscrit entre 0 et 54; plus il est bas, plus la capacité fonctionnelle est faible.
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Les paramètres d’efficacité secondaires évalués à la semaine 24 comprenaient le score à l’échelle
ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change), et
la variation du score initial au NPI-12 (Neuropsychiatric Inventory). L’ADCS-CGIC permet une
évaluation globale et complète de l’état mental et cognitif, du comportement et de la capacité
fonctionnelle; l’évaluation est faite par le médecin, en collaboration avec l’aidant. Le NPI-12
évalue toute une gamme de comportements et de troubles psychiatriques observés chez les patients
atteints de démence, d’après la détresse ressentie par l’aidant et les constatations de celui-ci quant
à la fréquence et à la sévérité des comportements du patient.
Résultats d’étude
Environ 65 % des patients soumis à la répartition aléatoire ont terminé l’étude, dans un groupe
comme dans l’autre. Le résumé des résultats obtenus quant aux coparamètres principaux de
l’efficacité sont présentés dans le tableau suivant; ils portent sur les 673 patients inclus dans
l’ensemble d’analyse intégral modifié (EAIM), soit ceux pour qui l’on dispose de données initiales
et de données recueillies à la semaine 24 (fin de la phase d’entretien), ou à un moment compris
entre ces deux points (semaine 8 [fin de la phase d’adaptation posologique] ou semaine 16). En
l’absence du score total sur les échelles SIB ou ADCS-ADL-SIV à la semaine 24, on a utilisé les
données recueillies au dernier point de mesure (report en aval de la dernière observation, RADO).
Les résultats obtenus à 24 semaines quant aux deux paramètres d’efficacité principaux sont
résumés au Tableau 7.
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Tableau 7 - Variation des coparamètres principaux de l’efficacité par rapport au départ
(Étude US44)
EAIM (RADO)
Timbre transdermique
de rivastigmine de
15 cm
2
13,3 mg/24h
Timbre transdermique
de rivastigmine de
5 cm
2
4,6 mg/24h
N = 338
N = 335
Score total à l’échelle SIB (fonction cognitive)
n, départ
Valeur moyenne au départ
E.-T.
n, semaine 24
Variation moyenne (du début à la semaine 24)
E.-T.
Variation moyenne (MC) à la semaine 24
E.-T.
Différence moyenne (MC; IC à 95 %)
Valeur de p
(n = 336)
69,3
21,54
n = 313
-1,6
13,5
-1,7
0,79
(n = 334)
68,3
22,79
n = 316
-6,4
14,0
-6,6
0,79
4,9 (2,80, 6,95)
0,0001†
Score total à l’échelle ADCS-ADL-SIV (capacité
fonctionnelle)
n, départ
Valeur moyenne au départ
n, semaine 24
Variation moyenne (du début à la semaine 24)
Variation moyenne (MC) à la semaine 24
Différence moyenne (MC; IC à 95 %)
Valeur de p
(n = 333)
29,7
11,29
n = 310
-2,6
-2,4
0,41
(n = 319)
29,1
11,94 n = 303
-3,6
-3,6
0,42
1,2 (0,16, 2,32)
0,0247†
p ≤ 0,05
EAIM: ensemble d’analyse intégral modifié
RADO: report en aval de a dernière observation
MC: moindres carrés
ET: erreur-type
Analyse de covariance dont les facteurs comprenaient le traitement et les centres d’étude (groupés), et le score
initial (SIB ou ADCS-ADL-SIV, respectivement) comme covariable
Fenêtre pour l’analyse de la semaine 24 : jour 141 – fin du traitement + 2 jours
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D’après l’analyse rétrospective par sous-groupes (sévérité de la démence), les résultats obtenus
quant à la capacité fonctionnelle (ADCS-ADL-SIV; Tableau 7) reposent principalement sur le
sous-groupe atteint de démence modérément sévère (score initial de 10 à 12 au MMSE). Des effets
cliniquement significatifs sur la fonction cognitive (score total à l’échelle SIB) étaient manifestes
dans les deux sous-groupes de l’étude US44.
Figure 5
Variation du score total initial à l’échelle SIB dans le temps (EAIM–RADO)
La moyenne des moindres carrés et l’erreur-type associée à cette moyenne sont issues d’une analyse de covariance
avec correction pour les centres d’étude groupés et le score initial.
Seuil de signification statistique de 0,05
Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
ont d’abord reçu le timbre
transdermique de rivastigmine de 5 cm
pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm
pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
comme traitement d’entretien de la
semaine 9 à la fin de l’étude. Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
ont reçu
le timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
du début à la fin de l’étude.
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Figure 6
Variation du score total initial à l’échelle ADCS-ADL-SIV dans le
temps (EAIM–RADO)
La moyenne des moindres carrés et l’erreur-type associée à cette moyenne sont issues d’une analyse de covariance
avec correction pour les centres d’étude groupés et le score initial.
Seuil de signification statistique de 0,05
Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
ont d’abord reçu le timbre
transdermique de rivastigmine de 5
pendant 4 semaines, le timbre transdermique de rivastigmine de 10 cm
pendant 4 autres semaines, puis le timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
comme traitement d’entretien de la
semaine 9 à la fin de l’étude. Les sujets du groupe affecté au timbre transdermique de rivastigmine de 5 cm
ont reçu
le timbre transdermique de rivastigmine de 5
du début à la fin de l’étude.
Paramètres d’efficacité secondaires
La différence entre les groupes quant
à la répartition des scores à l’échelle ADCS-CGIC était
significative et favorable au timbre transdermique de rivastigmine de 15 cm
plutôt qu’au timbre
transdermique
rivastigmine
(EAIM-
RADO).
n’y
avait
différence
significative entre les traitements quant au score au NPI- 12 à la semaine 24.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Paramètres pharmacodynamiques chez l'animal
Les études pharmacologiques sur la rivastigmine administrée par voie orale, menées in vitro et in
vivo portent pour la plupart sur la principale activité du médicament, à savoir l’inhibition de
l’acétylcholinestérase (AChE), l’accumulation d’acétylcholine (ACh) et les effets cholinergiques.
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La rivastigmine a inhibé l'AChE in vitro dans diverses régions de l'encéphale du rat suivant les
valeurs CI
que voici : cortex : 1,7 x 10-5 mol; hippocampe : 1,5 x 10-5 mol; corps strié : 2,0 x 10-
5 mol et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2,0 x 10-5 mol.
À la suite de l’administration de doses uniques de rivastigmine par voie orale à des rats, l’activité
de l’AChE, mesurée ex vivo, était inhibée dans plusieurs régions de l'encéphale. L’effet de ces
doses uniques de rivastigmine sur l’enzyme était plus prononcé dans l’hippocampe et le cortex que
dans le corps strié, la protubérance annulaire et le bulbe rachidien des animaux (CI
: cortex : 0,5
mg/kg, voie orale; hippocampe : 1 mg/kg, voie orale; corps strié : 1,75 mg/kg, voie orale et
protubérance annulaire / bulbe rachidien : 2 mg/kg, voie orale). Toujours chez le rat, la
physostigmine administrée par voie sous-cutanée a, pour sa part, inhibé l’AChE avec une égale
intensité dans toutes les régions encéphaliques examinées (CI
: cortex : 0,22 mg/kg; hippocampe :
0,27 mg/kg; corps strié : 0,28 mg/kg et protubérance annulaire / bulbe rachidien : 0,27 mg/kg).
Enfin, l'administration, à des rats, de doses uniques de rivastigmine par voie orale a également
donné lieu à une accumulation accrue d'ACh dans l'encéphale, qui était plus marquée dans le cortex
que dans l'hippocampe et le corps strié.
L’administration sous-cutanée, à des rats, d’une dose unique de rivastigmine de 0,75 mg/kg a
produit une inhibition de l’activité de l’AChE périphérique (cœur : 55 % des valeurs témoins;
sang : 34 % des valeurs témoins) comparable à celle de l'AChE encéphalique (cortex : 37 % des
valeurs témoins; hippocampe : 45 % des valeurs témoins).
L'administration ininterrompue et prolongée de rivastigmine a entraîné une diminution de la
sélectivité du médicament envers l'AChE encéphalique par rapport à l'AChE périphérique (cœur et
sang). De même, l'administration continue et prolongée de rivastigmine (pendant 14 jours) s'est
traduite par une perte de la sélectivité apparente de cette substance envers l'AChE présente dans
certaines régions de l'encéphale des rats.
On a proposé que l’activation de l’onde lente lors de l’EEG hippocampique (synchronisation des
ondes thêta) témoignerait d’une intensification de l’activité muscarinique centrale. Chez le rat, la
rivastigmine a synchronisé les ondes lentes rythmiques de l’EEG hippocampique à une dose-seuil
de 75 μg/kg, tant par voie i.p. que par voie orale. La physostigmine a provoqué des effets
semblables à une dose de 75 μg/kg, administrée par voie i.p.
La rivastigmine, à des doses de 0,01 à 1,5 mg/kg par voie i.v., n’a eu que des effets négligeables
sur les paramètres circulatoires chez le chat anesthésié; elle se distingue en cela de la
physostigmine (0,01 – 1,71 mg/kg i.v.), qui a eu des effets plus marqués à ce chapitre. À une dose
de 0,75 mg/kg par voie i.v., la rivastigmine a entraîné des effets centraux, plus précisément de forts
tremblements ou de légères crampes. La physostigmine a provoqué des manifestations comparables
à une dose de 0,14 mg/kg par voie i.v.
On a étudié les effets cardiovasculaires de la rivastigmine chez des rats mâles adultes normotendus
en état d'éveil. Administrée par voie orale, la rivastigmine (1,88 mg/kg) a occasionné une légère
bradycardie (14 %), qui s'est résorbée par suite de l'administration de méthylscopolamine. À une
dose plus élevée (5,6 mg/kg, voie orale), la rivastigmine a augmenté la tension artérielle de façon
significative (29 %). La scopolamine (1 μmol i.c.v./rat) a permis d'entraver cet effet, mais non
l'antagoniste périphérique qu'est la n-méthylscopolamine (1 mg/kg par voie i.v.).
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On a évalué les effets de la rivastigmine sur les poumons au moyen de cochons d'Inde ventilés. À
des doses de 0,01 à 1 mg/kg par voie i.v., la rivastigmine n'a pas altéré la résistance des voies
aériennes. Cependant, l’administration préalable de 0,1 mg/kg par voie i.v. de rivastigmine a amené
une intensification du bronchospasme provoqué par l'ACh, et ce, à toutes les doses d'ACh étudiées
(soit 3,2 μg/kg, 5,6 μg/kg et 10 μg/kg par voie i.v.).
On a conclu que la rivastigmine était un inhibiteur de l’acétylcholinestérase de type carbamate. Ses
principales propriétés précliniques sont les suivantes :
ratio de l’activité cholinergique centrale à l’activité cholinergique périphérique élevé après
l'administration d'une dose unique par voie orale;
sélectivité envers les régions corticales et hippocampiques du cerveau après l'administration
d'une dose unique par voie orale;
durée d'action prolongée (elle se chiffre en heures); et
faible activité sur le système cardiovasculaire aux doses actives dans le SNC.
Paramètres pharmacocinétiques chez l'animal
On peut tirer les conclusions suivantes des études visant à évaluer les paramètres
pharmacocinétiques de la rivastigmine administrée par voie transdermique chez l’animal :
Administrée par voie transdermique, la rivastigmine a été absorbée et métabolisée chez
toutes les espèces étudiées. Son excrétion se faisait en majeure partie dans l’urine.
L’exposition des espèces animales expérimentales était liée à la dose sinon proportionnelle
à cette dernière, et était proportionnelle aux dimensions du timbre. Elle n’a pas différé de
façon évidente suivant le sexe.
Dans les études portant sur l’administration de doses répétées, l’exposition à la rivastigmine
et à son principal métabolite (NAP226-90) a augmenté parallèlement à la durée du
traitement. Cela tenait fort probablement à une meilleure absorption cutanée rendue
possible par l’abrasion ou par l’irritation de la couche superficielle de la peau (décollement
de la couche cornée) occasionnée par l’application répétée de timbres, et à l’absorption
prolongée du médicament administré sous forme de timbre transdermique.
La rivastigmine et/ou ses métabolites ont passé dans une faible mesure dans le
compartiment fœtal des rates.
La rivastigmine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait de rates gestantes.
Après administration de doses orales, on a observé un important métabolisme de premier
passage, menant à une faible biodisponibilité (cochonnet : 0,5 %) et en un rapport élevé des
concentrations du métabolite principal sur les concentrations de la molécule mère (~ 200).
Ce rapport était très bas après administration intraveineuse (0,24) et transdermique (0,3 -
0,5), confirmant la quasi-absence de métabolisme de premier passage par suite de
l’application d’un timbre. De ce fait, la biodisponibilité de la rivastigmine chez le
cochonnet était de 15 à 33 % après un traitement répété par voie transdermique (de 30 à
66 % selon la dose réelle libérée par le timbre).
En conclusion, le métabolisme de la rivastigmine était principalement assuré par le foie
indépendamment de la voie d’administration; la contribution de la butyrylcholinestérase
dans le plasma humain semble négligeable. L’administration par voie transdermique a
permis d’éviter l’effet de premier passage.
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TOXICOLOGIE
Toxicité à court terme
On n’a pas expressément évalué la toxicité à court terme de la rivastigmine lorsqu’elle est
administrée par voie transdermique. La DL
orale a été évaluée, chez la souris, à 5,6 mg/kg (mâles)
et à 13,8 mg/kg (femelles); chez le rat, elle a été estimée à 8,1 mg/kg (mâles) et à 13,8 mg/kg
(femelles). Ces doses dépassent plus de 20 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain,
à savoir 12 mg/jour (selon un poids corporel de 50 kg). Les DL
calculées lors des études
toxicologiques figurent au tableau 8.
Tableau 8
Espèce
Souche
Sexe
Voie
d’administration
Dose (mg/kg)
DL
50
(mg/kg)
Souris
CD-1
orale
0,63, 6,25, 31,25
orale
0,63, 6,25, 31,25
13,8
CD-1
i.v.
1,25, 3,13, 3,75
i.v.
3,13, 3,75, 5,0
orale
0,63, 6,25, 31,25
orale
0,63, 6,25, 31,25
13,8
Souris
CD-1
i.p.
0,63, 6,25, 31,25
i.p.
0,63, 6,25, 31,25
i.p.
0,63, 6,25, 31,25
i.p.
0,63, 6,25, 31,25
chien
Beagle
orale
0,31, 1,25, 5,0
>1 et < 5
Les résultats de ces études témoignent de la toxicité modérée de l'administration à court terme de la
rivastigmine par les voies orale, i.v. et i.p. chez les souris, les rats et les chiens.
Toxicité à long terme
Le tableau 9 fait état des études toxicologiques à long terme sur la rivastigmine administrée par
voie orale et intraveineuse, menées chez le rat, la souris, le chien et le singe.
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Tableau 9
Espèce
Durée de
l’étude
(semaines)
Voie
d’administration
Nombre
d’animaux/groupe
Dose (mg/kg/jour)
Souris
orale (gav)
orale (ration alim.)
orale (gav)
5M, 5F
10M, 10F
70M, 70F
0, 0,38, 0,78, 1,56, 2,5, 3,13, 6,25
0, 0,13, 0,5-75,0, 1,5
0, 0,25, 0,63, 1,56
orale (gav)
i.v.
orale (gav)
orale (gav)
orale (gav)
orale (gav)
orale (gav)
15M, 15F
10M, 10F
15M, 15F
25M, 25F
75M, 75F
0,03, 0,25, 2,50
0, 0,5, 2,5
0, 0,38, 1,5, 3,75
0, 0,13, 0,5-6,0, 1,50
0, 0,11, 0,45, 1,50
0, 0,13, 0,38, 1,13, 1,88
0, 0,13, 0,38, 1,13
Chien
orale (gav)
i.v.
orale (gav)
orale (gav)
orale (gav)
orale (gav)
1M, 1F
2M, 2F
3M, 3F
3M, 3F
3M, 3F
4M, 4F
0,06, 0,63, 2,50-1,88
0, 0,09, 0,47
0, 0,04, 0,38, 2,25-1,88
0, 0,11, 0,19, 0,26
0, 0,11, 0,45, 1,58
0, 0,19, 0,38, 1,56-1,31
Singe
orale (gav)
1M, 1F
1,88 (jours 1-7)
2,50 (jours 8-10)
3,75 (jours 11-13)
6,25 (jour 14)
Souris : Lors d'études multidoses réalisées chez la souris, la dose toxique de rivastigmine s'est
établie à 2,5 mg/kg/jour par suite de l'administration par gavage oral. L'administration, dans la
ration alimentaire, de doses pouvant atteindre 75 mg/kg/jour a causé la mort d'un animal pendant la
semaine; celui-ci avait reçu la dose maximale, soit 75 mg/kg/jour.
Les signes cliniques observés étaient caractéristiques d'une stimulation cholinergique, et on a noté
une diminution statistiquement significative du poids corporel et de la consommation d'aliments
chez les animaux recevant des doses de 2,5 mg/kg/jour ou plus. Par ailleurs, lors de l'étude de 13
semaines, on a constaté une baisse de l'activité de la butyrylcholinestérase et de
l'acétylcholinestérase dans le plasma au sein du groupe traité par des doses de 0,5 à 75 mg/kg/jour.
On a également observé une baisse de l'activité cholinestérasique dans certains tissus (foie, cerveau
et muscle psoas) à des doses de 1,5 et de 0,5 à 75 mg/kg/jour.
Rat : Un des animaux ayant reçu une dose de 0,11 mg/kg/jour est mort, mais on n'a pu déterminer
la cause de ce décès, dont la pertinence biologique a été considérée comme discutable. Le
traitement n'a eu aucun effet sur la mortalité jusqu'à concurrence d'une dose de 1,13 mg/kg/jour.
Les signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose évoquaient une stimulation
cholinergique excessive des systèmes nerveux périphérique et central; on les a observés à des doses
aussi faibles que 0,11 mg/kg/jour. Une diminution statistiquement significative du gain de poids
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corporel et de la consommation d'aliments a été notée à une dose de 1,13 mg/kg/jour. On a
également observé une baisse statistiquement significative des triglycérides à des doses de 1,13, de
1,5, de 1,88 et de 3,75 mg/kg/jour au cours des études de 4 et de 52 semaines, et on a établi un lien
entre cette diminution et l'administration de rivastigmine. En outre, une baisse significative de
l'activité de la butyrylcholinestérase a été constatée lors des études de 15 jours et de 4 semaines
chez les animaux recevant des doses de 2,5 et de 3,75 mg/kg/jour; le pH de l'urine a diminué chez
les mâles de l'étude de 4 semaines traités par une dose de 3,75 mg/kg/jour, mais cette observation
n'est pas considérée comme véritablement pertinente sur le plan biologique. Lors des études au
cours desquelles la substance était administrée par gavage oral, on n'a noté aucun effet sur l'activité
de la cholinestérase plasmatique à des doses inférieures à 2,5 mg/kg/jour.
Chien : On a diminué les doses pendant 3 études en raison de signes cliniques manifestes. Des
morts non prévues et liées au traitement se sont produites dans 2 études, à des doses de 1,56/1,31
ou de 2,25/1,88 mg/kg/jour. Des signes cliniques découlant du traitement et liés à la dose ont été
observés à des doses aussi faibles que 0,19 mg/kg/jour; ils étaient caractéristiques d'une stimulation
cholinergique excessive. Des convulsions tonicocloniques se sont produites chez un mâle (0,38
mg/kg/jour) à 1 occasion et chez une femelle (1,56/1,31 mg/kg/jour) à 2 occasions. Par ailleurs, on
a noté une diminution statistiquement significative et liée à la dose de l'activité de la
butyrylcholinestérase, et ce, à des doses aussi faibles que 0,04 mg/kg/jour. Au cours des études de
4 et de 26 semaines, l'activité cholinestérasique a diminué de manière statistiquement significative
dans le foie et le cerveau à des doses de 2,25/1,88 mg/kg/jour, et dans le foie à des doses de 0,45 et
de 1,58 mg/kg/jour. On a constaté que les chiens étaient très sensibles à la rivastigmine,
particulièrement sur le plan digestif.
Singe : Aucune mort n'est survenue au cours de l'étude menée chez le singe; cependant, 2 animaux
seulement ont été traités pendant 2 semaines (tableau 9). On croit avoir décelé une légère réduction
du poids corporel et de la consommation d'aliments. L'activité de la butyrylcholinestérase dans le
plasma a diminué de 15 ou de 29 % et de 6 ou de 14 % le 6
et le 14
jour, respectivement. Au
même moment, l'activité cholinestérasique dans les érythrocytes accusait une baisse de 60 ou de
90 % et de 40 ou de 60 %. On en a conclu que les singes toléraient mieux un traitement de 2
semaines par la rivastigmine que les rats et les chiens.
Des études ont été menées chez la souris, le rat, le lapin et le cochonnet sur la toxicité de doses
répétées de rivastigmine par voie topique. Le tableau 10 donne un bref aperçu de toutes les études
menées sur la toxicité de doses répétées.
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TABLEAU 10
Espèce
Durée du
traitement
Voie d’administration
Nombre/se
xe/groupe
Dose ou concentration/jour
Souris
2 semaines
Transdermique
(solution)
50 μl de 0,25, 0,6, 0,75 mg/mL [environ 0,4,
1,0, 1,2 (M); 0,5, 1,2, 1,5 (F) mg/kg]
24 jours
Transdermique
(solution)
50 µL de :
0 (aucun traitement jours 1-23)
0,3 (jour 24)
0 (véhicule; jours 1-23)
0,4 (jour 24)
0,1 (jours 1-14)
0,3 (jours 15-24)
0,2 (jours 1-23)
0,4 (jour 24)
mg/mL
13 semaines
Transdermique
(solution)
50 µL de: 0 (aucun traitement), 0 (véhicule),
0,1, 0,25, 0,5,
0,75
mg/mL [approx., 0, 0,2, 0,4, 0,8,
1,2 mg/kg]
2 semaines
1 semaine
Transdermique
(solution)
0, 0 (véhicule), 0,375, 1,125, 1,5, 3,0 mg/kg
15, 30, 50 mg/kg
4 semaines
Transdermique
(solution)
0, 0 (véhicule), 5, 15, 50 mg/kg
Lapin
5 jours
Transdermique (timbre)
0, 0,37, 0,73, 1,46, 2,92 mg/animal
4 semaines
Transdermique (timbre)
0, 0,77, 1,65 mg/animal
4 semaines
Transdermique (timbre)
0, 18 mg/animal
Cochonnet
4 semaines
Orale (gavage)
0, 0,6, 2,0, 6,0 mg/kg
1 jour chacun
Transdermique (timbre)
36, 72, 108, 144, 180, 216 mg/animal
2 semaines
Transdermique (timbre)
0, 36, 108, 216 mg/animal
4 semaines
Transdermique (timbre)
0, 36, 108, 216 mg/animal
4 semaines
Transdermique (timbre)
0, 18, 36, 72, 72 mg/animal
26 semaines
Transdermique (timbre)
0, 18, 36, 36 mg/animal
M = mâle; F = femelle
† Dose réduite après la première administration; traitement repris le 4
jour
L’administration transdermique de rivastigmine chez des souris (13 semaines au maximum), des
rats (4 semaines au maximum), des lapins (28 jours au maximum) et des cochonnets (26 semaines
au maximum) a donné lieu à des signes cliniques de stimulation cholinergique en l’absence d’effets
toxiques significatifs sur l’organisme et les organes cibles. Lors des études toxicologiques, les
effets généraux observés avec la forme liquide appliquée chez des rongeurs et avec le timbre utilisé
chez des espèces autres que des rongeurs ont été comparables à ceux qui ont été observés avec la
forme orale.
Chez la souris, l’administration initiale d’une forte dose de rivastigmine s’élevant à 50 μL de 1,0
mg/mL/souris/jour (environ 1,6 mg/kg/jour), a été associée, dès cette première dose, à des signes
cliniques tels que des tremblements accusés, une apathie, une horripilation et une prostration
suffisamment graves pour justifier l’euthanasie de 3 des animaux touchés. La dose a ensuite été
abaissée à 0,75 mg/mL/jour (soit environ 1,2 mg/kg). La dose sans effet indésirable observé après
13 semaines s’est établie à 0,25 mg/mL/jour chez les souris. Après administration de doses répétées
à des souris, les signes cholinergiques (tremblements, apathie, posture anormale, bâillements) se
sont déclarés dès la première semaine des études et survenaient à peine 20 minutes après
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l’administration de la dose, ce qui témoigne de l’absorption rapide du médicament. Les signes
cliniques observés chez le rat comprenaient des secousses musculaires aux doses de 30 et/ou de 50
mg/kg, de même qu’une salivation, des tremblements et un larmoiement à la dose de 50 mg/kg.
Mis à part une irritation cutanée localisée, aucun signe clinique n’a été observé chez les lapins et
les cochonnets auxquels on avait appliqué des timbres transdermiques. Au cours d’une étude de 4
semaines ayant porté sur l’administration de rivastigmine par voie orale, des signes cholinergiques
passagers tels que des tremblements, une réduction de l’activité et de la salivation ont été observés
chez des cochonnets, mais seulement chez ceux qui avaient reçu une dose élevée, soit 6 mg/kg. Des
diminutions liées à la dose de l’activité de la cholinestérase érythrocytaire et plasmatique ont été
constatées chez la souris, le rat et le cochonnet. La tolérabilité générale de la rivastigmine s’est
révélée supérieure lorsque celle-ci a été administrée par voie transdermique plutôt que par voie
orale (p.ex. chez le cochonnet, voie transdermique : aucun signe clinique à la dose de 10
mg/kg/jour environ, comparativement à la voie orale : aucun signe clinique à la dose de 2
mg/kg/jour, mais signes modérés à la dose de 6 mg/kg/jour). Cela dit, au moins la moitié de la dose
administrée par voie transdermique serait restée à l’intérieur du timbre, et l’exposition à la
rivastigmine mère a été plus importante après administration par voie transdermique qu’après
administration par voie orale chez le cochonnet.
Les souris soumises à la rivastigmine par voie transdermique pendant tout au plus 13 semaines
n’ont pas présenté d’érythème ni d’œdème, pas plus que les rats traités de la même manière
pendant une période ayant pu aller jusqu’à 4 semaines.
Lors des études de 5 et de 28 jours réalisées chez des cochonnets, les timbres transdermiques de
rivastigmine ont provoqué de l’œdème ou un érythème contrairement aux timbres placebo.
Toutefois, ni la rivastigmine ni le placebo administrés à l’aide de timbres transdermiques n’ont
exercé d’effet cutané prononcé selon les résultats d’une deuxième étude de 28 jours au cours de
laquelle on a eu recours à une seule dose (9 mg/jour) et où on a fait la rotation de 14 points
d’application de telle sorte qu’ils soient utilisés à 2 reprises pendant l’étude. On a considéré les
anomalies microscopiques observées sur les points d’application (infiltration de cellules
inflammatoires et de cellules mononucléées, hyperplasie dermique, acanthose, fibroplasie et
nécrose) comme des lésions d’origine mécanique provoquées par le retrait de timbres
transdermiques très adhérents, médicamentés ou non, et non comme les résultats d’une irritation de
la peau causée par la rivastigmine.
Au cours de l’étude de 2 semaines réalisée chez des cochonnets, on a noté après l’application de 9
timbres une irritation cutanée localisée suffisamment grave pour justifier le changement de lieu
d’application et l’euthanasie de certains animaux entre le 12
et le 19
jour de l’étude de 4
semaines. Ces problèmes sont survenus aussi bien chez des animaux traités par la rivastigmine que
chez des animaux ayant reçu un placebo, signe que la composition de l’adhésif ou le retrait des
timbres transdermiques en était la cause principale. À l’échelle microscopique, les anomalies
cutanées observées chez les animaux survivants ayant reçu de la rivastigmine ou un placebo ont été
qualifiées de dermatite périvasculaire d’intensité légère à modérée. Ces réactions cutanées étaient
plus graves chez les animaux euthanasiés tôt et s’étaient étendues au-delà de la zone d’application
des timbres. Au cours d’une autre étude de 4 semaines réalisée chez des cochonnets, on a utilisé
tour à tour 2 ou 6 points d’application différents. On a observé un érythème à l’endroit où étaient
appliqués les timbres de rivastigmine et les timbres placebo, mais il était moins marqué dans les cas
où on avait fait la rotation entre 6 points d’application au lieu de 2. Dans le cadre de l’étude de 26
semaines, on a administré à des cochonnets de la rivastigmine ou un placebo à raison de 18 et de 36
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mg/jour sous forme de timbres transdermiques en faisant la rotation entre 12 ou 6 points
d’application. Or, on a constaté un érythème mineur proportionnel à la dose, celui-ci étant plus
marqué chez les animaux chez lesquels on avait utilisé 6 points d’application au lieu de 12. Aucune
observation n’a été relevée à l’examen microscopique.
Les timbres transdermiques de rivastigmine ont eu un léger effet irritant sur la peau des animaux de
laboratoire, y compris des sujets témoins. On pourrait y voir un risque que les timbres de
rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain. Cela dit, la formule même des timbres
et leur application provoquent l’inflammation. Cette conclusion s’appuie sur le fait qu’une rotation
accrue des points d’application a permis de réduire l’inflammation et que la dermatite n’était pas
liée à la dose chez le cochonnet.
Tératologie et reproduction
Des études réalisées chez des rates et des lapines gravides au moyen de doses orales pouvant
atteindre 2,3 mg (sous forme de base)/kg/jour n’ont pas mis en évidence un éventuel potentiel
tératogène de la rivastigmine. De même, la rivastigmine n'a pas eu d'effet néfaste sur la fertilité et
la capacité de reproduction du rat à des doses pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de
base)/kg/jour. La génération F1 a accusé un léger retard de développement jusqu'à l'accouplement,
mais aucune altération tératologique n'a été signalée.
Aucune étude n’a porté spécifiquement sur l’administration de rivastigmine par voie transdermique
à des animaux gravides.
Mutagénicité
La rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène lors des épreuves suivantes : test d'Ames,
déclenchement de la synthèse réparatrice de l'ADN, test du micronoyau in vivo chez la souris et test
à l'HGPRT sur les cellules V79 de hamster chinois. La recherche d'aberrations chromosomiques in
vitro dans les cellules V79 de hamster chinois n'a permis de déceler un accroissement des
aberrations qu'en présence d'enzymes du métabolisme hépatique et d'une concentration au moins
10 000 fois supérieure à celle qu'on est susceptible de trouver dans le plasma humain.
Cancérogénicité
Les études réalisées au moyen de doses orales pouvant atteindre 1,1 mg (sous forme de
base)/kg/jour chez le rat et 1,6 mg (sous forme de base)/kg/jour chez la souris n'ont mis en
évidence aucun signe de cancérogénicité. Après normalisation en fonction de la surface corporelle,
ces doses équivalent à peu près à une dose de rivastigmine base de 12 mg administrée à un être
humain de 70 kg.
L’administration de rivastigmine par voie transdermique à des doses pouvant atteindre 0,75
mg/kg/jour pendant au moins 98 semaines chez la souris n’a pas révélé un potentiel carcinogène et
n’a pas eu d’effet sur la fréquence des tumeurs spontanées. Il convient de noter que cette dose
correspond environ à 1/10 à 1/3 de la dose à laquelle ont été exposés les humains après
administration d’une dose de 36 mg sous forme de timbres transdermiques.
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Tolérance locale
Les timbres de rivastigmine ne se sont pas révélés phototoxiques. Dans certaines études portant sur
la toxicité dermique, les timbres de rivastigmine et les timbres placebo ont eu un léger effet irritant
sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des sujets témoins. Lors d’une étude réalisée
chez des cochonnets, l’application répétée de timbres de rivastigmine et de timbres placebo au
même endroit s’est soldée par des réactions cutanées graves qui ont commandé l’euthanasie des
sujets touchés. Or, la rotation des points d’application sur plusieurs parties du corps a permis
d’atténuer considérablement l’irritation de la peau. On pourrait y voir un risque que les timbres
transdermique de rivastigmine provoquent un érythème mineur chez l’humain.
Irritation oculaire
Un liquide à forte teneur de rivastigmine a provoqué une irritation légère, quoique réversible, aux
yeux de lapins, ce qui porte à croire que cette substance pourrait irriter les yeux des patients si elle
venait en contact avec eux.
Hypersensibilité de contact
Après administration à des cobayes, la rivastigmine n’a pas semblé pouvoir provoquer une
hypersensibilité de contact. Une irritation imputable à la composition des timbres transdermiques a
toutefois été constatée, ce qui concorde avec les observations faites chez d’autres espèces animales.
En outre, des décès pour cause d’effets hypercholinergiques se sont produits au cours d’une étude
ayant porté sur une forte dose (environ 60 mg/kg).
Page 58 de 67
RÉFÉRENCES
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Le titre de cet article ne reflète pas les critères d'évaluation, à priori, de la gravité de la maladie utilisés dans
cette étude.
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Evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis.
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28. Monographie de produit de
EXELON* PATCH 5,
EXELON* PATCH 10, Novartis
Pharmaceuticals Canada Inc. Date de préparation : Le 25 juillet 2016, Numéro de
contrôle : 194302
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
Mylan-Rivastigmine Patch 5
Timbre transdermique de rivastigmine
Pr
Mylan-Rivastigmine Patch 10
Timbre transdermique de rivastigmine
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de Mylan-Rivastigmine Patch et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est
qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de Mylan-Rivastigmine Patch. Pour toute
question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre
médecin ou votre pharmacien.
Les patients/ou les aidants devraient lire attentivement ce
feuillet avant de commencer à prendre Mylan-Rivastigmine
Patch. N'oubliez pas que ces renseignements ne remplacent
pas les directives de votre médecin.
QUE DOIS-JE ABSOLUMENT SAVOIR SUR LE
TRAITEMENT PAR MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH
Mylan-Rivastigmine Patch renferme de la rivastigmine. Si vous
portez plus d’un timbre à la fois, un surdosage ayant des effets
secondaires graves et pouvant mettre la vie en danger peut
survenir. Un surdosage de Mylan-Rivastigmine Patch peut
causer les effets secondaires graves suivants :
nausées intenses (maux de cœur) et (ou) vomissements;
diarrhée;
hypertension (haute pression);
difficulté à respirer ou respiration lente et superficielle;
battements cardiaques lents et évanouissement;
convulsions;
augmentation de la faiblesse musculaire;
hallucinations.
Si vous avez porté plus d’un timbre à la fois, consultez un
médecin sans tarder, même si vous ne présentez aucun des
effets secondaires énumérés.
MISES EN GARDE ET
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
À quoi sert ce médicament?
Mylan-Rivastigmine Patch fait partie d’un groupe de médicaments
appelés « inhibiteurs de la cholinestérase », utilisés pour le
traitement des symptômes des patients atteints de la maladie
d’Alzheimer légère à modérée. Les symptômes incluent une perte
de mémoire progressive, une confusion croissante et des
modifications de comportement, en raison desquels il devient de
plus en plus difficile d’accomplir ses activités quotidiennes.
Vous ne devriez prendre ce médicament que si votre maladie a été
diagnostiquée comme il se doit par votre médecin.
Comment agit-il?
Les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer présentent des
taux réduits d’acétylcholine, substance du cerveau qui semble
nécessaire à la mémoire et à d’autres fonctions mentales. Mylan-
Rivastigmine Patch inhibe une enzyme (l’acétylcholinestérase) qui
décompose l’acétylcholine. Par conséquent, la quantité
d’acétylcholine augmente dans le cerveau. Mylan-Rivastigmine
Patch traite les symptômes, mais ne guérit pas la maladie.
Quand ne doit-on pas l’utiliser?
Si l’une de ces restrictions s’applique à vous, veuillez en
informer votre médecin et ne pas appliquer le timbre Mylan-
Rivastigmine Patch.
Si vous êtes allergique (hypersensible) à la rivastigmine
(y compris aux gélules ou à la solution orale de
rivastigmine) ou à l’un des autres ingrédients énumérés
dans le présent document (voir « Quels sont les
ingrédients non médicinaux? »).
Si la prise d’un médicament semblable à Mylan-
Rivastigmine Patch a déjà déclenché chez vous une
réaction allergique (p. ex., un dérivé du carbamate).
Si vous souffrez d’une grave maladie du foie.
Si vous avez déjà eu une réaction cutanée allergique à
Mylan-Rivastigmine Patch qui s’est étendue au-delà de la
taille du timbre et/ou une réaction plus grave au point
Le port de plus d’un timbre à la fois est
potentiellement dangereux et peut entraîner
des conséquences nécessitant des soins
d’urgence. Si vous appliquez par erreur plus
d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch,
retirez tous les timbres et consultez un
médecin sans tarder.
Assurez-vous de bien lire et de bien comprendre
la section MODE D’EMPLOI. Suivez les
directives. Si vous ne comprenez pas ces
directives, demandez à votre médecin ou à votre
pharmacien de vous expliquer comment employer
Mylan-Rivastigmine Patch. Des effets
secondaires graves, y compris la mort, sont déjà
survenus lors d’une utilisation inappropriée de
Mylan-Rivastigmine Patch.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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d’application du timbre (comme des cloques, une
aggravation de l’inflammation de la peau, de l’enflure)
qui ne s’est pas atténuée dans les 48 heures suivant le
retrait du timbre transdermique.
Si vous avez déjà eu une grave éruption cutanée sur de
grandes surfaces de votre corps ou des cloques sur la
peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales pendant
que vous utilisiez le timbre transdermique de
rivastigmine, ou les gélules ou la solution orale de
rivastigmine.
Quel est l’ingrédient médicinal?
L’ingrédient actif de Mylan-Rivastigmine Patch est la
rivastigmine.
Quels sont les ingrédients non médicinaux?
Mylan-Rivastigmine Patch contient les ingrédients non
médicinaux suivants : adhésif acrylique, diméthicone, acétate
d’éthyle, poly (méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle),
colle de silicone appliquée à la pellicule flexible de
polyéthylène/polyuréthane/polyester, encre brune, membrane
protectrice de polyester.
Sous quelles formes posologiques est-il offert?
Timbre transdermique offrant une administration continue et
régulière de médicament.
Mylan-Rivastigmine Patch 5 : chaque timbre transdermique de
5 cm
renferme 9 mg de rivastigmine, avec un taux de libération de
4,6 mg/24h. Le timbre est de couleur pêche, imprimé en encre
brune et présenté dans une pochette carrée.
Mylan-Rivastigmine Patch 10 : chaque timbre transdermique de
10 cm
renferme 18 mg de rivastigmine, avec un taux de libération
de 9,5 mg/24h. Le timbre est de couleur pêche, imprimé en encre
brune et présenté dans une pochette carrée
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser
Mylan-Rivastigmine Patch si :
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’un
rythme cardiaque irrégulier;
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’un
ulcère évolutif de l’estomac;
vous éprouvez actuellement ou avez déjà éprouvé des
difficultés à uriner;
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert de
convulsions;
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’asthme
ou d’une maladie respiratoire grave;
vous souffrez de tremblements ou prenez des
médicaments qui peuvent causer des tremblements, par
exemple un antipsychotique;
votre poids est faible (par exemple, moins de 50 kg);
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert de
problèmes au foie ou aux reins;
vous souffrez actuellement ou avez déjà souffert d’une
inflammation du pancréas;
vous êtes enceinte, avez l’intention de concevoir un
enfant, ou si vous allaitez;
vous vous évanouissez parfois;
vous présentez des réactions gastro-intestinales, telles que
des nausées (maux de cœur) intenses, des vomissements
et de la diarrhée. La diarrhée ou les vomissements
prolongés peuvent entraîner de la déshydratation (perte
d’une trop grande quantité de liquide).
Si l’un de ces énoncés s’applique à vous, il est possible que votre
médecin doive vous surveiller de plus près pendant un traitement
par Mylan-Rivastigmine Patch.
Consultez votre médecin sans tarder si vous présentez une
inflammation de la peau, des cloques ou une enflure qui s’aggrave
et se propage.
Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière application du
timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous devez consulter votre
médecin avant de procéder à une nouvelle application.
Votre médecin vous indiquera si, compte tenu de votre maladie,
vous pouvez conduire un véhicule ou utiliser des machines en
toute sécurité. Si vous vous sentez étourdi(e) ou somnolent(e),
vous ne devez pas conduire, utiliser une machine ou exécuter toute
autre tâche exigeant votre attention.
INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT
Informez votre médecin ou votre pharmacien de tout autre
médicament que vous prenez ou avez pris récemment, y compris
des produits sans ordonnance ou des produits à base d’herbes
médicinales en vente libre.
Mylan-Rivastigmine Patch ne doit pas être pris avec des
médicaments qui exercent les mêmes effets que lui (agents
cholinomimétiques) ni avec des médicaments anticholinergiques
(p. ex., les médicaments qui soulagent les crampes ou les spasmes
d’estomac, les médicaments qu’on utilise pour traiter la maladie de
Parkinson ou encore ceux qui préviennent le mal des transports).
Mylan-Rivastigmine Patch ne doit pas être pris en même temps
que le métoclopramide (un médicament utilisé pour soulager ou
prévenir les nausées et les vomissements), car leurs effets peuvent
s’additionner et causer des réactions indésirables (p. ex., raideur
des membres et tremblements des mains).
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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Si vous devez subir une intervention chirurgicale pendant que vous
utilisez Mylan-Rivastigmine Patch, veuillez en aviser le médecin,
car Mylan-Rivastigmine Patch pourrait exacerber les effets de
certains relaxants musculaires au cours d’une anesthésie.
La prudence s’impose lorsque Mylan-Rivastigmine Patch est
administré en même temps que des bêta-bloquants (medicaments
comme l’aténolol qui servent à traiter l’hypertension, l’angine et
d’autres troubles cardiaques). Leurs effets peuvent s’additionner et
entraîner une bradycardie (faible fréquence cardiaque) pouvant se
traduire par une syncope (évanouissement).
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Suivez exactement les consignes de votre médecin, même si
elles diffèrent de l’information contenue dans le présent
document.
Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants.
Ne mangez pas Mylan-Rivastigmine Patch.
IMPORTANT :
Vous ne devez utiliser qu’UN SEUL timbre à la fois.
Vous devez enlever le timbre Mylan-Rivastigmine
Patch du jour précédent avant d’appliquer le
prochain.
La présence de plusieurs timbres sur votre corps peut
vous exposer à une quantité excessive de médicament,
ce qui est dangereux.
Ne coupez pas le timbre en morceaux. Mylan-
Rivastigmine Patch n’agira pas comme il se doit et
pourrait être dangereux s’il est endommagé.
Dose habituelle :
Votre médecin vous dira quel timbre Mylan-Rivastigmine Patch
vous convient le mieux. Le traitement commence généralement
par le timbre Mylan-Rivastigmine Patch 5 (4,6 mg/24h), qu’on
applique 1 fois par jour. La posologie quotidienne habituelle est le
timbre Mylan-Rivastigmine Patch 10 (9,5 mg/24h), qu’on applique
1 fois par jour. Vous ne devez utiliser qu’UN SEUL timbre à la
fois et vous devez le remplacer par un nouveau timbre après
une période de 24 heures.
Votre médecin pourrait modifier la dose pendant le traitement afin
de subvenir à vos besoins particuliers.
Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis la dernière application du
timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous devez consulter votre
médecin avant de procéder à une nouvelle application.
Application du timbre Mylan-Rivastigmine Patch
Où faut-il appliquer le timbre Mylan-Rivastigmine Patch?
TOUTES LES 24 HEURES, ENLEVEZ DÉLICATEMENT
LE TIMBRE MYLAN-RIVASTIGMINE PATCH DU JOUR
PRÉCÉDENT AVANT D’APPLIQUER LE PROCHAIN.
VOUS NE DEVEZ UTILISER QU’UN SEUL TIMBRE À LA
FOIS.
Avant d’appliquer le timbre Mylan-Rivastigmine Patch, assurez-
vous que la peau est :
propre, sèche et dénuée de poils;
dépourvue de poudre, d’huile, d’hydratant ou de lotion
(qui pourraient empêcher le timbre de bien adhérer à la
peau);
libre de toute coupure, éruption cutanée ou irritation.
Appliquez SEULEMENT UN timbre par jour sur SEULEMENT
UNE des régions suivantes : en haut OU en bas du dos, OU dans
le haut du bras OU sur la poitrine. Si vous appliquez le timbre à un
autre endroit (p. ex., sur le ventre ou les cuisses), vous pourriez
recevoir une quantité moins élevée de médicament et votre peau
pourrait être plus irritée à l’endroit où le timbre a été appliqué.
Évitez les endroits où le timbre pourrait se décoller en raison de
vêtements serrés.
Lorsqu’il s’agit de remplacer un timbre, vous devez retirer le
timbre du jour précédent avant d’appliquer le nouveau timbre à un
autre endroit de la peau (par exemple, s’il est sur le côté droit de
votre corps un jour, mettez-le sur le côté gauche le jour suivant).
Prenez soin de ne pas appliquer un nouveau timbre au même
endroit pendant au moins 14 jours.
Comment appliquer Mylan-Rivastigmine Patch
Le timbre est un disque en plastique mince et opaque qui se colle à
la peau. Chaque timbre doit rester scellé dans sa pochette
protectrice jusqu’au moment de son application. Laissez le
nouveau timbre dans sa pochette et le timbre usagé sur votre peau
jusqu’à ce que vous soyez prêt à appliquer un nouveau timbre.
Découpez la pochette le long de la ligne pointillée et retirez le
timbre.
Une membrane protectrice couvre le côté adhésif du timbre.
Enlevez un côté de la membrane protectrice. Ne touchez pas la
partie collante du timbre avec les mains.
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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Posez la partie collante du timbre en haut OU en bas du dos, OU
dans le haut du bras OU sur la poitrine, et enlevez ensuite l’autre
côté de la membrane protectrice.
Avec la paume de la main, appuyez fermement sur toute la surface
du timbre pendant au moins 30 secondes afin qu’il soit bien en
place et que les bords soient bien collés.
Si cela vous aide, vous pouvez écrire (par ex. le jour de la
semaine) sur le timbre à l’aide d’un stylo à bille à pointe fine.
Vous devez garder le timbre Mylan-Rivastigmine Patch sur vous
jusqu’au moment de le remplacer par un nouveau. Quand vous
appliquez un nouveau timbre, essayez différents endroits sur la
peau afin de voir lesquels conviennent le mieux et où les
vêtements ne frotteront pas.
Sécurité et manipulation
Comment faut-il enlever le timbre Mylan-Rivastigmine Patch?
Tirez doucement sur un bord du timbre Mylan-Rivastigmine Patch
pour l’enlever complètement de la peau. S’il reste un résidu de
colle sur la peau, vous pouvez l’enlever en utilisant un savon doux
ou de l’huile pour bébé. N’utilisez pas d’alcool ni d’autres
dissolvants (p. ex., du dissolvant de vernis à ongles).
Comment faut-il se débarrasser après usage du timbre Mylan-
Rivastigmine Patch?
Après avoir enlevé le timbre, pliez-le en deux et collez ensemble
les deux parties du côté adhésif. Mettez le timbre usagé dans la
pochette du nouveau timbre que vous vous préparez à appliquer et
jetez-le en lieu sûr, hors de la portée et de la vue des enfants et des
animaux de compagnie, étant donné qu’il reste du médicament
dans le timbre après une utilisation de 24 heures. Vous pouvez
jeter le timbre à la poubelle.
Ne vous touchez pas les yeux avec les doigts, et lavez-vous les
mains avec de l’eau et du savon après avoir manipulé le timbre. En
cas de contact avec les yeux, rincez-les immédiatement avec
beaucoup d’eau et consultez un médecin si vous avez les yeux
rouges et que la rougeur ne semble pas vouloir s’estomper.
Peut-on garder le timbre Mylan-Rivastigmine Patch sur le
corps lors d’un bain ou d’une baignade, ou au soleil?
Les bains, la baignade et les douches ne devraient avoir aucun
effet sur le timbre. Pour que le timbre colle bien, évitez de
l’appliquer sur la peau mouillée ou humide. Lorsque vous vous
baignez, vous pouvez porter le timbre sous votre maillot de bain.
Assurez-vous que le timbre ne se décolle pas lors de telles activités
en vérifiant régulièrement sa présence.
Lorsque vous portez le timbre Mylan-Rivastigmine Patch, vous
devez éviter d’exposer la région où se trouve le timbre à des
sources de chaleur externes (exposition solaire intensive, lampes
chauffantes, coussins chauffants, saunas, bains à remous, etc.), car
cela pourrait augmenter la quantité de médicament qui traverse la
peau et pénètre dans votre corps. Cela pourrait également se
produire si vous faites de la fièvre durant le port d’un timbre
Mylan-Rivastigmine Patch.
Que faut-il faire si le timbre Mylan-Rivastigmine Patch se
décolle?
Si le timbre se décolle, vous devez appliquer un nouveau timbre
pour le reste de la journée et le remplacer le prochain jour à
l’heure habituelle.
Passage accidentel d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch à
une autre personne
Si votre timbre se décolle et adhère accidentellement à la peau
d’une autre personne, enlevez-le immédiatement et appelez un
médecin, peu importe s’il s’agit d’un timbre fraîchement appliqué
ou d’un timbre usagé, car il reste une quantité appréciable de
médicament dans le timbre après usage.
Quand et pendant combien de temps faut-il appliquer le
timbre Mylan-Rivastigmine Patch?
Afin de connaître les bienfaits de ce médicament, un nouveau
timbre doit être appliqué tous les jours, après avoir retiré le timbre
du jour précédent. Le fait de prendre Mylan-Rivastigmine Patch à
la même heure chaque jour vous aidera à vous rappeler quand
prendre votre médicament. Vous devriez porter qu’UN SEUL
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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timbre Mylan-Rivastigmine Patch à la fois et le remplacer par un
nouveau timbre après 24 heures.
Si vous appliquez vous-même vos timbres, dites à votre aidant que
vous utilisez Mylan-Rivastigmine Patch. Dites-lui également si
vous n’avez pas appliqué de timbre Mylan-Rivastigmine Patch
depuis plus de 3 jours.
La prescription de ce médicament requiert des conseils spécialisés
avant son initiation et une évaluation périodique des bénéfices
thérapeutiques. Votre médecin surveillera aussi votre poids durant
la prise de ce médicament.
Si vous avez des questions sur la durée du traitement par Mylan-
Rivastigmine Patch, veuillez consulter votre médecin ou votre
pharmacien.
Surdosage :
Si, par accident, vous appliquez plus d’un timbre Mylan-
Rivastigmine Patch, enlevez tous les timbres de la peau et
communiquez immédiatement avec le service des urgences
d’un hôpital, avec le centre antipoison de votre région ou avec
votre médecin. Dites-leur que vous avez appliqué par erreur
plus d’un timbre Mylan-Rivastigmine Patch. Vous pourriez
avoir besoin de soins médicaux, même si vous ne présentez
aucun symptôme.
Certaines personnes qui ont pris accidentellement une
dose trop importante de rivastigmine par voie orale ont
souffert de nausées (maux de cœur), de vomissements, et
de diarrhée. Vous pourriez devenir déshydraté (perdre
trop de liquide) si vous êtes pris de vomissements et de
diarrhées prolongées.
Certaines personnes peuvent également souffrir
d’hypertension, d’hallucinations, de ralentissement des
battements du cœur et d’évanouissements.
Dose oubliée :
Si vous avez oublié d’appliquer Mylan-Rivastigmine Patch, mettez
un nouveau timbre immédiatement. Vous devez appliquer le
prochain timbre le jour suivant à l’heure habituelle, après avoir
retiré le timbre du jour précédent. N’appliquez pas deux timbres en
même temps pour compenser la dose manquée. Vous ne devez
utiliser QU’UN SEUL timbre à la fois.
Ne cessez pas votre traitement par Mylan-Rivastigmine Patch ou
n’en modifiez pas la dose sans d’abord consulter votre médecin.
Si vous avez omis d’appliquer un timbre Mylan-Rivastigmine
Patch durant plus de 3 jours, n’appliquez pas de nouveau timbre
avant de consulter votre médecin.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Comme c’est le cas avec tous les médicaments, les patients qui
utilisent Mylan-Rivastigmine Patch peuvent présenter des effets
secondaires, mais ceux-ci ne touchent pas nécessairement tout le
monde. Ne vous inquiétez pas en lisant cette liste d’effets
secondaires possibles; il se peut que vous n’en éprouviez aucun.
Il se peut que vous constatiez des effets secondaires plus
fréquemment au début du traitement ou lorsque vous augmentez la
dose. En général, ces effets secondaires disparaîtront
progressivement au fur et à mesure que votre organisme s’adapte
au traitement.
Les nausées et les vomissements sont les effets secondaires les
plus fréquents (touchant entre 1 et 10 patients sur 100). Si vous
éprouvez des nausées et/ou des vomissements persistants ou
graves, parlez à votre médecin afin de déterminer s’il y aurait lieu
d’interrompre temporairement le traitement par Mylan-
Rivastigmine Patch. Votre médecin vous dira comment vous
pourrez recommencer votre traitement lorsque vous vous sentirez
mieux.
Les autres effets secondaires sont :
la perte d’appétit, une perte de poids,
l’anxiété,
des troubles du sommeil,
les étourdissements,
les tremblements,
les chutes accidentelles,
les maux de tête,
la diarrhée, des malaises gastriques après les repas, des
douleurs d’estomac,
la déshydratation,
l’incontinence urinaire (perte involontaire d’urine),
des réactions cutanées au point d’application (rougeurs,
démangeaisons, irritations, enflures),
la fatigue,
la faiblesse,
une aggravation des symptômes extrapyramidaux (p. ex.
rigidité des membres et tremblements des mains) si vous
prenez d’autres médicaments, tels que les
antipsychotiques, qui provoquent des symptômes
extrapyramidaux.
Effets secondaires peu fréquents (touchant entre 1 et 10 patients
sur 1 000) :
l’agitation,
la somnolence (fréquente chez les patients chinois),
l’hyperactivité (niveau d’activité anormalement élevé,
agitation),
la sudation
un sentiment de malaise généralisé.
Effets secondaires rares (touchant entre 1 et 10 patients sur
10 000) :
hypertension,
éruption cutanée et démangeaisons ou rougeur de la peau
au point de contact du timbre avec la peau très fréquentes
chez les patients japonais),
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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démangeaisons,
éruption cutanée
rougeur de la peau,
cloques (à l’endroit où le timbre est appliqué et/ou sur
d’autres régions du corps),
inflammation de la peau accompagnée d’éruption cutanée
chutes.
Effets secondaires très rares (touchant moins de 1 patient sur
10 000) :
aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson
(tels que la raideur et la difficulté à exécuter des
mouvements).
D’autres effets secondaires associés au timbre transdermique de
rivastigmine ont été signalés à une fréquence inconnue :
changements des résultats des tests sanguins relatifs au
foie
agitation,
tremblements,
cauchemars,
troubles cardiaques (rythme cardiaque irrégulier),
inflammation de la peau, cloques ou enflure qui s’aggrave
et se propage.
Si vous ne vous sentez pas bien en raison des symptômes que nous
venons de décrire ou d'autres manifestations, ou si vous éprouvez
des symptômes que vous ne comprenez pas ou qui vous inquiètent,
vous devriez communiquer immédiatement avec votre médecin.
Informez votre médecin si un effet secondaire devient grave ou
incommodant. Si vous ressentez des effets indésirables graves et
ne pouvez joindre votre médecin, cessez de prendre le médicament
jusqu'à ce que vous puissiez le consulter.
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Effet/Symptôme
Parlez-en avec
votre médecin ou
votre pharmacien
Cessez de
prendre le
médicament
et sollicitez
sans tarder
des soins
d’urgence
Seuleme
nt dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Fréquent
Dépression
Infection de
l’appareil urinaire
Déshydratation :
perte d’une trop
grande quantité de
liquide
Anémie :
fatigue, perte
d’énergie,
faiblesse,
essoufflement
Peu
fréquent
Confusion grave
Hallucinations :
voir, ressentir ou
entendre des
choses qui
n’existent pas
Douleurs
thoraciques
Accident
vasculaire
cérébral : perte de
coordination,
difficulté à parler
et signes de
troubles cérébraux
Crise cardiaque :
douleur
oppressante dans la
poitrine
Évanouissement
Problèmes de
rythme cardiaque
(rythme cardiaque
irrégulier, élevé ou
lent)
Réaction
allergique :
éruption cutanée
Ulcère d’estomac
et hémorragie
gastro-
intestinale : selles
striées de sang ou
vomissements de
sang
Très rares
Inflammation du
pancréas :
douleurs intenses
dans le haut de
l’estomac, souvent
accompagnées de
nausées et de
vomissements
Convulsions et
crises d’épilepsie
Troubles du
foie :
jaunissement de la
peau ou du blanc
des yeux, urines
foncées, nausées
inexpliquées,
vomissements,
perte d’appétit,
démangeaisons,
douleur dans la
partie haute de
l’estomac, fatigue
Formation de
cloques sur la
peau, dans la
bouche, près des
yeux et sur les
régions génitales
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE
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Fréquence
inconnue
Raideur des
membres,
tremblements
des mains,
spasmes
corporels,
roulement des
yeux vers le
haut,
exagération
réflexes,
production
excessive de
salive, trouble
de l’exécution
mouvements
(symptômes
extrapyramid
aux)
† Si vous éprouvez l’un ou l’autre de ces effets secondaires, enlevez le timbre
Mylan-Rivastigmine Patch et informez-en votre médecin immédiatement.
Les autres effets indésirables signalés dans le cadre du traitement
par la rivastigmine en gélules ou en solution orale, qui n’ont pas
été mentionnés ci-dessus pour Mylan-Rivastigmine Patch, sont les
suivants :
Fréquents : confusion.
Rares : ulcère intestinal.
Très rares : vomissements graves pouvant entraîner une rupture de
l’œsophage.
Si vous éprouvez l’un ou l’autre de ces effets, ressentez tout autre
malaise ou présentez des symptômes que vous ne comprenez pas
ou qui vous affligent durant le traitement par Mylan-Rivastigmine
Patch, dites-le à votre médecin.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez
votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires
inattendus pendant votre traitement par Mylan-Rivastigmine
Patch.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
N’utilisez pas Mylan-Rivastigmine Patch après la date de
péremption indiquée sur la boîte et la pochette.
Conservez Mylan-Rivastigmine Patch dans sa pochette scellée
entre 15°C et 30°C.
N’utilisez pas Mylan-Rivastigmine Patch si le timbre est
endommagé ou semble avoir été altéré.
Gardez les timbres Mylan-Rivastigmine Patch hors de la portée et
de la vue des enfants et des animaux de compagnie.
Gardez les timbres Mylan-Rivastigmine Patch dans leurs pochettes
scellées individuelles jusqu’à ce que vous soyez prêt à les
appliquer.
Signalement des effets secondaires
Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation
sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en
signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé
Canada. Votre déclaration peut nous permettre
d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer
les renseignments liés à l'innocuité des produits.
3 façons de signaler:
Faire une déclaration en ligne au MedEffet;
Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou
Envoyer un formulaire de déclaration des effets
secondaires du consommateur par télécopieur ou par
la poste:
- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-
6789
- Adresse postale:
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse: 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont
disponibles au MedEffet.
REMARQUE: Consultez votre professionnel de la santé si
vous avez besoin de renseignements sur le traitement des
effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.
On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les
professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,
Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379
Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,
Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.
Date de préparation : Le 30 septembre 2016
Mylan Pharmaceuticals ULC
Etobicoke, ON M8Z 2S6
1-800-575-1379
www.mylan.ca