MYLAN-FLUCONAZOLE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Fluconazole
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
J02AC01
DCI (Dénomination commune internationale):
FLUCONAZOLE
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Fluconazole 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
50
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
AZOLES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122529002; AHFS: 08:14.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02245293
Date de l'autorisation:
2002-06-05

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-FLUCONAZOLE

Comprimés de fluconazole

50 mg et 100 mg

Antifongique

Mylan Pharmaceuticals ULC

Date de révision : 03 décembre 2018

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Numéro de contrôle de la présentation : 222040

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

NOM DU MÉDICAMENT

MYLAN-FLUCONAZOLE

Comprimés de fluconazole

50 mg et 100 mg

CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE

Antifongique

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le fluconazole est un inhibiteur très sélectif de la C14-α-déméthylation d'un stérol fongique sous

la médiation d'une enzyme liée au cytochrome P450; par ailleurs, la capacité inhibitrice du

fluconazole sur la déméthylation dans les cellules mammaliennes est beaucoup moindre. Dans

les cellules fongiques, le fluconazole entraîne une déplétion du stérol normal qui coïncide avec

une accumulation de 14-α-méthyl-stérol; cette réaction est probablement à l'origine de son effet

fongistatique.

A dose unique comparatif, randomisé, Filtre 2 voies étude sur la bioéquivalence de MYLAN-

FLUCONAZOLE 100 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC) et Diflucan

produit 100 mg (Pfizer

Canada Inc.) a été réalisée dans des sujets masculins adultes en bonne santé (n = 23) a été

réalisée dans des conditions de jeûne.

Un résumé des résultats est présenté dans le tableau suivant.

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TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA

BIODISPONIBILITÉ OBTENUES DANS LE CADRE D’ÉTUDES À DOSE UNIQUE

Fluconazole

(1 x 100 mg)

D’après des données mesurées et transformées par logarithme

non corrigées pour tenir compte de la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

PARAMÈTRE

TEST

RÉFÉRENCE

RAPPORT DES

MOYENNES

GÉOMÉTRI-

QUES EN %

INTERVALLE DE

CONFIANCE DE 90 %

0-72

(mcg.h/mL)

126,84

128,3 (15,4 %)

125,35

126,6 (13,7 %)

101,2 %

98,9 – 103,6 %

(mcg.h/mL)

175,70

179,9 (22.1 %)

177,06

180,4 (18.5 %)

99,2 %

94,7 – 104,0 %

(mcg/mL)

3,92741

3,9944 (18,4 %)

3,74061

3,7912 (16,4 %)

105,0 %

100,2-110,0 %

1,326 (49,0 %)

1,630 (60,1 %)

40,44 (20,4 %)

42,41 (18,7 %)

* Mylan-Fluconazole 100 mg, fabriquée par Mylan Pharmaceuticals ULC

¥ Diflucan

100 mg, fabriqué par Pfizer Canada Inc

† Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV%) seulement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Traitement

MYLAN-FLUCONAZOLE (fluconazole) est indiqué dans les cas suivants :

Les candidoses buccales et œsophagiennes. MYLAN-FLUCONAZOLE est également

efficace pour traiter les candidoses profondes graves, y compris les candidoses urinaires,

péritonéales et pulmonaires.

La méningite cryptococcique.

La prévention des récurrences de méningite cryptococcique chez les patients atteints du

syndrome d'immunodéficience acquise (sida).

Avant d'amorcer le traitement, on doit d'abord faire des prélèvements pour les cultures fongiques

et autres analyses de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie), afin d'isoler et

d'identifier le micro-organisme en cause. On peut amorcer le traitement avant l'obtention des

résultats de cultures et des autres analyses de laboratoire. Cependant, une fois que l'on connaît les

résultats, on doit modifier le traitement en conséquence.

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Prophylaxie

MYLAN-FLUCONAZOLE est indiqué également pour réduire la fréquence des candidoses chez

les receveurs d'une greffe de moelle osseuse qui sont soumis à une chimiothérapie cytotoxique

ou à une radiothérapie.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-FLUCONAZOLE (fluconazole) est contre-indiqué chez les malades qui se sont

montrés hypersensibles au fluconazole, aux excipients du médicament ou à des composés

apparentés aux azoles.

L’administration concomitante de médicaments réputés allonger l’intervalle QT et métabolisés

par la CYP3A4 – comme l’érythromycine, le pimozide et la quinidine – est contre-indiquée chez

les patients recevant du fluconazole (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

MISE EN GARDE

Il convient d’administrer le fluconazole avec prudence en présence de dysfonction hépatique.

Lésions hépatiques : On a associé le fluconazole à de rares cas d'hépatotoxicité grave, y

compris des cas mortels, principalement chez des patients atteints d'une grave maladie

sous-jacente. Dans les cas d'hépatotoxicité associée au MYLAN-FLUCONAZOLE, on n'a

pas mis en évidence de lien direct avec la dose quotidienne, la durée du traitement, le sexe

ou l’âge du patient. Sauf exception, l'hépatotoxicité du fluconazole s'est révélée réversible

avec l'arrêt du traitement. Les patients qui présentent des anomalies des résultats

d'exploration de la fonction hépatique durant un traitement au MYLAN-FLUCONAZOLE

doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pour déceler toute lésion hépatique

grave dès son apparition. On doit interrompre l'administration de fluconazole dès

l'apparition de tout signe ou symptôme d'atteinte hépatique attribuable au fluconazole.

Il convient d’administrer le fluconazole avec prudence en présence de dysfonction rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – CHEZ LES PERSONNES EN DYSFONCTION

RÉNALE).

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été observés chez des patients recevant d’autres dérivés

azolés (p. ex., le kétoconazole). Des cas d’insuffisance surrénalienne réversibles ont été signalés

chez des patients recevant du fluconazole ou après l’arrêt de leur traitement par le fluconazole

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Anaphylaxie : On a rapporté de rares cas d'anaphylaxie.

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Atteintes cutanées : On a rapporté de rares cas d'atteinte cutanée exfoliative durant le traitement

par le MYLAN-FLUCONAZOLE. Chez les patients atteints d'une grave affection sous-jacente

(principalement le sida et le cancer), ces atteintes n'ont eu une issue fatale qu'en de rares

occasions. Par conséquent, les patients qui présentent une éruption cutanée au cours d'un

traitement par le fluconazole doivent faire l'objet d'une étroite surveillance; on devra interrompre

le traitement si les lésions évoluent.

Administration durant la grossesse

On ne doit pas administrer MYLAN-FLUCONAZOLE (fluconazole) à la femme enceinte à

moins que la patiente présente une infection fongique sévère ou potentiellement mortelle et que

les bienfaits éventuels du traitement l’emportent sur les risques auxquels le fœtus est exposé. Si

la patiente utilise le médicament pendant la grossesse ou si elle devient enceinte pendant le

traitement, elle doit être informée des risques auxquels le fœtus est exposé.

Des cas signalés et des études d’observation semblent indiquer un risque accru d’avortement

spontané et d’anomalies congénitales en lien avec la prise d’une dose unique ou de doses

multiples de fluconazole à aussi peu que 150 mg durant le premier trimestre de la grossesse.

On a signalé des cas d’anomalies congénitales multiples chez des enfants dont la mère avait reçu

des doses élevées de fluconazole (de 400 à 800 mg/jour) pour le traitement de la

coccidioïdomycose (une indication non autorisée). Dans tous les cas, l’exposition au fluconazole

a commencé durant le premier trimestre de la grossesse et a duré au moins trois mois.

On a signalé des cas d’anomalies congénitales rares et typiques chez des enfants dont la mère

avait reçu des doses élevées de fluconazole (de 400 à 800 mg/jour) pendant une grande partie ou

la totalité du premier trimestre de grossesse. Les anomalies notées étaient les suivantes :

brachycéphalie, faciès anormal, développement anormal de la voûte crânienne, fente palatine,

incurvation du fémur, côtes anormalement minces et os anormalement longs, arthrogrypose et

cardiopathie congénitale.

Les anomalies signalées sont comparables à celles que les études réalisées chez des animaux ont

mises en évidence (voir TOXICOLOGIE, Études sur la reproduction et tératologie).

Administration à la femme en âge de procréer

Les femmes aptes à procréer doivent envisager l’utilisation de méthodes de contraception

efficaces tout au long du traitement par MYLAN-FLUCONAZOLE (fluconazole) et pendant

environ une semaine (5 ou 6 demi-vies) après la dernière dose.

PRÉCAUTIONS

Allongement de l’intervalle QT

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Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, ont été associés à un allongement de

l’intervalle QT noté à l’électrocardiogramme (voir PHARMACOLOGIE – Allongement de

l’intervalle QT et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses – Amiodarone et

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc). Après la commercialisation du

produit, des rapports ont fait état de cas très rares d’allongement de l’intervalle QT et de torsades

de pointes chez des patients traités par le fluconazole. Ces rapports concernent des patients

gravement malades qui présentaient de multiples facteurs de confusion, tels que cardiopathie

structurale, anomalies électrolytiques et prise concomitante de médicaments, lesquels auraient pu

contribuer à la survenue de ce phénomène. Les patients atteints d’hypokaliémie et d’insuffisance

cardiaque avancée courent un risque accru d’arythmie ventriculaire et de torsades de pointes

menaçant le pronostic vital. Des troubles du rythme cardiaque sont plus susceptibles de se

produire lors de l’administration concomitante d’autres médicaments qui allongent l’intervalle

QT, comme certains antiarythmiques, antihistaminiques, psychotropes et antibactériens. Il faut

faire preuve de prudence et exercer une surveillance étroite si de tels agents sont administrés

ensemble (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses – Amiodarone et

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et PHARMACOLOGIE –

Allongement de l’intervalle QT).

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le fluconazole à des patients atteints

d’affactions prédisposant aux troubles du rythme cardiaque (voir PRÉCAUTIONS

Interactions médicamenteuses Les médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle

QTc et EFFETS INDÉSIRABLES).

Médicaments métabolisés par la CYP2C9, CYP2C19 ou la CYP3A4

Le fluconazole exerce une inhibition modérée sur la CYP2C9 et la CYP3A4. Le fluconazole est

également un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP2C19. Les patients qui reçoivent du

fluconazole et des médicaments à intervalle thérapeutique étroit métabolisés par la CYP2C9, la

CYP2C19 ou la CYP3A4 devraient faire l’objet d’une surveillance particulière (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Administration durant l’allaitement

Le fluconazole passe dans le lait maternel à une concentration semblable à sa concentration

plasmatique. L'administration de fluconazole à la femme qui allaite n'est donc pas recommandée.

Administration à l'enfant

Un essai comparatif avec placebo mené en mode libre après répartition aléatoire a démontré que

fluconazole est efficace pour les candidoses buccales chez les enfants de 6 mois à 13 ans.

À l'issue d'une étude non comparative menée chez des enfants atteints de mycoses profondes

graves, le fluconazole s'est révélé efficace pour traiter la candidémie (10 patients sur 11 ont

guéri) et la candidose disséminée (5 patients sur 6 ont guéri ou bénéficié d'une amélioration de

leur état).

Le fluconazole s'est révélé efficace pour enrayer la méningite cryptococcique et la cryptococcose

disséminée chez un groupe de 6 enfants traités dans le cadre d'un programme d’étude

humanitaire portant sur le fluconazole pour le traitement des mycoses graves ou qui menacent la

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vie du malade. On ne dispose d'aucun renseignement quant à l'efficacité du fluconazole pour le

traitement de fond de la méningite cryptococcique chez l'enfant.

En outre, le fait que le fluconazole soit indiqué chez l'adulte pour traiter la méningite

cryptococcique, la candidose œsophagienne et la candidose profonde vient plaider en faveur de

l'administration de cet antifongique aux enfants souffrant de ces mêmes affections; il y a

également les études de pharmacocinétique menées chez l'enfant (voir PHARMACOLOGIE)

qui y sont favorables, car elles ont démontré la proportionnalité des doses indiquées pour les

enfants avec celles pour les adultes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION).

On a établi l'innocuité de fluconazole chez l'enfant après l'avoir administré à 577 enfants âgés de

1 jour à 17 ans qui ont reçu des doses variant entre 1 et 15 mg/kg/jour durant des périodes variant

entre 1 et 1 616 jours (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

On n'a pas démontré l'efficacité de fluconazole chez les nourrissons de moins de 6 mois.

Toutefois, on a traité sans problèmes un petit nombre de patients (29) dont l'âge variait entre

1 jour et 6 mois.

Administration aux personnes âgées

Des patients âgés de 65 ans ou plus ont bien toléré fluconazole.

Le fluconazole est éliminé principalement par la voie rénale, sous forme inchangée. Étant donné

qu’une altération de la fonction rénale est plus probable chez la personne âgée, il faut faire

preuve de prudence et ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Il peut être

utile de surveiller la fonction rénale.

Chez un petit nombre de patients âgés ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un

traitement prophylactique par le fluconazole, on a observé une fréquence plus élevée d’arrêt du

traitement pour cause d'effets indésirables (4,3 %), comparativement à des patients plus jeunes

(1,7 %).

Effets sur la capacité de conduire une automobile et d’utiliser des machines

Toute personne qui conduit un véhicule ou qui utilise des machines doit tenir compte du fait que

le médicament peut parfois causer des étourdissements ou des crises convulsives.

Surinfections

On n'a pas étudié l'éventualité de l'apparition d'une résistance au fluconazole. Cependant, on a

rapporté des cas de surinfection par des espèces du genre Candida autres qu'albicans, lesquelles

sont reconnues insensibles au fluconazole (par ex. Candida krusei). En pareils cas, il peut être

nécessaire d'administrer un autre antifongique.

Comme dans le cas des autres agents antimicrobiens administrés à titre prophylactique, la

prudence dicte au médecin de faire un usage judicieux de fluconazole en prophylaxie, compte

tenu du risque théorique d'apparition de souches résistantes.

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Interactions médicamenteuses

Le fluconazole exerce une inhibition modérée sur la CYP2C9 et la CYP3A4 (isoenzymes du

cytochrome P-450). Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l’isoenzyme

CYP2C19. À part les interactions observées ou documentées et mentionnées ci-après, il est

possible que la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par la CYP2C9,

CYP2C19 ou la CYP3A4 augmente si ces derniers sont administrés avec du fluconazole. Il

convient donc d’utiliser avec prudence de telles associations et de surveiller attentivement l’état

des patients. L’inhibition des enzymes persiste pendant 4 à 5 jours après l’interruption du

traitement par le fluconazole, vu la longue demi-vie de ce dernier.

Des interactions médicamenteuses d’importance clinique ou potentiellement d’importance

clinique ont été observées lorsque le fluconazole a été administré en concomitance avec les

médicaments ou classe de médicaments suivants :

Alcaloïdes de la pervenche

Alfentanil

Amiodarone

Amitriptyline/nortriptyline

Amphotéricine B

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Azithromycine

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

Carbamazépine

Célécoxib

Cimétidine

Contraceptifs oraux

Cyclophosphamide

Cyclosporine

Fentanyl

Halofantrine

Hydrochlorothiazide

Hypoglycémiants oraux

Inhibiteurs calciques

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Losartan

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc : pimozide, quinidine, érythromycine

Méthadone

Olaparib

Phénytoïne

Prednisone

Rifabutine

Rifampine

Saquinavir

Sirolimus

Sulfonylurées

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Tacrolimus

Théophylline

Tofacitinib

Triazolam

Vitamine A

Voriconazole (inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4)

Zidovudine

§ Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas commercialisés au Canada.

Alcaloïdes de la pervenche

Bien que l’association n’ait pas fait l’objet d’études, on croit que le fluconazole pourrait accroître

le taux plasmatique des alcaloïdes de la pervenche (comme la vincristine et la vinblastine) et

engendrer ainsi une neurotoxicité, probablement par inhibition de la CYP3A4. La prudence

s’impose, et l’on doit surveiller l’apparition d’une toxicité plus marquée des alcaloïdes de la

pervenche.

Alfentanil

Au cours d’une étude, on a observé une diminution de la clairance et du volume de distribution,

ainsi qu’une prolongation du t½, de l’alfentanil à la suite d’un traitement concomitant par le

fluconazole. Ce résultat est probablement attribuable à l’inhibition de la CYP3A4 par le

fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’alfentanil pourrait être nécessaire.

Amiodarone

L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut accentuer l’allongement de

l’intervalle QT. La prudence s’impose si l’emploi concomitant de ces deux agents est nécessaire,

surtout si la dose de fluconazole est forte (800 mg).

Amitriptyline/nortriptyline

Le fluconazole amplifie l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. Il est conseillé de mesurer

les taux de 5-nortriptyline ou de S-amitriptyline au début d’une association avec le fluconazole,

puis une semaine plus tard. Modifier la posologie de l’amitriptyline/de la nortriptyline au besoin.

Amphotéricine B

L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B à des souris infectées dont le

système immunitaire était normal ou affaibli a donné les résultats suivants : léger effet

antifongique additif dans les cas d’infection générale par Candida albicans, aucune interaction

dans les cas d’infection intracrânienne par Cryptococcus neoformans, et antagonisme des deux

agents dans les cas d’infection générale par Aspergillus fumigatus. On ignore la portée clinique

de ces résultats.

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant du fluconazole en

concomitance avec des anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione. Depuis le

lancement du produit, comme dans le cas d’autres antifongiques azolés, on a rapporté des

saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna),

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9 conjointement avec une augmentation du temps de prothrombine, chez des patients ayant reçu

du fluconazole et de la warfarine en concomitance. Un ajustement de la posologie de ces

anticoagulants pourrait être nécessaire. On recommande de surveiller étroitement le temps de

prothrombine chez les patients recevant MYLAN-FLUOCONAZOLE et un anticoagulant

coumarinique ou dérivé de l’indanedione (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

§ Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas commercialisés au Canada.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La C

et l’ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et de 81 %, respectivement, à la suite

de l’administration concomitante de cet agent et du fluconazole, par rapport aux valeurs obtenues

avec le flurbiprofène seul. De même, la C

et l’ASC de l’énantiomère actif [S(+)] de

l’ibuprofène ont augmenté de 15 % et de 82%, respectivement, à la suite de l’administration

concomitante du fluconazole et d’un mélange racémique d’ibuprofène (400 mg), par rapport aux

valeurs obtenues avec ce dernier seul.

Bien que des études n’aient pas été réalisées à ce sujet, on a constaté que le fluconazole peut

accroître l’exposition générale aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) métabolisés par

la CYP2C9 (comme le naproxène, le lornoxicam, le méloxicam et le diclofénac). On

recommande de surveiller fréquemment l’apparition d’effets indésirables et toxiques dus aux

AINS. Un ajustement de la posologie des AINS pourrait être nécessaire.

Azithromycine

On a réalisé une étude ouverte avec triple permutation et répartition aléatoire auprès de 18 sujets

sains, afin d’évaluer l’effet d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine administrée par voie

orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée par voie

orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. On n’a

noté aucune interaction importante d’ordre pharmacocinétique entre les deux agents (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

L’administration de fluconazole à la suite de celle de midazolam par voie orale ou intraveineuse

a entraîné une augmentation substantielle de la concentration de midazolam et de ses effets

psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam semble plus prononcé à la suite de l’administration

orale que de l’administration intraveineuse de fluconazole. Si on enterprend un traitement

concomitant par le fluconazole et une benzodiazépine à courte durée d’action métabolisée par le

cytochrome P-450, on doit envisager de réduire la dose de benzodiazépine et exercer une

surveillance adéquate de ces patients. (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Le fluconale accroît l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la C

de 20 à 32 %, et

le t

de 25 à 50 %, parce qu’il inhibe la biotransformation de cet agent. Un ajustement de la

posologie du triazolam pourrait s’imposer.

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Carbamazépine

Le fluconazole inhibe la biotransformation de la carbamazépine : on a observé une augmentation

de 30 % de la concentration sérique de carbamazépine. Il y a donc risque de voir apparaître les

effets toxiques de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine pourrait

s’imposer, selon les concentrations mesurées ou les effets observés.

Célécoxib

Au cours d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg),

on a observé une augmentation de 68 % de la C

et de 134 % de l’ASC du célécoxib. Il

pourrait s’avérer nécessaire de réduire de moitié la dose de célécoxib lors d’un traitement

concomitant par le fluconazole. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du célécoxib ainsi que des effets indésirables de ce dernier.

Cimétidine

L'absorption du fluconazole pris par voie orale ne semble pas affectée par le pH gastrique. Chez

6 volontaires sains de sexe masculin, on a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg

de fluconazole seul; on a ensuite administré la même dose de fluconazole, mais 2 heures après

une dose unique de 400 mg de cimétidine. Après l'administration de la cimétidine, on a noté une

baisse significative de l'ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du

temps) et de la C

du fluconazole. Dans le cas de l'ASC, la baisse moyenne ± l’E.T. était de 13

% ± 11 % (min.-max. : -3,4 % à 31 %) et dans le cas de la C

, elle était de 19 % ± 14 % (min.-

max. : 5 % à 40 %). Toutefois, l'administration intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine

pendant une période de 4 heures (à partir d'une heure avant jusqu'à 3 heures après

l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de de fluconazole) n'a pas affecté la

biodisponibilité ni la pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe

masculin. (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Contraceptifs oraux

Deux études de pharmacocinétique portant sur un contraceptif oral combiné et comportant

l’administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées. On n’a relevé aucun effet

pertinent sur les taux d’hormones lorsque la dose de fluconazole était de 50 mg; toutefois, à 200

mg de fluconazole par jour, on observait une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du

lévonorgestrel de 40 % et de 24 %, respectivement. Ainsi, la prise multiple de telles doses de

fluconazole risque peu de nuire à l’efficacité du contraceptif oral combiné (voir ÉTUDES SUR

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cyclophosphamide

L’association du cyclophosphamide et du fluconazole entraîne une augmentation de la

bilirubinémie et de la créatininémie. On peut y recourir, en gardant toutefois à l’esprit la

possibilité de tels phénomènes. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du cyclophosphamide.

Cyclosporine

Le fluconazole peut augmenter de façon significative les taux et l’ASC de la cyclosporine chez

les patients ayant reçu une greffe de rein, que leur fonction rénale soit altérée ou non. Il est donc

recommandé de surveiller de près les concentrations de cyclosporine de même que la

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créatininémie chez les patients recevant MYLAN-FLUCONAZOLE et de la cyclosporine. Cette

association peut être utilisée, à condition de réduire la posologie de la cyclosporine en fonction

de la concentration de cyclosporine observée (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Fentanyl

Un cas de décès ayant pu résulter d’une interaction entre le fentanyl et le fluconazole a été

signalé. L’auteur a imputé le décès à une intoxication par le fentanyl. Par ailleurs, au cours d’une

étude croisée à répartition aléatoire réalisée auprès de 12 volontaires sains, on a constaté que le

fluconazole retardait considérablement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de

fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Il importe d’être à l’affût d’effets indésirables

graves tels que la dépression respiratoire.

Halofantrine

Le fluconazole peut accroître la concentration plasmatique de l’halofantrine parce qu’il inhibe la

CYP3A4. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de

toxicité accrue de l’halofantrine.

Hydrochlorothiazide

Au cours d’une étude sur les interactions d’ordre pharmacocinétique, on a constaté une

augmentation de 40 % de la concentration plasmatique du fluconazole chez des volontaires sains

traités par cet agent qui avaient reçu en concomitance des doses multiples d’hydrochlorothiazide.

Un effet de cette ampleur ne devrait pas commander de modification de la posologie du

fluconazole chez les patients prenant des diurétiques en concomitance (voir ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypoglycémiants oraux

Une hypoglycémie d’importance clinique peut être déclenchée par l’administration concomitante

de fluconazole et d’un hypoglycémiant oral; on a rapporté un cas de décès par hypoglycémie

associé à l’administration concomitante de fluconazole et de glyburide. Le fluconazole diminue

la biotransformation du tolbutamide, du glyburide et du glipizide et augmente leur concentration

plasmatique. Lorsqu'on administre MYLAN-FLUCONAZOLE en association avec ces agents ou

avec d’autres hypoglycémiants oraux de la classe des sulfamides, on doit donc surveiller

étroitement la glycémie et modifier au besoin la dose de l’hypoglycémiant (voir ÉTUDES SUR

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inhibiteurs calciques

Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont

métabolisés par la CYP3A4. Le fluconazole peut accroître l’exposition générale aux inhibiteurs

calciques. Il est recommandé de vérifier souvent l’apparition d’effets indésirables.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

On observe une augmentation du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsque le

fluconazole est administré à des patients prenant un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

métabolisé par la CYP3A4 – comme l’atorvastatine et la simvastatine – ou par la CYP2C9 –

comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est absolument nécessaire, il importe d’être

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à l’affût des symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de surveiller les taux de créatine

kinase. Il faut mettre fin au traitement par inhibiteur de l’HMG-CoA réductase si on observe une

hausse marquée du taux de créatine kinase ou qu’on observe ou confirme la présence d’une

myopathie/rhabdomyolyse.

Losartan

Le fluconazole inhibe la biotransformation du losartan en E-3174, métabolite actif responsable

en majeure partie de l’effet antagoniste du losartan sur les récepteurs de l’angiotensine Il. Il faut

donc surveiller continuellement la tension artérielle des patients sous losartan.

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc

L’administration du fluconazole chez les patients prenant aussi des médicaments métabolisés par

le cytochrome P450 peut s’associer à des hausses de la concentration plasmatique de ces

médicaments. En l’absence de renseignements formels à ce sujet, on doit exercer une

surveillance étroite lorsqu'on administre de tels médicaments en concomitance avec le MYLAN-

FLUCONAZOLE (voir PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT).

L’emploi concomitant des médicaments énumérés ci-après avec le fluconazole est contre-

indiqué.

Érythromycine : L’association de fluconazole et d’érythromycine pourrait accroître le

risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, en

conséquence, de mort subite. L’administration concomitante de ces deux agents est donc

contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS). Au sein d’une vaste cohorte, on a

noté que le taux de mort subite d’origine cardiaque ajusté en fonction de plusieurs

variables était 5 fois plus élevé chez les patients qui utilisaient en concomitance un

inhibiteur de la CYP3A et de l’érythromycine que chez ceux qui ne prenaient ni

inhibiteurs de la CYP3A ni les antibiotiques à l’étude.

Pimozide : Bien qu’on ne dispose pas de résultats d’étude in vitro ou in vivo pour le

confirmer, on croit que l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide

inhibe la biotransformation de ce dernier. La hausse de la concentration plasmatique de

pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et, dans de rares cas, des

torsades de pointes. L’administration conjointe de ces deux agents est donc contre-

indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Quinidine : Bien qu’on ne dispose pas de résultats d’étude in vitro ou in vivo pour le

confirmer, on croit que l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine

pourrait inhiber la biotransformation de cette dernière. Le traitement par la quinidine a été

associé à un allongement de l’intervalle QT et à de rares cas de torsades de pointes.

L’administration conjointe de ces deux agents est donc contre-indiquée (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Méthadone

Le fluconazole peut faire augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement de la

posologie de la méthadone pourrait donc s’imposer.

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Olaparib

Les inhibiteurs modérés de la CYP3A4 comme le fluconazole augmentent les concentrations

plasmatiques d’olaparib; son administration concomitante n’est pas recommandée. Si une telle

association médicamenteuse ne peut être évitée, la dose d’olaparib doit être ajustée.

Phénytoïne

Le fluconazole entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il

est donc recommandé de surveiller attentivement cette dernière chez les patients recevant à la

fois du MYLAN-FLUCONAZOLE et de la phénytoïne (voir ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Prednisone

On a signalé le cas d’un receveur de greffe hépatique sous prednisone chez lequel est apparue

une insuffisance corticosurrénalienne aiguë à l’issue d’un traitement de 3 mois par le

fluconazole. On croit que le retrait du fluconazole a causé une intensification de l’activité de la

CYP3A4, d’où une biotransformation accrue de la prednisone. Il faut donc être à l’affüt de tout

signe d’insuffisance corticosurrénalienne après l’arrêt d’un traitement par le fluconazole chez les

patients ayant reçu longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance.

Rifabutine

On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, entraînant une

augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine par un facteur pouvant atteindre

80 %. On a signalé des cas d’uvéite chez des patients ayant reçu du fluconazole et de la

rifabutine en concomitance. On doit donc surveiller étroitement les patients qui reçoivent à la

fois de la rifabutine et du fluconazole (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Rifampine

La rifampine augmente la biotransformation du fluconazole. Selon la situation clinique, on doit

donc envisager la possibilité d’avoir à augmenter la dose de MYLAN-FLUCONAZOLE lorsqu'il

est donné en concomitance avec de la rifampine (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Saquinavir

Le fluconacozole a les effets suivants sur le saquinavir : augmentation de l’ASC d’environ 50 %,

augmentation de la C

d’environ 55 % et diminution de la clairance d’environ 50 %, par

inhibition de la biotransformation hépatique du saquinavir par la CYP3A4 et inhibition de la

glycoprotéine P. Un ajustement de la posologie du saquinavir pourrait s’imposer. La prudence

est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue du

saquinavir.

Sirolimus

Le fluconazole accroît la concentration plasmatique du sirolimus, vraisemblablement en inhibant

la biotransformation de ce dernier par la CYP3A4 et la glycoprotéine P. On peut associer ces

deux agents moyennant un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de l’effet observé

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ou des concentrations mesurées. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du sirolimus.

Sulfonylurées

Il a été démontré, chez des volontaires sains, que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des

sulfonylurées à prise orale (comme le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide et le

tolbutamide). Lors d’un traitement concomitant, il est conseillé de vérifier souvent la glycémie et

réduire en conséquence la posologie de la sulfonylurée (voir PRÉCAUTIONS,

Hypoglycémiants oraux).

Tacrolimus

Le fluconazole inhibe la biotransformation par la CYP3A4 du tacrolimus administré par voie

orale, augmentant considérablement sa concentration sérique (pouvant même la multiplier par 5).

Or, les taux élevés de tacrolimus sont associés à une néphrotoxicité. Il faut donc modifier la

posologie de cet agent en fonction de la concentration mesurée. Chez les patients qui reçoivent à

la fois du tacrolimus et MYLAN-FLUCONAZOLE, il importe d’être à l’affût des effets

indésirables du tacrolimus, et tout particulièrement de manifestations de néphrotoxicité (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Théophylline

Chez les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui, pour toute autre raison,

sont particulièrement exposés aux effets toxiques de la théophylline, on recommande d'exercer

une surveillance étroite, afin de déceler tout signe d'effet toxique de la théophylline au cours d'un

traitement concomitant par MYLAN-FLUCONAZOLE. Si des signes de toxicité apparaissent, il

est recommandé de modifier le traitement en conséquence. MYLAN-FLUCONAZOLE accroît la

concentration sérique de théophylline. Il est donc recommandé de surveiller attentivement cette

dernière chez les personnes recevant MYLAN-FLUCONAZOLE et de la théophylline (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tofacitinib

L’exposition augmente lorsque le tofacitinib est administré en concomitance avec des

médicaments entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition de la

CYP2C19 (p. ex., le fluconazole).

Triazolam

Le fluconale inhibe la biotransformation du triazolam (dose unique), augmentant son ASC

d’environ 50 %, sa C

de 20 à 32 %, et sa t

de 25 à 50 %. Un ajustement de la posologie du

triazolam pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du triazolam.

Vitamine A

On a signalé, chez un patient recevant en même temps de la trétinoïne (dérivé acide de la

vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables touchant le système nerveux central (SNC),

s’étant manifestés sous la forme d’un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne et s’étant

résorbés à l’arrêt du traitement par le fluconazole. L’association peut être utilisée, mais il importe

de garder à l’esprit la possibilité d’effets indésirables sur le SNC.

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Voriconazole (inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4)

Éviter l’administration conjointe de voriconazole et de fluconazole, quelles que soient les doses.

Surveiller l’apparition d’effets indésirables ou de manifestations de toxicité du voriconazole,

surtout si le traitement par le voriconazole est amorcé dans les 24 heures suivant la prise de la

dernière dose de fluconazole (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Zidovudine

Le flucolazole diminue d’environ 45 % la clairance de la zidovudine administrée par voie orale,

augmentant sa C

et son ASC de 84 % et de 74 %, respectivement. On note également une

prolongation de la demi-vie de la zidovudine, d’environ 128 %. On doit donc surveiller

étroitement l'apparition d'effets indésirables reliés à la prise de zidovudine chez les patients

recevant aussi du fluconazole. Il pourrait y avoir lieu d’envisager une diminution de la posologie

de la zidovudine (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On n'a pas encore mené d'études sur les interactions avec des médicaments autres que ceux

mentionnés ci-dessus. Cependant, de telles interactions peuvent se produire.

Interaction entre le médicament et les résultats d'analyse :

Il n'y a aucune interaction connue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez certains patients, surtout ceux qui ont une maladie sous-jacente grave telle que le sida ou le

cancer, on a observé une variation des résultats d’exploration des fonctions hématologique et

rénale, ainsi que des anomalies hépatiques (voir MISE EN GARDE et PRÉCAUTIONS)

durant un traitement par le fluconazole et des agents de comparaison, mais on n’a pas clairement

établi la portée clinique de ces phénomènes ni leur lien avec le traitement.

Chez les patientes recevant une seule dose pour une candidose vaginale

Au cours d’études cliniques comparatives réalisées aux États-Unis, 448 femmes présentant une

candidose vaginale ont été traitées au moyen d’une dose unique de 150 mg de MYLAN-

FLUCONAZOLE. Le taux global de manifestations indésirables possiblement imputables à

MYLAN-FLUCONAZOLE s’est établi à 26 %. Chez les 422 patientes traitées par un témoin

actif, ce taux était de 16 %. Les effets indésirables du traitement signalés le plus souvent par les

patientes ayant reçu une dose de 150 mg de fluconazole pour le traitement d’une vaginite étaient

les suivants : céphalées (13 %), nausée (7 %) et douleurs abdominales (6 %). Autres effets

indésirables signalés chez au moins 1 % des patientes : diarrhée (3 %), dyspepsie (1 %),

étourdissements (1 %) et dysgueusie (1 %). La plupart des effets indésirables signalés étaient

légers ou modérés. De rares cas d’œdème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été

signalés depuis la mise sur le marché du produit.

CHEZ L'ADULTE

À l'issue d'essais cliniques menés chez plus de 4 000 malades qui ont reçu du fluconazole

pendant 7 jours ou plus, on a observé des effets indésirables dans 16 % des cas.

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On a dû mettre fin au traitement chez 1,5 % des malades traités à cause des effets indésirables et

chez 1,3 %, à cause d'anomalies des résultats d'analyses.

On a observé une plus grande fréquence d'effets indésirables chez les sujets infectés par le VIH

(21 %) que chez les sujets non infectés (13 %); cependant, l'expression des effets indésirables du

fluconazole s'est révélée comparable. La proportion de malades ayant abandonné le traitement à

cause des effets indésirables a été similaire dans les 2 groupes

(1,5 %).

Les effets indésirables les plus graves observés à l'issue des essais cliniques avec le fluconazole

ont été les suivants :

les atteintes cutanées exfoliatives et

la nécrose hépatique.

Étant donné que la plupart des patients souffraient d'une maladie sous-jacente grave

(principalement de sida et de cancer), pour laquelle ils recevaient de nombreux médicaments

pouvant exercer un effet hépatotoxique ou s'associant à une atteinte cutanée exfoliative, la

relation de cause à effet entre ces réactions et le fluconazole n'est pas clairement établie. Deux

cas de nécrose hépatique et un cas d'atteinte cutanée exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson)

ont eu une issue fatale (voir MISE EN GARDE).

La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables reliés au traitement qui se sont manifestés à

une fréquence de 1 % ou plus chez les 4 048 sujets ayant reçu du fluconazole au cours des études

cliniques d'une durée de 7 jours ou plus :

Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (1,9 %)

Peau et phanères : éruption cutanée (1,8 %)

Appareil digestif : douleurs abdominales (1,7 %), diarrhée (1,5 %), nausées (3,7 %) et

vomissements (1,7 %).

Système hépatobiliaire : augmentation des taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate

aminotransférase ou de phosphatases alcalines.

Les autres effets indésirables énumérés ci-dessous, qui sont regroupés en fonction de l'appareil

en cause, se sont produits moins fréquemment (entre 0,2 % et < 1 %).

Peau et annexes cutanées

: prurit, urticaire, éruption iatrogène

Appareil locomoteur : myalgie

Systèmes nerveux central et périphérique: convulsions, étourdissements, paresthésies,

tremblements vertiges et crises épileptiques

Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche et hausse de la sudation

Psychisme : insomnie et somnolence

Appareil digestif : anorexie, constipation, dyspepsie et flatulence

Foie et voies biliaires : cholostase, augmentation de la bilirubinémie et ictère

Appareil sensoriel : dysgueusie

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Hématopoïèse : anémie

Autres : fatigue, malaise, asthénie et fièvre

Réactions immunitaires : on a rapporté de rares cas d'anaphylaxie.

Système hépatobiliaire : Tant au cours des essais cliniques qu’après la commercialisation de

MYLAN-FLUCONAZOLE, on n’a signalé que de rares cas de réactions hépatiques graves en

cours de traitement (voir MISE EN GARDE), qui allaient d’une légère élévation transitoire des

taux de transaminases à la mort, en passant par l’hépatite clinique, la cholostase et l’insuffisance

hépatique fulminante. Les réactions hépatiques fatales se sont surtout produites chez des patients

ayant une maladie sous-jacente grave (principalement le sida ou le cancer) et prenant souvent

plusieurs médicaments en concomitance. Les réactions hépatiques passagères, y compris

l’hépatite et l’ictère, se sont produites chez des patients ne présentant aucun autre facteur de

risque connu. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique a repris son état initial à l’arrêt du

traitement par MYLAN-FLUCONAZOLE.

Durant deux essais comparatifs visant à évaluer l’efficacité de MYLAN-FLUCONAZOLE pour

la prévention des récurrences de méningite cryptococcique, on a observé une augmentation

statistiquement significative de la médiane des taux d’AST (SGOT) par rapport à la valeur

initiale (qui variait entre 30 et 41 UI/L dans un essai, et entre 34 et 66 UI/L dans l’autre). La

fréquence globale des hausses du taux sérique de transaminases jusqu’à des valeurs dépassant 8

fois la limite supérieure de la normale était d’environ 1 % chez les patients traités par le

fluconazole au cours des essais cliniques. Ces élévations se sont produites chez des patients

atteints d’une maladie sous-jacente grave, principalement le sida ou le cancer, qui, pour la

plupart, prenaient plusieurs médicaments en concomitance dont bon nombre étaient clairement

hépatotoxiques. La fréquence d’élévation anormale des taux de transaminases était plus

importante chez les patients qui, outre MYLAN-FLUCONAZOLE, prenaient au moins l’un des

médicaments suivants : rifampine, phénytoïne, isoniazide, acide valproïque et sulfamides

hypoglycémiants oraux.

Données obtenues après la commercialisation

De plus, les effets indésirables énumérés ci-dessous se sont produits dans des conditions où la

relation de cause à effet est incertaine (par ex. essais sans insu, ou durant la période postérieure à

la commercialisation) :

Système cardiovasculaire : allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes (voir

PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT)

Organisme entier : asthénie, fatigue, fièvre, malaise et urticaire

Systèmes nerveux central et périphérique : crises convulsives, étourdissements

Maladies congénitales et génétiques : anomalies congénitales (voir MISES EN GARDE,

Administration durant la grossesse)

Peau et annexes cutanées : alopécie, pustulose exanthématique aiguë généralisée, œdème du

visage, atteintes cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et

l'épidermolyse nécrosante suraiguë, dermatite exfoliative (voir MISE EN GARDE) éruptions

iatrogènes incluant les éruptions fixes d’origine médicamenteuse, sudation accrue et toxidermie

avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome DRESS)

Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne (voir MISES EN GARDE)

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Appareil digestif : cholostase, xérostomie, lésions hépatocellulaires, dyspepsie, vomissements

Systèmes hématopoïétique et lymphatique : leucopénie, y compris la neutropénie et

l’agranulocytose, et thrombopénie

Système immunitaire : rares cas d’anaphylaxie se manifestant par un œdème angioneurotique, un

œdème du visage et un prurit

Foie et voies biliaires : hépatotoxicité, rarement mortelle, insuffisance hépatique, nécrose

hépatocellulaire, hépatite et lésions hépatocellulaires

Métabolisme : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie et hypokaliémie

Appareil locomoteur : myalgie

Système nerveux : tremblements, insomnie, paresthésie, somnolence, vertige

Organes sensoriels : dysgueusie

Troubles prénataux, périnataux et puerpéraux : avortement spontané (voir MISES EN GARDE,

Administration durant la grossesse)

Anomalies des constantes biologiques

Fonction hépatique

On a observé une hausse d'importance clinique de la concentration des constantes biologiques

suivantes : ASAT (SGOT) : 1 %, ALAT (SGPT) : 1,2 %, phosphatase alcaline : 1,2 % et

bilirubinémie totale : 0,3 %. La hausse de la teneur en aminotransférases du plasma n'était

fonction ni de l’âge du patient ni de la voie d'administration (voies orale ou intraveineuse).

Cependant, on a observé qu'elle était supérieure chez les malades qui recevaient du fluconazole

en concomitance avec un ou plusieurs des médicaments suivants : rifampicine, phénytoïne,

isoniazide, acide valproïque ou un hypoglycémiant oral. De plus, on a constaté que les hausses

d'importance clinique étaient plus fréquentes chez les patients 1) qui présentaient déjà une

élévation de l'ASAT ou de l'ALAT supérieure à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale

(> 3 x l.s.n.) au moment de leur admission à l'étude (valeur initiale); 2) qui ont fait une hépatite à

un moment ou l'autre au cours de l'étude et 3) chez ceux qui étaient alcooliques. Le taux global

des hausses des concentrations plasmatiques des aminotransférases supérieures à 8 fois la limite

supérieure de la normale se chiffrait à environ 1 %, chez les malades qui ont reçu du fluconazole

au cours des essais cliniques. (Voir le tableau I)

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TABLEAU I

CONSTANTES

BIOLOGIQUE

* DE

PATIENTS

TAUX GLOBAL

D'ANOMALIES

PATIENTS

TAUX GLOBAL

D'ANOMALIES

ASAT

ALAT

VALEUR INITIALE

> 3 X L.S.N.

3007

2874

VALEUR INITIALE

< 3 X L.S.N.

ASAT

ALAT

CAS D'HÉPATITE

10,6

11,4

2900

2799

ABSENCE D'HÉPATITE

ASAT

ALAT

ALCOOLISME

3018

2899

ABSENCE

D'ALCOOLISME

ASAT

ALAT

TRAITEMENT AU

FLUCONAZOLE I.V.

2916

2800

AUCUN TRAITEMENT AU

FLUCONAZOLE I.V.

ASAT

ALAT

ÂGÉS DE ≥ 65 ANS

2783

2681

ÂGÉS DE < 65 ANS

*À NOTER : On a inclus dans ce tableau uniquement les patients chez qui on a déterminé les

constantes biologiques avant l'étude et au cours du traitement.

Fonction rénale

On a observé une hausse d'importance clinique des constantes biologiques suivantes chez les

patients : azote uréique sanguin (0,4 %) et créatininémie (0,3 %).

Hématologie

On a observé des écarts d'importance clinique par rapport aux valeurs initiales de certaines

constantes sanguines qui pourraient être reliés au fluconazole chez les patients dans les

proportions suivantes : hémoglobinémie (0,5 %), numération leucocytaire (0,5 %) et numération

plaquettaire (0,6 %).

CHEZ L'ENFANT

La nature et la fréquence des effets indésirables et des anomalies des constantes biologiques

observées au cours des essais cliniques réalisés chez l’enfant sont comparables à celles notées

chez l’adulte.

Au cours d'essais cliniques de phase II et III menés aux États-Unis et en Europe, on a traité 577

jeunes patients âgés de 1 jour à 17 ans à l'aide de fluconazole à des doses allant jusqu'à

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15 mg/kg/jour durant une période allant jusqu'à 1 616 jours. On a observé des effets indésirables

liés au traitement chez 13 % des enfants. Les vomissements (5,4 %), la douleur abdominale (2,8

%), les nausées (2,3 %) et la diarrhée (2,1 %) ont été les effets le plus souvent rapportés. On a

mis fin au traitement chez 2,6 % des patients à cause de réactions défavorables et chez 1,0 %, à

cause d'anomalies des résultats d'analyse de laboratoire. Les anomalies des constantes

biologiques étaient en majorité des élévations des taux de transaminases ou de phosphatases

alcalines.

Pourcentage de patients ayant subi des effets indésirables liés au traitement

Fluconazole

Témoin

(N=577)

(N=451)

Effet indésirable, quel qu’il soit

13.0

Vomissements

Douleur abdominale

Nausée

Diarrhée

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. On

recommande de prendre des mesures générales de soutien.

Symptômes : On a rapporté des cas de surdose avec fluconazole qui s’accompagnaient

d’hallucinations et d’un comportement paranoïde

Traitement : En cas de surdosage, un traitement symptomatique peut suffire (mesures de soutien

et lavage d'estomac, au besoin). Le fluconazole est excrété principalement dans l'urine. Une

séance d'hémodialyse d'une durée de 3 heures en réduit la concentration plasmatique d'environ

50 %.

Des souris et des rats ayant reçu de fortes doses de fluconazole par voies orale ou intraveineuse

ont présenté à l'agonie divers signes non spécifiques tels que de l'apathie, de l'ataxie, une

hypoventilation (respiration courte), du ptosis, du larmoiement, du ptyalisme, de l'incontinence

urinaire et de la cyanose. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Après l'administration par voie orale chez l'humain, le fluconazole est bien absorbé; il est excrété

principalement sous forme inchangée dans l'urine. La biodisponibilité du fluconazole après

administration par voie orale est pratiquement complète (plus de 90 %) et elle ne dépend pas de

la dose. Après administration orale, le médicament atteint rapidement sa concentration

plasmatique maximale, habituellement 2 heures après la prise. La demi-vie d'élimination

plasmatique est d'environ 30 heures (de 20 à 50 heures).

On doit choisir la dose quotidienne et la voie d'administration de MYLAN-FLUCONAZOLE en

fonction du microorganisme en cause, de l'état du malade et de sa réponse au traitement. On doit

poursuivre le traitement jusqu'à ce que les constantes biologiques et les signes cliniques

indiquent que la mycose évolutive a disparu ou régressé. Un traitement trop court peut entraîner

une récurrence de l'infection. Les sidatiques atteints de méningite cryptococcique ou de

candidose buccale récurrente nécessitent habituellement un traitement d'entretien pour éviter les

rechutes.

POSOLOGIE RECOMMANDÉE CHEZ L'ADULTE ET CHEZ L'ENFANT (voir aussi

PHARMACOLOGIE)

TRAITEMENT

Dose d'attaque

Le premier jour du traitement, l'administration d'une dose d'attaque équivalant à deux

fois la dose quotidienne habituelle permet d'atteindre une concentration plasmatique près

de l'état d'équilibre dès le deuxième jour. Chez les malades souffrant d'une infection aiguë,

on recommande d'administrer, le premier jour, une dose d'attaque équivalant à deux fois

la dose quotidienne; cependant, cette dose ne doit pas dépasser 400 mg chez l'adulte et 12

mg/kg chez l'enfant.

Tableau des équivalences posologiques

Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

* Chez certains enfants plus âgés, le taux d'élimination peut être similaire à celui de l'adulte. On

déconseille d'administrer des doses de plus de 600 mg/jour.

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Lignes directrices recommandées en matière de traitement

Indication

Chez l’adulte

Chez l’enfant

Candidose buccale

100 mg, 1 f.p.j., durant au moins

2 semaines afin de réduire les

risques de rechute.

3 mg/kg, 1 f.p.j., durant au moins

2 semaines afin de réduire les

risques de rechute.

Candidose œsophagienne

De 100 à 200 mg, 1 f.p.j., durant

un minimum de 3 semaines, dont

2 semaines au moins après la

disparition des symptômes.

De 3 à 6 mg/kg, 1 f.p.j., durant un

minimum de 3 semaines, dont

2 semaines au moins après la

disparition des symptômes.

Candidose profonde

(candidémie et candidoses

disséminées)

De 200 à 400 mg, 1 f.p.j., durant

un minimum de 4 semaines, dont

2 semaines au moins après la

disparition des symptômes.

Au cours d’un essai non

comparatif, sans insu, un petit

nombre de patients ont été traités à

raison de 6 à 12 mg/kg/jour.

Méningite cryptococcique

De 200 à 400 mg, 1 f.p.j. Même si

on ne connaît pas la durée exacte

du traitement de la méningite

cryptococcique, on recommande

un traitement initial d’au moins 10

semaines.

De 6 à 12 mg/kg, 1 f.p.j. On

recommande un traitement initial

qui doit se prolonger durant 10 à 12

semaines après qu’on aura obtenu

un résultat négatif à la culture du

liquide céphalorachidien.

Prévention des récurrences

de méningite

cryptococcique chez les

sidatiques

200 mg, 1 f.p.j.

6 mg/kg, 1 f.p.j.

CHEZ LE NOUVEAU-NÉ PRÉMATURÉ

L'administration de fluconazole chez des nouveau-nés se limite aux études de pharmacocinétique

qui ont été menées chez des prématurés (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Compte tenu

de la demi-vie prolongée de l'antifongique que l'on a observée chez ces prématurés (durée de la

gestation de 26 à 29 semaines), on recommande d'administrer aux nouveau-nés prématurés âgés

de 2 semaines ou moins la même dose (en mg/kg) que celle indiquée pour les enfants plus âgés,

mais à intervalles de 72 heures. Après l'âge de 2 semaines, on peut passer à un intervalle de 24

heures.

CHEZ LE NOUVEAU-NÉ

On ne dispose d'aucun renseignement sur la pharmacocinétique de fluconazole chez les nouveau-

nés à terme.

PROPHYLAXIE CHEZ L'ADULTE

Pour prévenir la candidose chez les receveurs d'une greffe de moelle osseuse, la dose quotidienne

recommandée pour MYLAN-FLUCONAZOLE est de 400 mg, une fois par jour. Dans le cas des

patients chez qui on prévoit une granulopénie grave (moins de 500 granulocytes

neutrophiles/mm

), on devrait amorcer le traitement prophylactique par MYLAN-

FLUCONAZOLE plusieurs jours avant le début prévu de la neutropénie et le poursuivre durant 7

jours après que la numération des granulocytes neutrophiles a atteint plus de 1 000 cellules/mm

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CHEZ LES PERSONNES EN DYSFONCTION RÉNALE

Chez l'adulte

Le fluconazole est éliminé principalement par la voie rénale, sous forme inchangée. Chez les

malades en dysfonction rénale, on peut administrer une dose d'attaque variant entre 50 mg et

400 mg (chez l’enfant, voir ci-après). Après cette dose initiale, la dose quotidienne (d'après

l'indication) doit être administrée conformément au tableau suivant :

Dose quotidienne

Clairance de la créatinine

(mL/min)

> 50

21 – 50 (sans dialyse)

11 – 20 (sans dialyse)

Hémodialyse

Clairance de la créatinine

(mL/s)

> 0,83

0,35 – 0,83 (sans dialyse)

0,18 – 0,34 (sans dialyse)

Hémodialyse

Dose recommandée (%)

100

50

25

100 après chaque séance

Les patients sous hémodialyse doivent recevoir la totalité de la dose recommandée après chaque

séance d’hémodialyse; la dose doit par contre être réduite en fonction de la clairance de la

créatinine les jours où les patients ne sont pas dialysés.

Dans les cas où l'on ne connaît que la créatininémie, la formule suivante (d'après le sexe, le poids

et l’âge du malade) devrait permettre d'estimer la clairance de la créatinine.

Calcul de la clairance de la créatinine

mL/min

mL/s

Hommes: poids (en kg) x (140- âge)

------------------------------------------

x créatininémie (en mg/100 mL)

Femmes: 0.85x la formule ci-dessus

poids (kg) x (140- âge)

--------------------------------------

x créatininémie (μ mol/L)

0.85 x la formule ci-dessus

Chez l'enfant

Même si on n'a pas étudié la pharmacocinétique du fluconazole chez les enfants atteints d'une

insuffisance rénale, on recommande en pareil cas de réduire la posologie de façon

proportionnelle à la réduction posologique chez l'adulte. On peut se servir de la formule ci-

dessous pour estimer la clairance de la créatinine chez l'enfant :

K x longueur ou taille (en cm)

créatininémie (en mg/100 mL)

(où K = 0,55 chez l'enfant de plus de 1 an et K = 0,45 chez le nouveau-né).

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PHARMACOLOGIE

Description du médicament

Dénomination commune : Fluconazole

Dénomination chimique : 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H 1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol

Formule développée :

Formule moléculaire : C

Poids moléculaire : 306,3 g/mol

Description : Le fluconazole est une poudre cristalline de couleur blanc à blanc cassé.

Solubilité

(mg/mL

solvant) :

Solvants

Solubilité à 23 °C en % p/v

HCl aqueux 0.1 N

NaOH aqueux 0.1 N

Chloroforme

Acétone

Isopropanol

Méthanol

25,0

Éthanol

n-hexane

HCl méthanolique

0.01 N

30,5

Intervalle de fusion : de 136 °C à 140 °C

pKa : Le fluconazole est une base faible. Son pKa est de 1,68

0,07 à 24 °C.

pH :

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pH

Solubilité

(mg/mL)

12.3

Composition :

Les comprimés (roses) de MYLAN-FLUCONAZOLE renferment

50 ou 100

mg de fluconazole.

Les comprimés contiennent aussi les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose

microcristalline, phosphate dicalcique anhydre, povidone, croscarmellose sodique, rouge allura

AC, laque d’aluminium et stéarate de magnésium.

FORMES PHARMACEUTIQUES

MYLAN-FLUCONAZOLE en comprimé dosé à 50 mg : comprimé biconvexe rectangulaire de

couleur rose portant la lettre « G » sur un côté et les lettres « FL » au-dessus du chiffre « 50 » sur

l’autre, contenant 50 mg de fluconazole.

MYLAN-FLUCONAZOLE en comprimé dosé à 100 mg : comprimé biconvexe rectangulaire de

couleur rose portant la lettre « G » sur un côté et les lettres « FL » au-dessus du chiffre « 100 »

sur l’autre, contenant 100 mg de fluconazole

Les comprimés dosés à 50 mg et à 100 mg sont disponibles en flacons de PEHD de 50

comprimés.

CONSERVATION

On doit conserver les comprimés MYLAN-FLUCONAZOLE (fluconazole) à 50 et à 100 mg à

une température se situant entre 15 et 30 °C.

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Contraceptifs oraux : On a donné une seule dose de contraceptifs oraux avant et après

l’administration par voie orale de 50 mg MYLAN-FLUCONAZOLE 1 fois par jour pendant 10

jours à 10 femmes en bonne santé. On n’a pas relevé de variation significative de l’ASC de

l’éthinyloestradiol ou du lévonorgestrel après l’administration de 50 mg de fluconazole.

L’augmentation moyenne de l’ASC a été de 6 % pour l’éthinyloestradiol (min.-max.: 47 % à 108

%) et de 17 % pour le lévonorgestrel (min.-max.: 33 % à 141 %) (voir PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses).

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Dans une deuxième étude, durant 2 périodes de 10 jours, 25 femmes en santé ont reçu des doses

quotidiennes de 200 mg de fluconazole ou d'un placebo. Un intervalle de 1 mois séparait les

deux périodes de traitement; toutes les femmes ont reçu fluconazole durant une période donnée

et un placebo durant l'autre période. L'ordre des périodes d'administration du médicament ou du

placebo était aléatoire. De plus, les femmes ont reçu une dose unique d'un contraceptif oral à

base de lévonorgestrel et d'éthinyloestradiol le dernier jour de chaque période, c'est-à-dire le 10e

jour. Après l'administration de 200 mg de fluconazole, la hausse moyenne de l'ASC du

lévonorgestrel a été de 25 % (min.-max. : 12 % à 82 %), par rapport au placebo, tandis que la

hausse moyenne de la même variable pour l'éthinyloestradiol a été de 38 % (min.-max. : 11 % à

101 %) par rapport au placebo. La différence entre ces augmentations et les résultats enregistrés

avec le placebo s'est révélée significative sur le plan statistique.

Au cours d’une troisième étude, on a évalué l’interaction éventuelle résultant de l’administration

d’une dose de 300 mg de fluconazole, 1 fois par semaine, à 21 femmes en santé prenant un

contraceptif oral à base d'éthinyloestradiol et de noréthindrone. Durant cette étude comparative

avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et double permutation portant sur trois

cycles de prise des contraceptifs oraux, le fluconazole a occasionné une légère augmentation de

l’ASC moyenne de l'éthinyloestradiol et de la noréthindrone, par rapport au placebo : elle était de

l’ordre de 24 % (IC à 95 % : 18-31 %) et de 13 % (IC à 95 % : 8-18 %), respectivement. Par

rapport au placebo, le fluconazole n’a pas causé de diminution des valeurs individuelles de

l’ASC de l'éthinyloestradiol. Quant aux valeurs individuelles de l’ASC de la noréthindrone, elles

ont diminué très légèrement (de moins de 5 %) chez 3 des 21 sujets à la suite du traitement par le

fluconazole.

Cimétidine : On a d’abord administré fluconazole en dose orale unique de 100 mg; on l’a ensuite

administré 2 heures après une dose unique de 400 mg de cimétidine chez 6 volontaires sains de

sexe masculin. Après l'administration de la cimétidine, on a noté une baisse significative de

l'ASC et de la C

du fluconazole. L'ASC du fluconazole a subi une baisse moyenne ± l’E.T. de

13 % ± 11 % (min.-max. : 3,4 % à 31 %) et la C

a diminué de 19 % ± 14 % (min.-max. : 5 %

à 40 %). Toutefois, l'administration intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine pendant une

période de 4 heures (à partir d'une heure avant jusqu'à 3 heures après l'administration d'une dose

orale unique de 200 mg de fluconazole) n'a pas affecté la biodisponibilité ni la

pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Antiacide : L'administration de Maalox

(20 mL) à 14 volontaires sains de sexe masculin,

immédiatement avant une dose unique de 100 mg de fluconazole, n'a pas eu d'effet sur

l'absorption ni sur l'élimination de ce dernier.

Hydrochlorothiazide : L'administration concomitante de fluconazole (dose orale de 100 mg) et

d'hydrochlorothiazide (50 mg), durant 10 jours, à 13 volontaires sains a entraîné une hausse

significative de l'ASC et de la C

du fluconazole, comparée à l'administration de fluconazole

seul. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

du fluconazole ont été de 45 % ± 31

% (min.-max. : 19 % à 114 %) et de 43 % ± 31 % (min.-max. : 19 % à 122 %) respectivement.

Ces changements sont attribués à une baisse moyenne ± l'E.T. de la clairance rénale de 30 % ±

12 % (min.-max. : 10 % à 50 %) (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

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Rifampine : On a administré une dose quotidienne de 600 mg de rifampine à 8 volontaires sains

de sexe masculin durant 15 jours, puis on leur a donné une dose unique de 200 mg de

fluconazole. On a alors observé une baisse significative de l'ASC du fluconazole et une hausse

significative de sa clairance orale apparente. La baisse moyenne ± l'E.T. de l'ASC du fluconazole

a été de 23 % ± 9 % (min.-max. : 13 % à 42 %). Sa clairance orale apparente a augmenté de 32

% ± 17 % (min.-max. : 16 % à 72 %). La demi-vie du fluconazole a subi une baisse, passant de

33,4 ± 4,4 heures à 26,8 ± 3,9 heures (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Warfarine : Comparé à l'administration de la warfarine seule, il y a eu une hausse significative

du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps)

après l'administration d'une dose unique de warfarine (15 mg) à 13 volontaires sains de sexe

masculin lors d’un essai clinique, après qu'ils eurent reçu fluconazole, à raison d’une dose orale

quotidienne de 200 mg, durant 14 jours. On a noté une augmentation moyenne ± l'E.T. du temps

de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) de 7 % ±

4 % (min.-max. : 2 % à 13 %). La moyenne est calculée selon les résultats obtenus chez 12

sujets, 1 des 13 volontaires ayant vu son temps de prothrombine doubler.

Phénytoïne : On a déterminé l'ASC de la phénytoïne après 4 jours d'administration de ce

médicament (une dose orale quotidienne de 200 mg durant 3 jours, puis une dose intraveineuse

unique de 250 mg), avec ou sans administration concomitante de fluconazole (une dose orale

quotidienne de 200 mg durant 16 jours), chez 10 volontaires sains de sexe masculin. Il s'est

produit une hausse significative moyenne ± l'E.T. de l'ASC de la phénytoïne de 88 % ± 68 %

(min.-max. : 16 % à 247 %). À cause de l'élimination intrinsèquement non linéaire de la

phénytoïne, on ne connaît pas l’importance de cette interaction en termes absolus (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Cyclosporine : On a déterminé l'ASC et la C

de la cyclosporine avant et après l'administration

quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 8 receveurs d'une greffe de rein qui

étaient traités par la cyclosporine depuis au moins 6 mois et recevaient une dose stable de ce

médicament depuis au moins 6 semaines. Après l'administration du fluconazole, il s'est produit

une hausse significative de l'ASC, de la C

et de la C

(concentration sur une période de 24

heures) de la cyclosporine, de même qu'une baisse significative de sa clairance orale apparente.

La hausse moyenne ± l'E.T. de l'ASC a été de 92 % ± 43 % (min.-max. : 18 % à 147 %). La

hausse de la C

a été de 60 % ± 48 % (min.-max. : 5 % à 133 %), et celle de la C

, de 157 %

± 96 % (min.-max. : 33 % à 360 %). La baisse de la clairance orale apparente a été de 45 % ± 15

% (min.-max. : 15 % à 60 %) (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Zidovudine : Les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont été déterminées à deux

occasions (avant et après l'administration d'une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole

durant 15 jours) chez 13 volontaires atteints du sida ou du para-sida (ARC), recevant une dose

stable de zidovudine depuis au moins 2 semaines. Après l'administration du fluconazole, l'ASC

de la zidovudine a subi une hausse significative moyenne ± l'E.T. de 20 % ± 32 % (min.-max. :

27 % à 104 %). Le rapport entre le métabolite (GZDV) et la substance mère a connu une baisse

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significative, passant de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2 après l'administration de fluconazole (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Théophylline : On a déterminé la pharmacocinétique de la théophylline à partir de

l'administration d'une dose intraveineuse unique d'aminophylline (6 mg/kg) avant et après

l'administration d'une dose orale quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 16

volontaires sains de sexe masculin. On a observé une hausse significative de l'ASC, de la C

de la demi-vie de la théophylline, accompagnée d'une baisse de la clairance. L'ASC moyenne ±

l'E.T. a subi une hausse de 21 % ± 16 % (min.-max. : 5 % à 48 %). La hausse de la C

a été de

l'ordre de 13 % ± 17 % (min.-max. : 13 % à 40 %). La clairance de la théophylline a diminué de

16 % ± 11 % (min.-max. : 32 % à 5 %). La demi-vie de la théophylline est passée de 6,6 ± 1,7

heures à 7,9 ±1,5 heures (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Hypoglycémiants oraux : Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de trois sulfamides

hypoglycémiants oraux, le tolbutamide, le glipizide et le glyburide, ont été évalués dans trois

études comparatives avec placebo menées chez des volontaires sains. Tous les sujets ont reçu le

sulfamide seul en dose unique, puis ils ont reçu une autre dose après l'administration de

fluconazole, à raison de 100 mg par jour durant 7 jours. Dans ces trois études, 22 des 46 sujets

ayant reçu fluconazole (47,8 %), et 9 des 22 sujets ayant reçu un placebo (40,1 %) ont souffert de

symptômes d'hypoglycémie (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Glipizide : L'ASC et la C

du glipizide (dose unique de 2,5 mg) ont augmenté de façon

significative après l'administration du fluconazole à 13 volontaires sains de sexe

masculin. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

ont été de 49 % ± 13 %

(min.-max. : 27 % à 73 %) et de 19 % ± 23 % (min.-max. : 11 % à 79 %) respectivement

(voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Glyburide : L'ASC et la C

du glyburide (dose unique de 5 mg) ont augmenté de façon

significative après l'administration du fluconazole à 20 volontaires sains de sexe

masculin. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

ont été de 44 % ± 29 %

(min.-max. : 13 % à 115 %) et de 19 % ± 19 % (min.-max. : 23 % à 62 %)

respectivement. On a dû administrer du glucose par voie orale à 5 sujets ayant reçu du

glyburide après 7 jours d'administration de fluconazole (voir PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses).

Tolbutamide : Chez 13 volontaires sains de sexe masculin, il s'est produit une hausse

significative de l'ASC et de la C

du tolbutamide (dose unique de 500 mg) à la suite de

l'administration du fluconazole. La hausse moyenne ± l'E.T. de l'ASC du tolbutamide a

été de 26 % ± 9 % (min.-max. : 12 % à 39 %) et celle de la C

a été de 11 % ± 9 %

(min.-max. : 6 % à 27 %) (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Rifabutine : On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine

administrés conjointement, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de la

rifabutine (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

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Tacrolimus : On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et le tacrolimus

administrés conjointement, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique du

tacrolimus (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Midazolam : On a étudié l’effet du fluconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

du midazolam au cours d’un essai croisé avec répartition aléatoire réunissant 12 volontaires. Le

jour 1, les sujets prenaient un placebo ou 400 mg de fluconazole; du jour 2 au jour 6, ils en

recevaient 200 mg par jour, En outre, les sujets ont reçu du midazolam à la dose de 7,5 mg par

voie orale le jour 1, de 0,05 mg/kg par voie i.v. le jour 4, puis de 7,5 mg par voie orale le jour 6.

Le fluconazole a réduit de 51 % la clairance du midazolam administré par voie i.v. Le jour 1, le

fluconazole a provoqué des hausses de l’ASC et de la C

du midazolam de 259 % et de 150 %,

respectivement. Le jour 6, les mêmes paramètres avaient augmenté de 259 % et de 74 %.

L’administration orale du midazolam s’est traduite par une augmentation significative de ses

effets psychomoteurs, mais l’administration i.v. n’a pas entraîné de changement notable sur ce

plan. Au cours d’une étude comparative avec double placebo, répartition aléatoire et permutation

des sujets réalisée en trois phases, on a déterminé l’effet de la voie d’administration du

fluconazole sur l’interaction entre le fluconazole et le midazolam. Selon la phase, les sujets ont

reçu 400 mg de fluconazole par voie orale et une solution physiologique par voie i.v.; un placebo

par voie orale et 400 mg de fluconazole par voie i.v.; un placebo par voie orale et une solution

physiologique par voie i.v. À la suite de l’administration du fluconazole/placebo, les sujets

recevaient 7,5 mg de midazolam par voie orale. L’ASC et la C

du midazolam étaient

significativement plus élevées après l’administration orale qu’après l’administration i.v. du

fluconazole. Le fluconazole administré par voie orale a provoqué des hausses respectives de 272

% et de 129 % de l’ASC et de la C

du midazolam. Administré par voie i.v., il a entraîné des

élévations de 244 % et de 79% des mêmes paramètres. Les administrations orale et i.v. du

fluconazole ont toutes deux accru les effets (pharmacodynamie) du midazolam (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Azithromycine : On a réalisé une étude ouverte avec triple permutation et répartition aléatoire

auprès de 18 sujets sains, afin d’évaluer l’effet d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine

administrée par voie orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole

administrée par voie orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de

l’azithromycine. On n’a noté aucune interaction importante d’ordre pharmacocinétique entre les

deux agents (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Voriconazole (inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4) : L’administration

orale conjointe de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 200 mg toutes

les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole (400 mg le jour 1, puis 200 mg toutes les 24

heures pendant 4 jours) à 8 hommes en bonne santé (métaboliseurs rapides de la CYP2C19) a

amené une augmentation moyenne de la Cmax et de l’ASCτ du voriconazole de 57 % (IC à 90 %

: 20 %, 107 %) et de 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %), respectivement. Au cours d’un suivi

d’étude clinique réunissant 8 sujets en bonne santé, le fait de réduire la dose ou la fréquence

d’administration du voriconazole et du fluconazole n’a ni éliminé ni atténué cet effet. C’est

pourquoi il est déconseillé d’administrer le voriconazole et le fluconazole en concomitance, à

quelque dose que ce soit (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

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MICROBIOLOGIE

Le fluconazole est un antifongique polaire à deux cycles triazole qui exerce un effet fongistatique

in vitro contre diverses espèces de champignons, y compris les levures, et in vivo contre une

vaste gamme de mycoses profondes et superficielles.

Comme les autres antifongiques azolés, le fluconazole semble plus efficace in vivo qu'in vitro

contre la plupart des champignons. Qu'il ait été administré par la voie orale ou intraveineuse, le

fluconazole s'est montré efficace contre diverses mycoses provoquées chez l'animal de

laboratoire. Il s'est montré efficace contre les mycoses opportunistes causées entre autres par le

genre Candida, y compris la candidose profonde, ainsi que chez des animaux immunodéprimés;

par Cryptococcus neoformans, y compris les atteintes intracrâniennes; par le genre Aspergillus, y

compris les infections profondes chez des animaux immunodéprimés; et par les genres

Microsporum et Trichophyton. Le fluconazole s'est également révélé efficace contre les mycoses

endémiques provoquées chez l'animal de laboratoire, y compris les infections causées par

Blastomyces dermatitidis, par Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes, et

par Histoplasma capsulatum, tant chez l'animal sain que chez l'animal immunodéprimé.

Études in vitro

Étant donné que les CMI (concentrations minimales inhibitrices) peuvent varier

considérablement en fonction de la technique et du milieu de culture employés, la

pertinence clinique des résultats obtenus in vitro avec les dérivés azolés n'est pas établie.

Cependant, dans un milieu de culture bien défini, la moyenne géométrique de la CMI du

fluconazole à l'égard de la plupart des espèces du genre Candida se situe entre 0,5 et

1,5 µg/mL. Le fluconazole semble moins efficace contre les dermatophytes et d'autres

champignons mycéliens; chez l'animal de laboratoire toutefois, c'est-à-dire in vivo, il s'est révélé

efficace contre ces microorganismes. (Voir le tableau II.)

TABLEAU II – CMI* moyenne (µg/mL) et étendue de la CMI du fluconazole pour divers

champignons pathogènes cultivés sur un milieu de culture connu**

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Souches

Nombre d'isolats

CMI du

fluconazole

Gamme de la CMI

Candida albicans

0,39

0,1 - 1,56

Candida glabrata

1,56 - 3,12

Candida guilliermondii

0,62

0,39 - 0,78

Candida krusei

> 25

> 25

Candida parapsilosis

0,39 - 3,1

Candida pseudotropicalis

0,19

0,04 - 0,39

Candida tropicalis

1,42

0,19 - 3,12

Cryptococcus neoformans

1,25

0,39 - 6,25

Rhodotorula glutinis

Microsporum canis

6,25 - 12,5

Microsporum gypseum

Trichophyton mentagrophytes

> 100

25 - > 100

Trichophyton rubrum

12,5 - 100

Trichophyton soudanense

100 - > 100

Trichophyton tonsurans

12,5 - 100

Trichophyton verrucosum

37,5

12,5 - 50

Aspergillus flavus

> 100

> 100

Aspergillus fumigatus

> 100

> 100

Aspergillus niger

> 100

> 100

Aspergillus terreus

> 100

> 100

*A partir de trois souches, on a calculé la moyenne géométrique des données obtenues.

**Il s'agit d'un milieu de culture MEM Eagle renfermant des sels Earle, une base carbonée pour

levures et du tampon phosphate, à pH de 7,5, avec ou sans gélose.

Études in vivo

La candidose profonde chez des animaux sains

Au cours d'une étude chez des souris et des rats, on a provoqué une candidose aiguë à Candida

albicans. Les animaux non traités sont morts en l'espace de 2 jours. L'administration orale de

fluconazole, 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'infection, a donné après 2 jours une DE

0,08 mg/kg chez la souris et de 0,22 mg/kg chez le rat. Le fluconazole s'est révélé de 20 à

100 fois plus puissant que le kétoconazole pour traiter les candidoses aiguës. La DE

fluconazole par voie intraveineuse chez la souris a été de 0,06 mg/kg après 2 jours, ce qui est

comparable à celle de l'amphotéricine B (0,07 mg/kg). Cependant, après 5 jours, le fluconazole

n'était plus aussi efficace que l'amphotéricine B.

Au cours d'une autre étude où l'infection était moins aiguë, les souris non traitées sont mortes en

l'espace de 7 à 25 jours. Après l'administration d'une dose orale quotidienne pendant

10 jours, la DE

évaluée 20 jours après l'infection était de 0,6 mg/kg pour le fluconazole et

>10 mg/kg pour le kétoconazole. Quand le traitement a été prolongé à 30 jours, 90 % des souris

qui recevaient 2 mg/kg de fluconazole étaient toujours en vie 90 jours après l'infection,

comparativement à 50 % seulement de celles qui avaient reçu 100 mg/kg, de kétoconazole.

La candidose profonde chez des souris immunodéprimées

Les souris rendues neutropéniques par l'administration de cyclophosphamide sont environ

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10 fois plus sensibles à la candidose aiguë que les animaux immunocompétents. En effet, les

souris immunodéprimées non traitées sont mortes en l'espace de 24 heures. L'administration

orale de fluconazole, 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'infection, a donné une DE

chez ces

animaux, qui se chiffrait, 2 jours et 5 jours plus tard, à 0,39 mg/kg et

0,88 mg/kg respectivement. Dans le cas du kétoconazole, les mêmes paramètres se chiffraient à

41,0 mg/kg et à > 50 mg/kg, respectivement.

Les souris traitées par une dose quotidienne de dexaméthasone sont deux fois plus sensibles à

une infection subaiguë que les animaux normaux. Dans ce cas, les souris témoins sont mortes en

l'espace de 10 jours. Par contre, l'administration du fluconazole par voie orale pendant

10 jours a donné une DE

de 0,09 mg/kg, 9 jours après l'infection et de 3,5 mg/kg, 15 jours

après l'infection. Dans le cas du kétoconazole, les mêmes paramètres se sont chiffrés à

17 mg/kg et à > 50 mg/kg respectivement. On constate donc que le fluconazole demeure environ

50 fois plus puissant que le kétoconazole pour traiter la candidose profonde ou disséminée chez

les animaux immunodéprimés.

Comparativement à des souris immunocompétentes, les souris immunodéprimées par suite de

l'administration de cortisone et de méchloréthamine (moutarde azotée) sont sensibles à des

inoculums beaucoup plus faibles de C. albicans. On a administré du fluconazole (à faibles doses

: 0,1, 0,2, 0,4 ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou du kétoconazole (6,2, 12,5 ou 25 mg/kg, par voie

orale), 2 fois par jour, en amorçant le traitement une heure après l'inoculation pour le poursuivre

pendant 2 à 9 jours. Ces deux médicaments ont été administrés seuls ou associés à de

l'amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale) 1 fois par jour, pendant 7 jours, à compter

de 48 heures après l'infection. Les animaux non traités ont eu un taux de survie moyen (t.s.m.) de

5,2 jours. Le fluconazole administré seul a prolongé la survie proportionnellement à la dose, pour

les doses allant jusqu'à 0,4 mg/kg par voie orale, de même que le kétoconazole, pour les doses

variant entre 6,2 et 25 mg/kg par voie orale. Seulement trois des animaux ayant reçu de

l'amphotéricine B sont morts au cours de l'étude d'une durée de 30 jours. L'association de

fluconazole (0,4 ou 0,6 mg/kg) par voie orale ou de kétoconazole (12,5 ou 25 mg/kg, par voie

orale) à de l'amphotéricine B pendant 2 à 9 jours a augmenté davantage la survie, de telle sorte

que deux animaux seulement sur les 160 étudiés sont morts au cours de l'essai d'une durée de

30 jours.

Cryptococcose chez des souris saines

L'inoculation intraveineuse de levures de Cryptococcus neoformans entraîne la mort des souris

non traitées en l'espace de 14 jours. Un traitement par voie orale à raison de 5 mg/kg de

fluconazole a augmenté considérablement (environ 20 fois) le taux de survie des souris ainsi

traitées comparativement à celles qui ont reçu 50 mg/kg de kétoconazole. Les souris ayant reçu

50 mg/kg de fluconazole ont eu un taux de survie similaire à celui des souris ayant reçu

3 mg/kg d'amphotéricine B par voie intrapéritonéale. À la suite d'une inoculation intracrânienne

de levures cryptococciques, l'amphotéricine B (3 mg/kg, i.p.) a permis un taux de survie quelque

peu supérieur à celui obtenu avec le fluconazole (5 mg/kg par voie orale); cependant, le nombre

de cryptocoques présents dans le cerveau, les poumons et la rate était similaire pour les deux

médicaments. Le kétoconazole administré à raison de 50 mg/kg par voie orale s'est révélé moins

efficace.

Page 34 de 54

Lors d'une étude où l'on a provoqué une cryptococcose pulmonaire chronique par instillation

intranasale de 2 x 10

levures, le fluconazole (10 à 50 mg/kg par voie orale) a entraîné une

réduction proportionnelle à la dose entre 10

et 10

environ du nombre de cellules

cryptococciques par gramme de tissu pulmonaire, comparativement au degré de colonisation

pulmonaire chez les animaux témoins. À cet égard, le fluconazole administré par voie orale à

raison de 50 mg/kg s'est révélé beaucoup plus efficace que le kétoconazole (50 mg/kg par voie

orale) et aussi efficace que l'amphotéricine B (1 mg/kg i.p.).

L'inoculation intracrânienne de souches de C. neoformans provoque une infection lentement

évolutive chez des souris immunocompétentes. On a amorcé un traitement au fluconazole seul

(1,25, 2,5, 5 ou 10 mg/kg, par voie orale), à raison d'une dose le jour de l'infection et de

2 doses par jour pendant 9 jours, ou en association avec de l'amphotéricine B (0,125, 0,175, 0,25,

0,5 ou 1 mg/kg par voie intrapéritonéale), une fois par jour dès le jour de l'inoculation. On a

évalué l'efficacité d'après le nombre de cellules vivantes de C. neoformans par gramme de tissu

cérébral, 24 heures après la fin du traitement. Le fluconazole (doses de 1,25 à

10 mg/kg) et l'amphotéricine B (doses de 0,175 à 1 mg/kg) administrés seuls ont entraîné une

baisse proportionnelle à la dose du nombre de cellules vivantes de C. neoformans dans le

cerveau, comparativement aux animaux témoins. Administrés seuls ou en association, ces

médicaments n'ont pas réussi à éliminer complètement les cryptocoques du cerveau. On n'a

observé aucun signe d'interaction positive ou négative entre les deux médicaments.

Aspergillose disséminée chez des souris saines

On a administré du fluconazole (50 mg/kg par voie orale, 2 fois par jour) ou du kétoconazole

(50 mg/kg par voie orale, 2 fois par jour) seuls ou en association avec de l'amphotéricine B (2

mg/kg, par voie intrapéritonéale), une fois par jour, en commençant une heure après

l'inoculation. Comparativement aux animaux ayant reçu un dérivé azolé et aux témoins, les

animaux traités par l'amphotéricine B ont survécu plus longtemps. Le fluconazole seul a

également permis de prolonger la survie comparativement au kétoconazole seul et aux témoins.

Le fluconazole administré pendant 9 jours et le kétoconazole administré pendant

2 ou 9 jours (tous les deux à une dose de 50 mg/kg par voie orale) en association avec

l'amphotéricine B ont réduit la survie comparativement aux animaux traités à l'amphotéricine B

seule.

L'aspergillose disséminée chez des souris en immunosuppression

Des souris en immunosuppression grave après administration de cortisone et de

méchloréthamine ont reçu une inoculation de Aspergillus fumigatus. Elles sont mortes en

l'espace de 6 jours. L'administration de 50 mg/kg de fluconazole ou de kétoconazole par voie

orale, 2 fois par jour, pendant 2 à 9 jours, n'a pas augmenté le taux de survie par rapport aux

animaux témoins. L'administration d'amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale)

pendant 7 jours, amorcée deux jours après l'inoculation, a augmenté considérablement le taux de

survie par rapport à celui des animaux témoins et des animaux traités avec un dérivé azolé. Chez

les animaux qui ont reçu un des dérivés azolés associé à l'amphotéricine B, le taux de survie a été

inférieur à celui des animaux traités à l'amphotéricine B seule.

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L'apparition d'une résistance et la résistance croisée au fluconazole

L'apparition d'une résistance au fluconazole et les effets à long terme de cet antifongique sur la

flore normale n'ont pas encore été l'objet d'études systématiques.

On a observé un effet fongistatique important du fluconazole contre des souches de Candida

albicans résistantes au kétoconazole chez des lapins en neutropénie; toutefois, les doses

nécessaires étaient de l'ordre de 80 mg/kg. Dans une autre étude cependant, une souche de

Candida albicans isolée chez un patient souffrant d'une récidive de candidose cutanéomuqueuse

chronique au cours d'un traitement au kétoconazole, a fait montre non seulement d'une résistance

croisée à tous les antifongiques azolés in vitro, mais également in vivo chez des animaux de

laboratoire.

Une forte résistance aux dérivés azolés semble entraîner une résistance croisée in vivo contre

tous les dérivés imidazolés et triazolés.

Cependant, à l'heure actuelle, les répercussions cliniques de toutes ces données n'ont pas encore

été établies avec précision.

PHARMACOLOGIE

Le fluconazole est un antifongique polaire à deux cycles triazole. Des études ont démontré que le

fluconazole inhibe de façon très sélective les réactions sous la médiation du cytochrome P-450

fongique; cependant, son effet est beaucoup moindre sur les réactions liées au cytochrome P-450

mammalien, y compris la biosynthèse des stéroïdes et la biotransformation des médicaments. Un

bon nombre des avantages cliniques du fluconazole résultent de ses propriétés

pharmacocinétiques uniques.

CHEZ L'HUMAIN

D'âge adulte

Le taux d'absorption

La voie d'administration, intraveineuse ou orale, n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques

du fluconazole; le pH gastrique ne semble pas avoir d'effet non plus. Chez des volontaires sains,

on a constaté que la biodisponibilité du fluconazole administré par la voie orale équivaut à 90 %

de celle qui suit l'administration intraveineuse. La majeure partie du médicament administré

passe dans la circulation sanguine. Par conséquent, il ne semble y avoir aucun signe de

biotransformation du médicament lors du premier passage. En outre, il n'est pas nécessaire de

modifier la posologie quand on passe de la voie orale à la voie intraveineuse et vice versa.

Chez des volontaires sains à jeun, le médicament administré par la voie orale atteint rapidement

sa concentration plasmatique maximale (C

en général, 1 à 2 heures après la prise; la demi-vie

d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures (entre 20 et 50 heures) après

l'administration orale. Grâce à sa longue demi-vie d'élimination plasmatique, on peut administrer

une seule dose par jour de fluconazole pour traiter les mycoses.

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Chez des volontaires sains à jeun, l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de

fluconazole a donné une C

moyenne de 6,72 µg/mL (de 4,12 à 8,08 µg/mL); après des doses

orales uniques de 50 à 400 mg, la concentration plasmatique du fluconazole et l'ASC (aire sous

la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) sont proportionnelles à la dose.

Chez des volontaires sains, on a évalué la biodisponibilité de fluconazole après administration

orale, soit une seule capsule de 50 mg; on a constaté que la C

et l'ASC n'étaient pas affectées

par la prise d'aliments, mais que le T

par contre doublait.

Administré à raison de 50 à 400 mg, une fois par jour, par la voie orale, le fluconazole atteint

l'état d'équilibre 5 à 10 jours après le début du traitement. L'administration d'une dose d'attaque

le premier jour du traitement équivalant à 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d’atteindre

une concentration plasmatique près de l'état d'équilibre dès le deuxième jour.

La pharmacocinétique chez l'enfant

On a observé les paramètres pharmacocinétiques suivants chez l'enfant (moyenne avec c.v. en

%) :

Données pharmacocinétiques chez l’enfant

Âge des enfants

Dose(s)

(mg/kg)

Taux

d'élimination

(mL/min/kg)

Demi-vie

(en h)

Cmax

(en µg/mL)

(en L/kg)

9 mois – 13 ans

unique - orale

0,40 (38 %)

2,9 (22 %)

2 mg/kg

n = 14

n = 16

9 mois – 13 ans

unique - orale

0,51 (60 %)

19,5

9,8 (20 %)

8 mg/kg

n = 15

n = 15

5 – 15 ans

multiples i.v.

0,49 (40 %)

17,4

5,5 (25 %)

0,722 (36 %)

2 mg/kg

n = 4

n = 5

n = 4

5 – 15 ans

multiples i.v.

0,59 (64 %)

15,2

11,4 (44 %)

0,729 (33 %)

4 mg/kg

n = 5

n = 6

n = 5

5 – 15 ans

multiples i.v.

0,66 (31 %)

17,6

14,1 (22 %)

1,069 (37 %)

8 mg/kg

n = 7

n = 8

n = 7

* Il s'agit du volume apparent de distribution

Le taux d'élimination ajusté en fonction du poids n'a pas varié avec l'âge selon ces études. Chez

l'adulte, on a rapporté un taux d'élimination moyen de 0,23 mL/min/kg (17 %).

Chez des prématurés (gestation de 26 à 29 semaines), le taux moyen d'élimination (c.v. en %)

moins de 36 heures après la naissance se chiffrait à 0,180 mL/min/kg (avec un c.v. de 35 %,

n = 7); il a augmenté graduellement jusqu'à une moyenne de 0,218 mL/min/kg (31 %,

n = 9) 6 jours plus tard et à 0,333 mL/min/kg (56 %, n = 4) , 12 jours plus tard. De même, la

demi-vie était de 73,6 heures; elle a diminué progressivement pour atteindre 53,2 heures en

moyenne, 6 jours plus tard et 46,6 heures, 12 jours plus tard.

Le tableau ci-dessous indique les doses généralement équivalentes entre l'enfant et l'adulte :

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Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

* Chez certains enfants plus âgés, le taux d'élimination peut être similaire à celui de l'adulte. On

déconseille d'administrer des doses de plus de 600 mg/jour.

Pharmacocinétique chez les femmes qui allaitent

Dans une étude de pharmacocinétique menée auprès de 10 femmes qui allaitaient et qui avaient

temporairement ou définitivement cessé l’allaitement, on a mesuré les concentrations de

fluconazole dans le plasma et le lait maternels au cours des 48 heures suivant l’administration

d’une dose unique de 150 mg de DIFLUCAN. Le fluconazole a été décelé dans le lait maternel à

une concentration moyenne correspondant à environ 98 % de celle mesurée dans le plasma

maternel. La concentration maximale moyenne de fluconazole dans le lait maternel était de 2,61

mg/L; elle était atteinte 5,2 heures après la prise du médicament. Cette concentration était

similaire à celle observée dans le plasma maternel (2,61 mg/L 2,6 heures après la prise du

médicament) et la demi-vie d’élimination du lait maternel était similaire à la demi-vie

d’élimination plasmatique, soit 30 heures.

Distribution

Le volume apparent de distribution du fluconazole se rapproche de celui de l'eau corporelle

totale. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (11 % à 12 %) et il est constant

en ce qui concerne la gamme des concentrations qui ont été évaluées (0,1 mg/L à 10 mg/L). Ce

taux n'a pas d'importance sur le plan clinique. Après l'administration d'une ou de plusieurs doses,

par la voie orale, pendant une période allant jusqu'à 14 jours, le fluconazole a diffusé dans tous

les tissus et les liquides de l'organisme qui ont été analysés (voir le tableau III). Chez des

volontaires sains, la concentration du fluconazole dans la salive s'est révélée équivalente ou

légèrement supérieure à sa concentration plasmatique peu importent la dose, la voie

d'administration et la durée du traitement. Chez des malades souffrant de dilatation des bronches,

la concentration du fluconazole dans les expectorations, enregistrée 4 heures et

24 heures après l'administration d'une dose orale unique de 150 mg, était équivalente à la

concentration plasmatique. Chez des malades atteints d'une méningite fongique, la concentration

du fluconazole dans le liquide céphalorachidien équivalait à 80 % environ de sa concentration

plasmatique. D'après la concentration du fluconazole dans le sang complet, on peut conclure que

le médicament pénètre facilement dans les érythrocytes où il maintient une concentration

équivalente à sa concentration plasmatique.

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TABLEAU III

Tissu ou liquide

Concentration tissulaire ou

liquidienne du fluconazole/

concentration plasmatique*

Liquide céphalorachidien

0,5 à 0,9

Salive

Expectorations

Liquide de vésicule

Urine

Peau saine

Ongles

Peau vésiculeuse

* Par rapport aux teneurs plasmatiques concomitantes chez des sujets dont la fonction rénale est

normale.

L'inflammation méningée n’altère pas l'absorption.

Biotransformation et excrétion

Le fluconazole est éliminé principalement par les reins et environ 80 % de la dose administrée

est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. À la suite de l'administration de fluconazole

marqué, plus de 90 % du traceur radioactif est excrété dans l'urine. À peu près

11 % de la radioactivité de l'urine est attribuable aux métabolites. En outre, 2 % de la substance

radioactive est excrétée dans les fèces.

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole ne semblent pas être affectées par l’âge;

cependant, toute baisse de la fonction rénale les altère de façon marquée. Il y a une relation

inversement proportionnelle entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine. Il

peut être nécessaire de réduire la dose de fluconazole chez les personnes en insuffisance rénale

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une séance d'hémodialyse de 3 heures réduit la

concentration plasmatique du fluconazole d'environ 50 %.

Allongement de l’intervalle QT

Le fluconazole entraîne l’allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canal

potassique à rectification entrante (IRK). L’allongement de l’intervalle QT entraîné par d’autres

produits médicinaux (tels que l’amiodarone) pourrait être amplifié par l’inhibition de

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) (voir CONTRE-INDICATIONS et

PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT et Interactions médicamenteuses

Amiodarone et Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc).

Pharmacodynamie

On a évalué les effets du fluconazole sur le métabolisme des glucides, des lipides et des

hormones surrénaliennes et sexuelles. Le fluconazole ne semble avoir aucun effet d’importance

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clinique sur le métabolisme des glucides ou des lipides chez l’humain. Chez des volontaires

sains, l'administration de fluconazole (à des doses variant entre 200 mg et 400 mg, une fois par

jour, pendant 14 jours au maximum) a altéré faiblement et de façon inconstante les

concentrations de la testostérone et des corticostéroïdes endogènes ainsi que la réponse du

cortisol à une stimulation par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH).

Chez l'animal

Le tableau IV indique les principaux paramètres pharmacocinétiques du fluconazole chez la

souris, le rat et le chien comparativement à l'humain.

TABLEAU IV

Paramètres

Souris

Chien

Humain

Demi-vie d'élimination

(en h)

5 (2,6)

15 (13)

20 à 50

Clairance plasmatique

(mL/min/kg)

2 (6,2)

0,62 (0,65)

--(0,28)

Clairance rénale

(mL/min/kg)

1,4 (5)

0,30 (0,46)

0,27 (0,26)

Excrétion urinaire (%

du médicament sous

forme inchangée)

70 (68)

63 (72)

80 (75)

Total excrété dans

l'urine

(% de la dose)

79 (78)

72 (80)

Les chiffres entre parenthèses correspondent à l'administration intraveineuse, les autres à l'administration

orale.

Radioactivité totale

Chez toutes les espèces animales et chez l'humain : (1) les C

ont été similaires une fois

éliminées les différences attribuables à la masse corporelle; (2) le volume de diffusion est

d'environ 0,8 L/kg; (3) le taux de fixation aux protéines plasmatiques se situe entre 11 et 12 %;

(4) la biodisponibilité est supérieure à 80 %.

La concentration plasmatique du fluconazole diminue généralement de façon monophasée selon

une cinétique de premier ordre. Sa demi-vie d'élimination varie de 2 à 5 heures chez la souris;

elle est de 30 heures environ chez l'humain (soit de 20 à 50 heures). Cette demi-vie d'élimination

est plus longue chez l'humain à cause d'une faible clairance plasmatique (0,28 mL/min/kg)

proportionnellement à la filtration glomérulaire normale (1,8 mL/min/kg).

PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE

Les propriétés pharmacologiques générales du fluconazole ont fait l'objet d'études in vitro et in

vivo. Ce composé a été bien toléré par des rats après une administration rapide de 2,5 et

5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse. Le comportement normal des animaux n'a pas été

tellement modifié et on n'a observé aucun signe d'altération des diverses fonctions

physiologiques, à part une légère apathie chez certains animaux après l'administration d'une dose

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de 5 mg/kg par voie intraveineuse, et une baisse de la consommation d'aliments le premier jour

après l'administration de la dose de 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse.

Chez la souris, le test de la tige tournante, épreuve conçue pour déceler tout effet sédatif ou

myorelaxant, a révélé que le fluconazole, à raison de 5 mg/kg par voie orale, n'avait eu aucun

effet de ce genre une heure après l'administration et avait entraîné une légère baisse de la

capacité d'effort après 3 heures. Le fluconazole n'a pas affecté non plus la durée du sommeil

provoqué par l'alcool chez les souris, mais il a prolongé considérablement la durée du sommeil

provoqué par le pentobarbital. À des doses allant jusqu'à 100 µM, le fluconazole n'a pas

directement stimulé les muscles intestinaux ni démontré d'effet antimuscarinique ou

antihistaminique sur un iléon prélevé chez le cobaye.

Des chats anesthésiés ont bien toléré des doses de fluconazole allant jusqu'à 5 mg/kg,

administrées par la voie intraveineuse. Le médicament a entraîné des altérations

cardiovasculaires modérées et transitoires, mais l'état des animaux est revenu à la normale moins

de 10 minutes après l'administration. Chez le chat, le fluconazole n'a pas exercé d'effets

sympathomimétiques, cholinergiques ni ganglioplégiques. On a observé de légères modifications

de la réponse cardiovasculaire à la norépinéphrine, à l'isoprotérénol, à l'histamine et à

l'acétylcholine qui n'étaient pas assez prononcées ni assez constantes pour témoigner d'un effet

direct du fluconazole sur les récepteurs sensibles à ces médicaments. En outre, le fluconazole n'a

montré aucun effet antagoniste sur la sérotonine. La fonction somatique est demeurée

essentiellement la même et la respiration n'a pas changé.

Une dose de 5 mg/kg de fluconazole par voie orale n'a pas altéré de façon importante le taux de

sécrétion basale de l'acide gastrique ni la motilité du tube digestif chez le rat. Le médicament n'a

pas eu d'effet important sur la fonction rénale évaluée d'après le taux d'excrétion de liquide et

d'électrolytes chez une rate gavée de solution saline.

TOXICOLOGIE

a) Toxicité aiguë

Chez l'animal adulte

Le fluconazole s'est montré très peu toxique après l'administration par voie orale d'une dose

unique à des rats et à des souris mâles et femelles. Il n'y a eu aucune mort aux doses

inférieures à 1 000 mg/kg parmi les deux espèces. Les premiers signes cliniques observés

étaient un manque de coordination et une baisse de l'activité et de la fréquence respiratoire à

des doses supérieures à 500 mg/kg chez la souris; à la dose de 500 mg/kg chez le rat, le seul

effet observé a été une baisse de l'activité. À des doses plus fortes, on a noté de l'ataxie, de

l'apathie, de l'exophtalmie, un ptosis, du larmoiement, du ptyalisme, de l'incontinence

urinaire, la perte du réflexe de redressement et de la cyanose. Certains signes se sont

manifestés 10 minutes à peine après l'administration, mais la plupart se sont atténués dès le

deuxième jour. Aux doses supérieures à 1 000 mg/kg, la mort est survenue moins de

5 heures après la dose, mais à l'occasion, jusqu'à 3 jours plus tard. Certains animaux ont subi

des convulsions cloniques avant de mourir. De même, l'administration d'une dose

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intraveineuse unique de fluconazole s'est révélée peu toxique. Aucune mort n'est survenue

chez les souris mâles ou femelles à des doses de 200 mg/kg, chez les rats à des doses de

165 mg/kg ni chez les chiens à des doses de 100 mg/kg. Les signes cliniques d'une durée de

5 à 7 heures comprenaient de l'ataxie, de l'exophtalmie et une baisse de l'activité et du rythme

respiratoire. Les chiens qui ont reçu une dose unique de 100 mg/kg par voie intraveineuse

n'ont montré que des signes cliniques transitoires (ataxie, réduction des mouvements

spontanés et du rythme respiratoire).

Chez l'animal nouveau-né

On a administré des doses orales uniques de 500 ou 1 000 mg/kg de fluconazole ou une dose

de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale à des ratons mâles et femelles âgés de 5 jours. Les

4/5 des ratons mâles et femelles ayant reçu la dose de 1000 mg/kg sont morts en l'espace de

1 à 3 jours. On a observé des signes de toxicité chez les animaux ayant reçu une dose

supérieure à 500 mg/kg; parmi ces signes, on a noté une baisse de l'activité et de la fréquence

respiratoire, de l'hypothermie et une baisse du comportement d'allaitement. Lors de

l'autopsie, on a constaté une congestion hépatique ou pulmonaire chez ces animaux.

On a administré une seule dose orale de 300 mg/kg ou une dose intraveineuse de 100 mg/kg

de fluconazole à des chiens Beagle mâles et femelles, âgés de 20 ou 21 jours. Chez les chiens

ayant reçu la dose orale, on a observé une baisse de l'activité et de l'ataxie 20 minutes après

l'administration. Six heures après l'administration, on a décelé une légère hausse de l'azote

uréique sanguin et de la triglycéridémie. L'état des chiens est revenu à la normale 24 heures

après l'administration. Après avoir reçu 100 mg/kg par la voie i.v., les chiens sont devenus

apathiques et ataxiques et leur degré d'activité a diminué. Ces signes ont disparu en l'espace

de 1 heure environ. On a observé une légère baisse des critères d'évaluation des érythrocytes

durant 2 jours ainsi qu'une légère hausse de la triglycéridémie 6 heures après l'administration

b) Toxicité subaiguë et chronique

Chez l'animal adulte

Des études de toxicité subaiguë et chronique ont été menées après l'administration du

médicament par voies orale et intraveineuse à des souris, à des rats et à des chiens sur des

périodes de 1, 3, 6 et 12 mois. Des études de toxicité d'une durée de 1 mois chez les souris et

les chiens, à une dose variant entre 2,5 et 30 mg/kg, ont mis en évidence un effet toxique sur

les organes cibles qui n'a pas affecté le taux de survie. On a administré ces mêmes doses au

cours des études d'une durée de 6 mois, mais on les a légèrement réduites pour celles de 12

mois.

Chez les 3 espèces, on a constaté que le foie était la principale cible des effets toxiques du

fluconazole. En effet, dans les études de 3 et 6 mois, on a mis en évidence une hausse de la

concentration des aminotransférases dans le sang, une hausse du poids relatif du foie et

l'apparition d'une vacuolation hépatique et d'une accumulation graisseuse. Ces observations

ont été plus fréquentes chez les mâles que chez les femelles. Les études de 12 mois

effectuées chez des rats et des chiens ont confirmé les résultats obtenus à l'issue des études de

6 mois. Les altérations hépatiques chez les 3 espèces n'ont jamais été très sévères. En outre,

chez les souris et les rats soumis à un traitement pendant 6 et 12 mois, respectivement, les

altérations ont complètement disparu en l'espace de 3 mois après l’arrêt du médicament. Chez

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les 3 espèces, les fortes doses de fluconazole ont augmenté la concentration du cytochrome

P450 et ont entraîné une prolifération du réticulum endoplasmique lisse. La hausse du poids

du foie semblait être causée en partie par une induction enzymatique et une hypertrophie

d'adaptation.

On a également mené des études d'une durée de 2 semaines et de 6 mois où le médicament a

été administré par la voie parentérale à des souris, des rats et des chiens. À l'issue des études

chez les souris et les rats, on a constaté des altérations hépatiques bénignes, semblables à

celles observées à l'issue des études sur le médicament administré par la voie orale. Chez le

rat, toutes les altérations ont diminué en l'espace de 2 mois après l’arrêt du traitement.

Chez l'animal nouveau-né

Du 4

au 21

jour après la mise bas, on a administré à des ratons des doses orales de 10, 30 et

90 mg/kg/jour de fluconazole durant 18 jours. On a observé une baisse du gain de poids chez

les ratons recevant 30 ou 90 mg/jour. Chez les ratons recevant la dose de 90 mg/kg, on a

observé également une légère augmentation du poids relatif du foie; à l'examen

microscopique, on a noté une vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires. Les vacuoles

renfermaient des dépôts graisseux.

Du 5

au 32

jour après la mise bas, on a administré à des ratons des doses quotidiennes

orales ou intrapéritonéales de fluconazole durant 4 semaines. Les doses orales étaient de 20,

50 et 100 mg/kg et les doses intrapéritonéales, de 10 et 30 mg/kg/jour. Chez les ratons

femelles ayant reçu des doses orales de 50 mg/kg/jour et chez les ratons mâles et femelles

ayant reçu 100 mg/kg/jour, on a observé une augmentation du poids absolu et relatif du foie.

À l'examen microscopique, on a décelé une hypertrophie hépatocellulaire chez quelques rats

du groupe ayant reçu 50 mg/kg/jour et chez tous les rats ayant reçu 100 mg/kg/jour. Ce signe

s'associait à une vacuolisation graisseuse des hépatocytes centrolobulaires chez quelques-uns

des rats du groupe à 100 mg/kg/jour. On n'a rien décelé de particulier chez les animaux ayant

reçu des doses intrapéritonéales de 10 ou de 30 mg/kg/jour.

On a administré à des rats des doses intrapéritonéales de 2,5, 5 ou 25 mg/kg/jour de

fluconazole durant 12 mois. On a décelé certains effets défavorables du fluconazole chez les

animaux ayant reçu la dose de 25 mg/kg/jour, entre autres, chez les mâles : une légère baisse

du gain de poids, une baisse de la cholestérolémie totale et une hausse du poids relatif du

foie; chez les 2 sexes, on a observé une baisse de la triglycéridémie. À l'autopsie, on n'a pas

décelé de signes d'altération liés au fluconazole. On n'a pas effectué d'examen histologique.

À l'issue d'une étude de 4 semaines au cours de laquelle on a administré des doses orales de

2,5, 7,5 et 30 mg/kg/jour de fluconazole à des chiens Beagle âgés de 21 ou de 22 jours, on n'a

observé aucun signe d'effets défavorables du traitement.

Les observations recueillies chez les animaux nouveau-nés étudiés n'ont rien révélé de

nouveau par rapport à celles que l'on avait obtenues chez des animaux adultes.

Page 43 de 54

c) Étude de la toxicité cardiaque

L’administration de fluconazole (30 mg/kg pendant 14 jours; concentration plasmatique

moyenne : 39,9 à 71,9 µg/mL) à des chiens reliés en permanence à des instruments

d’enregistrement des paramètres cardiovasculaires n’a eu aucun effet sur la contractilité

cardiaque. Cependant, on a observé une hausse de la tension artérielle, des pressions

systolique et télédiastolique du ventricule gauche ainsi qu’un allongement de l’intervalle QTc

par rapport aux animaux n’ayant reçu que les excipients. Ces effets ont été proportionnels

aux concentrations plasmatiques du médicament.

d) Étude du pouvoir cancérigène

Une étude d'une durée de 24 mois a été effectuée chez des souris à des doses de 2,5, 5 et

10 mg/kg. La dose maximale a été déterminée en fonction des altérations hépatiques notées

au cours de l'étude sur la toxicité d'une durée de 6 mois. À toutes les doses, on a constaté un

dépôt graisseux bénin dans le foie. Quelques cas d'hypertrophie centrolobulaire ont été

observés chez les mâles à la suite de l'administration de doses de 5 et 10 mg/kg. Les seules

tumeurs que l'on a décelées se produisent de façon spontanée dans la lignée de souris ayant

servi à l'étude et leur fréquence n'était pas reliée au traitement.

Une étude d'une durée de 24 mois a également été menée chez des rats qui ont reçu des doses

de 2,5, 5 et 10 mg/kg. Encore une fois, le foie a été la cible des effets du médicament. On a

observé une accumulation graisseuse centrolobulaire chez les mâles à toutes les doses. On a

noté également une hausse légère, mais significative sur le plan statistique, de la fréquence

des adénomes hépatiques chez les rats mâles. Cette hausse était proportionnelle à la dose de

fluconazole. On n'a observé aucun épithélioma hépatique chez les animaux à l'étude. La

fréquence des adénomes hépatiques a également été plus élevée chez ces rats que chez les

animaux témoins élevés sur place. On a également observé une baisse de la fréquence des

fibroadénomes mammaires chez les femelles et des phéochromocytomes bénins de la

médullosurrénale chez les mâles. Ces baisses étaient significatives sur le plan statistique.

On sait que le fluconazole administré à fortes doses chez les rongeurs altère l'équilibre

biochimique des hormones sexuelles mâles et femelles. Une étude à long terme a démontré

que le fluconazole réduit les concentrations de plusieurs stéroïdes, y compris la sécrétion

ovarienne de 17 β-œstradiol chez les rates et qu'il entraîne une hausse du poids du placenta et

une baisse du poids de l'utérus chez les femelles ainsi qu'une hausse du poids des testicules

chez les mâles. À l'issue de cette étude à long terme sur le fluconazole administré à des rats,

on a observé une modification de l'expression clinique des tumeurs, laquelle est une

conséquence normale d'un tel déséquilibre hormonal.

e) Étude du pouvoir mutagène

Pour effectuer l'épreuve d'Ames, on a utilisé quatre souches différentes de Salmonella avec

ou sans activation métabolique. On a évalué le taux de mutation ponctuelle dans le

lymphome de souris (L5178Y) avec ou sans activation métabolique. On a également effectué

la recherche d'éléments mutagènes dans l'urine de souris ayant reçu du fluconazole par la

voie orale. On a effectué des études cytogéniques in vivo sur la moelle osseuse de souris

après l'administration d'une dose unique allant jusqu'à 600 mg/kg et après l'administration

d'une dose de 80 mg/kg pendant 5 jours. Les études in vitro effectuées sur des lymphocytes

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humains ont porté sur des concentrations médicamenteuses allant jusqu'à 1 000 µg/mL. Le

fluconazole n'a fait preuve d'aucun pouvoir mutagène à l'issue de ces épreuves.

f) Études sur la reproduction et tératologie

Au cours de deux études, on a administré du fluconazole par la voie orale à des lapines

gravides en phase d’organogenèse, à raison de 5, 10 et 20 mg/kg et de 5, 25 et 75 mg/kg,

respectivement. Toutes les doses ont entraîné une altération du gain pondéral maternel et la

dose de 75 mg/kg (environ 9,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) a fait

avorter des lapines. Cependant, on n’a décelé aucun effet défavorable sur les fœtus. Dans

plusieurs études au cours desquelles des rates gravides ont reçu du fluconazole par voie orale

au cours de l’organogenèse, on a observé une altération du gain pondéral maternel et une

augmentation du poids du placenta à la dose de 25 mg/kg. Les doses de 5 et 10 mg/kg n’ont

été associées à aucun effet chez les fœtus. Les doses de 25 mg/kg, de 50 mg/kg et plus se

sont associées à une hausse des anomalies anatomiques chez les fœtus (côte surnuméraire,

dilatation du bassinet rénal) et à un retard de l’ossification. Les doses variant entre 80 et 320

mg/kg (environ de 10 à 40 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) ont entraîné

une hausse du taux de mortalité des embryons chez les rates ainsi que des anomalies des

fœtus, soit des malformations des côtes (côtes ondulées), des fentes palatines et une

ossification craniofaciale anormale. Ces effets s’expliqueraient par l’inhibition de la synthèse

des œstrogènes chez la rate; ils pourraient résulter des effets connus d’une baisse du taux

d’œstrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la parturition.

Études sur la fertilité générale chez le rat (1

et 3

volets)

On a administré le fluconazole à des rats mâles pendant 80 jours avant et pendant le rut alors

que les rates ont été traitées pendant 14 jours avant le rut, au cours de celui-ci ainsi que tout

au long de la gestation et de la période de lactation. Les deux sexes ont reçu des doses orales

de 5, 10 ou 20 mg/kg de fluconazole. Le traitement n'a eu aucun effet sur la fertilité des

mâles ou des femelles ni sur la période de travail de ces dernières. Il n'a pas altéré le

développement, le comportement, ni la fécondité des rejetons. Les fœtus prélevés chez les

femelles sacrifiées le 20

jour de la gestation montraient un retard de croissance (hausse de la

fréquence des côtes surnuméraires à toutes les doses et des urétéro-hydroses à la dose de 20

mg/kg). Chez les femelles qui ont mis bas, on a observé une tendance à la prolongation de la

gestation dans le groupe ayant reçu la dose maximale, même si la durée de la gestation est

demeurée dans les limites de la normale d’après les animaux témoins élevés sur place. On n'a

observé aucun effet sur le développement, le comportement ni la fertilité des rejetons.

Tératologie chez le rat (2

volet)

Les résultats des études tératologiques menées dans 4 laboratoires différents se sont révélés

d'une constance remarquable.

Dans une étude, on a administré des doses de 5, 10 et 20 mg/kg de fluconazole par la voie

orale, à des femelles gravides du 6

au 15

jour de gestation. À toutes les doses, on n'a

observé aucun signe de toxicité chez la mère ni chez l'embryon, ni aucun effet tératogène.

Dans une deuxième étude, on a administré des doses orales de 5, 25 ou 125 mg/kg à des

femelles gravides du 7

au 17

jour de gestation. On a observé une hausse du poids

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placentaire aux doses de 25 et 125 mg/kg ainsi que trois cas d'adactylie (une malformation

rare chez cette lignée de souris), à la dose maximale. On a observé également une hausse de

la fréquence de certaines variations anatomiques chez le fœtus : dilatation du bassinet rénal et

courbure de l’uretère à la dose maximale ainsi qu'une hausse de la fréquence des côtes

surnuméraires aux doses moyennes et maximales.

Dans une troisième étude, on a administré à des femelles gravides des doses de 25, 50, 100

ou 250 mg/kg de fluconazole par la voie orale, du 6

au 15

jour de gestation. On a observé

une hausse du poids placentaire à partir de la dose de 50 mg/kg. Aux doses de 100 et 250

mg/kg, on a observé une hausse de la mortalité des embryons et diverses anomalies foetales,

telles une réduction ou un retard de l'ossification des sternèbres, des atteintes posturales

causées par une sinuosité des côtes et une ossification anormale des os du crâne. À toutes les

doses, on a observé une hausse de la fréquence des côtes surnuméraires.

Dans une autre étude, on a administré du fluconazole par la voie orale du 5

au 15

jour de

gestation, à raison de 80, 160 et 320 mg/kg. L'excipient employé (polyéthyléneglycol, PEG-

400) était différent de l'excipient utilisé dans les études précédentes sur le fluconazole. Il a eu

des effets chez les femelles gravides (altération du poids corporel et de la consommation

d'aliments), à toutes les doses ainsi qu'un effet supplémentaire relié au médicament, à la dose

la plus élevée. À toutes les doses, le fluconazole a entraîné une augmentation du nombre de

morts fœtales et des foyers de résorption ainsi qu'une baisse du poids des ratons à la

naissance. À la dose de 320 mg/kg, l'effet toxique chez la mère a été mis en évidence par une

baisse de la consommation d'aliments et du gain pondéral. À toutes les doses, l'effet

tératogène a été mis en évidence par la présence de malformations viscérales et squelettiques

multiples. La macroglossie, la brachygnathie et la fente palatine constituent les principales

malformations dont la fréquence a augmenté après l'administration du fluconazole. Les cas

de brachygnathie et de fente palatine ont augmenté après l'administration des doses de 160 et

320 mg/kg, alors que la hausse de la fréquence des macroglossies s'est manifestée à partir de

la dose de 80 mg/kg. D'autres malformations moins fréquentes ont été observées à la dose de

320 mg/kg au niveau des paupières (ablépharie) et des oreilles (bifidité auriculaire). À toutes

les doses de fluconazole, on a observé une très forte fréquence d'apparition d'une 14

côte

rudimentaire, signe de perturbation de la croissance fœtale.

Tératologie chez les lapins (2

volet)

Après avoir administré des doses de 5, 10 ou 20 mg/kg de fluconazole par la voie orale à des

lapines gravides du 6

au 18

jour de gestation, on a observé comme unique effet une

altération du gain de poids maternel aux doses moyennes et supérieures. On n'a noté aucun

signe de toxicité foetale ni d'effets tératogènes. Il y a eu une baisse du poids maternel aux

doses de 25 et 75 mg/kg et une hausse du poids placentaire à la dose de 75 mg/kg. La dose

maximale s'est révélée toxique pour les lapines gravides dont 6 sur 8 n'ont pas pu mener leur

gestation à terme. Les doses de 5 et 25 mg/kg n'ont eu aucun effet sur les foetus alors qu'à la

dose de 75 mg/kg, il y a eu trop peu de fœtus survivants pour permettre une évaluation

valable de l'effet du médicament chez ces derniers.

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Résumé sur les études tératologiques

Le fluconazole n'a pas entraîné de malformations fœtales à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg

chez le lapin et à 50 mg/kg chez le rat. À ces doses, on a cependant observé chez la mère des

effets toxiques et une altération hormonale. Les effets chez le fœtus aux doses plus élevées

ainsi que les effets sur la parturition, à la dose de 10 mg/kg et plus, s'expliqueraient par la

capacité du fluconazole d'abaisser le taux d’œstrogènes, propriété mise en évidence chez le

rat.

Étude sur la période pré et post-natale (3

volet) chez le rat

Des rates gravides ont reçu par la voie intraveineuse des doses de 5, 20 ou 40 mg/kg du 17

jour de gestation jusqu'au 21

jour après la mise bas. Cette étude confirme la tendance

observée dans les études du 1

volet, soit un retard dans le déclenchement de la parturition.

Ces troubles de la parturition ont entraîné une hausse du nombre de portées comportant des

rejetons mort-nés ainsi qu'une légère baisse du taux de survie des rejetons jusqu'au 4

jour

dans les groupes ayant reçu les doses moyennes et élevées.

g) Études spéciales de toxicité

Compatibilité sanguine : La préparation de fluconazole dans une solution saline n'a pas

entraîné d'hémolyse, de floculation, de précipitation ni de coagulation dans le plasma

chez l'humain. Elle n'a pas altéré non plus l'agrégation plaquettaire.

Ototoxicité chez le rat : On a administré du fluconazole par la voie orale à des rates à

raison de 100 ou de 400 mg/kg pendant 28 jours. On n'a observé aucun effet ototoxique à

l'issue de l'épreuve d'évaluation du réflexe de Preyer à 11 fréquences différentes ni

aucune altération histopathologique de la cochlée.

iii) Interaction avec l'AZT : On a administré des doses orales de 20 mg/kg de fluconazole 2

fois par jour à des rats en concomitance avec de l'AZT à raison de 40 mg/kg, 2 fois par

jour pendant 5 jours. Cette association médicamenteuse a entraîné une légère hausse du

taux sérique de sorbitol déshydrogénase, comme unique effet relié au traitement.

h) Autres études

Effets sur la synthèse des œstrogènes

Des rates gravides ont reçu une dose quotidienne orale de fluconazole (20 ou 125 mg/kg) ou

de kétoconazole (10 ou 40 mg/kg) du 6

au 15

jour de gestation. On a prélevé des

échantillons de sang 3 heures et 24 heures après la dernière dose afin de déterminer les taux

de 17 β-oestradiol et de progestérone. Les résultats obtenus montrent que le fluconazole et le

kétoconazole affectent le métabolisme des stéroïdes. À ces 2 doses, le fluconazole a entraîné

une baisse du taux d'œstradiol, 3 heures après la dernière prise, mais il a eu cet effet

seulement à la dose la plus élevée, 24 heures après son administration. Le kétoconazole a

entraîné une baisse du taux d'œstradiol, seulement 3 heures après son administration aux 2

doses. Par ailleurs, le fluconazole a abaissé les taux de progestérone seulement à la dose la

plus élevée après 24 heures, alors que le kétoconazole a entraîné cette baisse après 3 heures

et 24 heures, pour les 2 doses.

Page 47 de 54

En outre, on a évalué le taux d'inhibition in vitro de la synthèse de l'œstradiol dans une

préparation à base de cellules ovariennes brisées, prélevées chez une rate gravide. La CI

été de 0,55 µM

Effets in vitro sur les mécanismes de défense de l'hôte

Le fluconazole à raison de 5, 10 et 20 µg/mL n'a eu que peu d'effet (3,4, 5,6 et 1,9 %

d'inhibition, respectivement) sur la destruction in vitro par les granulocytes humains des

blastospores de Candida albicans marqués à l'uridine tritiée. Cela laisse présumer que le

fluconazole n'a que peu ou pas d'effets sur les mécanismes de la lyse microbienne par les

granulocytes. Par contre, le kétoconazole à raison de 10 et 20 µg/mL a réduit de façon

significative (20,9 et 55,9 % d'inhibition, respectivement) la libération d'uridine tritiée, ce qui

indique qu'il peut inhiber la destruction des blastospores de C. albicans par les granulocytes

humains in vitro.

De même, le fluconazole, à des concentrations de 0,25 à 8 µg /mL n'a eu que peu d'effet sur

la prolifération des lymphocytes spléniques stimulés par la concanavaline A et les

lipopolysaccharides chez la souris, d'après le taux de captation de la thymidine tritiée. Par

contre, à des concentrations allant jusqu'à 8 µg/mL, le kétoconazole a réduit de façon

significative la captation de la thymidine tritiée en présence des deux mitogènes.

Effets sur les principales glandes endocrines

Même à la concentration maximale de 10 µg/mL, le fluconazole n'a entraîné qu'une faible

baisse de la sécrétion in vitro de testostérone, basale ou stimulée par la gonadotropine

chorionique humaine (hcG), par les cellules de Leydig du rat (taux d'inhibition de 27 et 11 %,

respectivement), comparativement au kétoconazole qui a entraîné une baisse marquée (> 50

%) des deux modes de sécrétion.

De même, le fluconazole (25 µM) n'a pas inhibé la sécrétion de corticostérone par des

cellules surrénaliennes de rats, en suspension, incubées in vitro avec de l'ACTH. Par contre,

le kétoconazole (1 µM et plus) a entraîné une telle inhibition. De même, les concentrations

maximales de fluconazole (100 µM) n'ont entraîné qu'une faible inhibition (environ 23 %) de

l'activité in vitro de la 11 ß-hydroxylase dans les mitochondries des cellules surrénaliennes de

rats, comparativement au kétoconazole (3 et 10 µM) qui a causé une inhibition marquée,

proportionnelle à la concentration.

La comparaison des effets du fluconazole et du kétoconazole sur la synthèse des œstrogènes

in vitro par des microsomes de cellules ovariennes de rates a montré que le fluconazole est

environ 20 fois moins puissant que le kétoconazole en tant qu'inhibiteur de l'aromatase

ovarienne de la rate (CI50 de 1,4 µM et 29,6 µM, respectivement).

Il semble donc que le fluconazole soit relativement dépourvu d'effets sur la synthèse des

stéroïdes chez les mammifères et qu'il risque peu de provoquer des effets secondaires de

nature endocrinienne chez l'humain ou d'inhiber le métabolisme des stéroïdes surrénaliens in

vivo.

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fluconazole in cerebrospinal fluid and serum in human coccidioidal meningitis»,

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disseminated candidiasis», Arch Dis Child, vol. 66, 1991, p. 1002.

37. DIFLUCAN

, PFIZER CANADA INC., Product Monograph dated: June 12, 2018,

Control No.: 207077.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

Page 52 de 54

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-FLUCONAZOLE

Comprimés de fluconazole

50 mg et 100 mg

Antifongique

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de MYLAN-FLUCONAZOLE et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de la MYLAN-FLUCONAZOLE. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MYLAN-FLUCONAZOLE appartient à une famille de

médicaments appelés antifongiques.

Votre médecin vous a prescrit MYLAN-FLUCONAZOLE, qui est

employé pour traiter les infections fongiques (c’est-à-dire, qui

sont causées par des champignons, comme les levures). Ce

médicament peut aussi être utilisé pour vous empêcher d’attraper

une infection fongique. La levure Candida est la cause la plus

fréquente d’infection fongique.

Les effets de ce médicament :

MYLAN-FLUCONAZOLE empêche de façon sélective la

production normale de stérols dans les champignons et contribue

ainsi à stopper la croissance de ces derniers.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament

:

Vous ne devez pas utiliser MYLAN-FLUCONAZOLE si vous

avez déjà fait une réaction allergique :

à n’importe lequel des ingrédients de MYLAN-

FLUCONAZOLE (voir les ingrédients non médicinaux

énumérés ci-après dans la section Les ingrédients non

médicinaux importants);

à d’autres médicaments pour traiter une infection

fongique.

Les symptômes d’une réaction allergique peuvent inclure :

démangeaisons, rougeur de la peau ou difficulté à respirer.

Ne prenez pas MYLAN-FLUCONAZOLE si vous prenez, en

particulier, l’un ou l’autre des médicaments suivants :

érythromycine (un antibiotique pour traiter les

infections);

pimozide (pour le traitement de la schizophrénie) et;

quinidine (un médicament utilisé pour traiter les

battements de coeur irréguliers).

L’ingrédient médicinal :

fluconazole

Les ingrédients non médicinaux :

cellulose microcristalline, phosphate dicalcique anhydre,

povidone, croscarmellose sodique, rouge allura AC, laque

d’aluminium et stéarate de magnésium.

La présentation :

Comprimés de MYLAN-FLUCONAZOLE à 50 mg et 100 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser MYLAN-FLUCONAZOLE si :

vous avez une maladie du foie ou des reins;

vous êtes allergique à tout autre médicament, y

compris ceux employés pour traiter les infections à

levures ou d’autres infections fongiques;

la teneur de votre sang en potassium, en calcium ou

en magnésium est anormale;

vous allaitez votre bébé ou prévoyez le faire, car

MYLAN-FLUCONAZOLE passe dans le lait maternel.

On recommande aux mères prenant MYLAN-

FLUCONAZOLE de ne pas allaiter;

vous avez une maladie du cœur ou des problèmes

cardiaques, une maladie du sang ou tout autre problème

médical;

vous conduisez un véhicule ou utilisez des machines. On

doit tenir compte du fait que le médicament peut parfois

causer des étourdissements ou des crises convulsives;

vous prenez ou avez pris récemment d’autres

médicaments, y compris ceux qui sont vendus sans

ordonnance.

Administration à l’enfant

Votre médecin déterminera si ce médicament convient à

votre enfant.

Grossesse

MYLAN-FLUCONAZOLE peut avoir des effets

néfastes permanents sur l’enfant à naître ou entraîner

une fausse-couche.

Si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le

devenir, parlez-en à votre médecin.

MYLAN-FLUCONAZOLE ne doit pas être utilisé

pendant la grossesse sauf en cas d’infection grave ou

susceptible de menacer la vie.

Il reviendra à votre médecin de décider si votre état

justifie l’emploi de MYLAN-FLUCONAZOLE.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants,

vous devez :

éviter de tomber enceinte au cours du traitement;

employer un moyen de contraception efficace

pendant le traitement et pendant la semaine qui suit

la fin du traitement.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement,

avertissez votre médecin.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

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INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec MYLAN-

FLUCONAZOLE :

alfentanil, fentanyl ou méthadone (pour soulager la

douleur)

amiodarone (pour traiter les battements de coeur

irréguliers)

amitriptyline, nortriptyline (pour traiter la migraine et

d’autres maladies)

amphotéricine B et voriconazole (pour traiter les

infections fongiques)

anticoagulants de type coumarinique ou dérivés de

l’indanedione

(pour éclaircir le sang et empêcher la

formation de caillots)

anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’acide

acétylsalicylique [aspirine] et l’ibuprofène), qui sont

utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre

benzodiazépines, p. ex., midazolam, triazolam ou

médicaments similaires (pour aider à dormir ou soulager

l’anxiété)

bloqueurs des canaux calciques ou losartan (pour faire

baisser la pression sanguine)

carbamazépine ou phénytoïne (pour traiter l’épilepsie)

célécoxib (pour traiter certains types d’arthrite et

d’autres types de douleur)

cimétidine (pour traiter les brûlures d’estomac et les

ulcères gastroduodénaux)

contraceptifs oraux

cyclophosphamide ou alcaloïdes de la pervenche (pour

traiter certaines formes de cancer)

cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (pour prévenir le

rejet d’organes)

diurétiques (médicaments qui font uriner, comme

l’hydrochlorothiazide, utilisés pour diminuer la rétention

d’eau et abaisser la pression sanguine)

halofantrine (pour traiter la malaria)

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) (pour

abaisser le taux de cholestérol)

médicaments pour traiter les infections (antibiotiques),

comme l’azithromycine, l’érythromycine, la rifampine

ou la rifabutine

olaparib (pour traiter certaines formes de cancer)

prednisone (pour traiter de nombreux types de

maladies inflammatoires et d’allergies)

saquinavir ou zidovudine, aussi appelée AZT (pour

traiter les patients atteints du VIH)

sulfonylurées et autres hypoglycémiants oraux

(médicaments contre le diabète)

théophylline (pour traiter l’asthme)

tofacitinib (pour traiter la polyarthrite rhumatoïde)

vitamine A (sous forme d’acide rétinoïque utilisé pour

traiter l’acné)

§ Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas

commercialisés au Canada.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

Prenez MYLAN-FLUCONAZOLE exactement tel que vous l’a

prescrit votre médecin.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de MYLAN-FLUCONAZOLE,

communiquez immédiatement avec votre professionnel de la

santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre

antipoison régional, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que possible. Toutefois,

s’il est presque temps de prendre la dose suivante, sautez la dose

oubliée et reprenez l’horaire posologique prescrit par votre

médecin. Ne doublez pas la dose pour compenser la dose oubliée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme c’est le cas pour tous les médicaments, MYLAN-

FLUCONAZOLE peut causer des effets secondaires. Les effets

secondaires les plus fréquents sont les suivants :

maux de tête;

éruption cutanée;

douleur au ventre;

diarrhée;

nausées et vomissements.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Atteintes cutanées

exfoliatives : réaction

cutanée grave, comme

une éruption

accompagnée de cloques

ou de démangeaisons

partout sur le corps, de

rougeur de la peau ou de

taches rouges qui

démangent, d’un

gonflement des paupières,

du visage ou des lèvres

ou de desquamation (peau

qui pèle).

Nécrose hépatique :

mort des cellules du foie

qui peut être

accompagnée de douleur

au ventre, d’une urine

foncée, de fièvre, de

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE

Page 54 de 54

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

selles de couleur pâle et

de jaunisse (coloration

jaune de la peau et du

blanc des yeux)

Troubles cardiaques :

battements du cœur

irréguliers ou anomalies

du rythme cardiaque (p.

ex., prolongement de

l’intervalle QT, torsades

de pointes)

Réaction allergique

accompagnée de

symptômes tels que :

enflure du visage, de la

gorge, de la bouche ou

des extrémités, difficulté

à respirer, éruption ou

démangeaisons

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par Mylan-Fluconazole.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez Mylan-Fluconazole entre 15 °C et 30 °C

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

On peut obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur,

Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-844 596-9526

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de révision : 03 décembre 2018

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-844 596-9526

www.mylan.ca

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