METHOTREXATE INJECTION, BP Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Méthotrexate (Méthotrexate sodique)
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
L01BA01
DCI (Dénomination commune internationale):
METHOTREXATE
Dosage:
7.5MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Méthotrexate (Méthotrexate sodique) 7.5MG
Mode d'administration:
Intra-artérielle
Unités en paquet:
0.3ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0107545002; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422166
Date de l'autorisation:
2015-03-10

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Méthotrexate Injectable, BP

Méthotrexate à 25 mg/mL (sous forme de méthotrexate sodique)

Seringues Uniservices Préremplies

Stérile

Antimétabolite et antirhumatismal

PHARMASCIENCE INC.

6111 Royalmount Ave., Suite # 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

Date de révision :

28 novembre 2019

Numéro de contrôle de la présentation: 231323

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 2 de 53

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ........... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 19

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 23

SURDOSAGE ................................................................................................................ 33

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................... 34

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................. 37

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................... 37

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............. 39

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES........................................................ 40

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................ 40

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 41

TOXICOLOGIE ............................................................................................................. 42

RÉFÉRENCES ............................................................................................................... 44

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 49

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 3 de 53

Pr

Méthotrexate Injectable, BP

Méthotrexate à 25 mg/mL (sous forme de méthotrexate sodique)

Stérile

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

Intramusculaire, intraveineuse,

intra-artérielle, intrathécale

Solution stérile à 25 mg/mL

(dose unitaire)

Seringues préremplies

Chlorure de sodium, Hydroxyde de

sodium, Acide chlorhydrique, Eau pour

injection

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Méthotrexate Injectable, BP est indiqué comme antinéoplasique contre les affections suivantes :

Choriocarcinome – monochimiothérapie ou en association avec d’autres médicaments.

Lymphome non hodgkinien (LNH) au stade intermédiaire ou avancé – dans le cadre des

protocoles ProMACE-CytaBOM, ProMACE-MOPP et Magrath.

Cancer du sein – dans le cadre du traitement CMF (cyclophosphamide-méthotrexate-

fluorouracil).

Leucémie lymphoblastique aiguë – en traitement d’entretien.

Cancer de la tête et du cou – en association avec d’autres chimiothérapies.

Cancer de l’estomac – chimiothérapie palliative d’association.

Métastases d’origine inconnue – chimiothérapie palliative d’association.

Ostéosarcome ostéogénique (adjuvant) – méthotrexate à dose élevée avec de la leucovorine

(DEMTX-LV).

Cancer de la vessie (avancé) – partie intégrante du protocole M-VAC.

Dissémination des métastases dans les leptoméninges (carcinomatose, leucémie ou

lymphome) – monochimiothérapie ou en alternance avec Ara-C.

Lymphome de Burkitt.

Lymphome parvenu à un stade avancé chez l’enfant (stades III et IV, système de

stadification de l’hôpital de recherche pour enfants St-Jude).

Mycosis fongoïde (lymphome T cutané) avancé.

Méthotrexate Injectable, BP est indiqué comme antirhumatismal modificateur de la maladie

(ARMM) contre les maladies suivantes lorsque le traitement thérapeutique standard a échoué :

Psoriasis ou rhumatisme psoriasique invalidants sévères.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 4 de 53

Polyarthrite rhumatoïde invalidante sévère.

Arthritide séronégative invalidante sévère.

Dans le traitement du psoriasis, l’emploi de Méthotrexate Injectable, BP devrait être réservé aux

cas sévères, récalcitrants et invalidants de psoriasis, qui ne répondent pas bien à d’autres formes

de traitement et uniquement lorsque le diagnostic de la maladie a été établi après une

consultation auprès d’un dermatologue.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées.

Étant donné que, chez cette population, les fonctions hépatiques et rénales ainsi que les réserves

de folates sont diminuées, on devrait envisager l’administration de doses relativement faibles du

médicament et assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de

toxicité.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf

dans le cas de la chimiothérapie du cancer. Par conséquent, Méthotrexate Injectable, BP ne doit

pas être administré aux enfants à titre d’ARMM.

CONTRE-INDICATIONS

Méthotrexate Injectable, BP est contre-indiqué:

chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient du médicament, ou

encore à tout constituant du contenant. Pour la liste complète, voir la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris l’insuffisance rénale

terminale, dialysés ou non (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction

rénale et Populations particulières et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :

Populations particulières).

chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne devrait

être employé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les avantages potentiels

l’emportent sur les risques encourus par le fœtus.

chez les femmes en âge de procréer avant d’avoir exclu une grossesse.

chez les mères qui allaitent.

chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence

d’alcoolisme, d’une maladie hépatique alcoolique ou d’une maladie hépatique chronique.

chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence de signes

manifestes ou confirmés par des analyses de laboratoire d’un syndrome

d’immunodéficience.

chez les patients souffrant de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde en présence de

dyscrasies sanguines préexistantes, telles que l’hypoplasie de la moelle osseuse, la

leucopénie, la thrombopénie ou une anémie grave.

en cas d’anesthésie par protoxyde d’azote (voir MISES EN GARDE ET

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 5 de 53

PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

Interactions médicament-médicament).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Seuls les médecins expérimentés, qui ont des connaissances sur le traitement par un

antimétabolite, sont autorisés à employer Méthotrexate Injectable, BP en raison des

possibilités de réactions toxiques graves (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Généralités).

On a signalé des cas de mort fœtale ou d’anomalies congénitales attribuables au

méthotrexate (voir la rubrique Populations particulières, Femmes enceintes ci-dessous).

L’emploi du méthotrexate est donc contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer

avant d’avoir exclu une grossesse et les femmes enceintes atteintes de psoriasis ou de

polyarthrite rhumatoïde (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le

méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. Il faut

souligner au patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis que la dose recommandée

se prend une fois par semaine et que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener

à une toxicité mortelle.

Des effets toxiques mortels dus à une erreur de calcul de la dose intraveineuse ont été signalés. Il

faut prêter attention quand on calcule la dose.

À cause des possibilités de réactions toxiques graves (qui peuvent être mortelles), Méthotrexate

Injectable, BP ne doit être employé que pour le traitement de maladies néoplasiques indiquées ou

en présence de formes sévère, réfractaires et invalidantes de psoriasis ou de polyarthrite

rhumatoïde, qui répondent mal à d’autres modalités de traitement. Le médecin doit informer le

patient des risques d’un tel traitement et ce dernier doit être gardé sous surveillance constante.

Les schémas dans lesquels des doses élevées de méthotrexate sont recommandées pour le

traitement de l’ostéosarcome doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). Les schémas comprenant des doses élevées de méthotrexate pour le

traitement d’autres maladies néoplasiques sont actuellement à l’étude et leur avantage

thérapeutique n’a pas encore été établi.

La fréquence et la gravité des effets toxiques peuvent être reliées à la dose ou à la fréquence de

l’administration; ces effets ont cependant été observés à toutes les doses de médicament. Comme

ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller de près

les patients traités par Méthotrexate Injectable, BP. La plupart des réactions indésirables sont

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 6 de 53

réversibles, si elles sont détectées tôt. Lorsque de telles réactions apparaissent, on doit réduire la

dose du médicament ou cesser le traitement et apporter les mesures correctrices qui s’imposent.

Le cas échéant, ces mesures peuvent comprendre l’administration de leucovorine calcique ou

l’hémodialyse aiguë et intermittente, avec un dialyseur à débit élevé (voir SURDOSAGE). Si le

traitement par Méthotrexate Injectable, BP est recommencé, on doit l’administrer avec

précaution, en tenant compte des besoins ultérieurs du patient, et rester vigilant en raison du

risque de récurrence de la toxicité.

Le méthotrexate peut provoquer le « syndrome de la lyse tumorale » chez les patients ayant des

tumeurs à croissance rapide. Un soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent

prévenir ou atténuer cette complication.

Le méthotrexate quitte lentement le troisième compartiment (p. ex., épanchement pleural et

ascite). La demi-vie terminale du médicament dans le plasma s’en trouve prolongée et des signes

de toxicité inattendus deviennent manifestes. Dans le cas des patients chez lesquels

l’accumulation de méthotrexate dans le troisième compartiment est considérable, il est

recommandé d’évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller les concentrations

plasmatiques de méthotrexate.

Une toxicité gastro-intestinale, une anémie aplasique et une myélodépression d’une sévérité

inattendue (entraînant parfois la mort) ont déjà été signalées lors de l’administration

concomitante de méthotrexate (habituellement à dose élevée) et d’anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité pour la moelle osseuse et les muqueuses dépend de la dose et de la durée d’exposition

à des taux élevés (> 2 fois 10-8 mol/L [0,02 micromole]) de méthotrexate. Comme on a défini

que le facteur temporel critique pour ces organes était de 42 heures chez l’humain, il faut tenir

compte des conséquences suivantes :

lorsqu’on a recours à des doses élevées de méthotrexate (> 1g/m

), on doit surveiller les

concentrations sériques du médicament;

les concentrations de médicament dépassant les concentrations excessives susmentionnées

2 fois 10

mol/L [0,02 micromole] pendant plus de 42 heures peuvent annoncer une toxicité

importante;

la toxicité peut être minimisée par l’administration appropriée de leucovorine calcique;

lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées, il est impératif d’alcaliniser

l’urine afin de prévenir la cristallisation du méthotrexate ainsi que de son métabolite 7-

hydroxy dans l’urine, en raison du risque d’insuffisance rénale aiguë.

L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie pourrait augmenter le

risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose.

On doit employer Méthotrexate Injectable, BP avec beaucoup de circonspection en présence de

débilité.

L’emploi des schémas posologiques comportant de fortes doses de méthotrexate (≥ 500 mg/m2)

qui sont recommandés en cas d’ostéosarcome impose la plus grande vigilance. Pour l’heure, ces

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 7 de 53

schémas posologiques ne sont utilisés qu’à des fins expérimentales dans le cas d’autres maladies

néoplasiques, et on n’a pas encore établi les bienfaits thérapeutiques qu’ils pourraient procurer.

Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Il faut user de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients

recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). En effet, des rapports et des comptes

rendus d’études pharmacocinétiques de population laissent penser que l’utilisation de certains

IPP tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole, conjointement avec le

méthotrexate (surtout à doses élevées), peut causer une élévation des concentrations sériques de

méthotrexate et/ou de l’un de ses métabolites, l’hydrométhotrexate, ainsi que le maintien

prolongé de ces concentrations élevées, ce qui pourrait entraîner la survenue de manifestations

toxiques du méthotrexate. On a observé entre autres deux cas où l’élimination du méthotrexate a

été retardée consécutivement à l’administration conjointe de méthotrexate à doses élevées et d’un

IPP, mais une telle interaction n’a pas été observée entre le méthotrexate et la ranitidine.

Toutefois, aucune étude formelle n’a été menée en vue de déterminer les interactions

médicamenteuses entre le méthotrexate et la ranitidine.

Carcinogenèse et mutagenèse

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant une faible dose de

méthotrexate. Ces lymphomes sont susceptibles de régresser à la suite du retrait du méthotrexate

sans qu’un traitement soit nécessaire.

On n’a mené aucune étude contrôlée chez l’humain pour évaluer le risque de néoplasie associé à

l’emploi du méthotrexate. Bon nombre d’études chez l’animal ont évalué le pouvoir carcinogène

du méthotrexate, mais n’ont abouti à aucun résultat concluant. Bien qu’on ait observé que le

méthotrexate endommage les chromosomes des cellules somatiques chez l’animal et les cellules

de la moelle osseuse chez l’humain, la signification clinique de ces observations demeure

incertaine. L’évaluation du pouvoir carcinogène du méthotrexate se complique par l’existence

contradictoire d’un risque accru de formation de certaines tumeurs chez les patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde. Il faut donc évaluer les avantages de Méthotrexate Injectable, BP par

rapport à ce risque avant d’administrer le médicament seul ou en association, en particulier chez

l’enfant et le jeune adulte (voir TOXICOLOGIE).

Appareil gastro-intestinal

En présence de vomissements, de diarrhée ou d’une stomatite entraînant la déshydratation, il faut

interrompre le traitement par Méthotrexate Injectable, BP jusqu’au rétablissement du patient. La

présence de diarrhée et de stomatite ulcéreuse requiert l’interruption du traitement, à défaut de

quoi une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale risquent de survenir.

Méthotrexate Injectable, BP doit être utilisé avec des précautions extrêmes en présence d’ulcère

gastroduodénal ou de colite ulcéreuse.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des

patients qui reçoivent un IPP, car l’utilisation concomitante du méthotrexate (principalement à

dose élevée) et d’IPP comme l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole peut augmenter les

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 8 de 53

taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l’hydrométhotrexate, et les maintenir

élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES : Interactions médicament-médicament).

Paramètres hématologiques

Il faut user de prudence si l’on emploie Méthotrexate Injectable, BP chez des patients dont la

fonction de la moelle osseuse est déficiente, qui sont traités par radiothérapie en champs étendus

ou qui l’ont été dans le passé. Le méthotrexate peut provoquer une dépression marquée de la

moelle osseuse à l’origine d’anémie, d’anémie aplasique, de pancytopénie, de leucopénie, de

neutropénie ou de thrombopénie. Dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 128), la leucopénie (formule leucocytaire < 3000/mm

été observée chez deux patients, la thrombopénie (formule plaquettaire < 100 000/mm

) chez six

patients et la pancytopénie chez deux patients.

Les nadirs des plaquettes, des leucocytes et des neutrophiles circulants se manifestent entre le 5

et le 13

jour suivant l’administration d’un bolus intraveineux (suivis de 14 à 28 jours de

récupération). Occasionnellement, le nombre de leucocytes et de neutrophiles peut atteindre deux

nadirs; le premier entre le 4

et le 7

jour et le deuxième entre le 12

et le 21

jour, suivis d’une

récupération. On peut s’attendre à des séquelles cliniques comme de la fièvre, des infections et

des hémorragies à divers endroits dans l’organisme.

En cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde, on doit abandonner immédiatement le

traitement par Méthotrexate Injectable, BP, si la numération globulaire baisse de façon notable.

Dans le traitement des maladies néoplasiques, il faut maintenir l’administration de Méthotrexate

Injectable, BP seulement si ses avantages potentiels l’emportent sur le risque de myélodépression

sévère. Les patients, dont la granulopénie est profonde et la fièvre est élevée doivent être évalués

immédiatement et nécessitent habituellement une antibiothérapie par un agent parentéral à large

spectre.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Le méthotrexate peut entraîner une hépatotoxicité aiguë (élévation du taux des transaminases) et

chronique (fibrose et cirrhose). Dans les cas aigus, on observe souvent des hausses des taux des

enzymes hépatiques après l’administration de méthotrexate. Ces hausses ne commandent

habituellement pas une modification du traitement. Elles sont en général passagères et

asymptomatiques, et ne semblent pas prédire l’apparition d’une hépatopathie ultérieure. Des

anomalies hépatiques persistantes ou une diminution de la sérum-albumine peuvent être des

indicateurs d’hépatotoxicité grave. La toxicité chronique peut être mortelle; en général, elle

survient à la suite d’un emploi prolongé (habituellement de 2 ans ou plus) et après une dose

totale cumulative d’au moins 1,5 g. La biopsie hépatique effectuée après un usage soutenu du

méthotrexate révèle souvent des changements histologiques, et on a signalé des cas de fibrose et

de cirrhose; les lésions causées par cette dernière ne sont pas toujours précédées par des

symptômes ou des résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques chez la population

atteinte de psoriasis. On recommande habituellement d’effectuer des biopsies hépatiques à

intervalles réguliers chez les patients atteints de psoriasis sous traitement au long cours. En

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 9 de 53

présence de polyarthrite rhumatoïde, des anomalies persistantes des résultats des épreuves

fonctionnelles hépatiques peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Dans les

études menées auprès de patients psoriasiques, l’hépatotoxicité a semblé être fonction de la dose

cumulative totale et s’intensifier en présence d’alcoolisme, d’obésité, de diabète et d’un âge

avancé. On n’en a pas encore déterminé le taux d’incidence précis; on ne connaît pas la vitesse

d’évolution ni le taux de réversibilité des lésions. On recommande de prendre des précautions

spéciales en présence de lésions hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes.

Le méthotrexate a entraîné la réactivation ou l’aggravation d’hépatites B ou C, ce qui s’est

parfois soldé par un décès. Dans certains cas, l’hépatite B s’est réactivée après l’arrêt du

méthotrexate. Avant d’entreprendre un traitement par Méthotrexate Injectable, BP, on doit

déterminer s’il y a infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C au moyen d’une

évaluation clinique et d’épreuves de laboratoire. Le méthotrexate n’est pas recommandé chez les

patients atteints d’hépatite B ou C chronique ou active.

En présence de psoriasis, on doit effectuer des tests d’exploration fonctionnelle du foie, y

compris le dosage sérique de l’albumine et le temps de Quick, plusieurs fois avant

l’administration du méthotrexate, mais les résultats sont souvent normaux même en présence de

fibrose ou de cirrhose en développement. Ces lésions ne sont parfois décelables que par biopsie.

On recommande habituellement d’obtenir une biopsie du foie : 1) avant ou peu de temps après le

début du traitement (de 4 à 8 semaines); 2) après une dose totale cumulative de 1,5 g; et 3) après

toute dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g. Une fibrose modérée ou une cirrhose de quelque forme

que ce soit dictent normalement l’abandon du traitement; en présence d’une fibrose bénigne, on

recommande généralement d’effectuer une nouvelle biopsie, 6 mois plus tard. Des observations

histologiques de changements plus bénins au niveau des tissus adipeux ou l’apparition d’une

inflammation portale mineure sont relativement courantes avant le traitement. Bien que ces

changements ne justifient habituellement pas qu’on évite ou qu’on abandonne le traitement par

Méthotrexate Injectable, BP, la prudence reste de rigueur tout au long de son emploi.

L’expérience clinique concernant la présence concomitante de maladies hépatiques et de

polyarthrite rhumatoïde est limitée, mais les mêmes facteurs de risque sont prévisibles. Les tests

d’exploration fonctionnelle du foie ne sont pas habituellement des prédicteurs fiables des

changements histologiques observables chez cette population de patients.

Il a été signalé qu’en présence de polyarthrite rhumatoïde, l’âge avancé au moment du premier

traitement au méthotrexate et une plus longue durée de traitement étaient des facteurs de risque

d’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration

fonctionnelle du foie peuvent précéder l’apparition de la fibrose ou de la cirrhose. Les patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Méthotrexate Injectable, BP doivent faire l’objet de

tests hépatiques, au départ, et à des intervalles de quatre à huit semaines. Il faut faire une biopsie

du foie avant le traitement, chez les patients présentant des antécédents de consommation

abusive d’alcool, des anomalies persistantes dans les résultats des tests hépatiques ou une

infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Pendant le traitement, il faut effectuer une

biopsie du foie en présence d’anomalies persistantes dans les résultats des tests d’exploration de

la fonction hépatique ou si l’albuminémie descend au-dessous des valeurs normales (dans les cas

de polyarthrite rhumatoïde stabilisée).

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 10 de 53

Si les résultats d’une biopsie hépatique montrent de légères modifications (de grade I, II ou IIIa

de Roenigk), on peut continuer le traitement par Méthotrexate Injectable, BP tout en surveillant

l’évolution de l’état du patient suivant les recommandations qui précèdent. Si le patient présente

de façon constante des résultats anormaux aux tests d’exploration fonctionnelle hépatique et

refuse une biopsie du foie, ou si la biopsie du foie indique des modifications modérées ou

sévères (grade IIIb ou IV de Roenigk), il faut arrêter le traitement par Méthotrexate Injectable,

On a fait état d’une expérience combinée, menée auprès de 217 patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde, soumis à une biopsie du foie avant et pendant le traitement (après une dose

cumulative d’au moins 1500 mg), et auprès de 714 patients, soumis à la biopsie seulement

pendant le traitement. On constate 64 cas (7 %) de fibrose et un cas (0,1 %) de cirrhose. Des 64

cas de fibrose, 60 ont été déclarés bénins. La coloration de la réticuline est plus sensible en

présence de fibrose au stade précoce et son emploi pourrait faire augmenter le nombre de cas. On

ignore si un emploi plus prolongé du méthotrexate exposerait le patient à des risques accrus.

Système immunitaire

Méthotrexate Injectable, BP doit être employé avec une extrême prudence en présence d’une

infection active, et il est contre-indiqué chez les patients dont le syndrome d’immunodéficience

est manifeste ou corroboré par les résultats des analyses de laboratoire (voir CONTRE-

INDICATIONS).

L’immunisation risque d’être inefficace si elle est menée pendant un traitement au méthotrexate.

L’immunisation au moyen de vaccins à base de virus vivants n’est généralement pas

recommandée. L’hypogammaglobulinémie a rarement été signalée.

Système nerveux

On a signalé des cas de leucoencéphalopathie après l’administration du méthotrexate par voie

intraveineuse à des patients qui avaient été soumis à une irradiation craniospinale. On a signalé,

par ailleurs, une neurotoxicité grave, prenant souvent la forme de crises focales ou généralisées,

à une fréquence étonnamment élevée chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique

aiguë, qui avaient reçu une dose de méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m

). Les études

d’imagerie diagnostique ont souvent révélé une leucoencéphalopathie ou des calcifications

micro-angiopathiques chez des patients manifestant des symptômes.

Une leucoencéphalopathie chronique a aussi été signalée chez des patients atteints d’un

ostéosarcome et ayant reçu des doses élevées de méthotrexate avec administration de leucovorine

comme antidote électif, même sans qu’ils aient subi d’irradiation du crâne. Des cas de

leucoencéphalopathie ont également été signalés après l’administration de faibles doses de

méthotrexate par voie orale (4 à 8 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

ou de rhumatisme psoriasique.

L’arrêt du traitement par Méthotrexate Injectable, BP ne donne pas toujours lieu à un

rétablissement complet.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 11 de 53

Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des doses

élevées. Les manifestations de ce trouble neurologique sont notamment des comportements

anormaux, des signes sensorimoteurs en foyer, comprenant une cécité transitoire, et des réflexes

anormaux. La cause exacte de ces manifestations demeure inconnue.

Après administration du méthotrexate par voie intrathécale, une toxicité du système nerveux

central peut survenir. On peut classer cette toxicité comme suit : arachnoïdite chimique, se

manifestant par des symptômes tels que des céphalées, des dorsalgies, une rigidité nucale et de la

fièvre; parésie, habituellement transitoire, se manifestant par une paraplégie associée à l’atteinte

d’une ou de plusieurs racines des nerfs rachidiens; leucoencéphalopathie, se manifestant par la

confusion, l’irritabilité, la somnolence, l’ataxie, la démence et, parfois, des convulsions graves.

L’administration intraveineuse de méthotrexate peut en outre entraîner une encéphalite aiguë et

une encéphalopathie aiguë pouvant être mortelle.

On a signalé la survenue d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, allant de la

céphalée à la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral, surtout chez des

enfants et des adolescents qui avaient reçu du méthotrexate et de la cytarabine administrée par

voie intraveineuse en concomitance.

Fonction rénale

Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y

compris l’insuffisance rénale terminale, dialysés ou non (voir CONTRE-INDICATIONS et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Populations particulières). Chez les patients atteins

d’insuffisante rénale légère ou modérée, le traitement par le méthotrexate doit être instauré avec

une extrême prudence et à une dose réduite, car l’insuffisance rénale prolonge la période

d’élimination du méthotrexate. L’emploi du méthotrexate peut causer des lésions rénales qui

peuvent mener à une insuffisance rénale aiguë. L’emploi de doses élevées de méthotrexate dans

le traitement d’un ostéosarcome peut aussi causer des lésions rénales et provoquer une

insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation du

méthotrexate et du 7-hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Pour une administration sans

danger du médicament, il importe de surveiller de près la fonction rénale, et assurer une

hydratation adéquate, l’alcalinisation des urines et le dosage du méthotrexate et de la créatinine

dans le sérum.

Des cas de néphrite ont été signalés lors de l’emploi du médicament chez des patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde ayant subi une anesthésie par protoxyde d’azote (voir CONTRE-

INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : Interactions médicament-

médicament).

Appareil respiratoire

La maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris la pneumonie interstitielle aiguë

ou chronique, constitue une lésion potentiellement dangereuse qui peut survenir à tout moment

pendant le traitement et qui a été signalée même dans le cas de l’administration de doses faibles.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 12 de 53

Elle n’est pas toujours totalement réversible et des décès ont été signalés. Des cas d’épanchement

pleural, accompagné ou non de pneumonie interstitielle, ont aussi été signalés à différents

moments pendant un traitement à faibles doses. Des symptômes pulmonaires (en particulier une

toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique survenant au cours d’un traitement

au méthotrexate peuvent indiquer la présence d’une lésion potentiellement dangereuse et dicter

l’interruption du traitement et un examen approfondi. Bien que les signes cliniques chez le

patient atteint d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate soient variables, ceux-ci

comprennent la fièvre, la toux, la dyspnée, l’hypoxémie et une infiltration apparaissant sur la

radiographie; on doit écarter la présence d’une infection (incluant une pneumonie). Cette lésion

peut survenir à toutes les doses.

Des infections opportunistes pouvant être mortelles, particulièrement la pneumonie à

Pneumocystis carinii, peuvent également se manifester. Lorsqu’un patient présente des

symptômes pulmonaires, on devrait songer à la survenue possible d’une pneumonie à

Pneumocystis carinii.

On a signalé des cas d’hémorragie alvéolaire durant l’emploi de méthotrexate. Cette

manifestation pourrait également être associée à la vascularite ou à d’autres affections

concomitantes. Si l’on soupçonne une hémorragie alvéolaire, on doit effectuer des évaluations

sans délai afin de confirmer le diagnostic.

Fonction sexuelle et reproduction

Le méthotrexate est toxique pour l’embryon, provoque l’avortement et entraîne des anomalies

fœtales chez l’humain. On a également fait mention d’une baisse de la fécondité, d’oligospermie

et de troubles menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain, pendant le traitement et

durant une courte période après qu’il a pris fin (voir TOXICOLOGIE). Le risque d’effets

néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une discussion avec les patients traités par

Méthotrexate Injectable, BP, tant les hommes que les femmes (voir TOXICOLOGIE).

Peau et annexes cutanées

On a signalé des réactions dermatologiques sévères, parfois mortelles, incluant l’érythrodermie

bulleuse avec nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la

dermatite exfoliative, la nécrose de la peau et l’érythème multiforme, survenant chez des enfants

et des adultes dans les jours qui suivaient l’administration du méthotrexate par voie orale,

intramusculaire ou intraveineuse. Des réactions ont été observées après l’administration du

méthotrexate à des doses uniques ou multiples, faibles, moyennes ou élevées, chez des patients

atteints de maladies néoplasiques, de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. On a signalé le

rétablissement des patients après l’arrêt du traitement.

Les lésions psoriasiques peuvent être aggravées par l’exposition concomitante aux rayons

ultraviolets. Une radiodermite et un érythème solaire peuvent être ravivés par l’emploi du

méthotrexate.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 13 de 53

Populations particulières

Femmes enceintes

Méthotrexate Injectable, BP est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis

ou de polyarthrite rhumatoïde (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Mises en garde et précautions importantes) et ne devrait être employé

dans le traitement de maladies néoplasiques que si les avantages potentiels l’emportent sur les

risques encourus par le fœtus. Des cas de baisse de la fécondité, d’oligospermie et de troubles

menstruels occasionnés par le méthotrexate chez l’humain ont été signalés pendant le traitement

et durant une courte période après la cessation du traitement. Le méthotrexate peut causer la mort

fœtale, l’embryotoxicité, un avortement et des effets tératogènes, lorsqu’il est administré à une

femme enceinte.

Méthotrexate Injectable, BP est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer avant d’avoir

exclu une grossesse, et on devrait informer la patiente des risques graves auxquels le fœtus est

exposé, si elle devient enceinte au cours du traitement (voir CONTRE-INDICATIONS). Il faut

éviter la grossesse si l’un des partenaires reçoit Méthotrexate Injectable, BP. Le délai optimal

entre l’arrêt de l’administration du méthotrexate chez l’un ou l’autre des partenaires et le début

de la grossesse n’a pas été clairement établi. Dans les publications, le délai recommandé varie

entre 3 et 12 mois. Le risque d’effets néfastes liés à la reproduction devrait faire l’objet d’une

discussion avec les patients traités par Méthotrexate Injectable, BP, tant les hommes que les

femmes.

Femmes qui allaitent

Méthotrexate Injectable, BP est contre-indiqué chez les mères qui allaitent en raison de la

possibilité de réactions indésirables graves au méthotrexate chez le nourrisson alimenté au sein.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les jeunes patients, sauf

dans le cas de la chimiothérapie du cancer.

Des surdoses dues à une erreur de calcul de la dose intraveineuse (en particulier chez des

enfants) ont été signalées. Il faut prêter attention quand on calcule la dose.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées.

Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de

folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament doivent être envisagées.

Des effets toxiques mortels sont survenus, notamment chez des patients âgés, quand le

méthotrexate était pris par inadvertance une fois par jour plutôt qu’une fois par semaine. On doit

assurer une surveillance étroite des patients âgés afin de déceler tôt tout signe de toxicité

hépatique, médullaire ou rénale.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 14 de 53

Insuffisance rénale

Méthotrexate Injectable, BP est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale

sévère (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :

Populations particulières).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Généralités

Les patients traités par Méthotrexate Injectable, BP doivent être informés des signes et des

symptômes précoces de toxicité et faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler

promptement tout effet toxique. La surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate peut

considérablement réduire la toxicité et la mortalité parce qu’elle permet l’ajustement des doses

de méthotrexate et la mise en œuvre de mesures de sauvetage appropriées. Les patients sujets aux

troubles suivants : épanchement pleural, ascite, obstruction des voies gastro-intestinales,

traitement antérieur par le cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, ont tendance

à présenter des taux élevés ou prolongés de méthotrexate et auraient avantage à être soumis à une

surveillance systématique des taux sanguins. La clairance du méthotrexate peut aussi être lente

chez certains patients en l’absence des troubles indiqués ci-dessus. Il est important de déceler ces

cas en l’espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible si la

leucovorine comme antidote électif n’est pas administrée dans un délai de 42 à 48 heures.

La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate doit comprendre des dosages du

méthotrexate après 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des

concentrations de cette substance (pour déterminer jusqu’à quand il est recommandé de continuer

l’administration de la leucovorine).

L’évaluation initiale doit comprendre un hémogramme avec formules leucocytaire et

plaquettaire, le dosage des enzymes hépatiques, les tests de l’exploration fonctionnelle du rein et

une radiographie thoracique. Au moment de l’administration de la première dose ou lorsqu’on

change la dose ou encore pendant les périodes où il y a un accroissement du risque de

concentrations sanguines élevées du méthotrexate (p. ex., en cas de déshydratation), une

surveillance plus fréquente peut également être indiquée.

Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, il convient de

surveiller :

Fonction hématologique : On recommande d’effectuer des analyses sanguines au moins

une fois par mois.

Fonction hépatique : Il n’est pas indiqué d’effectuer systématiquement une biopsie du foie

avant un traitement par Méthotrexate Injectable, BP. Les tests de l’exploration fonctionnelle

hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement par Méthotrexate Injectable,

BP et répétés tous les un à deux mois aux fins de surveillance. On n’a pas encore établi de

lien entre des résultats anormaux aux tests de l’exploration fonctionnelle du foie et la fibrose

ou la cirrhose du foie. Des anomalies transitoires de la fonction hépatique sont fréquemment

observées après l’administration du méthotrexate et ne justifient habituellement pas la

modification du traitement par Méthotrexate Injectable, BP. Des anomalies persistantes,

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 15 de 53

observées au moyen des tests de l’exploration fonctionnelle du foie immédiatement avant

l’administration d’une dose du médicament ou une chute de l’albumine sérique, peuvent être

des indicateurs d’une toxicité hépatique grave et on doit les évaluer.

Fonction rénale : La fonction rénale doit être surveillée tous les un à deux mois.

Appareil respiratoire : Les tests d’exploration de la fonction pulmonaire peuvent s’avérer

utiles, si l’on soupçonne la présence d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate

(p. ex., pneumonie interstitielle), en particulier si on peut avoir accès aux valeurs initiales.

Durant le traitement d’une maladie néoplasique

Une surveillance hématologique, hépatique, rénale et respiratoire plus fréquente qu’à

l’accoutumée est habituellement indiquée pendant un traitement antinéoplasique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

En général, la fréquence et la gravité des effets secondaires aigus sont reliées à la dose, à la

fréquence d’administration et à la durée de l’exposition du patient à des concentrations sanguines

importantes de méthotrexate dans les organes cibles. Les réactions les plus graves sont abordées

à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Les effets indésirables signalés le plus

fréquemment comprennent la stomatite ulcéreuse, la leucopénie, les nausées et la douleur

abdominale. Les autres effets fréquemment signalés sont les malaises, une fatigue indue, les

frissons et la fièvre, les étourdissements et l’affaiblissement de la résistance à l’infection.

L’ulcération de la muqueuse buccale constitue généralement le premier signe de toxicité.

Effets indésirables selon l’organe en cause

Troubles sanguins et

lymphatiques :

On a observé des cas de leucopénie, d’anémie, d’anémie aplasique, de

thrombopénie, de pancytopénie, d’agranulocytose, de lymphadénopathie

et de troubles lymphoprolifératifs (comprenant des cas réversibles), de

neutropénie et d’éosinophilie.

Troubles cardiaques :

Péricardite et épanchement péricardique (lésions cardiaques, dans de rares

cas)

Troubles oculaires :

Conjonctivite, vision floue, autres modifications visuelles graves d’étiologie

inconnue et diminution de l’acuité visuelle ou cécité transitoire

Troubles gastro-

intestinaux :

Gingivite, stomatite, entérite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée,

hématémèse, méléna, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale,

pancréatite, perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 16 de 53

Troubles généraux et

réactions au point

d’administration :

Réactions anaphylactoïdes, vasculite, fièvre, conjonctivite, infection,

septicémie, nodulose, hypogammaglobulinémie et mort subite

Troubles hépatobiliaires :

Hépatotoxicité, hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose, baisse de

l’albumine sérique, hausse des enzymes hépatiques et insuffisance

hépatique.

Infections :

Parmi les autres infections signalées figurent les suivantes : nocardiose,

histoplasmose, cryptococcose, l’herpès disséminé et l’infection à

cytomégalovirus, y compris la pneumonie.

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

Diabète

Troubles des tissus

musculaires, conjonctifs ou

osseux :

Fractures de stress, nécrose des tissus mous, ostéonécrose, arthralgie,

myalgie et ostéoporose

Néoplasmes bénins, malins

ou non spécifiés (y compris

kystes et polypes) :

Syndrome de lyse tumorale. Des lymphomes malins susceptibles de

régresser à la suite du retrait du méthotrexate peuvent survenir chez les

patients recevant une faible dose de méthotrexate et pourraient, de ce fait,

ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. On devrait commencer par

arrêter l’administration de Méthotrexate Injectable

BP, et, si le lymphome ne régresse pas, amorcer le traitement approprié.

Troubles du système

nerveux :

Augmentation de la pression du liquide céphalorachidien, neurotoxicité,

arachnoïdite, paresthésie, céphalées, étourdissements, somnolence et

troubles de la parole, dont la dysarthrie et l’aphasie; l’administration de

méthotrexate a également été associée à l’hémiparésie, à la parésie et à des

convulsions.

Après l’administration de doses faibles, on a signalé à

l’occasion de subtils troubles cognitifs transitoires, un changement

d’humeur ou des sensations inhabituelles dans le crâne, une

leucoencéphalopathie ou une encéphalopathie.

Troubles rénaux et

urinaires :

Insuffisance rénale, néphropathie ou insuffisance rénale sévère, azotémie,

dysurie, cystite, hématurie, dysfonction urogénitale. On a aussi observé

des cas de protéinurie.

Troubles de l’appareil

reproducteur et troubles

mammaires :

Oogenèse ou spermatogenèse déficientes, oligospermie transitoire,

troubles menstruels, pertes vaginales et gynécomastie; stérilité,

avortement, anomalies fœtales, perte de libido ou impuissance.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 17 de 53

Troubles respiratoires,

thoraciques et

médiastinaux :

Pneumonie, alvéolite/pneumonite interstitielle souvent associée à une

éosinophilie, fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii,

épanchement pleural. À l’occasion, on a signalé des cas de : dyspnée,

douleur thoracique, hypoxie, fibrose respiratoire, pharyngite,

bronchopneumopathie chronique obstructive, alvéolite et hémorragie

alvéolaire.

Troubles cutanés :

Érythème, prurit, photosensibilité, pétéchies, perte de cheveux, nécrose

cutanée, dermatite exfoliatrice, érosion douloureuse des plaques

psoriasiques, zona, vasculite, urticaire, changements de pigmentation,

acné, ecchymoses, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse (syndrome de Lyell), furonculose et télangiectasie.

Toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux.

Troubles vasculaires :

Hypotension et cas de thromboembolie (comprenant thrombose artérielle,

thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse

rétinienne, thrombophlébite et embolie pulmonaire), vasculite.

Effets indésirables signalés en présence de polyarthrite rhumatoïde

Alopécie (fréquent)

Diarrhée (fréquent)

Étourdissements (fréquent)

Enzymes hépatiques élevées (très fréquent)

Leucopénie (fréquent)

Nausées/vomissements (très fréquent)

Pancytopénie (fréquent)

Éruption cutanée/prurit/dermatite (fréquent)

Stomatite (fréquent)

Thrombopénie (fréquent)

Effets indésirables en présence de psoriasis

Les effets indésirables signalés ressemblent beaucoup à ceux notés dans les études auprès de

patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans de rares cas, des érosions douloureuses

apparaissent au niveau des plaques psoriasiques.

Résultats anormaux des analyses hématologiques et biologiques

Voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Surveillance et analyses de

laboratoire.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Comme ces réactions ont été signalées volontairement, à partir d’une population dont on ne

connaît pas la taille exacte, on ne peut généralement pas estimer leur fréquence avec précision ni

déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 18 de 53

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la

pharmacovigilance sur le méthotrexate:

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Infections et infestations

Infections (y compris des cas de septicémie

mortelle), pneumonie, pneumonie à

Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose,

cryptococcose, zona, hépatite herpétique, herpès

disséminé, infection à cytomégalovirus (y

compris la pneumonie à cytomégalovirus),

réactivation d’une hépatite B et aggravation

d’une hépatite C

Troubles sanguins et lymphatiques

Agranulocytose, pancytopénie, leucopénie,

neutropénie, lymphadénopathie et troubles

lymphoprolifératifs (comprenant des cas

réversibles), éosinophilie, anémie

mégaloblastique, thrombose d’une veine rénale,

lymphome, anémie aplasique,

hypogammaglobulinémie

Troubles du système nerveux

Élévation de la pression du liquide

céphalorachidien, neurotoxicité, arachnoïdite,

paraplégie, stupeur, ataxie, démence,

étourdissements, paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Pneumonie interstitielle chronique, alvéolite,

dyspnée, douleur thoracique, hypoxie, toux,

épanchement pleural

Troubles gastro-intestinaux

Perforation intestinale, péritonite non

infectieuse, glossite, nausées, pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Toxidermie avec éosinophilie et symptômes

généraux, dermatite, pétéchies

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs ou

osseux

Ostéonécrose

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

Troubles prénataux, périnataux et puerpéraux

Mort fœtale, avortement

Troubles de l’appareil reproducteur et troubles

mammaires

Dysfonction urogénitale

Troubles généraux et réactions au point

d’administration

Pyrexie, frissons, malaise, fatigue, réactions

anaphylactiques

Troubles endocriniens

Diabète

Troubles de la fonction visuelle

Diminution de l’acuité visuelle/cécité transitoire

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 19 de 53

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

L’anesthésie par protoxyde d’azote est contre-indiquée pendant un traitement par le

méthotrexate (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

Interactions médicament-médicament).

Aperçu

Le méthotrexate se trouve en concurrence avec des folates réduits pour ce qui est du transport

actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un seul vecteur. Une

insuffisance rénale ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides

organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter

considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Des études menées en laboratoire

démontrent que différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le

chloramphénicol et la phénytoïne, peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine

plasmatique.

Interactions médicament-médicament

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS ne doivent pas être administrés ni avant ni pendant un traitement par des doses élevées

de méthotrexate. L’emploi concomitant d’AINS et de doses élevées de méthotrexate s’est soldé

par une élévation des concentrations sériques de méthotrexate ou le maintien prolongé de celles-

ci, entraînant la mort par une toxicité hématologique (y compris une myélodépression et une

anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. On a signalé que, dans un modèle animal, ces

médicaments réduisaient l’excrétion tubulaire du méthotrexate et pouvaient ainsi accroître la

toxicité de ce médicament en augmentant ses taux plasmatiques.

L’administration concomitante d’AINS ou de salicylates avec des doses plus faibles de

Méthotrexate Injectable, BP doit s’accompagner de prudence. Dans le cas de la polyarthrite

rhumatoïde traitée par méthotrexate, on n’a pas exploré à fond la possibilité d’une toxicité accrue

avec l’emploi concomitant d’AINS, dont les salicylates. En dépit des interactions potentielles, les

études sur l’emploi du méthotrexate par des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont

généralement inclus l’administration concomitante de doses constantes d’AINS, sans

inconvénient apparent. Il faut noter cependant que les doses administrées aux patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde (de 7,5 à 15 mg par semaine) sont un peu plus faibles que celles

administrées aux patients psoriasiques et que des doses plus élevées pourraient mener à une

toxicité.

Antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM)

L’administration concomitante de méthotrexate et de sels d’or, de pénicillamine,

d’hydroxychloroquine ou de sulfasalazine n’a pas fait l’objet d’études; elle pourrait augmenter la

fréquence des effets indésirables.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 20 de 53

Amiodarone

L’administration d’amiodarone à des patients recevant du méthotrexate pour le traitement d’un

psoriasis a entraîné l’ulcération de lésions cutanées.

L-asparaginase

On a observé que la L-asparaginase s’oppose aux effets du méthotrexate.

Diurétiques

On a observé une suppression de la moelle osseuse et une diminution des taux de folates à la

suite de l’administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.

Léflunomide

L’administration de méthotrexate en association avec du léflunomide peut accroître le risque de

pancytopénie.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate est partiellement lié à l’albumine sérique, et sa toxicité risque de s’accroître en

raison de son déplacement par d’autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques,

comme les sulfamides hypoglycémiants, l’acide aminobenzoïque, les salicylates, la

phénylbutazone, la phénytoïne, les sulfamides et certains antibiotiques tels que les pénicillines, la

tétracycline, la pristinamycine, le probénécide et le chloramphénicol.

Culot globulaire

La prudence est de mise lorsque des globules rouges concentrés (culot globulaire) et

Méthotrexate Injectable, BP sont administrés en mode simultané. On a observé une augmentation

de la toxicité chez les patients ayant reçu une perfusion de méthotrexate sur 24 heures et des

transfusions subséquentes, probablement en raison des concentrations sériques élevées de

méthotrexate pendant une période prolongée.

Probénécide

Le transport par les tubules rénaux est aussi diminué en présence de probénécide; l’emploi

concomitant de Méthotrexate Injectable, BP doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Il faut user de prudence lorsqu’on administre des doses élevées de méthotrexate à des patients

recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). L’utilisation concomitante d’IPP et de

méthotrexate à des doses élevées doit être évitée, en particulier chez les patients atteints

d’insuffisance rénale. En effet, des rapports et des comptes rendus d’études pharmacocinétiques

de population laissent penser que l’utilisation de certains IPP tels que l’oméprazole,

l’ésoméprazole et le pantoprazole, conjointement avec le méthotrexate (surtout à doses élevées),

peut causer une élévation des concentrations sériques de méthotrexate et/ou de l’un de ses

métabolites, l’hydrométhotrexate, ainsi que le maintien prolongé de ces concentrations élevées,

ce qui pourrait entraîner la survenue de manifestations toxiques du méthotrexate. On a observé

entre autres deux cas où l’élimination du méthotrexate a été retardée consécutivement à

l’administration conjointe de méthotrexate à doses élevées et d’un IPP, mais une telle interaction

n’a pas été observée entre le méthotrexate et la ranitidine. Toutefois, aucune étude formelle n’a

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 21 de 53

été menée en vue de déterminer les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et la

ranitidine.

Puvathérapie (psoralène et rayons ultraviolets A)

On a signalé des cas de cancers de la peau chez des patients atteints de psoriasis ou de mycosis

fongoïde (un lymphome T cutané) recevant du méthotrexate et une PUVAthérapie.

Médicaments néphrotoxiques

Dans le traitement de patients atteints d’un ostéosarcome, on doit faire preuve de prudence si des

doses élevées de méthotrexate sont administrées en association avec un agent

chimiothérapeutique pouvant être néphrotoxique (p. ex., le cisplatine). La clairance du

méthotrexate est diminuée par le cisplatine.

Bien qu’aucun document n’appuie cette hypothèse, d’autres médicaments néphrotoxiques, tels

que les aminosides, l’amphotéricine B et la cyclosporine, pourraient théoriquement accroître la

toxicité du méthotrexate, en freinant son élimination.

Protoxyde d’azote

L’anesthésie par protoxyde d’azote potentialise les effets du méthotrexate sur le métabolisme des

folates, ce qui provoque une augmentation de la toxicité se traduisant par exemple par une

myélodépression sévère et imprévisible, une stomatite, une neurotoxicité (à la suite de

l’administration intrathécale du méthotrexate) et une néphrite (voir CONTRE-INDICATIONS

et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale). En cas d’administration

concomitante accidentelle, un traitement de sauvetage par la leucovorine peut atténuer ces effets.

Pénicillines et sulfamides

Les pénicillines et les sulfamides peuvent diminuer la clairance rénale du méthotrexate; des cas

de toxicités hématologique et gastro-intestinale ont été observés en association avec le traitement

par le méthotrexate. L’emploi concomitant de Méthotrexate Injectable, BP et de pénicillines doit

faire l’objet d’une surveillance étroite.

Ciprofloxacine

Le transport par les tubules rénaux est diminué en présence de ciprofloxacine; l’emploi

concomitant de Méthotrexate Injectable, BP doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Antibiotiques oraux

Des antibiotiques administrés par voie orale, comme la tétracycline, le chloramphénicol et les

antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent réduire l’absorption intestinale du

méthotrexate ou entraver sa circulation entérohépatique, en inhibant la flore intestinale et en

empêchant les bactéries de métaboliser le médicament. Par exemple, la néomycine, la

polymyxine B, la nystatine et la vancomycine diminuent l’absorption du méthotrexate, tandis que

la kanamycine l’augmente.

De rares cas de myélodépression ont été signalés chez des patients recevant du méthotrexate et

l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, et ils sont probablement dus à une diminution de

la sécrétion tubulaire ou à un effet antifolate additif. L’usage concomitant de l’antiprotozoaire

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 22 de 53

pyriméthamine peut augmenter les effets toxiques du méthotrexate en raison d’une synergie des

effets antifolates.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Il faut donc surveiller les taux

sanguins de théophylline si ces deux substances sont utilisées en concomitance.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de mercaptopurine. Par conséquent,

une adaptation de la posologie peut s’avérer nécessaire en cas d’emploi concomitant de

Méthotrexate Injectable, BP et de mercaptopurine.

Vitamines

Les préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent atténuer la

réponse au méthotrexate. Des études préliminaires chez l’animal et chez l’humain ont montré

que de petites quantités de leucovorine administrées par voie intraveineuse pénètrent dans le

liquide céphalorachidien surtout sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate et, chez l’humain, elles

demeurent de 1 à 3 fois plus faibles que les concentrations habituelles de méthotrexate obtenues

à la suite d’une administration intrathécale.

Toutefois, des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l’efficacité du méthotrexate

administré par voie intrathécale.

En présence de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l’acide folique et l’acide folinique

peuvent diminuer les effets toxiques du méthotrexate, tels que les symptômes gastro-intestinaux,

la stomatite, l’alopécie et la hausse des taux d’enzymes hépatiques.

Avant de prescrire la prise d’un supplément de folates, on conseille de vérifier les taux de

vitamine B

, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, puisque l’administration de folates

peut masquer les symptômes de carence en vitamine B

Les états de carence en folates peuvent amplifier la toxicité du méthotrexate.

Radiothérapie

L’administration de méthotrexate en concomitance avec une radiothérapie peut augmenter le

risque de nécrose des tissus mous ou d’ostéonécrose.

Hépatotoxines

On n’a pas évalué le risque d’hépatotoxicité accrue lorsque le méthotrexate est administré en

même temps qu’un autre agent hépatotoxique, mais des réactions hépatotoxiques ont été

signalées dans de tels cas. Il faut donc surveiller de près les patients traités à la fois par

Méthotrexate Injectable, BP et un autre agent potentiellement hépatotoxique (p. ex., léflunomide,

azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) en raison du risque accru d’hépatotoxicité.

Cytarabine et autres agents cytotoxiques

L’administration de méthotrexate en concomitance avec de la cytarabine par voie intraveineuse

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 23 de 53

peut augmenter le risque d’effets indésirables sévères sur le système nerveux, tels que les

céphalées, la paralysie, le coma et le pseudo-accident vasculaire cérébral (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS : Système nerveux).

L’administration concomitante de méthotrexate et d’autres agents cytotoxiques n’a pas fait

l’objet d’études; elle pourrait augmenter la fréquence des effets indésirables.

Interactions médicament-herbe médicinale

L’effet des plantes médicinales sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’a pas été étudié.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.

Interactions du médicament sur le mode de vie

L’emploi de Méthotrexate Injectable, BP avec de l’alcool est contre-indiqué (voir CONTRE-

INDICATIONS). Les effets du tabagisme sur la pharmacocinétique du méthotrexate n’ont pas

fait l’objet d’études spécifiques.

Certains effets du méthotrexate (p. ex., les étourdissements et la fatigue) peuvent nuire à la

capacité de conduire un véhicule ou d’actionner une machine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Méthotrexate Injectable, BP est distribué sans aiguille fixe et aucune aiguille n’est incluse

dans le carton d’emballage final du produit. Assurez-vous d’informer vos patients

concernant la taille d’aiguille adéquate à utiliser avec ce produit.

Maladies néoplasiques

Les médicaments destinés à l’administration par voie parentérale doivent faire l’objet d’une

inspection visuelle préalable, permettant de déceler des particules ou un changement de

couleur, lorsque la solution et le contenant le permettent.

Méthotrexate Injectable, BP sans agent de conservation peut être administré par les voies

intramusculaire, intraveineuse (en bolus), intra-artérielle ou intrathécale (par un réservoir

Ommaya installé dans le système nerveux central).

Méthotrexate Injectable, BP doit être administré uniquement par des médecins expérimentés

dans le traitement antinéoplasique. Les posologies types dont on fait état dans la

documentation sur le traitement des tumeurs malignes sont énumérées dans la section qui

suit.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 24 de 53

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde

Le patient devrait être informé de tous les risques possibles et demeurer sous la surveillance

constante du médecin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On doit continuellement adapter le schéma posologique en fonction des besoins du patient.

On peut administrer une dose d’épreuve initiale avant d’utiliser le schéma posologique

régulier afin de déceler toute sensibilité extrême donnant lieu à des effets indésirables (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). La myélodépression atteint habituellement un point culminant

en 7 à 10 jours.

Le médecin et le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la dose

recommandée est hebdomadaire dans les cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis et

que, si elle est prise par erreur une fois par jour, elle peut mener à une toxicité mortelle.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Cancer du sein

Les doses initiales de CMF comprendront 100 mg/m

de cyclophosphamide par voie orale du

premier au 14

jour, 40 mg/m

de méthotrexate par voie intraveineuse le premier et le huitième

jours, et 600 mg/m

de 5-fluorouracile par voie intraveineuse, le premier et le huitième jours. Le

cycle durera 28 jours (deux semaines de traitement, deux semaines sans traitement). Chez les

patientes âgées de plus de 60 ans, la posologie du méthotrexate sera de 30 mg/m

, par voie

intraveineuse, les premiers et huitièmes jours. Si la bilirubine totale dépasse 1,5 mg/dL, il faut

diminuer la dose de méthotrexate de 50 % seulement.

Cancer de la vessie

Les schémas posologiques types employés dans les cas de cancer de la vessie sont les protocoles

CMV et « M-VAC », présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 1 - Protocole CMV*

Médicaments**

Jours

Cisplatine‡

Vinblastine

Méthotrexate***

* Toutes les doses sont exprimées en mg/m

, et le cycle est répété le 22

jour.

** Les patients de plus de 70 ans reçoivent 80 % de toutes les doses; si les vomissements

persistent jusqu’au 8

jour, aucun médicament n’est administré.

‡ Pour chaque cycle, administrer la dose totale de cisplatine, lorsque la clairance de la créatinine

dépasse 60 mL/min; n’administrer que 50 % de la dose si la clairance de la créatinine se situe entre

50 et 60 mL/min; ne pas en administrer du tout si la clairance de la créatinine est inférieure à 50

mL/min.

*** N’administrer aucun médicament si la baisse enregistrée au 8e jour est supérieure à

30 mL/min par comparaison au 1er jour ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 50

mL/min, ou si la concentration de créatinine est supérieure à 1,8 mg/dL.

¶ Toute modification majeure de la dose des deux médicaments dépend de la gravité de la

myélodépression.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 25 de 53

Tableau 2 - Protocole M-VAC*

Médicaments

Jours

22***

Méthotrexate

Vinblastine

Doxorubicine

30**

Cisplatine

* Toutes les doses sont exprimées en mg/m

, et le cycle est répété tous les 28 à 32 jours.

** Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne au préalable, équivalente à plus de 2500

rad en 5 jours, réduire la dose de doxorubicine de 15 mg/m

*** Ne pas administrer de dose lorsque la numération leucocytaire est inférieure à 2500

cellules/mm

, ou la numération plaquettaire est supérieure à 100 000 cellules/mm

, ni en présence

d’une mucosite.

Cancer de la tête et du cou

Le méthotrexate demeure le traitement standard chez les patients atteints de maladies récurrentes

ou métastatiques. Il est administré en doses et schémas posologiques très variés (dont quelques-

uns sont représentés dans le tableau suivant).

Tableau 3 : Schéma posologique du méthotrexate**

0,8 mg/kg, tous les 4 jours, par voie intraveineuse (i.v.)

25 - 50 mg, tous les 4 à 7 jours

60 mg/m

, 1 fois/semaine par voie i.v. ou 40 mg/m

2 fois/semaine par voie

i.v.

40 - 60 mg/m2, 1 fois/semaine par voie i.v.

80 mg/m

pendant 30 h, toutes les 2 semaines, en augmentant la dose pour se

rapprocher du seuil toxique

40 mg/m

, 1 fois/semaine par voie i.v.

40 - 200 mg/m

par voie i.v., les 1er et 4e jours de chaque semaine;

leucovorine les 2

et 5

jours

60 mg/m

, 1 fois/semaine par voie i.v.

**Tiré de Devita et coll., CANCER, troisième édition, p. 496.

Comme traitement palliatif chez les patients atteints d’une maladie incurable au stade avancé et

dont la fonction rénale est acceptable, il convient de commencer par du méthotrexate administré

par voie intraveineuse, à raison de 40 à 50 mg/m

, 1 fois/semaine ou de 15 à 20 mg/m

2 fois/semaine, en augmentant la dose par paliers hebdomadaires jusqu’à ce qu’on obtienne un

degré de toxicité faible ou un effet thérapeutique.

Cancer de l’estomac

Le schéma posologique suivant a été employé en Belgique dans le cadre d’un essai clinique

auprès de patients atteints d’un cancer de l’estomac résécable : méthotrexate (1,5 g/m

i.v., le

premier jour) + 5-fluorouracile (1,5 g/m

i.v.) + leucovorine (15 mg/m

par voie orale ou par voie

intraveineuse, toutes les 6 heures, pendant 72 heures) et Adriamycin (30 mg/m

i.v., le 15e jour).

Le schéma est répété le 29

jour pendant 6 cycles.

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires

Le méthotrexate est administré par voie intramusculaire à raison de 15 à 30 mg/jour pendant

5 jours. De telles cures sont habituellement répétées de 3 à 5 fois, au besoin, avec des intervalles

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 26 de 53

d’une ou de plusieurs semaines entre les traitements, jusqu’à la disparition des symptômes de

toxicité. L’efficacité du traitement est d’ordinaire évaluée par une analyse quantitative de

l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) dans les urines de 24 heures, qui

devrait retourner à une valeur normale ou à moins de 50 UI/24 h, habituellement après la 3

ou 4

cure, avec disparition complète des lésions mesurables en 4 à 6 semaines. Une ou deux cures au

méthotrexate sont habituellement recommandées après la normalisation de la β-HCG. Une

évaluation clinique minutieuse est essentielle avant chaque cure. Un traitement cyclique

d’association comprenant le méthotrexate et un autre agent antitumoral s’est révélé utile.

Étant donné que la môle hydatiforme peut précéder un choriocarcinome, on recommande une

chimiothérapie prophylactique par le méthotrexate.

Le chorioadénome est considéré comme une forme envahissante de môle hydatiforme. En

présence de ces problèmes de santé, on doit administrer des doses de méthotrexate semblables à

celles recommandées en cas de choriocarcinome.

Lymphomes

Dans certains cas de tumeurs de Burkitt parvenues au stade I et II, le méthotrexate a entraîné des

rémissions de longue durée. En présence d’une tumeur au stade III, on administre couramment le

méthotrexate en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Quel que soit le stade, le

traitement consiste habituellement en plusieurs cures entrecoupées de périodes de repos de 7 à

10 jours.

Les lymphosarcomes au stade III peuvent répondre à un traitement d’association comprenant le

méthotrexate, administré à raison de 0,625 à 2,5 mg/kg/jour.

Le traitement de choix dans le cas de lymphomes localisés agressifs pour les tissus est une

chimiothérapie d’association primaire avec ou sans radiothérapie du champ atteint. Les schémas

posologiques employés fréquemment pour les LNH au stade intermédiaire ou avancé et

comprenant le méthotrexate s’appliquent aux protocoles ProMACE/MOPP, ProMACE-

CytaBOM, et Magrath. Le tableau suivant présente le protocole ProMACE-CytaBOM.

Tableau 4 – Protocole ProMACE-CytaBOM

ProMACE-CytaBOM

Jour 1

Jour 8

Jour 14

Jours 15 à 21

Cyclophosphamide 650 mg/m

i.v.

Aucun traitement

Doxorubicine 25 mg/m

i.v.

Étoposide 120 mg/m

i.v.

Cytarabine 300 mg/m

i.v.

Bléomycine 5 mg/m

i.v.

Vincristine 1,4 mg/m

i.v.

Méthotrexate 120 mg/m

i.v.

x (avec leucovorine comme antidote électif)

Prednisone 60 mg/m

par voie orale

x---------------------------------------------x

Co-trimoxazole 2 per os 2 f.p.j., pendant 6 cycles de traitement

2 f.p.j. = deux fois par jour.

En présence d’un lymphome non hodgkinien au stade précoce chez l’enfant, le méthotrexate

s’est avéré efficace dans des chimiothérapies d’association.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 27 de 53

Mycose fongoïde (lymphome T cutané)

Le traitement au méthotrexate semble produire des réponses cliniques chez pratiquement 50 %

des patients, mais la chimiothérapie n’est pas curative. La réponse du patient et la surveillance

des paramètres hématologiques servent de guides pour déterminer la dose et l’adaptation de la

posologie vers le bas ou l’interruption du traitement. On a également administré le méthotrexate

par voie intramusculaire à raison de 50 mg 1 fois/semaine ou de 25 mg 2 fois/semaine.

Leucémie

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’enfant et l’adolescent est celle qui répond le

mieux à la chimiothérapie actuelle. Chez les jeunes adultes et les patients plus âgés, la rémission

clinique est plus difficile à obtenir et les récidives précoces sont plus courantes.

Initialement, dans les cas de leucémie aiguë lymphoblastique, pour induire une rémission, on

employait le méthotrexate seul ou associé à des corticostéroïdes. Plus récemment, on a constaté

que la corticothérapie, en association avec d’autres agents anticancéreux ou dans des traitements

cycliques d’association comprenant le méthotrexate pouvait entraîner une rémission rapide et

efficace. Dans le cadre de la chimiothérapie inductrice de la rémission, le méthotrexate

administré quotidiennement, à raison de 3,3 mg/m

en association avec 60 mg/m

de prednisone,

a induit des rémissions chez 50 % des patients traités, habituellement en moins de 4 à 6

semaines. Le méthotrexate associé à d’autres agents semble le médicament de choix pour assurer

le maintien des rémissions induites par médicament. Lorsque la rémission a lieu et qu’un

traitement de soutien a apporté une amélioration clinique générale, on peut instaurer le traitement

d’entretien de la manière suivante : on administre le méthotrexate 2 fois/semaine par voie

intramusculaire, jusqu’à concurrence d’une dose hebdomadaire totale de 30 mg/m

. On l’a

également administré par voie intraveineuse, à raison de 2,5 mg/kg, tous les 14 jours. Si, malgré

tout il y a récidive, on peut induire de nouveau la rémission en reprenant le schéma initial

d’induction.

Différents schémas chimiothérapeutiques d’association ont été employés tant pour l’induction

d’une rémission que pour un traitement d’entretien en présence de leucémie aiguë

lymphoblastique.

Leucémie méningée

Dans le traitement ou la prophylaxie de la leucémie méningée, on doit administrer le

méthotrexate par voie intrathécale.

Pour une administration intrathécale, on doit diluer le méthotrexate sans agent de conservation,

dans un diluant approprié, également sans agent de conservation, tel que le chlorure de sodium

pour injection à 0,9 %, USP, pour atteindre une concentration de 1 mg/mL.

Le volume de liquide céphalorachidien dépend de l’âge et non de la surface corporelle. À la

naissance, ce volume se situe à 40 % du volume définitif et met plusieurs années avant

d’atteindre le volume de l’adulte.

On a signalé que l’administration du méthotrexate par voie intrathécale à une dose de 12 mg/m

(15 mg au maximum) entraîne des concentrations faibles dans le liquide céphalorachidien et une

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 28 de 53

efficacité réduite chez l’enfant; chez l’adulte, le médicament atteint des concentrations élevées et

s’avère très toxique.

Le schéma posologique suivant est fondé sur l’âge plutôt que sur la surface corporelle :

Âge (en années)

Dose (mg)

< 1

3 ou plus

Dans une étude menée auprès de patients âgés de moins de 40 ans, ce schéma posologique a

semblé entraîner des concentrations de méthotrexate plus constantes dans le liquide

céphalorachidien et une neurotoxicité moindre. Dans une autre étude, menée auprès d’enfants

atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), on a comparé ce schéma à celui composé

d’une dose de 12 mg/m

(15 mg au maximum) et on a observé une diminution importante du

taux de rechute au niveau du SNC dans le groupe dont la dose avait été mesurée en fonction de

l’âge.

Comme le volume de liquide céphalorachidien et le renouvellement cellulaire peuvent décroître

avec l’âge, une diminution de la dose pourrait être indiquée chez les patients âgés.

Dans le traitement de la leucémie méningée, le méthotrexate peut être administré par voie

intrathécale à intervalles de 2 à 5 jours. Cependant, l’administration à des intervalles de moins

d’une semaine peut donner lieu à une toxicité subaiguë accrue. Le méthotrexate est administré

jusqu’à ce que la numération cellulaire du liquide céphalorachidien soit redevenue normale. À ce

moment-là, il est conseillé d’administrer une dose additionnelle. En prophylaxie de la leucémie

méningée, le schéma posologique est pratiquement le même que dans le cas du traitement, sauf

en ce qui concerne les intervalles d’administration. On recommande au médecin de consulter la

documentation médicale portant sur ce sujet.

Des effets secondaires indésirables, surtout d’ordre neurologique, risquent de survenir au

moment de l’injection intrathécale. Des doses fortes peuvent provoquer des convulsions. Le

méthotrexate administré par voie intrathécale semble atteindre des concentrations importantes

dans la circulation générale et, de ce fait, il risque de devenir toxique. Par conséquent, un

traitement contre la leucémie par ce médicament, administré par voie générale, doit être adapté,

réduit ou abandonné. Une atteinte leucémique focale du système nerveux central pourrait ne pas

répondre à la chimiothérapie par voie intrathécale et serait mieux traitée par la radiothérapie.

Carcinomatose leptoméningée

Le traitement le plus courant de la carcinomatose leptoméningée consiste en l’administration du

méthotrexate par voie intrathécale, seul ou en association.

Dans des conditions optimales, le traitement s’administre par un réservoir d’Ommaya et

commence habituellement par une dose de méthotrexate de 10 mg/m

, administrée 2

fois/semaine, jusqu’à ce que la numération des cellules du liquide céphalorachidien atteigne des

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 29 de 53

valeurs négatives. On diminue graduellement le traitement, pour passer d’abord à une cure

hebdomadaire et, par la suite, à une seule dose, administrée tous les 2 mois.

Ostéosarcome

Pour être efficace, une chimiothérapie d’appoint nécessite l’administration de plusieurs agents

cytotoxiques. Mis à part le méthotrexate, administré à des doses élevées, et la leucovorine

employée comme antidote électif, cette chimiothérapie peut inclure la doxorubicine, le cisplatine

et l’association de bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine (BCD), aux doses et

schémas posologiques apparaissant au tableau suivant. La dose d’attaque d’un traitement par le

méthotrexate à dose élevée correspond à 12 g/m

. Si cette dose ne suffit pas à produire une

concentration sérique maximale de méthotrexate de 1 000 µmoles (10

moles/L) à la fin de la

perfusion de méthotrexate, on peut porter la dose à 15 g/m

lors des traitements ultérieurs. Si le

patient vomit ou ne tolère pas le médicament administré par voie orale, on lui administre de la

leucovorine par voie intraveineuse ou intramusculaire, à la même dose et au même schéma

posologique.

Médicament*

Dose*

Semaine de traitement après

l’intervention chirurgicale

Méthotrexate

Leucovorine

12 g/m

i.v. en perfusion de 4 heures (dose

initiale)

15 mg par voie orale toutes les 6 heures,

pendant 10 doses, en commençant 24 heures

après le début de la perfusion de

méthotrexate.

4,5,6,7,11,12,15,16,29,30,44,45

Doxorubicine**

comme

médicament unique

30 mg/m

/jour i.v. x 3 jours

8,17

Doxorubicine**

Cisplatine

50 mg/m

i.v.

100 mg/m

i.v.

20,23,33,36

20,23,33,36

Bléomycine**

Cyclophosphamide**

Dactinomycine**

15 unités/m

i.v. x 2 jours

600 mg/m

i.v. x 2 jours

0,6 mg/m

i.v. x 2 jours

2,13,26,39,42

2,13,26,39,42

2,13,26,39,42

* Link MP, Goorin AM, Miser AW, et coll.: The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in

patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J of Med 1986; 314(No.25):1600-1606.

** Voir la notice de conditionnement de chaque produit pour connaître les renseignements thérapeutiques complets.

Une modification de la dose peut s’avérer nécessaire en raison de la toxicité induite par le médicament.

Lorsqu’il faut administrer ces doses élevées de méthotrexate, on doit se conformer

rigoureusement aux directives de sécurité suivantes :

DIRECTIVES CONCERNANT UN TRAITEMENT PAR LE MÉTHOTREXATE SUIVI DE LA

LEUCOVORINE COMME ANTIDOTE ÉLECTIF

On doit retarder l’administration de Méthotrexate Injectable, BP jusqu’à rétablissement si :

la numération leucocytaire est inférieure à 1500/µL;

le taux des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 200/µL;

la numération plaquettaire est inférieure à 75 000/µL;

le taux de bilirubine sérique est supérieur à 1,2 mg/dL;

le taux d’ALT est supérieur à 450 U;

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 30 de 53

une mucosite est présente, jusqu’aux signes de guérison;

un épanchement pleural est présent; celui-ci doit être asséché complètement avant la

perfusion.

On doit s’assurer que la fonction rénale est adéquate.

Avant l’instauration du traitement, la créatinine sérique doit être normale et la clairance

de la créatinine doit être supérieure à 60 mL/min.

Il faut mesurer la créatinine sérique avant chaque nouvelle cure. Si elle a augmenté de

50 % ou plus par rapport à une valeur obtenue antérieurement, on doit établir la clairance

de la créatinine et s’assurer que celle-ci est supérieure à 60 mL/min (même si la

créatinine sérique se situe encore dans la plage des valeurs normales).

Il faut assurer l’hydratation des patients et entreprendre un traitement au bicarbonate de

soude afin d’alcaliniser les urines.

Administrer 1000 mL/m

de liquide par voie intraveineuse, pendant 6 heures, avant le

début de la perfusion de Méthotrexate Injectable, BP. Continuer d’hydrater le patient à

raison de 125 mL/m

/h (3 litres/m

/jour) pendant la perfusion de Méthotrexate Injectable,

BP et pendant les 2 jours suivants.

Alcaliniser les urines afin de maintenir le pH au-dessus de 7 pendant la perfusion de

Méthotrexate Injectable, BP et le traitement par la leucovorine calcique. Il suffit

d’administrer du bicarbonate de soude par voie orale ou en le mélangeant à une solution

intraveineuse séparée.

Répéter le dosage de la créatinine et du méthotrexate sérique 24 heures après avoir

commencé le traitement par Méthotrexate Injectable, BP et au moins 1 fois/jour jusqu’à ce

que la concentration de méthotrexate soit inférieure à 5 x 10

moles/L (0,05 µmole).

Le tableau ci-dessous sert de guide pour la posologie de la leucovorine calcique, fondée sur

les concentrations sériques de méthotrexate.

Les patients qui connaissent un retard précoce de l’élimination du méthotrexate seront très

probablement atteints d’une insuffisance rénale oligurique irréversible. En plus d’un

traitement approprié par la leucovorine, il faut assurer chez ces patients une hydratation

continue et l’alcalinisation des urines ainsi qu’une surveillance attentive des liquides et des

électrolytes, jusqu’à ce que la concentration sérique du méthotrexate ait baissé sous la barre

de 0,05 µmole et que l’insuffisance rénale soit résolue. Au besoin, une hémodialyse aiguë et

intermittente, avec un dialyseur à débit élevé, pourrait aussi s’avérer bénéfique chez ces

patients.

Chez certains patients, on pourra noter des anomalies de l’élimination du méthotrexate ou des

anomalies de la fonction rénale à la suite de l’administration du médicament, pouvant être

importantes, mais moins sévères que celles décrites au tableau suivant. Ces anomalies

s’accompagnent ou non de toxicité clinique importante. En cas de toxicité clinique

importante, on doit prolonger de 24 heures additionnelles l’administration de leucovorine à

titre d’antidote électif (au total 14 doses, en 84 heures) lors des cures ultérieures. Si l’on

découvre des anomalies dans les résultats des analyses de laboratoire ou des signes de

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 31 de 53

toxicité clinique, on doit toujours envisager la possibilité que le patient prenne d’autres

médicaments qui interagissent avec Méthotrexate Injectable, BP (p. ex., des médicaments qui

empêchent la liaison du méthotrexate à l’albumine

sérique ou son élimination).

SCHÉMA POSOLOGIQUE DE LA LEUCOVORINE À TITRE D’ANTIDOTE ÉLECTIF

APRÈS UN TRAITEMENT PAR DES DOSES ÉLEVÉES DE MÉTHOTREXATE

Situation clinique

Résultats des analyses de laboratoire

Schéma posologique de la

leucovorine et durée du traitement

Élimination normale du

méthotrexate

Taux de méthotrexate sérique d’environ 10

µmoles, 24 h après l’administration, de 1

µmole, après 48 h et de moins de 0,2 µmole

après 72 h.

15 mg par voie orale, i.m.ou i.v.,

toutes les 6 h, pendant 60 h (10 doses

débutant 24 h après le début de la

perfusion du méthotrexate).

Élimination tardive retardée du

méthotrexate

Taux de méthotrexate sérique demeurant au-

dessus de 0,2 µmole, 72 h, et de 0,5 µmole,

96 h après le traitement.

Continuer d’administrer une dose de

15 mg par voie orale, i.m. ou i.v.,

toutes les 6 h, jusqu’à ce que le taux

de méthotrexate se situe à moins de

0,05 µmole.

Élimination précoce retardée

du méthotrexate ou signe de

lésion rénale aiguë

Taux de méthotrexate sérique de 50 µmoles

ou plus, 24 h, ou de 5 µmoles ou plus, 48 h

après l’administration; ou une élévation du

taux de créatinine sérique de 100 % ou plus,

24 h après l’administration du méthotrexate

(p.ex., une élévation de 0,5 mg/dL à

1 mg/dL ou plus).

150 mg i.v., toutes les 3 h, jusqu’à ce

que le taux de méthotrexate se situe à

moins de 1 µmole; plus, 15 mg i.v.,

toutes les 3 h, jusqu’à ce que le taux

de méthotrexate se situe à moins de

0,05 µmole.

Psoriasis

Schéma posologique initial recommandé :

Dose hebdomadaire unique, par voie intramusculaire ou intraveineuse: de 10 à

25 mg/semaine jusqu’à l’obtention de la réponse adéquate.

On peut adapter graduellement la dose jusqu’à l’obtention de la réponse clinique optimale, mais

habituellement on ne devrait pas dépasser 25 mg/semaine.

Une fois la réponse clinique optimale obtenue, on doit réduire le schéma posologique de manière

à administrer la plus faible dose efficace et à allonger l’intervalle le plus possible.

Polyarthrite rhumatoïde

Schéma posologique initial recommandé :

La posologie peut être ajustée progressivement jusqu’à l’obtention d’une réponse clinique

optimale, sans dépasser toutefois une dose hebdomadaire totale de 20 mg.

L’effet thérapeutique commence habituellement à se faire sentir dans les 3 à 6 semaines, et l’état

du patient continue à s’améliorer pendant 12 semaines de plus ou davantage. Une fois que la

réponse thérapeutique souhaitée a été obtenue, on doit réduire graduellement la dose de manière

à administrer la plus faible dose d’entretien qui soit efficace. La durée optimale du traitement est

inconnue; des données restreintes provenant d’études de longue durée révèlent que

l’amélioration clinique initiale s’est maintenue pendant au moins 2 ans au fil du traitement.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 32 de 53

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le méthotrexate est excrété dans une grande mesure par les reins; par conséquent, le

médecin devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez

les patients dont la fonction rénale est altérée. Les doses initiales recommandées en cas

d’insuffisance rénale sont présentées dans le tableau ci-dessous; d’autres ajustements

posologiques peuvent s’avérer nécessaires en raison de la grande variabilité des paramètres

pharmacocinétiques entre les sujets. Méthotrexate Injectable BP est contre-indiqué chez les

patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voir CONTRE-INDICATIONS).

Tableau 5 : Ajustement posologique pour les insuffisants rénaux

Clairance de la créatinine

(mL/min)

Pourcentage de la dose normale

> 80

Dose entière

< 50

Utiliser un autre traitement

Enfants (< 18 ans)

On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité du méthotrexate chez l’enfant, sauf pour la

chimiothérapie antinéoplasique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations

particulières, Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de

folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit

assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité. Le

tableau 5 présente les doses réduites recommandées en cas d’insuffisance rénale chez les patients

cancéreux.

Dose oubliée

Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit communiquer avec son médecin pour obtenir

des directives.

Administration

Dilution

Méthotrexate Injectable, BP peut être dilué avec n’importe laquelle des solutions pour perfusion

intraveineuse énumérées ci-dessous et dont la concentration se situe entre 0,4 et 2 mg/mL. Le

produit dilué doit être utilisé dans les 24 heures s’il est conservé à la température ambiante.

Après ce laps de temps, toute portion inutilisée doit être jetée afin d’éliminer le risque de

contamination microbienne.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 33 de 53

Solutions

Solution de chlorure de sodium à 0,9 % injectable

Solution de dextrose à 5 % injectable

Solution de dextrose à 4 % et de chlorure de sodium à 0,18 % injectable

Solution de Ringer injectable

Étant donné que le méthotrexate est peu soluble en milieu acide, on ne recommande pas l’emploi

d’une solution de chlorure de potassium.

Si on opte pour un diluant sans agent de conservation, on doit se servir de la solution

immédiatement en raison du risque de prolifération microbienne. On conseille de protéger les

solutions diluées de la lumière.

En raison du grand nombre de marques existantes, nous ne disposons pas de données sur la

stabilité du méthotrexate dans des seringues et des sacs en plastique.

Les produits sans agent de conservation inutilisés devraient être jetés en raison du risque de

prolifération microbienne.

Incompatibilités : On ne doit pas mélanger le méthotrexate avec d’autres médicaments dans le

même flacon de perfusion. Il a été signalé que le méthotrexate était incompatible avec la

cytarabine, le fluorouracile et le phosphate sodique de prednisolone; son incompatibilité avec le

fluorouracile a cependant été remise en question, et des études ultérieures répertoriées dans la

littérature révèlent que le méthotrexate et la cytarabine sont physiquement et chimiquement

stables sous forme de solution intraveineuse à diverses concentrations et avec différents

excipients. Un mélange de méthotrexate, de cytarabine et de succinate sodique d’hydrocortisone,

dans divers liquides de perfusion, a été trouvé visuellement compatible pendant au moins huit

heures à 25 °C, bien qu’on ait gardé des mélanges pendant plusieurs jours sans que des précipités

se forment. De façon générale, il faut s’assurer de la compatibilité de tout autre médicament

mélangé avec Méthotrexate Injectable, BP avant d’administration de la solution au patient.

Il faut éviter tout contact entre Méthotrexate Injectable, BP et des solutions acides, car ce

médicament est très peu soluble en milieu acide, et il risque de précipiter (voir les

incompatibilités cliniques à la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SURDOSAGE

Des surdosages de méthotrexate sont survenus en cas d’administration par voie intrathécale, bien

que des cas de surdosage aient aussi été signalés lors de l’administration par voies intraveineuse

et intramusculaire.

Il faut interrompre ou réduire la dose du médicament dès les premiers signes d’ulcération ou

d’hémorragie, ou en cas de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique. La

leucovorine est indiquée pour diminuer la toxicité et pour neutraliser les effets d’une surdose de

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 34 de 53

méthotrexate. L’administration de la leucovorine doit commencer le plus tôt possible. Plus le

délai entre l’administration du méthotrexate et le début de l’administration de la leucovorine

s’allonge, moins la leucovorine en neutralise efficacement les effets toxiques. La surveillance des

concentrations sériques de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale de

leucovorine et la durée idéale du traitement.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation de l’urine peuvent s’avérer

nécessaires si l’on veut empêcher la précipitation du méthotrexate et de ses métabolites dans les

tubules rénaux. En général, ni l’hémodialyse ordinaire ni la dialyse péritonéale n’ont amélioré

l’élimination du méthotrexate, mais il a été rapporté qu’une hémodialyse aiguë et intermittente,

avec un dialyseur à débit élevé, a permis d’éliminer efficacement le méthotrexate.

Des rapports de cas ont été publiés sur un traitement au carboxypeptidase G2 par voie

intraveineuse pour accélérer la clairance du méthotrexate en cas de surdosage.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux soupçonné, vous devez communiquer

avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le méthotrexate est un antagoniste des folates.

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase, l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide

tétrahydrofolique. Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par

la dihydrofolate-réductase, afin que le pool intracellulaire des dérivés monocarbonés de

tétrahydrofolate, nécessaire à la biosynthèse nucléotidique de thymidylate et de purines, soit

maintenu. L’inhibition de la dihydrofolate-réductase par les antagonistes des folates

(méthotrexate) mène à une déficience du pool cellulaire de thymidylate et de purines ainsi qu’à

une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le méthotrexate entrave la

synthèse et la réparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire.

Le méthotrexate exerce surtout son action contre les cellules à multiplication rapide, car ses

effets cytotoxiques s’exercent principalement pendant la phase S du cycle cellulaire. Comme la

prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus

normaux, le méthotrexate pourrait freiner la croissance d’une tumeur maligne sans causer une

atteinte irréversible aux tissus normaux. Par conséquent, les tissus en prolifération active, comme

les cellules de tumeur maligne, la moelle osseuse, les cellules du fœtus, les muqueuses buccale et

intestinale et les cellules de la vessie, sont en général plus sensibles aux effets inhibiteurs du

méthotrexate sur la dihydrofolate-réductase.

La cytotoxicité du méthotrexate est le résultat de trois actions importantes: l’inhibition de la

dihydrofolate-réductase, l’inhibition de la thymidylate synthétase et la modification du transport

des folates réduits. L’affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 35 de 53

plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique; par conséquent,

l’administration concomitante de doses massives d’acide folique ne réduit pas les effets du

méthotrexate. Toutefois, si on administre de la leucovorine calcique, un dérivé de l’acide

tétrahydrofolique, peu après l’agent antinéoplasique, elle peut inhiber les effets du méthotrexate.

L’administration de doses élevées de méthotrexate, suivie par celle de leucovorine, fait partie du

traitement des patients présentant un ostéosarcome non métastatique.

À l’origine, pour justifier l’emploi de doses élevées de méthotrexate, on s’appuyait sur le concept

de la sauvegarde sélective des tissus normaux par la leucovorine. Des observations plus récentes

laissent croire qu’une dose élevée de méthotrexate peut également surmonter la résistance au

méthotrexate causée par le blocage du transport actif, une affinité moindre de l’acide

dihydrofolique-réductase pour le méthotrexate, des taux accrus d’acide dihydrofolique-réductase

provenant d’une amplification génique ou encore une polyglutamation décrue du méthotrexate.

Le mode d’action réel demeure inconnu.

Le méthotrexate exerce une activité immunosuppressive qui pourrait être le résultat de

l’inhibition de la multiplication des lymphocytes. Les mécanismes d’action du médicament dans

le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ne sont pas encore élucidés, bien qu’on ait avancé

l’hypothèse de mécanismes comprenant des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires.

Dans le cas du psoriasis, la vitesse de production de cellules épithéliales dans les tissus cutanés

est nettement supérieure à celle observée dans la peau normale. L’emploi du méthotrexate pour

ralentir l’évolution du psoriasis se fonde d’ailleurs sur cette différence dans la vitesse de

prolifération.

Pharmacocinétique

Absorption

En général, le méthotrexate est complètement absorbé à la suite de l’administration parentérale

et, après une injection intramusculaire, les concentrations sériques maximales sont atteintes en

l’espace de 30 à 60 minutes.

Distribution

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus de l’organisme, et les concentrations les

plus élevées sont observées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Dans le

sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Après une administration par voie

intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 L/kg (18 % du poids corporel)

et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ 0,4 à 0,8 L/kg (de 40 à 80 % du

poids corporel). Le méthotrexate administré par voie parentérale ne traverse pas la barrière

hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques.

Métabolisme

À faible dose, le méthotrexate ne semble pas subir un métabolisme significatif; après un

traitement à doses élevées, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et

est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate grâce à des

enzymes hydrolases.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 36 de 53

Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-

synthétase. De faibles quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent demeurer dans les

tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs

varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament, aux doses

habituellement prescrites, peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. La solubilité du

7-hydroxyméthotrexate dans l’eau est de 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère.

Élimination

L’excrétion rénale constitue la voie principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie

d’administration. La clairance totale est d’en moyenne 12 L/h, avec une variation

interindividuelle considérable. L’excrétion de doses quotidiennes uniques se fait par les reins

dans une proportion allant de 80 à 90 % en 24 heures. L’administration de doses répétées en une

journée entraîne des concentrations sériques plus soutenues du médicament et une certaine

rétention du méthotrexate après chaque période de 24 heures, ce qui peut se traduire par une

accumulation du médicament dans les tissus. Les cellules hépatiques semblent retenir une

certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration d’une seule

dose thérapeutique. Il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le

médicament peut alors s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Le

méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-rachidienne à des doses thérapeutiques,

lorsqu’il est administré par voie parentérale. On peut obtenir des concentrations élevées de

médicament, si besoin est, par une administration intrathécale directe.

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures chez les

patients traités par le méthotrexate pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, ou encore

chez ceux dont le traitement antinéoplasique est administré à une faible dose (de moins de

30 mg/m

). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale

est de 8 à 15 heures.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement si le

médicament est administré à des doses élevées.

Populations et circonstances particulières

Femmes qui allaitent

Le méthotrexate a été décelé dans le lait de la femme et son administration durant l’allaitement

est contre-indiquée. Le rapport entre la concentration dans le lait maternel et la concentration

sérique de méthotrexate le plus élevé jamais obtenu a été de 0,08:1.

Enfants

Chez les enfants recevant du méthotrexate pour le traitement d’une leucémie lymphoblastique

aiguë (de 6,3 à 30 mg/m

), on a observé que la demi-vie d’élimination terminale variait de 0,7 à

5,8 heures.

Personnes âgées

La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 37 de 53

Étant donné que chez cette population les fonctions hépatique et rénale ainsi que les réserves de

folates sont diminuées, des doses relativement faibles du médicament (en particulier dans le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis) doivent être envisagées, et on doit

assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler tôt tout signe de toxicité.

Insuffisance rénale

Comme l’élimination rénale du méthotrexate constitue la principale voie d’excrétion ‒ de 80 à

90 % des doses quotidiennes uniques de méthotrexate sont excrétées par les reins en 24 heures ‒

, il y a rétention du méthotrexate en présence d’insuffisance rénale, et le médicament peut alors

s’accumuler rapidement dans le sérum et les cellules tissulaires. Par conséquent, le médecin

devra peut-être ajuster la dose pour éviter l’accumulation de ce médicament chez les patients

dont la fonction rénale est altérée.

Insuffisance hépatique

L’excrétion hépatique du méthotrexate est faible. Toutefois, les cellules hépatiques semblent

retenir une certaine quantité de médicament pendant longtemps, même après l’administration

d’une seule dose thérapeutique. Des précautions spéciales sont à prendre en présence de lésions

hépatiques ou d’insuffisance hépatique préexistantes.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée et la vue des enfants.

Conserver le Méthotrexate Injectable, BP à une température située entre 15 ºC et 25 °C et à

l’abri de la lumière. Inspecter visuellement le Méthotrexate Injectable, BP en seringues

préremplies afin de déceler toute altération ou tout signe visible de fuite. Si le produit est

endommagé ou présente des signes de fuite, ne pas l’utiliser. Incinérer les produits non-utilisés

dont l’emballage n’a pas été ouvert.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Généralités

Les personnes qui travaillent dans des aires où l’on utilise des médicaments anticancéreux

ou qui sont mises en présence de ces agents de quelque façon que ce soit peuvent y être

exposées par voie aérienne ou par contact avec des objets contaminés.

Manipulation et mise au rebut

L’observance des bonnes pratiques médicales indiquées ci- dessous minimisera l’exposition

des personnes appelées à manipuler fréquemment le médicament :

Manipulation

Le méthotrexate et les solutions renfermant du méthotrexate n’ont pas de propriétés

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 38 de 53

vésicantes et ne provoquent pas de réactions de toxicité aiguë au contact direct avec la peau

ou des muqueuses. Toutefois, les personnes qui manipulent des médicaments cytotoxiques

devraient éviter le contact de ces produits avec la peau et l’inhalation de particules

aéroportées.

La préparation de solutions antinéoplasiques devrait se faire sous une hotte verticale à

courant laminaire (hotte biologique de sécurité - classe II).

Le personnel qui prépare des solutions de méthotrexate doit porter des gants en PVC, des

lunettes protectrices et des vêtements de protection, tels qu’une blouse et un masque jetables.

Le personnel qui prépare et manipule régulièrement des antinéoplasiques doit subir un test

sanguin tous les 6 mois.

Mise au rebut

Éviter le contact avec la peau et l’inhalation des particules aéroportées en portant des gants

en PVC ainsi qu’une blouse et un masque jetables.

Placer toutes les aiguilles, seringues, flacons et autres articles qui ont été en contact avec

Méthotrexate Injectable, BP dans un sac de plastique étanche portant la mention « déchet

dangereux ». Incinérer à 1000 °C ou plus. Les flacons hermétiquement fermés risquent

d’exploser.

Si l’on ne peut recourir à l’incinération des déchets, rincer à grande eau toutes les aiguilles,

seringues, tubulures et autres articles qui ont été en contact avec les solutions de

méthotrexate, puis jeter l’eau de rinçage dans un évier sous l’eau courante.

Rincer les flacons avec la quantité d’eau appropriée à l’aide d’une seringue hypodermique.

Retirer la solution et la jeter dans un évier sous l’eau courante. Jeter le matériel et les flacons

rincés d’une manière sûre.

Nettoyage

Le matériel réutilisable qui est entré en contact avec Méthotrexate Injectable, BP peut être rincé

avec de l’eau, puis bien lavé avec de l’eau et du savon.

Renversement ou contamination

Porter des gants, un masque et des vêtements protecteurs. Déposer le produit renversé dans un

contenant approprié (une boîte pour le verre brisé), puis dans un sac de polyéthylène; nettoyer le

produit restant en l’absorbant à l’aide de compresses de gaze ou de serviettes; laver la surface

avec de l’eau et l’essuyer en l’absorbant à nouveau avec des compresses de gaze ou des

serviettes, puis déposer le tout dans un sac; fermer hermétiquement le sac et l’introduire dans un

autre sac portant la mention « déchet dangereux ».

Éliminer ces déchets par incinération ou une autre méthode approuvée pour les matières

dangereuses. Le personnel affecté au nettoyage doit se laver au savon et à l’eau après cette

opération.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 39 de 53

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Méthotrexate Injectable, BP est offert en seringues préremplies de méthotrexate à 25 mg/mL,

comme suit:

Seringues préremplies à usage unique (sans agent de conservation)

Seringue de 1 mL en verre contenant 0,3 mL de solution pour injection, équivalant à 7,5 mg de

méthotrexate, sous forme the méthotrexate sodique

Seringue de 1 mL en verre contenant 0,4 mL de solution pour injection, équivalant à 10 mg de

méthotrexate, sous forme the méthotrexate sodique

Seringue de 1 mL en verre contenant 0,6 mL de solution pour injection, équivalant à 15 mg de

méthotrexate, sous forme the méthotrexate sodique

Seringue de 1 mL en verre contenant 0,8 mL de solution pour injection, équivalant à 20 mg de

méthotrexate, sous forme the méthotrexate sodique

Seringue de 1 mL en verre contenant 1,0 mL de solution pour injection équivalent à 25 mg de

méthotrexate, sous forme the méthotrexate sodique

Le méthotrexate pour injection BP (à 25 mg/mL en seringues préremplies) est offert en boîtes de

1 seringue préremplie à usage unique.

Composition:

Méthotrexate Injectable, BP est une solution isotonique stérile qui contient:

du méthotrexate à 25 mg/mL sous forme the méthotrexate sodique, du chlorure de sodium à

4,9 mg/mL, de l’eau pour injection et de l’hydroxyde de sodium et de l’acide chlorhydrique pour

ajuster le pH.

Méthotrexate Injectable, BP est distribué sans aiguille fixe et aucune aiguille n’est incluse dans le

carton

d’emballage

final

produit.

Assurez-vous

d’informer

patients

concernant

taille

d’aiguille adéquate à utiliser avec ce produit.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 40 de 53

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Méthotrexate

Nom chimique :

Selon la Ph. Eur.:

acide (2S)-2-[[4-[[(2,4-diaminoptéridin-6-yl) méthyl] méthylamino]-

benzoyl] amino] pentanédioïque

Selon la USP:

acide N-[4-[[(2, 4-diamino-6-ptéridinyl) méthyl] méthylamino]

benzoyl]- L-glutamique

acide L-(+)-N-[p-[[(2, 4-diamino-6-ptéridinyl) méthyl] méthylamino]

benzoyl] glutamique

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

454,45 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques:

Forme physique :

Poudre cristalline jaune à orangé. Ne contient pas plus de 12 % d’eau. Le

méthotrexate est un mélange d’acide 4-amino-10-méthylfolique et de

composés étroitement apparentés, et il est l’équivalent d’au moins 94,0 %

de C

calculé sur la base anhydre. La solution parentérale est

préparée avec le sel sodique, mais la teneur est toujours exprimée selon

l’acide.

Solubilité :

Pratiquement insoluble dans l’eau, le dichloroéthane, l’éthanol et le

diethylether, mais très soluble dans les solutions acides et alcalines

diluées.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 41 de 53

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique chez l’humain

Absorption

Habituellement, le méthotrexate est complètement absorbé, s’il est administré par une voie

parentérale. Après une injection intramusculaire, les concentrations maximales sont atteintes en

30 à 60 minutes.

Distribution

Après une administration par voie intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ

0,18 L/kg (18 % du poids corporel) et le volume de distribution à l’état stationnaire est d’environ

0,4 à 0,8 L/kg (40 à 80 % du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec des folates

réduits pour son transport actif à travers les membranes par un processus de transport actif à un

seul vecteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 μmol, la diffusion passive devient

une voie importante par laquelle on peut obtenir des concentrations intracellulaires efficaces.

Dans le sérum, environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines. Des études menées en

laboratoire ont révélé qu’il peut être déplacé de son site de liaison avec l’albumine plasmatique

par différents composés, tels que les sulfamides, les salicylates, la tétracycline, le

chloramphénicol et la phénytoïne.

Le méthotrexate administré par voie parentérale ne traverse pas la barrière hémato-céphalo-

rachidienne à des doses thérapeutiques. On peut, au besoin, obtenir des concentrations élevées du

médicament dans le liquide céphalorachidien en l’administrant directement par voie intrathécale.

Chez le chien, les concentrations dans le liquide synovial du médicament administré par voie

orale étaient plus élevées dans les articulations enflammées que dans celles qui ne présentaient

aucune inflammation. Bien que les salicylates n’aient pas empêché la pénétration du

médicament, un traitement préalable par la prednisone ramènerait le taux de pénétration du

médicament dans les articulations enflammées à celui qui est mesuré dans les articulations

saines.

Métabolisme

Après l’absorption, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et est

transformé en polyglutamates, qui peuvent être reconvertis en méthotrexate grâce à des enzymes

hydrolases. Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la

thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent

demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces

métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament,

aux doses habituellement prescrites, peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate.

L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées employées dans le

traitement de l’ostéosarcome. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l’eau est de 3 à 5 fois

moindre que celle de la molécule mère.

Demi-vie

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ 3 à 10 heures chez les

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 42 de 53

patients traités par le méthotrexate pour le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, ou encore

chez ceux dont le traitement antinéoplasique est administré à une faible dose (de moins de 30

mg/m

). Chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate, la demi-vie terminale est

de 8 à 15 heures.

Élimination

L’excrétion rénale constitue la voie principale d’élimination et dépend de la dose et de la voie

d’administration. 24 à 90 % d’une dose administrée par voie intraveineuse est excrétée inchangée

dans les urines en moins de 24 heures. L’excrétion par la bile est limitée, ne correspondant qu’à

10 % ou moins de la dose administrée. Certains auteurs avancent comme hypothèse que le

méthotrexate serait soumis à une recirculation entérohépatique.

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination

non linéaire attribuable à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des

patients psoriasiques ayant reçu des doses se situant entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale

ainsi que l’emploi concomitant d’autres médicaments, comme des acides organiques faibles qui

subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les

concentrations sériques de méthotrexate. On a signalé une corrélation excellente entre la

clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La vitesse de la clairance du méthotrexate varie grandement et diminue généralement aux doses

élevées. Il a été déterminé que le retard de sa clairance était l’un des principaux facteurs

responsables de sa toxicité. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate

pour les tissus normaux dépendrait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de

la concentration maximale atteinte. Lorsqu’un patient présente un retard dans l’élimination du

médicament en raison d’une dysfonction rénale, d’un épanchement dans un troisième espace ou

d’un autre motif, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant

de longues périodes.

Le potentiel de toxicité provenant de schémas posologiques à doses élevées ou du retard de

l’excrétion du médicament est réduit par l’administration de leucovorine calcique pendant la

phase finale de l’élimination du méthotrexate hors du plasma. La surveillance pharmacocinétique

des concentrations sériques de méthotrexate peut aider à repérer les patients exposés à des

risques élevés de toxicité et aider à ajuster correctement la dose de leucovorine.

TOXICOLOGIE

Chez la souris, les signes de toxicité aiguë (DL

) apparaissent à une dose du méthotrexate allant

de 65 à 70 mg/kg lorsque le médicament est administré par voie intraveineuse. La dose de

50 mg/kg s’est révélée mortelle chez le chien. Après une seule dose, les principales cibles du

méthotrexate étaient le système hématolymphopoïétique et le tube digestif.

Chez le rat, les signes de toxicité aiguë (DL

) apparaissent à une dose de 180 mg/kg, lorsque le

méthotrexate est administré par voie orale et de 58 mg/kg, lorsqu’il est administré par voie sous-

cutanée. Chez la souris, la tolérance au méthotrexate a augmenté avec l’âge. On a étudié les

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 43 de 53

effets toxiques après l’administration répétée de méthotrexate chez la souris et le rat. Les

principales cibles du méthotrexate chez ces espèces animales ont été le système

hématolymphopoïétique, le tube digestif, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau.

Chez la souris, la tolérance au méthotrexate administré de façon prolongée a augmenté avec

l’âge.

Une étude d’une durée de 22 mois sur l’effet cancérigène chez le rat a montré que des doses de

0,1, 0,2 et 0,4 mg/kg/jour de méthotrexate, administrées 5 jours par semaine, toutes les 2

semaines, avaient peu d’effet sinon aucun. On a donc conclu que le méthotrexate ne cause

apparemment aucun effet toxique lorsque des doses normalement létales sont administrées selon

un schéma posologique intermittent, qui prévoit une période de récupération de 9 jours. Par

exemple, chez le chien et le rat, des doses orales quotidiennes de 0,4 mg/kg sont considérées

comme des doses létales lorsqu’elles sont administrées pendant 2 semaines; lorsqu’on a

administré des doses quotidiennes de 0,5 mg/kg et 0,4 mg/kg, 5 jours par semaine, toutes les 2

semaines, pendant 3 mois chez le chien et pendant 10 mois, chez le rat, on a constaté qu’elles ne

provoquaient presque aucun effet toxique.

On utilise fréquemment le méthotrexate en milieu clinique à des doses s’approchant du niveau

toxique et pouvant causer une sévère dépression de toutes les lignées sanguines. On recommande

une surveillance constante, car des signes d’ulcération gastro-intestinale et d’hémorragie, y

compris un saignement de la bouche, l’hypoplasie médullaire, en particulier en ce qui concerne

les globules blancs, et l’alopécie sont des indications de toxicité. En général, la toxicité est

directement proportionnelle à la dose et à la durée d’exposition au méthotrexate.

La présence de toxicité due au méthotrexate dans la moelle osseuse et l’épithélium gastro-

intestinal ne dépend pas tant de la posologie que de la durée de l’exposition de ces organes au

médicament et de ses concentrations extracellulaires (plasmatiques). En ce qui a trait à la moelle

osseuse et au tractus gastro-intestinal, on a évalué à 42 heures le facteur de temps critique et à 2 x

mol la concentration plasmatique critique. Ces deux valeurs doivent être dépassées pour

observer des effets toxiques dans ces organes.

Des doses de méthotrexate qui font augmenter les concentrations plasmatiques au-dessus de

2 x 10

mol pendant plus de 42 heures auront un effet toxique à la fois sur la moelle osseuse et

sur le tractus gastro-intestinal. On peut toutefois minimiser cette toxicité grâce à l’administration

appropriée de leucovorine calcique.

Le méthotrexate peut s’avérer hépatotoxique, en particulier à de fortes doses et en traitement de

longue durée. On a signalé des cas d’atrophie hépatique, de nécrose, de cirrhose, de stéatose

hépatique et de fibrose périporte.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 44 de 53

RÉFÉRENCES

Chimiothérapie antinéoplasique

Cannon GW. Pulmonary Toxicity of Methotrexate. In: William S. Wilke eds. Methotrexate

Therapy in Rheumatic Disease. Marcel Dekker, Inc. 270 Madison Ave., New York, N.Y.

10016. 1989; 243-260.

Martindale: The Extra Pharmacopœia. 29th Edition. James E.F. Reynolds ed. London

Pharmaceutical Press 1989.

Evans AE, D’Angelo GJ, and Mitus A. Central Nervous System Complications of Children

with Acute Leukemia. An Evaluation of Treatment Methods. J Pediat. 1964; 6:94-96.

Hertz R, Lewis J Jr., and Lipsett MB. Five Years’ Experience with the Chemotherapy of

Metastatic Choriocarcinoma and Related Trophoblastic Tumours in Women. Amer J Ob

Gyn. 1961; 82:631-640.

Li MC. Trophoblastic Disease: Natural History, Diagnosis and Treatment. Ann. Int. Med.

1971; 74:102-112.

Krivit W, et al. Induction of Remission in Acute Leukemia of Childhood by Combination of

Prednisone and either 6-mercaptopurine or Methotrexate. J Pediat. 1966; 68:965-968.

Acute Leukemia Group B.: Acute Lymphocytic Leukemia in Children. JAMA. 1969;

207:923-928.

Burchenal JH. Chemotherapy for Leukemia. Postgrad. Med. 1970; 48:164-168.

Ziegler JL, et al. Treatment of Burkitt’s Tumour with Cyclophosphamide. Cancer. 1970;

26:474-484.

Hryniuk WM and Bertino JR. Treatment of Leukemia with Large Doses of Methotrexate and

Folinic Acid: Clinical Biochemical Correlates. J Clin Invest. 1969; 48:2140-2155.

Hersh EM, Wong VG, Henderson ES, and Freireich EJ. Hepatotoxic Effects of Methotrexate.

Cancer. 1966; 19:600-606.

Dixon RL, Henderson ES, and Rall DP. Plasma Protein Binding of Methotrexate and its

Displacement by Various Drugs. Fed. Proc. 1965; 24:454.

Pitman SW and Frei E. Weekly Methotrexate-Calcium Leucovorin rescue: Effect of

alkalinization on nephrotoxicity: Pharmacokinetics in the CNS; and use in CNS Non-

Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Reps. 1977; 61(4):695-701.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 45 de 53

Rooney TW, Furst De. Comparison of toxicity in Methotrexate (MTX) treated rheumatoid

arthritis (RA) patients also taking aspirin (ASA) or other NSAID. Abstract. Arthritis Rheum

29 Suppl 4:S76.

Aherne et al. Br Med J. 1978; 1: 1097-1099.

Freisheim JH, Matthews DA. Dihydrofolate Reductases. Folate Antagonists as Therapeutic

Agents. Academic Press Inc. 1984; 1:70-73.

DeVita Jr. LVT, Hellman S, Rosenberg SA. Clinical features of low-grade T-cell

lymphomas. Cancer. Principles and Practice of Oncology. 4th. Ed. J.B. Lippincott Co.,

Philadelphia. pp. 1930-1935.

Link MP, Goorin AM, Miser AW, Green AA, Pratt CB, Belasco JB, Pritchard J, Malpas JS,

Baker AR, Kirkpatrick JA, Ayala AG, Shuster JJ, Abelson HT, Simone JV, Vietti TJ. The

effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the

extremity. N Eng J Med. 1986; 314(25):1600-1606.

Stark AN, Jackson G, Carey PJ, Arfeen S, Proctor SJ. Severe renal toxicity due to

intermediate-dose Methotrexate. Department of Haematology, Royal Victoria Infirmary,

Newcastle-upon-Tyne.

Evans WE, Christensen ML. Drug interactions with Methotrexate. J Rheumatol (Canada).

1985; Suppl 12 12:15-20.

Chabner BA, Collins JM. Cancer chemotherapy principles and practice. Philadelphia:

Lippincott, 1990; 449-464.

Nyfors A. Benefits and adverse drug experiences during long-term Methotrexate treatment of

248 psoriatics.

Chimiothérapie pour le psoriasis

Rœnigk HH Jr, Maibach HI, and Weinstein GD. Use of Methotrexate in Psoriasis. Arch

Derm. 1972; 105:363-365.

Rœnigk HH Jr, Bergfeld WF, and Curits GH. Methotrexate for Psoriasis in Weekly Oral

Doses. Arch Derm. 1969; 99:86-93.

Rees RB, Bennett JH, Maibach HI, and Arnold HL. Methotrexate for Psoriasis. Arch Derm.

1971; 103:33-38.

Rœnigk HH Jr, Maibach HI, and Weinstein GD. Methotrexate Therapy for Psoriasis. Arch

Derm. 1973; 108:35.

Weinstein GD. Methotrexate for Psoriasis. JAMA. 1973; 225:412.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 46 de 53

McDonald CJ and Bertino JR. Parenteral Methotrexate in Psoriasis. Arch Derm. 1969;

100:655-668.

Weinstein GD. Methotrexate for Psoriasis. Dermatology Digest. 1973; 12:49-53.

Weinstein GD and Velasco J. Selective Action of Methotrexate on Psoriatic Epidermal Cells.

J of Investigative Dermatology. 1972; 59:121-127.

Cœ RO and Bull FE. Cirrhosis Associated with Methotrexate Treatment of Psoriasis. JAMA.

1968; 206:1515-1520.

Weinstein CD, et al. Cooperative Study. Psoriasis-Liver Methotrexate Interactions. Arch

Derm. 1973; 108:36-42.

Pearce HP and Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: An early sign of Methotrexate

toxicity. Am Acad Dermatol. 1996;35:835-838.

Interactions avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Adams JD and Hunter GA. Drug interaction in psoriasis. Aust J Derm. 1976; 17:3940.

Bloom EJ, et al. Delayed clearance (CL) of Methotrexate (MTX) associated with antibiotics

and anti-inflammatory agents. Abstract, Clin Res. 1986; 34, No. 2:560A.

Daly H. et al. Interaction between Methotrexate and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Lancet. 1986; 557.

Daly H, et al. Methotrexate toxicity precipitated by azapropazone. Br J Derm. 1986;

114:733-735.

Doolittle GC, et al. Early-onset pancytopenia in two patients with rheumatoid arthritis

receiving low-dose Methotrexate. Abstract 15C, Art. Rheum 1987; 30:S19, 1 Suppl.

Ellison NM, and Servi RJ. Acute renal failure and death following sequential intermediate-

dose Methotrexate and 5-FU: A possible adverse effect due to concomitant Indomethacin

administration. Cancer Treat Reps. 1985; 69(3):342-343.

Gabrielli A, et al. Methotrexate and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Letter, Br Med J.

1987; 294:776.

Maiche AI. Acute renal failure due to concomitant action of Methotrexate and Indomethacin.

Letter, Lancet. 1986; 1390.

Mandel MA. The synergistic effect of salicylates on Methotrexate toxicity. Plastic and

Reconstructive Surg. 1976; 733-737.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 47 de 53

Singh RR, et al. Fatal interaction between Methotrexate and Naproxen. Letter, Lancet. 1986;

1390.

Thyss A, et al. Clinical and pharmacokinetic evidence of a life-threatening interaction

between Methotrexate and Ketoprofen. Lancet. 1986; 256-258.

Interactions avec la radiothérapie

Turner SL, et al. Radical external beam radiotherapy of r333 squamous carcinomas of the

oral cavity-Evaluation of the late morbidity and a watch policy for the clinically negative

neck. Radiotherapy & oncology. 1996;41:21-9.

Hémodialyse

Wall SM, et al. Effective clearance of Methotrexate using high-flux hemodialysis

membranes. Am J Kidney Dis. 1996; 28(6):846-854.

Généralités

Kremer JM, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring

liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis & Rheumatol. 1994; 37(3):316-

328.

Goodman TA, et al. Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheumatic Disease

Clinics of North America. 1994; 20(2):513-28.

Tett SE, et al. Use of Methotrexate in older patients. A risk-benefit assessment. Drugs &

Aging. 1996; 9(6):458-71.

Said S, et al. Systemic treatment: Methotrexate. Clinics in Dermatology. 1997; 15(5):781-97.

Evans WE, et al. Applied Pharmacokinetics: Principles of therapeutic drug monitoring, 3rd

ed. Applied Therapeutics, Inc. Vancouver WA, 1992.

Green JA, et al. Drug interactions with cytotoxic agents. Cancer Topics. 1990; 7(11); 126-

128.

Nierenberg W, et al. Toxic reaction to Methotrexate in a patient receiving penicillin and

furosemide: a possible interaction. Arch-Dermatol. 1983; 119(6): 449-50.

Squire EN, et al. Unexpected adverse effects of Methotrexate (MTX) when used in the

treatment of steroid-dependent asthma. Ann Allergy-Asthma-lmmunol. 1996; 76(1):106

(Abs).

Glynn Barnhart AM, et al. Effect of low-dose Methotrexate on the deposition of

glucocorticoids and theophylline. J Allergy Clin Immunol. 1991; 88(2):180-86.

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 48 de 53

Glynn Barnhatt AM, et al. Effect of Methotrexate on prednisolone and theophylline

pharmacokinetics. Pharmacotherapy. 1990; 10(3):255.

Yokoo

Nakazato

Harigaya

Massive

myelinolytic

leukoencephalopathy

patient medicated with low-dose oral methotrexate for rheumatoid arthritis: an autopsy report.

Acta Neuopathol. 2007;114:425-430.

Worthley S, McNeil J. Leukoencephalopathy in a patient taking low dose oral methotrexate

therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1995;22:335-337.

Renard D, Westhovens R, Vandenbussche E, et al. Reversible posterior leukoencephalopathy

during oral treatment with methotrexate. J Neurol. 2004;251:226-228.

R a g h a v e n d r a

N a i r

M D ,

C h e m m a n a m

a l .

D i s s e m i n a t e d

n e c r o t i z i n g

leukoencephalopathy following low-dose oral methotrexate. Eur J Neurol. 2007;14-309-314

Electronic communication from Yasuo Sugano, Labeling Group, PV Dept. Medical Affairs,

WKK; 01 August 2008.

Visser K, van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in

rheumatoid

arthritis:

systematic

review

literature.

Rheum

Dis.

2009;68:1094-

1099.

Monographie de

Methotrexate (Methotrexate Tablets USP, Methotrexate Injection USP)

Product Monograph.

M.C. Wyeth, Pfizer Canada inc., utilisée sous licence. Date de révision

13 décembre 2016. Numéro de contrôle : 198792.

Monographie de

pms-Methotrexate (méthotrexate, comprimés USP). Date de révision :

24 août 2017. Numéro de contrôle : 205553.

Methotrexate Injection USP Product Monograph. Pfizer Canada inc., 8 juillet 2019, Numéro

de contrôle : 224776

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 49 de 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Méthotrexate Injectable, BP

Seringues préremplies à usage unique

Stérile

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à

prendre Méthotrexate Injectable, BP. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de ce médicament.

Discutez avec votre professionnel de la santé, de votre

maladie et de votre traitement et demandez-lui si de

nouveaux renseignements sur Méthotrexate Injectable. BP

sont disponibles.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d’utiliser ce médicament:

Méthotrexate Injectable, BP appartient à un groupe de

médicaments connus sous le nom d’antimétabolites. On

l’administre à fortes doses pour le traitement de certains types de

cancers, dont le cancer du sein, le lymphome non hodgkinien et

la leucémie. On peut aussi l’administrer en doses plus faibles

pour le traitement du psoriasis sévère et de la polyarthrite

rhumatoïde sévère.

Effets de ce médicament:

Méthotrexate Injectable, BP agit en bloquant une enzyme

nécessaire à la survie des cellules de l’organisme. Il nuit ainsi à la

croissance de certaines cellules, comme les cellules cutanées à

croissance rapide dans le psoriasis. En présence de polyarthrite

rhumatoïde, Méthotrexate Injectable, BP agit sur les cellules

inflammatoires qui causent l’enflure des articulations.

L’administration de Méthotrexate Injectable, BP permet de

maîtriser le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, mais ne les

guérit pas. En présence de cancer, Méthotrexate Injectable, BP

agit en bloquant un processus enzymatique dans les cellules

cancéreuses de sorte qu’elles ne puissent pas croître. Ce

médicament peut toutefois toucher aussi certaines cellules

normales de l’organisme.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas Méthotrexate Injectable, BP dans les circonstances

suivantes :

Si vous êtes allergique à tout ingrédient du médicament.

Si vous êtes atteint d’un trouble rénal sévère.

Si vous êtes sous dialyse.

Si vous êtes enceinte. Le méthotrexate peut nuire à l’enfant à

naître. Les femmes capables de procréer ne devraient pas

commencer un traitement par Méthotrexate Injectable, BP

avant que la possibilité d’une grossesse ait été exclue.

Si vous allaitez.

Si vous avez le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, et l’un

des états suivants :

L’alcoolisme (consommation excessive d’alcool)

Une maladie chronique du foie

Une immunodéficience (la résistance aux maladies

infectieuses est alors réduite)

Un trouble sanguin

Si vous vous apprêtez à recevoir un anesthésique général

appelé protoxyde d’azote et aussi connu sous le nom de gaz

hilarant.

Ingrédient médicinal:

Méthotrexate (Mé-tho-TREX-ate).

Ingrédients non médicinaux importants:

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique

et eau pour injection.

Formes pharmaceutiques:

Méthotrexate Injectable, BP à 25 mg/ml, présenté comme suit:

25 mg/mL

7,5 mg (0,3 mL) dans une seringue préremplie à usage unique

10 mg (0,4 mL) dans une seringue préremplie à usage unique

15 mg (0,6 mL) dans une seringue préremplie à usage unique

20 mg (0,8 mL) dans une seringue préremplie à usage unique

25 mg (1,0 mL) dans une seringue préremplie à usage unique

Vous aurez besoin d’une aiguille pour administrer une injection

de Méthotrexate Injectable, BP. Aucune aiguille n’est incluse

dans le carton d’emballage final du produit. Discuter avec votre

fournisseur de soins de santé de la taille adéquate de l’aiguille à

utiliser.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Méthotrexate Injectable, BP doit être prescrit par un médecin

expérimenté dans l’administration d’antimétabolites.

Méthotrexate Injectable, BP peut causer des réactions

toxiques graves, parfois mortelles.

Méthotrexate Injectable, BP peut causer des

malformations congénitales (bébés difformes) ou la mort

d’un enfant à naître quand il est administré à une femme

enceinte. Les femmes enceintes atteintes de psoriasis ou

de polyarthrite rhumatoïde ne doivent pas prendre de

méthotrexate.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre

Méthotrexate Injectable, BP si l’une des situations suivantes

s’applique à votre cas :

Vous avez ou avez eu une réaction inhabituelle ou allergique

au méthotrexate.

Vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse. Le méthotrexate

peut causer des malformations congénitales (bébés difformes)

ou la mort d’un enfant à naître. Les patients des deux sexes

doivent employer des méthodes de contraception efficaces

pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et

pendant quelques mois après la dernière dose du médicament.

Le méthotrexate est susceptible de provoquer une stérilité

(infertilité) qui peut être permanente. Ne manquez pas d’en

discuter avec votre médecin avant de prendre le méthotrexate.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous pensez être

tombée enceinte pendant le traitement par le méthotrexate.

Vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. Le méthotrexate

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 50 de 53

peut causer de graves effets secondaires. N’allaitez pas

pendant que vous prenez ce médicament.

Vous avez des problèmes de rein.

Vous souffrez d’une maladie du rein.

Vous êtes déshydraté, vous avez des vomissements fréquents

ou de la diarrhée à répétition, ou vous transpirez beaucoup.

Vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie, y compris

l’hépatite B ou l’hépatite C.

Vous avez des problèmes de poumon.

Vous avez un problème de système immunitaire ou des

infections.

Vous avez des problèmes gastro-intestinaux tels que des

vomissements, la diarrhée, des lésions ou une inflammation

dans la bouche, un ulcère ou une colite (inflammation de

l’intestin).

Vous avez une maladie de peau.

Vous avez un trouble neurologique.

Vous buvez de l’alcool.

Le méthotrexate augmente la sensibilité à la lumière du soleil.

Évitez l’exposition au soleil et n’utilisez pas de lampe solaire

pendant votre traitement.

Le méthotrexate peut provoquer des saignements soudains dans

les poumons, phénomène appelé hémorragie alvéolaire. Si vous

crachez ou toussez subitement du sang, rendez-vous à l’hôpital

immédiatement, car vous aurez besoin de soins urgents.

L’hémorragie alvéolaire survient chez des patients qui ont déjà

des problèmes de santé, tels que des affections rhumatismales

(douleurs dans les articulations) ou la vascularite (enflure d’une

artère ou d’une veine).

Précautions à prendre :

Ne prenez pas plus de Méthotrexate Injectable, BP que la dose

prescrite. Le méthotrexate peut causer de graves réactions

toxiques, parfois mortelles.

Ne consommez pas d’alcool.

Ne conduisez pas une automobile et ne faites pas fonctionner

de machines avant de savoir comment Méthotrexate

Injectable, BP vous affecte puisqu’il peut causer des

étourdissements et de la fatigue.

Buvez plus de liquide pour prévenir les problèmes de rein.

Faites analyser régulièrement votre sang pour réduire le risque

d’infection ou de saignement. Le méthotrexate peut faire

baisser le nombre de globules blancs, ce qui augmente le

risque d’infection ou de saignement.

Consultez votre médecin si vous avez besoin d’un vaccin. Les

vaccins vivants peuvent causer de infections sévères. Évitez

les vaccins vivants et tout contact avec une personne ayant

reçu un vaccin vivant, car votre capacité de lutter contre une

infection (système immunitaire) est amoindrie pendant le

traitement par Méthotrexate Injectable, BP

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre professionnel de la santé de tous les médicaments,

vitamines, minéraux, suppléments et produits de médecine douce

que vous prenez ou avez pris récemment. Méthotrexate

Injectable, BP peut interagir avec les médicaments suivants :

Ne prenez pas Méthotrexate Injectable, BP si vous vous

apprêtez à recevoir un anesthésique général appelé

protoxyde d’azote et aussi connu sous le nom de gaz

hilarant. Ensemble, ces deux médicaments peuvent causer

les effets suivants :

Myélodépression (c’est-à-dire une diminution de la

production de cellules sanguines par la moelle des os)

Apparition d’ulcères dans la bouche

Inflammation de la bouche

Inflammation des reins

Lésions au système nerveux.

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les salicylés

(comme l’acide acétylsalicylique (ASA),

les antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM),

comme les sels d’or, la pénicillamine, l’hydroxychloroquine

ou la sulfasalazine,

les médicaments qui peuvent endommager le foie

(léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes),

la phénylbutazone,

la phénytoïne (pour traiter les crises convulsives),

le probénécide,

l’amphotéricine B (qui peut endommager les reins),

certains antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline,

la vancomycine, la nystatine, la néomycine, le triméthoprime-

sulfaméthoxazole, la ciprofloxacine, la pristinamycine, le

chloramphénicol,

la théophylline,

la mercaptopurine,

l’acide folique ou l’acide folinique,

la cytarabine et d’autres agents de chimiothérapie,

la radiothérapie,

la L-asparaginase (un médicament utilisé dans le traitement du

cancer),

les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Ce sont des

médicaments utilisés pour traiter les problèmes d’estomac liés

à la sécrétion d’acide tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole et

le pantoprazole,

la pyriméthamine (un médicament antiparasitaire),

le protoxyde d’azote (un gaz pour inhalation utilisé afin de

prévenir la douleur durant certaines interventions médicales),

l’amiodarone (un médicament utilisé pour traiter les anomalies

du rythme cardiaque),

les sulfamides hypoglycémiants (des médicaments utilisés

pour abaisser le taux de sucre dans le sang), l’acide

aminobenzoïque, les sulfamides,

les globules rouges concentrés (utilisés pour les transfusions

de sang),

la PUVAthérapie (qui utilise des rayons ultraviolets pour

traiter des maladies de peau sévères),

le triamtérène (un médicament utilisé pour abaisser la tension

artérielle et réduire l’enflure).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez Méthotrexate Injectable, BP en suivant exactement les

directives de votre médecin; n’en prenez pas plus, ni moins, ni

plus souvent qu’il ne vous l’a indiqué.

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 51 de 53

La quantité exacte de médicament dont vous avez besoin a été

déterminée soigneusement. En prendre trop peut augmenter la

possibilité d’effets secondaires, mais ne pas en prendre

suffisamment risque de compromettre l’amélioration de votre

état. Vous aurez besoin de mettre une aiguille à la seringue

préremplie avant l’utilisation. Discuter avec votre fournisseur

de soins de santé de la taille adéquate de l’aiguille à utiliser.

Consultez votre médecin si vous ne savez pas au juste comment

prendre votre médicament.

La plupart des patients prennent Méthotrexate Injectable,

BP une fois par semaine; la dose prescrite est prise un seul

jour de la semaine.

Dans certains cas, le professionnel de la santé demande à

son patient de prendre 3 doses de méthotrexate à 12 heures

d’intervalle, et ce, une fois par semaine; le patient ne doit

pas prendre plus de 3 doses par semaine.

Méthotrexate Injectable, BP ne doit jamais être pris tous

les jours pour le traitement du psoriasis ou de la

polyarthrite rhumatoïde. De même, dans la plupart des cas

de cancer, Méthotrexate Injectable, BP ne doit pas être

pris tous les jours.

La prise de Méthotrexate Injectable, BP une fois par jour

ou à une dose supérieure à la dose prescrite peut

provoquer de graves complications, qui nécessitent souvent

l’hospitalisation et qui entraînent parfois la mort. Prendre

même un peu de méthotrexate tous les jours pendant

moins d’une semaine peut causer de graves conséquences,

y compris la mort.

Choisissez le jour de la semaine où vous aurez le plus de

chances de vous souvenir de prendre le méthotrexate et

prenez-le ce jour-là chaque semaine.

Chaque fois que vous faites exécuter votre ordonnance,

vérifiez si la dose ou le nombre de comprimés à prendre ont

changé.

Méthotrexate Injectable, BP est souvent administré

conjointement avec d’autres médicaments. Si vous devez prendre

plus d’un médicament, assurez-vous de prendre chacun d’eux au

moment recommandé et de ne pas les mélanger. Demandez à

votre médecin ou à votre pharmacien de vous suggérer une

méthode pour vous souvenir du moment précis auquel vous

devez prendre chacun de vos médicaments.

Pendant votre traitement par Méthotrexate Injectable, BP, votre

médecin vous demandera peut-être de boire plus de liquides afin

d’uriner plus abondamment. Cela favorisera l’élimination du

médicament et préviendra les troubles rénaux afin d’assurer le

bon fonctionnement de vos reins.

Si vous vomissez peu de temps après avoir pris une dose de

Méthotrexate Injectable, BP, consultez votre médecin. Il vous

dira si vous devez reprendre cette dose ou attendre le moment

prévu pour la prochaine dose.

Posologie habituelle:

On ne prescrit pas la même dose de Méthotrexate Injectable, BP

à tous les patients. La dose prescrite dépend d’un certain nombre

de facteurs, entre autres la raison pour laquelle le médicament a

été prescrit, le poids du patient et la nécessité, ou non, de prendre

d’autres médicaments en même temps. Si vous prenez ou recevez

Méthotrexate Injectable, BP à la maison, suivez les instructions

de votre médecin ou les directives imprimées sur l’étiquette. Pour

toute question concernant la dose adéquate de méthotrexate,

renseignez-vous auprès de votre médecin.

Celui-ci pourrait

réduire votre dose si vous avez des problèmes de reins.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de Méthotrexate Injectable,

BP, communiquez immédiatement avec votre professionnel

de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre

centre antipoison régional, même si vous ne présentez pas de

symptômes.

D

Faites-le même si vous ne ressentez aucun malaise.

Oubli d’une dose :

Si vous avez oublié de prendre une dose, communiquez avec

votre médecin pour savoir quoi faire.

EFFETS INDÉSIRABLES : MESURES À PRENDRE

En plus des effets voulus, les médicaments comme Méthotrexate

Injectable, BP produisent parfois des effets indésirables. Il se

peut aussi qu’en raison de leur mode d’action sur l’organisme,

ces médicaments causent d’autres effets indésirables susceptibles

de se manifester des mois ou des années après l’arrêt du

traitement. Ces effets éloignés dans le temps peuvent comprendre

certains types de cancer, comme la leucémie. Informez-vous de

la possibilité de ces effets auprès de votre médecin.

Méthotrexate Injectable, BP cause souvent des nausées et des

vomissements. Même si vous avez mal au cœur, ne cessez pas de

prendre ce médicament avant d’avoir consulté votre médecin.

Demandez-lui comment réduire ces effets.

Les effets indésirables les plus courants comprennent :

Estomac dérangé, mal d’estomac, vomissements, nausées,

perte d’appétit, étourdissements, frissons et fièvre, diarrhée ou

plaies sur les lèvres ou dans la bouche

Chute du nombre de globules blancs, ce qui peut réduire votre

résistance aux infections et augmenter vos risques de présenter

des feux sauvages, une septicémie (empoisonnement du sang)

ou un gonflement des vaisseaux sanguins

Fatigue

Les effets indésirables moins courants sont :

Maux de tête, perte de cheveux, sautes d’humeur, confusion,

tintement d’oreilles, douleur aux yeux, éruption cutanée,

augmentation de la sensibilité aux rayons du soleil ou perte de

poids inexpliquée

Chute du nombre d’autres types de cellules sanguines, ce qui

peut accroître vos risques d’ecchymoses (bleus), d’hémorragie

ou de fatigue

Altération des poumons

Effets nocifs pour l’enfant à naître

Convulsions

En de rares occasions Méthotrexate Injectable, BP peut causer

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 52 de 53

d’autres effets secondaires, dont :

Altération du foie ou des reins, difficulté à uriner ou douleur

au moment d’uriner, douleur au bas du dos ou dans le côté,

sang dans les urines ou les selles, urines foncées

Crises d’épilepsie, vision trouble, cécité de brève durée

Somnolence, faiblesses

Voix rauque

Vomissements teintés de sang, selles noires et gluantes ou

présence de minuscules points rouges sur la peau

Rougissement ou blanchissement de la peau, acné, furoncles

(familièrement appelés « clous »), jaunissement de la peau ou

des yeux accompagné de démangeaisons

Impuissance ou perte d’intérêt pour le sexe, diminution de la

fécondité, fausse couche

Diabète, fragilité des os, douleurs musculaires et articulaires

Faible tension artérielle

Ulcères gastro-intestinaux

Encore plus rarement, il peut causer :

Éruption cutanée et autres troubles de la peau

Cancer des ganglions lymphatiques, mort subite

Réactions allergiques sévères

Leucoencéphalopathie

Lésions au cœur

Méthotrexate Injectable, USP peut fausser les résultats de

certaines analyses. Par conséquent, votre médecin déterminera

quand se feront ces examens–qui comprennent des analyses de

sang et d’urine destinées à vérifier le fonctionnement de vos reins

–et en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES: FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondair

es graves

Dans

tous les

cas

Fréquent Diarrhée,

vomissements,

douleurs

abdominales ou

ulcères de la bouche

Mal de gorge,

fièvre, frissons ou

enflure des glandes

Inflammation des

poumons : toux

sèche (sans

production de

mucus) persistante,

essoufflement et

fièvre

Peu

fréquent

Douleurs à la

poitrine, toux,

essoufflement ou

fièvre

Saignement ou

ecchymose

EFFETS SECONDAIRES GRAVES: FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondair

es graves

Dans

tous les

cas

inhabituels

Peu

fréquent

Maux de tête sévère

Rare

Signes de réaction

allergique sévères:

éruption cutanée,

démangeaisons,

oppression dans la

poitrine, respiration

sifflante,

étourdissements,

urticaire,

évanouissement,

pulsations

cardiaques rapides,

essoufflement,

et/ou

enflure du visage,

des lèvres ou la

langue

Difficulté à uriner

ou douleur au

moment d’uriner,

douleurs au bas du

dos ou sur le côté,

présence de sang

dans les urines ou

dans les selles,

urines foncées

Jaunissement des

yeux ou de la peau

Insuffisance

rénale/lésions aux

reins (incapacité

des reins à

fonctionner

normalement) :

enflure des mains,

des chevilles ou des

pieds; nausées,

vomissements;

sang

dans l’urine;

variation de la

fréquence ou du

volume des

mictions.

Inconnu

Problèmes gastro-

intestinaux :

douleur abdominale

sévère, sensibilité,

frissons, fièvre,

nausées,

vomissements, soif

extrême, difficulté à

uriner ou à déféquer

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Méthotrexate Injectable, BP Monographie de produit

Page 53 de 53

EFFETS SECONDAIRES GRAVES: FRÉQUENCE

ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondair

es graves

Dans

tous les

cas

Inconnu

Problèmes liés au

système nerveux

central :

changement de

comportement,

altération de la

conscience, maux

de tête, faiblesse,

engourdissements,

perte de la vue ou

vision double,

convulsions,

vomissements, perte

de mémoire

Syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

(réactions

allergiques) :

fièvre, éruption

cutanée, urticaire,

enflure des yeux,

des lèvres ou de la

langue

Hémorragie

alvéolaire :

crachats de sang

l’apparition subite

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si vous

ressentez un effet inattendu lors de la prise du méthotrexate,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par :

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Pour conserver ce médicament :

Gardez-le hors de la portée des enfants.

Conservez-le à la température ambiante (entre 15 ºC et

25 °C) et à l’abri de la lumière. Évitez de congeler le

Méthotrexate Injectable, BP.

Ne gardez pas les médicaments périmés ou dont vous n’avez

plus besoin. Assurez-vous que les médicaments jetés sont

hors de la portée des enfants.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

REMARQUE : Le dépliant RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR fournit les tout derniers renseignements

disponibles au moment de l’impression.

Vous pouvez obtenir les renseignements les plus récents,

document et la monographie complète du produit, rédigés pour

les professionnels de la santé, en communiquant avec le

distributeur :

Pfizer Canada SRI

17300 route transcanadienne

Kirkland, Québec, H9J 2M5

Pour des renseignements cliniques et informations médicales ou

plaintes :

1-800-463-6001

Ce dépliant a été préparé par le fabricant,

Pharmascience Inc.

Dernière révision : 28 novembre 2019

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information