METOPROLOL TARTRATE INJECTION, USP Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Tartrate de métoprolol
Disponible depuis:
STRIDES PHARMA CANADA INC
Code ATC:
C07AB02
DCI (Dénomination commune internationale):
METOPROLOL
Dosage:
1MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Tartrate de métoprolol 1MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0111923004; AHFS: 24:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02429152
Date de l'autorisation:
2020-08-13

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Metoprolol Tartrate Injection, USP

1 mg/mL – Ampoules à 5 mL

Solution stérile pour injection intraveineuse

Inhibiteur des récepteurs ß-adrénergiques

août

2020

Date de révision

de contrôle de la présentation

241321

Canada, J3X 1P7

Varennes, Quebec

1565, Boul. Lionel-Boulet

Strides Pharma Canada Inc.

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ......... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ...................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 13

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 19

SURDOSAGE ............................................................................................................................. 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................ 23

CONSERVATION ET STABILITÉ ........................................................................................... 26

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ................................................... 27

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ....

Erreur ! Signet non défini.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................... 28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................ 28

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 30

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 34

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................. 38

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Metoprolol Tartrate Injection, USP

Injection intraveineuse

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

Injection

intraveineuse

Ampoules à 5 mL

(1 mg/mL)

Chlorure de sodium

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Infarctus du myocarde

Metoprolol Tartrate Injection, USP est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un

infarctus aigu du myocarde, avéré ou soupçonné, et dont le bilan hémodynamique est stable, afin

de réduire le taux de mortalité cardiovasculaire.

On peut commencer le traitement i.v. par Metoprolol Tartrate Injection, USP dès que l’état

clinique du patient le permet (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, CONTRE-

INDICATIONS

MISES EN GARDE

Des études cliniques ont révélé qu’un traitement immédiat par le tartrate de métoprolol ne

présentait aucun avantage pour les patients dont l’infarctus du myocarde n’avait pas été

confirmé.

Usage en gériatrie :

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre tartrate de métoprolol aux personnes âgées.

Une diminution marquée de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un

approvisionnement sanguin inadéquat des organes vitaux.

Usage en pédiatrie :

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité du

tartrate de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Metoprolol Tartrate Injection, USP (tartrate de métoprolol) est contre-indiqué en présence

des affections suivantes :

Hypersensibilité connue au métoprolol et à ses dérivés, aux composants de Metoprolol

Tartrate Injection, USP, ou une hypersensibilité à d’autres bêtabloquants (la sensibilité

croisée entre bêtabloquants peut se produire).

Bradycardie sinusale

Syndrome de dysfonctionnement sinusal

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Bloc AV du 2

et du 3

degré

Insuffisance ventriculaire droite secondaire à une hypertension pulmonaire

Insuffisance cardiaque congestive

Choc cardiogène

Artériopathies périphériques graves

Anesthésie au moyen d'agents dépresseurs du myocarde (éther, par ex.)

Phéochromocytome non traité

L’administration i.v. est, en plus, contre-indiquée en présence d’asthme ou d’une maladie

respiratoire obstructive (pour le traitement par voie orale, voir PRÉCAUTIONS -

Bronchospasmes).

Infarctus du myocarde - Autres contre-indications

Metoprolol Tartrate Injection, USP est contre-indiqué chez les patients qui présentent une

fréquence cardiaque de <45 battements/min; un bloc cardiaque de premier degré important

(intervalle PR ≥ 0,24 s); une pression systolique de < 100 mmHg; ou une insuffisance cardiaque

modérée ou grave (voir

MISES EN GARDE).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Appareil cardiovasculaire :

Faire preuve de grande prudence lors de l’administration de

tartrate de métoprolol à des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Chez ces

patients, la stimulation sympathique joue un rôle capital dans le maintien de la fonction

circulatoire et son inhibition par un bêtabloquant comporte toujours le risque de réduire la

contractilité du myocarde et de précipiter l'insuffisance cardiaque. L'action inotrope positive de

la digitale peut être réduite par l'effet inotrope négatif du tartrate de métoprolol quand les deux

médicaments sont administrés en concomitance. Les effets dépressifs de ces deux médicaments

sur la conduction A-V s’additionnent. Cela est également vrai dans le cas des associations avec

des antagonistes du calcium (du type vérapamil) ou des antiarythmiques (voir

Interactions

médicamenteuses

Chez les patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque, la dépression continue du myocarde

pendant un certain temps peut, dans certains cas, aboutir à une insuffisance cardiaque ou à une

hypotension (tension systolique ≤ 90 mmHg), ou les deux. Il faut donc, au premier signe ou

symptôme d'insuffisance cardiaque, procéder à une digitalisation complète des patients ou leur

administrer un diurétique, ou les deux, et surveiller étroitement leur réponse. Si l'insuffisance

cardiaque se prolonge, en dépit d’une digitalisation et d’une diuréticothérapie adéquates, il

faudra réduire le traitement par le tartrate de métoprolol ou y mettre fin.

Cardiovasculaire

Bradycardie sinusale grave :

Une bradycardie sinusale grave peut se manifester durant

l’administration de tartrate de métoprolol en raison de l’activité vagale non entravée par

l’inhibition des récepteurs ß

-adrénergiques. Dans de très rares cas, un trouble préexistant de

conduction A-V, d’intensité moyenne, peut être exacerbé et parfois mener à un bloc A-V. Si

c’est le cas, réduire la dose ou mettre fin graduellement au traitement. Chez les patients atteints

d’un infarctus aigu du myocarde, envisager l’administration d’atropine, d’isoprotérénol ou de

dobutamine.

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Angine de Prinzmetal :

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises

d’angine chez les patients atteints d’angine de Prinzmetal (angine vasospastique).

Artériopathie périphérique :

Le métoprolol peut aggraver les symptômes de l’artériopathie

périphérique, principalement en raison de son action hypotensive.

Infarctus du myocarde - Autres mises en garde

Mesure d’urgence :

L’administration i.v. de métoprolol comme mesure d’urgence en présence

d'un infarctus du myocarde ne doit être effectuée que par du personnel expérimenté ayant à sa

disposition le matériel de réanimation et de surveillance nécessaire.

Insuffisance cardiaque :

La dépression du myocarde entraînée par le tartrate de métoprolol peut

mener à l'insuffisance cardiaque (voir

MISES EN GARDE - Généralités

ci-dessus). Une

grande prudence s’impose lorsqu’on administre du tartrate de métoprolol à des patients ayant des

antécédents d’insuffisance cardiaque ou présentant une réserve cardiaque minimale. Si une

insuffisance cardiaque se produit, adopter le traitement recommandé à la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Bradycardie sinusale grave :

Tartrate de métoprolol peut entraîner une bradycardie sinusale

grave (voir

MISES EN GARDE – Généralités

ci-dessus). Un infarctus aigu du myocarde (et en

particulier, un infarctus inférieur) peut entraîner une baisse importante du rythme sinusal. Si ce

rythme tombe en dessous de 40 battements/min et s’il est accompagné d’une baisse évidente

du débit cardiaque, administrer 0,25 à 0,5 mg d’atropine par voie i.v. Si ce traitement ne produit

pas l’effet escompté, cesser l’administration de tartrate de métoprolol et envisager

l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’implantation d’un stimulateur cardiaque.

Conduction A-V :

Le tartrate de métoprolol ralentit la conduction A-V et peut provoquer un bloc

cardiaque important (intervalle PR ≥ 0,24 s) de premier, deuxième ou troisième degré. Un

infarctus aigu du myocarde peut aussi entraîner un bloc cardiaque. En présence de bloc

cardiaque, cesser l’administration de tartrate de métoprolol et administrer 0,25 à 0,5 mg

d’atropine par voie i.v. Si ce traitement ne produit pas l’effet escompté, envisager

l’administration prudente d’isoprotérénol ou l’implantation d’un stimulateur cardiaque. En raison

des effets négatifs des bêtabloquants, y compris le tartrate de métoprolol, sur la conduction A-V,

il faut faire preuve de prudence quand on administre ces produits à des patients ayant un bloc

auriculoventriculaire du 1

degré.

Hypotension :

En présence d’hypotension (tension artérielle systolique ≤ 90 mmHg),

interrompre le traitement par le tartrate de métoprolol et évaluer soigneusement l’état

hémodynamique du patient et l’étendue de l'ischémie myocardique. Il sera peut-être nécessaire

d’avoir recours à une méthode invasive de surveillance de diverses pressions : veineuse centrale,

capillaire pulmonaire, et artérielle. Il faudra également administrer des liquides, des agents

inotropes positifs et recourir à une contrepulsion par ballonnet ou à toute autre mesure

thérapeutique jugée appropriée. Si l’hypotension est associée à une bradycardie sinusale ou à un

bloc A-V, le traitement visera à corriger ces complications (voir ci-dessus).

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Interruption soudaine du traitement

Il faut avertir les patients angineux de ne pas interrompre brusquement leur traitement par le

tartrate de métoprolol. On a signalé, chez ces patients, des cas d'exacerbation grave de l’angine,

des cas d’infarctus du myocarde et d’arythmies ventriculaires quand le traitement par les

bêtabloquants était brusquement interrompu. Les deux dernières complications citées peuvent se

manifester avec ou sans aggravation préalable de l’angine de poitrine. Il faut donc, quand on

décide de cesser l’administration de tartrate de métoprolol à des patients angineux ou ayant des

antécédents d’infarctus du myocarde, réduire graduellement la posologie sur une période de deux

semaines environ et suivre le patient de très près. Il importe de maintenir la même fréquence

d’administration. Dans les cas plus urgents, il faut interrompre le traitement par le tartrate de

métoprolol en procédant par paliers, et surveiller le patient encore plus étroitement. Si l’angine

de poitrine s’aggrave sérieusement ou si une insuffisance coronarienne aiguë se manifeste, on

recommande de réinstaurer le traitement par le tartrate de métoprolol dans les plus brefs délais,

du moins temporairement.

Aviser les patients de ne pas interrompre ou mettre fin à leur traitement sans l’avis préalable du

médecin. Étant donné que la coronaropathie est courante et qu’elle peut passer inaperçue, il n’est

pas conseillé d’interrompre brusquement le traitement par le tartrate de métoprolol, même si le

médicament sert à soigner l’hypertension.

Endocrinien/métabolisme

Thyréotoxicose :

Malgré le fait que le métoprolol s’est avéré efficace dans le traitement

symptomatique (traitement adjuvant) de la thyréotoxicose, les effets délétères possibles d’un

traitement prolongé n’ont pas encore été évalués. L’inhibition des récepteurs ß peut masquer les

signes cliniques d’une hyperthyroïdie persistante ou de ses complications et donner ainsi une

fausse impression d'amélioration. Par conséquent, l’arrêt brusque d’un traitement par le tartrate

de métoprolol peut être suivi d’une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie, y compris

la crise thyrotoxique.

Patients diabétiques :

Administrer le tartrate de métoprolol avec prudence aux patients

prédisposés à l'hypoglycémie spontanée et aux patients diabétiques qui reçoivent de l'insuline ou

des hypoglycémiants par voie orale. Les inhibiteurs ß-adrénergiques, y compris le tartrate de

métoprolol, influent sur le métabolisme du glucose et peuvent masquer les signes et les

symptômes prémonitoires de l'hypoglycémie aiguë, telle la tachycardie. Chez les patients qui

sont atteints de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant, et plus particulièrement de

diabète labile, ou qui ont des antécédents d’hypoglycémie spontanée, le traitement bêtabloquant

peut entraîner la perte de l’équilibre du diabète et retarder le rétablissement après un épisode

d’hypoglycémie. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose d’insuline ou d’hypoglycémiant

oral. Les patients diabétiques traités par le tartrate de métoprolol doivent faire l’objet d’une

surveillance visant à assurer le maintien de l’équilibre du diabète.

Phéochromocytome :

Quand on prescrit un bêtabloquant à des patients atteints d’un

phéochromocytome confirmé, il faut également veiller à leur prescrire un α-bloquant en

concomitance et attendre que ce dernier traitement soit mis en route avant d’amorcer le

bêtabloquant.

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Hépatique/biliaire/pancréatique

L’élimination du tartrate de métoprolol s’effectue principalement par métabolisme hépatique

(voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique

Insuffisance hépatique :

Peut faire augmenter la biodisponibilité du métoprolol et en réduire la

clairance totale, provoquant une élévation des concentrations plasmatiques du médicament. Par

conséquent, il convient d’administrer du tartrate de métoprolol avec prudence aux patients

atteints de troubles de la fonction hépatique. En cas de traitement prolongé, faire subir des tests

de la fonction hépatique à intervalles réguliers (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Pharmacocinétique

). Par conséquent, l’insuffisance

hépatique peut faire augmenter la biodisponibilité du métoprolol et en réduire la clairance totale,

provoquant une élévation des concentrations plasmatiques du médicament. On recommande

donc d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance régulière de la fonction hépatique chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave,

c’est-à-dire leur administrer des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller

régulièrement leur fonction hépatique, étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets

thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments.

Interactions

L’inhibiteur des canaux calciques de type vérapamil (phénylalkylamine) ne doit pas être

administré par voie intraveineuse aux patients qui reçoivent du tartrate de métoprolol en raison

du risque d’arrêt cardiaque pouvant survenir dans cette situation (voir

Interactions

médicamenteuses

). Les patients qui prennent un inhibiteur des canaux calciques de type

vérapamil par voie orale en association avec du tartrate de métoprolol doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite. Veuillez consulter la liste complète des interactions médicament-

médicament et des autres interactions médicamenteuses observées et potentielles mettant en

cause le tartrate de métoprolol à la section

Interactions médicamenteuses

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Maladie vasculaire périphérique

Le traitement bêtabloquant peut entraver la circulation périphérique et exacerber les symptômes

de maladie vasculaire périphérique (voir

CONTRE-INDICATIONS

Considérations périopératoires

Anesthésie et interventions chirurgicales :

La controverse subsiste quant à la nécessité ou à la

pertinence de cesser l’administration des bêtabloquants avant une chirurgie lourde. La capacité

diminuée du cœur de répondre à une stimulation adrénergique réflexe peut augmenter les risques

de l’anesthésie générale et des interventions chirurgicales. Il faut évaluer chez chaque patient les

bienfaits associés à la poursuite du traitement bêtabloquant par rapport aux risques entraînés par

son interruption. Toutefois, il faut éviter d’administrer des anesthésiques pouvant entraîner une

dépression du myocarde. La dominance vagale, le cas échéant, peut être corrigée à l’aide de 1 à 2

mg d’atropine administrée par voie intraveineuse.

Chez les patients traités par des bêtabloquants, les anesthésiques par inhalation peuvent accroître

l’effet cardiodépresseur. Le blocage des récepteurs bêta peut avoir des effets bénéfiques pour ce

qui est de réduire l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique durant l’anesthésie et

la période postopératoire. La recommandation actuelle est de maintenir le traitement

bêtabloquant au cours de la période périopératoire. L’anesthésiste doit être mis au courant du

traitement bêtabloquant en raison des interactions possibles avec d’autres médicaments,

lesquelles peuvent provoquer des bradyarythmies et une hypotension graves, une diminution de

la capacité réflexe de compenser la perte de sang, une hypovolémie et un blocage sympathique

régional, de même qu’une propension accrue à la bradycardie d’origine vagale. Des incidents

impliquant une hypotension grave prolongée ou de la difficulté à rétablir le rythme cardiaque

normal durant l’anesthésie ont été signalés.

Les anesthésiques par inhalation utilisés de nos jours sont généralement bien tolérés, mais les

agents plus anciens (éther, cyclopropane, méthoxyflurane, trichloréthylène) étaient parfois

associés à une dépression circulatoire grave chez les patients traités par des bêtabloquants. Si

l’on juge nécessaire de mettre fin au traitement bêtabloquant avant une intervention

chirurgicale, l’interruption doit se faire graduellement, pour se terminer environ 48 heures avant

l’anesthésie.

Comme le métoprolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs ß, on peut, au

besoin, inverser ses effets par l’administration de doses suffisantes d’agonistes comme

l’isoprotérénol ou la dobutamine.

Rénal

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints de néphropathie grave, les changements

hémodynamiques qui surviennent après le blocage des récepteurs bêta peuvent altérer davantage

la fonction rénale. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose des bêtabloquants qui sont excrétés

principalement par voie rénale et de surveiller l’innocuité du traitement chez les patients atteints

de maladie rénale grave, y compris l’insuffisance rénale.

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Respiratoire

Bronchospasme : En règle générale, il ne faut pas administrer de bêtabloquants, y compris

de tartrate de métoprolol, aux patients qui souffrent de bronchospasme

. Cependant, comme

le tartrate de métoprolol agit surtout au niveau des récepteurs ß

-adrénergiques, on peut

l’administrer avec prudence aux patients qui sont atteints de maladie bronchospastique

asymptomatique et qui ne répondent pas aux autres traitements antihypertenseurs ou ne les

tolèrent pas. Étant donné que le métoprolol n’agit pas exclusivement sur les récepteurs ß

, il est

préférable d’administrer un agent stimulateur des récepteurs ß

en concomitance avec la dose

minimale de tartrate de métoprolol. Dans de telles circonstances, il vaut mieux commencer par

administrer de petites doses de tartrate de métoprolol trois fois par jour plutôt que des doses plus

fortes, deux fois par jour, afin d’éviter les concentrations plasmatiques plus élevées qui sont

associées aux intervalles posologiques prolongés (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Puisqu’on ignore jusqu’à quel point les agents stimulateurs des récepteurs ß

peuvent exacerber

l’ischémie myocardique et l’étendue de l’infarctus, l’emploi prophylactique de ces agents est à

déconseiller chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde avéré ou soupçonné. Si un

bronchospasme se produit indépendamment de l'insuffisance cardiaque congestive, il faut mettre

fin au traitement par le tartrate de métoprolol. On peut administrer avec prudence un dérivé de la

théophylline ou un agoniste des récepteurs ß

, en fonction de l’état clinique du patient, mais il

faut savoir que ces deux médicaments peuvent entraîner des arythmies cardiaques graves.

Sensibilité/résistance

Réactions anaphylactiques :

Il est peut-être plus difficile de traiter une réaction de type

allergique chez les patients qui prennent des bêtabloquants. Dans la mesure du possible, on doit

éviter d’administrer des bêtabloquants, y compris du tartrate de métoprolol, aux patients qui sont

exposés à un risque d’anaphylaxie. Ces derniers peuvent, en effet, présenter une réaction plus

grave à la suite des effets pharmacologiques des bêtabloquants et des problèmes inhérents aux

changements hydriques. Administrer de l'épinéphrine avec prudence parce qu'elle pourrait ne pas

exercer son action habituelle dans le traitement de l’anaphylaxie. Il se peut que, d’une part, de

plus fortes doses soient nécessaires pour enrayer le bronchospasme et que, d’autre part, ces

mêmes doses entraînent une stimulation α-adrénergique excessive pouvant mener à une

hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque et même à une potentialisation

éventuelle du bronchospasme. Au lieu d’administrer de fortes doses d’épinéphrine, on peut

recourir à des mesures de soutien énergiques, telle l’administration parentérale de liquides et

d’agonistes des récepteurs ß, dont le salbutamol et l’isoprotérénol (pour maîtriser le

bronchospasme), et la norépinéphrine (pour maîtriser l’hypotension).

Peau

Syndrome oculo-muco-cutané :

On a signalé diverses éruptions cutanées et un xérosis

conjonctival associés aux bêtabloquants, y compris le tartrate de métoprolol. Un syndrome grave

(le syndrome oculo-muco-cutané) - dont les signes comprennent une conjonctivite sèche, des

éruptions psoriasiformes, une otite et une sérite sclérosante - s’est manifesté lors de la prise

prolongée d’un récepteur ß-adrénergique (le practolol). Ce syndrome n’a pas été observé avec le

tartrate de métoprolol mais les médecins doivent être avisés de la possibilité d’une telle réaction

et du fait qu’il faut mettre fin au traitement si elle se manifeste.

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Populations particulières

Femmes aptes à procréer :

Dès confirmation de la grossesse, la patiente doit communiquer

immédiatement avec son médecin et cesser graduellement l’emploi du médicament. Lorsqu’on

administre un médicament à une femme en âge de procréer, il faut peser les avantages prévus de

ce médicament par rapport aux risques qu’il pourrait comporter.

Usage durant la grossesse :

On dispose de données restreintes sur l’emploi du métoprolol chez

la femme enceinte. Le métoprolol traverse la barrière placentaire. Aucune étude n’ayant été faite

chez les femmes enceintes, le tartrate de métoprolol ne devrait pas être administré à ce groupe de

patientes.

Allaitement :

Le métoprolol passe dans le lait maternel. Si la prescription du médicament est

absolument nécessaire, il faudra que la patiente cesse d’allaiter.

Usage en pédiatrie :

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et

l’efficacité du tartrate de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Usage en gériatrie :

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du tartrate de

métoprolol aux personnes âgées. Une diminution excessivement marquée de la tension artérielle

ou de la fréquence cardiaque peut entraîner un approvisionnement sanguin inadéquat des organes

vitaux. L’administration de doses initiales et d’entretien moins élevées et la surveillance de

l’innocuité sont recommandées chez ces patients (voir Indications et usage clinique, Posologie et

administration, Pharmacocinétique - Populations particulières).

Conduite automobile et manœuvre de machines

Des étourdissements, de la fatigue ou une altération de la vue peuvent survenir au cours du

traitement par le tartrate de métoprolol (voir

Réactions indésirables

) et nuire à la capacité de

conduire une automobile ou de faire fonctionner des machines.

Par conséquent, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire un véhicule automobile, de ne

pas manœuvrer des machines ou de ne pas entreprendre des activités qui requièrent de la

vigilance avant que leur réponse au tartrate de métoprolol n’ait été établie.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées sont la fatigue à l'effort, les troubles

gastro-intestinaux et les troubles du sommeil. Les réactions les plus graves sont l'insuffisance

cardiaque congestive, le bronchospasme et l'hypotension.

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Regroupées selon les divers systèmes de l’organisme, les réactions indésirables sont les

suivantes :

Troubles cardiaques

Effets secondaires dus à la diminution du débit

cardiaque : Syncope, vertiges, sensation de tête légère et

hypotension orthostatique.

Troubles graves de la conduction (blocs A-V des 1

degrés (voir

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance cardiaque congestive (voir

MISES EN

GARDE

Bradycardie grave, Bouffées de chaleur, Arythmies,

Allongement de l'intervalle PR,

Palpitations, Arrêt sinusal, Extrémités froides,

Troubles vasculaires

Phénomène de Raynaud,

Gangrène chez les patients ayant des antécédents de

troubles circulatoires périphériques graves,

Œdème

Troubles psychiatriques

Dépression mentale

,

Rêves d’apparence réelle / cauchemars,

Hallucinations,

Troubles de la personnalité

Troubles du système nerveux

Céphalées, faiblesse, étourdissements, sédation, sensation

de tête légère, somnolence, insomnie, vertiges,

paresthésie, anxiété, niveau de conscience diminué

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée, douleurs abdominales, constipation, brûlures

d’estomac, flatulence, sécheresse de la bouche, nausées

et vomissements, fibrose rétropéritonéale

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Troubles respiratoires

Souffle court,

Respiration sifflante,

Bronchospasme,

Rhinite,

État de mal asthmatique,

Dyspnée à l’effort

Troubles de la peau et du tissu sous-

cutané (Voir MISES EN GARDE)

Éruptions (exanthème, urticaire, lésions cutanées

psoriasiformes et dystrophiques),

Hyperhidrose,

Prurit

Réaction de photosensibilité,

Alopécie,

Aggravation du psoriasis

Troubles de l’appareil locomoteur et

du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, arthrite

Troubles du système reproducteur et

de seins

Dysfonction érectile; trouble de la libido, maladie de La

Peyronie

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Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Bourdonnement d’oreilles, troubles de l’ouïe, (p. ex.,

hypoacousie ou surdité) quand les doses administrées

dépassent celles recommandées

Troubles oculaires

Sécheresse oculaire, irritation oculaire, troubles visuels

(p. ex., vue brouillée), conjonctivite

Troubles généraux et touchant le point

d’administration

Fatigue, fatigue à l’effort

Métabolisme

Augmentation du poids

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques

Dans une étude contrôlée par placebo auprès de patients atteints d’un infarctus aigu du

myocarde, on a noté les incidences suivantes de réactions cardiovasculaires :

Tartrate de

métoprolol

Placebo

Hypotension orthostatique (TA systolique < 90 mmHg)

Bradycardie (fréquence cardiaque < 40 batt./min)

Bloc cardiaque des 2

et 3

degrés

Bloc cardiaque du 1

degré (PR ≥ 0,24 s)

Insuffisance cardiaque

27,4 %

15,9 %

4,7 %

5,3 %

27,5 %

23,2 %

6,7 %

4,7 %

1,9 %

29,6 %

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Épreuves de laboratoire

Dans de rares cas, les épreuves de laboratoire suivantes ont donné des résultats élevés :

transaminases, BUN, phosphatase alcaline et bilirubine.

Hématologie

On a noté des cas isolés de thrombocytopénie et de leucopénie.

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Pharmacovigilance après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants sont issus de l’expérience acquise avec le tartrate de métoprolol

après leur commercialisation et ont été signalés spontanément ou rapportés dans la littérature.

Cela dit, il est impossible d’évaluer avec précision la fréquence de ces effets indésirables parce

qu’ils ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue et que des facteurs

confusionnels ont pu entrer en jeu. Ils sont donc considérés comme étant de fréquence inconnue.

Ces effets indésirables sont classés ci-dessous par système organique selon la terminologie

MedDRA, et présentés par ordre décroissant de gravité à l’intérieur de chacune des classes.

Troubles du système nerveux

État confusionnel

Paramètres biologiques

Hausse de la triglycéridémie et baisse du taux de cholestérol à haute densité de lipoprotéines

(HDL)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Interactions médicament-médicament établies ou possibles

(Légende : EC = Essai clinique; É = Pharmacovigilance (Étude de cas); T = Théorique)

Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

Alcool

Augmentation de la

concentration de

métoprolol dans le

sang

Le métoprolol modifie la

pharmacocinétique de l’alcool en

réduisant son taux d’élimination. Pouvant

augmenter certains effets indésirables du

métoprolol.

Agents

anti-adrénergiques

Potentialisation de

l’effet

antihypertenseur des

bloqueurs des

récepteurs alpha-

adrénergiques

L’effet antihypertenseur des bloqueurs des

récepteurs alpha-adrénergiques tels que la

guanéthidine, la bétanidine, la réserpine,

l’alpha-méthyldopa ou la clonidine peut

être potentialisé par les bêtabloquants. Les

inhibiteurs ß- adrénergiques peuvent aussi

potentialiser l’effet d’hypotension

orthostatique de la première dose de

prazosine, vraisemblablement en

prévenant la tachycardie réflexe. À

l’inverse, les inhibiteurs ß-adrénergiques

peuvent potentialiser la réponse

hypertensive au retrait de la clonidine

chez les patients qui reçoivent ces deux

agents en concomitance. En arrêtant

l’administration du bêtabloquant quelques

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Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

jours avant celle de la clonidine, on peut

contribuer à réduire l’effet de rebond.

Antiarythmiques

Potentialisation des

effets négatifs

inotropes des

antiarythmiques et de

leur effet sur le temps

de conduction

auriculaire

Les bêtabloquants peuvent potentialiser

les effets négatifs inotropes des agents

antiarythmiques, et leur effet sur le temps

de conduction auriculaire. Chez les

patients qui présentent un

dysfonctionnement sinusal préexistant, en

particulier, l’administration concomitante

d’amiodarone peut provoquer des effets

électro-physiologiques additifs incluant la

bradycardie, l’arrêt sinusal et le bloc

auriculoventriculaire. Les antiarythmiques

tels que la quinidine, la tocaïnide, la

procaïnamide, l’ajmaline, l’amiodarone, la

flécaïnide et la disopyramide peuvent

potentialiser les effets de tartrate de

métoprolol sur la fréquence cardiaque et

la conduction auriculo-ventriculaire.

Autres agents

antihypertenseurs

Hypertension

Ajuster la posologie de tartrate de

métoprolol selon les besoins individuels

des patients, surtout si le médicament est

administré en concomitance avec d’autres

antihypertenseurs (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

). Il faut surveiller

de près les patients qui reçoivent un

traitement concomitant par des

médicaments réduisant le taux des

catécholamines, d’autres bêtabloquants (y

compris les préparations sous forme de

gouttes oculaires tel le timolol) ou des

inhibiteurs de la monoamine-oxydase

(IMAO). De plus, une hypertension

possiblement significative peut en théorie

survenir jusqu’à 14 jours après l’arrêt du

traitement concomitant par un IMAO

irréversible.

Inhibiteurs des

canaux

calciques (administrés

par voie i.v.)

Potentialisation des

effets dépresseurs des

bêtabloquants

Les inhibiteurs des canaux calciques tels

que le vérapamil et le diltiazem peuvent

potentialiser les effets dépresseurs

qu’exercent les bêtabloquants sur la

tension artérielle, la fréquence cardiaque,

la contractilité cardiaque et la conduction

auriculoventriculaire. L’inhibiteur des

canaux calciques de type vérapamil

(phénylalkylamine) ne doit pas être

Page 15 de 43

Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

administré par voie intraveineuse aux

patients qui reçoivent du tartrate de

métoprolol en raison du risque d’arrêt

cardiaque pouvant survenir dans cette

situation. Cependant, dans les cas

exceptionnels où le médecin juge que le

traitement médicamenteux est absolument

nécessaire, commencer l’administration

de manière graduelle, en milieu

hospitalier et sous surveillance étroite.

L’administration concomitante de

métoprolol et des bloqueurs calciques peut

avoir des effets inotropes, dromotropes et

chronotropes négatifs. Le vérapamil et le

diltiazem provoquent une diminution de la

clairance du métoprolol. (voir MISES EN

GARDE)

Inhibiteurs des

canaux

calciques (administrés

par voie i.v.)

Potentialisation des

effets dépresseurs des

bêtabloquants

Les inhibiteurs des canaux calciques tels

que le vérapamil et le diltiazem peuvent

potentialiser les effets dépresseurs

qu’exercent les bêtabloquants sur la

tension artérielle, la fréquence cardiaque,

la contractilité cardiaque et la conduction

auriculoventriculaire. L’inhibiteur des

canaux calciques de type vérapamil

(phénylalkylamine) ne doit pas être

administré par voie intraveineuse aux

patients qui reçoivent du tartrate de

métoprolol en raison du risque d’arrêt

cardiaque pouvant survenir dans cette

situation Cependant, dans les cas

exceptionnels où le médecin juge que le

traitement médicamenteux est absolument

nécessaire, commencer l’administration

de manière graduelle, en milieu

hospitalier et sous surveillance étroite.

L’administration concomitante de

métoprolol et des bloqueurs calciques peut

avoir des effets inotropes, dromotropes et

chronotropes négatifs. Le vérapamil et le

diltiazem provoquent une diminution de la

clairance du métoprolol. (voir MISES EN

GARDE)

Inhibiteurs des canaux

calciques (administrés

par voie

orale)

Réduction additive de

la contractilité

myocardique

L’administration concomitante d’un

antagoniste bêta-adrénergique et d’un

inhibiteur des canaux calciques peut

Page 16 de 43

Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

entraîner une réduction additive de la

contractilité myocardique due aux effets

chronotropes et inotropes négatifs. Les

patients qui prennent un inhibiteur des

canaux calciques oral de type vérapamil

en association avec du tartrate de

métoprolol doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite.

Inhibiteurs du CYP2D6

Augmentation de la

concentration

plasmatique de

métoprolol

Les inhibiteurs puissants du CYP2D6

peuvent augmenter les concentrations

plasmatiques du métoprolol. Une forte

inhibition du CYP2D6 entraîne une

modification du phénotype en

métaboliseur lent (voir Pharmacologie

clinique). L’emploi concomitant de

métoprolol et de puissants inhibiteurs du

CYP2D6 exige donc la prudence. Les

agents suivants exercent une inhibition

cliniquement significative du CYP2D6 :

des antidépresseurs comme la

fluvoxamine, la fluoxétine, la paroxétine,

la sertraline, le bupropion, la

clomipramine et la désipramine, des

antipsychotiques comme la

chlorpromazine, la fluphénazine,

l’halopéridol et la thioridazine, des

antiarythmiques comme la quinidine ou la

propafénone, des antirétroviraux comme

le ritonavir, des antihistaminiques comme

la diphenhydramine, des antipaludéens

comme la hydroxychloroquine ou la

quinine, des antifongiques comme la

terbinafine.

Glucosides digitaliques

Bradycardie excessive

et/ou augmentation du

temps de conduction

auriculo-ventriculaire

L’utilisation concomitante d’agents

digitaliques et de bêtabloquants peut

produire une bradycardie excessive et/ou

une augmentation du temps de conduction

auriculoventriculaire. Il est recommandé

de surveiller la fréquence cardiaque et

l’intervalle PR.

Dipyridamole

Surveillance étroite de

la fréquence cardiaque

requise

En général, il faut suspendre

l’administration d’un bêtabloquant avant

une épreuve au dipyridamole et surveiller

étroitement la fréquence cardiaque après

l’injection de dipyridamole.

Alcaloïdes de l’ergot de

Augmentation de

L’action vasoconstrictrice des alcaloïdes

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Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

seigle

l’action

vasoconstrictrice des

alcaloïdes de l’ergot

de seigle

de l’ergot de seigle peut augmenter

lorsque ceux-ci sont administrés en

concomitance avec des bêtabloquants.

Inducteurs des

enzymes

hépatiques

Influence sur la

concentration

plasmatique de

métoprolol

Les substances inductrices des enzymes

hépatiques peuvent avoir une influence

sur le taux plasmatique du métoprolol.

Ainsi, la rifampine entraîne une baisse des

concentrations plasmatiques du

métoprolol.

Hydralazine

Augmentation des

concentrations de

métoprolol

L’administration concomitante

d’hydralazine peut inhiber le métabolisme

présystémique du métoprolol et ainsi

provoquer une hausse des concentrations

de métoprolol.

Anesthésiques par

inhalation

Augmentation de

l’effet

cardiodépresseur de

certains anesthésiques

Les bêtabloquants augmentent l’effet

cardiodépresseur de certains anesthésiques

(voir Interventions chirurgicales, à la

section Précautions).

Lidocaïne

Baisse de la clairance

de la lidocaïne

Le métoprolol peut entraîner une

réduction de la clairance de la lidocaïne.

Inhibiteurs de la MAO

et inhibiteurs des

neurones

adrénergiques

Baisse de l’activité

sympathique

Surveiller de près les patients qui

reçoivent des inhibiteurs de la MAO ou

des médicaments réduisant le taux des

catécholamines, comme la réserpine ou la

guanéthidine, car l’action inhibitrice

additionnelle du métoprolol sur les

récepteurs ß-adrénergiques peut entraîner

une baisse excessive de l’activité

sympathique. Ne pas associer le tartrate de

métoprolol à d’autres bêta-bloquants

Nitroglycérine

Hausse de l’effet

hypotenseur de

tartrate de métoprolol

La nitroglycérine peut augmenter l’effet

hypotenseur du tartrate de métoprolol.

AINS

Baisse de l’effet

antihypertenseur des

bêta-bloquants

L’administration concomitante d’anti-

inflammatoires non stéroïdiens, y compris

des inhibiteurs de la COX-2, et d’un

bêtabloquant peut entraîner une

diminution de l’effet antihypertenseur des

bêta-bloquants, peut-être en raison de

l’inhibition de la synthèse des

prostaglandines rénales et de la rétention

hydro-sodée provoquées par les AINS.

Antidiabétiques à prise

orale et insuline

Augmentation de la

tension artérielle

associée à une

Les bêtabloquanbts peuvent altérer la

réponse hémodynamique habituelle à

l’hypoglycémie et provoquer une

Page 18 de 43

Métoprolol

Réf

Effet

Commentaire clinique

bradycardie sévère

augmentation de la tension artérielle

associée à une bradycardie sévère. Un

ajustement posologique des

antidiabétiqures administrés par voie orale

est parfois ncessaire chez les patients qui

prennent également des bêtabloquants

(voir Précautions)

Prazosine

(antagoniste sélectif

α1-adrénergique)

Augmentation de

l’hypotension

orthostatique aiguë

L’hypotension orthostatique aiguë suivant

la première dose de prazosine peut être

augmentée chez les patients prenant déjà

un bêta-bloquant, y compris le tartrate de

métoprolol.

Sympathomimétiques

Hypertension

L’administration concomitante d’agents

sympathomimétiques tels que

l’adrénaline, la noradrénaline,

l’isoprénaline, l’éphédrine, la

phényléphrine, la phénylpropanolamine et

les dérivés de la xanthine (y compris les

antitussifs et les gouttes nasales ou

oculaires) et d’un bêtabloquant peut

augmenter la réponse pressive et

provoquer une hypertension due à

l’inhibition mutuelle des effets

thérapeutiques.

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments augmente d’environ 20 à 40 % la biodisponibilité d’une dose orale de

métoprolol. Elle influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, augmentant l’exposition au

médicament (ASC) ainsi que la concentration plasmatique maximale (C

) de ce dernier (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

). Par conséquent, afin de réduire

au minimum la variation intra-individuelle des effets du médicament, on recommande qu’il soit

administré avec un repas ou immédiatement après.

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, la

et l’ASC étaient augmentées d’environ 32 et 38 %, respectivement, lorsque le médicament

était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. C’est de cette étude qu’est issue la

recommandation d’administrer le métoprolol avec un repas ou immédiatement après, afin de

réduire au minimum les variations intra-individuelles.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les interactions entre le métoprolol et les

médicaments ou les suppléments à base d’herbe médicinale.

Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire

Aucune donnée ne porte à croire que le métoprolol influe sur les épreuves de laboratoire.

Page 19 de 43

Effets du médicament sur le style de vie

Des étourdissements, de la fatigue ou une altération de la vue peuvent survenir au cours du

traitement par le tartrate de métoprolol (voir

Réactions indésirables

) et nuire à la capacité de

conduire une automobile ou de faire fonctionner des machines.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Metoprolol Tartrate Injection, USP est offert en flacons à usage unique destinées à l'injection par

voie intraveineuse.

Infarctus du myocarde

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En plus des contre-indications habituelles :

SEULS LES PATIENTS CHEZ QUI L’ON SOUPÇONNE UN INFARCTUS AIGU DU

MYOCARDE ET QUI RÉPONDENT AUX CRITÈRES SUIVANTS PEUVENT ÊTRE

TRAITÉS COMME SUIT

Tension artérielle systolique

Fréquence cardiaque*

Intervalle PR

Râles*

Circulation périphérique adéquate

β 100 mmHg

β 45 battements/min

< 0,24 s

< 10 cm

(*) Exercer une grande prudence lorsqu'on administre du métoprolol par voie i.v. à des patients

dont la fréquence cardiaque se situe entre 45 et 60 battements/min ou dont les râles pulmonaires

sont < 10 cm.

Interrompre le traitement lorsque la fréquence cardiaque baisse au-dessous de 45 battements/min.

ou lorsque la pression systolique baisse en-deçà de 100 mmHg.

Traitement précoce

Durant la phase précoce d'un infarctus du myocarde confirmé ou soupçonné, on peut amorcer le

traitement par Metoprolol Tartrate Injection, USP dès que possible après l'arrivée du patient à

l'hôpital. Le traitement doit être administré dans une unité des soins coronariens ou dans une

unité semblable dès que l’état hémodynamique du patient aura été stabilisé.

À ce stade, on commencera par l’administration i.v. de 3 injections en bolus de 5 mg de

Metoprolol Tartrate Injection, USP chacune, à environ 2 minutes d'intervalle. Durant

l’administration intraveineuse de Metoprolol Tartrate Injection, USP, surveiller étroitement la

pression artérielle, la fréquence cardiaque et le tracé de l’ECG. Si des réactions indésirables

cardiovasculaires se produisent à la suite d'une injection, interrompre immédiatement

l'administration i.v., surveiller le patient de près et prendre les mesures thérapeutiques qui

s’imposent.

Chez les patients qui tolèrent bien la dose i.v. totale (15 mg), on peut commencer à administrer

des comprimés de tartrate de métoprolol à raison de 50 mg toutes les 6 heures, 15 minutes après

la dernière dose i.v. et continuer ainsi pendant 48 heures. Par la suite, administrer 100 mg, 2

f.p.j., comme traitement d'entretien (voir

Traitement tardif

Chez les patients qui ne semblent pas tolérer la dose i.v. totale, commencer le traitement avec des

comprimés de métoprolol à 25 ou 50 mg toutes les 6 heures (selon le degré d'intolérance), 15

minutes après l’administration de la dernière dose i.v. ou dès que l'état clinique du patient le

permettra. Chez les patients dont l’intolérance au médicament est grave, mettre fin au traitement

par le tartrate de métoprolol (voir

Mises en garde

Page 21 de 43

Traitement tardif

(seulement chez les patients dont l'infarctus du myocarde a été confirmé)

En cas de contre-indications thérapeutiques durant la phase initiale d’un infarctus du myocarde,

d’intolérance à la dose i.v. totale ou de traitement reporté par le médecin pour une raison

quelconque, commencer à administrer des comprimés tartrate de métoprolol à raison de 100 mg,

2 f.p.j., dès que l'état du patient le permettra. Amorcer le traitement 3 à 10 jours après la crise

aiguë et le poursuivre pendant au moins 3 mois. Bien que l'efficacité d'un traitement par le

tartrate de métoprolol au-delà de 6 mois n'ait pas été démontrée de façon concluante, les données

provenant d'études faites avec d'autres bêta-bloquants laissent entendre que l'on devrait

poursuivre le traitement pendant 1 à 3 ans.

Remarque :

Veuillez vous reporter à la monographie de produit des comprimés de tartrate de

métoprolol pour de plus amples renseignements.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité du tartrate

de métoprolol chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de tartrate de métoprolol en présence d’une insuffisance

rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, il faut faire

preuve de prudence et exercer une surveillance régulière de la fonction rénale (voir

Pharmacocinétique - Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les concentrations sanguines de tartrate de métoprolol sont susceptibles d’augmenter

considérablement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Par

conséquent, il faut amorcer le traitement par le tartrate de métoprolol à faible dose et augmenter

celle-ci de façon graduelle et prudente en fonction de la réponse clinique et de la surveillance de

l’innocuité. Il faut user de prudence lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique

grave, c’est-à-dire leur administrer des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller

régulièrement leur fonction hépatique, étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets

thérapeutiques et aux effets indésirables des médicaments (voir

Pharmacocinétique

-

Populations particulières

Patients gériatriques (> 65 ans)

Le tartrate de métoprolol doit être administré avec prudence aux patients gériatriques, ceux-ci

étant plus susceptibles de manifester des effets indésirables. L’administration de doses initiales et

d’entretien moins élevées et la surveillance de l’innocuité sont recommandées chez ces patients

(voir

Pharmacocinétique - Populations particulières

Page 22 de 43

SURDOSAGE

Symptômes

Les signes les plus courants d’un surdosage par des bêtabloquants sont l’hypotension, la

bradycardie, l’insuffisance cardiaque congestive, l’infarctus du myocarde, le bronchospasme et

l’hypoglycémie. Le surdosage peut également entraîner un bloc A-V, un choc cardiogène et un

arrêt cardiaque et, dans certains cas, des troubles de la conscience (même le coma), des

convulsions, des nausées, des vomissements, une cyanose et la mort.

La prise concomitante d’alcool, d’antihypertenseurs, de quinidine ou de barbituriques peut

aggraver ces symptômes.

La première manifestation du surdosage a lieu de 20 minutes à 2 heures après l’ingestion du

médicament.

Prise en charge

En cas de surdosage, toujours cesser le traitement par Metoprolol Tartrate Injection, USP

(tartrate de métoprolol), hospitaliser le patient et le surveiller de près. On recommande également

de provoquer des vomissements ou de faire un lavage gastrique pour éliminer la quantité de

médicament encore présente dans l’estomac.

Les autres manifestations cliniques du surdosage peuvent faire l’objet d’une prise en charge

symptomatique faisant appel aux méthodes modernes de soins intensifs.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Bradycardie et hypotension : Commencer par administrer 1 à 2 mg de sulfate d’atropine par voie

i.v. En l’absence d’une réponse satisfaisante, continuer en administrant de la norépinéphrine ou

de la dopamine (voir PRÉCAUTIONS au sujet de l’administration d’épinéphrine aux patients qui

prennent déjà des bêtabloquants). En cas d’hypoglycémie, on peut administrer 1 à 10 mg de

glucagon.

Bloc cardiaque (de 2

et de 3

degrés) : isoprotérénol ou stimulateur cardiaque transveineux.

1. Insuffisance cardiaque congestive : traitement conventionnel.

2. Bronchospasme : aminophylline par voie i.v. ou agoniste ß

3. Hypoglycémie : glucose par voie i.v.

Il ne faut pas oublier que Metoprolol Tartrate Injection, USP est un inhibiteur compétitif de

l’isoprotérénol et que, par conséquent, de fortes doses d’isoprotérénol viennent inverser les effets

de fortes doses de Metoprolol Tartrate Injection, USP. Mais il ne faut pas négliger la possibilité

de complications liées à la prise excessive d’isoprotérénol : hypotension et tachycardie, par

exemple.

Page 23 de 43

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le tartrate de métoprolol est un inhibiteur des récepteurs ß-adrénergiques. Des études

in vitro

in vivo

chez l’animal ont démontré qu’il a un effet sélectif sur les récepteurs ß

- adrénergiques

principalement situés dans le muscle cardiaque. Cet effet n’est cependant pas absolu et lorsque le

tartrate de métoprolol est administré à de fortes doses, il inhibe également les récepteurs ß

adrénergiques principalement situés dans les bronches et dans la musculature vasculaire. Le

artrate de métoprolol n’exerce aucun effet stabilisant de membrane ou agoniste partiel (activité

sympathomimétique intrinsèque). On l’emploie dans le traitement de l’hypertension et de

l’angine de poitrine, et dans le but de réduire le taux de mortalité cardiovasculaire à la suite d’un

infarctus du myocarde.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur du médicament n’a pas encore été établi mais il

semblerait que les facteurs suivants entrent en ligne de compte :

a) action antagoniste compétitive sur la tachycardie provoquée par les catécholamines, au

niveau des récepteurs ß du cœur, entraînant une diminution du rythme, de la

contractilité et du débit cardiaques;

b) inhibition de la libération de rénine par les reins;

c) inhibition des centres vasomoteurs.

En inhibant l’augmentation (causée par les catécholamines) de la fréquence cardiaque, de la

tension artérielle et de la vélocité ainsi que de l’étendue de la contraction myocardique, le

métoprolol fait diminuer les besoins du cœur en oxygène quel que soit l’effort requis, ce qui le

rend efficace dans le traitement de longue durée de l’angine de poitrine. Par contre, chez les

patients atteints d’insuffisance cardiaque, l’inhibition des récepteurs ß-adrénergiques peut

entraîner une augmentation des besoins du cœur en oxygène en augmentant la longueur des

fibres du ventricule gauche et la pression en fin de diastole (précharge).

Le mécanisme qui intervient dans la réduction de la mortalité chez les patients atteints d’un

infarctus aigu du myocarde n’a pas encore été entièrement élucidé.

Pharmacodynamique

Un effet bêta-bloquant important (mesuré par le ralentissement de la fréquence cardiaque à

l’effort) se produit dans l’heure qui suit l’administration de la dose orale, et sa durée est

proportionnelle à la dose. Ainsi, on a observé une réduction de 50 % de l’effet maximal 3,3, 5,0

et 6,4 heures respectivement après l’administration orale de doses uniques de 20, 50 et 100 mg à

des sujets normaux. Une réduction significative de la tension systolique à l’effort s’est produite

12 heures après l’administration répétée de doses orales de 100 mg, 2 f.p.j.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Après l’administration i.v. de tartrate de métoprolol, la demi-vie de la phase de distribution est de

12 minutes environ; le taux de récupération urinaire du médicament sous forme inchangée est

Page 24 de 43

d’environ 10 %. Une action bêtabloquante maximale a été observée chez des volontaires sains,

environ 20 minutes après une perfusion de 10 minutes. Des doses de 5 et de 15 mg ont entraîné

respectivement une réduction maximale d’environ 10 et 15 % de la fréquence cardiaque à

l’effort. Avec le temps, cet effet a diminué de façon linéaire et au même rythme pour les doses de

5 et de 15 mg et a disparu environ 5 et 8 heures plus tard.

Pour obtenir un effet bêtabloquant maximal équivalent, le rapport entre les doses orales et i.v.

doit être approximativement de 2,5 à 1.

Il existe un rapport linéaire entre le logarithme des taux plasmatiques et la réduction de la

fréquence cardiaque à l’effort. Cependant, l’activité antihypertensive ne semble pas être liée aux

taux plasmatiques. Vu les variations des taux plasmatiques à une dose donnée et l’absence de

relation directe entre la dose et l’activité antihypertensive, la détermination de la posologie

requiert un ajustement individuel de la dose.

Plusieurs études faites auprès de patients atteints d’un infarctus du myocarde ont mis en évidence

une réduction de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique et du débit cardiaque

après l’administration i.v. de tartrate de métoprolol suivie d’une administration orale. Le volume

systolique, la tension artérielle diastolique et la pression artérielle pulmonaire diastolique sont

demeurés inchangés.

Des études faites auprès de volontaires ont mis en évidence que les pics plasmatiques du

métoprolol étaient moins élevés avec les comprimés SR qu’avec les comprimés ordinaires. Entre

4 et 6 heures après l’administration du médicament, les deux courbes de concentrations étaient

semblables mais dans la période entre 8 et 24 heures, les concentrations étaient plus élevées avec

les comprimés SR.

Pharmacocinétique

Le médicament est disponible sous sa forme racémique et démontre une pharmacocinétique

stéréospécifique.

Absorption :

Chez l’être humain, après l’administration orale d’un comprimé traditionnel, le

métoprolol est rapidement et presque entièrement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Son

absorption s’effectue uniformément le long du tube digestif. Cependant, les taux plasmatiques

obtenus après une administration orale équivalent à environ 50 % des taux obtenus après une

administration i.v., ce qui indique un métabolisme de premier passage d’environ 50 %.

Après une prise orale, les concentrations plasmatiques varient beaucoup d’un patient à l’autre,

mais la reproductibilité intrapatient est bonne. Les concentrations plasmatiques maximales des

présentations conventionnelles de métoprolol sont atteintes après 1,5 à 2 heures environ et celles

des présentations à libération lente, après environ 4 à 5 heures. Après l’administration répétée de

doses orales, le pourcentage de la disponibilité systémique du médicament est plus élevé

qu’après l’administration d’une dose unique et il augmente aussi en fonction de la dose

administrée. Aux doses thérapeutiques, une petite fraction seulement (12 % environ) du

métoprolol se lie à l’albumine sérique humaine.

Page 25 de 43

Distribution :

Le métoprolol est distribué rapidement et de manière étendue dans le tissu

extravasculaire, le volume de distribution moyen s’établissant entre 3,2 et 5,6 L/kg. Le volume

de distribution apparent à l’état d’équilibre (Vss) chez les métaboliseurs rapides (4,84 L/kg) est

près de 2 fois plus élevé que celui qu’on observe chez les métaboliseurs lents (2,83 L/kg). À des

concentrations thérapeutiques, environ 12 % de l’ingrédient actif contenu dans les comprimés

de tartrate de métoprolol se lient aux protéines sériques humaines. Le métoprolol traverse le

placenta et passe dans le lait maternel (voir PRÉCAUTIONS - Allaitement).

Biotransformation/Métabolisme :

Le métoprolol n’est pas un substrat d’importance de la

glycoprotéine P mais il est métabolisé de façon importante par les enzymes hépatiques du

cytochrome P450. Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous le contrôle génétique, avec

une contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome polymorphique P450, ce

qui explique la variabilité intra-individuelle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie

du métoprolol.

De fait, l’accumulation de métoprolol entraîne des concentrations plasmatiques élevées de

médicament chez les métaboliseurs lents, lesquelles sont associées à une plus forte intensité des

effets thérapeutiques, à un prolongement de la durée d’action et à une augmentation de la

fréquence et de la gravité des effets indésirables, comparativement à ce que l’on observe chez les

métaboliseurs rapides.

Métabolisme et proportionnalité à la dose :

Le métoprolol fait l’objet d’un métabolisme

présystémique saturable faisant en sorte que l’exposition n’augmente pas proportionnellement à

la dose du médicament. Cependant, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose est à

prévoir avec les préparations à libération prolongée.

La prise d’aliments augmente d’environ 20 à 40 % la biodisponibilité d’une dose orale de

métoprolol. Elle influe sur la pharmacocinétique du métoprolol, augmentant l’exposition au

médicament (ASC) ainsi que la concentration plasmatique maximale (C

) de ce dernier (voir

Interactions médicament-aliment

Au cours d’une étude clinique portant sur la préparation de métoprolol à libération immédiate, la

et l’ASC étaient augmentées d’environ 32 et 38 %, respectivement, lorsque le médicament

était administré après un déjeuner standard plutôt qu’à jeun. C’est de cette étude qu’est issue la

recommandation d’administrer le métoprolol avec un repas ou immédiatement après, afin de

réduire au minimum les variations intra-individuelles.

Excrétion :

L’élimination se fait surtout par biotransformation hépatique et la demi-vie

plasmatique est de 3,5 heures en moyenne (entre 1 [métaboliseurs rapides] et 9 heures

[métaboliseurs lents]). Le taux de la clairance totale d’une dose i.v. est d’environ 1 L/min et le

taux de fixation aux protéines, d’environ 10 %. Moins de 5 % de la dose de tartrate de

métoprolol se retrouve sous forme inchangée dans l’urine. Le reste est excrété par les reins sous

forme de métabolites qui ne semblent pas avoir une importance clinique. Après l’administration

par voie orale d’une dose unique de 100 mg de métoprolol, la clairance médiane s’est établie à

31, 168 et 367 L/h chez les métaboliseurs lents, les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs

ultrarapides, respectivement.

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Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie

: On observe chez les personnes âgées des concentrations plasmatiques plus élevées de

métoprolol (ASC jusqu’à 28 % plus élevée chez les patients âgés comparativement à des

volontaires jeunes en bonne santé). Cela s’explique, d’une part, par l’excrétion réduite du

métoprolol et du métabolite alpha-hydroxy-métoprolol et, d’autre part, par une diminution du

débit sanguin hépatique due à des changements physiologiques attribuables à l’âge. De plus, le

temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T

) était significativement plus

long dans la population âgée. Par conséquent, on recommande d’amorcer le traitement à l’aide de

doses moins élevées et d’exercer une surveillance de l’innocuité auprès des patients âgés.

Race :

Le métabolisme oxydatif du métoprolol est sous le contrôle génétique, avec une

contribution majeure de l’isoforme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome polymorphique P450. En

effet, il existe des différences importantes quant à la prévalence des métaboliseurs lents en

fonction de l’origine ethnique. Environ 7 % des personnes de race blanche et moins de 1 % des

Orientaux présentent ce phénotype de métaboliseurs lents. Les métaboliseurs lents présentent des

concentrations plasmatiques de métoprolol 5 fois plus élevées que les métaboliseurs rapides chez

qui l’activité enzymatique du CYP2D6 est normale.

Insuffisance hépatique :

Étant donné que l’élimination du médicament s’effectue

principalement par métabolisme hépatique, l’insuffisance hépatique influe sur la

pharmacocinétique du métoprolol. La demi-vie d’élimination du métoprolol est

considérablement prolongée (jusqu’à 7,2 h, selon la gravité) chez les insuffisants hépatiques. Par

conséquent, on recommande d’ajuster la dose et d’exercer une surveillance de l’innocuité chez

les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il faut user de prudence

lorsqu’on traite des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, c’est-à-dire leur administrer

des doses initiale et d’entretien moins élevées et surveiller régulièrement leur fonction hépatique,

étant donné qu’ils sont plus sensibles aux effets thérapeutiques et aux effets indésirables des

médicaments.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du métoprolol chez les sujets atteints d’insuffisance

rénale ne diffère pas dans une mesure cliniquement significative de celle des sujets normaux.

Toutefois, on constate l’accumulation d’un des métabolites les moins actifs du métoprolol chez

les patients dont la clairance de la créatinine se situe en deçà de 5 mL/min. Cependant, comme

cette accumulation n’influence pas significativement l’effet bêtabloquant, il n’est pas nécessaire

de modifier la dose de métoprolol en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée.

L’administration d’un bêtabloquant à des patients atteints d’insuffisance rénale grave commande

la prudence, et il est recommandé d’exercer une surveillance de l’innocuité chez ces patients.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Les ampoules Metoprolol Tartrate Injection, USP doivent être conservées entre 15 °C et 30 °C, à

l’abri de la lumière.

Page 27 de 43

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les ampoules Metoprolol Tartrate Injection, USP sont des ampoules monodose pour injection

intraveineuse. Toutes les présentations parentérales de produits médicamenteux doivent être

inspectées avant leur administration pour s’assurer qu’elles sont limpides et ne contiennent pas

de particules. Jeter les ampoules entamées et celles dont la solution est décolorée ou contient des

particules.

Metoprolol Tartrate Injection, USP en ampoules [1.0 mg/mL]:

Description

Fiole tubulaire de type I en verre de

plomb à 5 mL USP, muni d'un bouchon

en caoutchouc bromobutyle gris et d'une

capsule amovible en aluminium

Couleur

solution incolore transparente

Empreinte sur un côté

Empreinte sur l’autre côté

sans objet

sans objet

Quantité de tartrate de

métoprolol

5 mg

Ingrédients non médicinaux

Chlorure de sodium, Azote et eau pour

injection

disponibilité

Boîtes de 5 ampoules

Stabilité et recommandations

d’entreposage

doivent être gardées à l’abri de la chaleur

(conserver entre 15 et 30°C) et de la

lumière.

Page 28 de 43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : Tartrate de métoprolol

Nom chimique : 2-propanol,1-[4-(2-méthoxyéthyl)phénoxy]-3-[(1-méthyléthyl)

Amino] -,(± )-, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanédionate (2:1) (sel)

Formule moléculaire et masse moléculaire : (C

.

; 684,83 g/mol

Formule développée :

Physiochemical properties :

Description : Poudre cristalline incolore, inodore et amère

Solubilité : Très soluble dans l’eau à 20 °C

pH : 6,7 (solution aqueuse à 2 %)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Effets sur le système cardiovasculaire

Chez le chat anesthésié, le métoprolol a entraîné des réductions de la fréquence cardiaque et de la

force de contraction du myocarde en réponse à la stimulation du nerf sympathique. Ces

réductions étaient proportionnelles à la dose. La DE

nécessaire pour inhiber la réponse

chronotrope à la stimulation nerveuse était environ 7 fois moins forte que celle requise pour

inhiber la stimulation par l’isoprotérénol. Le métoprolol a fait baisser la fréquence cardiaque

chez le chien conscient, au repos et à l’effort. À l’exception d’une prolongation de l’intervalle

PR, le tracé de l’ECG n’a pas changé. Chez le chat anesthésié, des doses i.v. allant jusqu’à 2

mg/kg n’ont pas influencé de manière significative la réponse vasomotrice à l’épinéphrine

administrée par voie intraveineuse.

Page 29 de 43

Chez le chat anesthésié, le métoprolol administré par voie intraveineuse a entravé la réponse

vasodilatatrice du membre postérieur à l’injection intra-artérielle d’isoprotérénol. Le métoprolol

avait été administré à des doses nettement supérieures (DE

de 5 mg/kg) à celles requises pour

inhiber l’augmentation de la réponse chronotrope (DE

de 0,4 mg/kg) ou l’augmentation de la

force de contraction (DE

de 0,2 mg/kg).

Chez 5 volontaires sains, des doses intraveineuses de 10 mg de métoprolol ont réduit de 13 % la

tachycardie provoquée par l’effort et de 13 % la tension artérielle systolique mesurée durant

l’effort. La baisse de la tension artérielle moyenne après l’administration d’épinéphrine a été

annulée par le métoprolol, tandis que la hausse de la tension artérielle systolique a été réduite de

50 %. Dans l’avant-bras, la résistance vasculaire est demeurée la même après l’administration de

métoprolol.

Chez des volontaires sains, l’administration i.v. de 0,15 mg/kg de métoprolol a réduit le débit

cardiaque de manière significative : de 1,3 L/min au repos et de 3,6 L/min à l’effort. En

moyenne, les réductions de la fréquence cardiaque étaient de 9 et de 16 battements/min au repos

et à l’effort respectivement. La pression auriculaire droite était significativement accrue tant au

repos qu’à l’effort. La consommation d’oxygène n’a pas été fortement influencée par

l’administration du médicament. On a noté des augmentations appréciables dans les différences

artério-veineuses en oxygène : 6 et 20 mL/L au repos et à l’effort respectivement.

Des études portant sur des chats traités par de la réserpine ont indiqué que le métoprolol

n’exerçait aucune activité stimulatrice (intrinsèque). Administré à des doses cumulatives allant

jusqu’à 0,85 mg/kg, le médicament n’a pas influencé de manière significative la fréquence ou la

force de contraction cardiaques.

L’administration d’une dose unique de 40 mg de métoprolol à 17 patients angineux, 90 minutes

avant l’épreuve à l’effort, a produit une augmentation du travail total : de 5994 à 8462 kpm, soit

une hausse de 40 %. Le début de la douleur et la manifestation de la dépression de l’onde ST ont

également mis plus de temps à se manifester : de 11,8 à 16,9 minutes et de 9,9 à 13,9 minutes

respectivement.

Effets sur la fonction pulmonaire

Les effets de doses uniques de 100 mg de métoprolol administrées par voie orale, sur la

résistance spécifique des voies aériennes (Rva) ont été évalués chez 6 volontaires sains et chez

12 patients atteints d’asthme bronchique. Aucun bronchodilatateur n’avait été utilisé. Le

métoprolol n’a pas eu d’effet significatif sur la Rva chez les sujets normaux tandis que chez les

sujets asthmatiques, l’augmentation de la Rva a été significative. Des résultats semblables ont

été obtenus avec l’administration de 80 mg de propanolol.

Dans une étude contrôlée, 17 patients atteints d’asthme bronchique ont reçu conjointement un

bronchodilatateur (terbulatine) et 50 ou 100 mg de métoprolol, 2 f.p.j. Les valeurs du VEMS ont

baissé uniquement dans le groupe de patients recevant la dose la plus forte, ce qui indique un

certain effet bloquant sur les récepteurs ß2.

Page 30 de 43

Autres effets

Le métoprolol a entraîné un effet anesthésique négligeable sur le nerf sciatique isolé de la

grenouille et durant le test intracutané de papule œdémateuse chez le cochon d’Inde. Chez le chat

anesthésié, les effets cardiostimulateurs de l’ouabaïne, du glucagon et de la théophylline ne se

sont pas fait sentir aux doses de 2 à 3 mg/kg. On a également observé que les mêmes doses de

métoprolol administrées à des chats n’avaient aucun effet anticholinergique ou antihistaminique,

n’exerçaient aucun blocage ganglionnaire et ne possédaient aucune propriété inhibitrice des

récepteurs α.

Le métoprolol inhibe l’augmentation de l’activité rénine plasmatique provoquée par le

furosemide. Le métoprolol agit sur les effets métaboliques provoqués par l’isoprotérénol en

inhibant la libération accrue de glycérol, d’insuline et d’acides gras libres.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces

Sexe

Voie d’administration

Solutions

DL50 (mg/kg)

Souris

mâle

i.v.

69,4 ± 5,1

Souris

femelle

i.v.

79,9 ± 4,5

Souris

mâle

orale

23 %

2460 ± 210

Souris

femelle

orale

25 %

2300 ± 200

mâle

i.v.

71,9 ± 4,1

femelle

i.v.

74,3 ± 4,4

mâle

orale

50 %

4670 ± 1210

femelle

orale

50 %

3470 ± 580

Les symptômes de toxicité chez le rat ont été les suivants : sédation, ataxie, érection des poils,

irritation, spasmes et larmoiement. Les rats étaient inconscients avant la mort, 5 à 10 minutes

après l’injection intraveineuse du médicament et 6 à 20 heures après l’administration orale.

Chez la souris, les symptômes les plus marqués étaient les suivants : sédation, hypersensibilité,

irritation, spasmes et ptoses. On a observé des convulsions avant la mort, 5 minutes après

l’injection intraveineuse du médicament. Chez les animaux qui ont survécu, aucun symptôme de

toxicité n’a été décelé 24 heures après l’administration du médicament.

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Toxicité à long terme (subaiguë)

Espèces

Nbre de

groupes

Nbre par

groupe

Dose (mg/kg)

Voie

d’administration

Durée

Effets toxiques

Rats Sprague-

Dawley

10 M

10 F

Solution saline, 10, 50,

100 mg/kg/jour (après

14 jours, dose élevée

portée à

200 mg/kg/jour).

orale

5 sem.

Légère hausse de

l’hématocrite et

légère baisse de la

glycémie chez les

femelles recevant

les doses élevées.

Chiens Beagle 1

40 mg/kg pendant 3

jours;

augmentation par

paliers de

20 mg/kg/jour jusqu’à

140 mg/kg/jour

pendant

6 jours, puis jusqu’à

160 mg/kg/jour.

orale

3 sem.

Trouble de

l’équilibre,

augmentation du

tonus musculaire

abdominal,

mydriase,

hyperémie des

muqueuses

visibles. Un chien

est mort après la

prise de

140 mg/kg/jour.

Chiens Beagle 2

80 mg/kg, 2 f.p.j.,

pendant

1 jour. 2 jours plus

tard, administration

d’une seule dose de

100 mg/kg.

orale

3 jours

Trouble de

l’équilibre,

vomissement,

prostration,

dyspnée, perte de

connaissance,

mort.

20 mg/kg, 2 f.p.j.,

augmentée tous les 5

jours de 20 mg/kg,

2 f.p.j., jusqu’à

120 mg/kg, 2 f.p.j.

orale

4 sem.

Vomissements,

augmentation de la

salivation,

tremblements,

ataxie. Une

chienne est morte à

la dose la plus

élevée.

Chiens Beagle 4

0, 5, 20 et 40

mg/kg/jour

orale

4 sem.

Aucun.

Page 32 de 43

Espèces

Nbre de

groupes

Nbre par

groupe

Dose (mg/kg)

Voie

d’administration

Durée

Effets toxiques

Chiens Beagle 3

Solution saline, 0,5 et

5 mg/kg/jour.

i.v.

2 sem.

Prolongation de

l’intervalle PR à

l’ECG.

Chiens Beagle 2

Solution saline, 5

mg/kg/jour

i.v.

2 sem.

Prolongation de

l’intervalle PR à

l’ECG.

Toxicité à long terme (Chronique)

Espèces

Nbre de

groupes

Nbre par

groupe

Dose (mg/kg)

Voie

d’administratio

n

Durée

Effets toxiques

Rats

Sprague-

Dawley

15 M

15 F

Solution saline, 10,

100, 200 mg/kg/jour.

Dose élevée portée à

200 mg/kg/jour après

13 semaines.

orale

6 mois

Aucun.

Chiens

Beagle

Un témoin 2 M

0, 5, 20, 40 mg/kg,

2 f.p.j.

Après 7 semaines, la

dose élevée est portée

à 50 mg/kg, 2 f.p.j.

Après 3 mois, la dose

intermédiaire est

portée à 30 mg/kg,

2 f.p.j., et la dose

élevée est portée à

80 mg/kg, 2 f.p.j.

orale

6 mois

Bradycardie,

prolongement des

intervalles PR et

QT à l’ECG.

Trois

actifs

Chiens

Beagle

Un témoin 6 M

0, 10, 60 mg/kg/jour.

Les chiens recevant

120 mg/kg le1

jour

passent à 60 mg/kg du

au 8

jour; à

90 mg/kg/jour du 9

jour et à

105 mg/kg/jour le reste

du temps.

orale

1 an

2 chiens recevant la

dose élevée sont

morts le 1

jour.

Aucun effet parmi

les autres animaux.

Trois

actifs

Page 33 de 43

Tératologie et études sur la reproduction

Rat

(souche Sprague-Dawley) : Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie

orale à des groupes de 20 rates gravides, du 6

au 15

jour de la gestation. Le traitement par le

métoprolol n’a pas eu d’influence négative sur les paramètres étudiés.

Lapin

(souche de lapin blanc de Nouvelle-Zélande) : Des doses de 5, 12,5 et 25 mg/kg ont été

administrées par voie orale à des groupes de 20 lapines gravides, du 6

au 18

jour de la

gestation. Il n’y a pas eu de changement significatif dans les paramètres étudiés bien que les

portées aient été plus petites et les pertes fœtales plus grandes dans le groupe d’animaux recevant

la dose la plus élevée. L’incidence des anomalies fœtales n’a pas changé en raison du traitement.

Rat

(souche Sprague-Dawley) : Des doses de 10, 50 et 200 mg/kg ont été administrées par voie

orale à des groupes de 50 rates gravides à partir du 15

jour de la gestation, durant l’allaitement

et jusqu’à 21 jours après la mise bas. Les paramètres étudiés chez les portées et les mères n’ont

pas été influencés de manière négative.

Rat

(souche CD Charles River) : Des doses de 50 et 500 mg/kg ont été administrées par voie

orale à des groupes de 10 mâles et 20 femelles. Les mâles ont été traités pendant 63 jours avant

l’accouplement et durant la période d’accouplement, tandis que les femelles ont été traitées

pendant 14 jours avant l’accouplement, pendant les périodes d’accouplement, de gestation et de

lactation, et jusqu’à 21 jours après la mise bas (analyse intérimaire : animaux sacrifiés au 13

jour de la gestation). Les seuls résultats significatifs de cette étude ont été une légère baisse de la

croissance intra-utérine chez les rates recevant 50 et 500 mg/kg/jour et une plus grande incidence

de mortinatalité dans le groupe recevant la dose élevée.

Études de carcinogénicité

Des doses de 50, 200 et 800 mg/kg/jour de métoprolol ont été ajoutées au régime alimentaire de

3 groupes de rats de souche Sprague-Dawley - 60 mâles et 60 femelles dans chaque groupe -

pendant 78 semaines. Un quatrième groupe a reçu du 2-AAF (témoin positif) et un cinquième

groupe a servi de groupe témoin négatif. À l’autopsie, on a observé une incidence comparable de

nodules et de masses entre les sujets témoins et les sujets traités. Le seul changement

histopathologique a été une augmentation de l’incidence de l’inclusion des alvéoles pulmonaires

par les cellules septales chez les animaux recevant des doses intermédiaires et élevées de

métoprolol. Cette souche de rats était prédisposée aux effets cancérigènes connus du 2-AAF et

l’on a remarqué une incidence statistiquement plus élevée de néoplasmes, principalement des

hépatomes.

Une étude semblable a été faite auprès de souris albinos suisses auxquelles on a administré des

doses de 75, 150 et 750 mg/kg/jour pendant 78 semaines. L’étude a révélé une incidence égale de

tumeurs entre le groupe traité et le groupe témoin. Cette souche de souris était prédisposée au

cancérigène connu.

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RÉFÉRENCES

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Quinidine + beta-blockers 121-2. Clonidine + beta-blockers 362-4. Prazozin + beta-blockers

383-4. Beta-blockers + cimetidine 413-4. Beta-blockers + rifampicin 427-8. Beta-blockers +

sympathonimetics 429-31. Digitalis glycosides + beta-blockers 506. Hypoglycamic agents-

beta blockers 548-550. Anaesthetics, general + beta-blockers 697. Oxford: Blackwell

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métoprolol); N

de contrôle de la présentation : 152702, Date de révision : Le 20 avril 2012.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 38 de 43

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Metoprolol Tartrate Injection, USP

(tartrate de métoprolol)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de Metoprolol Tartrate

Injection, USP et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de

Metoprolol Tartrate Injection, USP. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Metoprolol Tartrate Injection, USP est employé seul ou en

association avec un autre médicament pour la protection du cœur

à la suite d’une crise cardiaque (infarctus du myocarde).

Les effets de ce médicament :

Metoprolol Tartrate Injection, USP est un bêta-bloquant. Il

contribue à maîtriser d’autres troubles cardiaques connexes.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

N’employez pas Metoprolol Tartrate Injection, USP si vous :

êtes allergique au métoprolol, à tout autre ingrédient

entrant dans la composition de Metoprolol Tartrate Injection,

USP ou à un autre bêtabloquant;

êtes essoufflé, avez de la difficulté à respirer en position

couchée ou avez les pieds ou les jambes enflés (signes de

problèmes cardiaques);

avez des battements de cœur lents ou irréguliers;

ressentez une douleur à la poitrine soudaine et oppressive

(signe de crise

cardiaque);

avez une très mauvaise circulation sanguine dans les

membres (par exemple, mains ou pieds très froids ou pâles,

ou douleur musculaire aux jambes lorsque vous marchez);

avez une tension artérielle basse;

présentez une tumeur non traitée du tissu médullaire des

glandes surrénales (phéochromocytome);

souffrez d’asthme ou avez des antécédents de difficultés

respiratoires accompagnées d’une respiration sifflante ou de

toux;

avez de graves problèmes de peau;

présentez une chute importante de tension artérielle, des

étourdissements, des battements de cœur accélérés, une

respiration rapide et superficielle ainsi qu’une peau moite et

froide (signes d’un trouble cardiaque appelé

choc

cardiogénique

L’ingrédient médicinal :

Le tartrate de métoprolol.

Les ingrédients non médicinaux :

L’ingrédient non médicinal Metoprolol Tartrate Injection, USP

en ampoules est le suivant : chlorure de sodium, azote et eau

pour injection.

La présentation :

Ampoules unidoses à 1 mg/mL - 5 mL.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d’employer Metoprolol Tartrate Injection, USP,

consultez votre médecin

ou votre pharmacien si :

vous avez une maladie du cœur, du foie ou des reins;

votre taux sanguin de sucre est élevé ou bas (diabète);

vous risquez de présenter de graves réactions allergiques;

vous souffrez de douleurs à la poitrine lorsque vous êtes au

repos;

vous avez une mauvaise circulation sanguine dans les

membres (par exemple, mains ou pieds très froids ou pâles, ou

douleur musculaire aux jambes lorsque vous marchez);

vous présentez une tumeur non traitée du tissu médullaire des

glandes surrénales (phéochromocytome) pour laquelle vous

auriez besoin d’un traitement en plus de tartrate de métoprolol;

votre glande thyroïde est hyperactive;

vous êtes atteint d’une maladie respiratoire telle que l’asthme,

ou s’il vous arrive d’être essoufflé ou d’avoir une respiration

sifflante;

vous êtes atteint d’un syndrome oculo-muco-cutané grave se

manifestant par une conjonctivite grave (yeux rouges, irrités et

larmoyants), une éruption cutanée et une infection de l’oreille;

vous êtes enceinte ou si vous avez l’intention de le devenir.

On ne doit pas prendre Metoprolol Tartrate Injection, USP

durant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous des

risques liés à l’emploi de Metoprolol Tartrate Injection, USP

durant la grossesse.

vous allaitez. Si votre médecin décide que vous devez

continuer de prendre Metoprolol Tartrate Injection, USP, vous

devrez cesser d’allaiter, car le tartrate de métoprolol passe

dans le lait maternel.

vous avez moins de 18 ans.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale sous

anesthésie, dites au professionnel anesthésiste que vous prenez

du tartrate de métoprolol.

Conduite automobile et utilisation de machines :

Si vous

ressentez des étourdissements, de la fatigue ou une vision

brouillée durant votre traitement par le tartrate de métoprolol, ne

conduisez pas, n’utilisez pas de machinerie et n’exécutez pas de

tâches exigeant de la vigilance avant que votre réponse au

tartrate de métoprolol n’ait été établie. La prise d’alcool peut

également entraîner de la fatigue.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 39 de 43

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Si vous prenez ou avez pris d’autres médicaments récemment,

y compris des produits à base d’herbes médicinales et des

médicaments en vente libre, informez-en votre médecin ou

votre pharmacien. Certains autres médicaments peuvent

interagir avec Metoprolol Tartrate Injection, USP :

d’autres médicaments employés pour traiter l’hypertension,

médicaments employés pour traiter la douleur à la poitrine

(angine de poitrine) (p. ex., nitroglycérine)

médicaments employés pour traiter un pouls irrégulier (p.

ex., amiodarone, propafénone, quinidine, disopyramide

tocaïnide, procaïnamide, ajmalineamiodarone, flécaïnide,

glucosides digitaliques telle la digoxine, lidocaïne);

anesthésiques, médicaments utilisés au cours d’interventions

chirurgicales;

adrénaline ou substances semblables (sympathomimétiques),

contenues dans certaines gouttes pour les yeux ou le nez, et

dans certains médicaments contre la toux ou remèdes contre

le rhume (p. ex. noradrénaline, isoprénaline, éphédrine,

phényléphrine, phénylpropanolamine et dérivés de la

xanthine);

insuline ou médicaments utilisés pour abaisser les taux élevés

de sucre dans le sang (le diabète);

certains médicaments employés pour soulager la douleur ou

l’inflammation (anti-inflammatoires non stéroïdiens, tels que

les inhibiteurs de la COX-2);

certains antibiotiques (p. ex., rifampine);

certains antiviraux (p. ex., ritonavir);

certains antihistaminiques utilisés dans le traitement de la

fièvre des foins (p. ex., diphénhydramine);

médicaments utilisés dans le traitement du paludisme

(malaria) (p. ex., hydroxychloroquine ou quinine);

certains antipsychotiques (p. ex., thioridazine,

chlorpromazine, fluphénazine, halopéridol);

certains antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, paroxétine

fluvoxamine, sertraline, clomipramine, désipramine ou

bupropion);

inhibiteurs de la MAO et inhibiteurs des neurones

adrénergiques (p. ex., réserpine or guanéthidine);

certains antifongiques (p. ex., terbinafine);

alcaloïdes de l’ergot de seigle, utilisés dans la prévention et le

traitement des migraines;

dipyridamole, utilisé pour réduire le risque de caillots

sanguins;

alcool.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

Metoprolol Tartrate Injection, USP est destiné au traitement

d’urgence dans les cas de crise cardiaque. Il ne doit être employé

seulement par un professionnel de la santé expérimenté, en

présence d’équipement de réanimation et de surveillance.

Surdosage :

Un surdosage de tartrate de métoprolol pourrait notamment causer

les effets suivants : battements cardiaques anormalement lents ou

irréguliers, tension artérielle très basse, essoufflement, difficulté à

respirer en position couchée, enflure des pieds, perte de

conscience, coloration bleutée des lèvres, de la langue ou de la

peau, crises d’épilepsie, nausées et vomissements, douleur à la

poitrine soudaine et oppressive, et mort.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tout autre médicament, Metoprolol Tartrate Injection,

USP peut causer des effets secondaires. Ces derniers peuvent

être bénins et passagers. Toutefois, certains peuvent être

graves et nécessiter des soins médicaux.

Voici une liste de certains effets secondaires possibles : sommeil

perturbé et fatigue, surtout associée à l’activité; maux de tête;

sécheresse de la bouche, nausées et vomissements, diarrhée ou

constipation; douleur abdominale, engourdissement, sensation de

picotement dans les membres (signes de paresthésie); sensibilité

accrue de la peau au rayons du soleil, transpiration; perte des

cheveux ou des poils; prise de poids et douleur au bas du dos.

Dépendamment de vos antécédents médicaux, votre médecin

devrait vous faire passer des analyses sanguines tant et aussi

longtemps que vous prendrez Metoprolol Tartrate Injection, USP.

Ces analyses peuvent servir à évaluer :

la glycémie (taux de sucre dans le sang);

le fonctionnement du cœur, du foie, des reins et de la thyroïde;

la manière dont Metoprolol Tartrate Injection, USP influe sur les

autres médicaments que vous prenez.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Fréquent

Basse tension

artérielle :

sensation de tête

légère ou

évanouissement,

surtout lors du

passage de la

position assise ou

couchée à la

position debout

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 40 de 43

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Douleur à la

poitrine

Broncho-

spasme :

difficulté

à respirer

accompagnée

d’une respiration

sifflante ou d’une

toux

Insuffisance

cardiaque :

essoufflement,

enflure des

jambes et

fatigue, surtout

associée à

l’activité

Peu

fréquent

Œdème :

Enflure des

chevilles :

Battements

cardiaques

irréguliers ou

lents

(palpitations)

Apparition ou

aggravation du

psoriasis :

Éruptions

cutanées

(démangeaisons,

plaques de peau

épaissie de

couleur

rouge/argent)

Réaction de type

allergique :

éruptions

cutanées, urticaire,

enflure du visage,

de la gorge et des

lèvres, difficulté à

avaler ou à

respirer

Problèmes de

foie :

coloration

jaunâtre de la

peau ou des

yeux, urines

foncées, douleur

abdominale,

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

nausées,

vomissements,

perte d’appétit

Sexualité :

Courbure

anormale du

pénis

Changement du

désir sexuel

Changement de

la capacité

d’avoir ou de

maintenir une

érection

Hallucinations :

voir ou entendre

des choses qui

n’existent pas

Peu

fréquent

Dépression :

tristesse, perte

d’intérêt pour les

activités

habituelles,

modification des

habitudes de

sommeil et des

habitudes

alimentaires

Modification

de la

personnalité et

confusion

mentale.

Troubles de la

vue :

brouillée, yeux

secs ou irrités

Troubles de

l’ouïe :

bruits,

acuité réduite ou

perte d’audition

Paresthésie :

Mains ou pieds

plus froids que

d’habitude

Gangrène :

orteils ou doigts

froids au toucher,

colorés et

douloureux

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 41 de 43

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Problèmes de

reins :

changement de la

fréquence

d’évacuation de

l’urine, enflure

des membres,

fatigue, éruption

cutanée,

démangeaisons,

nausées,

vomissements

Haute tension

artérielle :

maux

de tête, troubles

de la vue,

nausées et

vomissements

Caillots

sanguins :

enflure, douleur

et rougeur dans

un bras ou une

jambe, qui peut

être chaud(e) au

toucher;

possibilité

d’apparition

subite d’une

douleur à la

poitrine, d’une

difficulté à

respirer et de

palpitations

cardiaques

Diminution du

nombre de

plaquettes :

formation

d’ecchymoses,

saignement,

fatigue et faiblesse

Fibrose

rétropéritonéale :

douleur au bas du

dos, insuffisance

rénale (production

faible ou nulle

d’urine), haute

tension artérielle,

caillots sanguins

dans les jambes

(voir

Caillots

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

les

cas

sanguins

dessus)

Arthrite :

articulations raides

et douloureuses

Syndrome oculo-

muco-cutané :

yeux rouges,

irrités et

larmoyants,

éruption cutanée et

infection de

l’oreille

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par Metoprolol Tartrate

Injection, USP.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez Metoprolol Tartrate Injection, USP en ampoules à une

température allant de 15 à 30 ºC, à l’abri de la lumière.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

vous informer sur comment faire une déclaration en

ligne, par courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

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POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Date de révision

le 12 août

2020

Canada, J3X 1P7

Varennes, Quebec

1565, Boul. Lionel-Boulet

Le présent dépliant a

été rédigé par

Strides Pharma Canada Inc

téléphonant le 1-888-318-0234.

Santé Canada

(http://hc-sc.gc.ca/index-fra.php),

ou en

médicaments. Ce document est publié sur le

site Web de

également les renseignements pour les patients sur les

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Injection, USP, vous pouvez :

Pour en savoir davantage

au sujet de Metoprolol Tartrate

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