METFORMIN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate de metformine
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
A10BA02
DCI (Dénomination commune internationale):
METFORMIN
Dosage:
850MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Chlorhydrate de metformine 850MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BIGUANIDES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0101773002
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02229517
Date de l'autorisation:
2021-03-08

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS

AUX PATIENTS

Pr

METFORMIN

Comprimés de chlorhydrate de metformine, USP

500 mg, 850 mg

Antihyperglycémiant oral

APOTEX INC.

150 Signet Drive

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

Date de révision :

1 mars 2021

N

o

de contrôle de la présentation : 244449

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ....................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................................. 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................................... 15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................................. 18

SURDOSAGE .................................................................................................................................... 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................... 20

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................................. 21

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......................... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................... 23

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................................ 23

ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................................... 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................................... 25

TOXICOLOGIE ................................................................................................................................. 27

RÉFÉRENCES ................................................................................................................................... 30

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS .. 34

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3

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

METFORMIN

Comprimés de chlorhydrate de metformine, USP

Antihyperglycémiant oral

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme pharmaceutique

et concentration

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés

dosés

500 mg et 850 mg

Méthylcellulose,

stéarate

magnésium,

hypromellose,

hydroxypropylcellulose,

polyéthylèneglycol et dioxyde de titane

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

METFORMIN (chlorhydrate de metformine) est indiqué pour améliorer la maîtrise glycémique chez

les patients adultes souffrant de diabète sucré de type 2 sensible au chlorhydrate de metformine, stable,

léger et non susceptible d’entraîner une cétose, en complément à un régime alimentaire approprié,

l’exercice

perte

pondérale,

lorsqu’on

peut

avoir

recours

l’insulinothérapie.

METFORMIN

peut

être

utilisé

monothérapie

association

avec

d’autres

agents

antidiabétiques.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de metformine n’ont pas été étudiées

chez les patients âgés de moins de 18 ans. METFORMIN ne doit pas être utilisé chez les enfants (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières

Pédiatrie [< 18 ans]

Gériatrie

(> 65 ans) :

études

cliniques

contrôlées

portant

l’emploi

chlorhydrate

metformine n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour que l’on puisse vérifier si la

réponse thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez les patients plus

jeunes. METFORMIN est essentiellement excrété par le rein et

puisque le risque de réactions

indésirables graves au médicament est plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale,

METFORMIN doit uniquement être utilisé chez les patients présentant une fonction rénale normale

(voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction rénale

Comme le vieillissement est associé à une altération de la fonction rénale, METFORMIN doit être

utilisé avec précaution chez les patients âgés. Un traitement par METFORMIN ne doit pas être

administré chez les patients de plus de 80 ans, à moins que la mesure de la clairance de créatinine

n’indique pas d’altération de la fonction rénale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie

et

métabolisme,

Acidose

lactique,

Populations

particulières

Gériatrie

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

Diabète sucré instable et/ou insulinodépendant (type 1).

Acidose

métabolique

aiguë

chronique,

notamment

acidocétose

diabétique

antécédents

d’acidocétose diabétique compliquée ou non de coma (les cas d’acidocétose diabétique doivent être

traités par l’administration d’insuline).

Antécédents d’acidose lactique, peu importe les facteurs déclenchants.

Altération de la fonction rénale ou méconnaissance de l’état de la fonction rénale et créatininémie

dépassant la limite supérieure de la normale; néphropathie ou dysfonction rénale (p. ex. évoquée

par une créatininémie ≥ 136 mcmol/L chez l’homme ou ≥ 124 mcmol/L chez la femme, ou encore

par une anomalie de la clairance de la créatinine [< 60 mL/min]), pouvant être due à diverses

affections, notamment le collapsus cardiovasculaire (choc), l’infarctus aigu du myocarde ou la

septicémie (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consommation abusive d’alcool aiguë ou chronique.

Dysfonction hépatique grave – cet état ayant été lié à certains cas d’acidose lactique, on devrait

généralement éviter d’administrer METFORMIN en présence de signes cliniques d’hépatopathie

ou de résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.

Administration intravasculaire de produits de contraste iodés – il faut interrompre temporairement

traitement

METFORMIN

chez

patients

font

l’objet

d’examens

radiologiques

comportant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l’emploi de telles

substances peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Collapsus cardiovasculaire et états pathologiques compliqués d’hypoxémie tels que l’insuffisance

cardiorespiratoire, qui sont souvent liés à une hyperlactacidémie.

Présence de facteurs de stress tels qu’une infection grave, une blessure ou une intervention

chirurgicale ainsi que pendant la phase de récupération postopératoire.

Déshydratation grave ou choc.

Hypersensibilité ou allergie connue au chlorhydrate de metformine ou aux ingrédients qui entrent

dans la composition de METFORMIN (voir la section

FORMES

PHARMACEUTIQUES

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

de la monographie de produit pour connaître la

liste complète des ingrédients).

Grossesse et allaitement.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de

l’accumulation de metformine pendant le traitement par METFORMIN (voir

Endocrinologie et

métabolisme

, Acidose lactique ci-après).

Il faut conseiller aux patients qui reçoivent METFORMIN d’éviter toute consommation excessive

d’alcool, qu’elle soit aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets

de la metformine sur le métabolisme du lactate (voir

Endocrinologie et métabolisme

, Acidose

lactique ci-après).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients doivent être avisés de ne pas conduire un véhicule ni utiliser de machines lorsqu’ils sont

exposés à un risque d’hypoglycémie (voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Hypoglycémie).

Généralités

Sélection et suivi des patients :

Il importe de bien choisir les patients à qui on administre METFORMIN (chlorhydrate de metformine).

Il est également primordial d’accorder une attention stricte au régime alimentaire et d’établir la

posologie du médicament avec soin. La réalisation d’examens de suivi réguliers s’impose pendant

toute la durée du traitement.

En présence de vomissements, il faut suspendre le traitement, éliminer la possibilité d’acidose lactique

et reprendre le traitement avec prudence (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Il importe d’accorder une attention particulière aux complications précoces et tardives du diabète (voir

Surveillance et essais de laboratoire

METFORMIN doit être employé en concomitance avec un régime alimentaire approprié, et non à la

place d’un tel régime.

faut

cesser

d’administrer

METFORMIN

présence

d’une

affection

intercurrente

aiguë,

exemple une dysfonction hépatique cliniquement significative, un collapsus cardiovasculaire, une

insuffisance cardiaque congestive, un infarctus aigu du myocarde ou toute autre affection compliquée

d’hypoxémie.

Modification de l’état clinique du patient dont le diabète était auparavant maîtrisé :

En présence d’anomalies des paramètres biologiques ou d’affection clinique (surtout si la maladie est

vague et mal définie) touchant un patient atteint de diabète auparavant bien maîtrisé grâce à la prise de

METFORMIN, il faut chercher sans délai les signes d’une acidocétose ou d’une acidose lactique.

L’évaluation du cas devrait comprendre le dosage des électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y

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a lieu, la détermination du pH sanguin ainsi que le dosage sanguin du lactate, du pyruvate et de la

metformine. En présence de tout type d’acidose, il faut interrompre l’administration de METFORMIN

immédiatement et les mesures de soutien appropriées doivent être appliquées.

États hypoxiques :

Le collapsus cardiovasculaire (choc) de toutes causes, l’insuffisance cardiaque congestive aiguë,

l’infarctus aigu du myocarde et d’autres affections caractérisées par l’hypoxémie ont été liés à

l’acidose lactique et peuvent entraîner une urémie extra-rénale. En présence de tels états, il faut

abandonner immédiatement l’administration de METFORMIN.

Endocrinologie et métabolisme

Hypoglycémie

Le risque d’hypoglycémie est nul chez les patients qui prennent seulement METFORMIN dans des

circonstances normales, mais l’hypoglycémie peut survenir si l’apport énergétique est insuffisant, si les

patients se livrent à des exercices épuisants sans s’assurer d’un apport calorique supplémentaire ou

s’ils prennent simultanément un autre agent antidiabétique ou de l’alcool.

Les patients âgés, affaiblis ou atteints de malnutrition, ainsi que les patients atteints d’insuffisance

surrénalienne,

hypophysaire

hépatique,

présentent

intoxication

alcoolique,

sont

particulièrement vulnérables aux effets des hypoglycémiants. Il peut être difficile de dépister les cas

d’hypoglycémie chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent des bêtabloquants.

Hypothyroïdie

La metformine entraîne une diminution du taux de thyréostimuline (la TSH qui maîtrise l’activité de la

thyroïde)

chez

patients

souffrant

d’hypothyroïdie

traitée

traitée

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

surveillance

régulière

taux

nécessaire

chez

patients

atteints

d’hypothyroïdie (voir

Surveillance et essais de laboratoire

Les résultats des études ont révélé que la metformine diminue les taux plasmatiques de TSH, souvent à

des taux sous les valeurs normales lorsqu’elle est administrée à des patients atteints d’hypothyroïdie

non traitée ou des patients atteints d’hypothyroïdie traitée efficacement avec la lévothyroxine. La

diminution des taux plasmatiques de TSH n’est pas observée lorsque la metformine est administrée aux

patients présentant un fonctionnement normal de la thyroïde. Il semble que la metformine favorise la

modulation inhibitrice des hormones thyroïdiennes sur la sécrétion de TSH.

La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Il est recommandé de

surveiller régulièrement le taux de glycémie chez les patients atteints d’hypothyroïdie et traités par la

lévothyroxine, en particulier lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est entreprise, modifiée ou arrêtée

(voir

Surveillance

et

essais

de

laboratoire

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Lévothyroxine

Acidose lactique

L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui survient à la suite de

l’accumulation de metformine pendant le traitement par METFORMIN. Cette complication entraîne la

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mort dans environ 50 % des cas. Elle peut également survenir en présence d’un certain nombre

d’affections

physiopathologiques,

dont

diabète

sucré,

tout

état

caractérisé

hypoperfusion et une hypoxémie tissulaires notables. L’acidose lactique se définit par l’élévation de la

concentration

sanguine

lactate

(> 5 mmol/L),

diminution

sanguin,

déséquilibre

électrolytique comportant une augmentation de la valeur du trou anionique et l’élévation du rapport

lactate/pyruvate. Quand l’emploi de metformine est mis en cause, la concentration plasmatique de ce

médicament se révèle généralement supérieure à 5 mcg/mL.

Chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate de metformine, la fréquence déclarée d’acidose

lactique

très

faible

(environ

0,03 cas

1 000 années-patients

environ

0,015 décès

1 000 années-patients) et touche principalement des patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale

notable, notamment de néphropathie et d’hypoperfusion rénale organiques, souvent associée à des

troubles médicaux ou chirurgicaux multiples et à l’emploi concomitant de plusieurs médicaments. Le

risque d’acidose lactique est plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive

nécessitant un traitement pharmacologique, surtout lorsque l’insuffisance est aiguë ou instable et

entraîne un risque d’hypoperfusion ou d’hypoxémie. Il est essentiel d’assurer une surveillance étroite

de la fonction rénale, en particulier chez les patients âgés. Il ne faut pas entreprendre un traitement par

METFORMIN chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la

créatinine ne démontrent que la fonction rénale est normale, étant donné que les patients âgés sont plus

susceptibles de développer une acidose lactique. Le risque d’acidose lactique augmente avec la gravité

de la dysfonction rénale et l’âge du patient. Chez les patients qui reçoivent METFORMIN, ce risque

peut toutefois être considérablement atténué par une surveillance régulière de la fonction rénale et par

l’emploi de la dose minimale efficace du médicament. De plus, il faut interrompre sans délai

l’administration

METFORMIN

présence

toute

affection

liée

l’hypoxémie,

déshydratation ou à la sepsie. Comme l’atteinte fonctionnelle hépatique peut se traduire par une

diminution

notable

capacité

d’éliminer

lactate,

faut

général

éviter

d’administrer

METFORMIN en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de résultats d’analyses biologiques

évocateurs

d’une

telle

affection.

faut

conseiller

patients

reçoivent

METFORMIN

(chlorhydrate de metformine) d’éviter toute consommation excessive d’alcool, qu’elle soit aiguë ou

chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets du chlorhydrate de metformine

métabolisme

lactate.

outre,

faut

suspendre

temporairement

traitement

METFORMIN avant tout examen radiologique comportant l’injection intravasculaire de produits de

contraste radiomarqués ou toute intervention chirurgicale.

Souvent, l’installation de l’acidose lactique est discrète et s’accompagne seulement de symptômes

vagues comme des malaises, de la myalgie, une gêne respiratoire, une augmentation de la somnolence

et des troubles abdominaux imprécis. Une acidose plus marquée peut être liée à une hypothermie, à

une hypotension artérielle et à des bradyarythmies résistant aux médicaments. Le patient et son

médecin devraient être conscients de la gravité éventuelle de tels symptômes, et le patient devrait être

averti qu’il doit immédiatement aviser son médecin de la survenue de ces symptômes. Il faut arrêter

l’administration

METFORMIN

jusqu’à

situation

été

éclaircie.

dosage

électrolytes, des cétones, de la glycémie et, s’il y a lieu, la détermination du pH sanguin et le dosage du

lactate, voire de la metformine sanguine, peuvent être utiles dans ces circonstances. Quelle que soit la

dose

administrée

METFORMIN,

probable

symptômes

gastro-intestinaux,

fréquents au début du traitement, soient liés au traitement une fois la glycémie du patient maîtrisée.

L’apparition tardive de tels symptômes peut être due à une acidose lactique ou à une autre affection

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grave. Chez les patients qui reçoivent METFORMIN, des concentrations plasmatiques de lactate à jeun

dépassant

limite

supérieure

normale,

mais

inférieures

5 mmol/L,

témoignent

nécessairement d’une acidose lactique imminente et peuvent

être imputables à d’autres causes,

notamment à la mauvaise maîtrise du diabète, à l’obésité, à une activité physique vigoureuse ou à des

problèmes techniques relatifs au dosage du lactate. En l’absence de signes d’acidocétose (cétonurie ou

cétonémie), la présence d’une acidose métabolique chez tout patient diabétique doit faire soupçonner

celle d’une acidose lactique.

L’acidose lactique constitue une urgence médicale qui exige un traitement en milieu hospitalier. Il faut

interrompre la prise de METFORMIN immédiatement et les mesures de soutien générales doivent être

appliquées sans tarder en présence d’une telle acidose. Comme le chlorhydrate de metformine se prête

à la dialyse (la vitesse d’élimination atteignant 170 mL/min dans des circonstances hémodynamiques

favorables), il est recommandé de recourir sans délai à l’hémodialyse afin de corriger l’acidose et

d’éliminer la metformine accumulée.

médecin

doit

apprendre

patients

reconnaître

symptômes

pouvant

témoigner

l’installation

d’une

acidose

lactique.

présence

tout

type

d’acidose,

faut

interrompre

l’administration de METFORMIN immédiatement et le patient doit être immédiatement hospitalisé.

Perte de la maîtrise glycémique

Une perte temporaire de la maîtrise glycémique peut survenir à la suite d’une exposition à un facteur

de stress tel que la fièvre, une blessure, une infection ou une intervention chirurgicale chez le patient

dont le diabète était maîtrisé grâce à un traitement antidiabétique quelconque. Dans un tel cas, il peut

se révéler nécessaire de suspendre le traitement par METFORMIN pour administrer temporairement de

l’insuline. On pourra poursuivre le traitement par METFORMIN une fois l’épisode aigu terminé.

La capacité des antidiabétiques oraux de ramener la glycémie au taux cible diminue chez bien des

patients après une certaine période. Ce phénomène, qui peut être attribuable à l’évolution de la maladie

sous-jacente ou à une diminution de la sensibilité au médicament, est appelé échec secondaire et

diffère de l’échec primaire qui est dû à l’inefficacité du traitement initial.

En cas d’échec secondaire durant le traitement METFORMIN, il convient d’envisager une autre option

thérapeutique.

Taux de vitamine B

Des troubles de l’absorption de la vitamine B

ont été signalés chez certains patients. Par conséquent,

le dosage sérique de cette substance est conseillé au moins tous les 1 ou 2 ans chez les patients qui

reçoivent un traitement à long terme par METFORMIN.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés de 28 semaines, on a observé une diminution du taux sérique

de vitamine B

auparavant normal, chez environ 7 % des participants qui recevaient METFORMIN,

sans constater de manifestations cliniques. Une telle diminution, probablement imputable à une

altération de l’absorption de cette vitamine par l’intermédiaire du facteur intrinsèque, est cependant

très rarement liée à l’anémie et semble

se résorber rapidement après l’arrêt du traitement par

METFORMIN ou la prise de suppléments de vitamine B

. Il est conseillé d’évaluer les paramètres

hématologiques tous les ans, ainsi que d’explorer et de traiter toute anomalie apparente chez les

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patients sous METFORMIN (voir

Surveillance et essais de laboratoire

). Il semble que certaines

personnes (dont l’apport en vitamine B

ou en calcium est insuffisant, ou qui absorbent mal une de ces

substances) soient prédisposées à la baisse du taux de vitamine B

sous les valeurs normales.

L’administration prolongée de chlorhydrate de metformine a été associée à une diminution des taux

sériques de vitamine B

, laquelle peut causer une neuropathie périphérique. Des cas graves de

neuropathie périphérique ont été associés au traitement par le chlorhydrate de metformine en présence

d’une carence en vitamine B

(voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament

signalés après la commercialisation du produit

). Il est recommandé de surveiller les taux sériques de

vitamine B

(voir

Surveillance et essais de laboratoire

Hématologie

Des cas graves d’anémie hémolytique induite par la metformine, ayant entraîné la mort dans certains

cas, ont été signalés (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés

après la commercialisation du produit

). Deux mécanismes ont été décrits pour expliquer l’induction

de l’anémie hémolytique auto-immune par la metformine : la formation d’anticorps dirigés contre le

complexe érythrocyte-metformine ou la formation d’auto-anticorps. Il est conseillé de surveiller les

paramètres hématologiques (voir

Surveillance et essais de laboratoire

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme l’altération de la fonction hépatique a été liée à certains cas d’acidose lactique, on devrait

généralement éviter d’administrer METFORMIN en présence de signes cliniques d’hépatopathie ou de

résultats d’analyses de laboratoire témoignant d’une telle affection.

Le traitement par METFORMIN est contre-indiqué chez les patients atteints de dysfonction hépatique

grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

Des cas graves de pancréatite ont été signalés chez des patients ayant reçu de la metformine (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets

indésirables

du

médicament

signalés

après

la

commercialisation du produit

). Les cas de pancréatite signalés se sont produits soit dans le contexte

d’un surdosage aigu de metformine (voir

SURDOSAGE

), soit chez des patients recevant des doses

thérapeutiques de metformine qui ont présenté en même temps une insuffisance rénale et/ou une

acidose lactique, ce qui indique une accumulation de metformine dans l’organisme.

Fonction neurologique

graves

d’encéphalopathie

induite

metformine

été

signalés

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

). Dans certains des cas, l’encéphalopathie n’était pas associée à une acidose lactique, une

hypoglycémie ou une insuffisance rénale.

Considérations périopératoires

traitement

METFORMIN

doit

être

temporairement

suspendu

avant

toute

intervention

chirurgicale

l’exception

interventions

mineures

n’exigeant

restriction

l’apport

liquidien ou alimentaire). Il faut suspendre le traitement par METFORMIN 2 jours avant l’intervention

chirurgicale pour le reprendre seulement après que le patient a recommencé à se nourrir et que le bon

fonctionnement de ses reins a été vérifié.

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Fonction rénale

Une partie substantielle de la dose de METFORMIN administrée étant excrétée par le rein, le risque

d’accumulation

metformine

d’acidose

lactique

augmente

avec

gravité

l’atteinte

fonctionnelle rénale. En conséquence, les patients dont les taux sériques de créatinine dépassent la

limite supérieure de la normale en fonction de l’âge ne devraient pas recevoir METFORMIN. Chez les

patients âgés, il faut ajuster soigneusement la dose administrée afin de déterminer la dose minimale

permettant d’obtenir la maîtrise glycémique souhaitée, car le vieillissement est associé à une altération

de la fonction rénale. Il faut surveiller régulièrement la fonction rénale des patients âgés qui reçoivent

METFORMIN et, en général, ne pas pousser l’ajustement posologique jusqu’à administrer la dose

maximale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant d’entreprendre le traitement par METFORMIN, puis tous les 6 mois par la suite, il faut vérifier

que la fonction rénale du patient est normale.

Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale s’impose si l’on s’attend à l’installation d’une

atteinte rénale, et le traitement doit être interrompu en présence de signes d’une insuffisance rénale.

On doit être particulièrement attentif à l’apparition potentielle d’une insuffisance rénale, par exemple,

chez les personnes âgées, en cas de déshydratation, après l’instauration d’un traitement par un

antihypertenseur, un diurétique ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Emploi concomitant de médicaments pouvant entraîner une altération de la fonction rénale ou de

l’élimination de la metformine :

L’emploi concomitant de médicaments tels que les agents cationiques excrétés par l’intermédiaire des

tubes urinifères peut entraîner une diminution de la fonction rénale, une altération notable des

paramètres

hémodynamiques

encore

nuire

l’élimination

METFORMIN

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

). Il faut donc employer ces agents avec prudence.

Examens radiologiques nécessitant l’administration intravasculaire de produits de contraste iodés

(p. ex.,

urographie

intraveineuse,

cholangiographie

intraveineuse,

angiographie,

scintigraphie

tomodensitométrie réalisées au moyen de produits de contraste administrés par voie intravasculaire) :

L’injection intravasculaire de produits de contraste iodés réalisée lors de certains examens peut

entraîner une insuffisance rénale aiguë et a été liée à l’apparition d’une acidose lactique chez des

patients qui recevaient de la metformine (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Par conséquent, lorsqu’un

examen est programmé, il faut suspendre l’administration de METFORMIN au moment ou avant de

réaliser une telle injection et pendant les 48 heures qui suivent, pour ne reprendre le traitement

antidiabétique qu’après une nouvelle évaluation de la fonction rénale et la confirmation du bon

fonctionnement de l’appareil rénal.

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’innocuité du chlorhydrate de metformine n’a pas été établie chez les femmes

enceintes. Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’administration de chlorhydrate de

metformine chez les femmes enceintes. METFORMIN est contre-indiqué chez les femmes enceintes

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11

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(voir

CONTRE-INDICATIONS

La metformine ne s’est pas révélée tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à

600 mg/kg/jour (environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain et calculée

à partir de la surface corporelle). La détermination des concentrations fœtales de metformine a permis

de constater que la barrière placentaire s’oppose partiellement au passage de ce produit. Étant donné

que les résultats des études menées chez les animaux ne permettent pas toujours de prévoir les effets

d’un produit chez l’humain, le traitement par METFORMIN est contre-indiqué durant la grossesse

(voir

CONTRE-INDICATIONS

Femmes qui allaitent :

Les résultats d’études ayant porté sur l’administration de metformine chez la

rate en lactation indiquent que ce produit est excrété dans le lait en concentration comparable à la

concentration plasmatique de metformine. Le chlorhydrate de metformine est également excrété dans

le lait maternel humain en très faibles quantités. METFORMIN est contre-indiqué chez les femmes qui

allaitent (voir

CONTRE-INDICATIONS

Pédiatrie

(< 18 ans

) :

L’innocuité et l’efficacité de la metformine n’ont pas été établies chez les

enfants.

conséquent,

METFORMIN

doit

être

utilisé

dans

cette

population

(voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Gériatrie (< 65 ans) :

Les essais cliniques contrôlés ayant porté sur l’administration de chlorhydrate

de metformine ne comprenaient pas assez de patients âgés pour que l’on puisse vérifier si la réponse

thérapeutique chez ce type de patient diffère de celle qui est observée chez les patients plus jeunes. On

sait que le chlorhydrate de metformine est excrété en grande partie par le rein, aussi il ne faut utiliser

METFORMIN que chez les patients dont la fonction rénale est normale, étant donné que le risque

d’effet indésirable grave est plus grand en présence d’atteinte rénale (voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction rénale

). Comme le vieillissement est associé

à une altération de la fonction rénale, il faut employer METFORMIN avec plus de prudence à mesure

que le patient vieillit. Il ne faut pas entreprendre un traitement par METFORMIN chez les patients de

80 ans et plus, à moins que les valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent aucune altération

de la fonction rénale, étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de développer une

acidose lactique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

Acidose lactique). Il importe de déterminer soigneusement la dose administrée en se fondant sur la

surveillance régulière et minutieuse de la fonction rénale. Le traitement par METFORMIN doit être

soigneusement ajusté afin d’établir la dose minimale pour un effet glycémique adéquat. En général, il

ne faut pas pousser l’ajustement posologique jusqu’à administrer la dose maximale de METFORMIN

chez les patients âgés (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Gériatrie

Surveillance et essais de laboratoire

La réponse à tout traitement antidiabétique devrait faire l’objet d’une surveillance assurée par le

dosage périodique de la glycémie à jeun et par la détermination de la concentration en hémoglobine

glycosylée, le but étant de diminuer ces valeurs jusqu’à ce qu’elles reviennent dans les limites de la

normale. Pendant l’ajustement posologique initial, on peut se fonder sur la glycémie à jeun pour

évaluer la réponse thérapeutique. Par la suite, il faudrait surveiller tant la glycémie que la concentration

en hémoglobine glycosylée. Cette dernière mesure peut être particulièrement utile à l’évaluation de la

Page

12

40

maîtrise du diabète à long terme. Le dosage périodique de la glycémie dans le sang et/ou dans l’urine

est nécessaire afin de déceler tout échec primaire ou secondaire (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Perte de la maîtrise glycémique).

Une évaluation plus fréquente de la glycémie devrait être envisagée lorsque METFORMIN est

administré en concomitance avec des médicaments cationiques qui sont éliminés par l’intermédiaire

des tubes urinifères ou des médicaments qui provoquent une hyperglycémie ou une hypoglycémie,

particulièrement après le début du traitement par le(s) médicament(s) pouvant causer une interaction

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Agents cationiques

Autres médicaments

Il est recommandé de procéder régulièrement à des examens cardiovasculaires, ophtalmologiques,

hématologiques, hépatiques et rénaux (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

surveillance

initiale

périodique

paramètres

hématologiques

(p. ex.,

concentration

hémoglobine, en hématocrite et numération érythrocytaire) et de la fonction rénale (créatine sérique)

devrait être réalisée au moins 1 fois par an (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil

circulatoire

Fonction rénale

). L’anémie mégaloblastique a rarement été observée au cours du

traitement par METFORMIN (chlorhydrate de metformine), mais il faut éliminer la possibilité d’une

carence en vitamine B

si l’on soupçonne la présence d’une telle anémie.

Des troubles de l’absorption de la vitamine B

ont été signalés chez quelques patients et le traitement

à long terme par le chlorhydrate de metformine a été associé à une réduction des taux sériques de

vitamine B

. Il convient donc de mesurer périodiquement les taux sériques de vitamine B

chez les

patients qui reçoivent un traitement à long terme par le chlorhydrate de metformine, particulièrement

ceux qui souffrent d’anémie ou d’une neuropathie (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Taux de vitamine B

La surveillance régulière des taux de thyréostimuline (TSH) est nécessaire chez les patients atteints

d’hypothyroïdie

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Hypothyroïdie,

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

Chez

patients

reçoivent

traitement

lévothyroxine

pour

l’hypothyroïdie,

surveillance attentive de la glycémie est recommandée, particulièrement lorsque l’hormonothérapie est

amorcée, modifiée ou interrompue (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Hypothyroïdie,

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Lévothyroxine

Chez les patients recevant METFORMIN en

association avec la phenprocoumone ou un

autre

anticoagulant antivitamine K, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international

normalisé (RIN) (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Autres médicaments

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’acidose lactique est un effet indésirable rare, mais grave, associée au traitement par le chlorhydrate

Page

13

40

de metformine. L’acidose lactique entraîne la mort dans environ 50 % des cas (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Acidose lactique).

Les réactions indésirables les plus fréquemment associées au traitement par

le chlorhydrate de

metformine sont : diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,

dyspepsie et flatulence.

Les réactions indésirables les plus courantes menant à l’interruption du traitement par le chlorhydrate

metformine

sont

troubles

gastro-intestinaux,

décrits

comme

suit :

diarrhée,

nausées,

vomissements, douleur abdominale et dyspepsie.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas correspondre aux taux observés dans la

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux constatés dans le cadre d’essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements indésirables liés au médicament et

leurs taux approximatifs.

essais

cliniques

constituaient

base

l’approbation

pour

soumission

initiale

chlorhydrate de metformine ne sont pas disponibles (voir

ESSAIS CLINIQUES

Les effets indésirables du chlorhydrate de metformine suivants ont été signalés (d’après les données

combinées d’essais cliniques et de pharmacovigilance) :

Acidose

lactique :

Très

rare

(< 1/10 000

isolés)

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

SURDOSAGE

Appareil digestif :

Très courants (> 1/10). Les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées,

vomissements, ballonnements, flatulence et anorexie) sont les effets indésirables les plus souvent liés

au traitement par METFORMIN et sont près de 30 % plus fréquents chez les patients qui reçoivent

METFORMIN

monothérapie

chez

ceux

prennent

placebo,

surtout

début

traitement. Ils sont généralement transitoires et disparaissent spontanément avec le temps. Il peut

parfois se révéler utile de réduire temporairement la dose administrée pour les atténuer.

Comme les symptômes gastro-intestinaux survenant au début du traitement semblent liés à la dose

administrée, on peut les atténuer en augmentant progressivement la dose et en conseillant au patient de

prendre

METFORMIN

cours

repas

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Étant donné que la diarrhée et/ou les vomissements peuvent être une cause de déshydratation et

d’urémie

extra-rénale

s’ils

sont

importants,

faut

suspendre

temporairement

traitement

METFORMIN en présence de tels symptômes.

Pour ce qui est des patients dont le diabète est maîtrisé grâce à la prise de METFORMIN, la survenue

Page

14

40

de symptômes gastro-intestinaux vagues ne devrait pas être imputée au traitement antidiabétique, à

moins que la possibilité d’une affection intercurrente ou d’une acidose lactique n’ait été exclue.

Organes des sens :

Courants (≥ 1/100). Au cours de la mise en route du traitement, il est fréquent que

les patients se plaignent d’une altération du goût, comme la perception d’un goût métallique.

Peau et annexes cutanées :

Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). Dans le cadre d’essais cliniques

contrôlés, la fréquence d’éruption cutanée ou de dermatite était comparable à celle obtenue avec un

placebo lors de la prise de chlorhydrate de metformine en monothérapie, et à celle obtenue avec une

sulfonylurée lors de la prise du traitement d’association par METFORMIN et une sulfonylurée. La

survenue de réactions cutanées comme un érythème, du prurit ou de l’urticaire a été très rarement

signalée.

Hématologie :

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés de 29 semaines, on a observé une réduction

asymptomatique de la concentration sérique de vitamine B

sous les valeurs normales chez environ

9 % des patients ayant reçu le chlorhydrate de metformine en monothérapie et chez 6 % des patients

qui recevaient le traitement d’association par METFORMIN et une sulfonylurée; aucune diminution

significative de la concentration sérique d’acide folique n’a cependant été observée. Cependant,

seulement 5 cas d’anémie mégaloblastique ont été signalés chez les patients recevant de la metformine

(aucun cas de la sorte dans le cadre des essais réalisés aux États-Unis), et la fréquence de neuropathie

observée

dans

essais

cliniques

n’a

augmenté.

données

recueillies

après

commercialisation font toutefois état de cas graves de neuropathie périphérique chez des patients

traités par le chlorhydrate de metformine présentant une carence en vitamine B

(voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Taux de vitamine B

arrive

rarement

l’administration

prolongée

metformine

entraîne

diminution

l’absorption de la vitamine B

et une baisse de la concentration sérique de cette vitamine (≥ 1/10 000

et < 1/1 000). On recommande toutefois de prendre cette éventualité en considération chez les patients

souffrant d’une anémie mégaloblastique.

Fonction hépatique :

Très rares (< 1/10 000 et cas isolés). On a rapporté des cas isolés de résultats

anormaux aux tests de la fonction hépatique et d’hépatite qui ont montré des signes de résolution après

l’arrêt du traitement par la metformine.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

anémie hémolytique, ayant causé la mort

dans certains cas (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hématologie

Troubles gastro-intestinaux :

gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur

abdominale supérieure, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulence, trouble

gastrique, ulcère gastrique, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements.

Troubles hépatobiliaires :

résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique ou hépatite qui se

résorbe après interruption de la metformine, hépatite auto-immune, lésion hépatique induite par le

médicament,

hépatite,

pancréatite

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Fonction

Page

15

40

hépatique/biliaire/pancréatique

Investigations :

augmentation du taux d’acide lactique dans le sang.

Diminution des taux de thyréostimuline chez les patients avec une hypothyroïdie traitée ou non traitée

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

, Hypothyroïdie et

Surveillance

et

essais

de

laboratoire

Troubles du système nerveux :

encéphalopathie (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction neurologique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

acidose lactique, diminution d’absorption de la

vitamine B

avec diminution des taux sériques lors d’une utilisation à long terme de la metformine,

perte de poids, diminution de l’appétit.

Neuropathie périphérique chez les patients qui présentent une carence en vitamine B

(voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Taux de vitamine B

Hypomagnésémie causée par la diarrhée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

photosensibilité, érythème, prurit, éruption cutanée,

lésion cutanée et urticaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’emploi de certains agents antidiabétiques, particulièrement les sulfonylurées, peut potentialiser les

effets de METFORMIN. L’administration simultanée de METFORMIN et d’une sulfonylurée peut

occasionner une réaction hypoglycémique, surtout chez les patients qui prennent d’autres médicaments

ayant eux-mêmes le pouvoir de potentialiser les effets des sulfonylurées, par exemple les sulfamides à

action

prolongée,

tuberculostatiques,

phénylbutazone,

clofibrate,

inhibiteurs

monoamine-oxydase, les salicylates, le probénécide et le propranolol.

Dans le cadre d’études sur les interactions médicamenteuses comportant l’administration de doses

uniques, les caractéristiques pharmacocinétiques du propranolol et de l’ibuprofène n’ont pas été

altérées par la prise simultanée de metformine chez les volontaires sains.

La metformine se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion négligeable, aussi la probabilité

qu’elle interagisse avec les médicaments qui se lient fortement à ces protéines, comme les salicylates,

sulfamides,

chloramphénicol

probénécide,

moins

grande

dans

sulfonylurées, qui se lient fortement à ces protéines.

Interactions médicament-médicament

Glyburide :

Dans

cadre

d’une

étude

interactions

médicamenteuses

comportant

Page

16

40

l’administration de doses uniques à des patients atteints de diabète non insulinodépendant (DNID),

l’administration concomitante de metformine et de glyburide n’a entraîné aucune modification de la

pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la metformine. On a cependant observé des

diminutions hautement variables de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du glyburide

en fonction du temps (ASC) et de la concentration maximale (C

) de cette substance. Étant donné

que l’étude comportait l’administration de doses uniques et compte tenu de l’absence de corrélation

entre la concentration sanguine de glyburide et les effets pharmacodynamiques de ce produit, on ignore

quelle est la portée clinique de cette interaction.

Furosémide :

Dans

cadre

d’une

étude

interactions

médicamenteuses

comportant

l’administration de doses uniques à des sujets sains, l’administration concomitante de metformine et de

furosémide s’est traduite par des altérations des paramètres pharmacocinétiques de ces 2 produits.

D’une part, le furosémide a entraîné une augmentation de 22 % des C

plasmatique et sanguine de

metformine et de 15 % de l’ASC relative à la concentration sanguine de ce produit, sans que

l’élimination rénale de la metformine ne soit altérée significativement.

D’autre part, l’administration concomitante de metformine a occasionné des diminutions respectives de

31 % et de 12 % de la C

et de l’ASC habituellement observées après l’administration de furosémide

seul, tandis que la demi-vie terminale de ce produit a diminué de 32 % sans que l’élimination rénale du

furosémide ne soit altérée significativement. Il n’existe aucune donnée relative à l’interaction entre la

metformine et le furosémide lorsqu’ils sont administrés en concomitance sur une longue période.

Nifédipine :

Dans

cadre

d’une

étude

interactions

médicamenteuses

comportant

l’administration de doses uniques à des volontaires sains, l’administration concomitante de metformine

et de nifédipine a entraîné des augmentations respectives de 20 % et de 9 % de la C

plasmatique de

metformine et de l’ASC ainsi qu’un accroissement de la quantité de metformine excrétée dans les

urines, sans que le délai d’obtention de la C

) et la demi-vie de ce produit ne soient altérés. Il

semble que la nifédipine favorise l’absorption de la metformine. Quant à la metformine, son emploi

n’a que des effets minimes sur la pharmacocinétique de la nifédipine.

Agents cationiques :

En théorie, les médicaments cationiques (p. ex., amiloride, digoxine, morphine,

procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) qui sont

éliminés par l’intermédiaire des tubes urinifères peuvent interagir avec la metformine en concurrençant

celle-ci pour l’accès au réseau de transport tubulaire du rein. Une interaction semblable entre la

metformine et la cimétidine à prise orale s’est produite chez des volontaires sains. Dans les études sur

les interactions médicamenteuses comportant l’administration concomitante de doses uniques et de

doses multiples de ces 2 agents, on a observé une élévation de 60 % des concentrations maximales

plasmatique et sanguine globale de la metformine ainsi qu’une augmentation de 40 % des ASC

relatives aux concentrations plasmatique et sanguine globale de metformine. Aucune modification de

la demi-vie d’élimination n’a été relevée dans le cadre de l’étude à doses uniques. La metformine est

sans

effet

pharmacocinétique

cimétidine.

donc

recommandé

surveiller

attentivement l’état du patient (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Surveillance et

essais de laboratoire

) et d’ajuster avec soin la dose de chlorhydrate de metformine ou de l’autre agent

pris simultanément si celui-ci est un médicament cationique excrété par l’intermédiaire des tubes

urinifères (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Lévothyroxine :

La lévothyroxine peut diminuer l’effet hypoglycémique de la metformine. Les taux

Page

17

40

de glycémie doivent être surveillés, particulièrement lorsque l’hormonothérapie thyroïdienne est

amorcée, modifiée ou interrompue (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Surveillance et

essais de laboratoire

) et la dose de METFORMIN doit être ajustée au besoin (voir POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Autres médicaments

L’emploi d’autres médicaments tend à accroître la glycémie et peut entraîner une perte de la maîtrise

glycémique.

Parmi

agents,

mentionnons

diurétiques

thiazidiques

d’autres

types,

corticostéroïdes, les dérivés de la phénothiazine, les médicaments employés dans l’hormonothérapie

substitutive

comme

lévothyroxine,

œstrogènes,

associations

œstro-progestatives,

contraceptifs

oraux,

phénytoïne,

niacine,

agents

sympathomimétiques,

inhibiteurs

calciques, l’isoniazide et les agonistes des récepteurs bêta-2. Les inhibiteurs de l’ECA peuvent quant à

eux diminuer la glycémie. Lorsque l’un de ces agents est administré chez des patients traités par le

chlorhydrate de metformine, il convient de surveiller étroitement l’état du patient afin de préserver la

maîtrise glycémique. Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut être nécessaire, surtout au

début du traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Surveillance et essais de

laboratoire

). Si nécessaire, il faut ajuster la posologie de la metformine pendant le traitement par le

médicament

correspondant

moment

interruption

(voir

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse, peuvent augmenter le risque d’acidose lactique,

car ils ont la capacité de diminuer la fonction rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

On a fait état d’une augmentation de 20 % de la vitesse d’élimination de la phenprocoumone, un

anticoagulant, quand cet agent est administré en concomitance avec le chlorhydrate de metformine. Par

conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international normalisé (RIN) chez

les patients recevant le chlorhydrate de metformine en association avec la phenprocoumone ou un autre

anticoagulant antivitamine K (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Surveillance et essais

de laboratoire

). Chez ces patients, l’arrêt du traitement par le chlorhydrate de metformine peut en

outre provoquer un allongement important du temps de Quick, donc un accroissement du risque

d’hémorragie.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

La réalisation d’examens radiologiques comportant l’administration intravasculaire de produits de

contraste iodés peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale et a été associée à l’apparition

d’une

acidose

lactique

chez

patients

recevaient

metformine

(voir

CONTRE-

Page

18

40

INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction rénale

Interactions médicament-mode de vie

Il faut conseiller au patient traité par METFORMIN d’éviter toute consommation excessive d’alcool,

qu’elle soit aiguë ou chronique, car la prise d’alcool entraîne la potentialisation des effets de la

metformine sur le métabolisme du lactate (voir

CONTRE-INDICATIONS

). Le risque d’acidose

lactique est augmenté en cas d’intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de jeûne, de

malnutrition ou d’insuffisance hépatique. Il est recommandé d’éviter la consommation d’alcool et de

produits médicinaux contenant de l’alcool.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il faut adapter la posologie pour chaque patient diabétique et déterminer la dose minimale qui réduira

la glycémie adéquatement dans chacun des cas, en visant des cibles glycémiques se rapprochant le plus

possible de la normale. Il est recommandé d’instaurer le traitement à faibles doses que l’on augmentera

graduellement par la suite pour réduire au minimum les symptômes gastro-intestinaux (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Appareil digestif

Au fil du temps, il est possible que les patients répondent de moins en moins bien au traitement par les

hypoglycémiants oraux en raison de l’aggravation de leur diabète. Il est donc essentiel de procéder

régulièrement à des évaluations cliniques et à des épreuves de laboratoire comportant un dosage de la

glycémie et de l’hémoglobine glycosylée (HbA

), afin de déterminer la posologie minimale efficace

et de déceler tout échec primaire ou secondaire (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Perte de la maîtrise glycémique et

Surveillance et

essais de

laboratoire

Lorsque la dose maximale ne suffit pas à abaisser adéquatement la glycémie, une autre option

thérapeutique doit être envisagée.

METFORMIN est essentiellement excrété par le rein, et le risque d’accumulation de metformine et

d’acidose lactique augmente avec le degré d’altération de la fonction rénale. L’administration de

METFORMIN est contre-indiquée chez les patients présentant des taux sériques de créatinine au-

dessus de la limite supérieure de la normale pour leur âge (voir

CONTRE-INDICATIONS

Chez les patients âgés, le traitement par METFORMIN doit être soigneusement ajusté afin d’établir la

dose minimale pour un effet glycémique adéquat, parce que le vieillissement est associé à une

altération de la fonction rénale et à un risque de développer une acidose lactique (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Acidose lactique). Il ne faut pas

entreprendre un traitement par METFORMIN chez les patients de 80 ans et plus, à moins que les

valeurs de la clairance de la créatinine ne démontrent aucune altération de la fonction rénale, étant

donné que les patients âgés sont plus susceptibles de développer une acidose lactique (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières

Gériatrie

Surveillance et essais de

Page

19

40

laboratoire

Il faut être prudent lors de la prise de médicaments concomitants pouvant altérer la fonction rénale

(comme les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse) ou interférer avec l’élimination de

METFORMIN, notamment les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire

rénale,

raison

risque

accru

développer

acidose

lactique

d’administration

concomitante

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Agents

cationiques

Autres

médicaments

Un ajustement de la dose de METFORMIN doit être envisagé au besoin lorsque METFORMIN est

administré en concomitance avec des médicaments cationiques qui sont éliminés par l’intermédiaire

des tubes urinifères ou des médicaments qui provoquent une hyperglycémie ou une hypoglycémie,

particulièrement après le début du traitement par le(s) médicament(s) pouvant causer une interaction et

lorsque

traitement

interrompu

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Agents

cationiques

Autres médicaments

Posologie recommandée et modification posologique

METFORMIN (chlorhydrate de metformine) est habituellement administré à raison de 500 mg, 3 ou

4 fois par jour, ou de 850 mg, 2 ou 3 fois par jour. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser

2,55 g. Dans la mesure du possible, on prendra METFORMIN avec des aliments pour réduire au

minimum les troubles gastriques tels que les nausées et les vomissements.

Passage d’autres antidiabétiques à la metformine

Aucune période de transition n’est généralement nécessaire lors du passage d’hypoglycémiants oraux

standard à METFORMIN, sauf dans le cas du chlorpropamide, qui impose une surveillance au cours

des 2 premières semaines. En effet, la longue période de rétention du chlorpropamide dans l’organisme

entraîne un chevauchement des effets médicamenteux et comporte un risque d’hypoglycémie.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la metformine n’ont pas été établies chez les

enfants et les adolescents. Par conséquent, on ne doit pas utiliser METFORMIN chez cette population

de patients (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières

Pédiatrie

Gériatrie

(> 65 ans) :

Le traitement par METFORMIN doit être soigneusement ajusté chez les

patients

âgés

afin

d’établir

dose

minimale

pour

effet

glycémique

adéquat,

parce

vieillissement est associé à une altération de la fonction rénale et à un risque de développer une acidose

lactique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Acidose

lactique). Chez les patients âgés, la dose initiale et d’entretien de METFORMIN doit être modérée et

tout ajustement de la posologie doit reposer sur une évaluation rigoureuse de la fonction rénale. La

fonction rénale doit être surveillée régulièrement et en règle générale, METFORMIN ne doit pas être

dosé

posologie

maximale

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Populations

particulières

Gériatrie

Insuffisance rénale :

METFORMIN est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance

rénale, de fonction rénale inconnue, ou chez les patients présentant des taux sériques de créatinine au-

dessus de la limite supérieure de la normale pour leur âge, en raison du risque d’acidose lactique (voir

CONTRE-INDICATIONS

Page

20

40

Insuffisance

hépatique :

METFORMIN

est contre-indiqué

chez les

patients atteints de trouble

hépatique grave (voir

CONTRE-INDICATIONS

) puisque dans certains cas le trouble hépatique

grave est associé à une acidose lactique. METFORMIN ne devrait donc pas être administré à des

patients dont les résultats cliniques ou les épreuves de laboratoire révèlent une maladie hépatique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Dose oubliée

Le patient qui oublie de prendre ses comprimés METFORMIN doit attendre l’heure habituelle de la

dose subséquente. Il ne doit pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

SURDOSAGE

Il existe très peu de données sur le traitement du surdosage massif par METFORMIN (chlorhydrate de

metformine). On pourrait dans un tel cas s’attendre à des réactions indésirables de plus forte intensité

qu’à la normale, notamment les suivantes : troubles épigastriques, nausées et vomissements suivis de

diarrhée, somnolence, faiblesse, étourdissements, malaises et céphalées. Si ces symptômes persistent, il

faut prendre les mesures afin d’éliminer l’hypothèse d’une acidose lactique. Le surdosage commande

l’arrêt du traitement et des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées.

surdosage

chlorhydrate

metformine

été

dénombrés,

certains

impliquant

l’ingestion de plus de 50 g. Une hypoglycémie a été signalée dans quelque 10 % des cas sans qu’un

lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine soit établi. Environ 32 % des cas de surdosage de

metformine

s’accompagnaient

d’une

acidose

lactique

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Endocrinologie et métabolisme

, Acidose lactique). La metformine se prête à la

dialyse,

vitesse

d’élimination

pouvant

atteindre

170 mL/min

dans

circonstances

hémodynamiques

favorables.

L’hémodialyse

peut

conséquent

être

utile

pour

éliminer

metformine accumulée en cas de surdosage présumé.

Une pancréatite peut survenir dans le cas d’un surdosage de metformine (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

En cas de surdosage présumé, contactez immédiatement le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

METFORMIN (chlorhydrate de metformine) est un dérivé de la famille des biguanides ayant un effet

antihyperglycémiant, mais seulement chez l’humain et chez l’animal diabétique, et uniquement en

présence de sécrétion d’insuline. La metformine administrée seule aux doses thérapeutiques n’entraîne

pas d’hypoglycémie chez l’humain ni chez l’animal non diabétique; un tel effet n’apparaît que lorsque

la dose administrée est très près de la dose létale. La metformine n’exerce aucun effet sur les cellules

bêta du pancréas. Son mode d’action n’est pas entièrement élucidé, mais on a émis l’hypothèse qu’elle

pourrait accroître le pouvoir d’action de l’insuline ou encore favoriser la fixation de cette hormone sur

les sites récepteurs périphériques. Cette augmentation de la sensibilité à l’insuline semble découler

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21

40

d’un accroissement du nombre de récepteurs insuliniques à la surface des cellules.

Pharmacodynamie

Il existe peu de données sur la relation entre pharmacodynamique et pharmacocinétique, et l’effet de la

metformine sur le contrôle de la glycémie ne peut donc pas être prédit à partir des seules données

pharmacocinétiques. Les concentrations tissulaires de metformine dans les doubles sites cibles du foie

et des muscles semblent fournir plus d’informations, et le compartiment profond de metformine

approvisionnant ces tissus est essentiel et lié aux concentrations plasmatiques. Ce point de vue

corrobore l’observation clinique voulant que l’action hypoglycémiante de la metformine prend du

temps pour pleinement s’exprimer et aussi que l’activité n’est pas immédiatement perdue lors du retrait

du médicament.

Pharmacocinétique

Absorption :

L’absorption de la metformine est relativement lente et peut s’étendre sur environ

6 heures.

Distribution :

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se divise dans les

érythrocytes. Le pic glycémique est plus faible que le pic plasmatique et apparaît à peu près au même

moment. Les globules rouges sont plus susceptibles de représenter un compartiment secondaire de

distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen se situait entre 63 et 276 L.

Métabolisme :

La metformine n’est pas métabolisée. Ses principaux sites de concentration sont la

muqueuse intestinale et les glandes salivaires. La concentration plasmatique à l’équilibre s’étend

environ de 1 à 2 mcg/mL. Certains médicaments peuvent potentialiser les effets de la metformine (voir

MISES EN GARDES ET PRÉCAUTION

S et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Excrétion :

médicament

excrété

dans

l’urine

clairance

rénale

élevée

d’environ

450 mL/min. La première phase d’élimination de la metformine est courte, la demi-vie du médicament

variant entre 1,7 heure et 3 heures. La phase terminale d’élimination – durant laquelle est éliminée de

4 % à 5 % de la dose absorbée – est longue, la demi-vie variant alors entre 9 heures et 17 heures.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante (15 à 30 °C) dans des contenants hermétiques.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés METFORMIN à 500 mg contiennent 500 mg de chlorhydrate de metformine. Chaque

comprimé contient également les ingrédients non médicinaux suivants : méthylcellulose, stéarate de

magnésium,

hypromellose,

hydroxypropylcellulose,

polyéthylèneglycol

dioxyde

titane.

comprimés METFORMIN (chlorhydrate de metformine) à 500 mg sont blancs, ronds, biconvexes et

pelliculés. Ils portent sur un côté l’inscription « APO », et sur l’autre, l’inscription « M » sur « 500 »

ainsi qu’une sécante à bords en biseau. Offert en bouteilles de 100, 360 ou 500 comprimés.

Les comprimés METFORMIN à 850 mg contiennent 850 mg de chlorhydrate de metformine. Chaque

comprimé contient également les ingrédients non médicinaux suivants : méthylcellulose, stéarate de

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22

40

magnésium,

hypromellose,

hydroxypropylcellulose,

polyéthylèneglycol

dioxyde

titane.

comprimés METFORMIN (chlorhydrate de metformine) à 850 mg sont blancs ou blanc cassé, en

forme de capsule, biconvexes et pelliculés. Ils portent l’inscription « APO850 » sur un côté et aucune

inscription sur l’autre. Offert en bouteilles de 100 ou 500 comprimés.

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23

40

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

chlorhydrate de metformine

Nom chimique :

chlorhydrate de N,N-diméthyl-biguanide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

HCl et 165,6 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate de metformine est une poudre cristalline blanche,

inodore ou presque inodore.

Le chlorhydrate de metformine est soluble dans l’eau selon un rapport

1:2,

très

légèrement

soluble

dans

l’éthanol

(96 %),

pratiquement insoluble dans le chloroforme et l’éther.

Point de fusion : environ 225 ºC.

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40

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative avec permutation, à répartition aléatoire, à l’insu, à dose

unique, à deux traitements, à deux séquences et en deux périodes sur METFORMIN en comprimés à

500 mg (Apotex Inc.) et GLUCOPHAGE en comprimés à 500 mg (Nordic Laboratories Inc.) a été

menée

chez

sujets

adultes,

sexe

masculin,

bonne

santé

jeun.

données

biodisponibilité comparative chez 18 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées

dans le tableau suivant.

METFORMIN

(1 x 500 mg)

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Substance à

l’étude*

Substance de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de confiance à

90 %

(ngh/mL)

7182,62

7446,89 (29)

6913,70

7213,14 (30)

103,9

94,6-114,1

(ngh/mL)

7344,41

7606,18 (29)

7081,57

7373,81 (30)

103,7

94,7-113,6

(ng/mL)

1167,28

1196,05 (23)

1106,30

1126,58 (19)

105,5

97,1-114,6

2,50 (de 1,50 à

5,00)

2,50 (0,50-5,00)

3,05 (23)

3,18 (21)

* METFORMIN (chlorhydrate de metformine) en comprimés à 500 mg (Apotex Inc.)

GLUCOPHAGE (chlorhydrate de metformine) en comprimés à 500 mg (Nordic Laboratories Inc.),

acheté au Canada

Exprimé sous forme de médiane (intervalle) seulement

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement

Les données ayant étayé l’homologation du chlorhydrate de metformine dans sa présentation initiale ne

sont pas disponibles. La présente section expose plutôt les résultats d’une étude publiée sur l’innocuité

et l’efficacité de la metformine.

Cette étude prospective avec répartition aléatoire (UKPDS) a établi les bienfaits à long terme d’une

maîtrise intensive de la glycémie chez des patients adultes atteints du diabète de type 2. L’analyse des

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25

40

résultats des patients accusant une surcharge pondérale qui ont été traités par la metformine après

l’échec d’un régime alimentaire seul a révélé :

Une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le

groupe sous metformine (29,8 événements/1 000 années-patients) comparativement au groupe

soumis

uniquement

régime

alimentaire

(43,3 événements/1 000 années-patients,

p

= 0,0023),

groupes

sous

sulfonylurée

sous

insulinothérapie

combinés

(40,1 événements/1 000 années-patients,

p

= 0,0034).

Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète dans le groupe sous

metformine (7,5 cas/1 000 années-patients) comparativement au groupe soumis uniquement à

régime

alimentaire

(12,7 cas/1 000 années-patients,

p

= 0,017).

Aucune

différence

significative n’a été observée entre le groupe sous metformine et les groupes ayant reçu un

traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline.

réduction

significative

risque

absolu

mortalité

globale

dans

groupe

sous

metformine (13,5 cas/1 000 années-patients) comparativement au groupe soumis uniquement à

régime

alimentaire

(20,6 cas/1 000 années-patients,

p

= 0,011),

groupes

sous

sulfonylurée et sous insulinothérapie combinés (18,9 cas/1 000 années-patients,

p

= 0,021).

Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde dans le groupe sous

metformine

(11 événements/1 000 années-patients)

comparativement

groupe

soumis

uniquement à un régime alimentaire (18 événements/1 000 années-patients,

p

= 0,01). Aucune

différence significative n’a été observée entre le groupe sous metformine et les groupes ayant

reçu un traitement intensif par une sulfonylurée ou l’insuline.

Aucune différence significative n’a été notée entre le groupe sous metformine et le groupe

soumis uniquement à un régime alimentaire pour ce qui est des autres paramètres d’évaluations

combinés (AVC, angiopathie périphérique et complications microvasculaires).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La metformine est absorbée relativement lentement, durant une période pouvant atteindre plus de

6 heures.

Les résultats d’études menées chez des animaux à l’aide de la technique de marquage au C

permis de constater que la metformine ne se concentrait pas dans les cellules hépatiques et qu’elle

n’était pas excrétée dans la bile; elle se concentre plutôt dans la muqueuse intestinale et les glandes

salivaires.

On a pu démontrer que la concentration sanguine de metformine consécutive à l’administration de 2 g

de ce médicament demeurait inférieure à 10 mcg/mL, même à la concentration plasmatique maximale,

obtenue 2 heures après l’absorption. Les analyses effectuées ont permis de constater que la metformine

n’exerçait aucune action notable sur l’organisme autre que son activité métabolique spécifique.

Chez l’animal sain, l’administration de metformine n’entraîne de réduction de la glycémie que lorsque

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26

40

la dose administrée est très près de la dose létale. La sensibilité à la metformine varie d’une espèce

animale à l’autre. Par ailleurs, l’animal présentant un diabète expérimental est sensible à une dose

beaucoup plus faible, à condition que la sécrétion d’insuline ne soit pas nulle.

L’action

antihyperglycémiante

metformine

s’exerce

probablement

l’intermédiaire

l’insuline : l’emploi de la metformine se traduit par l’amélioration du coefficient K d’assimilation du

glucose, de même que du coefficient d’efficacité insulinique.

Certains résultats semblent indiquer que la prise de metformine normalise la sécrétion de l’insuline

chez le diabétique obèse atteint d’hyperinsulinémie, en même temps qu’elle normalise la glycémie.

Chez l’animal sain, l’administration de metformine n’a que peu d’effet sur les réserves hépatiques de

glycogène. L’emploi de doses faibles ou modérées n’entraîne aucune modification de ces réserves,

alors que celui de doses élevées se rapprochant de la dose létale occasionne une diminution de ces

réserves, qui précède la chute de la glycémie. Cette réaction illustre le mécanisme de défense sous-

tendant la mobilisation des réserves de l’organisme à des fins antihypoglycémiantes.

Chez l’animal diabétique dont les réserves hépatiques de glycogène sont appauvries, le contraire se

produit : l’administration de metformine se traduit par l’accroissement de ces réserves dans le foie.

Employée

in vitro

, la metformine augmente également l’utilisation du glucose par le muscle, comme

en témoignent les mesures réalisées à l’aide de l’appareil de Warburg après isolation de tissu

musculaire; cette action se fait en aérobie. Même en concentration élevée, la metformine ne semble pas

inhiber les processus respiratoires ni entraîner le métabolisme des glucides en anaérobie, contrairement

au phénéthylbiguanide.

La metformine est éliminée dans les fèces et l’urine. Elle est rapidement excrétée par le rein sous

forme inchangée.

La clairance rénale de la metformine de 450 mL/min semble expliquer l’absence d’accumulation du

médicament dans l’organisme.

Les méthodes de dépistage fondées sur le radiomarquage ou le dépistage chimique n’ont pas permis de

trouver de métabolites de la metformine.

L’examen radiochromatographique des urines révèle de façon constante un seul pic de soluté pour

lequel le Rf correspond toujours à celui de la metformine pure. L’administration de metformine

pendant 10 jours consécutifs n’a donné lieu à aucun signe d’accumulation.

On a noté, chez certains animaux, une inhibition de la néoglycogenèse après stimulation de celle-ci par

le jeûne ou encore par administration de cortisol, d’alcool ou d’autres substrats tels que l’alanine, le

lactate et le pyruvate. Cependant, cet effet variait selon le type et la dose du biguanide administré,

l’état nutritionnel de l’espèce animale étudiée et le modèle expérimental utilisé.

On n’observe une inhibition de la néoglycogenèse qu’en présence d’insuline, et cette inhibition ne

semble pas jouer un rôle important chez l’humain.

Page

27

40

Chez l’humain et chez l’animal placés dans certaines conditions expérimentales, une inhibition de

l’absorption intestinale des glucides consécutive à l’administration de biguanides a été observée; cette

inhibition n’était pas liée à un phénomène de malabsorption. Une étude, entre autres, a permis de

constater un allongement de 20 % du temps d’absorption du galactose chez des humains ayant reçu de

la metformine. Une autre étude, toujours réalisée chez l’homme, n’a toutefois pas permis d’étayer ces

résultats.

Des données récentes semblent indiquer que la plupart des effets des biguanides sur le métabolisme

s’exercent par l’intermédiaire d’un seul mécanisme, soit l’inhibition de l’oxydation des acides gras et

de la production de l’acétylcoenzyme A.

L’inhibition de la lipogenèse stimulée par l’insuline, un effet également observé, semble cependant

attribuable à l’inhibition de l’acétylcoenzyme A carboxylase par les biguanides. Cet effet pourrait

expliquer, du moins en partie, la perte de poids survenant chez le diabétique obèse qui reçoit un

biguanide.

TOXICOLOGIE

Toxicité chez l’animal

Toxicité aiguë (DL

Animal

Voie sous-cutanée

Voie orale

Souris

225 mg/kg

3 500 mg/kg

Poulet

150 mg/kg

300 mg/kg

1 000 mg/kg

Lapin

150 mg/kg

350 mg/kg

Cobaye

150 mg/kg

500 mg/kg

Toxicité chronique

L’administration de metformine n’a occasionné aucun effet toxique organique aux

doses suivantes :

125 mg/kg

par voie orale pendant 1 an

Lapin

100 mg/kg

par voie orale pendant 1 an

Chien

50 mg/kg

par voie sous-cutanée pendant 2 ans

On n’a constaté aucun effet toxique organique à court ou à long terme chez les espèces

animales étudiées.

Une étude de 9 mois a été menée chez 80 rats mâles et femelles, répartis en 4 groupes

traités aux doses suivantes :

groupe

groupe témoin

groupe

150 mg/kg par voie orale

groupe

300 mg/kg par voie orale

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28

40

groupe

300 mg/kg par voie orale, accroissement de la dose quotidienne

de 100 mg/kg tous les 15 jours

Les chercheurs ont pu constater que la metformine était très bien tolérée par les rats, même

à de très fortes doses. Ils n’ont observé aucune lésion attribuable au médicament.

Une étude de 9 mois sur la toxicité chronique a été menée chez 16 chiens beagle,

malgré l’intolérance complète avérée de cette espèce de chien aux hypoglycémiants

administrés par voie orale. Des troubles trophiques et neurologiques accompagnés de

cachexie ont rapidement entraîné la mort des chiens. Au cours des périodes

d’administration de la metformine, les résultats des analyses de laboratoire étaient

normaux. Les concentrations enzymatiques étaient quelque peu élevées, mais il est

difficile de leur attribuer une portée pathologique, étant donné que les valeurs obtenues

pour le groupe témoin étaient du même ordre que celles observées chez les animaux

traités.

Les examens anatomo-pathologiques ont révélé une dénutrition extrême chez tous les

animaux traités par la metformine. On a constaté une atrophie tissulaire très prononcée dans

tous les organes, surtout en ce qui a trait au tissu adipeux. La cachexie semble avoir causé la

mort dans tous les cas.

Toxicité chez l’humain

Aucun effet indésirable sur la fonction hépatique ou rénale, sur le système hématopoïétique ou sur les

vaisseaux sanguins n’a été signalé chez l’humain à la suite de l’administration de metformine.

La fréquence déclarée d’acidose lactique est très faible (environ 0,03 cas par 1 000 années-patients, et

environ 0,015 décès par 1 000 années-patients) chez les patients qui reçoivent du chlorhydrate de

metformine.

L’administration successive de phenformine et de metformine a permis de mettre au jour une

différence fondamentale entre ces 2 biguanides quant à leur effet sur la lactacidémie. Dans certains cas,

une hyperlactacidémie est survenue après l’administration de phenformine chez des patients dont la

lactacidémie était demeurée normale au cours d’un traitement par la metformine. Dans d’autres cas,

l’hyperlactacidémie

observée

pendant

traitement

phenformine

régressé

lorsqu’on

remplacé ce médicament par la metformine. La prise de metformine peut elle aussi provoquer une

hausse de la lactacidémie, mais cette hausse sera moins significative sur le plan clinique que celle

entraînée par la prise de phenformine.

Tératologie

Des études de tératologie ont été menées chez des rates albinos, qu’on avait réparties en 3 groupes.

On n’a relevé aucune malformation congénitale, même chez les petits des rates traitées à des doses

élevées. Le nombre d’animaux était le même dans chacun des groupes étudiés.

Les taux de mortalité étaient à peu près les mêmes pour les 2 groupes ayant reçu de la metformine et

Page

29

40

pour le groupe témoin. Le nombre de naissances vivantes était cependant légèrement plus faible dans

les 2 groupes traités que dans le groupe témoin. De plus, la fréquence des portées de plus de 10 ratons

vivants était un peu plus élevée dans ces groupes que dans le groupe témoin. Au moment du sevrage, le

poids des ratons nés de mères traitées par la metformine était en outre inférieur au poids des ratons

issus du groupe témoin.

Néanmoins, les différences observées n’étaient pas significatives sur le plan statistique. Il n’y avait

aucune différence entre les groupes quant à la mortinatalité. Le nombre de décès survenus après la

naissance était légèrement plus élevé dans les groupes traités par la metformine que dans le groupe

témoin, mais la mortalité moyenne ne différait pas de façon significative entre ces groupes (

p

< 0,05).

Page

30

40

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Lancet

1998;352:854-865.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with

sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in

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40

patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).

The Lancet

1998;352:837-853.

Monographie de produit – GLUCOPHAGE

(chlorhydrate de metformine) en comprimés à

500 mg et 850 mg. sanofi-aventis Canada Inc. Date de révision : 2 mars 2018; N

de contrôle de

la présentation : 211582.

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DE VOTRE MÉDICAMENT

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

METFORMIN

Comprimés de chlorhydrate de metformine, USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la monographie de produit publiée à la suite de

l’approbation de METFORMIN pour la vente au Canada, et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs.

Lisez attentivement ce dépliant avant de commencer à prendre METFORMIN et chaque fois que vous faites

renouveler votre ordonnance. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de ce médicament. Communiquez avec votre professionnel de soins de santé au sujet de votre état

de santé et de votre traitement, et demandez s’il existe de nouvelles informations concernant METFORMIN.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Pourquoi METFORMIN est-il utilisé?

On emploie METFORMIN (chlorhydrate de metformine) en complément d’un régime alimentaire, d’un programme

d’exercice et d’une baisse de poids appropriés, pour améliorer la glycémie chez les adultes souffrant de diabète sucré de

type 2.

Comment METFORMIN agit-il?

Le diabète sucré de type 2 apparaît lorsque le corps n’arrive pas à produire suffisamment d’insuline ou lorsqu’il n’utilise

pas l’insuline qu’il produit de façon efficace. Il survient alors une augmentation de la glycémie, c.-à-d. du taux de sucre

dans le sang, pouvant causer de graves problèmes médicaux, comme des lésions au rein, la nécessité de subir une

amputation et la cécité (perte de la vue). Il existe un lien étroit entre le diabète et les maladies du cœur. Le principal objectif

du traitement du diabète est d’abaisser la glycémie jusqu’à ce qu’elle atteigne un taux normal.

Le régime alimentaire, l’activité physique, la prise de médicaments par voie orale et l’injection d’insuline constituent des

moyens efficaces d’abaisser la glycémie. Même si vous prenez un médicament pour traiter votre maladie, continuez quand

même à faire de l’exercice et à suivre le régime alimentaire recommandé par votre médecin.

Les résultats d’études ont démontré que, peu importe le plan de traitement prescrit, le fait de maintenir une glycémie bien

équilibrée peut prévenir ou retarder l’apparition de complications du diabète, comme la cécité (perte de la vue).

METFORMIN permet de maîtriser votre glycémie.

Bien qu’on ne comprenne pas parfaitement le mode d’action de METFORMIN, on croit qu’il aide votre organisme à

utiliser plus efficacement l’insuline qu’il produit naturellement :

en diminuant la quantité de sucre que votre foie fabrique; et

en diminuant la quantité de sucre que vos intestins absorbent.

Quels sont les ingrédients contenus dans METFORMIN?

Ingrédient médicinal :

L’ingrédient médicinal pour METFORMIN est le chlorhydrate de metformine.

Ingrédients non médicinaux :

comprimés

METFORMIN

contiennent

ingrédients

médicinaux

suivants :

méthylcellulose,

stéarate

magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol et dioxyde de titane.

Formes pharmaceutiques :

Comprimés à 500 mg et 850 mg.

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Vous ne devez pas prendre METFORMIN si :

vous êtes atteint d’un diabète sucré instable et/ou insulinodépendant (type I);

vous souffrez d’une acidose (y compris une acidocétose diabétique avec ou sans coma, ou des antécédents

d’acidocétose avec ou sans coma);

vous avez des antécédents d’acidose lactique (trop grande quantité d’acide dans le sang);

consommez beaucoup d’alcool (c.-à-d. que vous en prenez de façon excessive pendant de courtes périodes ou que

vous buvez de façon continue);

vous avez des problèmes de foie ou de rein (trouble hépatique grave ou maladie du foie, ou encore maladie ou

insuffisance rénale);

vous devez subir un examen radiologique comportant l’injection de colorants (agents de contraste iodés);

vous êtes stressé, souffrez d’une infection grave ou avez un traumatisme;

vous devez subir une chirurgie ou êtes en convalescence après votre chirurgie;

vous souffrez d’une déshydratation grave (votre organisme a perdu beaucoup d’eau);

vous présentez une hypersensibilité (hypertension artérielle) ou une allergie au chlorhydrate de metformine ou à

l’un des ingrédients qui entrent dans la composition du produit ou de son contenant;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir;

vous allaitez (donnez le sein);

vous présentez un collapsus cardiovasculaire (interruption brutale de la circulation sanguine) ou une maladie qui

peut causer l’hypoxémie (faible niveau d’oxygène dans le sang) comme une insuffisance cardiorespiratoire.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

L’emploi de METFORMIN peut, dans de rares cas, donner lieu à une complication grave appelée acidose

lactique, qui est susceptible de mettre votre vie en danger (voir la section

Acidose lactique

ci-dessous).

Évitez de boire de l’alcool en grande quantité pendant votre traitement par METFORMIN (voir la section

Acidose

lactique

ci-dessous).

Pour éviter tout effet secondaire et garantir un usage approprié, consultez votre professionnel de la santé avant de

prendre METFORMIN. Discutez avec lui de toute affection ou tout problème de santé que vous pourriez éprouver.

Acidose lactique

L’emploi de METFORMIN peut, dans de rares cas, donner lieu à une complication grave appelée acidose lactique, qui est

susceptible de mettre votre vie en danger.

Vous ne devez pas prendre METFORMIN en raison d’un risque accru d’acidose lactique si vous :

avez des problèmes de reins ou des antécédents de maladie rénale;

êtes âgé de 80 ans ou plus, et n’avez PAS subi de test visant à évaluer votre fonction rénale;

souffrez d’une déshydratation grave (votre organisme a perdu beaucoup d’eau);

souffrez d’une maladie du foie;

souffrez d’une acidocétose métabolique (acidocétose diabétique);

consommez beaucoup d’alcool (c.-à-d. que vous en prenez de façon excessive pendant de courtes périodes ou que

vous buvez de façon continue);

devez subir un examen radiologique comportant l’injection de colorants (produits de contraste);

devez subir une chirurgie ou êtes en période de convalescence après cette chirurgie;

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avez subi un trouble grave, comme une crise cardiaque, une infection grave ou un accident vasculaire cérébral.

En raison du risque accru d’acidose lactique, vous devez consulter votre médecin si vous prenez METFORMIN et que

vous :

commencez

souffrir ou

constatez

aggravation d’une

maladie

cardiaque,

en particulier

l’insuffisance

cardiaque.

Les signes et les symptômes de l’acidose lactique comprennent l’inconfort, les douleurs musculaires, la respiration difficile

ou rapide, l’extrême fatigue, la faiblesse, les dérangements ou les douleurs d’estomac, la sensation de froid, la baisse de la

tension artérielle ou le ralentissement du rythme cardiaque.

Si vous présentez n’importe lequel de ces effets secondaires, communiquez immédiatement avec votre médecin.

Autres mises en garde que vous devez connaître :

Vous devez informer votre médecin de tout trouble médical, y compris : une carence en vitamine B12 ou de l’anémie, une

consommation excessive d’alcool, des allergies, une hypothyroïdie (niveaux faibles d’hormones thyroïdiennes).

Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machines si vous souffrez d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le

sang).

Obtenez d’abord l’accord de votre professionnel de la santé avant de commencer à prendre un médicament ou d’en cesser la

prise.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre professionnel de la santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris tous médicaments,

vitamines, minéraux, suppléments naturels ou produits de médecine douce.

Les médicaments ci-dessous peuvent interagir avec METFORMIN; il faut donc surveiller étroitement votre dose ou

état de santé :

Autres médicaments contre le diabète tels que le glyburide;

Furosémide (diurétiques [pilules pour éliminer l’eau], utilisé pour l’œdème [rétention d’eau] et l’hypertension);

Nifédipine (bloqueurs calciques utilisés contre l’hypertension artérielle, l’angine de poitrine, le phénomène de

Raynaud);

Agents

cationiques

(p. ex.,

amiloride,

digoxine,

morphine,

procaïnamide,

quinidine,

quinine,

ranitidine,

triamtérène, triméthoprime et vancomycine);

Certains anticoagulants (phenprocoumone ou d’autres anticoagulants antivitamine K);

Certains diurétiques (pilules pour éliminer l’eau), en particulier des diurétiques de l’anse, pouvant accroître le

risque d’acidose lactique (trop d’acide dans le sang) en raison de leur susceptibilité à diminuer la fonction rénale;

D’autres médicaments qui ont tendance à augmenter la glycémie (c’est-à-dire le taux de sucre dans le sang) et

peuvent entraîner une perte de la maîtrise glycémique; en voici quelques exemples :

les diurétiques thiazidiques et autres (qui favorisent l’élimination de l’eau);

les corticostéroïdes (comme la prednisone);

les phénothiazines (médicaments antipsychotiques);

les médicaments de substitution de l’hormone thyroïdienne comme la lévothyroxine;

les œstrogènes avec et sans progestérone (les hormones féminines);

les contraceptifs oraux;

la phénytoïne (médicament utilisé dans le traitement de l’épilepsie);

l’acide nicotinique (médicament utilisé dans la prévention et le traitement de la carence en niacine);

les sympathomimétiques;

les bloqueurs des canaux calciques (comme nifédipine, amlodipine, félodipine, veramapil, diltiazem);

l’isoniazide (médicament utilisé dans le traitement des infections par la tuberculose active);

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les médicaments contre l’asthme comme le salbutamol ou le formotérol (agonistes des récepteurs bêta-2).

Les inhibiteurs de l’ECA (médicaments utilisés pour traiter l’hypertension [tension artérielle élevée] peuvent

abaisser

glycémie,

si bien

leur

emploi

association

avec

METFORMIN doit

faire

l’objet d’une

surveillance étroite.

Avant de prendre un médicament ou un produit à base d’herbes médicinales, consultez d’abord votre professionnel de la

santé.

BON USAGE DU MÉDICAMENT

Comment prendre METFORMIN :

Les comprimés de METFORMIN doivent être pris par voie orale (par la bouche).

Posologie habituelle :

Votre médecin vous indiquera la dose de médicament que vous devez prendre et quand vous devez la prendre. Suivez ses

consignes. Prenez METFORMIN avec des aliments afin de réduire les symptômes tels que les nausées et les vomissements.

Surdose :

En général, un surdosage peut accentuer les effets secondaires décrits à la rubrique

EFFETS SECONDAIRES ET

MESURES

À

PRENDRE

, y compris les dérangements d’estomac, les nausées, les

vomissements, la diarrhée, la

somnolence, la faiblesse, les étourdissements, les malaises et les maux de tête.

L’acidose lactique, une complication grave susceptible de mettre votre vie en danger, peut également survenir (voir la

section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Acidose lactique

Si vous croyez avoir pris une dose trop élevée de METFORMIN, consultez immédiatement votre médecin, communiquez

avec le centre antipoison de votre région ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus proche et ce, même si

vous ne présentez aucun signe d’inconfort ou d’empoisonnement.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre vos comprimés METFORMIN, attendez l’heure habituelle de la prochaine dose. Ne doublez pas

la dose pour compenser la dose oubliée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Quels sont les effets secondaires possibles du METFORMIN?

La liste des effets secondaires qui suit n’est pas une liste exhaustive des effets secondaires que vous pourriez ressentir

lorsque vous prenez METFORMIN. Si vous éprouvez tout effet secondaire non mentionné ci-dessous, communiquez avec

votre professionnel de la santé. Veuillez également consulter la section Mises en garde et précautions.

Les effets secondaires fréquents de METFORMIN comprennent :

la diarrhée;

les nausées;

les dérangements d’estomac;

les ballonnements abdominaux;

les gaz; et

la perte d’appétit.

Ces effets secondaires disparaissent habituellement après un certain temps. Le fait de prendre votre médicament au moment

des repas peut aider à réduire leur intensité. Parlez-en à votre médecin si ces effets vous incommodent beaucoup, durent

plus de quelques semaines, reviennent après être disparus ou apparaissent plus tard au cours du traitement. Il devra peut-

être réduire la dose de METFORMIN que vous prenez ou interrompre votre traitement de façon temporaire ou permanente.

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Une fois que vous prenez la même dose de METFORMIN pendant plusieurs jours ou semaines, si l’un de ces effets

secondaires réapparaît, avisez immédiatement votre médecin. Une réapparition tardive de symptômes à l’estomac peut être

causée par un problème médical grave (acidose lactique).

Il est rare que METFORMIN en lui-même cause de l’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang). Cet effet indésirable

peut toutefois se produire si vous ne mangez pas assez, si vous consommez de l’alcool ou si vous prenez d’autres

médicaments pour abaisser votre glycémie.

Acidose lactique : Dans de rares cas, METFORMIN peut provoquer un effet secondaire grave appelé acidose

lactique. Cette maladie est causée par une accumulation d’acide lactique dans le sang et peut entraîner de graves

lésions.

Les cas d’acidose lactique associés à l’emploi de METFORMIN sont rares et sont surtout survenus chez des

personnes dont les reins ne fonctionnaient pas normalement. Même si elle se produit rarement, l’acidose lactique peut

entraîner la mort chez environ la moitié des gens qui en souffrent.

Il est également important que votre foie fonctionne bien lorsque vous prenez METFORMIN, car il permet d’éliminer

l’acide lactique accumulé dans votre sang.

Si vous avez des problèmes de reins ou de foie, assurez-vous de le mentionner à votre médecin avant de prendre

METFORMIN.

Votre peau pourrait être plus sensible au soleil lorsque vous prenez METFORMIN. Il faut protéger votre peau du soleil.

Vous devrez également

cesser de prendre METFORMIN et communiquer immédiatement avec votre médecin si vous

présentez des signes d’acidose lactique. Cette maladie constitue une urgence médicale qui exige un traitement en

milieu hospitalier.

Si votre état de santé change brusquement, cessez de prendre METFORMIN et communiquez immédiatement avec votre

médecin. Il pourrait s’agir d’un signe d’acidose lactique ou d’un autre effet secondaire grave.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Cessez de prendre

le médicament et

téléphonez à votre

médecin ou à votre

pharmacien

PEU FRÉQUENT

Faiblesse, fatigue ou inconfort marqué

Douleur musculaire inhabituelle

Difficulté à respirer

Dérangements d’estomac inhabituels ou inattendus

Sensation de froid

Étourdissements ou sensation de tête légère

Irrégularité ou ralentissement soudain du rythme cardiaque

RARE

Acidose lactique (une accumulation d’acide lactique dans le sang) pouvant provoquer

la mort ou une mortalité cardiovasculaire et s’accompagnant de symptômes tels que :

faiblesse, fatigue ou inconfort marqué,

douleur musculaire inhabituelle,

difficulté à respirer,

dérangements d’estomac inhabituels ou inattendus,

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Cessez de prendre

le médicament et

téléphonez à votre

médecin ou à votre

pharmacien

douleurs à l’estomac accompagnées de nausées et de vomissements, ou de diarrhée,

sensation de froid,

étourdissements ou sensation de tête légère,

irrégularité ou ralentissement du rythme cardiaque.

Pancréatite

(inflammation du pancréas) : douleur abdominale intense prolongée, parfois

accompagnée de vomissements; la douleur peut irradier dans le dos.

Anémie hémolytique

(destruction trop rapide des globules rouges, que la moelle osseuse

n’arrive pas à remplacer) : les symptômes peuvent comprendre la fatigue, un teint pâle, un

rythme cardiaque rapide, un essoufflement, une urine foncée, des frissons et des maux de

dos.

Encéphalopathie

(affection du cerveau qui altère gravement la pensée) : les symptômes

neurologiques possibles comprennent une faiblesse musculaire localisée, une altération du

jugement ou des difficultés de concentration, des spasmes involontaires, des tremblements,

de la difficulté à parler ou à avaler et des convulsions.

Neuropathie périphérique

(résultant de lésions aux nerfs périphériques) : les signes et

symptômes peuvent comprendre un engourdissement progressif, des picotements ou des

fourmillements aux pieds ou aux mains et qui peuvent s’étendre aux jambes et aux bras, des

douleurs vives, lancinantes ou pulsatiles ou une sensation de froid douloureux ou de brûlure,

une sensibilité extrême au toucher, un manque de coordination et des chutes, une faiblesse

musculaire ou une paralysie lorsque des nerfs moteurs sont atteints.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise de METFORMIN,

veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Si vous ressentez un symptôme ou un effet secondaire

problématique non mentionné ici ou qui s’aggrave suffisamment pour perturber vos activités quotidiennes, parlez-en à

votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un produit de santé à Santé

Canada :

visitez

page

déclaration

effets

indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html)

pour

vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par télécopieur; ou

téléphonez sans frais au 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez le médicament à la température ambiante (15 à 30 °C) dans des contenants hermétiques. Jetez tout médicament

périmé ou dont vous n’avez plus besoin. Demandez à votre pharmacien la façon adéquate de jeter vos médicaments.

Gardez le médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

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Si vous souhaitez obtenir de plus amples renseignements sur METFORMIN :

communiquez avec votre professionnel de la santé;

Vous pouvez obtenir la monographie de produit complète préparée à l’intention des professionnels de la santé (qui

contient les renseignements sur le médicament destinés aux patients), en visitant le site Web de Santé Canada

(https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche).

Vous

pouvez

obtenir les renseignements sur le médicament destinés aux patients en consultant le site Web du fabricant

(http://www.apotex.ca/produits) ou en téléphonant au 1-800-667-4708.

Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto (Ontario) M9L 1T9.

Dernière révision : 1 mars 2021

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