METROCREAM - CRM 0.75% Crème

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Métronidazole
Disponible depuis:
GALDERMA CANADA INC
Code ATC:
D06BX01
DCI (Dénomination commune internationale):
METRONIDAZOLE
Dosage:
.75%
forme pharmaceutique:
Crème
Composition:
Métronidazole .75%
Mode d'administration:
Topique
Unités en paquet:
3/60G
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTIBIOTICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0102572005
Statut de autorisation:
ANNULÉ APRÈS COMMERCIALISATION
Numéro d'autorisation:
02226839
Date de l'autorisation:
2017-08-01

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 1 de 29

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

METROGEL

gel de métronidazole topique, USP, 0,75 %

gel de métronidazole topique,

norme Galderma

, 1 %

Pr

METROCRÈME

crème de métronidazole topique, 0,75 %

Pr

METROLOTION

MC

lotion de métronidazole topique, 0,75%

Pour usage topique seulement

(Ne pas employer pour usage ophtalmique)

Agent antirosacée

D06BX01

Galderma Canada Inc.

105, promenade Commerce Valley Ouest

Suite 300

Thornhill, Ontario

L3T 7W3

Date de préparation :

17 juillet 2007

Date de révision :

7 janvier 2014

Numéro de contrôle de la présentation : 169473

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 2 de 29

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................10

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................10

SURDOSAGE....................................................................................................................11

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................11

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................11

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................12

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................13

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................14

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................18

TOXICOLOGIE ................................................................................................................19

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................26

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................27

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 3 de 29

METROGEL

, METROCRÈME

, METROLOTION

MC

Métronidazole

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux

cliniquement importants*

Topique

gel de métronidazole

topique, USP, 0,75 %

gel de métronidazole

topique,

norme Galderma

, 1 %

crème de métronidazole,

0,75 %

lotion de métronidazole,

0,75 %

méthylparabène, propylparabène,

propylèneglycol, phénoxyéthanol

Pour obtenir une liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et

conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

METROGEL (0,75 % et 1 %), METROCRÈME (0,75 %) et METROLOTION (0,75 %)

(gel, crème et lotion de métronidazole topique) sont indiqués pour :

l’application topique pour le traitement des

papules et pustules inflammatoires, ainsi

que de l'érythème de la rosacée.

Les patients ayant la peau sèche ou sensible préféreront

peut-être l'emploi de la crème ou de la lotion (c.-à-d. METROCRÈME ou

METROLOTION).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Bien que des essais cliniques spécifiques chez les personnes âgées n’aient pas été menés,

66 patients âgés de plus de 65 ans traités avec METROGEL à 1 % pendant 10 semaines

ont montré une innocuité et une efficacité comparables par rapport à la population de

l’étude en général.

Pédiatrie :

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 4 de 29

CONTRE-INDICATIONS

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION (gel, crème et lotion de

métronidazole topique) sont contre-indiqués :

chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité au métronidazole ou

à tout autre ingrédient de ces formules. Pour obtenir une liste complète, voir la

section Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie

de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En raison de l’absorption minimale du métronidazole et, par conséquent, de sa

concentration non significative dans le plasma après une administration topique, on ne

s’attend pas à connaître avec METROGEL, METROCRÈME ou METROLOTION (gel,

crème ou lotion de métronidazole topique) les réactions indésirables généralisées

signalées avec la forme orale du médicament.

Les médecins devraient envisager la formule la plus appropriée (gel, crème ou lotion)

pour leurs patients.

Bien que la rosacée soit une affection chronique, aucune donnée n’est disponible sur

l’utilisation à long terme de METROGEL, METROCRÈME ou METROLOTION dans le

traitement de la rosacée. Dans des essais cliniques contrôlés, les patients ont été traités

pendant un maximum de 12 semaines (voir la section Posologie et administration).

Carcinogenèse et mutagenèse

Les informations tirées d'études précliniques indiquent que le métronidazole et son

principal métabolite sont mutagènes en présence de bactéries et que des tumeurs ont été

observées au cours d'études menées sur des animaux après l'administration par voie orale

du métronidazole (voir la section Toxicologie). La pertinence de ces résultats en ce qui

concerne l'usage topique du métronidazole chez les humains est inconnue. Il est peu

probable que les conditions hypoxiques ou anaérobies pouvant entraîner la production de

composés génotoxiques surviennent avec l'usage topique. Après 30 ans d'utilisation

clinique du métronidazole par voie générale, il n'existe aucune preuve concluante

concernant les risques génotoxiques et cancérogènes.

Hématologique

Le métronidazole est un nitro-imidazole et il faut faire preuve de prudence chez les

patients présentant des symptômes ou des antécédents de dyscrasie sanguine.

Ophtalmologique

Éviter tout contact avec les yeux. On a signalé que le métronidazole topique cause le

larmoiement. Il ne faut pas l’utiliser dans l’œil ou à proximité de l’œil. En cas de contact

avec les yeux, les rincer abondamment à l’eau.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 5 de 29

La conjonctivite associée à l’utilisation topique du métronidazole sur le visage a été

signalée.

Sensibilité/résistance

Il faut éviter l’exposition excessive au soleil, y compris les lampes solaires et les lits de

bronzage, lorsqu’on utilise METROGEL, METROCRÈME ou METROLOTION

[d’après des études menées sur des souris sans poils traitées au métronidazole

intrapéritonéal (voir la section Toxicologie).

Peau

En cas de réaction suggérant une irritation locale, on doit indiquer aux patients d’utiliser

la médication moins souvent, de cesser de l’utiliser temporairement ou de cesser de

l’utiliser jusqu’à instructions ultérieures.

Aucune dermatite de contact signalée n’a été attribuée à METROGEL et

METROCRÈME pendant les essais cliniques. Toutefois, des dermatites de

contact/réactions allergiques ont été signalées pendant les essais cliniques de

METROLOTION et pendant la période de surveillance en postcommercialisation (voir la

section Effets indésirables). Les médecins doivent envisager la possibilité de réactions de

sensibilité de la peau et de sensibilisation croisée avec d’autres préparations d’imidazole,

comme le clotrimazole et le tioconazole.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Il n’y a eu jusqu’à présent aucune étude sur l’utilisation de METROGEL,

METROCRÈME ou METROLOTION (métronidazole) chez la femme enceinte. Le

métronidazole traverse la barrière placentaire et pénètre rapidement dans la circulation

fœtale. Aucune fœtotoxicité n’a été observée après l’administration orale de

métronidazole chez des rats ou des souris. Toutefois, étant donné que les études sur les

effets de la reproduction chez les animaux ne prédisent pas toujours les réactions chez les

humains, on ne doit utiliser ce médicament pendant la grossesse qu’après avoir évalué

avec soin si les bienfaits thérapeutiques l’emportent sur les risques.

Femmes qui allaitent :

Bien que les niveaux sanguins de métronidazole soient significativement plus bas après

une application topique qu’après une administration orale, il faut décider s’il convient

d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament, compte tenu de l’importance de

la prise du médicament pour la mère. Après administration orale, le métronidazole est

excrété dans le lait maternel en concentrations semblables à celles observées dans le

plasma.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 6 de 29

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité de METROGEL (gel de métronidazole topique à 0,75 % et 1 %),

METROCRÈME (crème de métronidazole topique à 0,75 %) et METROLOTION (lotion

de métronidazole topique à 0,75 %) a été établi dans des essais cliniques. Les résultats

des analyses sur l’innocuité indiquent que l’application topique du métronidazole est bien

tolérée.

Réactions indésirables à un médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux

Gel de métronidazole topique à 1 %

Dans une étude clinique contrôlée de 10 semaines chez des patients atteints de rosacée,

557 patients ont utilisé METROGEL

(gel de métronidazole) à 1 % et 189 patients ont

utilisé l’excipient du gel une fois par jour. Parmi les groupes traités, les effets indésirables

liés au traitement étaient faibles avec des fréquences comparables. La majorité des effets

indésirables étaient légers ou modérés.

Les effets indésirables considérés comme liés au traitement uniquotidien avec

METROGEL à 1 % ont été signalés à une fréquence de < 1 % et sont résumés dans le

tableau ci-dessous.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 7 de 29

Tableau 1 : Effets indésirables attribués à METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique)

C

ATÉGORIE DE SYSTÈME

ORGANIQUE

/

E

FFETS INDÉSIRABLES

I

NCIDENCE

(N

BRE DE

PATIENTS

)

G

RAVITÉ

(N

BRE DE PATIENTS

)

T

RAITEMENT DE SUIVI

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Peau sèche

Érythème

Prurit

Sensation de brûlure de la peau

Irritation de la peau

Éruption papuleuse

Desquamation de la peau

Tiraillement de la peau

Œdème facial

Urticaire

0,9 % (5)

0,7 % (4)

0,5 % (3)

0,2 % (1)

0,2 % (1)

0,4 % (2)

0,2 % (1)

0,4 % (2)

0,2 % (1)

0,2 % (1)

légère (2)

légère

légère

modérée

modérée (3)

sévère

légère

modérée

sévère

légère

sévère

légère

modérée

modérée

légère

sévère

modérée

traitement requis

aucun requis

aucun requis*

aucun requis**

aucun requis*

traitement requis*

aucun requis*

aucun requis*

traitement requis*

aucun requis**

traitement requis*

aucun requis

aucun requis*

aucun requis*

aucun requis**

traitement requis*

traitement requis*

Troubles oculaires

Conjonctivite

Irritation oculaire

0,4 % (2)

0,2 % (1)

légère

légère

légère

traitement requis

traitement requis*

aucun requis

Troubles gastrointestinaux

Dyspepsie

0,2 % (1)

légère

traitement requis

La version 9.0 de MedDRA a été utilisée pour le codage des effets indésirables.

* arrêt du médicament

** thérapie interrompue/réduite

Gel de métronidazole topique à 0,75 %

La base de données sur l’innocuité chez les patients comprenait 114 patients évaluables

ayant participé à des essais contrôlés et non contrôlés sur METROGEL (gel de

métronidazole topique). Les effets indésirables attribués à l’utilisation de METROGEL

sont résumés dans le tableau ci-dessous.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 8 de 29

Tableau 2 : Effets indésirables attribués à METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique)

C

ATÉGORIE DE SYSTÈME

ORGANIQUE

/

E

FFETS INDÉSIRABLES

I

NCIDENCE

(N

BRE DE

PATIENTS

)

G

RAVITÉ

T

RAITEMENT DE SUIVI

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Irritation de la peau

Peau sèche

Érythème

Sensation de brûlure

1,8 % (2)

1,8 % (2)

1,8 % (2)

0,9 % (1)

légère

légère

légère

légère

aucun requis

aucun requis

aucun requis

aucun requis

Troubles oculaires

Larmoiement accru

% (1)

légère

aucun requis

Crème de métronidazole topique

Dans les essais cliniques contrôlés avec METROCRÈME (crème de métronidazole

topique), la base de données sur l’innocuité chez les patients comprenait 71 patients

évaluables. Les effets indésirables attribués à l’utilisation de METROCRÈME sont

résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 3 : Effets indésirables attribués à METROCRÈME (crème de métronidazole topique)

C

ATÉGORIE DE SYSTÈME

ORGANIQUE

/

E

FFETS

INDÉSIRABLES

I

NCIDENCE

(N

BRE DE PATIENTS

)

G

RAVITÉ

T

RAITEMENT DE SUIVI

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Gêne cutanée (brûlure et

picotements)

Rosacée

Érythème

Irritation cutanée

Prurit

2,8 % (2)

1,4 % (1)

1,4 % (1)

1,4 % (1)

1,4 % (1)

modérée

modérée

légère

modérée

modérée

modérée

aucun requis

arrêt du médicament

arrêt du médicament

arrêt du médicament

arrêt du médicament

aucun requis

Lotion de métronidazole topique

Dans les essais cliniques contrôlés avec METROLOTION (lotion de métronidazole

topique), la base de données sur l’innocuité chez les patients comprenait 72 patients

évaluables. Les effets indésirables attribués à l’utilisation de METROLOTION sont

résumés dans le tableau ci-dessous.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 9 de 29

Tableau 4 : Effets indésirables attribués à METROLOTION (lotion de métronidazole topique)

C

ATÉGORIE DE SYSTÈME

ORGANIQUE

/

E

FFETS INDÉSIRABLES

I

NCIDENCE

(N

BRE DE

PATIENTS

)

G

RAVITÉ

T

RAITEMENT DE SUIVI

Troubles de la peau et des

tissus sous-cutanés

Hypersensibilité

Dermatite de contact

Érythème

Rosacée

2,8 % (2)

1,4 % (1)

1,4 % (1)

2,8 % (2)

% (2)

1,4 % (1)

modérée

légère

modérée

légère

modérée

légère

arrêt du médicament

thérapie interrompue temporairement

arrêt du médicament

aucun requis

arrêt du médicament

arrêt du médicament

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance en

postcommercialisation

Depuis la commercialisation de METROGEL (0,75 %, 1 %), METROCRÈME et

METROLOTION, les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la

surveillance en postcommercialisation.

Un rapport causal sans équivoque entre le métronidazole topique et ces effets indésirables

n’a pas été établi.

Effets indésirables du médicament dans le cadre de la surveillance en

postcommercialisation par catégorie de système organique, terme préconisé par MedDRA

pour METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION :

Troubles hématologiques et lymphatiques :

Leucopénie

Troubles oculaires :

Larmoiement accru

Troubles gastrointestinaux :

Dysgueusie, nausées

Troubles généraux et administration :

Condition aggravée

Troubles du système immunitaire :

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux :

Paresthésie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Dermatite de contact, peau sèche,

érythème, prurit, éruption pustuleuse, dermatite bulleuse, sensation de brûlure de la peau,

irritation de la peau, exfoliation de la peau, gonflement du visage.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 10 de 29

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 5

: Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Métronidazole

Réf

Effet

Commentaire clinique

Coumarine et warfarine

C/EC

Potentialise

l’effet

anticoagulant

Les interactions médicamenteuses sont

moins susceptibles de se produire avec

l’administration topique, mais il faut les

garder à l’esprit lorsque le métronidazole

est prescrit pour des patients qui reçoivent

un traitement anticoagulant. On a signalé

que le métronidazole oral potentialise

l’effet anticoagulant de la coumarine et de

la warfarine, ce qui donne lieu à une

prolongation du temps de prothrombine.

Alcool

T (voie topique)

C (voie orale)

Réaction de type

disulfirame

Le métronidazole oral interagit aussi avec

l’alcool, en produisant une réaction de type

disulfirame. Bien que cet effet indésirable

n’ait pas été signalé avec l’application

topique de métronidazole, une interaction

métronidazole-alcool peut se produire

Autres préparations

d’imidazole comme le

clotrimazole et le

tioconazole

Sensibilité

cutanée

Les médecins doivent connaître la

possibilité de réactions de sensibilité

cutanée et de sensibilisation croisée avec

d’autres préparations d’imidazole.

Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

METROGEL À 1 % : Appliquer en massant une couche mince une fois par jour sur

toute(s) la/les région(s) affectée(s).

METROGEL À 0,75 %, METROCRÈME À 0,75 % ET METROLOTION À 0,75 % :

Appliquer en massant une couche mince deux fois par jour, matin et soir, sur toutes les

régions affectées.

On devrait remarquer des résultats thérapeutiques significatifs en trois semaines. Les

études cliniques ont démontré une amélioration continue durant neuf semaines de

traitement. La posologie requise pour l’administration à long terme est incertaine (voir la

section Mises en garde).

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 11 de 29

Administration

Il convient de nettoyer les zones à traiter avant l’application de METROGEL,

METROCRÈME ou METROLOTION. Le visage doit être sec avant d’appliquer la

médication.

Les patients peuvent utiliser des cosmétiques après l’application de METROGEL,

METROCRÈME ou METROLOTION. La médication doit avoir été absorbée dans la

peau (qui doit être « sèche ») avant l’application des cosmétiques.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, contacter le centre antipoison de la région.

Il n’existe aucune expérience de surdosage avec METROGEL, METROCRÈME ou

METROLOTION (gel, crème ou lotion de métronidazole topique) chez les humains. Le

métronidazole en application topique peut être absorbé en quantité suffisante pour

produire des effets généralisés.

Une ingestion massive peut produire des vomissements et une légère désorientation. Il

n’existe aucun antidote spécifique. On suggère l'administration de charbon activé pour

aider à éliminer le médicament non absorbé. Des mesures de soutien générales sont

recommandées.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les préparations de METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION (gel, crème et

lotion de métronidazole topique) sont particulièrement efficaces contre la composante

inf1ammatoire papulopustuleuse de la rosacée. On ignore les mécanismes selon lesquels

le métronidazole topique agit pour réduire les lésions inflammatoires de la rosacée, mais

ils pourraient comprendre un effet antibactérien ou un effet anti-inflammatoire, ou les

deux (voir la section Pharmacologie détaillée).

Pharmacocinétique

On a démontré que les niveaux sériques de métronidazole étaient inférieurs aux limites de

détection (< 25 ng/ml) à la majorité des intervalles de temps après l’administration de

métronidazole topique. Aux intervalles de temps où il a pu être détecté, le métronidazole

topique a produit des niveaux sanguins (C

: 40,6 ng/ml) d’environ 80 % inférieurs à

une dose similaire administrée par voie orale (C

: 212 ng/ml). Avec une utilisation

normale, le métronidazole topique donne donc des niveaux sanguins minimes de

métronidazole.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique) : Conserver à température ambiante

(entre 15 et 30 º C).

METROGEL à 0,75 % et METROCRÈME (gel et crème de métronidazole topique) :

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 12 de 29

Conserver entre 15 et 30 º C.

METROLOTION (lotion de métronidazole topique) : Conserver à température ambiante

(entre 15 et 30 º C). Garder à l’abri du gel.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique) se présente en flacon de

55 g de

polyéthylène à haute densité (PEHD) avec une pompe en polypropylène (PP).

METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) se présente en tubes d’aluminium

de 60 g.

METROCRÈME (crème de métronidazole topique) se présente en tubes d’aluminium de

60 g.

METROLOTION (lotion de métronidazole topique) se présente en flacons de plastique

ovales de 120 ml.

Composition :

METROGEL à 1 %

METROGEL (gel de métronidazole topique) est un gel aqueux contenant 1 % de

métronidazole. Ses ingrédients non médicinaux sont : betadex, édétate disodique,

hydroxy-éthylcellulose 250 HHX, méthylparabène, niacinamide, phénoxyéthanol,

propylèneglycol, propylparabène et eau purifiée.

METROGEL à 0,75 %

METROGEL (gel de métronidazole topique) est un gel clair, incolore contenant 0,75 %

de métronidazole. Ses ingrédients non médicinaux sont : carbopol 940, édétate disodique,

méthylparabène, propylèneglycol, propylparabène, hydroxyde de sodium et eau purifiée.

METROCRÈME

METROCRÈME (crème de métronidazole topique) est une crème émolliente, blanche et

lisse contenant 0,75 % de métronidazole. Ses ingrédients non médicinaux sont : alcool

benzylique, cire émulsifiante, glycérine, palmitate isopropylique, acide lactique et/ou

hydroxyde de sodium, solution de sorbitol et eau purifiée.

METROLOTION

METROLOTION (lotion de métronidazole topique) est une lotion émolliente fluide

contenant 0,75 % de métronidazole. Ses ingrédients non médicinaux sont : alcool

benzylique, carbomère 941, cyclométhicone, glycérine, stéarate de glycéryle, huile

minérale légère, stéarate de polyéthylèneglycol 100, polyéthylèneglycol 400, sorbate de

potassium, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique, alcool stéarylique, stéareth-21 et

eau purifiée.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 13 de 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

métronidazole

Nom chimique :

l-H-imidazole-l-éthanol-2-méthyle-5-nitro

ou,

2-Méthyle-5-nitroimidazole-1-éthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

171,16

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le métronidazole est une poudre cristalline inodore de couleur

blanche à jaune pâle au goût métallique amer.

Point de fusion : 159 à 163 º C

Solubilité : Il est modérément soluble dans l’eau et l’alcool à 20

C; 1,0 g/100 ml

dans l’eau, 0,5 g/100 ml dans l’éthanol. Légèrement soluble dans le chloroforme

et l’éther (< 0,05). Soluble dans les acides dilués.

pH : Le pH d’une solution aqueuse saturée est de 5,8.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 14 de 29

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques des études et modèles des essais

Gel de métronidazole topique à 1 %

Tableau 6 : Résumé des données démographiques pour l’essai clinique dans la rosacée pour

METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique)

Nbre

d’études

Modèle de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Nbre de

sujets d’étude

par bras

inclus/ayant

terminé

Âge moyen

(Fourchette)

Sexe

Comparaison

multicentrique,

randomisée, à

l’insu de

l’investigateur et

contrôlée par

excipient, en

groupes parallèles

Application topique de

METROGEL à 1 %

(gel de métronidazole

topique) sur le visage,

une fois par jour

pendant 10 semaines

Application topique de

l’excipient du gel de

métronidazole sur le

visage, une fois par

jour pendant 10

semaines

557/480

189/158

48,4

(18 à 92 ans)

47,8

(22 à 81 ans)

149 H/ 408 F

48 H/ 141 F

L’innocuité et l’efficacité de METROGEL

(gel de métronidazole) à 1 % ont été

démontrées dans une étude randomisée de 10 semaines, contrôlée par excipient chez 746

patients atteints de rosacée. Les patients ont été traités une fois par jour pendant dix

semaines avec METROGEL

(gel de métronidazole) à 1 % ou l’excipient du gel.

Les données démographiques et les antécédents médicaux des patients, y compris l’âge,

le sexe, la race et la durée de la rosacée n’étaient pas significativement différents. L’âge

moyen était d’environ 48 ans et le pourcentage de patients de plus de 65 ans était

comparable dans les groupes traités (10 à 12 %). Dans chaque groupe traité, plus de 70 %

des patients étaient des femmes et plus de 86 % étaient de race blanche. La durée

moyenne de l’affection pour les patients de l’étude était de 7 à 8 ans. La plupart des

patients étaient atteints d’une rosacée « modérée » au départ.

Résultats de l’étude

Gel de métronidazole topique à 1 %

L’efficacité a été déterminée en consignant la réduction du nombre de lésions

inflammatoires et le taux de succès dans l’évaluation globale de l’investigateur

(pourcentage de sujets sans rosacée et presque sans rosacée à la fin de l’étude). L’échelle

reposait sur les définitions suivantes :

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 15 de 29

Échelle d’évaluation globale de l’investigateur

Score

Grade

Définition

Pas de rosacée

Absence de signe ou symptôme; au plus, léger érythème

Presque pas de

rosacée

Présence d’un très léger érythème. Très peu de petites papules/pustules

Rosacée

légère

Léger érythème. Plusieurs petites papules/pustules

Rosacée

modérée

Érythème modéré. Plusieurs papules/pustules petites ou grandes et jusqu’à 2

nodules

Rosacée

sévère

Érythème sévère. Nombreuses papules/pustules petites et/ou grandes,

plusieurs nodules

Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant :

Tableau 7 : Résumé des résultats de l’essai clinique pour METROGEL à 1 % (gel de métronidazole

topique)

Nombre de lésions inflammatoires et scores globaux dans un essai clinique pour la rosacée (sujets

retenus au départ)

METROGEL

Excipient

Valeur

p

Résultats (%)

Résultats (%)

Lésions inflammatoires

557

189

Au départ, nombre moyen

18,3

18,4

Semaine 10, nombre moyen

12,8

Réduction

9,4 (50,7)

5,6 (32,6)

< 0,0001*

Évaluation globale de

l’investigateur

557

189

Sujet sans rosacée ou presque sans

rosacée

214 (38,42)

52 (27,51)

0,0060*

Pas de changement

159 (28,5)

77 (40,7)

1

La supériorité du gel de métronidazole à 1 % par rapport à l’excipient du gel de métronidazole dans la réduction du

pourcentage de lésions inflammatoires pour l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la semaine 10 a

également été démontrée pour les sujets traités selon le protocole (p < 0,0001). Pour l’analyse de la dernière

observation (à reporter) à la semaine 10, le gel de métronidazole à 1 % a également été supérieur à l’excipient du gel

pour les sujets traités selon le protocole (p = 0,0297).

2

Les sujets retenus au départ comprennent tous les patients randomisés dans l’essai.

3

Papules + pustules + nodules

D’après ANOVA pour l’analyse des lésions et le test de Cochran-Mantel-Haenszel pour l’analyse de l’évaluation

globale de l’investigateur

Succès ou échec (succès = sujet sans rosacée ou presque sans rosacée, échec = rosacée légère, modérée ou sévère)

* Différence statistiquement significative

Les patients traités avec METROGEL

à 1 % ont enregistré une réduction moyenne de

9,4 (50,7 %) des lésions inflammatoires dans le groupe de l’analyse de la dernière

observation (à reporter) à la semaine 10, par comparaison avec une réduction de 5,6

(32,6 %) pour ceux qui avaient été traités avec l’excipient, soit une différence en

moyenne de 3,8 lésions (p < 0,0001).

L’évaluation globale de l’investigateur relative à ces mêmes patients traités avec

METROGEL

à 1 % a montré que 214 patients (38,4 %) ne présentaient plus ou presque

plus de rosacée dans le groupe de l’analyse de la dernière observation (à reporter) à la

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 16 de 29

semaine 10, par comparaison avec 52 (27,5 %) sans rosacée ou presque sans rosacée dans

le groupe excipient (p = 0,0060).

Études sur l’innocuité avec le gel de métronidazole topique

Des études sur l’irritation cumulative (n = 35), le test épicutané par applications répétées

(sensibilisation par contact) (n = 230), la phototoxicité (n = 29) et la photoallergie

(n = 30) de METROGEL

à 1 % ont été menées. Aucun signe significatif d’irritation, de

sensibilisation, de phototoxicité ou de photoallergie n’a été observé dans ces études.

Gel de métronidazole topique à 0,75 %

Deux études cliniques randomisées, à double insu, contrôlées par placebo portant sur la

moitié du visage ont été menées aux États-Unis chez des patients atteints de rosacée.

METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole) a été appliqué sur un côté du visage et le

gel placebo sur l’autre côté, deux fois par jour pendant neuf semaines. Les résultats sont

résumés dans le tableau suivant.

Tableau 8 : Résultats de l’essai clinique pour METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique)

N

OMBRE DE

PATIENTS

ÉVALUÉS

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

RÉDUCTION MARQUÉE DES

LÉSIONS INFLAMMATOIRES

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

AMÉLIORATION DE L

ÉRYTHÈME

METROGEL

Placebo

METROGEL

Placebo

39 (15 H, 24 F)

77 % *

28 %

56 %

28 %

47 (25 H, 22 F)

68 % *

28 %

74 %

55 %

* Parmi les sujets présentant une réponse marquée à MetroGel (gel de métronidazole topique), la réduction

moyenne des lésions a été de 81 % dans l’étude du D

Sober

et de 83 % dans l’étude du D

Aronson

Des différences statistiquement significatives des lésions inflammatoires, de l’érythème

et des évaluations globales ont été observées en faveur du côté traité activement aux

semaines 3, 6 et 9 après l’évaluation initiale. La composante télangiectasie de l’affection

est demeurée inchangée.

Crème de métronidazole topique

Une étude clinique multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo a été

menée pour évaluer METROCRÈME dans le traitement de la rosacée. Le traitement

prescrit a été appliqué deux fois par jour pendant 12 semaines avec un suivi à 3, 6, 9 et 12

semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 17 de 29

Tableau 9 : Résultats de l’essai clinique pour METROCRÈME à 0,75 % (crème de métronidazole

topique)

N

OMBRE DE

P

ATIENTS

ÉVALUÉS

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

RÉDUCTION MARQUÉE DES

LÉSIONS INFLAMMATOIRES

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

AMÉLIORATION

*

DE L

ÉRYTHÈME

METROCRÈME

Placebo

METROCRÈME

Placebo

67 %

36 %

54 %

46 %

* Patients présentant un léger érythème ou aucun érythème à la fin de l’étude, comme évalué par

l’investigateur.

Le nombre de patients évaluables traités par placebo pour l’érythème était de 70.

À tous les intervalles de temps du suivi, le nombre moyen de lésions du groupe traité

avec la crème de métronidazole était inférieur à celui du groupe recevant l’excipient; la

différence la plus importante a été observée à la fin de l’étude. Le nombre de lésions est

passé de 13,0 au début à 4,0 à la fin de l’étude pour la crème de métronidazole et de 12,0

à 8,0 pour l’excipient. La signification statistique favorisait également la crème de

métronidazole aux semaines 3, 9, 12 et à la fin de l’étude pour les patients démontrant

une amélioration d’au moins 75 % du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,05).

Lotion de métronidazole topique

Une étude clinique multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo a été

menée pour évaluer METROLOTION dans le traitement de la rosacée. Le traitement

prescrit a été appliqué deux fois par jour pendant 12 semaines avec un suivi à 3, 6, 9 et 12

semaines. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

Tableau 10 : Résultats de l’essai clinique pour METROLOTION à 0,75 % (lotion de métronidazole

topique)

N

OMBRE DE

PATIENTS

ÉVALUÉS

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

RÉDUCTION MARQUÉE DES

LÉSIONS INFLAMMATOIRES

%

DE PATIENTS PRÉSENTANT UNE

AMÉLIORATION

*

DE L

ÉRYTHÈME

METROLOTION

Placebo

METROLOTION

Placebo

65 %

34 %

48 %

39 %

* Patients présentant un léger érythème ou aucun érythème à la fin de l’étude, comme évalué par

l’investigateur.

Selon une analyse du pourcentage de réduction obtenue en utilisant un changement de

pourcentage « par catégorie » par rapport au départ, un pourcentage plus élevé de sujets

traités avec la lotion de métronidazole topique à 0,75 % a démontré une amélioration

d’au moins 50 % du nombre des lésions inflammatoires à tous les intervalles de temps de

l’étude. À la fin de l’étude, 65,2 % des sujets traités avec la lotion de métronidazole ont

enregistré une amélioration de plus de 50 % des lésions inflammatoires par comparaison

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 18 de 29

avec seulement 33,9 % des sujets recevant l’excipient. De même, 50 % des sujets

recevant l’excipient ont enregistré une amélioration de moins de 25 % des papules et

pustules de rosacée. Pour le groupe d’efficacité primaire, la lotion de métronidazole et

l’excipient ont permis une réduction similaire de l’érythème pour tous les intervalles de

temps de l’étude.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Les résultats cliniques et expérimentaux laissent entendre que la rosacée survient à la

suite de modifications dégénératives du collagène périvasculaire (et peut-être vasculaire)

et des tissus élastiques. Cette dystrophie dermique entraîne une dilatation des petits

vaisseaux qui provoque une télangiectasie, un érythème et des rougeurs. Une insuffisance

des petits vaisseaux apparaît avec le temps, s’accompagnant d’une infiltration de

substances potentiellement inflammatoires au niveau périvasculaire produisant des

papules, des pustules et des nodules lupoïdes. Selon une autre hypothèse, un certain

nombre d’antigènes, y compris l’acarien

Demodex folliculorum

, ou encore une altération

par la lumière des composantes du collagène et du noyau pourraient engendrer une

réponse immunitaire menant à des modifications inflammatoires. Étant donné que le

métronidazole est particulièrement efficace contre la composante inflammatoire

papulopustuleuse de l’affection, son mode d’action pourrait comprendre un effet anti-

inflammatoire. Il a été avancé que le métronidazole exerce un effet pharmacologique

direct sur la fonction cellulaire des neutrophiles en inhibant la production d’espèces

réactives de l’oxygène. D'autres chercheurs ont fourni des preuves d'activité anti-

inflammatoire, de modification de la fonction des granulocytes et d'effets sélectifs sur

certains aspects de l'immunité à médiation humorale et cellulaire.

Pharmacocinétique

Le métronidazole est absorbé rapidement et presque entièrement après l’administration

orale. Le médicament n’est pas lié de façon marquée aux protéines sériques et il se

diffuse bien dans tout l’organisme, la plus faible concentration s’observant dans les tissus

adipeux. Le métronidazole est excrété principalement dans l’urine sous forme de

molécule-mère, de métabolites oxydatifs et de conjugués.

Des études sur l’administration topique de 1 gramme de METROGEL à 0,75 % (gel de

métronidazole topique) sur le visage (7,5 mg de métronidazole) de 10 patients atteints de

rosacée ont montré une concentration sérique maximale de 66 nanogrammes par millilitre

chez un patient. Cette concentration est d’environ 100 fois moindre que les

concentrations fournies par un seul comprimé de 250 mg administré par voie orale. Les

concentrations sériques de métronidazole étaient inférieures aux limites décelables

(< 25 ng/ml) de l’analyse pour la majorité des intervalles de temps chez tous les patients.

Trois des patients ne présentaient aucune concentration sérique décelable de

métronidazole pour tous les intervalles de temps. La dose moyenne de gel appliqué

durant les études cliniques était de 600 mg, ce qui représente 4,5 mg de métronidazole

par application. Par conséquent, à des niveaux normaux d’utilisation, la formule procure

des concentrations sériques minimales de métronidazole.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 19 de 29

Une étude pharmacocinétique à doses multiples (7 jours) sur l’administration topique

d’une dose d’un gramme de METROGEL à 1 % (gel de métronidazole topique) sur le

visage de 13 patients présentant une rosacée modérée à sévère a montré une

concentration plasmatique maximale (C

) de 44,7 ng/ml. La C

moyenne ± É-T de

métronidazole était de 32,1 ± 8,5 ng/ml, ce qui correspond à moins de 1 % de la valeur

signalée pour une dose orale unique de 250 mg de métronidazole. L’ASC

(0-24)

moyenne

pour le métronidazole était de 595,43 ng/ml/heure et l’ASC

(0-48)

moyenne

était de

827,65 ng/ml/heure. Le temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (T

) chez

les patients présentant du métronidazole décelable était de 6 à 10 heures après

l’application topique.

Trois études pharmacocinétiques

in vitro

et deux autres

in vivo

ont été menées sur la peau

humaine afin d’évaluer la biodisponibilité du métronidazole après l’application cutanée

des trois formules topiques contenant 0,75 % de métronidazole (gel, crème, lotion). Les

données ont été comparées à l’administration par voie générale (métronidazole par voie

orale). La biodisponibilité moyenne de MetroGel, MetroCrème et MetroLotion a été de

41,2 %, 44,5 % et 47,4 % respectivement pour l’étude

in vivo

Les résultats laissent entendre que les expériences

in vitro

étaient seulement en partie

prédictives des conditions

in vivo

. La quantité de métronidazole récupérée dans le fluide

récepteur

in vitro

était significativement plus élevée pour le gel que pour la crème et la

lotion, alors qu’aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les

trois formules (gel, crème, lotion)

in vivo

dans le sérum. Si l’absorption percutanée

in

vitro

est mesurée par la quantité totale de métronidazole récupérée dans la peau et dans le

fluide récepteur, elle reste significativement plus élevée pour le gel que pour la lotion.

Ces écarts entre les données

in vitro

in vivo

laissent entendre que l’absorption

percutanée

in vivo

du métronidazole n’est pas facilitée uniquement

par

la diffusion

passive.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL

orale aiguë du métronidazole comme substance pure se situe dans l’intervalle de

3 à 5 g/kg chez la souris et le rat, respectivement. Les signes de toxicité après

l’administration par voie orale ou intraveineuse comprenaient la sédation, l’ataxie et la

mort chez la souris, et la sédation et la mort chez le rat. METROGEL à 0,75 % (gel de

métronidazole topique) a été administré en une dose unique de 5 g/kg par gavage oral à

dix (5 M, 5 F) jeunes rats adultes. Aucun animal n’a présenté de signes cliniques de

toxicité et aucun n’a présenté de lésions visibles lors de l’autopsie. On a donc conclu que

la DL

orale du gel de métronidazole à 0,75 %, chez le rat, mâle et femelle, est

supérieure à 5 g/kg de masse corporelle.

Toxicité subaiguë

METROGEL à 0,75 % (gel de métronidazole topique) a été appliqué sous forme topique,

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 20 de 29

5 jours par semaine, à de jeunes lapins adultes à trois niveaux posologiques (5 M +

5 F/niveau posologique) pendant 13 semaines; l’étude incluait également un groupe

témoin. Les trois doses employées correspondaient à l’équivalent de la dose utilisée chez

les humains (par application) et à 10 et 100 fois l’équivalent de cette dose, sur une base

de mg/kg.

Aucune observation dermique n’a été reliée au composé chez les animaux traités et aucun

effet n’a été relevé sur les données hématologiques ou de chimie clinique chez les lapins

traités par rapport au groupe témoin. Aucun effet n’a été observé sur la masse terminale

du corps ou des organes. De plus, il n’y a eu aucune constatation pathologique

macroscopique ou microscopique reliée au composé.

Le niveau sans effet observable chez les lapins dont la peau a été exposée au

métronidazole à 0,75 % est supérieur à 13,0 mg/kg.

Toxicité subchronique

Deux groupes traités comportant cinq rats Sprague-Dawley mâles et cinq femelles ont été

traités soit avec la lotion soit avec le gel. Un troisième groupe identique non traité a servi

de groupe témoin. Une dose de traitement de 2 ml/kg/jour (environ 15 mg/kg/jour de

métronidazole) a été appliquée sur environ 10 % de la surface corporelle totale (région

mi-dorsale tondue, peau intacte) une fois par jour pendant 28 jours consécutifs. Dans une

étude satellite, 24 rats Sprague-Dawley ont été traités avec une application cutanée

unique (2 ml/kg) de lotion ou de gel (dix rats pour chaque formule, cinq mâles et cinq

femelles) ou avec l’excipient seul (quatre rats). Des échantillons sanguins ont été prélevés

pour déterminer la présence de métronidazole dans le plasma quatre heures après le

traitement.

Aucun signe d’irritation cutanée n’a été observé dans aucun des groupes (aucun érythème

ni œdème chez les animaux). Divers changements ont été observés dans la chimie

clinique des animaux traités avec la lotion et le gel de métronidazole à 0,75 %. Ces

changements n’ont aucune signification toxicologique car ils étaient légers, mais le

métronidazole peut interférer avec certains types de détermination des valeurs chimiques

du sérum. Une réduction significative du nombre de leucocytes a été signalée chez les

rates traitées avec la lotion ou le gel (p = 0,05 par rapport au groupe témoin). Aucune

anomalie macroscopique n’a été décelée à l’autopsie. L’histopathologie n’a permis de

révéler aucun changement relié au traitement.

Quatre heures après une application unique de la lotion (jour 1), les niveaux moyens

plasmatiques de métronidazole étaient de 207 ng/ml chez les mâles et de 170 ng/ml chez

les femelles. Des niveaux plus élevés de métronidazole ont été observés à la suite

d’applications répétées, alors que les niveaux moyens atteignaient 736 ng/ml chez les

mâles et 922 ng/ml chez les femelles, quatre heures après la 28

application.

En conclusion, aucun signe d’irritation cutanée n’a été observé dans aucun des groupes

traités et les signes minimaux de toxicité généralisée n’ont aucune signification

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 21 de 29

toxicologique pour l’utilisation topique de la lotion de métronidazole à 0,75 % dans le

traitement de la rosacée.

Irritation dermique primaire

METROGEL, METROCRÈME ou METROLOTION (gel, crème ou lotion de

métronidazole) a été appliqué sur une région intacte et sur une région abrasée

symétriquement sur le dos de lapins blancs de Nouvelle-Zélande et maintenu sous

pansement occlusif. Les pansements ont été enlevés 24 heures après l’application et les

zones traitées ont été examinées individuellement; tout érythème et œdème a été évalué à

l’aide de l’échelle d’évaluation dermique à quatre niveaux de Draize. Ni le gel ni la

crème ni la lotion de métronidazole n’ont été jugés comme étant des irritants cutanés

primaires.

Une étude de sensibilisation dermique chez des cobayes albinos Hartley a évalué

METROGEL à 1 % par l’entremise d’une combinaison d’applications intradermiques et

topiques. Les animaux étaient répartis en quatre groupes : 12 animaux test, 6 témoins

négatifs (excipient – eau stérile pour injection, USP : WFI), 6 témoins positifs (1-chloro-

2,4-dinitrobenzène : DNCB) et six témoins positifs ne recevant aucun traitement. Pendant

la phase d’induction de 9 mois, la formule du test (diluée dans une eau pour injection

WFI à 25 % v/v) et les solutions témoins ont été administrées par injection intradermique.

Sept jours après l’injection, les mêmes animaux ont été exposés à une application topique

pendant 48 heures. Une nouvelle phase de provocation 14 jours plus tard consistait en

une application topique sur des endroits non traités des animaux. Les scores pour

l’érythème des endroits traités allaient de 0 à 1 pour le groupe recevant le métronidazole

et les témoins négatifs. Il n’y avait aucune réaction d’œdème. Le gel de métronidazole à

1 % n’était pas un sensibilisant de contact et n’entraînait pas de réaction allergique.

Dans une étude d’irritation primaire de la peau, METROGEL à 1 % (0,5 ml) a été

administré à 2 endroits, une zone de peau intacte et une zone de peau abrasée, sur le dos

de lapins blancs de Nouvelle-Zélande (n = 6). Après l’élimination du gel après 24 heures,

les scores d’irritation dermique et les scores cumulatifs d’irritation dermique primaire au

bout de 24 et 72 heures pour les endroits intacts et abrasés étaient de 0 pour tous les

animaux. Aucune irritation n’a été observée pendant la durée de l’étude.

Irritation oculaire primaire

METROGEL (gel de métronidazole) (0,1 ml) a été déposé sur la paupière inférieure

retournée d’un œil chez trois lapins. Les paupières supérieure et inférieure ont été

délicatement retenues ensemble pendant une seconde pour prévenir la perte du produit,

avant d’être relâchées. L’autre œil a servi de témoin non traité. Les yeux ont été examinés

sans rinçage pour déceler l’irritation oculaire au bout de 1, 24, 48 et 72 heures après le

traitement. À la lecture de 72 heures, de la fluorescéine sodique a été utilisée pour aider à

mettre en évidence toute atteinte cornéenne. L’irritation a été classifiée et évaluée selon

l’échelle de Draize.

Aucun animal n’a présenté de réaction de douleur (vocalisation) à la suite de l’instillation

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 22 de 29

du produit à tester et aucun animal n’a présenté d’irritation cornéenne ou iridienne

pendant la période de l’étude. De plus, l’examen à la fluorescéine sodique à 72 heures a

également été négatif chez tous les animaux. Après une heure, un animal présentait un

écoulement incolore plus important que normal. On a conclu que cette formule ne

produisait pas d’irritation oculaire chez le lapin.

On a administré à des lapins blancs de Nouvelle-Zélande (n = 6) METROGEL à 1 %

(0,1 ml) dans l’œil droit dans le cadre d’une étude d’irritation oculaire primaire. L’œil

droit et l’œil gauche, qui servait de témoin, ont été rincés avec une solution saline au bout

de 24 heures. Aucune irritation n’a été observée dans les yeux des animaux 25, 48 et 72

heures après l’administration. Il a été déterminé que le gel de métronidazole n’était pas

un irritant de l’œil.

Mutagénicité

Le potentiel de mutagénicité a été étudié de façon approfondie, soit

in vitro

en tant

qu’ingrédient actif, soit

in vivo

à la suite d’une administration par voie générale.

Dans le test d’Ames, utilisant plusieurs bactéries sensibles, et dans des cellules en

croissance et en division de levure et de champignons, le métronidazole s’est révélé

mutagène. Dans ce test, la mutagénicité est survenue uniquement dans des conditions

anaérobies ou lorsque les nitro-imidazoles étaient réduits par des nitroréductases

insensibles à l’oxygène. Étant donné que, dans ce test, la mutagenèse ne se produit que

dans des conditions à potentiel redox faible, inatteignables dans les cellules aérobies

humaines normales, la pertinence de ce type de test de mutagénicité pour déceler le

risque de toxicité chez les humains est discutable. Les propriétés antimicrobiennes

inhérentes du métronidazole viennent également compliquer l’interprétation de la

génotoxicité chez les humains.

Le métronidazole administré

in vitro

à des organismes non mammifères, à l’aide de la

Drosophile

, n’a indiqué aucune activité mutagène dans le test du gène récessif létal lié au

sexe, alors qu’il a entraîné une augmentation de la fréquence des cônes visuels en

mosaïque sur les yeux.

Plusieurs analyses

in vitro

in vivo

de détection de la mutation chez les mammifères

réalisées avec le métronidazole et ses deux principaux métabolites ont produit des

résultats négatifs. Ces tests comprenaient : des tests

in vivo

du gène dominant létal chez

les rongeurs; le test du micronoyau chez les rongeurs; l’échange de chromatides sœurs

des lignées cellulaires chez les rongeurs,

in vitro

in vivo

, avec et sans fractions S9; des

analyses

in vitro

in vivo

des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes

humains; la translocation héréditaire chez la souris; les mutations au locus TK des

cellules de lymphomes L5178Y chez la souris; les mutations au locus HGPRT ou au

locus Na+/ K+ ATPase des cellules V79; et les analyses de l’inhibition de la synthèse de

l’ADN et de sa synthèse non programmée (réparation) et des lésions de l’ADN.

Les rapports positifs comprenaient l’induction d’aberrations chromosomiques des cellules

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 23 de 29

V79 de hamster chinois (uniquement dans des conditions anaérobies); la mutation des

sphéroïdes des cellules V79 (en présence d’hypoxie partielle) et des cassures de brins

simples de l’ADN des hépatocytes des rats, comme mesuré par l’élution alcaline.

D’autres études ont signalé des effets mutagènes positifs, y compris une augmentation du

pourcentage d’anaphases anormales dans les cellules ovariennes de hamster chinois, une

augmentation du pourcentage de micronoyaux dans les lymphocytes humains, une

augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence des micronoyaux chez la souris et

une augmentation également proportionnelle à la dose des aberrations chromosomiques

dans les lymphocytes humains.

Chez les humains, aucune augmentation significative de la fréquence des aberrations

chromosomiques ou des échanges de chromatides sœurs n’a été observée dans les

lymphocytes de patients traités avec le métronidazole par voie orale pour la

trichomonase. Une fréquence accrue des aberrations chromosomiques dans les

lymphocytes périphériques par comparaison avec les groupes témoins a été signalée dans

une population de patients atteints de la maladie de Crohn et traités avec le métronidazole

par voie orale. Aucune augmentation de la fréquence des aberrations chromosomiques

n’a pu être décelée dans les lymphocytes des patients traités avec le métronidazole oral

pour la maladie de Crohn au cours d’une étude à double insu avec permutation.

Carcinogénicité/Photocarcinogénicité

Des dosages biologiques à long terme ont été réalisés pour déterminer la carcinogénicité

du métronidazole administré par voie générale chez trois espèces de rongeurs : la souris,

le rat et le hamster. Une étude a également investigué les effets photocancérogènes

possibles du métronidazole administré par voie intrapéritonéale.

Une augmentation de l’incidence de tumeurs a été signalée dans plusieurs études chez le

rat et la souris auxquels on avait administré du métronidazole par voie générale, mais pas

chez le hamster. L’apparition d’adénomes pulmonaires et de lymphomes lymphatiques

chez des souris mâles et femelles a suivi une exposition relativement brève à une faible

dose de métronidazole. On a observé une tendance à l’augmentation du nombre de

tumeurs mammaires chez la rate et de tumeurs bénignes de tout type cellulaire chez les

rats des deux sexes. On a signalé une plus grande fréquence des tumeurs de la peau liées

aux ultraviolets avec le métronidazole administré par voie intrapéritonéale chez les souris

sans poils. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée par voie topique chez les

animaux. La pertinence de ces constatations à propos des tumeurs chez l’animal pour

l’utilisation topique du métronidazole chez les humains est inconnue. Il n’existe aucune

preuve concluante de risque cancérogène après 30 ans d’usage clinique du métronidazole

par voie générale.

Chez les humains, trois cas de carcinome ont été signalés chez des patients atteints de la

maladie de Crohn et traités avec des fortes doses de métronidazole par voie orale. Deux

de ces patients ont développé un cancer du sein. L’un d’eux avait reçu une dose totale de

720 g de métronidazole durant un traitement continu de 3 ans et le second avait reçu une

dose totale d’environ 340 g sur deux périodes de traitement de 4 à 5 mois. Le troisième

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 24 de 29

patient, qui a développé un cholangiocarcinome, avait reçu une dose totale d’environ

275 g de métronidazole sur une période de 3 ans. Les doses de métronidazole concernées

sont supérieures aux doses utilisées pour le traitement de la trichomonase, qui consiste en

général en une dose totale de 8 g administrée sur une période de 7 à 10 jours. Aucun

rapport autre que l’association chronologique n’a pu être établi entre ces cas de cancer et

la prise de métronidazole.

Un cas de neuroblastome surrénal a été signalé chez un nouveau-né de sexe masculin

dont la mère avait été traitée avec le métronidazole pendant la grossesse. La posologie

consistait en une dose orale de métronidazole de 250 mg deux fois par jour et une dose

intravaginale quotidienne de métronidazole de 500 g, toutes deux pendant 10 jours. Il n’a

pas été possible d’établir un rapport causal entre le neuroblastome surrénal et le

métronidazole dans ce cas.

Études épidémiologiques

À la lumière de ces rapports cliniques et des résultats obtenus chez les animaux, plusieurs

études épidémiologiques ont été menées en vue d’évaluer l’incidence de cancer chez les

patients traités avec le métronidazole.

Chez 771 femmes traitées avec le métronidazole pour une trichomonase vaginale, aucune

augmentation statistiquement significative de l’incidence de cancer, tous sites confondus,

n’a été observée par rapport aux nombres prévus fournis par les statistiques officielles

pour une population standard comparable. Des résultats semblables avaient été obtenus

chez 237 patients non traités présentant la même pathologie. Une étude ultérieure globale

basée sur un suivi de 15 à 25 ans de ces 771 patientes, a permis d’observer un rapport

normalisé de morbidité légèrement supérieur chez les femmes qui avaient reçu le

métronidazole pour une infection à Trichomonas, par rapport aux taux anticipés en

fonction de l’âge et calculés à l’aide de plusieurs bases de données standard. Pour les

cancers spécifiques à un site ou un système organique, seul le rapport normalisé de

mortalité pour le cancer du poumon avait augmenté significativement (p < 0,05).

Toutefois, cette observation était basée sur 12 patientes seulement, dont 10 fumeuses. Le

tabagisme ne permet pas d’établir d’association définitive entre l’utilisation de

métronidazole et le cancer du poumon.

Dans une analyse de dépistage de la carcinogénicité de médicaments couramment

utilisés, y compris le métronidazole, 143 574 utilisateurs de divers médicaments pendant

la période allant de 1969 à 1973 ont été suivis jusqu’en 1976 en vue de détecter

l’apparition d’un cancer. Aucune association statistiquement significative avec un cancer

spécifique ou tous les cancers confondus n’a été observée avec le métronidazole

Parmi 2 460 personnes qui ont reçu au moins une ordonnance de métronidazole entre

1960 et 1973 et qui ont été suivies jusqu’en 1976, 45 cas de cancer ont été diagnostiqués,

alors que 33,3 cas étaient anticipés. L’excédent correspondait entièrement à des cancers

du col de l’utérus, dont l’association avec la vaginite traitée par le métronidazole peut

s’expliquer par une hygiène sexuelle médiocre. Au cours du suivi des mêmes sujets

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 25 de 29

pendant 11 à 15 ans, on observait toujours l’augmentation statistiquement significative du

cancer du col de l’utérus; on ne pouvait toutefois pas confirmer une augmentation du

risque de cancer du poumon ou de tous les cancers combinés.

Parmi 12 280 personnes qui ont reçu une ou plusieurs ordonnances de métronidazole

entre 1977 et 1979, on n’a observé aucune augmentation de l’incidence des six cancers

faisant l’objet du suivi (cancers de l’endomètre, des testicules, de la thyroïde, du foie, du

sein et des poumons).

Les informations provenant des études épidémiologiques n’ont pas démontré

d’augmentation significative de l’incidence des tumeurs. Toutefois, étant donné que les

données sont limitées, aucune conclusion définitive ne peut être tirée pour l’instant.

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 26 de 29

RÉFÉRENCES

Bahr V, Ullmann U: The influence of Metronidazole and its Two Main

Metabolites on Murine

in vitro

Lymphocyte Transformation. Eur. J. Clin.

Microbial. 1983; 2:568-570.

Gnarpe H, Belsheim J, and Persson S: Influence of Nitroimidazole Derivatives on

Leukocyte Migration. Scand. J. Infect. Dis. (Suppl). 1981: 26:68-71.

Grove DI, Makmoud M F, Warren KS: Suppression of Cell-Mediated Immunity

by Metronidazole. Int. Archs Allergy Appl. Immunol. 1977; 54:422-427.

Lowe NJ, Henderson T, Millikan LE, Smith S, Turk K, Parker F: Topical

metronidazole for severe and recalcitrant rosacea: A prospective open trial. Cutis

1989; 43:283.

Marks R: The Problem of Rosacea. Br. Med. J. (Clin. Res.) 1976; 1(6001):94-94.

Miyachi Y, Imamura S, Niwa Y: Anti-oxidant Action of Metronidazole: A

Possible Mechanism of Action in Rosacea. Br. J. Dermatol 1986; 114:321-324.

Nunzi E, Rebora A, Hamerlinck F, Cormane RH: Immunopathological Studies on

Rosacea. Br. J. Dermatol 1980; 103:543-551.

Saxena A, Shaski C, Vinayak VK: Modulation of Host Immune Responses by

Metronidazole. Ind. J. Med. Res. 1985; 81:387-390.

Tanga MR, Antani JA, Kabade SS: Clinical Evaluation of Metronidazole as an

Anti-Inflammatory Agent. Int. Surg. 1975; 60:75-76.

Taylor JAT: Pharmacodynamic Observations on Metronidazole Therapy. Side

Effects in Endocrine, Metabolic and Auto-immune Disorders. III Anti-Ischemic

and Anti-inflammatory Action in Peripheral Vascular Disorders. Proc. West

Pharmacol. Soc. 1966; 9:37-39.

Ursing B, Kamme C: Metronidazole for Crohn's Disease. Lancet 1975: (i):775-

777.

Kelly GE, Meikle WD, Moore DE: Enhancement of UV-induced skin

carcinogenesis by azathioprine: role of photochemical sensitisation. Photochem.

and Biol. 1989; 49: 59-65.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 27 de 29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

METROGEL

,

Pr

METROCRÈME

,

Pr

METROLOTION

MC

métronidazole

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » qui s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de METROGEL,

METROCRÈME et METROLOTION. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION sont

utilisés pour traiter la rosacée. Les patients qui ont la peau

sèche ou sensible préféreront peut-être utiliser la crème ou la

lotion. Ce médicament ne doit être utilisé pour aucune autre

raison que celle pour laquelle il est prescrit.

Les effets de ce médicament :

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION sont

efficaces pour réduire les lésions inflammatoires de la rosacée.

Ils agissent en réduisant l’inflammation et/ou en détruisant les

bactéries.

Les circonstances où il est recommandé de ne pas utiliser

ce médicament :

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION ne

doivent pas être utilisés par les personnes ayant des

antécédents d’hypersensibilité au métronidazole ou à d’autres

ingrédients des formules. Voir « Ingrédients non médicinaux

importants ».

L’ingrédient médicinal :

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION

contiennent du métronidazole.

Les ingrédients non médicinaux importants :

Ingrédients non médicinaux : MetroGel à 1 % - betadex,

édétate disodique, hydroxy-éthylcellulose 250 HHX,

méthylparabène, niacinamide, phénoxyéthanol,

propylèneglycol, propylparabène et eau purifiée. MetroGel à

0,75 % - carbopol 940, édétate disodique, méthylparabène,

propylèneglycol, propylparabène, hydroxyde de sodium et eau

purifiée. MetroCrème - alcool benzylique, cire émulsifiante,

glycérine, palmitate isopropylique, acide lactique et/ou

hydroxyde de sodium, solution de sorbitol et eau purifiée.

MetroLotion - alcool benzylique, carbomère 941,

cyclométhicone, glycérine, stéarate de glycéryle, huile

minérale légère, stéarate de polyéthylèneglycol 100,

polyéthylèneglycol 400, sorbate de potassium, hydroxyde de

sodium et/ou acide lactique, alcool stéarylique, stéareth-

21 et eau purifiée.

Les formes posologiques :

METROGEL à 1 % se présente en flacon de 55 g de

polyéthylène haute densité (PEHD) avec une pompe en

polypropylène (PP).

METROGEL à 0,75 % se présente en tubes d’aluminium

de 60 g.

METROCRÈME (crème de métronidazole topique à

0,75 %) se présente en tubes d’aluminium de 60 g.

METROLOTION (lotion de métronidazole topique à

0,75 %) se présente en flacons de plastique ovales de

120 ml.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d’utiliser METROGEL, METROCRÈME et

METROLOTION, dites à votre médecin ou à votre

pharmacien si :

vous avez une allergie à ce médicament ou à

l'un de ses ingrédients

vous avez des antécédents de maladie du sang

ou votre sang présente une anomalie

vous êtes enceinte ou vous allaitez

vous prévoyez d’aller au soleil. Évitez

l’exposition excessive au soleil, y compris les

lampes solaires et les lits de bronzage

une irritation apparaît pendant le traitement;

discutez-en avec votre médecin. Votre médecin

vous conseillera peut-être d’arrêter la

médication, de l’arrêter temporairement ou de la

prendre moins souvent.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Médicaments qui peuvent interagir avec

METROGEL, METROCRÈME et

METROLOTION :

coumarine, warfarine, autres

préparations d’imidazole comme le clotrimazole et le

tioconazole et peut-être l’alcool.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle pour les adultes :

Nettoyez et séchez l’endroit affecté avant d’appliquer la

médication.

METROGEL à 1 % : Appliquez et faites pénétrer en

massant une fine couche une fois par jour sur l’endroit

affecté.

METROGEL à 0,75 %, METROCRÈME et

METROLOTION : Appliquez et faites pénétrer en

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 28 de 29

massant une fine couche deux fois par jour, matin et soir, sur

les endroits affectés.

Après avoir appliqué le gel, la crème ou la lotion de

métronidazole et que la médication a séché, vous pouvez

appliquer des cosmétiques.

Vous pouvez attendre des résultats au bout de trois semaines

et une amélioration continue pendant neuf semaines de

traitement.

Ce médicament est destiné exclusivement à l’usage externe.

N’utilisez pas ce médicament dans les yeux ou à proximité. Si

ce médicament pénètre dans les yeux, rincez-les

immédiatement mais avec soin, en utilisant une grande

quantité d’eau froide du robinet. Si vos yeux brûlent encore ou

vous font mal, consultez votre médecin.

Surdosage :

En cas de surdosage soupçonné, contacter le centre

antipoison de votre région.

Le métronidazole en application topique peut être absorbé en

quantité suffisante pour produire des effets généralisés. Une

ingestion massive peut produire des vomissements et une

légère désorientation. Si vous ou une autre personne suspectez

un surdosage, appelez sans tarder votre médecin ou votre

pharmacien.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose de ce médicament, appliquez-la dès

que possible. Toutefois, si c’est presque le moment de votre

prochaine dose, omettez la dose oubliée et reprenez votre

horaire régulier d’application.

QUE FAIRE EN CAS D'EFFETS SECONDAIRES

Comme tous les médicaments sur ordonnance, METROGEL,

METROCRÈME et METROLOTION peuvent avoir des

effets secondaires. Certains effets secondaires courants liés au

métronidazole comprennent : rougeur de la peau,

brûlure/picotement, hypersensibilité, irritation de la peau,

peau sèche, démangeaisons, aggravation de la rosacée. Les

effets secondaires peu courants comprennent : yeux

larmoyants, irritation des yeux, éruption, desquamation de la

peau, tiraillement de la peau, gonflement du visage, urticaire,

dermatite de contact, inflammation de la peau, douleur de la

peau.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour

tout effet inattendu ressenti lors de la prise de

METROGEL, METROCRÈME et METROLOTION,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

METROGEL à 1 % : Conservez ce produit à température

ambiante (entre 15 et 30 º C).

METROGEL à 0,75 %, METROCRÈME et

METROLOTION : Conservez ce produit entre 15 et

30 º C.

METROLOTION craint le gel.

Gardez-le hors de la portée des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada

recueille des renseignements sur les effets inattendus et

graves des médicaments. Si vous croyez que vous avez une

réaction inattendue ou grave à ce médicament, vous pouvez

en faire mention à Santé Canada :

Téléphone sans frais :

866 234-2345

Télécopieur sans frais :

866 678-6789

Par courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca

Par courrier courant :

Centre national des EI

Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des

produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Pré Tunney, IA : 0701C

Ottawa (ON) K1A 0K9

REMARQUE : Avant de communiquer avec Santé Canada,

vous devriez parler avec votre médecin ou votre pharmacien.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez vous procurer ce document, ainsi que la

monographie du produit, qui ont été préparés pou les

professionnels de la santé, en vous adressant au

commanditaire, Galderma Canada Inc., au :

105, promenade Commerce Valley Ouest, Suite 300

Thornhill, ON L3T 7W3

1 800 467-2081

Ce feuillet a été préparé par Galderma Canada Inc.

Dernière révision : 7 janvier 2014

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

METROGEL à 0,75 % et 1 %, METROCRÈME, METROLOTION Page 29 de 29

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information