MYLAN-ETIDRONATE Comprimé

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Ingrédients actifs:
Étidronate disodique
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
M05BA01
DCI (Dénomination commune internationale):
ETIDRONIC ACID
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Étidronate disodique 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BONE RESORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0113205002; AHFS: 92:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02245330
Date de l'autorisation:
2009-07-08

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-ETIDRONATE

Étidronate disodique en comprimé

Comprimé dosé à 200 mg

Régulateur du métabolisme osseux, agent antipagétique,

agent antihypercalcémique

Mylan Pharmaceuticals ULC

85,chemin Advance

Toronto (Ontario)

M8Z 2S6

Date de révision :

8 septembre 2011

Numéro de contrôle de la présentation : 148017

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 1

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT............................................... 1

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE............................................................... 1

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 2

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 2

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................... 7

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION............................................................ 9

SURDOSAGE................................................................................................................... 10

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE................................................................. 11

STABILITÉ ET CONSERVATION ................................................................................ 12

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 12

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 13

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 13

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 17

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 18

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 20

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 22

1

MYLAN-ETIDRONATE

Étidronate disodique en comprimé USP

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Étidronate disodique

en comprimé dosé à

200 mg

Amidon de maïs, cellulose microcristalline,

stéarate de magnésium et amidon

prégélatinisé.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Mylan-Etidronate (étidronate disodique) est indiqué pour :

le traitement de la maladie osseuse de Paget symptomatique (ostéite déformante

hypertrophique);

le maintien à court terme (30 à 90 jours) d'un taux de calcium sérique cliniquement

acceptable après le traitement par l'étidronate disoque administré par perfusion (chez les

patients présentant une hypercalcémie tumorale). Le taux de rechute après environ un

mois sans traitement de suivi par l'étidronate administré par voie orale est élevé (90 %);

avec un tel suivi, il est moindre (50 %). Un second traitement par l'étidronate disodique

administré par perfusion peut être efficace en cas de récurrence de l'hypercalcémie.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité de Mylan-Etidronate chez l'enfant n'ont pas été établies.

2

Utilisation en cas d'ostéoporose

L'étidronate disodique (200 mg) en monothérapie, indiqué pour le traitement de la

maladie osseuse de Paget et de l'hypercalcémie tumorale, ne doit pas être utilisé pour

la prise en charge de l'ostéoporose.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Etidronate (étidronate disodique) est contre-indiqué :

chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ce médicament, à l'un des

ingrédients de la préparation ou à l'un des composants du contenant. Pour obtenir la liste

complète de ces ingrédients et composants, voir la section intitulée FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT;

chez les patients présentant une ostéomalacie manifeste. Un traitement efficace visant la

résolution de l'ostéomalacie doit être instauré chez ces patients avant de leur prescrire

Mylan-Etidronate.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Le médecin doit se conformer au schéma posologique recommandé afin d'éviter tout traitement

excessif à Mylan-Etidronate (voir la section intitulée POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les rapports de pharmacovigilance font état de cas d'ostéonécrose de la mâchoire chez des

patients traités par des biphosphonates. La majorité des cas rapportés sont survenus à la suite

d'interventions dentaires, comme des extractions, et concernaient des patients cancéreux traités

par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, bien que certains soient survenus

chez des patientes recevant un traitement par voie orale contre l'ostéoporose postménopausique

ou une autre affection diagnostiquée. De nombreux patients présentaient des signes d'infection

locale, dont une ostéomyélite. Un examen dentaire et une intervention dentaire préventive

appropriée doivent être envisagés avant de traiter par des bisphosphonates des patients présentant

des facteurs de risque concomitants (p. ex., cancer, immunodépression, radiothérapie de la tête et

du cou ou mauvaise hygiène buccale). Autant que possible, pendant le traitement, ces patients ne

doivent pas faire l'objet d'interventions dentaires effractives. Pour les patients qui ont besoin de

subir une intervention dentaire, il n'existe pas de données permettant de savoir si l'interruption du

traitement par les bisphosphonates avant l'intervention permet de réduire le risque d'ostéonécrose

de la mâchoire. L'appréciation clinique, basée sur l'évaluation des risques individuels, doit guider

la prise en charge des patients devant faire l'objet d'une intervention dentaire.

Carcinogenèse

Il est connu que l'incidence des sarcomes ostéogéniques est accrue en cas de maladie osseuse de

Paget. Aux rayons X, les lésions pagétiques avec ou sans traitement peuvent sembler progresser

de façon marquée, avec parfois une perte de définition des marges périostiques. Ces lésions

doivent être évaluées avec soin pour les différencier des sarcomes ostéogéniques.

Appareil digestif

3

Le traitement à Mylan-Etidronate doit être envisagé avec prudence chez les patients atteints

d'affections gastro-intestinales car Mylan-Etidronate est susceptible de provoquer des diarrhées

chez certains patients à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour.

Appareil locomoteur

Bien qu'il n'existe aucune preuve d'une perturbation de la guérison des fractures sous Mylan-

Etidronate, en cas de fractures spontanées ou pathologiques se produisant pendant le traitement

de la maladie osseuse de Paget à Mylan-Etidronate, le traitement doit être interrompu jusqu'à la

guérison complète de la fracture (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

Minéralisation ostéoïde :

Chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget, Mylan-Etidronate est susceptible de

retarder la minéralisation du tissu ostéoïde sous-jacent pendant le processus d'accrétion osseuse.

Cet effet est proportionnel à la dose et à la durée d'administration. Il peut y avoir un

chevauchement des effets bénéfiques et des effets inhibiteurs sur la minéralisation chez certains

patients recevant des doses élevées. Le traitement continu pendant des périodes prolongées doit

être envisagé avec prudence.

Lorsqu'il est administré à des doses de 20 mg/kg/jour, Mylan-Etidronate supprime le

renouvellement de la masse osseuse et bloque essentiellement la minéralisation du nouveau tissu

osseux au niveau des lésions pagétiques et, dans une moindre mesure, au niveau de la partie non

atteinte du squelette. Il a été démontré que la minéralisation des lésions pagétiques se produit

normalement après l'arrêt du traitement médicamenteux (voir la section intitulée CONTRE-

INDICATIONS).

Douleur osseuse :

La douleur osseuse au siège de la lésion pagétique peut s'intensifier ou réapparaître pendant le

traitement à Mylan-Etidronate même chez les patients qui présentent un soulagement des

symptômes originaux. La poursuite du traitement se traduit habituellement par une disparation de

la douleur. Cependant, il arrive parfois que le traitement doive être interrompu (voir la section

intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

Nutrition

Les patients atteints de la maladie osseuse de Paget doivent préserver leur état nutritionel et, en

particulier, conserver un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les patients dont l'apport

en calcium et en vitamine D est limité peuvent être particulièrement sensibles aux médicaments

qui influent sur l'homéostase du calcium et doivent donc être étroitement surveillés pendant le

traitement à Mylan-Etidronate.

Fonction rénale

Après absorption, l'étidronate est excrété par les reins, une évaluation périodique de la fonction

rénale doit donc être mise en œuvre chez les patients dont la fonction rénale peut se dégrader.

Comme il n'existe aucune expérience permettant de guider spécifiquement le traitement des

4

patients présentant une insuffisance rénale, la fonction rénale de ces derniers doit être étroitement

surveillée.

Ophtalmologique

Des troubles oculaires, incluant une conjonctivite, une uvéite, une épisclérite, une iritite et une

sclérite, ont été signalés lors du traitement par un bisphosphonate. Des rapports publiés ont

relevé des cas de conjonctivite lors de l’utilisation de l’étidronate. Les patients présentant

d’autres troubles oculaires qu’une conjonctivite non compliquée doivent être adressés à un

ophtalmologiste en vue d’une évaluation. Si l’on observe des symptômes inflammatoires

oculaires, l’arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques

Des fractures atypiques du corps du fémur dites « à faible énergie » ou attribuables à un

traumatisme léger ont été signalées chez les patients traités par des bisphosphonates. Ces

fractures peuvent se produire n’importe où dans le corps du fémur, juste au-dessous du petit

trochanter jusqu’au-dessus de la saillie sus-condylienne; elles ont une orientation transversale ou

oblique courte, sans signes probants de comminution osseuse.

Les fractures fémorales atypiques surviennent le plus souvent après un léger traumatisme ou en

l’absence de traumatisme dans la région atteinte. Elles peuvent se produire de façon bilatérale.

De nombreux patients signalent des douleurs prodromiques dans la région atteinte, qui se

manifestent habituellement sous forme d’une douleur sourde et permanente au niveau de la

cuisse quelques semaines ou quelques mois avant la fracture complète. Il a également été signalé

que ces fractures guérissaient mal.

Il faut soupçonner, chez tout patient ayant déjà reçu un traitement par un bisphosphonate qui se

présente avec des douleurs à la cuisse ou à l’aine, la présence d’une fracture atypique et évaluer

l’état de ces patients afin d’écarter la possibilité d’une fracture fémorale incomplète. Les patients

présentant une fracture fémorale atypique doivent également subir une évaluation pour déceler

les signes et symptômes de fracture du membre controlatéral. L’arrêt du traitement par les

bisphosphonates doit être envisagé en attendant les résultats d’une évaluation des risques et des

bienfaits. Ces fractures surviennent également chez les patients atteints d’ostéoporose qui n’ont

pas été traités par des bisphosphonates, et chez qui le lien de cause à effet n’a pas été établi.

Populations particulières

Femmes enceintes : Les études menées chez le rat et le lapin à l'aide de l'étidronate disodique

administré par voie orale à des doses jusqu'à 5 fois supérieures aux doses maximales n'ont

montré aucun signe d’altération de la fertilité ou de nocivité pour le fœtus. À des doses de 22 fois

la dose maximale, une diminution du nombre de fœtus nés vivants a été observée chez le rat. Des

malformations ne sont apparues chez le rat que lorsque des doses exagérées étaient

administratrées par voie parentérale; elles ont été de nature squelettique. Ces malformations ont

été considérées comme résultant de l'action pharmacologique du médicament. La relation entre

les voies d'administration orale et intraveineuse au cours des études portant sur la reproduction

ou la tératologie est inconnue. Aucune étude suffisante et bien contrôlée n'a été menée chez la

5

femme enceinte. Comme les études portant sur la reproduction animale ne sont pas toujours

prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé en cours de grossesse que

s'il est clairement nécessaire.

Femmes qui allaitent : Mylan-Etidronate n'est pas destiné à être administré pendant la

lactation. On ignore si l'étidronate est éliminé dans le lait humain; il est éliminé dans le lait des

rates. Comme de nombreux médicaments sont éliminés dans le lait humain et qu’ils peuvent

avoir des effets indésirables sur le squelette du nourrisson, il convient de décider d’interrompre

l'allaitement ou l’administration du médicament, en évoluant l'importance de ce dernier pour la

mère.

Gériatrie : Aucune précaution spéciale quant à l'utilisation de Mylan-Etidronate chez des

patients âgés n'a été identifiée. Cependant, les taux de créatinine sérique doivent être étroitement

surveillés chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Surveillance et essais de laboratoire

Pendant le traitement de la maladie osseuse de Paget, une surveillance périodique de l'excrétion

urinaire d'hydroxyproline et (ou) de la phosphatase alcaline sérique permettant d'évaluer l'activité

de la maladie est souhaitable. De plus, une surveillance des taux de phosphate sérique peut

fournir des indications sur l’observance du traitement par le patient. L'absence d'augmentation

des taux sériques de phosphate pour des doses d'étidronate de 10 mg/kg/jour ou plus peut

suggérer un non-respect du traitement par le malade.

Hyperphosphatémie : Le traitement de la maladie osseuse de Paget par l'étidronate à des doses

de 10 mg/kg/jour et plus, et parfois à des doses de 5 mg/kg/jour, est associé à des élévations du

taux de phosphate sérique, probablement en raison d'une réabsorption tubulaire accrue du

phosphate. Des taux sériques pouvant atteindre 2,26 mmol/L (7 mg %) ont été observés pour les

doses les plus élevées. Les augmentations habituelles sont d'environ 0,32 mmol/L (1 mg %) par

rapport aux taux observés avant le traitement. Le phosphate sérique revient à la normale deux à

quatre semaines après l’interruption du traitement médicamenteux.

Le traitement par l'étidronate disodique en monothérapie ne s'accompagne pas de modifications

cliniquement significatives des taux sériques de l'hormone parathyroïdienne ou du calcium.

Hypercalcémie tumorale : Les concentrations sériques de calcium doivent être surveillées chez

les patients qui reçoivent de l'étidronate disodique en perfusion et (ou) un traitement d'entretien à

Mylan-Etidronate administré par voie orale pour l'hypercalcémie tumorale. L'élément important

du point de vue physiologique en ce qui concerne le calcium sérique est sa partie ionisée. Dans la

plupart des établissements, elle ne peut pas être mesurée directement. Il est important de savoir

que les facteurs qui influencent le rapport calcium libre et calcium lié, comme les protéines

sériques, en particulier l'albumine, peuvent rendre plus difficile l'interprétation des dosages du

calcium sérique total. Si nécessaire, une valeur du calcium sérique corrigée (ajustée) devra être

calculée à l'aide d'un algorithme validé, tel que :

6

-0,71(A-A

où,

concentration en calcium ajustée (mg/100 mL)

concentration en calcium totale (mg/100 mL)

concentration en albumine (g/100 mL)

concentration moyenne normale en albumine pour un

laboratoire donné (g/100 mL)

La créatine sérique et l'azote uréique sérique doivent être surveillés chez les patients chez qui une

insuffisance rénale est connue ou soupçonnée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Généralités

Des diarrhées et une accélération du transit intestinal peuvent se produire chez certains patients

après l’administration d'étidronate à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour. Leur incidence est

d'environ 20 % chez les patients traités par 20 mg/kg/jour d'étidronate disodique.

Maladie osseuse de Paget

Des douleurs osseuses accrues ou récurrentes au niveau des sites pagétiques existants et (ou)

l'apparition de douleurs au niveau de sites auparavant asymptomatiques peuvent se produire

même si l'état clinique global du patient s’est amélioré. Leur incidence a été d'environ 7 % chez

les patients recevant le placebo et à peine plus élevée à la dose de 5 mg/kg/jour. Pour des doses

plus élevées, ce chiffre s'est élevé à environ 20 %. Dans le cas des patients traités par l'étidronate

disodique, la douleur a disparu pendant la poursuite du traitement chez certains patients, mais

elle a persisté pendant plusieurs mois chez d'autres patients.

Les fractures constituent une caractéristique courante chez les patients atteints de la maladie

osseuse de Paget. Le risque de fracture peut être accru quand Mylan-Etidronate est administré à

la dose de 20 mg/kg/jour pour plus de 3 mois. Le risque peut être plus grand chez les patients

présentant une atteinte étendue et grave, des antécédents de fractures multiples et (ou) des lésions

ostéolytiques évoluant rapidement. Il est recommandé d'interrompre le traitement

7

médicamenteux en présence de fractures et de ne pas le reprendre avant la guérion complète de la

fracture.

Hypercalcémie tumorale

Un traitement continu par voie orale à des doses de 20 mg/kg/jour pendant plus de 3 mois ou de

10 mg/kg/jour pendant plus de 6 mois peut se traduire par une accumulation de tissu ostéoïde

non minéralisé. Aucun effet indésirable associé à de telles modifications n'a été signalé chez les

patients traités pour une hypercalcémie tumorale.

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les autres effets indésirables qui ont été signalés au cours d'études réalisées après la

commercialisation du produit pour un grand nombre d'indications et qui pourraient êtres liés à

l'étidronate disodique sont les suivants : nausées, alopécie, arthropathie, dont arthralgie et

arthrite, fracture osseuse, œsophagite, glossite, réactions d'hypersensibilité, dont angioœdème,

éruptions cutanées (éruptions folliculaires, éruptions maculaires, éruptions maculopapuleuses),

prurit, syndrome de Stevens-Johnson et urticaire, ostéomalacie, troubles neuropsychiatriques,

dont amnésie, confusion, dépression et hallucinations, paresthésie, brûlure de la langue, érythème

polymorphe et exacerbation de l'asthme.

Chez les patients recevant de l'étidronate disodique, de rares cas de leucopénie, d'agranulocytose

et de pancytopénie ont été observés. En outre, de très rares cas de leucémie associée à l'étidronate

(1/100 000) ont été observés dans le cadre de la surveillance continue de l'innocuité exercée

depuis 1978 représentant environ 1,5 million d'années-patients et de traitement. Aucun rapport

de causalité attribuable soit au traitement, soit à l'affection sous-jacente du patient n'a pu être

établi.

Un certain nombre de cas d'ostéonécrose (principalement au niveau de la mâchoire) ont été

signalés chez les patients recevant un traitement par les biphosphonates. L'ostéonécrose est

associée à d'autres facteurs de risque multiples bien documentés. Il n'a pas été possible de

déterminer si ces événements sont liés aux biphosphonates, à des traitements médicamenteux

simultanés, ou à d'autres traitements (tels que chimiothérapie, radiothérapie ou corticostéroïdes),

à l'affection sous-jacente du patient ou à d'autres facteurs de risque comorbides (p. ex., anémie,

infection ou maladie buccale antérieure). Voir la section intitulée MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités.

L'exacerbation d'un ulcère gastro-duodénal existant, avec les complications qui en résultent, a été

signalée chez quelques patients.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

8

L’emploi simultanée d’étidronate disodique et de corticostéroïdes, de phosphate, de calcitonine,

de furosémide ou de mithramycine peut se traduire par des effets additifs.

L’emploi simultané d’étidronate disodique et de warfarine a été associé à des signalements isolés

d’augmentation du temps de prothrombine. La majorité de ces signalements concernent des

élévations variables des temps de prothrombine sans séquelles cliniquement significatives. Bien

que la pertinence de ces signalements et des altérations des mécanismes de coagulation ne soient

pas clairs, les patients prenant de la warfarine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de

leurs temps de prothrombine.

Interactions médicament-aliment

La présence de nourriture dans l’estomac ou dans les parties supérieures de l’intestin grêle, en

particulier des produits ayant une forte teneur en calcium comme le lait, est suceptible de réduire

l’absorption de l’étidronate disodique. (Voir la section intitulée POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION

.)

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Interactions avec les épreuves de laboratoire

Selon le temps écoulé depuis la dernière administration d’étidronate, le traitement par

l’étidronate disodique est susceptible d’empêcher les agents diagnostiques d’imagerie osseuse

(par exemple, le méthyl-biphosphonate marqué au technétium 99m) utilisés dans les examens

des os, de se fixer sur l’os et, par conséquent, de perturber l’interprétation des résultats de

l’examen d’imagerie

9

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Pour le traitement de la maladie osseuse de Paget, le médecin doit se conformer au

schéma posologique recommandé afin d’éviter tout surtraitement non nécessaire par

l’étidronate disodique (voir la section intitulée EFFETS INDÉSIRABLES).

L’apparition de la réponse au traitement peut être lente et se poursuivre pendant des mois

après la fin du traitement médicamenteux. La dose ne doit pas être augmentée de façon

prématurée et le traitement ne doit pas être repris avant qu’il n’existe de signes clairs de

réactivation du processus pathologique.

Un nouveau traitement ne doit pas être entrepris tant que le patient n’a pas bénéficié

d’une période d’au moins trois mois sans traitement, ceci afin de déterminer si la

rémission s’est produite et de favoriser la minéralisation du tissu ostéoïde non minéralisé

susceptible de s’être développé.

Mylan-Etidronate doit être pris à jeun, en prise quotidienne unique, au moins deux

heures avant ou après le repas, avec un grand verre d’eau. Cependant, en cas d’inconfort

gastro-intestinal, la dose peut être fractionnée. Pour maximaliser l’absorption, les patients

doivent éviter de prendre les produits suivants deux heures avant la prise du médicament :

des aliments, en particulier ceux qui sont riches en calcium comme le lait et les

produits laitiers;

des vitamines avec compléments minéraux ou des antiacides riches en minéraux

comme le calcium, le fer, le magnésium ou l’aluminium.

Posologie recommandée et ajustement posologie

Maladie osseuse de Paget

Directives de traitement : La posologie initiale de Mylan-Etidronate disodique est de 5 mg/kg

de poids corporel /jour, sur une période maximale de six mois. Les doses supérieures à 10

mg/kg/jour doivent être réservées aux cas où il est nécessaire de procéder à la suppression d’un

renouvellement osseux accru associé à la maladie osseuse de Paget ou quand le patient nécessite

une réduction plus rapide d’un débit cardiaque élevé. Le traitement par des doses supérieures à

10 mg/kg/jour doit être envisagé avec précaution et sa durée ne doit pas dépasser trois mois. Les

doses supérieures à 20 mg/kg/jour ne sont pas recommandées.

L’excrétion urinaire d’hydroxyproline et (ou) les concentrations sériques de phosphatase alcaline

doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement à Mylan-Etidronate disodique.

10

Directives pour la reprise d’un traitement

Un nouveau traitement ne doit être entrepris :

que si une période sans administration d’étidronate disodique d’au moins 90 jours s’est

écoulée et,

qu’il y a des signes biochimiques, symptomatiques ou autres d’un processus pathologique

actif évidents.

Il est conseillé d’évaluer les patients tous les 3 à 6 mois, bien que certains d’entre eux puissent se

passer de traitement médicamenteux pendant de longues périodes. Les doses de reprise du

traitement sont les mêmes que celles des traitements initiaux. Pour la plupart des patients, la dose

initiale conviendra pour la reprise du traitement. Si ce n’est pas le cas, il convient de prendre en

considération une augmentation de la dose en respectant les directives recommandées.

Hypercalcémie tumorale

L’administration de comprimés de Mylan-Etidronate peut commencer le lendemain de la

dernière perfusion d’étidronate disodique. La dose recommandée de Mylan-Etidronate

administrée par voie orale pour les patients atteints d’hypercalcémie est de 20 mg/kg de poids

corporel/jour pendant 30 jours. Si les taux sériques de calcium restent normaux ou à des valeurs

cliniquement acceptables, le traitement peut être prolongé. Un traitement de plus de 90 jours n’a

pas été étudié de façon suffisante et n’est pas recommandé.

Dose oubliée

Les patients doivent être informés qu’en cas d’oubli d’une dose de Mylan-Etidronate, ils doivent

prendre 1 comprimé comme ils le feraient normalement à la prise suivante. Les patients ne

doivent en aucun cas doubler la dose suivante ou prendre 2 comprimés le même jour.

SURDOSAGE

L’expérience clinique de surdosages survenus avec l’étidronate disodique est extrêmement

limitée. Une diminution du calcium sérique par suite d’un surdosage important peut être

observée chez certains patients. Des signes et des symptômes d’hypocalcémie peuvent également

apparaître chez certains patients. Dans un cas, une femme âgeé de 18 ans qui avait pris une dose

unique estimée être de 4000 à 6000 mg (67-100 mg/kg) d’étidronate disodique a présenté une

légère hypocalcémie (1,88 mmol/Lou 7,52 mg/dL) et des paresthésies aux doigts.

L’hypocalcémie s’est résorbée 6 heures après un lavage gastrique et un traitement par du

gluconate de calcium administré par voie intraveineuse. Une femme âgée de 92 ans qui avait

accidentellement reçu 1 600 mg d’étidronate disodique par jour pendant 3,5 jours a présenté des

diarrhées marquées et a nécessité un traitement pour un déséquilibre électrolytique. Certains

patients peuvent avoir des vomissements et rejeter ainsi le médicament.

Une lavage gastrique permet d’éliminer le médicament non absorbé. Les procédures standard de

traitement de l’hypocalcémie, qui comportent l’administration par voie intraveineuse de sels de

11

calcium ionisables, sont destinées à restaurer les quantités physilogiques de calcium ionisé et à

atténuer les signes et les symptômes de l’hypocalcémie. Un tel traitement s’est révélé efficace.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux soupçonné, veuillez communiquer avec

le centre antipoison de votre région.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée du médicament, veuillez communiquer avec le

centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

L’étidronate disodique agit principalement sur les os. Il peut inhiber la formation, la croissance et

la dissolution des cristaux d’hydroxylapatite et de leurs précurseurs amorphes par l’adsorption

chimique sur les surfaces de phosphate de calcium. L’inhibition de la résorption des cristaux se

produit à des posologies inférieures à celles nécessaires pour inhiber la croissance des cristaux.

L’augmentation de ces deux effets est liée à l’augmentation de la dose.

Généralités

L’absorption gastro-intestinale de l’étidronate disodique est d’environ 3,5 %. Sa demi-vie

plasmatique (t

) est de 1 à 6 heures. Le médicament n’est pas métabolisé. Il est soit rapidement

éliminé dans l’urine sous forme inchangée, soit capté par l’os. Environ la moitié de la dose se

dépose sur le squelette, l’élimination ultérieure étant régie par la vitesse de renouvellement

osseux qui, à son tour, est influencée par les conditions métaboliques et le type d’os.

Maladie osseuse de Paget

L’étidronate disodique agit sur les os en ralentissant la vitesse de renouvellement (la résorption et

l’accrétion) au niveau des lésions pagétiques et dans une moindre mesure au niveau du processus

de remodelage de l’os normal. Pendant le traitement par l’étidronate disodique, l’examen

histologique des os provenant de lésions pagétiques montre une diminution de l’activité

cellulaire excessive accompagnée d’une suppression du renouvellement osseux, une amélioration

du profil histologique avec formation d’os lamellaire, une diminution du profil fibreux de la

moelle, une diminution de la vascularité et une augmentation du nombre des éléments

médullaires hématopoïétiques normaux.

Le traitement par l’étidronate disodique, chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget,

se traduit par une diminution de l’hydroxyproline urinaire ainsi que de la phosphatase alcaline.

La recapture des radionucléides par l’os pagétique est réduite chez de nombreux patients. Les

manifestations physiopathologiques associées d’augmentation de la vascularité osseuse,

d’augmentation de la température cutanée et d’augmentation du débit cardiaque sont également

améliorées. Ces actions s’accompagnent en général d’une amélioration symptomatique, dont une

réduction des douleurs osseuses.

12

L’administration d’une dose de 20 mg/kg/jour pendant plus de trois mois et d’une dose de 10

mg/kg/jour pendant six mois ou plus de traitement peut résulter en une accumulation de tissu

ostéoïde non minéralisé (voir la section intitulée MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypercalcémie tumorale

L’hypercalcémie tumorale est habituellement liée à une augmentation de la résorption osseuse

associée à la présence de tissus néoplasiques. Elle survient chez 8 à 20 % des patients atteints

d’une affection maligne. Bien que l’hypercalcémie soit plus souvent observée chez les patients

ayant des tumeurs métastatiques ostéolytiques, ostéoblastiques ou mixtes manifestes au niveau

de l’os, il n’est pas possible de mettre en évidence des lésions squelettiques discrètes chez au

moins 30 % des patients. La réduction de la résorption osseuse anormale obtenue avec

l’étidronate disodique est responsable de son activité thérapeutique bénéfique dans les cas

d’hypercalcémie. Après l’administration d’un traitement par perfusion d’étidronate disodique

réussi, qui a réduit efficacement le calcium sérique total et ionisé, les comprimés d’étidronate

disodique permettent de conserver les concentrations sériques de calcium à des niveaux

cliniquement acceptables.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition :

Chaque comprimé de Mylan-Etidronate dosé à 200 mg contient 200 mg d'étidronate disodique

USP comme principe actif. Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : amidon

de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium et amidon prégélatinisé.

Mylan-Etidronate en comprimé ne contient pas de lactose.

Formes posologiques et présentation :

Mylan-Etidronate (étidronate disodique) en comprimé dosé à 200 mg est offert sous forme de

comprimé rectangulaire biconvexe de couleur blanche portant l'inscription « ED 200 » d'un côté

et « G » de l'autre et est disponible en flacon de PEHD de 60 comprimés.

13

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Étidronate disodique

Nom chimique :

(1-hydroxyéthylidène)biphosphonate disodique dihydrogène

Formule développée :

P

P

O

O

OH

CH

NaO

ONa

HO

OH

Formule moléculaire :C

Masse moléculaire :

(249.99)

Propriétés physicochimiques :

L'étidronate disodique est une poudre cristalline blanche ou

presque blanche, inodore ou presque inodore.

Soluble dans l'eau (0,2857 g/mL) et insoluble dans

l'acétone, l'alcool isopropylique, le méthanol et l'éthanol.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire et à dose unique avec inversion

du traitement portant sur MYLAN-ETIDRONATE EN COMPRIMÉ DOSÉ À 200 mg et

DIDRONEL

(étidronate disodique en comprimé) dosé à 200 mg a été menée auprès de

volontaires de sexe masculin en santé et à jeun. Les données pharmacocinétiques des deux

préparations sont présentées ci-dessous :

Tableau 1 :

Résumé des données de biodisponibilité comparative (d'après des données mesurées)

Volontaires à jeun (étidronate disodique 4 x 200 mg)

14

Moyenne géométrique et moyenne arithmétique (CV)

Test

Référence

Paramètre

Mylan-Etidronate en

comprimé dosé à 200 mg

Didronel

** (étidronate

disodique) dosé à 200 mg

Rapport des moyennes

géométriques

(%) (IC)***

(ng.h/mL)

2820,50

3204,0 (49,0)

2863,85

3185,6 (46,7)

98,5 %

(de 88,8 à 109,2)

(ng.h/mL)

2942,80

3334,7 (48,4)

2981,73

3310,6 (46,6)

98,7 %

(de 89,2 à 109,2)

(ng/mL)

797,96

970,814 (63,6)

856,96

1052,570 (67,3)

93,1 %

(de 80,3 à 108,0)

(h)*

1,915 (60,1)

1,720 (63,1)

S.O.

T½ (h)*

2,060 (22,9)

2,110 (18,4)

S.O.

* exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

**Didronel

en comprimé dosé à 200 mg fabriqué par Procter & Gamble Pharmaceuticals a été acheté au Canada.

*** Intervalles de confiance à 90 % pour le rapport des moyennes géométriques

S.O. – sans objet

Maladie osseuse de Paget

L'étidronate disodique agit essentiellement sur l'os. Il peut modifier la croissance des cristaux

d'hydroxyapatite par adsorption chimique à la surface des cristaux. Selon sa concentration, le

médicament peut inhiber soit la résorption, soit la croissance des cristaux. L'étidronate disodique

réduit le taux de renouvellement de la masse osseuse (la résorption et l'accrétion osseuses) dans

le cas des lésions osseuses pagétiques ainsi que dans le cadre du processus normal de remodelage

osseux.

La maladie osseuse de Paget est une affection osseuse caractérisée par la résorption et la

formation anormales et accélérées du tissu osseux dans un ou plusieurs os. L'importance et la

gravité de la maladie varient beaucoup. Les symptômes caractéristiques peuvent être une douleur

osseuse, un degré variable de déformation des os ainsi que des troubles vasculaires, dont un débit

cardiaque anormalement élevé consécutif à une augmentation de la vascularité associée à la

maladie osseuse de Paget.

Une élévation du taux de phosphate sérique a été observée lorsque l'étidronate disodique est

administré à des doses quotidiennes égales ou supérieures à 10 mg/kg de poids corporel/jour, et

parfois à une dose de 5 mg/kg/jour. Cependant, il n'a pas été démontré que cette élévation

indique qu'il faut cesser le traitement. Cette élévation d'origine médicamenteuse semble être la

conséquence de l'augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein, et des

valeurs sériques dépassant 2,3 mmol/L (7 mg/l00 mL) ont été observées après l'administration de

doses élevées. Aucun effet indésirable lié à l'hyperphosphatémie provoquée par l'étidronate

disodique n'a été constaté. Le taux de phosphate sérique revient généralement à la normale de 2 à

4 semaines après l'arrêt du traitement.

15

Pour déterminer les effets du médicament, des patients atteints de la maladie osseuse de Paget,

de myosite ossifiante progressive ainsi que des volontaires en santé maintenus au lit pendant une

période prolongée ont été étudiés. En général, l'étidronate disodique, administré à une dose de 20

mg/kg/jour, a entraîné une diminution d'environ 50 % des taux d'accrétion minérale et de

résorption minérale tels que mesurés par la cinétique du calcium-47. Dans l'ensemble, les

patients ont présenté une augmentation de l'absorption intestinale de calcium (et de l'excrétion

urinaire de calcium) et un meilleur équilibre calcique pendant le traitement, mais seulement une

augmentation légère du taux de calcium sérique, non significative sur le plan clinique.

Chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget, le premier signe de réponse

thérapeutique à l'étidronate disodique, soit la diminution de l'excrétion urinaire d'hydroxyproline,

est habituellement observé après un à trois mois de traitement. La figure 1 montre la diminution

moyenne, en pourcentage, des taux élevés d'hydroxyproline et de phosphatase alcaline pendant le

traitement par l'étidronate disodique administré à la dose recommandée de 5 mg/kg/jour pendant

6 mois.

L'efficacité de l'étidronate disodique a été démontrée principalement chez les patients atteints de

la forme polyostosique de la maladie osseuse de Paget et présentant de la douleur et une

élévation importante sur le plan clinique des taux d'hydroxyproline urinaire et de phosphatase

alcaline sérique. Chez les patients traités par l'étidronate disodique à la dose de 5 mg/kg/jour, les

taux élevés d'hydroxyproline urinaire et de phosphatase alcaline sérique ont diminué de 30 % ou

plus chez environ 80 % des patients. Les taux d'hydroxyproline et de phosphatase alcaline sont

revenus à la normale ou ont diminué au moins de moitié chez environ 60 et 50 % des patients,

respectivement.

Figure 1 :

Variation, en pourcentage, des paramètres biochimiques élevés (patients traités

par l'étidronate à raison de 5 mg/kg/jour dans des études à double insu contrôlées

par placebo)

16

Dans des études contrôlées menées auprès de patients atteints de la maladie osseuse de Paget,

environ 60 % des patients ont vu leur douleur diminuer et leur mobilité augmenter. Environ 40 %

des patients du groupe recevant le placebo ont présenté une amélioration subjective similaire.

Les mesures objectives prises chez les patients traités par l'étidronate disodique ont montré une

diminution du débit cardiaque élevé chez environ 65 % des patients. La diminution de la

température cutanée au niveau des lésions pagétiques a également été mesurée. Le nombre de

patients traités dans ces catégories est encore trop petit pour permettre de prédire avec certitude

dans quelle mesure il sera possible d'obtenir ce résultat chez un patient donné. Aucune

amélioration objective de l'audition n'a été démontrée.

L'examen histologique des os pagétiques chez des patients traités par l'étidronate disodique

montre une diminution de l'activité cellulaire excessive accompagnée d'une suppression de la

résorption et de l'accrétion osseuses anormales. Les espaces médullaires deviennent moins

vascularisés et du tissu adipeux et des éléments cellulaires hématopoiétiques normaux

remplacent la moelle fibreuse pagétique. Une accumulation de tissu ostéoïde non minéralisé a été

fréquemment observée chez les patients traités par l'étidronate disodique à raison de

20 mg/kg/jour pendant six mois et, chez certains patients, après une période de traitement plus

longue à des doses plus faibles. Cette accumulation de tissu ostéoïde est plus marquée dans les os

pagétiques que dans la partie non atteinte du squelette. L'arrêt du traitement permet une

minéralisation normale du tissu ostéoïde.

L'altération du métabolisme de la vitamine D a été associée à la diminution de l'absorption de

calcium. À une dose clinique de 20 mg/kg/jour, on a observé que l'étidronate disodique

augmente l'absorption intestinale de calcium. De plus, l'administration de vitamine D

ou de son

métabolite actif n'inverse pas l'inhibition de la minéralisation induite par l'étidronate disodique.

Cela semble exclure tout effet important du médicament sur le métabolisme de la vitamine D aux

doses administrées dans la pratique clinique.

Hypercalcémie tumorale

Dans une étude multicentrique à répartition aléatoire et à double insu, des patients présentant une

hypercalcémie causée par une tumeur cancéreuse ou une hypercalcémie causée par une

hyperparathyroïdie primitive ont été traités par perfusions quotidiennes d'étidronate disodique et

de solution physiologique salée ou de solution physiologique salée seule. Tous les patients

pouvaient recevoir jusqu'à 3 litres supplémentaires de solution physiologique salée et 80 mg de

furosémide par jour pendant la période de traitement par perfusion.

Les patients de cette étude pouvaient participer à une ou plusieurs des quatre périodes de

traitement qui, par elles-mêmes, constituaient des études individuelles. Dans trois de ces

périodes, on évaluait la réponse au traitement par perfusion; dans l'autre, on évaluait la réponse

au traitement d'entretien par l'étidronate disodique administré par voie orale (étidronate disodique

administré par voie orale en aveugle ou placebo administré par voie orale).

Dans cet essai, les patients présentant une diminution du taux de calcium sérique ramenant celui-

ci dans le limites de la normale après le traitement par l'étidronate disodique administré par

perfusion ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir de l'étidronate disodique par voie

17

orale à raison de 20 mg/kg/jour pendant 90 jours ou un placebo administré selon un schéma

similaire.

Quatre-vingt-un des 233 patients originaux ont participé à la période de traitement par voie orale

de l'étude, et les résultats de 63 d'entre ont pu être analysés. Parmi les patients dont les résultats

étaient analysables, environ la moitié ont été traités par l'étidronate disodique administré par voie

orale. Une comparaison de la durée de la réponse entre les deux groupes, effectuée selon la

méthode d'analyse basée sur les tables de survie, a montré une période médiane de

normocalcémie significativement plus longue sur le plan statistique (p < 0,01) chez les patients

traités par l'étidronate disodique administré par voie orale (29 jours) que chez ceux traités par le

placebo (11 jours) (figure 2).

Les taux de réussite étaient de de 35 % pour l'étidronate disodique administré par voie orale et de

6 % pour le placebo lorsque le taux de calcium sérique total était analysé. La différence entre les

groupes était significative sur le plan statistique (p < 0,01). Le taux de calcium sérique ajusté en

fonction de l'albumine a pu être analysé chez vingt patients. Les taux de réussite étaient de 38 et

de 0 %, respectivement.

Figure 2 :

Pourcentage de patients atteints d'hypercalcémie tumorale conservant un taux de

calcium sérique total normal en fonction du temps (jours).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'étidronate disodique est adsorbé chimiquement à la surface des cristaux d'hydroxyapatite (un

phosphate de calcium) à un pH physiologique. Ce phénomène peut être à l'origine de l'activité de

l'étidronate disodique in vivo – à faible dose, le ralentissement du taux de renouvellement de la

masse osseuse (résorption et formation) et à dose élevée, l'inhibition de l'accrétion minérale.

Après l'administration par voie orale à des animaux, l'absorption de l'étidronate disodique varie

de 3 % chez le rat et le lapin à de 5 à 21 % chez le jeune chien. Chez l'humain, l'absorption de la

18

dose administrée par voie orale est de 3 à 4 %. La fraction non absorbée de l'étidronate disodique

administré par voie orale est excrétée sous forme inchangée dans les fèces; environ la moitié de

la fraction absorbée se dépose dans le squelette, tandis que le reste est rapidement excrété sans

être métabolisé dans l'urine. Selon l'analyse non compartimentale des données

pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires en santé, la demi-vie plasmatique de

l'étidronate disodique varie de 1 à 6 heures.

L'élimination de l'étidronate disodique des os est lente (la demi-vie d'élimination est d'environ

120 jours) et elle est contrôlée par le taux de renouvellement de la masse osseuse qui, lui, est

influencé par les conditions de métabolisation et le type particulier d'os.

Les études pharmacologiques menées chez l'animal concluent que l'étidronate disodique diminue

de façon significative le taux de renouvellement de la masse osseuse. Les données appuient la

conclusion selon laquelle le degré de réponse à l'étidronate disodique peut être contrôlé en

modifiant la dose ou la durée d'administration, ou les deux à la fois. L'effet de l'étidronate

disodique sur l'inhibition de la minéralisation est réversible à l'arrêt du traitement.

TOXICOLOGIE

La toxicité aiguë par voie orale de l’étidronate disodique est faible par rapport à la posologie

clinique. La DL

par voie orale est d’environ 1 300 mg/kg chez le rat et la dose qui provoque

des vomissements chez le chien est d’environ 85 mg/kg.

Aucun effet indésirable important n’a été noté chez les rats et les chiens qui ont reçu des aliments

contenant jusqu’à 1 % d’étidronate disodique pendant 2 ans, seule une anémie microcytaire et

hypochromique spontanément rémittente étant survenue chez le chien au cours des 6 premiers

mois de l’étude. Chez les rats recevant pendant 1 an le médicament par gavage à des doses

pouvant atteindre 216 mg/kg, le principal effet noté était une prolongation des effets

pharmacologiques sur le squelette provoquée par l’administration continue prolongée, avec des

effets secondaires subséquents sur les systèmes organiques.

Des fractures spontanées sont survenues chez des chiens recevant de l’étidronate disodique à des

doses de 2 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 1 an et à des doses de 100 mg/jour par voie

orale pendant 2 ans. L'administration de doses plus élevées a complètement inhibé l'accrétion

minérale et le renouvellement de la masse osseuse, entraînant une susceptibilité aux fractures

après 9 à 12 mois de traitement continu. Les fractures spontanées ont guéri normalement après

l’arrêt du traitement et, à des doses plus faibles administrées par voie parentérale, elles sont

survenues et ont guéri normalement pendant la poursuite du traitement par l'étidronate disodique.

Des études menées ultérieurement sur la guérison des fractures chez le chien et le rat ont montré

que lorsque l'étidronate disodique est administré à des doses faibles et non élevées, l'os fracturé

guérit normalement.

Afin d'étudier les effets de la perfusion suivie de l'administration par voie orale pour l'indication

d'hypercalcémie, de l'étidronate disodique a été administré par voie intraveineuse à des chiens à

des doses de 0, de 10 ou de 20 mg/kg pendant 5 jours (2 h/jour), puis par voie orale, à raison de

19

0 ou de 300 mg (environ 20 mg/kg) pendant 7 (cycle court) ou 21 (cycle long) jours. Ce schéma

a été répété trois fois. Aucune variation des paramètres cliniques biochimiques, hématologiques

ou histologiques liée au composé n'a été observée dans le groupe recevant le cycle de traitement

long à raison de 10 mg/kg par voie intraveineuse et de 300 mg par voie orale ni dans les groupes

recevant les cycles de traitement long et court à raison de 0 mg/kg par voie intraveineuse et de

300 mg par voie orale. Une néphrite interstitielle chronique a été observée dans les groupes

recevant le cycle de traitement long à raison de 20 mg/kg par voie intraveineuse et de 300 mg par

voie orale ainsi que dans les groupes recevant le cycle de traitement court à raison de 10 ou de

20 mg/kg par voie intraveineuse et de 0 ou de 300 mg par voie orale.

Mutagenèse, carcinogenèse et altération de la fécondité

Une étude alimentaire de deux ans effectuée chez le rat et cinq essais de mutagénicité (test de

mutation létale dominante chez la souris, deux études du pouvoir mutagène en présence de

microsomes sur Salmonella, un test du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de hamster

chinois et un essai de mutation ponctuelle MP-1 sur Saccharomyces cerevisiae in vitro) montrent

que l’étidronate disodique ne possède pas d’action carcinogène ou mutagène.

20

RÉFÉRENCES

Procter & Gamble Pharmaceuticals. Monographie de produit de

Didronel

(étidronate

disodique en comprimé, USP). N

de contrôle : 097308. Date de rédaction : 10 août 1992

(date de révision : 30 septembre 2005).

Revues

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Hypercalcemia and Metastatic Bone Disease. Drugs, 42:919-944, 1991.

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with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg, 2004;

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Maladie osseuse de Paget

Altman, R.D., Johnston, C. Conrad, Khairi, M.R.A., Wellman, H., Serafini, A.N. et Sankey,

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Disease of Bone (Osteitis Deformans). N. Engl.J.Med., 289:1379(1973).

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Sodium Etidronate in the Treatment of Paget

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Treatment of Cancer-Associated Hypercalcemia with Mithramycin and Oral Etidronate

Disodium. Clin. Pharm., 1985; 4(2):204-205.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

22

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

MYLAN-ETIDRONATE

Étidronate disodique

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d'une « monographie de produit » publiée à la

suite de l'approbation de la vente au Canada de

Mylan-Etidronate et s'adresse tout particulièrement

aux consommateurs. Le présent dépliant n'est qu'un

résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Mylan-Etidronate. Pour toute

question sur ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d'utiliser ce médicament :

Traitement de la maladie osseuse de Paget

symptomatique.

Maintien à court terme (de 30 à 90 jours) du taux

de calcium sanguin après le traitement par

l'étidronate administré par perfusion chez les

patients présentant une hypercalcémie tumorale

(c.-à-d., une élévation du taux de calcium

sanguin causée par une affection maligne).

Effets de ce médicament :

Pour comprendre comment le traitement à Mylan-

Etidronate agit, il importe de comprendre comment

se maintient la santé des os.

L'os est un tissu vivant qui est constamment

renouvelé par l'organisme. Au cours de ce processus

normal, l'organisme dégrade le vieux tissu osseux et

le remplace par un nouveau. Chez les personnes

atteintes de la maladie osseuse de Paget, ce processus

se déroule de façon anormale et accélérée.

L'étidronate agit sur les os en ralentissant le

renouvellement anormal et accéléré de la masse

osseuse caractéristique de cette maladie.

Les personnes atteintes de la maladie osseuse de

Paget peuvent présenter une douleur osseuse, une

déformation des os et des troubles vasculaires

(c.-à-d., un trouble des vaisseaux sanguins associé à

la maladie osseuse de Paget). Dans des études qui ont

été menées, le traitement à Mylan-Etidronate a

atténué les symptômes de la maladie osseuse de

Paget, y compris la douleur osseuse chez les patients

atteints de la maladie.

Mylan-Etidronate peut aussi servir à traiter

l'hypercalcémie tumorale ou l'élévation du taux de

calcium sanguin, un trouble qui se manifeste chez 8 à

20 % des patients atteints d'une affection maligne. En

ralentissant le renouvellement de la masse osseuse,

Mylan-Etidronate diminue la libération du calcium

des os vers la circulation sanguine, ramenant ainsi le

taux de calcium sanguin à un niveau acceptable.

Circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce

médicament :

Mylan-Etidronate ne convient pas à tous.

Vous ne devez pas utiliser Mylan-Etidronate :

si vous présentez une ostéomalacie non résolue

(un trouble caractérisé par un défaut ou un retard

de minéralisation [formation] des os);

si vous êtes allergique à Mylan-Etidronate ou à

l'un de ses ingrédients (voir ci-dessous).

Ingrédient médicinal :

Étidronate disodique

Ingrédients non médicinaux :

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate

de magnésium et amidon prégélatinisé

Formes posologiques :

Mylan-Etidronate (étidronate disodique) en

comprimé dosé à 200 mg est offert sous forme de

comprimé rectangulaire biconvexe de couleur

blanche portant l'inscription « ED 200 » d'un côté et

« G » de l'autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d'utiliser Mylan-Etidronate, consultez

votre médecin ou votre pharmacien :

si vous présentez une ostéomalacie non résolue,

(un trouble caractérisé par un défaut ou un retard

de minéralisation [formation] des os);

si vous avez des problèmes de reins, d'estomac

ou d'intestins;

si vous êtes enceinte ou que vous allaitez;

si vous êtes allergique à Mylan-Etidronate ou à

l'un de ses ingrédients;

si vous présentez l'un des facteurs de risque

suivants : cancer; chimiothérapie, radiothérapie

de la tête ou du cou, traitement par un

corticostéroïde ou troubles ou infections

dentaires. Si c'est le cas, un examen dentaire et

toute intervention nécessaire aux dents devraient

être envisagés avant le début du traitement à

Mylan-Etidronate.

Assurez-vous d'informer les professionnels de la

santé qui vous traitent, y compris vos médecins et

votre dentiste, de tout médicament que vous prenez, y

compris Mylan-Etidronate.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

23

Les patients atteints de la maladie osseuse de Paget

doivent maintenir un apport suffisant en calcium et

en vitamine D.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Lorsqu'ils sont pris en même temps, Mylan-

Etidronate et certains médicaments peuvent voir

leurs effets modifiés. Veuillez consulter votre

médecin ou votre pharmacien avant de prendre

d'autres médicaments en même temps que Mylan-

Etidronate.

Les médicaments qui peuvent interagir avec Mylan-

Etidronate comprennent les corticostéroïdes, le

phosphate, la calcitonine, le furosémide, la warfarine

et la plicamycine.

Pour maximiser l'absorption, les aliments et les

médicaments suivants ne doivent pas être ingérés

dans les deux heures précédant ou suivant la prise de

Mylan-Etidronate : antiacides, vitamines avec

suppléments minéraux comme le fer, suppléments de

calcium, laxatif contenant du magnésium et aliments,

particulièrement ceux qui sont riches en calcium,

comme le lait ou les produits laitiers.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Comme c'est le cas pour tous les médicaments, il est

important de prendre Mylan-Etidronate en suivant

les directives de votre médecin.

Dose habituelle :

Pour traiter la maladie osseuse de Paget, la dose

initiale recommandée de Mylan-Etidronate chez la

plupart des patients est de 5 mg par kilogramme de

poids corporel par jour, pendant une période

maximale de 6 mois.

Pour traiter l'hypercalcémie tumorale, la dose

recommandée est de 20 mg par kilogramme de poids

corporel par jour pendant 30 jours.

Surdose :

Si un jour, il vous arrive de prendre un trop grand

nombre de comprimés, communiquez immédiatement

avec votre médecin ou le centre antipoison de votre

région ou rendez-vous au service des urgences le plus

proche.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé pendant une

journée (ou plus), ne prenez pas 2 comprimés le

même jour. Prenez un comprimé le jour où vous vous

rappelez votre oubli, puis continuez simplement votre

traitement.

PROCÉDURE À SUIVRE EN CE QUI

CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES

Comme tous les médicaments, Mylan-Etidronate

peut causer certains effets secondaires. Les effets

secondaires observés le plus fréquemment dans le cas

de Mylan-Etidronate sont les nausées et la diarrhée.

La confusion, une sensation de brûlure sur la langue,

la perte de cheveux et une sensation

d’engourdissement, de piqûre ou de fourmillement

sont des effets secondaires rarement signalés.

Les patients atteints de la maladie osseuse de Paget

peuvent présenter une douleur articulaire ou une

nouvelle douleur osseuse, une augmentation de

l'intensité de la douleur osseuse existante ou une

douleur osseuse récurrente. Chez certains patients, la

douleur a disparu pendant la poursuite du traitement à

Mylan-Etidronate mais, chez d'autres, elle a persisté

pendant plusieurs mois. Parfois, il peut être

nécessaire de cesser le traitement à Mylan-

Etidronate.

Ophtalmologique

Des troubles oculaires, incluant une conjonctivite,

une uvéite, une épisclérite, une iritite et une

sclérite, ont été signalés lors du traitement par un

bisphosphonate. Des rapports publiés ont

relevé des cas de conjonctivite lors de l’utilisation de

l’étidronate. Les patients présentant

d’autres troubles oculaires qu’une conjonctivite non

compliquée doivent être adressés à un

ophtalmologiste en vue d’une évaluation. Si l’on

observe des symptômes inflammatoires oculaires,

l’arrêt du traitement pourrait être nécessaire..

Fractures fémorales sous-trochantériennes et

diaphysaires atypiques

Des fractures atypiques du corps du fémur dites « à

faible énergie » ou attribuables à un traumatisme

léger ont été signalées chez les patients traités par des

bisphosphonates. Ces fractures peuvent se produire

n’importe où dans le corps du fémur, juste au-dessous

du petit trochanter jusqu’au-dessus de la saillie sus-

condylienne; elles ont une orientation transversale ou

oblique courte, sans signes probants de comminution

osseuse.

Les fractures fémorales atypiques surviennent le plus

souvent après un léger traumatisme ou en

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

24

l’absence de traumatisme dans la région atteinte.

Elles peuvent se produire de façon bilatérale.

De nombreux patients signalent des douleurs

prodromiques dans la région atteinte, qui se

manifestent habituellement sous forme d’une douleur

sourde et permanente au niveau de la

cuisse quelques semaines ou quelques mois avant la

fracture complète. Il a également été signalé

que ces fractures guérissaient mal.

Il faut soupçonner, chez tout patient ayant déjà reçu

un traitement par un bisphosphonate qui se

présente avec des douleurs à la cuisse ou à l’aine, la

présence d’une fracture atypique et évaluer

l’état de ces patients afin d’écarter la possibilité

d’une fracture fémorale incomplète. Les patients

présentant une fracture fémorale atypique doivent

également subir une évaluation pour déceler

les signes et symptômes de fracture du membre

controlatéral. L’arrêt du traitement par les

bisphosphonates doit être envisagé en attendant les

résultats d’une évaluation des risques et des

bienfaits. Ces fractures surviennent également chez

les patients atteints d’ostéoporose qui n’ont

pas été traités par des bisphosphonates, et chez qui le

lien de cause à effet n’a pas été établi

De très rares cas de lésions de la mâchoire qui ne

guérissent pas ont été rapportés chez des patients

traités par des produits appartenant à cette classe de

médicaments, comme Mylan-Etidronate. Consultez

votre médecin si vous éprouvez une douleur

persistante à la bouche, aux dents ou à la mâchoire ou

si vous présentez une lésion des gencives ou de la

bouche qui ne guérit pas bien.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

25

Cette liste d'effets secondaires n'est pas exhaustive.

Pour tout effet inattendu ressenti durant la prise de

Mylan-Etidronate, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15 et

30 °C).

Garder hors de la portée des enfants.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Symptôme / effet

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Cessez de

prendre le

médicament et

consultez

immédiatement

pour des soins

médicaux

d’urgence

Peu fréquent (moins de 1 cas sur 100)

Réactions

allergiques comme

de l'urticaire, une

éruption cutanée ou

des démangeaisons

Rare (moins de 1 cas sur 1 000)

Aggravation de

l'asthme

Troubles sanguins

accompagnés de

saignements,

d'ecchymoses

(« bleus ») et d'une

augmentation des

infections

Réactions cutanées

(éruption cutanée,

plaies, ampoules) au

niveau des muqueuses

Douleur et enflure de

la langue ou de

l'œsophage (le tube

qui relie la bouche à

l'estomac)

Troubles

ophtalmologiques –

oculaires, y compris

une conjonctivite

Faible niveau

d’énergie atypique ou

fractures de la

diaphyse fémorale des

suite d’un faible

trauma

Très rare (moins de 1 cas sur 10 000)

Aggravation des

ulcères d'estomac et

des ulcères

intestinaux

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

26

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie

complète du produit rédigée pour les professionnels

de la santé en communiquant avec le promoteur :

Mylan Pharmaceuticals ULC, au :

1-800-575-1379

Ce dépliant a été rédigé par :

Mylan Pharmaceuticals ULC

85 chemin Advance

Toronto, Ontario

M8Z 2S6

Dernière révision : 8 septembre 2011

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l'innocuité des médicaments, Santé

Canada, par l'entremise du programme Canada

Vigilance, recueille des renseignements sur les effets

inattendus et graves de médicaments. Si vous croyez que

vous avez une réaction inattendue ou grave à ce

médicament, vous pouvez en faire mention à Canada

Vigilance:

par téléphone (sans frais) :

866-234-2345

par télécopieur (sans frais) :

866-678-6789

en ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet

par courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca

par la poste :

Bureau national de Canada Vigilance

Division de l'information sur l'innocuité et l'efficacité

des produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Direction générale des produits de santé et des aliments

Santé Canada

Pré Tunney, IA : 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la prise en charge des effets secondaires,

veuillez communiquer avec votre fournisseur de soins

de santé avant de les déclarer à Canada Vigilance. Le

programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

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