MYLAN-FOSINOPRIL Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Fosinopril sodique
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
C09AA09
DCI (Dénomination commune internationale):
FOSINOPRIL
Dosage:
20MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Fosinopril sodique 20MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122777002; AHFS: 24:32.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02262428
Date de l'autorisation:
2009-07-02

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-FOSINOPRIL

(fosinopril sodique)

Comprimés dosés à 10 mg et à 20 mg

Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Mylan Pharmaceuticals ULC

85 chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Numéro de contrôle : 155217

Date de révision :

8 août 2012

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-FOSINOPRIL

(Fosinopril sodique)

Comprimés dosés à 10 mg et à 20 mg

CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE

Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le fosinopril sodique est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

utilisé dans le traitement de l'hypertension essentielle, légère à modérée, et de l’insuffisance

cardiaque congestive symptomatique.

Par suite de l'administration par voie orale, le fosinopril sodique, un promédicament de type

ester, est rapidement hydrolisé en son principal métabolite actif, le fosinoprilate.

L'ECA est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en une

substance ayant un effet vasoconstricteur, l'angiotensine II. L'angiotensine II stimule

également la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale. L'inhibition de l'activité de l'ECA

entraîne une réduction des concentrations d'angiotensine II en provoquant ainsi une

diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone. Cette diminution

d'aldostérone peut entraîner une légère augmentation des concentrations de potassium sérique.

La réduction des concentrations d'angiotensine II et l'absence d'une rétro-inhibition de la

sécrétion de la rénine rénale entraînent une augmentation de l'activité de la rénine

plasmatique.

L'ECA est identique à la kininase II. Par conséquent, le fosinopril peut bloquer la dégradation

de la bradykinine, vasodilatateur peptidique puissant. Toutefois, on ignore pour le moment si

ce blocage contribue à l'effet thérapeutique de fosinopril sodique.

Quoique le mécanisme par lequel le fosinopril sodique abaisse la tension artérielle semble

reposer essentiellement sur la suppression de l'activité du système rénine-angiotensine-

aldostérone, le fosinopril sodique exerce également un effet antihypertenseur chez les patients

atteints d'une hypertension à rénine basse.

L’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est en général moindre

chez les patients de race noire que chez ceux des autres races.

Pharmacocinétique et métabolisme

Par suite de l'administration par voie orale, le fosinopril (le promédicament) est absorbé

lentement. L'absorption absolue du fosinopril a été de 36 % de la dose orale en moyenne. Le

principal lieu d'absorption est l'intestin grêle proximal (duodénum et jéjunum). Bien que la

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vitesse d'absorption puisse être ralentie par la présence des aliments dans le tractus gastro-

intestinal, le degré d'absorption du fosinopril n'est en général pas affecté. La biodisponibilité

du fosinoprilate est réduite d'environ 20 %.

L'hydrolyse du fosinopril en fosinoprilate actif est rapide et complète. Cette biotransformation

se produit probablement dans la muqueuse gastro-intestinale et dans le foie.

Après l'administration d'une dose orale de fosinopril radiomarqué à des sujets en bonne santé,

on a retrouvé dans le plasma 75 % de la radioactivité sous forme de fosinoprilate actif, de 20 à

30 %, sous forme de fosinoprilate glycuroconjugué et de 1 à 5 %, sous forme de métabolite p-

hydroxy-fosinoprilate. Dans l'urine, 75 % du médicament a été excrété sous forme de

fosinoprilate et le reste, principalement sous forme de fosinoprilate glycuroconjugué. Chez le

rat, le métabolite para-hydroxy fosinoprilate est un inhibiteur de l'ECA aussi puissant que le

fosinoprilate. Le fosinoprilate glycuroconjugué ne possède pas d'activité inhibitrice de l'ECA.

Après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples, les aires sous la courbe

concentrations sériques/temps (ASC) et les concentrations maximales (C

) étaient

directement proportionnelles à la dose de fosinopril. Le temps pour atteindre les

concentrations maximales (T

), soit environ trois heures, ne dépendait pas de la dose.

Chez les hypertendus présentant des fonctions hépatique et rénale normales et ayant reçu des

doses multiples de fosinopril, la demi-vie d'accumulation efficace du fosinoprilate a été de

11,5 heures en moyenne, tandis que chez les insuffisants cardiaques, elle a été de 14 heures.

Le fosinoprilate se lie fortement aux protéines (≥ 95 %). Il a un volume de distribution

relativement faible et il se lie de façon négligeable aux éléments cellulaires du sang.

Par suite de l'administration par voie intraveineuse, l'élimination du fosinoprilate s'effectue à

parts égales par le foie et les reins. Après administration d'une dose orale de fosinopril

radiomarqué, environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dans l'urine et le reste, dans

les fèces. Chez les sujets normaux, la clearance corporelle moyenne du fosinoprilate,

administré par voie intraveineuse, se situait entre 26 et 39 mL/min.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques (incluant

l'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines ainsi que la biotransformation et le

métabolisme) n'ont pas été modifiés de façon appréciable par la fonction rénale réduite. La

clearance corporelle totale du fosinoprilate chez les patients souffrant d'insuffisance rénale

(clearance de la créatinine < 80 mL/min/1,73m

) a été d'environ 50 % plus lente que chez les

patients dont la fonction rénale était normale. Étant donné que l'élimination hépatobiliaire

compense partiellement l'élimination rénale diminuée, la clearance corporelle du fosinoprilate

n'est pas notablement différente en présence d'une insuffisance rénale de quelque gravité que

ce soit, y compris l'insuffisance rénale terminale (clearance de la créatinine < 10

mL/min/1,73m

). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale de quelque degré que

ce soit, y compris l'insuffisance rénale terminale, on a noté une faible augmentation des

concentrations plasmatiques (ASC), à savoir moins de deux fois celle observée chez les

patients ayant une fonction rénale normale (voir Posologie et administration).

La clearance du fosinoprilate par hémodialyse ou par dialyse péritonéale est en moyenne de 2

et 7 %, respectivement, de la clearance de l'urée.

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Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire), le degré

d'absorption n'a pas été affecté. Lors d'études pharmacocinétiques après une dose unique ou

des doses multiples, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du fosinoprilate a été fortement

augmentée (de 50 à 100 %) par rapport à celle observée chez les patients dont la fonction

hépatique était normale. Le degré d'hydrolyse du fosinopril n'a pas été réduit de façon

appréciable bien que la vitesse puisse être ralentie. Les patients souffrant d'insuffisance

hépatique pourraient présenter des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril

inchangé.

Chez les hommes âgés (entre 65 et 74 ans) ayant des fonctions hépatique et rénale normales

sur le plan clinique, on n'a relevé aucune différence significative des paramètres

pharmacocinétiques du fosinoprilate par rapport à ceux observés chez les sujets plus jeunes

(de 20 à 35 ans).

Le fosinoprilate traverse le placenta des animaux gravides.

Les études menées sur les animaux indiquent que le fosinopril et le fosinoprilate ne traversent

pas la barrière hémato-encéphalique.

Pharmacodynamie

Le fosinopril sodique, administré aux patients souffrant d'hypertension essentielle légère à

modérée, a réduit la tension artérielle en décubitus et en station debout, avec peu d'effet sur la

fréquence cardiaque. Par suite de l'administration par voie orale d'une dose unique de

fosinopril, le début de l'effet antihypertenseur se manifeste dans l'heure qui suit et la réduction

maximale de la tension artérielle est habituellement obtenue dans les trois à six heures. Chez

certains patients, la réduction optimale de la tension artérielle peut nécessiter plusieurs

semaines de traitement. Après l'administration des doses recommandées, l'effet

antihypertenseur persiste pendant toute la durée de l'intervalle posologique de 24 heures chez

la plupart des patients. L'efficacité de fosinopril sodique semble être similaire chez les

personnes âgées (plus de 65 ans) et les patients adultes plus jeunes ayant reçu des doses

quotidiennes identiques.

L'effet antihypertenseur du fosinopril sodique administré simultanément à des diurétiques de

type thiazidique est plus grand que celui observé avec l'un ou l'autre de ces médicaments.

On n'a pas observé d'augmentation rapide de la tension artérielle lors de l'interruption brusque

du traitement avec le fosinopril sodique.

Lors d'études d'hémodynamique menées chez des patients atteints d'hypertension essentielle

légère à modérée, les réactions (modification de la tension artérielle, de la fréquence

cardiaque, de l'index cardiaque et de la résistance vasculaire périphérique) à divers stimuli (à

savoir exercice isométrique, épreuve d'orthostatisme passif avec tête inclinée à 45º et épreuve

de stimulation mentale) ont été inchangées par rapport aux valeurs initiales après trois mois de

traitement, ce qui laisse penser que le fosinopril sodique ne modifie pas l'activité du système

nerveux sympathique. La réduction de la tension artérielle systémique semble résulter d'une

diminution de la résistance vasculaire périphérique sans effets cardiaques réflexes. Le débit

sanguin rénal, splanchnique, cérébral et musculo-squelettique ainsi que le taux de filtration

glomérulaire sont également restés inchangés par rapport aux valeurs initiales.

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L'administration de fosinopril sodique aux insuffisants cardiaques réduit la précharge et la

postcharge du cœur, ce qui se traduit par une augmentation du débit cardiaque, sans

tachycardie réflexe. Aux doses recommandées, les effets hémodynamiques sont maintenus

pendant l'intervalle posologique de 24 heures chez la plupart des patients.

L’administration de fosinopril sodique aux patients hypertendus présentant de la protéinurie et

de la microalbuminurie a diminué de façon significative l’excrétion de l’albumine dans

l’urine.

Une étude a été menée pour comparer la biodisponibilité des comprimés Mylan-Fosinopril

avec celle de Monopril

. Les données de biodisponibilité comparative ont été soumises pour

les comprimés dosés à 20 mg seulement; on a renoncé à l’autre teneur (10 mg) en raison de la

proportionnalité de la dose. L’étude unicentrique à dose unique, à répartition aléatoire et de

type croisé à deux voies était menée en insu. Les données pharmacocinétiques sont présentées

dans le tableau suivant.

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TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

POUR ÉTUDES À DOSE UNIQUE

Fosinoprilat

(comprimés de fosinopril sodique 1 x 20 mg)

À partir de données mesurées et soumises à une transformation logarithmique

non corrigée pour la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (C.V. %)

PARAMÈTRE

À L’ÉTUDE

a

PRODUIT DE

RÉFÉRENCE

b

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRIQUES

(%)

INTERVALLE

DE

CONFIANCE

(90 %)

(ng·h/mL)

2031,13

2121,84

(28,31)

1938,07

2052,34 (34,05)

104,8

97,69 à 112,43

**ASC

0-inf

(ng·h/mL)

2088,87

2176,41

(27,52)

1994,06

2107,58 (33,46)

104,75

97,82 à 112,18

(ng/mL)

280,07

292,95 (29,00)

262,02

277,10 (33,42)

106,89

99,85 à 114,43

3,48 (41,63)

3,88 (26,97)

½ el

5,04 (27,71)

5,00 (26,12)

Comprimés de Mylan-Fosinopril à 20 mg

Comprimés Monopril

à 20 mg, fabriquée par Bristol-Myers Squibb Canada Inc., Montréal Canada.

Exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

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INDICATIONS ET UTILISATIONS CLINIQUES

Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) est indiqué dans le traitement de l'hypertension

essentielle légère à modérée. Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques de

type thiazidique.

Lors de l'administration de Mylan-Fosinopril, il faut tenir compte des risques d'angio-œdème

(voir MISES EN GARDE).

Mylan-Fosinopril doit habituellement être administré aux patients chez qui le traitement par

un diurétique ou un bêta-bloquant s'est révélé inefficace ou a été associé à l'apparition d'effets

indésirables inacceptables.

On peut essayer Mylan-Fosinopril en traitement initial lorsque l'administration d'un

diurétique, d'un bêta-bloquant, ou des deux à la fois, est contre-indiquée, ou en présence

d'affections où de tels médicaments provoquent fréquemment des effets indésirables graves.

On n'a pas établi l'efficacité et l'innocuité de Mylan-Fosinopril dans les cas d'hypertension

artérielle rénovasculaire. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans le

traitement de cette affection.

On n'a pas établi l'efficacité et l'innocuité de Mylan-Fosinopril administré simultanément à

des agents antihypertenseurs autres que les diurétiques de type thiazidique.

Mylan-Fosinopril est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive

symptomatique comme adjuvant aux diurétiques et, dans certains cas, à la digoxine. Le

traitement par Mylan-Fosinopril devrait être amorcé sous la surveillance d'un médecin.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce

médicament et chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème relié à un traitement

antérieur avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

MISES EN GARDE

Mise en garde importante

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant la grossesse peut entraîner des morbidités

du fœtus et même sa mort. Une fois la grossesse décelée, le traitement avec Mylan-

Fosinopril doit être abandonné dans les plus brefs délais.

Angio-œdème de la tête et du cou

On a signalé des cas d'angio-œdème chez les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA, y

compris avec le fosinopril sodique. L'angio-œdème peut être d'issue fatale s'il atteint le larynx.

En cas de stridor laryngé ou d'angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte, on doit

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interrompre immédiatement l'administration de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique), traiter

le patient selon les normes établies et le placer sous étroite surveillance jusqu'à ce que

l'œdème se soit résorbé. Lorsque l'œdème se limite au visage et aux lèvres, il disparaît

généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques puissent soulager les

symptômes. Lorsque l'œdème atteint la langue, la glotte ou le larynx, risquant de provoquer

une obstruction des voies respiratoires, on doit administrer immédiatement le traitement

approprié (comprenant, mais ne se limitant pas à l'administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5

mL d'une solution d'adrénaline de 1:1000). (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES)

Au cours du traitement par des inhibiteurs de l’ECA, on a signalé une incidence plus élevée

d’angio-œdème chez les patients de race noire que chez ceux des autres races.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans lien avec le traitement par un

inhibiteur de l'ECA peuvent être davantage prédisposés à l'angio-œdème pendant le traitement

par l'inhibiteur de l'ECA. (Voir CONTRE-INDICATIONS)

Angio-œdème intestinal

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été signalés chez des patients traités par des

inhibiteurs de l'ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans

nausées ou vomissements); certains n'avaient aucun antécédent d'angio-œdème facial et leur 1

taux de C estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué à l'aide d'examens, entre

autres par tomodensitométrie ou échographie abdominale, ou lors d'une intervention

chirurgicale. Les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par l'inhibiteur de l'ECA.

L'angio-œdème intestinal devrait faire partie du diagnostic différentiel chez les patients traités

par un inhibiteur de l'ECA qui ont des douleurs abdominales.

Hypotension

L'hypotension symptomatique est survenue par suite de l'administration de fosinopril sodique,

habituellement après la première ou la deuxième dose, ou lorsque la dose a été augmentée.

Elle est plus susceptible de se manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie par

suite d'un traitement par un diurétique, d'un régime hyposodé, de la dialyse, de diarrhée ou de

vomissements. On devrait corriger l'hypovolémie ou la déplétion sodée avant d'amorcer le

traitement par Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique).

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, en présence ou non

d'insuffisance rénale, le traitement par les inhibiteurs de l'ECA peut entraîner une hypotension

exagérée. De plus, on a associé ce traitement à l'oligurie et/ou à l'urémie évolutive et, dans de

rares cas, à l'insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients souffrant de maladie

cardiaque ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, une chute démesurée de la tension

artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral

(voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). En raison du risque de chute de la tension artérielle

chez ces patients, on doit amorcer le traitement avec Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique)

sous surveillance médicale étroite. On doit suivre ces patients de près pendant les premières

semaines de traitement et chaque fois que l'on augmente la dose de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) ou de diurétique. On devrait envisager de réduire la dose du diurétique

chez les patients normotendus ou chez ceux dont la tension artérielle est faible qui ont reçu un

traitement vigoureux par un diurétique ou qui sont atteints d'hyponatrémie.

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En cas d'hypotension, il faut installer le patient en décubitus et lui administrer, au besoin, une

perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction d'hypotension passagère

n'est pas une contre-indication pour la prise de doses subséquentes. Le traitement peut

habituellement être repris sans difficulté une fois que la tension artérielle s'est élevée par suite

de l'augmentation de la volémie. On devrait toutefois envisager une diminution de la dose de

Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique), de la dose de diurétique ou des deux à la fois.

Neutropénie / Agranulocytose

Les inhibiteurs de l'ECA ont provoqué l'agranulocytose et l'aplasie médullaire. L'expérience

actuelle avec le fosinopril sodique montre que ces troubles sont rares et on n'a pas établi de

relation de cause à effet avec l'administration de ce médicament. Il faudrait envisager une

surveillance périodique de la numération leucocytaire, particulièrement chez les patients

souffrant de maladie du collagène avec atteinte vasculaire, de maladie rénale, ou des deux à la

fois.

Femmes enceintes

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer la morbidité et la mortalité fœtale et néonatale

s'ils sont administrés aux femmes enceintes. Une fois la grossesse décelée, il faudrait arrêter le

traitement avec le fosinopril sodique dans les plus brefs délais.

L'administration d'inhibiteurs de l'ECA pendant les deuxième et les troisième trimestres de la

grossesse a été associée à des atteintes fœtales et néonatales, à savoir l'hypotension,

l'hypoplasie crânienne du nouveau-né, l'anurie, l'insuffisance rénale réversible ou irréversible

et la mort. On a également signalé l'oligohydramnios, traduisant vraisemblablement une

fonction rénale déficiente chez le fœtus. Dans ces circonstances, l'oligohydramnios a été

associé à des contractures des membres, une difformité cranio-faciale et un développement

pulmonaire hypoplasique.

On a également signalé des cas de prématurité, de persistance du canal artériel et d’autres

malformations cardiaques structurelles et neurologiques suivant l’exposition au médicament

pendant le premier trimestre de la grossesse.

Il faudrait observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs

de l'ECA in utero pour déceler l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie. En cas d'oligurie, il

faudrait diriger les efforts vers la stabilisation de la tension artérielle et l'irrigation rénale. Il

peut être nécessaire d'effectuer une exsanguino-transfusion ou une dialyse pour renverser

l'hypotension et/ou compenser la fonction rénale insuffisante. Cependant, le peu d'expérience

qu'on possède dans ce domaine n'a pas été associé à des avantages cliniques importants.

La clearance du fosinoprilate par hémodialyse ou par dialyse péritonéale est en moyenne de 2

% et de 7 %, respectivement, de la clearance de l'urée.

Données chez les animaux : Chez les lapines gravides, la toxicité maternelle était manifeste à

des doses se situant entre 2,5 et 40 mg/kg/jour (environ 3 à 50 fois la dose maximale chez

l'humain). Le fosinopril s'est révélé embryocide chez les lapins à des doses de 10 et de 40

mg/kg/jour (environ 12 et 50 fois la dose maximale chez l'humain). On peut probablement

attribuer ces effets à une diminution marquée de la tension artérielle causée par l'inhibition de

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l'ECA chez cette espèce. On n'a pas observé d'effets tératogènes chez les lapins à aucune des

doses à l'épreuve.

Chez les rates gravides, on a noté des signes de toxicité maternelle à toutes les doses à

l'épreuve, à savoir de 25 à 400 mg/kg/jour (environ 30 à 500 fois la dose maximale chez

l'humain). De légères réductions du poids du placenta et du degré d'ossification du squelette

ont été observées à toutes les doses administrées; le poids fœtal a été réduit dans les groupes

recevant la dose élevée. On a noté, chez les fœtus des animaux traités au fosinopril, trois cas

similaires de malformations orofaciales et un cas de situs inversus. Le lien entre ces anomalies

et le traitement n'est pas certain.

Femmes qui allaitent :

On a signalé la présence d’inhibiteur de l’ECA dans le lait maternel. L’utilisation

d’inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

Chez les personnes prédisposées, on a observé une altération de la fonction rénale attribuable

à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction

rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels les sujets

présentant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unilatérale (lorsque le patient

n’a qu’un rein) ou une insuffisance cardiaque grave, on a noté que le traitement par des agents

qui inhibent ce système peut entraîner l’oligurie, l’urémie évolutive et, rarement,

l’insuffisance rénale aiguë ou la mort. Chez les patients prédisposés, l’administration

simultanée d’un diurétique peut accroître le risque.

On devrait évaluer la fonction rénale des patients, avant d’amorcer le traitement par le

fosinopril.

Intervention chirurgicale / Anesthésie

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent intensifier les effets hypotenseurs des anesthésiques et des

analgésiques. Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou une anesthésie

avec des agents hypotenseurs, le fosinopril bloque la formation de l'angiotensine II qui

pourrait autrement survenir à cause d'une libération compensatrice de rénine.

L'hypotension qui apparaît suite à ce mécanisme peut être corrigée par l'expansion du volume.

Hyperkaliémie et diurétiques d'épargne potassique

Lors d'études cliniques, on a noté une augmentation des concentrations de potassium sérique

(> 5,5 mEq/L) chez environ 2,6 % des patients hypertendus traités avec le fosinopril sodique.

Dans la plupart des cas, il s'agissait de valeurs isolées et un retour à la normale a eu lieu

malgré la poursuite du traitement. L'interruption du traitement en raison d'une hyperkaliémie

ne s'est avérée nécessaire que chez moins de 0,1 % des hypertendus. Les facteurs de risque

pouvant entraîner une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré ainsi

que l'administration simultanée de médicaments pour traiter l'hypokaliémie ou

l'administration d'autres médicaments qui provoquent augmentation du potassium sérique (p.

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ex héparine) (voir PRÉCAUTIONS - INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS

INDÉSIRABLES).

Réactions anaphylactoïdes lors de contacts avec certains types de membranes

dialysantes

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés par un appareil muni

d'une membrane à débit élevé (par exemple: membrane en polyacrylonitrile) et traités en

même temps par un inhibiteur de l'ECA. On doit arrêter immédiatement la dialyse si des

symptômes tels que nausées, crampes abdominales, brûlements, angio-œdème, essoufflements

et hypotension grave se manifestent. Ces symptômes ne sont pas jugulés par des

antihistaminiques. On devrait chez ces patients utiliser un autre type de membrane dialysante

ou administrer un agent antihypertenseur d'une autre classe.

Réactions anaphylactoïdes pendant une désensibilisation

On a parfois signalé des réactions anaphylactoïdes qui ont mis en danger la vie de patients

recevant un inhibiteur de l'ECA durant un traitement de désensibilisation par du venin

d'hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, on a pu éviter ces réactions

lorsqu'on a interrompu de façon passagère l'administration des inhibiteurs de l'ECA pendant

au moins 24 heures, mais elles se sont manifestées de nouveau à la reprise du traitement.

Sténose valvulaire

Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de sténose aortique

pourraient présenter un risque particulier de réduction de la circulation coronarienne lors du

traitement avec des vasodilatateurs étant donné que, chez ces patients, la diminution de la

post-charge est moins prononcée.

Insuffisance hépatique

Une hépatite (hépatocellulaire, cholestatique ou les deux à la fois) et une augmentation des

enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique ou des deux à la fois sont survenues au cours du

traitement avec des inhibiteurs de l'ECA, y compris le fosinopril sodique, chez les patients

présentant ou non des anomalies hépatiques préexistantes (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On a dû interrompre le traitement avec le fosinopril sodique chez 0,7 % des patients en raison

d'une augmentation des concentrations de transaminases sériques. Dans la plupart des cas, un

retour aux valeurs normales a suivi l'arrêt du traitement.

Si au cours du traitement avec Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique), et particulièrement au

cours des premières semaines ou des premiers mois, le patient présente un symptôme

inexpliqué, il est recommandé de lui faire subir des épreuves complètes de la fonction

hépatique ainsi que tout autre examen qu'on juge nécessaire. Le cas échéant, on devrait

envisager l'arrêt du traitement.

Il faut administrer Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) avec une extrême prudence aux

patients qui présentent des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faudrait

effectuer des explorations de la fonction hépatique avant l'administration du médicament et

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assurer une surveillance étroite de leur réaction au traitement et des effets métaboliques de

l'agent.

Toux

On a signalé des cas de toux lors de l'utilisation de fosinopril sodique. De façon

caractéristique, la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA est improductive et persistante et

elle disparaît après l'arrêt du traitement ou la diminution de la dose. La toux induite par le

fosinopril sodique devrait être prise en considération lors du diagnostic différentiel de la toux.

Enfants

On n'a pas établi l'innocuité et l'efficacité de fosinopril sodique chez les enfants.

L'administration du médicament à ce groupe d'âges n'est donc pas recommandée.

Personnes âgées

Bien que l'expérience clinique n'ait pas montré de différences entre la réponse des personnes

âgées et celle des sujets plus jeunes, on ne peut pas écarter le risque d'une plus grande

sensibilité chez certaines personnes âgées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Avec les diurétiques : Les patients qui prennent simultanément un inhibiteur de l'ECA et un

diurétique, particulièrement ceux chez qui le traitement avec un diurétique a récemment été

amorcé, peuvent présenter, à l'occasion, une baisse excessive de la tension artérielle lors du

début du traitement par un inhibiteur de l'ECA. On peut réduire le plus possible le risque

d'une réaction hypotensive exagérée lors de la prise de la dose initiale de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) en arrêtant le traitement au diurétique ou en augmentant l'apport sodé

avant le début du traitement avec Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique). S'il est impossible

d'arrêter le traitement au diurétique, on peut diminuer la dose initiale de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) et surveiller de près le patient pendant plusieurs heures après

l'administration de la dose initiale et jusqu'au moment où la tension artérielle s'est stabilisée

(voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une diminution des concentrations de sodium sérique et une augmentation des concentrations

de créatinine sérique se sont produites plus souvent chez les patients qui recevaient

simultanément un diurétique que chez ceux traités avec le fosinopril sodique seul (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES - Résultats anormaux des épreuves de laboratoire).

Agents augmentant le potassium sérique : Étant donné que Mylan-Fosinopril (fosinopril

sodique) abaisse la production d'aldostérone, une augmentation des concentrations de

potassium sérique peut survenir. Les diurétiques d'épargne potassique, tels que le

spironolactone, la triamtérène ou l'amiloride, ou les suppléments de potassium ne devraient

être administrés qu'en cas d'hypokaliémie diagnostiquée et, même dans ce cas, leur

administration devrait s'accompagner de prudence. On recommande, en outre, de procéder à

des évaluations fréquentes des concentrations de potassium, car ces médicaments peuvent

entraîner une élévation significative de ces taux. Les substituts de sel contenant du potassium

devraient également être utilisés avec prudence.

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Agents qui provoquent la libération de la rénine : L'effet antihypertenseur de Mylan-

Fosinopril (fosinopril sodique) est accentué par les agents antihypertenseurs qui provoquent

une libération de rénine (par exemple, les diurétiques).

Avec le lithium : Des concentrations élevées de lithium sérique et des symptômes de toxicité

par le lithium ont été signalés chez les patients recevant simultanément du lithium et des

inhibiteurs de l'ECA. L'administration simultanée de ces médicaments devrait s'accompagner

de prudence et on recommande la surveillance fréquente des concentrations de lithium

sérique. Si on administre en même temps un diurétique, les risques de toxicité par le lithium

peuvent être accrus.

Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines endogènes : Il a été signalé que l'indométhacine

peut réduire les effets antihypertensifs des autres inhibiteurs de l'ECA, particulièrement dans

les cas d'hypertension artérielle à faible taux de rénine. D'autres anti-inflammatoires non

stéroïdiens (p. ex. l'acide acétylsalicylique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2,

peuvent avoir le même effet. Chez les patients qui sont âgés ou qui présentent une déplétion

volumique (dont ceux qui prennent des diurétiques) ou une altération de la fonction rénale,

l'administration concomitante d'un AINS, y compris d'un inhibiteur sélectif de la COX-2, et

d'un inhibiteur de l'ECA, dont le fosinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction

rénale, dont une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement

réversibles. On recommande une surveillance périodique de la fonction rénale chez les

patients qui prennent le fosinopril et un AINS en concomitance.

Avec un antiacide : Lors d'une étude de pharmacologie clinique, l'administration simultanée

d'un antiacide (hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium et diméthicone) et de

fosinopril a entraîné la réduction des concentrations sériques et de l'excrétion urinaire du

fosinoprilate par rapport au fosinopril administré seul, ce qui laisse penser que les antiacides

peuvent altérer l'absorption du fosinopril. Par conséquent, si l'administration simultanée de

ces médicaments s'impose, il faut prévoir un intervalle de deux heures entre la prise de ces

médicaments.

Avec l'aspirine : Lors d'une étude menée sur l'administration concomitante d'aspirine (acide

acétylsalicylique) et de fosinopril sodique, la biodisponibilité du fosinoprilate non lié n'a pas

été modifiée. Étant donné qu'on pense que le fosinoprilate non lié est responsable de

l'inhibition de l'ECA, on croit que la biodisponibilité réduite (de 30 à 40 %) du fosinoprilate

lié n'influencera pas de façon significative l'effet anti hypertenseur du fosinopril.

Avec la digoxine : Lors d'une étude menée sur l'administration simultanée de digoxine et de

fosinopril sodique, la biodisponibilité du fosinoprilate n'a pas été modifiée. La

biodisponibilité de la digoxine (à savoir, l'ASC et la C

) semblait être légèrement réduite

lors de l'administration concomitante de fosinopril sodique. On considère que cette réduction

de moins de 20 % n'a pas d'importance sur le plan clinique ou que son importance est faible.

Avec le furosémide : Lors d'une étude de pharmacocinétique à l'état d'équilibre, menée sur

l'administration simultanée de furosémide et de fosinopril sodique, l'aire sous la courbe et les

concentrations maximales du fosinoprilate ont augmenté de 26 % et de 25 %, respectivement.

Les concentrations de furosémide ont été réduites.

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Avec la warfarine : Lors d'une étude d'interaction pharmacocinétique menée sur la warfarine,

les paramètres de biodisponibilité, le degré de liaison aux protéines et l'effet anticoagulant de

la warfarine (mesuré par le temps de prothrombine) n'ont pas été changés de façon

significative. La biodisponibilité du fosinoprilate n'a pas été modifiée par l'administration

simultanée du fosinopril et de la warfarine.

Divers : Lors d'études distinctes d'interactions pharmacocinétiques après une dose unique ou

des doses multiples, menées sur la chlorthalidone, la nifédipine, le propranolol,

l'hydrochlorothiazide, la cimétidine, le métoclopramide et la propanthéline, la biodisponibilité

du fosinoprilate n'a pas été modifiée par l'administration simultanée du fosinopril et de l'un de

ces médicaments.

INTERACTIONS MÉDICAMENT - EXAMEN DIAGNOSTIQUE

Le fosinopril peut entraîner des résultats faussement faibles des concentrations sériques de

digoxine lors de l'utilisation de la trousse de dosage radioimmunologique de digoxine Digi-

Tab®. On recommande d'utiliser d'autres trousses de dosage radioimmunologique, par

exemple Coat-A-Count

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Grossesse : Il faut prévenir les patientes que l’utilisation de Mylan-Fosinopril pendant la

grossesse peut entraîner des morbidités du fœtus et même sa mort. Les patientes qui

deviennent enceintes pendant qu’elles prennent Mylan-Fosinopril doivent arrêter de le

prendre et contacter leur médecin dès que possible.

Allaitement : Il faut prévenir les patientes que Mylan-Fosinopril peut passer dans le lait

maternel et qu’elles ne doivent pas allaiter pendant qu’elles prennent cet agent.

Angio-œdème : L'angio-œdème, y compris l'œdème du larynx, peut survenir surtout après

l'administration de la première dose de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique). Il faut en

prévenir les patients et leur demander de signaler immédiatement tous les signes et

symptômes qui évoquent l'angio-œdème (à savoir, œdème du visage, des yeux, des lèvres et

de la langue; difficulté à avaler ou à respirer). Les patients devraient cesser immédiatement la

prise du médicament et consulter leur médecin (voir MISES EN GARDE).

Hypotension : Il faut prévenir les patients qu'ils doivent signaler les sensations

d'étourdissement, particulièrement au cours des premiers jours de traitement. On doit avertir

les patients qu'ils doivent cesser la prise du médicament en cas de syncope et consulter leur

médecin.

On doit prévenir les patients que la transpiration excessive et la déshydratation peuvent

entraîner une chute excessive de la tension artérielle en raison de la réduction du volume

vasculaire. D'autres causes de déplétion volémique comme les vomissements ou la diarrhée

peuvent également provoquer une chute de la tension artérielle. On doit prévenir les patients

qu'ils doivent consulter leur médecin.

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Neutropénie : Prévenir les patients qu'ils doivent signaler sans tarder les signes et symptômes

d'infection (à savoir, pharyngite, fièvre) étant donné qu'il peut s'agir de l'une des premières

manifestations de neutropénie (voir MISES EN GARDE et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Insuffisance hépatique : On doit prévenir les patients qu'ils doivent consulter leur médecin

s'ils éprouvent un symptôme pouvant évoquer un trouble hépatique. Ces symptômes

comprennent des manifestations infectieuses de type viral au cours des premières semaines ou

des premiers mois de traitement (à savoir, fièvre, malaise, douleur musculaire, éruptions

cutanées ou adénopathie qui peuvent également être des signes possibles de réactions

d'hypersensibilité). Les patients doivent également être avertis qu'ils doivent consulter leur

médecin s'ils souffrent de douleurs abdominales, de nausées et de vomissements, de perte

d'appétit, d'ictère, de prurit ou de tout autre symptôme inexpliqué au cours du traitement.

Hyperkaliémie : Prévenir les patients qu'ils ne doivent pas consommer des suppléments de

potassium ou des substituts de sel qui contiennent du potassium sans avoir consulté au

préalable leur médecin (voir PRÉCAUTIONS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

On a évalué l'innocuité de fosinopril sodique au cours d'études cliniques menées chez 1 548

patients hypertendus dont 1 479 ont participé à des études cliniques contrôlées. De ce nombre,

1 048 ont reçu fosinopril sodique en monothérapie. Lors des études sur l'insuffisance

cardiaque, 516 patients ont été traités par fosinopril sodique, dont 361 ont participé à des

études cliniques contrôlées par placebo. On a évalué l'innocuité à long terme de fosinopril

sodique chez environ 519 patients traités pendant un an ou plus.

Les effets indésirables graves qui se sont manifestés chez les patients hypertendus traités avec

le fosinopril sodique lors des études cliniques ont été l'angio-œdème (1 cas) et l'hypotension

orthostatique (2,7 %). On a signalé 2 cas d'infarctus du myocarde et 4 cas d'accident

vasculaire cérébral pouvant être reliés à une hypotension démesurée chez les patients à risque

élevé (voir MISES EN GARDE). Chez les 516 patients souffrant d'insuffisance cardiaque,

l'angine de poitrine (1,6 %) a été la réaction indésirable grave survenue le plus fréquemment.

Lors des études contrôlées par placebo menées chez des hypertendus, les effets indésirables

les plus fréquents ont été les suivants: nausées et vomissements, diarrhée, fatigue, douleur

musculosquelettique, céphalées, étourdissements et toux. On a dû arrêter le traitement chez

4,1 % des 688 patients à cause d'effets indésirables. On a abandonné le traitement chez 0,4 %

de ces patients en raison de la toux.

Lors des études contrôlées par placebo menées chez des insuffisants cardiaques, les réactions

indésirables les plus fréquentes ont été les suivantes: étourdissements, toux, céphalées et

fatigue. Une hypotension notable suivant l'administration de la première dose de fosinopril

sodique s'est manifestée chez 2,4 % des patients, et 0,8 % des sujets ont dû abandonner le

traitement en raison de l'hypotension induite par la première dose (voir MISES EN GARDE -

Hypotension). On a dû arrêter le traitement chez 7,8 % des 361 patients à cause de réactions

indésirables. On a abandonné le traitement chez 0,8 % de ces patients en raison de la toux.

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Les réactions indésirables qui se sont produites lors des études cliniques contrôlées chez 1 %

ou plus des 1 048 patients hypertendus et des 361 insuffisants cardiaques recevant le

fosinopril sodique en monothérapie sont indiquées au tableau 1.

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TABLEAU 1

SYSTÈME OU APPAREIL /

RÉACTIONS

HYPERENSION

A

N = 1048

%

INSUFFISANCE

CARDIAQUE

B

N = 361

%

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

Hypotension orthostatique

Palpitations

Angine de poitrine

Œdème

Réactions dermatologiques

Rash

Système endocrinien /

métabolisme

Dysfonction sexuelle

Appareil gastro-intestinal

Nausées / vomissements

Diarrhée

Pyrosis

Xérostomie

Douleurs abdominales

Effets généraux

Fatigue

Douleurs thoraciques (origine

autre que cardiaque)

Faiblesse

Appareil

musculosquelettique/tissus

conjonctifs

Douleurs

Crampes musculaires

Système nerveux

Céphalées

Étourdissements

11,9

Insomnie

Appareil respiratoire

Toux

Dyspnée

Infection des voies

respiratoires supérieures

Études cliniques contrôlées et non contrôlées

Études cliniques contrôlées avec placebo et médicaments actifs

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Les réactions cliniques indésirables qui se sont produites lors des études cliniques

contrôlées chez moins de 1,0 % des 1479 patients hypertendus et des 516 insuffisants

cardiaques traités avec le fosinopril sodique sont énumérées ci-dessous par appareil ou

système.

Appareil cardiovasculaire : Angine / infarctus du myocarde, accidents vasculaires

cérébraux, palpitations, syncope, œdème, tachycardie, bouffées vasomotrices, douleurs

thoraciques, hypertension, dysrythmies, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires

périphériques (artérielles), tamponnade cardiaque, coronaropathie, crise hypertensive,

mort subite, arrêt cardiorespiratoire, choc, trouble du rythme auriculaire, douleurs

thoraciques autres que l'angine, œdème des membres inférieurs, troubles de la

conduction et bradycardie.

Réactions dermatologiques : Prurit, eczéma, induration, sécheresse, urticaire, escarre,

photosensibilité, rash prurigineux et anomalies des ongles. Des cas de pemphigus et de

syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés lors de l’administration d’autres

inhibiteurs de l’ECA et pourraient également se manifester dans de rares cas, avec

fosinopril sodique.

Système endocrinien / métabolisme : Goutte, modification de la libido, troubles

mammaires et troubles menstruels.

Appareil gastro-intestinal : Douleurs abdominales hautes, distension abdominale,

modification de l'appétit, constipation, flatulence, dysphagie, pancréatite, hépatite,

lésion de la langue et hépatomégalie.

Effets généraux : Douleurs, transpiration excessive, modification du poids, déplétion

volémique, grippe, fièvre, hyperhidrose et sensation de froid.

Hématologie : Lymphadénopathie, leucopénie, neutropénie (voir MISES EN GARDE),

éosinophilie et anémie hémolytique.

Troubles immunologiques / sensibilité : Angio-œdème.

Appareil musculo-squelettique / tissu conjonctif : Arthralgie, douleur musculaires,

enflure des membres et faiblesse des membres.

Système nerveux : Trouble du sommeil, stress, paresthésie, modification de l'humeur,

trouble de l'équilibre, somnolence, tremblements, accident vasculaire cérébral, trouble

de l'activité mentale, trouble de la mémoire, trouble des nerfs crâniens, confusion,

vertiges, infarctus cérébral, crise ischémique transitoire, dépression, engourdissements

et modification du comportement.

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Appareil rénal / génito-urinaire : Insuffisance rénale, modification de la fréquence

des mictions, miction anormale et douleurs rénales.

Appareil respiratoire : Anomalie sinusale, pharyngite, rhinite, épistaxis, enrouement,

laryngite, trouble de la respiration, asthme, bronchospasme, sinusite, vocalisation

anormale, trachéobronchite et douleurs thoraciques pleurétiques. Chez deux patients

traités avec le fosinopril, on a noté un groupe de symptômes comprenant la toux, le

bronchospasme et l'éosinophilie.

Cinq sens : Irritation de l'œil, trouble de la vision, tinnitus, modification du goût,

otalgie, anomalie du champ visuel et anomalie de la pression intraoculaire.

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'ECA, on a signalé la présence d'un syndrome

incluant la fièvre, la myalgie, l'arthralgie, le rash ou d'autres manifestations

dermatologiques, l'éosinophilie et une vitesse de sédimentation globulaire élevée. Ces

symptômes sont habituellement disparus à l'arrêt du traitement.

RÉSULTATS ANORMAUX DES ÉPREUVES DE LABORATOIRE

Électrolytes sériques : Hyperkaliémie (voir PRÉCAUTIONS), hyponatrémie (voir

PRÉCAUTIONS - Interactions médicamenteuses avec les diurétiques).

Azote uréique et créatinine sérique : On a observé des élévations, habituellement

passagères et mineures, des concentrations d'azote uréique et de créatinine sérique. Lors

des études cliniques contrôlées par placebo, on n'a noté aucune différence significative

quant au nombre de patients présentant une élévation des concentrations de créatinine

sérique (en dehors de la normale ou 1,33 fois la valeur avant traitement) entre le groupe

recevant le fosinopril et le groupe recevant le placebo.

Albuminurie : Au cours d’études contrôlées par placebo, on a observé, chez 0,4 pour

cent des patients recevant le fosinopril sodique, n’ayant aucun antécédent de

néphropathie, la présence d’albumine dans l’urine (résultats de deux épreuves

consécutives sur bandelette réactive (supérieurs à 3+ ou ≥ 2 fois les valeurs antérieures

au traitement) qui ne s’accompagnait pas d’une hausse des concentrations sériques de

créatinine. L’élévation des concentrations urinaires d’albumine survient habituellement

chez les patients ayant des antécédents de protéinurie ou de diabète sucré. Chez la

plupart des patients, les concentrations sont retournées aux valeurs initiales malgré la

poursuite du traitement.

Hématologie : Lors des études contrôlées, on a observé une diminution moyenne de

l'hémoglobine de l'ordre de 0,1 g/dL chez les patients traités au fosinopril. Chez chaque

patient, pris individuellement, la diminution de l'hémoglobine ou de l'hématocrite a

habituellement été passagère, faible et asymptomatique. Aucun patient n'a dû

abandonner le traitement à cause de l'anémie.

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Tests d'exploration fonctionnelle hépatique : On a signalé des élévations des

concentrations des transaminases, de lacticodéshydrogénase, de phosphatase alcaline et

de bilirubine sérique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre

antipoison de votre région.

On ne dispose pas de données en ce qui concerne le surdosage avec le fosinopril

sodique chez l'humain. Les manifestations les plus vraisemblables du surdosage seraient

des symptômes d'hypotension grave, qu'on peut habituellement corriger par remplissage

vasculaire à l'aide d'une perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %. L'hémodialyse et la

dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du fosinoprilate.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La posologie de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) doit être adaptée à chaque cas.

Hypertension

Avant d'amorcer le traitement, on doit tenir compte du traitement antihypertenseur

antérieur, du degré d'élévation de la tension artérielle et de la restriction sodée. Il peut

s'avérer nécessaire d'adapter la posologie des autres médicaments antihypertenseurs

administrés en association avec Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique).

Monothérapie

La dose initiale recommandée est de 10 mg, une fois par jour. Il faudrait adapter la

posologie selon la réponse de la tension artérielle, habituellement à intervalles d'au

moins 2 semaines. La dose d'entretien habituelle est de 20 mg par jour, administrés en

une seule dose. On n'a pas obtenu de baisse supplémentaire de la tension artérielle par

suite de l'administration de doses supérieures à 40 mg par jour. On ne devrait pas

dépasser une dose de 40 mg par jour.

Chez la plupart des patients, une prise quotidienne unique de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) assure un effet antihypertenseur soutenu. Chez certains patients

traités par une dose quotidienne unique, l'effet antihypertenseur peut diminuer vers la

fin de l'intervalle posologique. Cette diminution peut être évaluée en mesurant la

tension artérielle juste avant l'administration du médicament afin de vérifier si les

chiffres tensionnels satisfaisants sont maintenus durant 24 heures. Si ce n'est pas le cas,

on doit envisager d'administrer la dose quotidienne en deux prises fractionnées ou

d'augmenter la dose. Si la tension artérielle n'est pas maîtrisée avec Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) seul, on peut ajouter un diurétique. Par suite de l'ajout d'un

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diurétique, il se pourrait qu'on soit en mesure de réduire la dose de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique).

Traitement par association avec un diurétique : Par suite de l'administration de la

première dose de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique), une hypotension

symptomatique peut survenir à l'occasion. Elle est plus susceptible de se manifester

chez les patients qui prennent déjà un diurétique. Il faudrait de préférence arrêter

l'administration du diurétique pendant deux ou trois jours avant d'amorcer le traitement

avec Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) afin de réduire les risques d'hypotension

(voir MISES EN GARDE). Si le traitement par diurétique ne peut être interrompu, on

devrait, après l'administration d'une dose initiale de 10 mg de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique), observer attentivement le patient pendant plusieurs heures et

jusqu'au moment où sa tension artérielle s'est stabilisée. On devrait par la suite adapter

la posologie de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) jusqu'à l'obtention de la réaction

optimale.

Insuffisance cardiaque

Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) est généralement administré en association avec

un diurétique, avec ou sans digoxine. On devrait surveiller la tension artérielle et la

fonction rénale avant et pendant le traitement par Mylan-Fosinopril (fosinopril

sodique), puisqu'on a signalé des cas d'hypotension grave et, plus rarement,

d'insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE - Hypotension, PRÉCAUTIONS -

Insuffisance rénale).

Avant d'amorcer le traitement, on devrait tenir compte d'un traitement diurétique récent

et envisager la possibilité d'une déplétion hydrosodée ou d'une hypovolémie grave.

Dans la mesure du possible, on devrait réduire la dose du diurétique avant d'amorcer le

traitement afin de diminuer le risque d'hypotension (voir PRÉCAUTIONS - Interactions

médicamenteuses).

Chez les insuffisants cardiaques, la dose initiale recommandée de Mylan-Fosinopril

(fosinopril sodique) est de 10 mg, une fois par jour, administrée sous surveillance

médicale. Si la dose initiale est bien tolérée, elle devrait être augmentée sur une période

de une à trois semaines pour atteindre une dose de 20 à 40 mg par jour. La survenue

d'une hypotension après la dose initiale n'exclut pas la nécessité d'adapter

soigneusement la dose de Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) une fois que

l'hypotension a été efficacement traitée.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque grave s'accompagnant ou non

d'insuffisance rénale, on devrait amorcer avec prudence le traitement par Mylan-

Fosinopril (fosinopril sodique) sodique (voir MISES EN GARDE - Hypotension). On

devrait envisager l'administration d'une dose initiale plus faible.

Insuffisance rénale

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Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients hypertendus souffrant

d'insuffisance rénale et dont la fonction hépatique est normale. La dose initiale

recommandée est de 10 mg, une fois par jour. On devrait, par la suite, adapter la dose,

jusqu'à l'obtention de la réaction optimale (voir ACTIONS ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, et PRÉCAUTIONS). Chez ces patients souffrant d'insuffisance cardiaque,

on devrait amorcer le traitement avec prudence.

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients hypertendus souffrant

d'insuffisance hépatique et présentant une fonction rénale normale. La dose initiale de

Mylan-Fosinopril (fosinopril sodique) recommandée est de 10 mg, une fois par jour.

Selon la réponse, on devrait, par la suite, adapter la dose jusqu'à l'obtention de la

réaction optimale (voir ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Chez ces

patients atteints d'insuffisance cardiaque, on devrait amorcer le traitement avec

prudence.

FORMES POSOLOGIQUES ET PRÉSENTATION

Les comprimés Mylan-Fosinopril à 10 mg sont de blanc à blanc cassé en forme de

diamant avec l’inscription « G » rainure « G » sur une face et « FS » rainure « 10 » sur

l’autre.

Les comprimés Mylan-Fosinopril à 20 mg sont de blanc à blanc cassé en forme de

capsule avec l’inscription « G » sur une face et « FS 20 » sur l’autre.

Les comprimés Mylan-Fosinopril à 10 et 20 mg sont disponibles en flacons de 100

comprimés.

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RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

I.

Ingrédient actif

Nom propre :

Fosinopril sodique

Nom chimique :

L-proline,4-cyclohexyl-1 -[[[2-méthyl-1 -(1-

oxopropoxy)propoxy](4-phényl butyl)

phosphinyl]acétyl]-,sel de sodium, trans- (4S)-4-

Cyclohexyl-1-[[(R)-[(S)-1-hydroxy-2-méthylpropoxy](4-

phénylbutyl)phosphinyl]acétyl-L-proline propionate

(ester), sel de sodium.

Formule empirique : C

Formule développée :

Poids moléculaire :

585,65 g/mol

Description : Le fosinopril sodique est une poudre cristalline de blanc à blanc

cassé. Il est très légèrement soluble dans l'eau, insoluble dans

HCl 0,1 N, facilement soluble dans le méthanol et NaOH 1 N, et

faiblement soluble dans l’éthanol. Il a un pouvoir rotatoire

] de -4,9º à 5,3ºC. Le pH d’une solution aqueuse à 1%

(p/v) de fosinopril sodique est d’environ 7.

pKa = 3,78 ± 0,20. Le point de fusion est de 193ºC.

Solubilité de la substance médicamenteuse selon le pH

physiologique.

Solvant /pH (20,5ºC)

Termes descriptifs

HCl 0,1 N, pH 1,13

Insoluble

Tampon USP, pH 4,0

Pratiquement insoluble

Tampon USP, pH 6,8

Faiblement soluble

Tampon USP, pH 7,5

Faiblement soluble

Eau, pH 5,65

Très légèrement soluble

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II.

Composition

En plus de l'ingrédient actif (le fosinopril sodique), chaque comprimé contient

de la crospovidone, béhénate de glycéryle, hydroxypropylcellulose, cellulose

microcristalline, amidon prégélatinisé, glycolate d'amidon sodique.

III.

Conditions d'entreposage

Conserver à la température ambiante (15ºC - 30ºC). Garder les contenants

hermétiquement fermés et à l'abri d'une humidité élevée.

PHARMACOLOGIE

Le fosinopril sodique est hydrolysé en fosinoprilate, inhibiteur actif de l'ECA. La

puissance du fosinoprilate a été évaluée in vitro dans le poumon de lapin, l'iléon de

cobaye, le cerveau de rat et le rein de rat.

Le fosinopril administré par voie orale à des rats (10, 30 ou 100 mg/kg), à des chiens

(0,87, 2,7 ou 30 mg/kg) ou à des singes (0,6, 2,1 ou 4,3 mg/kg) conscients et

normotendus a provoqué une inhibition de la réaction hypertensive à l'angiotensine I

(AI) d'une ampleur similaire à celle provoquée par le captopril, mais d'une durée plus

longue. L'insuffisance rénale induite par le glycérol n'a pas eu d'effet sur la capacité du

fosinopril, administré par voie orale à une dose de 0,81 mg/kg, de bloquer la réaction

hypertensive à l'AI chez le rat. Le fosinopril, administré par voie orale à des chiens à

une dose de 30 mg/kg/jour pendant cinq jours consécutifs, a produit une inhibition de la

réaction hypertensive à l'AI d'une durée et d'une ampleur similaires au jour 1 et au jour

Le fosinopril administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus, à des

doses de 10 ou de 30 mg/kg/jour, pendant deux jours consécutifs, a abaissé la tension

artérielle chaque jour, sans modifier la fréquence cardiaque. L'hydrochlorothiazide (10

mg/kg) a augmenté l'effet antihypertenseur du fosinopril (10 mg/kg).

Le fosinopril administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus, à une dose

de 30 mg/kg, deux fois par jour, pendant 14 jours, a entraîné une diminution de la

pression systolique. Chez des rats normotendus, le fosinopril a entraîné une réduction

modérée de la tension artérielle qui n'était pas reliée à la dose. Le fosinopril administré

à une dose de 30 mg/kg/jour, pendant deux jours, n'a pas abaissé la tension artérielle

chez les rats rendus hypertendus par des minéralocorticoïdes.

Chez toutes les espèces étudiées, le fosinopril était à toute fin pratique complètement

hydrolysé au moment où il pénétrait dans la circulation générale. Le pourcentage

d'absorption de la dose orale a été le plus faible chez les rats (de 9,7 à 13,6 %) alors que

chez les chiens (de 21,7 à 29,6 %) et chez les singes (de 18,3 à 27,6 %), il a été du

même ordre que chez l'humain (31,5 %).

Page 25 of 34

Après l'administration par voie orale de fosinopril-

C et l'administration par voie

intraveineuse de fosinoprilate-

C, la liaison du matériel radioactif aux protéines

plasmatiques a été très importante (de 88,7 à 99,7 %) chez toutes les espèces étudiées.

On a déterminé la distribution du fosinoprilate dans les tissus vingt-quatre heures après

l'administration par voie orale d'une seule dose à 25 mg/kg de fosinopril-

C à des rats

mâles. Les concentrations les plus élevées de fosinoprilate ont été trouvées dans le gros

intestin et, ensuite, dans l'intestin grêle, le plasma, le foie, les poumons et les reins.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë du fosinopril

Espèces

Sexe (N)

Voie d'administration

DL 50

(mg/kg)

Souris

M 60

F 60

Orale

2720

2340

Souris

M 235

F 75

Orale

2460-3670

Souris

M 60

Intraveineuse

Souris

M 60

Intrapéritonéale

M 60

F 60

Orale

2850

2460

M 25

F 25

Orale

3200

M 50

F 50

Intrapéritonéale

51,5

Chien

Orale

> 800

> 800

Les signes de toxicité chez les souris et les rats comprenaient: activité diminuée,

diarrhée, selles molles ou liquides, perte pondérale passagère, ataxie, salivation,

ralentissement de la respiration, convulsions, collapsus terminal, halètement (gasping),

queue cyanosée, perte de force dans le train-arrière et prostration.

Les signes de toxicité chez les chiens comprenaient des selles molles ou des

vomissements, ou les deux à la fois à des doses de 200 mg/kg ou plus.

Toxicité aiguë du fosinoprilate

Espèces

Sexe (N)

Voie d'administration

DL 50

(mg/kg)

Souris

M 40

Orale

7100

Souris

M 70

Intraveineuse

Page 26 of 34

Espèces

Sexe (N)

Voie d'administration

DL 50

(mg/kg)

Souris

M 70

F 70

Intraveineuse

Souris

M 55

Intraveineuse

Souris

M 70

Intrapéritonéale

M 50

F 50

Intraveineuse

M 40

Intraveineuse

Les signes de toxicité chez les souris et les rats comprenaient: ataxie, convulsions,

collapsus, collapsus terminal, activité diminuée, perte pondérale passagère,

ralentissement de la respiration, halètement (gasping), exsudats nasaux sanguinolents,

hémorragie nasale, hématurie et irritation tissulaire locale / cyanose / ou nécrose de la

queue au point d'injection.

Page 27 of 34

Toxicité subaiguë

Espèces/Souche

Sexe

N/dose

Dose de fosinopril

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Effets

Souris CD-1

0, 2, 10 ou 50

I.V.

2 semaines

50 mg/kg : Hématocrite et hémoglobine légèrement diminuées (F).

Rats CD

0, 30, 100, 300 ou

900, 2 f./jour

Orale

2 semaines

Tous les groupes : Salivation excessive; diminution du poids cardiaque absolu et

relatif.

200 mg/kg : Détresse respiratoire. Un rat (M) mort (événement probablement

fortuit).

600 et 1800 mg/kg : Fèces molles ou diarrhéiques, détresse respiratoire,

distension de l'estomac et des intestins par des gaz, régions orale et anogénitale tachées de

liquide jaune brunâtre, congestion et hémorragie dans quelques organes, particulièrement

les poumons.

600 mg/kg : Diminution modérée du gain pondéral (M). Un (M) et deux (F) morts.

1800 mg/kg : Perte de poids corporel. Quatre rats (3M et 1 F) morts; les autres

rats ont été sacrifiés aux jours 3 et 4.

Rats CD

0, 12,5, 50 ou 200, 2

f./jour

Orale

3 mois

Tous les groupes : Salivation, diminution du poids cardiaque absolu et relatif.

25 et 100 mg/kg : Deux rats (M) morts dans chaque groupe (événements

probablement reliés à des erreurs de dosage).

100 et 400 mg/kg : Râles et salivation occasionnels, diminution modérée du gain

pondéral (M), hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales.

400 mg/kg : Légère élévation des concentrations d'azote uréique, d'ALT, d'AST,

de bilirubine urinaire et de potassium (M), légère diminution des globules rouges

(F), et des concentrations de calcium et de cholestérol sérique (M), de sodium et des

protéines totales. Rapport modérément accru entre les éléments de la série myéloïde et ceux

de la série érythrocytaire de la moelle osseuse. Quatre rats (2M et 2F) morts (événements

probablement reliés à des erreurs de dosage).

Étude portant sur l'administration du fosinoprilate (métabolite actif)

Page 28 of 34

Toxicité subaiguë

(suite)

Espèces/Souche

Sexe

N/dose

Dose de fosinopril

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Effets

Chiens

(Beagle)

0, 1, 5 ou 25

I.V.

2 semaines

5 et 25 mg/kg : Fèces occasionnellement molles, hyperplasie minime à légère des

cellules juxtaglomérulaires rénales, prolifération multifocale minime à légère des canaux

biliaires et légère inflammation du foie.

25 mg/kg : Gêne modérée pendant l'injection, thrombose des veines céphaliques, vasculite

et dégénérescence des nerfs au point d'injection chez un chien.

Quantités d'hémosidérine légères à modérées dans le foie. Élévation modérée à marquée

des concentrations d'ALT et de phosphatases alcalines, légère élévation du débit urinaire et

légère diminution de la densité de l'urine.

Singes

(Cynomolgus)

0, 25, 75 ou 225,

2 f./jour

Orale

2 semaines

50 et 150 mg/kg : Diminution marquée de la tension artérielle.

150 mg/kg : Poids corporel légèrement diminué, hyperplasie des cellules

juxtaglomérulaires rénales, légère élévation des concentrations d'azote uréique, diminution

du nombre de globules rouges et des cellules de la lignée érythrocytaire de la moelle

osseuse.

450 mg/kg : Vomissements, manque d'appétit, perte pondérale modérée,

dilatation du tube rénal distal, hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires, dégénérescence

et nécrose du myocarde, hémorragie du myocarde ou de l'endocarde, pneumonie par

aspiration et congestion, hémorragie ou érosion de l'estomac. Élévation marquée des

concentrations d'azote uréique et de créatinine, élévation modérée des concentrations de

magnésium et de glucose sériques et diminution modérée des concentrations de sodium

sérique. Les deux (F) sont mortes; les deux (M), présentant un état général médiocre, ont

été sacrifiés.

Singes

(Cynomolgus)

0, 6, 25 ou 100

2 f./jour

Orale

3 mois

50 mg/kg : Deux singes (1 M et 1 F) présentant un état général médiocre,

probablement relié à des erreurs de dosage, ont été sacrifiés.

200 mg/kg : Diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture,

fèces molles, vomissements et/ou salivation épisodiques, léthargie, diminution modérée de

la tension artérielle, dilatation multifocale légère à grave des tubules corticaux rénaux,

nécrose multifocale modérée de l'épithélium des tubules rénaux, hyperplasie légère à

modérée des cellules juxtaglomérulaires rénales. Chez une femelle moribonde (sacrifiée),

on a noté une augmentation marquée de l'azote uréique et de la créatinine, une

augmentation légère à modérée du glucose, de la bilirubine et du magnésium sériques, une

diminution légère à modérée de l'albumine, du sodium et du calcium sériques, une

diminution de la numération des cellules de la série érythrocytaire et des réticulocytes.

Chez les autres animaux, on a noté une légère diminution des globules rouges, une légère

augmentation de l'azote uréique et une légère diminution du sodium et du magnésium

sériques. Un singe (F) mort.

Étude portant sur l'administration du fosinoprilate (SQ 27 519)

Page 29 of 34

To

xicité chronique

Espèces/Souche

Sexe

N/dose

Dose de

fosinopril

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Effets

Rats CD

0, 25, 100 ou

Orale

(alimentation)

1 an (10M, 10F par

groupe, sacrifiés au

6e mois et à la 15

semaine après

administration de la

dernière dose)

100 et 400 mg/kg : Diminution légère à modérée du gain pondéral,

diminution légère à modérée du poids du cœur et du foie, diminution légère du

calcium et des protéines sériques.

400 mg/kg : Élévation légère à modérée des concentrations d'AST,

très légère diminution des paramètres érythrocytaires à la semaine 13, légère

élévation des concentrations d'azote uréique et d'ALT

(passagère); légère diminution des concentrations sériques de cholestérol,

diminution légère à modérée de l'excrétion des protéines urinaires et élévation

légère et passagère du pH de l'urine.

Période suivant le traitement : Augmentation du poids du cœur et

diminution du poids du foie (M). Chez certains rats ayant reçu la dose élevée, on a

relevé des modifications de la rétine (sans modifications histopathologiques).

Chiens

(Beagle)

0, 12, 50 ou

Orale

1 an (3M, 3F par

groupe, évalués 3

mois après

administration de la

dernière dose)

12, 50 et 200 mg/kg : Diminution légère à modérée de la tension

artérielle.

50 mg/kg : Légère diminution des concentrations sériques de

protéines.

200 mg/kg : Un chien agonisant a été sacrifié au jour 10. On a noté

des signes de dépression et une perte marquée du poids avant le sacrifice ainsi

qu'une dilatation légère des tubules rénaux. On a également noté une élévation

marquée des concentrations d'azote uréique et de créatinine sérique et une

élévation modérée des concentrations de glucose, d'ALT et de magnésium

sériques et une légère diminution des concentrations de potassium et de sodium

sériques. Chez les autres chiens, on a noté des fèces molles ou diarrhéiques, une

hyperplasie minime des cellules juxtaglomérulaires, une légère diminution des

paramètres érythrocytaires (M), une légère diminution des concentrations de

protéines sériques et de la densité de l'urine et une légère élévation des

concentrations d'azote uréique et de créatinine.

Page 30 of 34

Reproduction et Tératologie

Espèces et

souche

Nombre d'animaux et

sexe

Fosinopril - Doses et fréquence

Voie

Résultats

Rats CD

28M, 28 (20-26 gravides) F

par groupe

0, 15, 60 or 240 mg/kg; M - pendant 10

semaines avant l'accouplement et durant les 2

semaines de la période d'accouplement; F -

pendant 2 semaines avant l'accouplement et

jusqu'au jour 13 de la gestation (la moitié de

chaque groupe) ou jusqu'au jour 22 de la

lactation (l'autre moitié).

Orale

15, 60 et 240 mg/kg: Diminution légère à modérée du gain pondéral

(M).

15 mg/kg: Un rat (F) mort (probablement à cause d'une erreur de

dosage).

60 mg/kg: Trois rats (2M et 1 F) morts.

240 mg/kg: Diminution modérée de la consommation d'aliments (M);

légère prolongation de la période d'accouplement et légère diminution de

l'odorat chez les mâles F1. Vingt et un animaux (13 M et 8 F) morts (dont 4 à

cause d'une erreur de dosage).

Rats CD

24-28 (de 20 à 27 gravides)

F par groupe

0, 12,5, 62,5 ou 200 mg/kg, 2 f./jour, du jour

7 au jour 16 de la gestation

Orale

25, 125 et 400 mg/kg/jour: Diminution légère à modérée du gain

pondéral et de la consommation d'aliments chez la mère; légère diminution du

poids du placenta et du degré d'ossification du squelette

125 mg/kg/jour: Malformations orofaciales

chez 1F; et situs inversus

chez 1F. Un rat mort.

400 mg/kg/jour: Réduction du poids fœtal et malformations

orofaciales

chez 1 M et 1F. Cinq rats morts.

Lapins

blancs

Nouvelle-

Zélande

18 (de 14 à 17

gravides) F par groupe

traité; 18 (18 gravides) et

24 (20 gravides) F par

groupe témoin

0, 0 (soluté

), 0,5, 2,5, 10, 40 ou 40 (soluté

mg/kg du jour 7 au jour 19 de la gestation.

Orale

2,5 mg/kg: Un animal mort.

10 mg/kg: Cinq animaux morts. Embryo-fœtotoxicité

40 mg/kg: Douze animaux morts. Embryo-fœtotoxicité.

40 mg/kg (avec soluté): Quatre animaux morts; embryo-fœtotoxicité

(moindre que dans le groupe recevant 40 mg/kg sans soluté).

Rats CD

25 (de 23 à 25 gravides) F

par groupe

0, 10, 40 ou 160 mg/kg/jour du jour 14 de la

gestation au jour 21 de la lactation.

Orale

10 et 40 mg/kg: Deux animaux morts par groupe (événements

probablement reliés à des erreurs de dosage).

160 mg/kg: Deux animaux morts et 2 animaux sacrifiés

. Diminution

légère à modérée du gain pondéral et de la consommation d'aliments chez les

femelles; poids corporel légèrement diminué de la portée au moment du

sevrage.

Principalement les os du crâne et des vertèbres sacrées.

Page 31 of 34

Microstomie et micrognathie. On a observé par le passé des malformations similaires chez des rats témoins.

Ces groupes ont reçu du soluté à la place de l'eau.

Un fœtus témoin et 5 fœtus traités ont présenté des malformations importantes. Trois des 5 malformations dans les groupes traités étaient des méningocèles; le fœtus

témoin présentait également un méningocèle. On n'a relevé aucune tendance dose-effet ni de différences significatives pour ce qui est de l'incidence des malformations entre

les fœtus témoins et les fœtus traités.

Mort de l'embryon ou du fœtus. REMARQUE: Les cylindres de protéines trouvés dans les reins de la plupart des animaux morts évoquaient une lésion rénale.

Tous les ratons mis bas par ces femelles étaient des mort-nés ou sont morts peu après la parturition.

Page 32 of 34

Études de carcinogenèse et de mutagenèse

Lors des études de deux ans menées sur des souris et des rats ayant reçu des doses

jusqu'à 400 mg/kg/jour (500 fois la dose maximale chez l'humain), on n'a relevé aucun

effet carcinogène.

Le fosinopril sodique et le fosinoprilate actif ne se sont pas montrés mutagènes lors du

test microbien de mutagénicité d’Ames, lors du test de mutation directe sur les

lymphomes de souris et lors du test de conversion mitotique génique. Le fosinopril ne

s'est pas montré génotoxique lors du test du micronoyau de souris in vivo et du test

cytogénétique sur la moelle osseuse de souris in vivo.

Lors du test cytogénétique sur des cellules d'ovaires de hamsters chinois, le fosinopril a

élevé la fréquence des aberrations chromosomiques lorsqu'il avait été mis à l'épreuve

sans activation métabolique à une concentration qui était cytotoxique. Toutefois, on n'a

relevé aucune élévation des aberrations chromosomiques à des concentrations plus

faibles sans activation métabolique ni à aucune autre concentration avec activation

métabolique.

Page 33 of 34

BIBLIOGRAPHIE

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