MED-EXEMESTANE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Exémestane
Disponible depuis:
GENERIC MEDICAL PARTNERS INC
Code ATC:
L02BG06
DCI (Dénomination commune internationale):
EXEMESTANE
Dosage:
25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Exémestane 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0141702001; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02407841
Date de l'autorisation:
2013-10-01

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

1

48

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MED-EXEMESTANE

exémestane

Comprimés, 25 mg

Norme reconnue

Inactivateur de l’aromatase; antinéoplasique

Partenaires Médicaux Génériques Inc.

Date de révision :

1500, chemin Don Mills, Suite 406

Le 22 août 2019

Toronto, Ontario

M3B 3K4

Numéro de contrôle de la présentation : 229224

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

2

48

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................3

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................15

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................16

SURDOSAGE....................................................................................................................16

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................17

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................20

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................20

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...................................20

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................21

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................21

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................22

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................36

TOXICOLOGIE ................................................................................................................39

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................43

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR .................................46

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

3

48

MED-EXEMESTANE

Exémestane

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Orale

Comprimé à 25 mg

Sans objet

Pour la liste complète, voir la section Formes

posologiques, composition et conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MED-EXEMESTANE (exémestane) est indiqué pour le traitement adjuvant séquentiel du

cancer du sein au stade précoce avec récepteurs d’œstrogènes, chez des femmes ménopausées

qui ont déjà suivi un premier traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

L’autorisation de commercialisation repose sur l’amélioration de la survie sans maladie lors du

traitement séquentiel par MED-EXEMESTANE, comparativement au traitement continu par

le tamoxifène. Toutefois, aucune différence significative n’a été observée entre les deux

traitements pour ce qui est de la survie globale (

voir

PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES).

MED-EXEMESTANE (exémestane) est également indiqué dans le traitement hormonal du

cancer du sein avancé chez la femme naturellement ou artificiellement ménopausée et dont la

maladie a évolué malgré un traitement antiœstrogénique.

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés MED-EXEMESTANE (exémestane) sont contre-indiqués en présence

d’hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un de ses excipients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

MED-EXEMESTANE doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié

expérimenté dans l’emploi d’agents anticancéreux.

Il n’est pas recommandé chez les femmes avant la ménopause (

voir

Généralités

ci-

après

Ostéoporose (voir la rubrique Appareil locomoteur ci-après).

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

4

48

Généralités :

MED-EXEMESTANE ne doit pas être administré aux femmes dont le bilan endocrinien

indique qu’elles ne sont pas ménopausées, car leur efficacité et leur innocuité n’ont pas été

établies chez ces patientes. MED-EXEMESTANE ne doit pas être administré avec des agents

contenant des œstrogènes, car ceux-ci risquent de gêner leur effet médicamenteux.

Interactions médicamenteuses

Chez les patientes qui prennent du tamoxifène et de la warfarine en concomitance, il peut être

nécessaire de régler de nouveau la dose de warfarine si l’on passe du tamoxifène à

l’exémestane. On a décrit une interaction possible entre le tamoxifène et la warfarine ayant

commandé un réglage posologique. Par conséquent, les patientes sous warfarine ont été exclues

de l’étude IES, étant donné que le risque de trouble de la coagulation inhérent au passage du

tamoxifène à l’exémestane ne pouvait être écarté. Bien qu’une interaction possible entre la

warfarine et l’exémestane n’ait fait l’objet d’aucune étude clinique, les résultats d’études

in

vitro

ont permis de démontrer que l’exémestane n’inhibe pas l’activité de la CYP 2C9 (enzyme

responsable de la biotransformation de la S-warfarine), et on ne s’attend pas à ce que

l’exémestane modifie la pharmacocinétique de la warfarine. Par conséquent, la posologie de la

warfarine doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance périodique du temps de

prothrombine/RIN (rapport international normalisé) ou de toute autre épreuve appropriée de

coagulation au moment du passage du tamoxifène à l’exémestane, conformément aux

recommandations figurant dans la monographie de la warfarine.

Effets sur la coagulation

Jusqu’à présent, rien n’indique que l’exémestane exerce quelque effet sur l’antithrombine III.

Certains composés stéroïdiens influent sur l’antithrombine III, ce qui augmente le risque

d’accident thromboembolique. On ne dispose d’aucune donnée préclinique permettant

d’évaluer la possibilité que l’exémestane ait un effet sur l’antithrombine III; toutefois, des

études sont actuellement en cours chez l’humain. Dans le cadre d’une étude (027) menée auprès

de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce associé à un faible

risque, on n’a pas observé de variation au chapitre des paramètres de la coagulation, à savoir le

temps de céphaline activée (TCA), le temps de prothrombine et le fibrinogène, que les

participantes aient reçu l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73).

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité :

Lors d’une étude sur la carcinogénicité chez le rat, des doses de 30, 100 et 315 mg/kg/jour

d’exémestane ont été administrées par gavage pendant 92 semaines et 104 semaines aux mâles

et aux femelles, respectivement. Aucun signe d’activité cancérogène n’a été observé chez les

femelles. Le volet de l’étude chez les mâles, ayant pris fin prématurément après 92 semaines,

n’a pas été concluant.

Lors d’une étude d’une durée de 2 ans sur la carcinogénicité, où des doses de 50, 150 et

450 mg/kg/jour d’exémestane ont été administrées à des souris, la dose la plus élevée s’est

associée à une fréquence accrue d’adénomes hépatocellulaires et d’hépatomes chez les

animaux des deux sexes. On a également noté une fréquence accrue d’adénomes tubulaires

rénaux chez les mâles ayant reçu la plus forte dose. Chez les souris mâles et femelles qui

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

5

48

avaient reçu la dose la plus élevée, les concentrations plasmatiques étaient telles que l’ASC

était environ 34 et 75 fois plus grande que celle résultant de l’administration de la dose

thérapeutique chez les femmes ménopausées. Comme les doses évaluées chez les souris n’ont

pas permis de déterminer la dose maximale tolérée, on ne connaît pas les effets néoplasiques du

médicament sur les organes autres que le foie et les reins (

voir

TOXICOLOGIE :

Carcinogénicité

Système cardiovasculaire :

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris MED-EXEMESTANE, peut accroître le

risque de maladie cardiovasculaire ischémique. Durant l’étude IES (

Intergroup Exemestane

Study

), les manifestations d’ischémie cardiaque signalées (infarctus du myocarde [IM], angine

et ischémie myocardique) ont été plus nombreuses chez les patientes sous exémestane que chez

les patientes sous tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; pendant le traitement ou

durant le suivi : 5,8 % vs 3,8 %). De plus, certaines manifestations cardiovasculaires liées au

traitement ont été plus nombreuses chez les patientes traitées par l’exémestane que chez celles

ayant reçu le tamoxifène, notamment l’hypertension (9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde

(0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 0,7 %). Les femmes souffrant de troubles

cardiaques significatifs ont été exclues des études cliniques portant sur l’emploi de

l’exémestane dans le traitement du cancer du sein au stade précoce.

Système endocrinien et métabolisme

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris MED-EXEMESTANE, peut favoriser

l’hypercholestérolémie. Durant l’étude IES, la fréquence d’hypercholestérolémie a été plus

élevée chez les patientes sous exémestane que chez celles sous tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %,

respectivement).

Dans une étude (027) menée auprès de femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au

stade précoce associé à un faible risque qui ont reçu de l’exémestane (n = 73) ou un placebo (n

= 73), le taux plasmatique de cholestérol HDL a diminué dans une proportion de 6 à 9 % chez

les patientes traitées par l’exémestane, tandis que les taux de cholestérol total, de cholestérol

LDL, de triglycérides, d’apolipoprotéine A1, d’apolipoprotéine B et de lipoprotéine (a) n’ont

pas varié. La hausse du taux d’homocystéine a été de 18 % dans le groupe exémestane contre

12 % dans le groupe placebo. L’administration d’exémestane a provoqué une augmentation

significative tant des marqueurs de l’ostéoformation que de ceux de la résorption osseuse

(phosphatase alcaline osseuse (BAP), propeptide N-terminal du procollagène de type 1 [P1NP]

sérique, ostéocalcine sérique; télopeptide C-terminal du collagène de type I [CTX-I] sérique et

urinaire, et télopeptide N-terminal du collagène de type 1 [NTX-I] urinaire).

Appareil digestif

L’emploi de MED-EXEMESTANE peut accroître le risque d’ulcère gastrique. Dans l’essai

IES, sur le cancer du sein au stade précoce, on a observé une fréquence légèrement plus élevée

d’ulcère gastrique dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % vs <

0,1 %). Toutefois, dans le groupe exémestane, la majorité des patientes ayant souffert d’un

ulcère gastrique avaient reçu un traitement concomitant par un anti-inflammatoire non

stéroïdien et/ou avaient des antécédents d’ulcère gastrique.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

6

48

Hématologie

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (étude IES), la fréquence des

anomalies hématologiques de grade ≥ 1, selon la classification CTC (

Common Toxicity

Criteria

), a été moindre dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène. La

fréquence des anomalies de grade 3 ou 4, selon la classification CTC, est demeurée peu élevée

(environ 0,1 %) dans les deux groupes de traitement. Chez environ 20 % des patientes ayant

reçu l’exémestane durant les essais cliniques sur le cancer du sein avancé, on a noté une

diminution transitoire modérée de la numération lymphocytaire, particulièrement en présence

de lymphocytopénie préexistante. Toutefois, la numération lymphocytaire moyenne n’a pas

varié de façon importante au fil du temps chez ces patientes. Par ailleurs, la fréquence des

infections virales n’a pas augmenté de façon notable, et aucun cas d’infection par des

microorganismes opportunistes n’a été relevé.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique :

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de

bilirubine et de phosphatases alcalines ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu

l’exémestane que chez celles qui avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une augmentation

de la bilirubine est survenue pendant le traitement chez 5,9 % contre 0,9 % des participantes de

l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le tamoxifène, ainsi que chez 6,9 % et

0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu respectivement l’exémestane et le placebo. Au

cours de l’étude IES, une augmentation du taux de bilirubine de grade 3 ou 4, selon la

classification CTC, a été observée chez 0,9 % des participantes sous exémestane contre 0,1 %

des patientes sous tamoxifène. Durant cette même étude, le taux de phosphatases alcalines a

augmenté chez 15,9 % et 3,1 % des patientes traitées par l’exémestane et le tamoxifène,

respectivement. Lors de l’étude 027, ce sont 13,7 % des patientes sous exémestane contre 6,9 %

des patientes sous placebo qui ont présenté une hausse.

Dans de rares cas, les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de phosphatases alcalines et de

gammaglutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale chez les

patientes atteintes d’un cancer du sein avancé. Ces augmentations étaient principalement

attribuables à la présence de métastases hépatiques et/ou osseuses sous-jacentes. Toutefois,

durant l’essai de phase III mené chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le taux

de gammaglutamyl- transférase a augmenté en l’absence de métastases hépatiques avérées chez

2,7 % et1,8 % des patientes qui recevaient respectivement MED-EXEMESTANE et l’acétate

de mégestrol. De plus, dans les études de pharmacovigilance, l’élévation des taux sériques

d’ASAT, d’ALAT, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transférase à 5 fois la limite

supérieure de la normale n’était pas nécessairement attribuable à la présence de métastases

hépatiques ou osseuses; après l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est

revenu aux valeurs normales.

De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été observés dans d’autres essais

cliniques et ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance.

Appareil locomoteur :

L’emploi d’antiœstrogènes, y compris l’exémestane, peut entraîner une diminution de la

densité minérale osseuse (DMO) et, par conséquent, une augmentation éventuelle du risque de

fracture. Les femmes présentant un risque d’ostéoporose doivent être évaluées et prises en

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

7

48

charge conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur au pays. Les

femmes qui présentaient des signes cliniques d’ostéoporose grave ou des antécédents de

fracture ostéoporotique ont été exclues des études cliniques sur l’emploi de l’exémestane dans

le traitement du cancer du sein au stade précoce.

Au fil du temps, une diminution de la DMO a été observée durant ces études cliniques par suite

de l’emploi d’exémestane. Dans le tableau 1, on indique la variation, par rapport aux valeurs de

départ, de la DMO après 24 mois chez les patientes sous exémestane par comparaison avec les

patientes ayant reçu du tamoxifène (IES) ou un placebo (027).

Tableau 1 : Pourcentage de variation de la DMO après 24 mois par rapport aux valeurs de départ :

exémestane vs agent témoin

Exémestane

Tamoxifène

Exémestane

n = 59

Placebo

n = 65

Colonne lombaire (%)

−3,68 (n = 82)

−0,19 (n = 94)

−3,51

−2,39

Col du fémur (%)

−3,96 (n = 77)

−0,69 (n = 87)

−4,57

−2,59

Les inhibiteurs de l’aromatase, y compris l’exémestane, peuvent causer une arthralgie ou une

myalgie susceptible d’avoir une incidence sur l’observance du traitement et sur la qualité de

vie. Dans l’étude IES, 17,6 % des patientes sous exémestane ont signalé une arthralgie comme

effet indésirable contre 10,8 % des patientes sous tamoxifène. Des affections apparentées à

l’arthralgie, comme l’arthralgie elle-même, la dorsalgie et la douleur dans un membre, ont forcé

l’abandon de l’étude chez un plus grand nombre de patientes sous exémestane, que de patientes

sous tamoxifène (1,3 % vs 0,3 % de l’ensemble des patientes traitées).

Fonction rénale :

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, les hausses des taux de

créatinine ont été plus fréquentes chez celles qui avaient reçu l’exémestane que chez celles qui

avaient reçu le tamoxifène ou le placebo. Une élévation de la créatinine est survenue chez 6,4

% et 5,0 % des participantes de l’étude IES traitées respectivement par l’exémestane et le

tamoxifène, ainsi que chez 5,5 % et 0 % des participantes de l’étude 027 ayant reçu

respectivement l’exémestane et le placebo.

Peau :

Des cas de réactions cutanées graves, comme l’érythème polymorphe et la pustulose

exanthématique aiguë généralisée, ont été associés à l’administration de MED-

EXEMESTANE. Le délai écoulé entre le début du traitement par l’exémestane et l’apparition

de la pustulose exanthématique aiguë généralisée a été de 2 semaines, ce qui concorde avec le

schéma temporel habituel lorsque cette réaction est liée au médicament. On doit interrompre

définitivement le traitement par MED-EXEMESTANE chez les patientes qui présentent des

réactions cutanées graves.

Populations particulières :

Femmes enceintes :

MED-EXEMESTANE

ne doit pas être administré aux femmes qui sont enceintes ou qui sont

susceptibles de le devenir, car il peut être dangereux pour le fœtus

. Administré à des rates gravides à

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

8

48

des doses supérieures à 4 mg/kg/jour (24 mg/m

/jour, correspondant à environ 1,5 fois la dose

quotidienne recommandée chez l’humain [16,0 mg/m

/jour] exprimée en mg/m

), l’exémestane

a causé l’augmentation du volume placentaire, la dystocie et l’allongement de la gestation.

Aucun essai comparatif bien conçu n’a porté sur l’emploi de l’exémestane chez la femme

enceinte. Les femmes enceintes ou qui le deviennent alors qu’elles prennent de l’exémestane

doivent être informées des risques auxquels le fœtus est exposé et de la possibilité d’un

avortement spontané.

L’administration des doses mentionnées ci-dessus s’est également traduite par l’augmentation

de la fréquence de résorption fœtale, la réduction du nombre de fœtus vivants et du poids des

fœtus ainsi que le retard de l’ossification. L’administration de 50 mg/kg/jour d’exémestane à

des rates gravides pendant l’organogenèse a causé une augmentation de la fréquence de

résorption fœtale. Aucun effet tératogène n’a cependant été observé jusqu’à concurrence de

810 mg/kg/jour (4860 mg/m

/jour).

Chez la lapine gravide, l’administration de 270 mg/kg/jour d’exémestane (4320 mg/m

/jour)

pendant l’organogenèse (plus de 200 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain)

s’est traduite par des avortements, l’accroissement de la fréquence de résorption fœtale et la

réduction du poids des fœtus; par contre, aucune augmentation de la fréquence de

malformations n’a été observée (

voir

TOXICOLOGIE : Reproduction et tératologie

Insuffisance hépatique :

Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ 3

fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique (modérée, classe B de

Child Pugh; grave, classe C de Child Pugh) que chez les volontaires sains. Toutefois, aucun

réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique, étant donné que pris

à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée de 25 mg,

l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du sein (

voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Insuffisance rénale :

Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée

environ 3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de

la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m

) que chez les volontaires sains. Cependant, aucun

réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à

des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré

par les patientes atteintes d’un cancer du sein (

voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Femmes qui allaitent :

On ignore si l’exémestane est excrété ou non dans le lait maternel, mais on sait qu’il passe dans

le lait de la rate. Comme il existe un risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson,

la mère qui reçoit MED-EXEMESTANE doit cesser d’allaiter.

Enfants :

L’innocuité et l’efficacité de MED-EXEMESTANE n’ont pas été établies chez l’enfant.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

9

48

Personnes âgées :

Les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes ménopausées en bonne santé, âgées

de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été observée dans la pharmacocinétique de

l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe d’âge (

voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Surveillance et épreuves de laboratoire :

Le taux de cholestérol et le risque d’ostéoporose des femmes doivent être évalués et pris en charge

conformément aux pratiques et aux lignes directrices cliniques en vigueur.

EFFETS INDÉSIRABLES

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce

Aperçu des effets indésirables du médicament :

On a évalué la tolérabilité des comprimés d’exémestane chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce dans le cadre de 2 études comparatives bien

conçues : l’étude IES (

Intergroup Exemestane Study 031

) (voir la rubrique

ESSAIS

CLINIQUES

) et l’étude 027 (étude comparative de phase II avec placebo et groupes parallèles

menée à double insu après répartition aléatoire visant précisément à évaluer les effets d’un

traitement de 2 ans par l’exémestane sur le métabolisme osseux, les hormones, les lipides et les

facteurs de la coagulation).

Certains effets indésirables auxquels on s’attendait, compte tenu de ce que l’on savait des

propriétés pharmacologiques et de la marge d’innocuité des médicaments étudiés, ont été

activement recherchés à l’aide d’une liste de contrôle. Durant les 2 études, les signes et

symptômes ont été répertoriés en fonction de leur gravité selon la classification CTC. Au

cours de l’étude IES, la présence de certains troubles ou affections a été vérifiée au moyen

d’une liste de contrôle, sans égard à leur gravité. Ont été pris en compte, notamment,

l’infarctus du myocarde, les autres troubles cardiovasculaires, les troubles gynécologiques,

l’ostéoporose, les fractures ostéoporotiques, un autre cancer primitif et les hospitalisations.

La durée médiane du traitement adjuvant était de 30,0 et de 29,9 mois pour les patientes qui

recevaient l’exémestane ou le tamoxifène, respectivement, dans l’étude IES, et de 23,9 mois

pour les patientes qui avaient reçu l’exémestane ou le placebo dans l’étude 027. Au moment

de l’analyse principale, la durée médiane de l’observation par suite de la répartition aléatoire

était de 40,4 mois pour l’exémestane et de 39,1 mois pour le tamoxifène. Au moment de la

plus récente analyse, elle était passée à 53,6 mois pour l’exémestane et à 51,6 mois pour le

tamoxifène. Dans l’étude 027, elle s’est établie à 30 mois pour les deux groupes.

En général, l’exémestane a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou

modérés. Dans l’étude IES, 7,4 % des patientes sous exémestane et 6,2 % de celles sous

tamoxifène et, dans l’étude 027, 12,3 % des patientes sous exémestane et 4,1 % de celles

sous placebo ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Dans l’étude IES,

les effets indésirables le plus fréquemment signalés (exémestane vs tamoxifène) ont été les

bouffées vasomotrices (22 % vs 20 %), l’arthralgie (18 % vs 11 %) et la fatigue (16 % vs

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

10

48

15 %). Dans l’étude IES, le taux de mortalité durant le traitement, toutes causes confondues,

s’est établi à 1,5 % dans les groupes exémestane et tamoxifène; dans le groupe exémestane,

6 cas de mortalité étaient dus à un accident vasculaire cérébral et 3, à l’insuffisance

cardiaque, comparativement à 2 et 1 cas, respectivement, dans le groupe tamoxifène. Aucun

cas de mortalité n’a été enregistré durant l’étude 027.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques :

Le tableau 2 expose, sans égard à leur cause, les troubles et les effets indésirables survenus

durant le traitement chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de

traitement de l’étude IES, ou signalés dans un délai de 1 mois après la fin du traitement.

Tableau 2. Fréquence (%) des troubles et effets indésirables de tous

grades

1

rapportés chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre

des groupes de traitement durant l’étude IES menée auprès de femmes

ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce

Pourcentage de patientes

Système ou appareil et effet

indésirable selon MedDRA

Exémestane

25 mg/jour

(n =

2249)

Tamoxifène

20 mg/jour

2

(n = 2279)

Troubles digestifs

Nausées

Troubles généraux ou réaction

au point d’administration

Fatigue

16,3

15,1

Exploration

Gain pondéral

Atteintes des tissus

ostéomusculaires ou conjonctifs

Arthralgie

Douleur dans un membre

Dorsalgie

Arthrose

Ostéoporose

17,6

10,8

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

13,6

10,0

11,2

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

12,9

Troubles des serins et de

l’appareil reproducteur

Hémorragie vaginale

Troubles cutanés et sous-cutanés

Augmentation de la

transpiration

12,0

10,6

Système vasculaire

Bouffées vasomotrices

Hypertension

21,8

20,1

D’après la classification CTC

75 patientes ont reçu 30 mg/jour de tamoxifène

Manifestation activement recherchée

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

11

48

Dans l’étude IES, les manifestations d’ischémie cardiaque (infarctus du myocarde, angine et

ischémie myocardique) ont été plus nombreuses dans le groupe exémestane que dans le

groupe tamoxifène (durant le traitement : 2,0 % vs 1,3 %; durant le traitement ou le suivi :

5,8 % vs 3,8 %). Aucune différence significative n’a été constatée pour ce qui est des

manifestations cardiovasculaires survenues durant le traitement, y compris l’hypertension

(9,9 % vs 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % vs 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque

(1,1 % vs 0,7 %). La proportion de patientes rapportant une hypercholestérolémie

s’élevait à 3,7 % dans le groupe exémestane contre 2,1 % dans le groupe tamoxifène.

Dans l’étude IES, l’exémestane a été associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables

intéressant l’appareil locomoteur et le système nerveux, comparativement au tamoxifène. Parmi

ces effets, ceux-ci sont survenus à une fréquence inférieure à 5 % : paresthésie (2,8 % vs

1,0 %), syndrome du canal carpien (2,8 % vs 0,2 %) et neuropathie (0,5 % vs < 0,1 %).

L’exémestane a été associé à une fréquence significativement plus élevée d’ulcère gastrique,

par comparaison au tamoxifène (0,7 % vs < 0,1 %). La diarrhée s’est aussi révélée plus

fréquente dans le groupe exémestane (4,2 % vs 2,2 %). Toutefois, dans le groupe

exémestane, la majorité des patientes ayant souffert d’un ulcère gastrique avaient reçu un

traitement concomitant par un anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou avaient des

antécédents d’ulcère gastrique.

Des fractures cliniques ont été signalées chez 101 patientes sous exémestane (4,5 %) et chez 75

patientes (3,3 %) sous tamoxifène.

Le tamoxifène a été associé à une fréquence accrue de crampes musculaires (3,2 % vs 1,4 %),

de polypes utérins (1,8 % vs 0,4 %), de maladie thromboembolique veineuse (1,8 % vs

0,7 %), d’hyperplasie de l’endomètre (0,9 % vs < 0,1 %) et de polypectomie utérine (0,8 % vs

0,2 %).

Au cours de l’étude IES, la fréquence d’un deuxième cancer primaire (autre que mammaire) a

été plus faible chez les patientes traitées par l’exémestane que chez celles qui avaient reçu du

tamoxifène (3,6 % vs 5,3 %).

Le tableau 3 dresse la liste des effets indésirables survenus durant le traitement, peu

importe la cause, chez au moins 5 % des patientes dans l’un ou l’autre des groupes de

traitement, d’après les rapports d’effets indésirables chez 73 femmes ménopausées dans

chacun des groupes de traitement de l’étude 027.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

12

48

Tableau 3. Fréquence (%) des effets indésirables de tous grades

1

survenus

chez au

moins

5 %

des

patientes

dans

l’un

ou

l’autre

des

groupes

de

traitement durant l’étude 027

% des patientes

Système ou appareil et effet

indésirable selon MedDRA

Exémestane

Placebo

Troubles digestifs

Nausées

Douleurs abdominales

Diarrhée

12,3

11,0

16,4

13,7

Troubles généraux ou réaction au

point d’administration

Fatigue

11,0

19,2

Atteintes des tissus ostéomusculaires

ou conjonctifs

Arthralgie

Douleur dans un membre

Myalgie

Tendinite

28,8

28,8

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Anxiété

13,7

15,1

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Troubles cutanés et sous-cutanés

Augmentation de la transpiration

Alopécie

Dermatite

17,8

15,1

20,6

Troubles vasculaires

Bouffées vasomotrices

Hypertension

32,9

15,1

24,7

1 D’après la classification CTC

La gravité de la plupart des effets indésirables était de grade 1 ou 2, tant chez les patientes

traitées par l’exémestane que chez celles qui avaient reçu un placebo.

Traitement du cancer du sein au stade avancé :

Aperçu des effets indésirables du médicament :

En tout, 1 058 patientes n’ayant pas répondu à un traitement par le tamoxifène ont reçu de

l ’ exémestane en comprimés à 25 mg 1 fois par jour durant le programme d’essais cliniques.

En général, l’exémestane a été bien toléré, et les effets indésirables ont été légers ou modérés.

Un seul cas de mortalité a été éventuellement lié à l’emploi d’exémestane : après 9 semaines

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

13

48

de traitement, une femme de 80 ans atteinte d’une maladie coronarienne établie a succombé à

un infarctus du myocarde compliqué d’une défaillance polyviscérale. Au cours du programme

d’essais cliniques, seulement 2,8 % des patientes ont abandonné le traitement par l’exémestane

en raison d’effets indésirables, surtout durant les 10 premières semaines de traitement. Les

abandons tardifs motivés par des effets indésirables ont été rares (0,3 %).

Effets indésirables survenus durant les essais cliniques

Durant l’essai de phase III, 358 patientes ont été traitées par l’exémestane et 400, par l’acétate

de mégestrol. Les abandons motivés par des effets indésirables ont été moins nombreux chez

les femmes qui recevaient l’exémestane plutôt que l’acétate de mégestrol (1,7 % et 5 %

respectivement). Les effets indésirables signalés au cours de cet essai et considérés comme

liés au traitement par l’exémestane ou de cause indéterminée étaient les suivants : bouffées

vasomotrices (12,6 %), nausées (9,2 %), fatigue (7,5 %), transpiration

accrue (4,5 %)

augmentation de l’appétit (2,8 %). La proportion des patientes chez qui le gain pondéral

était excessif (plus de 10 % du poids initial) était significativement plus élevée dans le

groupe qui recevait l’acétate de mégestrol que dans le groupe traité par l’exémestane (17,1 et

7,6 % respectivement;

p

= 0,001). Le tableau 4 expose les effets indésirables de tous les

grades de toxicité définis par le National Cancer Institute (NCI), indépendamment de leur cause,

rapportés chez au moins 5 % des participantes à l’essai de phase III selon qu’elles recevaient

l’exémestane ou l’acétate de mégestrol.

Tableau 4 : Fréquence (%) des effets indésirables, de tous grades de

toxicité (définis par le NCI*) et de toutes causes, survenus chez au moins

5 % des participantes à l’essai de phase III

Effet indésirable

Exémestane

25 mg 1 f.p.j.

(n = 358)

Acétate

demégestrol

40 mg 4 f.p.j.

(n = 400)

Tous les effets confondus

79,3

Troubles cutanés et sous-cutanés

Transpiration accrue

Troubles généraux ou réaction au point

d’administration

Fatigue

Douleur

Symptômes de type grippal

21,8

13,1

29,3

12,5

Troubles vasculaires

Hypertension artérielle

Bouffées vasomotrices

13,4

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

Anxiété

12,8

10,9

10,1

10,8

Étourdissements

Céphalées

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

14

48

Effet indésirable

Exémestane

25 mg 1 f.p.j.

(n = 358)

Acétate

demégestrol

40 mg 4 f.p.j.

(n = 400)

Tous les effets confondus

79,3

Troubles digestifs

Nausées

Vomissements

Douleurs abdominales

Anorexie

Constipation

Diarrhée

18,4

11,5

10,5

Troubles de métabolisme et de la

nutrition

Augmentation de l’appétit

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Dyspnée

Toux

15,0

* NCI = National Cancer Institute

Durant tout le programme d’essais cliniques (n = 1 058), les effets indésirables rapportés chez

au moins 5 % des patientes recevant 25 mg d’exémestane 1 f.p.j. comprennent : douleur au

siège de la tumeur (8 %), œdème périphérique (7,6 %), asthénie (5,8 %) et fièvre (5 %). Les

effets indésirables moins fréquents, mais tout de même courants, touchant de 1 à 5 % des

participantes ont été les suivants : anomalies des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT,

phosphatases alcalines), élévation du taux de bilirubine, arthralgie, œdème périphérique,

dorsalgie, dyspepsie, paresthésie, bronchite, éruption cutanée, douleur thoracique, œdème,

hypertension artérielle, infection des voies respiratoires supérieures, prurit, infection des voies

urinaires, fracture pathologique, alopécie, œdème des jambes, sinusite, douleur osseuse,

infection, pharyngite, rhinite, hypoesthésie, confusion et lymphœdème.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Les effets indésirables et troubles signalés depuis la commercialisation du médicament

comprennent des cas survenus durant d’autres essais cliniques (non mentionnés précédemment)

ainsi que des rapports du programme de pharmacovigilance. Comme ces manifestations ne sont

pas rapportées de façon constante, il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence ou

d’établir clairement une relation causale avec l’exposition au médicament. Les manifestations

suivantes sont énumérées par système et organe, selon la classification MedDRA.

Troubles vasculaires :

L’accident vasculaire cérébral, l’embolie pulmonaire et la thrombose

veineuse profonde font partie des effets indésirables ou troubles signalés le plus fréquemment

depuis la commercialisation du produit.

Troubles cardiaques :

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été

associés à la prise d’exémestane.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

15

48

Troubles du système nerveux :

Le syndrome du canal carpien et la paresthésie ont été signalés

fréquemment depuis la commercialisation du produit.

Troubles hépatobiliaires :

De rares cas d’hépatite, dont l’hépatite cholostatique, ont été

observés durant d’autres essais cliniques et signalés dans le cadre du programme de

pharmacovigilance.

Épreuves de laboratoire :

Les hausses des taux d’ALAT et d’ASAT et des taux sanguins de

bilirubine et de phosphatases alcalines décrites précédemment comme des manifestations

fréquentes ont aussi été rapportées très fréquemment durant d’autres essais cliniques. De plus,

depuis la commercialisation du produit, des cas où les taux sériques d’ASAT, d’ALAT, de

phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl-transférase ont dépassé 5 fois la limite supérieure

de la normale ont également été observés. L’élévation du taux d’enzymes hépatiques n’était pas

nécessairement attribuable à la présence de métastases hépatiques ou osseuses; après

l’interruption du traitement, le taux d’enzymes hépatiques est revenu aux valeurs normales.

Troubles cutanés et sous cutanés :

Des cas de réactions cutanées graves, comme l’érythème

polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée, ainsi que des cas d’urticaire et de

prurit ont aussi été associés à l’exémestane.

Troubles du système immunitaire :

Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions

anaphylactiques, sont survenus de 8 heures à 26 jours après le début du traitement par

l’exémestane.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

D’après les résultats d’études

in vitro

, l’exémestane est métabolisé par l’intermédiaire de

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et des aldocétoréductases, et n’inhibe aucune des

principales isoenzymes de ce cytochrome, y compris les isoenzymes 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 et

3A. Pendant un essai clinique sur la pharmacocinétique, l’inhibition spécifique de l’isoenzyme

3A4 par l’administration de kétoconazole n’a pas eu d’incidence significative sur la

pharmacocinétique de l’exémestane. Bien qu’on ait observé certains effets d’ordre

pharmacocinétique pendant une étude portant sur les interactions pharmacocinétiques avec la

rifampine, un inducteur puissant de la CYP 3A4, la suppression des œstrogènes plasmatiques

(sulfate d’estrone) liée à l’administration d’exémestane n’a pas été affectée, et il n’a pas été

nécessaire de régler la posologie.

Chez les patientes qui prennent du tamoxifène et de la warfarine en concomitance, il peut être

nécessaire de régler de nouveau la dose de warfarine si l’on passe du tamoxifène à

l’exémestane. On a décrit une interaction possible entre le tamoxifène et la warfarine ayant

commandé un réglage posologique. Par conséquent, les patientes sous warfarine ont été exclues

de l’étude IES, étant donné que le risque de trouble de la coagulation inhérent au passage du

tamoxifène à l’exémestane ne pouvait être écarté. Bien qu’une interaction possible entre la

warfarine et l’exémestane n’ait fait l’objet d’aucune étude clinique, les résultats d’études

in

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

16

48

vitro

ont permis de démontrer que l’exémestane n’inhibe pas l’activité de la CYP 2C9 (enzyme

responsable de la biotransformation de la S-warfarine), et on ne s’attend pas à ce que

l’exémestane modifie la pharmacocinétique de la warfarine. Par conséquent, la posologie de la

warfarine doit être adaptée en fonction des résultats de la surveillance périodique du temps de

prothrombine/RIN (rapport international normalisé) ou de toute autre épreuve appropriée de

coagulation au moment du passage du tamoxifène à l’exémestane, conformément aux

recommandations figurant dans la monographie de la warfarine.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire :

On n’a observé aucune variation pertinente sur le plan clinique des résultats des épreuves

de laboratoire.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie recommandée et réglage posologique :

La posologie recommandée des comprimés MED-EXEMESTANE (exémestane) employés

pour le traitement du cancer du sein au stade précoce ou avancé est de 25 mg, 1 f.p.j., à prendre

après un repas.

Chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, l’administration

de MED-EXEMESTANE doit se poursuivre jusqu’à concurrence de 5 ans d’un traitement

endocrinien adjuvant, ou jusqu’à la récidive locale du cancer ou l’apparition de métastases à

distance ou d’un cancer dans l’autre sein.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le traitement par MED-EXEMESTANE

doit se poursuivre jusqu’à ce qu’on observe des signes évidents d’évolution de la tumeur.

Aucun réglage posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

SURDOSAGE

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée de médicaments, communiquez avec votre

centre antipoison régional.

Divers essais cliniques ont comporté l’administration d’une dose unique de comprimés

d’exémestane atteignant 800 mg à des femmes volontaires saines et de doses quotidiennes

atteignant 600 mg pendant 12 semaines à des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein

avancé. Le médicament a été bien toléré à ces doses. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas

de surdosage de l’exémestane. Le traitement doit être symptomatique. Des soins généraux de

soutien, incluant la surveillance fréquente des signes vitaux et l’observation étroite de la patiente,

sont indiqués.

Un jeune garçon d’âge inconnu a ingéré accidentellement un comprimé d’exémestane dosé à

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

17

48

25 mg. L’examen physique initial n’a rien révélé d’anormal, mais les analyses sanguines

effectuées 1 heure après l’ingestion ont indiqué la présence d’une leucocytose (25 000 globules

blancs/mm

dont 90 % de neutrophiles). Les analyses sanguines réalisées 4 jours après l’incident

ont donné des résultats normaux. Aucun traitement n’a été prescrit.

Chez le rat et le chien, la mort est survenue après la prise orale de doses uniques de 5 000 et

3 000 mg/kg respectivement (environ 2 000 et 4 000 fois la dose recommandée chez l’humain,

exprimée en mg/m

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action :

Dans les tumeurs mammaires, la croissance des cellules cancéreuses est souvent

estrogénodépendante, et on s’attend donc que la suppression efficace et continue de la

production d’œstrogènes chez la patiente atteinte d’un cancer du sein hormonosensible ait un

effet antitumoral. L’enzyme clé de la conversion des androgènes en œstrogènes chez les femmes,

ménopausées ou non, est l’aromatase. L’ovaire est la principale source d’œstrogènes

(essentiellement d’estradiol) avant la ménopause, mais après celle-ci, les œstrogènes circulants

proviennent surtout de la conversion, par l’aromatase, des androgènes surrénaliens et ovariens

(surtout l’androstènedione) en œstrogènes (essentiellement l’estrone) dans les tissus

périphériques. Cette conversion a lieu surtout dans les tissus adipeux, mais aussi dans le foie, les

muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires. La suppression de la synthèse des

œstrogènes, par inhibition de l’aromatase, constitue un traitement efficace et sélectif chez la

femme ménopausée atteinte d’un cancer du sein hormonodépendant.

MED-EXEMESTANE est un inactivateur puissant de l’aromatase, qui cause la suppression de la

synthèse des œstrogènes et l’inhibition de l’aromatisation périphérique. Il s’agit d’un inhibiteur

stéroïdien de type I, irréversible et structurellement apparenté à son substrat naturel,

l’androstènedione. L’exémestane est un inactivateur compétitif spécifique de l’aromatase

placentaire humaine, qui s’est révélé plus puissant

in vitro

qu’un autre inhibiteur irréversible de

l’aromatase, le formestane, et qu’un inhibiteur réversible, l’aminoglutéthimide.

Des études

in vivo

portant sur l’inactivation de l’aromatase indiquent qu’administré par voie

orale, l’exémestane est plusieurs fois plus puissant que le formestane. Il se comporte comme un

faux substrat de l’aromatase et est transformé en une substance intermédiaire qui inactive cette

enzyme en se fixant de façon irréversible à son site actif. Cette forme d’inactivation est

également appelée

inhibition-suicide

. La synthèse

de novo

de l’aromatase est nécessaire au

rétablissement de l’activité enzymatique. L’exémestane entraîne une baisse significative du taux

d’œstrogènes circulants chez la femme ménopausée, mais n’a aucun effet décelable sur la

biosynthèse surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a d’effet sur

les autres enzymes intervenant dans la voie stéroïdogène que s’il est présent en concentration 600

fois plus forte que la concentration nécessaire à l’inhibition de l’aromatase.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

18

48

Pharmacocinétique :

Absorption :

Après la prise orale d’exémestane radiomarqué, au moins 42 % de la radioactivité a été absorbée

par le tube digestif. La concentration plasmatique maximale d’exémestane (C

) a été atteinte

dans les 2 heures suivant l’administration. Le taux plasmatique d’exémestane a augmenté

d’environ 40 % après un petit-déjeuner riche en matières grasses; toutefois, cette augmentation

n’a pas stimulé davantage la suppression de la synthèse des œstrogènes, parce que l’activité

maximale avait déjà été atteinte à jeun. L’exémestane semble être absorbé plus rapidement chez

la femme atteinte d’un cancer du sein que chez la femme en bonne santé. Après l’administration

répétée d’exémestane, le T

s’est établi à 1,2 et à 2,9 heures en présence et en l’absence de

cancer du sein, respectivement. L’aire sous la courbe des concentrations (ASC) moyenne

consécutive à l’administration répétée d’exémestane a été environ 2 fois plus importante chez la

femme atteinte d’un cancer du sein (75,4 ngh/mL) que chez la femme en bonne santé (41,4

ngh/mL). Toutefois, on a constaté un chevauchement considérable quant aux valeurs extrêmes

des paramètres pharmacocinétiques entre ces deux populations.

Distribution :

L’exémestane se distribue largement dans les tissus. Il se lie aux protéines plasmatiques dans une

proportion de 90 %, et la fraction liée est indépendante de la concentration totale. Il se lie en

proportion égale à l’albumine et à la glycoprotéine α

-acide. La distribution de l’exémestane et

de ses métabolites dans les cellules du sang est négligeable.

Biotransformation et excrétion :

Après avoir atteint un maximum, la concentration plasmatique d’exémestane a diminué de

manière pluriexponentielle, et la demi-vie terminale moyenne du produit s’est établie à environ

24 heures. Après la prise orale d’une dose unique d’exémestane radiomarqué, pratiquement tous

les sous-produits du médicament ont été éliminés en moins de 1 semaine et en proportions à peu

près égales dans l’urine et les selles. La quantité de médicament excrétée sous forme inchangée

dans l’urine étant inférieure à 1 % de la dose administrée, l’excrétion rénale est donc une voie

d’élimination limitée. L’exémestane a été métabolisé en grande partie, et le médicament

inchangé dans le plasma représentait moins de 10 % de la radioactivité totale. Les premières

étapes de la biotransformation de l’exémestane sont l’oxydation du groupe méthylène en position

6 et la réduction du groupe 17-céto, suivies de la formation de nombreux métabolites

secondaires. Chaque métabolite ne constitue qu’une fraction limitée des composés dérivés du

médicament. Les métabolites sont inactifs ou n’inhibent l’aromatase que très peu par

comparaison avec le composé parent. D’après les résultats d’études effectuées sur des

préparations de foie humain, l’oxydation de l’exémestane relève principalement de l’isoenzyme

3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). Les résultats d’autres essais cliniques indiquent que

l’exémestane n’affecte pas de manière notable l’activité de l’isoenzyme 3A4. Dans les

préparations de foie humain, on n’a observé aucune inhibition significative des isoenzymes du

cytochrome P540 (y compris 3A4) qui participent au métabolisme des xénobiotiques. On peut en

déduire que les interactions entre des médicaments et l’exémestane entraînant l’inhibition des

isoenzymes sont peu probables.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

19

48

Populations particulières et états pathologiques :

Personnes âgées :

Alors que les essais cliniques visaient des femmes ayant jusqu’à 99 ans (voir la rubrique

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

), les études pharmacocinétiques ont porté sur des femmes

ménopausées en bonne santé, âgées de 43 à 68 ans. Aucune altération liée à l’âge n’a été

observée dans la pharmacocinétique de l’exémestane chez les femmes appartenant à ce groupe

d’âge.

Sexe :

On a comparé la pharmacocinétique de l’exémestane après l’administration d’un seul comprimé

à 25 mg chez des hommes sains à jeun (âge moyen : 32 ans; min.-max. : 19-51 ans) et des

femmes ménopausées saines à jeun (âge moyen : 55 ans; min.-max. : 45-68 ans). Les valeurs

moyennes de la C

et de l’ASC étaient comparables chez les hommes (12,3 ± 5,8 ng/mL et

28,4 ± 17,3 ngh/mL, respectivement) et les femmes (11,1 ± 4,4 ng/mL et 29,7 ± 7,8 ngh/mL,

respectivement). Il semble donc que le sexe du patient n’influe pas sur la pharmacocinétique de

l’exémestane.

Race :

L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’exémestane n’a fait l’objet d’aucune

évaluation systématique.

Insuffisance hépatique :

On a étudié la pharmacocinétique de l’exémestane chez des sujets atteints d’insuffisance

hépatique modérée ou grave. Après la prise orale d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de

l’exémestane était environ 3 fois plus importante chez ces sujets que chez des volontaires sains.

Toutefois, aucun réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique,

étant donné que pris à des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose quotidienne

recommandée de 25 mg, l’exémestane a été bien toléré par les patientes atteintes d’un cancer du

sein (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale :

Après l’administration d’une dose unique de 25 mg, l’ASC de l’exémestane s’est révélée environ

3 fois plus importante chez les sujets atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m

) que chez des volontaires sains. Cependant, aucun

réglage posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, étant donné que pris à

des doses de 8 à 24 fois plus élevées que la dose recommandée, l’exémestane a été bien toléré

par les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Enfants

La pharmacocinétique de l’exémestane n’a pas été établie chez l’enfant.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

20

48

STABILITÉ ET CONSERVATION

Garder à une température située entre 15 ° et 30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MED-EXEMESTANE

(exémestane) est présenté sous forme de comprimé pelliculé blanc,

rond et biconvexe, portant la lettre « E » gaufrée sur une face. Chaque comprimé renferme

25 mg d’exémestane. MED-EXEMESTANE est offert en :

Deux (2) plaquettes alvéolées blanches en PVC°PVDC°Aluminium de 15 comprimés (30

comprimés en tout).

Composition :

Les comprimés MED-EXEMESTANE pour administration par voie orale renferment 25 mg

d’exémestane. Chaque comprimé MED-EXEMESTANE contient les ingrédients inactifs

suivants : mannitol, hypromellose 5cP, polysorbate 80, crospovidone (type A), cellulose

microcristalline, glycolate d’amidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de

magnésium, Opadry OY-S-9622 (dioxyde de titane, propylèneglycol, hypromellose 5cP), eau

purifiée.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

21

48

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Exémestane

Dénomination chimique :

6-méthylidèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

296,41 g/mol

Formule développée :

Aspect physique :

Poudre cristalline blanche à jaunâtre

Solubilité :

Librement soluble dans le N,N-diméthylformamide, soluble

dans le méthanol, et pratiquement insoluble dans l’eau

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

22

48

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Une étude croisée à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux périodes et deux

traitements a été menée en double insu auprès de vingt-six (26) femmes ménopausées en santé et

à jeun dans le but d’établir la bioéquivalence entre les comprimés MED-EXEMESTANE

(exémestane) à 25 mg (Partenaires Médicaux Génériques Inc.) et les comprimés Aromasin

(exémestane) à 25 mg (Pfizer Canada Inc.).

Tableau résumant les données de biodisponibilité comparative

Exémestane

(1 x 25 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(pg.h/mL)

28369,3

30995,6 (41,10)

30808,9

33444,7 (39,46)

92,08

86,35-98,20

(pg.h/mL)

29403,5

31885,3 (39,77)

31831,7

34811,2 (37,70)

92,37

86,60-98,53

(pg/mL)

14824,9

16810,6 (47,82)

16559,4

20311,2 (76,25)

89,53

76,25-105,12

0,83

(0,50-2,67)

0,83

(0,50-2,00)

8,45

(33,72)

8,15

(27,17)

Comprimés pelliculés

d’exémestane à 25 mg (GMP Inc.)

Comprimés AROMASIN

(exémestane) à 25 mg (Pfizer Canada, Inc.) achetés au Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette)

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce

L’étude IES (

Intergroup Exemestane Study 031

) est une étude multinationale, multicentrique,

menée à double insu après répartition aléatoire, dans le but de comparer l’exémestane (à raison

de 25 mg/jour) au tamoxifène (à raison de 20 ou de 30 mg/jour) chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce. Dans le cadre de cette étude, des patientes

toujours exemptes de cancer après un traitement adjuvant de 2 à 3 ans par le tamoxifène ont été

réparties de façon aléatoire afin de recevoir de l’exémestane ou de poursuivre leur traitement par

le tamoxifène pendant 3 ou 2 ans, de manière à compléter une hormonothérapie d’une durée

totale de 5 ans.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

23

48

Cette étude avait pour principal objectif de déterminer s’il était plus efficace, du point de vue de

la survie sans maladie, de passer à l’exémestane plutôt que de poursuivre le traitement par le

tamoxifène pour le reste de la période de 5 ans. La survie sans maladie se définissait par

l’intervalle compris entre la répartition aléatoire et la survenue d’une récidive locale, l’apparition

de métastases à distance ou d’un cancer invasif dans l’autre sein, ou encore la mort de la

patiente, indépendamment de la cause.

Les objectifs secondaires de l’étude étaient de comparer les deux schémas thérapeutiques du

point de vue de la survie globale, du délai avant la survenue d’un cancer invasif dans l’autre sein,

de la survie sans cancer du sein, de la survie sans récidive à distance et de la tolérabilité à long

terme.

L’analyse principale devait être effectuée après le recensement de 716 manifestations dans le

cadre de la survie sans maladie; 3 analyses provisoires étaient prévues durant l’étude après la

survenue de 179, 358 et 537 manifestations, en vertu d’un niveau de signification nominal de

0,001, 0,004 et 0,019, respectivement. L’analyse principale comportait un niveau de signification

nominal de 0,043. Cependant, comme la limite de surveillance a été franchie après la deuxième

analyse provisoire (analyse maintenant considérée comme étant l’analyse principale), les

résultats de l’étude ont été rendus publics à la suite d’une recommandation du comité

indépendant de surveillance des données (CISD). Après la publication de ces résultats et

conformément à une décision conjointe du CISD et du comité directeur de l’étude, une autre

analyse a été effectuée une fois que 95 % des patientes eurent fait l’objet d’un suivi d’au moins 3

ans ou furent décédées pendant la période correspondante.

L’analyse selon l’intention de traiter a porté sur 4 724 patientes au total, qui ont été réparties de

manière aléatoire afin de recevoir des comprimés d’exémestane à raison de 25 mg, 1 f.p.j. (n =

2 352) ou de poursuivre le traitement par le tamoxifène, à la dose qu’elles prenaient 1 f.p.j. avant

la répartition aléatoire (n = 2 372). Le tableau 5 présente les données démographiques et les

caractéristiques initiales des patientes.

Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques initiales des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce ayant pris part à l’étude IES (population en

intention de traiter)

Paramètre

Exémestane

(n = 2 352)

Tamoxifène

(n = 2 372)

Âge (ans) :

Âge médian (min.-max.)

63 (38 – 96)

63 (31 – 90)

Atteinte ganglionnaire, n (%) :

Sans atteinte ganglionnaire

Avec atteinte ganglionnaire

1-3 ganglions touchés

4-9 ganglions touchés

> 9 ganglions touchés

Non signalé

Inconnue ou manquante

1217(51,7)

1053(44,8)

722(30,7)

241(10,2)

87 (3,7)

3 (0,1)

82 (3,5)

1230(51,9)

1045(44,1)

709(29,9)

245(10,3)

85 (3,6)

6 (0,3)

97 (4,1)

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

24

48

Paramètre

Exémestane

(n = 2 352)

Tamoxifène

(n = 2 372)

Âge (ans) :

Âge médian (min.-max.)

63 (38 – 96)

63 (31 – 90)

Type histologique, n (%) :

Canalaire infiltrant

Lobulaire infiltrant

Autre

Inconnu ou manquant

1777(75,6)

341(14,5)

231 (9,8)

3 (0,1)

1830(77,2)

321(13,5)

214 (9,0)

9 (0,3)

État des récepteurs*, n (%) :

RE+ et RP+

RE+ et RP- ou état inconnu

RE état inconnu et RP+**/état inconnu

RE- et RP+

RE- et RP- /état inconnu (aucun positif)

Manquant

1341(57,0)

682(29,0)

270(11,5)

6 (0,3)

51 (2,2)

2 (0,1)

1328(56,0)

693(29,2)

281(11,9)

8 (0,3)

58 (2,4)

4 (0,2)

Volume tumoral, n (%) :

< 0,5 cm

> 0,5 – 1,0 cm

> 1,0 – 2 cm

> 2,0 – 5,0 cm

> 5,0 cm

Non signalé

57 (2,4)

315(13,4)

1032(43,9)

832(35,4)

63 (2,7)

53 (2,3)

46 (1,9)

302(12,7)

1033(43,5)

884(37,3)

59 (2,5)

48 (2,0)

Grade histologique, n (%) :

Inconnu/non évalué /non signalé

396(16,8)

978(41,6)

454(19,3)

23 (1,0)

56 (2,4)

441(18,8)

393(16,6)

1009(42,5)

427(18,0)

19 (0,8)

47 (2,0)

472(19,9)

Type de chirurgie, n (%) :

Mastectomie

Chirurgie mammaire conservatrice

Inconnu ou manquant

1231(52,3)

1117(47,5)

4 (0,2)

1243(52,4)

1123(47,3)

6 (0,3)

Radiothérapie mammaire, n (%) :

Non signalée

1524(64,8)

824(35,5)

4 (0,2)

1522(64,2)

845(35,6)

5 (0,2)

Traitement antérieur, n (%) :

Chimiothérapie

Hormonothérapie substitutive

Bisphosphonates

774(32,9)

565(24,0)

43 (1,8)

768(32,4)

559(23,6)

36 (1,5)

Durée du traitement par le tamoxifène au moment de la

répartition aléatoire (mois) :

Médiane (min.-max.)

28,5 (15,8 – 52,2)

28,4 (15,6 – 63,0)

Dose de tamoxifène, n (%) :

20 mg

30 mg

Non signalée

2271(96,6)

78 (3,3)

3 (0,1)

2290(96,5)

75 (3,2)

7 (0,3)

* Les données tiennent compte des résultats des épreuves effectuées en cours d’étude sur des échantillons provenant de sujets

dont l’état des récepteurs n’était pas connu lors de la répartition aléatoire.

**L’état des récepteurs d’œstrogènes était inconnu chez 1 seul sujet du groupe exémestane, sujet dont le cancer

était par ailleurs associé à la présence de récepteurs de la progestérone.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

25

48

Résultats relatifs à l’efficacité fournis par l’analyse principale

Après un traitement d’une durée médiane de 27 mois et un suivi médian de 35 mois, 519

manifestations avaient été signalées, soit 213 dans le groupe exémestane et 306 dans le groupe

tamoxifène (tableau 6). Ces résultats ont mené à la tenue de la deuxième analyse provisoire

(analyse maintenant considérée comme étant l’analyse principale). Comme la limite de

surveillance avait été franchie, les résultats de l’étude ont été rendus publics.

Tableau 6.

Manifestations figurant parmi les principaux paramètres d’évaluation

(population en

intention de traiter) d’après l’analyse principale

Manifestation

Premières manifestations

n (%)

Exémestane

(n = 2352)

Tamoxifène

(n = 2372)

Récidive loco-régionale

34(1,5)

45 (1,9)

Récidive à distance

125(5,3)

179 (7,6)

Deuxième tumeur mammaire primitive (controlatérale)

7(0,3)

25 (1,1)

Mort – cancer du sein

1(0,04)

8 (0,3)

Mort – autre cause

42(1,8)

44 (1,9)

Mort – cause inconnue ou non précisée

3(0,1)

5 (0,2)

Cancer du sein homolatéral

1(0,04)

Nombre total de manifestations

213(9,1)

306(12,9)

Les résultats de l’analyse principale sont présentés au tableau 7. Dans le groupe exémestane, le

rapport non corrigé des risques instantanés s’établissait à 0,69 (valeur de

p

nominale = 0,00003;

limite de surveillance

p

= 0,004) par comparaison avec le groupe tamoxifène, ce qui

correspondait à une réduction de 31 % du risque de récidive pour la période d’observation. Les 2

groupes ne présentaient pas de différence significative sur le plan de la survie globale, puisque

116 et 137 cas de mortalité ont été enregistrés dans les groupes exémestane et tamoxifène,

respectivement.

Tableau 7. Efficacité constatée durant l’étude IES menée chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (résultats de l’analyse principale)

Paramètre

Population

Rapport des risques

instantanés (RRI)

(IC à 95 %)

Valeur de p (test

logarithmique par

rangs)

Survie sans maladie

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,69 (0,58-0,82)

0,65 (0,53-0,79)

0,00003

0,00001

Survie sans cancer du sein*

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,65 (0,54-0,79)

0,58 (0,47-0,73)

< 0,00001

< 0,00001

Délai avant la survenue d’un

cancer dans l’autre sein

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,32 (0,15-0,72)

0,22 (0,08-0,57)

0,003

0,0007

Survie sans récidive à distance

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,70 (0,56-0,86)

0,65 (0,51-0,83)

0,0008

0,0005

Survie globale

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,86 (0,67-1,10)

0,87 (0,66-1,16)

0,23

0,34

* L’analyse ne tient pas compte des patientes décédées chez qui le cancer n’avait pas récidivé ni attaqué

l’autre sein.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

26

48

Figure 1 : Survie sans maladie durant l’étude IES menée chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (total des patientes) (résultats de l’analyse

principale)

On a observé des résultats similaires aux analyses d’efficacité, après ajustement en fonction de

facteurs pronostiques préétablis ainsi que dans la plupart des sous-groupes définis selon les

facteurs pronostiques initiaux (état des récepteurs [RE+ ou inconnu], état des ganglions [sans

atteinte, < 3 ganglions touchés ou > 3 ganglions touchés], chimiothérapie ou hormonothérapie

substitutive antérieure).

Résultats relatifs à l’efficacité fournis par l’analyse la plus récente

(52 mois) :

Lors de la plus récente analyse, 807 manifestations avaient été signalées, 354 dans le groupe

exémestane et 453 dans le groupe tamoxifène, après un traitement d'une durée médiane de 30

mois et un suivi médian d’environ 52 mois (tableau 8).

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

27

48

Tableau 8 : Manifestations figurant parmi les principaux paramètres d’évaluation

(population en intention de traiter) révélées par la plus récente analyse

Manifestation

Première manifestation

n (%)

Exémestane

(n = 2 352)

Tamoxifène

(n = 2 372)

Récidive loco-régionale

48 (2,0)

67 (2,8)

Récidive à distance

210(8,9)

252(10,6)

Deuxième tumeur mammaire primitive (controlatérale)

18(0,8)

35 (1,5)

Mort – cancer du sein

3(0,1)

4 (0,2)

Mort – autre cause

65(2,8)

80 (3,4)

Mort – cause inconnue ou non précisée

9(0,4)

15 (0,6)

Cancer du sein homolatéral

1 (0,04)

Nombre total de manifestations

354(15,1)

453(19,1)

Le tableau 9 présente les résultats de la plus récente analyse (suivi médian de 52 mois) chez

les patientes en intention de traiter et celles qui présentaient des tumeurs porteuses de

récepteurs d’œstrogènes (RE+)

Tableau 9. Efficacité constatée durant l’étude IES menée chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (résultats de la plus récente

analyse)

Paramètre

Population

Rapport des risques

instantanés (RRI)

(IC à 95 %)

Valeur de p

(test logarithmique

par rangs)

Survie sans maladie

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,76 (0,67-0,88)

0,75 (0,65-0,88)

0,0002

0,0003

Survie sans cancer du sein*

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,76 (0,65-0,89)

0,73 (0,62-0,87)

0,0004

0,0004

Délai avant la survenue d’un

cancer dans l’autre sein

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,57 (0,33-0,99)

0,54 (0,30-0,95)

0,04

0,03

Survie sans récidive à

distance

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,83 (0,70-0,98)

0,78 (0,65-0,95)

0,03

0,01

Survie globale

Total des patientes

Patientes avec RE+

0,85 (0,71-1,02)

0,84 (0,68-1,02)

0,07

0,08

* L’analyse ne tient pas compte des patientes décédées chez qui le cancer n’avait pas récidivé ni attaqué l’autre

sein.

Dans l’ensemble de la population de l’étude, l’exémestane a réduit de 24 % le risque de

récidive du cancer du sein, comparativement au tamoxifène (rapport des risques instantanés

0,76,

p

= 0,0002) (figure 2).

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

28

48

Probabilité

Figure 2 : Survie sans maladie durant l’étude IES menée chez des femmes ménopausées

atteintes d’un cancer du sein au stade précoce (total des patientes) (résultats de la plus

récente analyse)

Au chapitre de la survie sans maladie, les avantages de l’exémestane sur ceux du tamoxifène

étaient manifestes sans égard à l’atteinte ganglionnaire ou aux antécédents de chimiothérapie.

Pour ce qui est de la survie globale, la différence entre les deux groupes n’était pas

significative, mais la survie globale tendait à être meilleure dans le groupe exémestane (222

décès) que dans le groupe tamoxifène (262 décès), le rapport des risques instantanés étant de

0,85 (test log. par rangs :

p

= 0,07), ce qui semble indiquer une réduction de 15 % du risque

de mortalité en faveur de l’exémestane.

On a observé des résultats similaires aux analyses de survie sans maladie et de survie

globale, après ajustement en fonction de facteurs pronostiques préétablis ainsi que dans la

plupart des sous-groupes définis selon les facteurs pronostiques initiaux (état des récepteurs

[RE+ ou inconnu], état des ganglions [sans atteinte, < 3 ganglions touchés ou > 3

ganglions touchés], chimiothérapie ou hormonothérapie substitutive antérieure).

Une analyse plus récente des données effectuée après une période de suivi médiane de 119 mois n’a pas

révélé de différence significative dans la survie globale entre les deux groupes, le nombre de décès

s’étant chiffré à 467 (19,9 %) dans le groupe exémestane et à 510 (21,5 %) dans le groupe tamoxifène.

D’après cette récente analyse menée sur l’ensemble de la population, l’exémestane a réduit de 14 % le

risque de récidive du cancer du sein, comparativement au tamoxifène (rapport des risques instantanés de

0,86;

p

= 0,004).

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

29

48

Traitement du cancer du sein au stade avancé

a) Traitement après une œstrogénothérapie :

Les comprimés d’exémestane à 25 mg ont fait l’objet d’un essai comparatif de phase III,

multicentrique, multinational et à double insu, et de 2 essais non comparatifs de phase II

multicentriques portant sur des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui

avait évolué malgré l’emploi d’antiœstrogènes (surtout le tamoxifène) pour le traitement

hormonal d’un cancer métastatique ou comme traitement d’appoint. Les participantes à toutes

ces études devaient avoir des métastases mesurables ou une atteinte ostéolytique due au cancer

du sein, un indice fonctionnel acceptable (score de 0, 1 ou 2 selon la classification du

European

Cooperative Oncology Group

[ECOG]) et une fonction organique quasi normale. Les patientes

pouvaient également avoir déjà reçu des agents cytotoxiques, en tant que médicaments

adjuvants ou pour le traitement d’un cancer métastatique.

Durant toutes les études, le paramètre d’efficacité principal était le taux de réponse objective

(réponse complète [RC] et partielle [RP]). L’évaluation des taux de réponse a été fondée sur les

critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Les réponses objectives obtenues

pendant l’essai de phase III ont fait l’objet d’un examen externe à l’insu.

On a aussi évalué le taux de réussite globale du traitement (RC + RP + stabilisation durable de

la maladie [au moins 24 semaines]), la durée de la réponse, la durée de la réussite globale du

traitement, la stabilisation durable de la maladie, le temps écoulé avant l’évolution de la tumeur,

ainsi que le temps écoulé avant l’échec du traitement. On a effectué des mesures subjectives de

l’indice fonctionnel et des signes et symptômes liés à la tumeur. On a également eu recours au

questionnaire sur la qualité de vie (QLQ-C30) de l’Organisation européenne pour la recherche

et le traitement du cancer (OERTC). Durant l’essai de phase III, la survie était un paramètre

d’évaluation secondaire.

Dans le cadre de l’essai de phase III, 769 patientes ont reçu 25 mg d’exémestane 1 fois par jour

(n = 366) ou 40 mg d’acétate de mégestrol 4 fois par jour (n = 403) suivant une

répartition aléatoire. Dans le cadre des 2 essais de phase II, 265 patientes ont reçu 25 mg

d’exémestane 1 fois par jour. Dans tous les cas, l’exémestane était administré peu après un

petit-déjeuner léger. Les données démographiques et autres caractéristiques initiales se

comparaient chez les participantes à toutes les études. L’âge médian de l’ensemble des

patientes à ces études était de 65 ans (min.-max. : 30-99 ans), et la majorité des patientes

présentaient une certaine altération de l’état fonctionnel liée à la maladie, comme en

témoignait l’indice fonctionnel de 1 ou 2. Chez près de 70 % des patientes, les tumeurs

étaient porteuses de récepteurs d’œstrogènes et/ou de progestérone. La présence de

récepteurs hormonaux n’était pas établie chez environ 25 % des patientes; 20 % environ des

patientes avaient répondu antérieurement à une hormonothérapie. La tumeur était mesurable

chez quelque 70 % de toutes les patientes. Le siège principal des tumeurs était respectivement

le tissu osseux et les tissus mous chez environ 30 et 14 % des patientes. Plus de la moitié de

toutes les patientes avaient des métastases viscérales. Durant l’essai de phase III, les données

démographiques et les caractéristiques initiales étaient comparables chez les patientes recevant

l’acétate de mégestrol et celles qui recevaient l’exémestane.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

30

48

Les taux de réponse objective consécutifs à la prise de 25 mg d’exémestane 1 fois par

jour allaient de 15 à 28 % pendant les 3 études. Les résultats relatifs à l’efficacité obtenus

pendant l’essai de phase III sont exposés au tableau 10. Les taux de réponse objective

observés dans les 2 groupes de traitement ne différaient pas sur le plan statistique (IC à 95 %

de -7,5 à +2,3).

Table 10 : Essai de phase III : résultats relatifs à l’efficacité chez des femmes

ménopausées dont le cancer du sein avancé a évolué malgré un traitement

antiœstrogénique

Caractéristiques des réponses

Exémestane

(n = 366)

Acétate de

mégestrol

(n = 403)

Valeur p

Taux de réponse objective = RC + RP (%)

IC à 95 %

Réussite globale = RC + RP + SM > 24 semaines (%)

IC à 95 %

15,0

(11,5-19,1)

37,4

(32,3-42,6)

12,4

(9,4-16,0)

34,6

(29,9-39,6)

RC (%)

RP (%)

SM (%)

SM > 24 semaines (%)

EM (%)

Autre (%)*

12,8

40,7

21,3

35,0

11,2

41,9

21,1

36,2

Durée médiane de la réponse (semaines)

Durée médiane de la réussite globale (semaines)

Durée médiane de SM > 24 semaines (semaines)

Temps médian avant l’évolution de la tumeur

(semaines)

TET médian (semaines)

Survie médiane globale (semaines)

Survie à 75 % (semaines)†

IC à 95 %

76,1

60,1

48,0

20,3

16,3

Non atteinte

74,6

(59,1-91,0)

71,0

49,1

46,6

16,6

15,7

123,4

55,0

(46,1-70,3)

0,025

0,037

0,042

0,039

* Comprend les patientes non traitées ou dont l’état n’était pas évaluable

†25

percentile

Abréviations : EM : évolution de la maladie; IC : intervalle de confiance; TET : temps écoulé avant

l’échec du traitement; RC : réponse complète; RP : réponse partielle; SM : stabilisation de la maladie

(sans variation)

Chez les patientes traitées par l’exémestane, la durée de la réussite globale du traitement (

p

0,025), le temps écoulé avant l’évolution de la tumeur (

p

= 0,037) et le temps écoulé avant

l’échec du traitement (

p

= 0,042) ont été significativement plus longs que chez les patientes

qui recevaient l’acétate de mégestrol. En outre, la survie globale a été significativement plus

longue chez les patientes traitées par l’exémestane (

p

= 0,039). Étant donné que la médiane

de survie n’était pas encore atteinte chez les patientes traitées par l’exémestane, on a calculé le

taux de survie à 75 % (25

percentile). Les courbes de Kaplan-Meier, relatives à la durée de

la réussite globale, au temps écoulé avant l’évolution de la tumeur et à la survie globale,

observées pendant l’essai de phase III sont exposées aux figures 3 à 5. Les résultats exposés à

la figure 5 témoignent d’une divergence rapide des courbes de survie, qui se traduit par

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

31

48

une différence de survie de 19,4 semaines en faveur de l’exémestane (74,6 semaines contre

55,0 semaines).

Figure 3 : Durée de la réussite globale (réponses complète et partielle et stabilisation de la

maladie ≥ 24 semaines) pendant l’essai de phase III portant sur des femmes

ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui a évolué malgré un traitement

antiœstrogénique

Exémestane – Protocole

94OEXE018

Population randomisée – Durée de la réussite globale

Médiane – semaines

(IC à 95 %)

Nombre de patientes

affichant une

EM/nombre total de

patientes

Test

logarithmique

par rangs

Exémestane

60,1 (50,7 – 72,0)

74/133

P

= 0,025

Acétate de mégestrol

49,1 (45,4 - 61,0)

78/135

EM : évolution de la maladie

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

32

48

Figure 4 :

Temps écoulé avant l’évolution de la tumeur pendant un essai de phase III portant sur

des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui a évolué malgré un

traitement antiœstrogénique

Exémestane – Protocole 94OEXE018

Population randomisée – Temps écoulé avant l’évolution

Semaines

Médiane – semaines

(IC à 95 %)

Nombre de patientes

affichant une

EM/nombre total

Test

logarithmique

par rangs

Exémestane

20,3 (16,1 – 24,7)

270/366

P

= 0,037

Acétate de mégestrol

16,6 (15.6 – 22,9)

305/403

EM : évolution de la maladie

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

33

48

Figure 5 :

Survie globale pendant un essai de phase III portant sur des femmes ménopausées atteintes

de cancer d’un sein avancé qui a évolué malgré un traitement antiœstrogénique

Exémestane – Protocole 94OEXE018

Population randomisée – Survie

Semaines

Médiane – semaines

(IC à 95 %)

Nombre de cas de

mortalité/nombre

total de patientes

Test

logarithmique

par rangs

Exémestane

n.a. (de 122,1 à n.a)

100/366

P

= 0,039

Acétate de mégestrol

123,4 (de 99,6 à n.a)

130/403

n.a. : non atteinte à 123 semaines

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

34

48

Durant l’essai de phase III, on a examiné 3 facteurs pronostiques (antécédents de traitement

antiœstrogénique, antécédents de chimiothérapie et siège des métastases) ainsi que l’effet du

traitement prévu au protocole, en tant que variables explicatives de l’issue, dans le cadre

d’une analyse de régression de type Cox définie par le protocole. Les résultats indiquent que

le traitement par l’exémestane constitue un prédicteur favorable du temps écoulé avant

l’évolution de la tumeur (risque relatif de 0,84;

p

= 0,035), du temps écoulé avant l’échec du

traitement (risque relatif de 0,82;

p

= 0,023) et de la survie globale (risque relatif de 0,77;

p

0,046). Ces résultats indiquent une réduction approximative de 20 % (liée à l’emploi de

l’exémestane) du risque d’évolution de la tumeur et de mortalité, indépendamment de la

réponse à un traitement antiœstrogénique antérieur, de l’intensité d’une chimiothérapie

antérieure ou de l’étendue des métastases viscérales ou autres.

Au début et tout au long de l’essai, on a évalué et analysé de manière prospective la douleur

et d’autres signes et symptômes liés à la tumeur. On a observé une diminution de la douleur

cancéreuse et des signes et symptômes liés à la tumeur chez une plus grande proportion de

patientes ayant répondu à l’exémestane que chez celles qui répondaient à l’acétate de

mégestrol (respectivement, 51,4 et 46,2 %, et 12,1 et 7,5 %).

On a aussi utilisé le questionnaire de l’OERTC sur la qualité de vie (QLQ-C30). Les 30

questions de ce questionnaire ont servi à créer 15 sous-échelles. Les résultats se sont révélés

significativement meilleurs chez les patientes recevant l’exémestane que chez celles qui

prenaient l’acétate de mégestrol en ce qui concerne l’état de santé global (

p

< 0,001), 2 des 5

échelles fonctionnelles (physique, rôle;

p

< 0,001) et 3 des 9 échelles de symptômes (fatigue,

dyspnée et constipation;

p

= 0,001). Les résultats se sont révélés significativement meilleurs

chez les patientes recevant l’acétate de mégestrol que chez celles recevant l’exémestane pour

une seule échelle fonctionnelle (émotionnelle;

p

= 0,01) et une échelle de symptômes (perte

d’appétit;

p

< 0,007). On a observé une réduction de la douleur sur 2 échelles de symptômes

dans les 2 groupes, mais l’amélioration était significativement plus grande chez les femmes qui

recevaient l’acétate de mégestrol (

p

< 0,007). Aucune autre différence significative n’a été

remarquée sur les autres sous-échelles.

b) Traitement des patientes dont la maladie a évolué malgré de multiples

traitements hormonaux :

Les résultats de 3 essais de phase II appuient l’administration de 25 mg d’exémestane 1 fois

par jour chez la patiente ménopausée dont le cancer du sein avancé a évolué malgré de

multiples traitements hormonaux. En tout, 419 femmes ont participé à ces essais; les agents

pris antérieurement comprenaient des antiœstrogènes, l’acétate de mégestrol et des inhibiteurs

non stéroïdiens de l’aromatase réversibles. L’âge médian des patientes était de 65 ans (min.-

max. : 38-88 ans), et l’indice fonctionnel s’élevait à 1 ou 2 chez la plupart de ces femmes.

Dans la majorité des cas (78,8 %), les tumeurs étaient porteuses de récepteurs d’œstrogènes

et/ou de progestérone. La présence de récepteurs hormonaux n’était pas établie chez environ

20,5 % des patientes, et leur absence était confirmée chez 0,7 % des patientes. La tumeur était

mesurable chez près de 65 % des patientes. Le siège principal des tumeurs était

respectivement le tissu osseux et les tissus mous chez 35,8 et 11,5 % des patientes. Plus de la

moitié des patientes avaient des métastases viscérales.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

35

48

L’administration uniquotidienne de 25 mg d’exémestane a entraîné une réponse objective chez

9 % des patientes et la stabilisation durable de la maladie (au moins 24 semaines) chez un

pourcentage supplémentaire de 17,5 % d’entre elles. Chez les patientes dont la maladie a

évolué malgré la prise de 25 mg/jour d’exémestane, le fait de porter la dose à 100 mg n’a eu

aucun effet bénéfique.

On a mesuré et analysé de façon prospective les réponses subjectives quant à la douleur et aux

autres signes et symptômes liés à la tumeur ainsi que les réponses fournies au questionnaire

QLQ-C30 de l’OERTC. On a noté une amélioration des scores initiaux respectivement attribués

à la douleur cancéreuse et aux autres signes et symptômes liés à la tumeur chez 28,6 et 30,6 %

des patientes qui répondaient au traitement, et 22,9 et 9,6 % de celles chez qui la maladie s’était

stabilisée de façon durable (au moins 24 semaines). Les scores tirés du questionnaire QLQ-C30

de l’OERTC après le traitement n’étaient pas significativement différents des scores initiaux.

Études comparatives de biodisponibilité :

Étant donné qu’aucune préparation appropriée pour administration intraveineuse (i.v.) n’est

disponible, il a été impossible d’établir la biodisponibilité absolue chez l’humain. Les données

précliniques obtenues chez le rat et le chien après l’administration d’exémestane par voie i.v.

(en solution dans du polypropylèneglycol et un soluté physiologique, à raison de 50:50 v/v)

témoignent d’une biodisponibilité absolue approximative de 5 %. Étant donné que la plupart

des sous-produits du médicament sont absorbés après la prise orale, la faible biodisponibilité

observée pourrait être attribuée à une élimination importante de premier passage. Il est probable

qu’un tel métabolisme de premier passage se produit aussi chez l’humain, puisque la

radioactivité plasmatique totale était beaucoup plus élevée que le taux de médicament intact,

même dans les premiers échantillons prélevés. Durant les études de pharmacocinétique

clinique, l’exémestane a été administré sous forme de capsule de gélatine dure, de comprimé

enrobé de sucre ou de suspension. L’ingrédient actif était micronisé dans toutes ces

préparations. Le comportement pharmacocinétique de toutes ces préparations était comparable

en ce qui concerne la vitesse et le degré d’absorption. La courbe des concentrations en fonction

du temps était la même pour les comprimés et les capsules, qui se sont révélés bioéquivalents.

La biodisponibilité moyenne du médicament pris sous forme de comprimés correspondait à

86 % de celle de la suspension. Les résultats de cette étude confirment le caractère adéquat de

la forme posologique solide et incitent à penser que l’absorption de l’exémestane n’est pas

limitée par la vitesse de dissolution. On a observé une augmentation significative (d’environ

39 %) de l’exposition générale (ASC) quand les comprimés ont été administrés après un petit-

déjeuner riche en matières grasses plutôt qu’à jeun. C’est pourquoi on recommande en pratique

clinique d’administrer l’exémestane avec des aliments (de préférence après un repas).

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

36

48

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique :

L’exémestane est un inactivateur stéroïdien de l’aromatase irréversible et structurellement

apparenté à l’androstènedione, son substrat naturel. Il se comporte comme un faux substrat de

l’aromatase et est transformé en une substance intermédiaire qui inactive cette enzyme en se

fixant de façon irréversible à son site actif. Cette forme d’inactivation est également appelée

inhibition-suicide

. La synthèse

de novo

de l’aromatase est nécessaire au rétablissement de

l’activité enzymatique. L’exémestane entraîne une baisse significative du taux d’œstrogènes

circulants chez la femme ménopausée, mais n’a aucun effet décelable sur la biosynthèse

surrénalienne des corticostéroïdes ou de l’aldostérone. L’exémestane n’a d’effet sur les autres

enzymes intervenant dans la voie stéroïdogène que s’il est présent en concentration 600 fois

plus forte que la concentration nécessaire à l’inhibition de l’aromatase.

Études in vitro et mode d’action :

Lors d’études

in vitro

réalisées sur diverses préparations d’aromatase placentaire humaine, on a

constaté que l’exémestane inhibait la conversion de l’androstènedione en œstrogènes, la

concentration inhibitrice moyenne (CI

) se situant entre 25,4 et 45 nM. L’exémestane s’est

révélé avoir de 1 à 3 fois plus d’effet inhibiteur sur l’aromatase que le formestane (CI

comprise entre 21,9 et 85 nM) et quelque 100 fois plus que l’aminoglutéthimide (CI

comprise

entre 1750 et 3800 nM).

L’exémestane inhibe très efficacement l’activité de l’aromatase des lignées cellulaires MCF-7

du cancer du sein (CI

de 32,9 nM), des tumeurs mammaires humaines (CI

de 12,2 nM) ou

des fibroblastes de tissu adipeux mammaire humain mis en culture (CI

de 5,3 nM).

L’exémestane est également 3 fois plus puissant que l’anastrozole dans les fibroblastes

mammaires mis en culture.

On a également constaté que l’exémestane est de 2 à 4 fois plus puissant que le formestane

ou l’aminoglutéthimide en ce qui a trait à l’inhibition de l’aromatase ovarienne chez le rat.

Les principaux métabolites de l’exémestane ont inhibé beaucoup moins l’aromatase

placentaire humaine que le composé parent. Le métabolite le plus puissant est le 17-

hydroexémestane (FCE 25071), qui reste cependant 2,6 fois moins puissant que

l’exémestane.

L’inactivation de l’aromatase placentaire humaine par l’exémestane est de type compétitif (K

4,3 nM ou 1,3 ng/mL, et K

de 11 nM pour le substrat, l’androstènedione).

L’incubation d’aromatase placentaire humaine en présence d’exémestane avant l’ajout du

substrat cause une inhibition (inactivation) de l’enzyme liée au temps écoulé, comme c’est le

cas pour le formestane. Par ailleurs, l’observation que la présence du cofacteur NADPH est

nécessaire à l’inactivation de l’aromatase placentaire humaine par l’exémestane incite à

penser que cette inactivation repose sur un mécanisme précis, comme c’est le cas pour le

formestane.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

37

48

Études in vivo :

On a observé l’inactivation de l’aromatase par l’exémestane

in vivo

chez des rates adultes

sensibilisées par la gonadotrophine sérique de jument gravide (GSJG). L’exémestane s’est

révélé réduire très fortement l’activité de l’aromatase ovarienne 24 heures après

l’administration d’une dose unique par voies sous-cutanée (s.-c.) et orale, les DE

s’établissant

respectivement à 1,8 et 3,7 mg/kg pour ces 2 voies. L’inactivation de l’aromatase ovarienne

causée par l’exémestane chez les rates sensibilisées par la GSJG s’accompagnait d’une

diminution parallèle du taux d’estradiol plasmatique.

On a évalué l’activité antitumorale de l’exémestane chez des rates ayant subi l’ablation des

ovaires et porteuses de tumeurs mammaires provoquées par l’exposition au

diméthylbenzanthracène (DMBA) et entretenues par l’exposition au propionate de

testostérone (PT). Dans ce modèle de tumeur « postménopausique », l’aromatisation extra-

ovarienne des androgènes circulants est la principale source d’œstrogènes. L’activité

antitumorale de l’exémestane s’est fait sentir dans ce modèle tumoral après l’administration

d’au moins 0,3 mg/kg/jour par voie orale et 10 mg/kg/jour par voie s.-c. (la plus faible dose

administrée par cette voie). Le traitement a aussi causé une baisse du nombre des nouvelles

tumeurs. En outre, comme la régression de la croissance tumorale due à l’ovariectomie chez

les rates porteuses de tumeurs n’a pas été affectée par l’administration d’exémestane

(50 mg/kg/jour, voie s.-c.), on en déduit que ce composé et ses métabolites n’ont pas d’effet

œstrogénique intrinsèque (aucun effet stimulant sur les tumeurs).

Chez des rates à cycle intact porteuses de tumeurs mammaires provoquées par l’exposition au

DMBA et constituant un modèle tumoral « préménopausique », l’injection s.-c. de 3 et

10 mg/kg/jour d’exémestane a causé une inhibition de la croissance tumorale de 44 et 70 %,

respectivement. L’activité de l’aromatase ovarienne a été inhibée (≥ 96 %) à la dose de

10 mg/kg/jour. L’injection s.-c. de doses supérieures à 10 mg/kg/jour n’a entraîné aucune

inhibition supplémentaire de la croissance tumorale. L’activité de l’aromatase ovarienne était

nulle ou très faible après la prise orale de doses atteignant 100 à 200 mg/kg/jour.

Chez des rates intactes porteuses de tumeurs mammaires provoquées par l’exposition au

DMBA, le traitement associant l’exémestane (20 mg/kg/jour, voie s.-c.) à un antiestrogène, le

tamoxifène (1 mg/kg/jour, par voie orale) s’est traduit par un effet antitumoral plus important

que l’emploi de chaque médicament seul. L’association de l’exémestane (50 mg/kg/jour, voie

s.-c.) avec un inhibiteur de la prolactine, la cabergoline (0,2 mg/kg/jour, par voie orale), s’est

également révélée plus efficace que l’emploi de chaque médicament seul.

Chez la souris ayant reçu des doses atteignant 100 mg/kg, on n’a observé aucun effet sur

l’activité locomotrice ou la durée du sommeil liée à l’exposition à l’hexobarbital. À partir de

la dose de 100 ou de 200 mg/kg, on a remarqué une légère irritabilité et une réaction plus

intense au pincement de la queue. Aux doses de 400 à 800 mg/kg, on a observé une réduction

de l’activité motrice spontanée, une dépression respiratoire, des tremblements et un clonus.

L’hypothermie et la mort attribuée à la dépression respiratoire sont survenues respectivement

après l’administration de doses supérieures à 400 et à 800 mg/kg. L’exémestane (400 mg/kg)

a un effet proconvulsivant s’il est administré avant la prise d’une dose de pentylènetétrazole

(PTZ) inférieure au seuil convulsif. Chez la souris, les doses inférieures à 100 mg/kg n’ont eu

aucun effet sur les convulsions ou la mortalité causées par l’exposition au PTZ ou par un

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

38

48

électrochoc.

Chez le rat comme chez la souris, l’emploi de doses allant de 400 à 1600 mg/kg a entraîné une

légère dépression comportementale, mais est resté sans effet sur la température corporelle et la

mortalité jusqu’à concurrence de 1600 mg/kg. L’administration d’une dose unique atteignant

100 mg/kg n’a exercé aucun effet sur la performance au test de la tige tournante, tandis que

celle de 100 mg/kg 2 fois par jour pendant 4 jours consécutifs est demeurée sans effet sur la

durée du sommeil liée à l’exposition au pentobarbital.

Chez des chiens anesthésiés à l’aide de pentobarbital, l’administration par voie intraduodénale

d’une dose unique d’exémestane atteignant 100 mg/kg n’a eu aucun effet notable sur les

appareils respiratoire et cardiovasculaire, et n’a pas affecté les réactions à la norépinéphrine, à

l’acétylcholine, à l’isoprotérénol, à l’histamine ou à l’occlusion carotidienne. Chez le rat et la

souris, la prise orale de doses d’exémestane atteignant 100 mg/kg, une seule fois ou chaque

jour pendant 5 jours, n’a eu aucun effet sur la durée du transit gastro-intestinal ni causé

d’altération de la muqueuse gastrique. L’administration d’exémestane à des doses atteignant

100 mg/kg est restée sans effet sur la sécrétion d’acide gastrique chez le rat dont le pylore est

ligaturé. Toujours chez le rat, la sécrétion biliaire n’a pas été affectée par la prise de doses

uniques d’exémestane, mais la cholérèse a augmenté de 24 à 29 % après celle de doses

quotidiennes de 100 mg/kg pendant 5 jours.

Chez le rat, l’emploi de doses atteignant 1000 mg/kg n’a pas affecté le volume urinaire ni

l’excrétion des électrolytes.

Administré au rat ou au lapin par voie s.-c. ou orale à des doses atteignant 100 mg/kg,

l’exémestane était dépourvu d’activité œstrogénique, antiœstrogénique, progestative,

antiprogestative, glucocorticoïde et antiglucocorticoïde. Toutefois, l’emploi de 3 à

10 mg/kg/jour par voie s.-c. ou de 100 mg/kg/jour par voie orale s’est traduit par un faible effet

androgène et anabolique chez le rat.

Chez le rat, la sécrétion de cortisone stimulée par l’hormone adrénocorticotrophe (ACTH) n’a

pas varié après la prise orale de doses d’exémestane atteignant 300 mg/kg/jour; cette

observation indique qu’employé

in vivo

, le composé n’inhibe pas les diverses hydroxylases

participant à la synthèse des corticostéroïdes.

Chez des cobayes sensibilisés à l’exémestane administré par voie orale ou s.-c. à raison de

20 mg/kg, 3 fois par jour tous les 2 jours, on n’a observé aucun effet antigénique.

Pharmacologie clinique :

Paramètres pharmacodynamiques :

L’exémestane est un inactivateur puissant de l’aromatase causant la suppression de la synthèse

œstrogénique et l’inactivation de l’aromatisation périphérique.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, la prise orale d’une seule dose d’exémestane

(études 001, 008, 012, 023) a entraîné une diminution liée à la dose du taux d’œstrogènes

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

39

48

circulants. La suppression de la synthèse des œstrogènes était très limitée (inhibition d’environ

10 à 25 %) après la prise de 0,5 mg, mais elle était maximale (environ 70 % pour tous les

œstrogènes) après celle de 25 mg. La suppression de la synthèse des œstrogènes était maximale

de 2 à 3 jours après l’administration de la dose recommandée de 25 mg. Il s’agit d’un effet très

durable, étant donné que le taux d’œstrogènes n’est revenu à sa valeur initiale que de 10 à 14

jours après l’administration.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein, la suppression maximale de la

synthèse œstrogénique était généralement obtenue après la prise de doses quotidiennes

comprises entre 10 et 25 mg (de 85 à 95 %). Durant les essais de phases II et III, le degré de

suppression de la synthèse des œstrogènes n’ayant pas changé quand l’évolution de la maladie

a repris, la perte d’activité du médicament n’était pas due à une diminution de l’effet

pharmacodynamique, mais plutôt à l’acquisition d’une résistance par la tumeur pouvant aussi

comprendre une hypersensibilité aux œstrogènes acquise par certaines cellules tumorales.

Après l’administration de 25 mg/jour d’exémestane pendant 6 à 8 semaines, l’aromatisation

était réduite de 97,9 % dans tout l’organisme.

Pour établir la spécificité de l’action de l’exémestane, on a étudié l’effet de ce médicament sur

des hormones circulantes autres que les œstrogènes. Après l’administration d’une dose unique,

on n’a observé aucun effet sur les hormones testées. Après l’administration répétée

d’exémestane, on a relevé une diminution liée à la dose du taux de protéine porteuse des

stéroïdes sexuels (SHBG) et une augmentation non liée à la dose des taux d’hormone

lutéinisante (LH) et de folliculostimuline (FSH). La diminution du taux de SHBG (de 21 à

49 %, dose de 25 mg/jour) est très probablement due à l’effet androgénique de l’exémestane

et/ou du 17-hydroexémestane, son métabolite, dans le foie, qui produit cette hormone. Quant à

la légère augmentation des taux de LH et de FSH (29 et 45 %, dose de 25 mg/jour), elle est

probablement due à un mécanisme de rétroaction destiné à compenser la réduction marquée des

taux d’œstrogènes circulants. L’administration de 25 mg par jour d’exémestane n’a pas eu

d’effet significatif sur la fonction thyroïdienne (triiodothyronine libre [FT3], thyroxine libre

[FT4] et hormone thyréotrope [TSH]).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

La toxicité aiguë de l’exémestane a été caractérisée dans le cadre d’essais comportant

l’administration par voie orale de doses uniques à la souris, au rat et au chien. La dose létale

) d’exémestane pris par voie orale s’est révélée supérieure à 3000 mg/kg chez la souris et

5000 mg/kg chez le rat. La DL

administrée par voie intrapéritonéale était d’environ

400 mg/kg chez la souris. Chez le rat mâle et la rate, la DL

administrée par voie

intrapéritonéale était de

488 et 404 mg/kg, respectivement. Les signes cliniques observés

pendant les essais menés chez les rongeurs comprenaient la sédation, la dyspnée, la démarche

titubante, la prostration et les convulsions.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

40

48

Pris par voie orale à des doses uniques de 1000 mg/kg, l’exémestane n’a eu aucun effet notable

chez le chien; toutefois, la prise de doses plus élevées a causé la mort de femelles, précédée de

congestion et d’érosions digestives. L’emploi de telles doses a également occasionné des

vomissements, de l’ataxie, des tremblements musculaires, de la sédation et des convulsions.

Ces observations sont conformes à celles faites lors des essais de pharmacologie générale,

durant lesquels on a noté des signes de stimulation du système nerveux central (SNC) chez le

rat et la souris, et des convulsions chez la souris ayant reçu des doses d’au moins 800 mg/kg.

Toxicité à long terme

La toxicité à long terme de l’exémestane a été évaluée dans le cadre d’essais comportant

l’administration répétée de ce produit à la souris, au rat et au chien.

Souris :

On a mené une étude de toxicité de 13 semaines chez la souris, comportant l’administration de

30, 100, 350 et 1250 mg/kg/jour d’exémestane ajouté à la moulée, afin d’établir la gamme de

doses en vue d’un futur test de carcinogénicité. On n’a observé ni mort ni manifestation

clinique particulière, quelle que soit la dose administrée. Les organes les plus affectés étaient le

foie, les reins et les organes reproducteurs. Les principales observations ont été les suivantes :

dans le foie, hépatomégalie et hypertrophie hépatocytaire; dans les reins, hyperplasie tubulo-

épithéliale; dans les organes reproducteurs, réduction du volume des vésicules séminales et de

la prostate, absence de corps jaune et présence de follicules atrésiques associée à une

hyperplasie minime du stroma ovarien et à une hypoplasie du stroma utérin.

Rat :

On a mené une étude de toxicité de 4 semaines chez le rat, comportant l’administration de 30,

150, 750 et 3750 mg/kg/jour d’exémestane. À la plus forte dose, tous les animaux, mâles et

femelles, sont morts au cours des 2 premières semaines. Après la prise de 750 mg/kg/jour, on a

seulement observé des altérations mineures des paramètres biologiques et, à l’autopsie, des

variations mineures du poids de certains organes (augmentation de poids du foie et diminution

du poids des surrénales et de la prostate). Ces observations ont conduit à la réalisation d’une

autre étude chez le rat, comportant l’administration pendant 4 semaines de doses d’exémestane

de 1000 et 2000 mg/kg/jour. À l’examen des résultats regroupés de ces essais, on remarque un

net effet lié à la dose quant à la mortalité ainsi qu’à l’atteinte du foie, des reins, des tissus

lymphoïdes et des organes reproducteurs. Les principales observations sont les suivantes : dans

le foie, augmentation des taux des enzymes hépatiques et hépatomégalie décelable à l’autopsie;

dans les reins, nécrose de l’épithélium tubulaire du cortex; dans les organes reproducteurs,

réduction de la spermatogenèse, réduction des sécrétions prostatique et séminale, de même que

présence de kystes folliculaires dans les ovaires et d’épithélium sécréteur de mucine dans le

vagin.

Des rats ont reçu de l’exémestane par voie orale à raison de 30, 180 et 1080 mg/kg/jour

pendant 26 semaines, et de 20, 50, 125 et 315 mg/kg/jour pendant 52 semaines. À l’examen des

résultats regroupés des 2 études, le principal organe cible était le foie. Au cours de l’étude de 6

mois, on a relevé des altérations hépatiques manifestes, surtout une vacuolisation et une

hypertrophie et, à la dose de 1080 mg/kg/jour, une nécrose hépatocytaire en foyer.

L’administration du produit pendant 1 an a entraîné des signes d’atteinte hépatique,

nommément des altérations des paramètres biologiques, dont le temps de coagulation, les taux

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

41

48

de protéines, d’ALAT et de phosphatases alcalines après la prise de 315 mg/kg/jour, et une

hépatomégalie sans altération histologique après celle de doses d’au moins 125 mg/kg/jour.

L’augmentation du taux de phosphatases alcalines a été attribuée à des lésions hépatiques. Le

rein était un autre organe cible : la prise de 315 mg/kg/jour pendant 52 semaines a causé une

néphropathie tubulaire chronique chez le rat. Cette altération en foyer, observée auparavant

durant l’étude de 4 semaines, s’est révélée réversible. Durant l’étude de 26 semaines, une

hyperplasie mucoïde de l’épithélium du vagin est survenue après la prise de toutes les doses, et

s’étendait au col de l’utérus après celle de la dose maximale. La dose de 50 mg/kg/jour a été

bien tolérée; cette dose est assez forte pour assurer un indice d’innocuité adéquat, étant donné

que la dose efficace moyenne (DE

) (réduction de l’activité de l’aromatase ovarienne) est de

3,7 mg/kg chez le rat.

Chien :

On a administré de l’exémestane pendant 4 semaines à des chiens à raison de 30, 90, 270 et

810 mg/kg/jour. Certaines observations liées au traitement ont été notées après la prise de

toutes les doses. On a ainsi relevé une légère augmentation du poids du foie et des effets sur les

organes reproducteurs considérés liés à l’activité pharmacologique de l’exémestane (p. ex.,

hyperplasie des cellules de Leydig et des kystes folliculaires ovariens). On n’a donc observé

aucun effet toxique chez les chiens, quelle que soit la dose administrée durant cette étude.

Toutefois, les études comportant une administration prolongée ont permis de reconnaître les

organes cibles et d’autres altérations fonctionnelles.

L’exémestane a été administré aux chiens des 2 sexes à raison de 30, 150 et

750 mg/kg/jour pendant 26 semaines et aux femelles seulement à raison de 30, 120 et

480 mg/kg/jour pendant 1 an (essai justifié par l’indication proposée). On a observé des

signes de stimulation du SNC, y compris des tremblements et des convulsions sporadiques

chez quelques femelles durant les premiers jours du traitement à raison de 750 mg/kg/jour

dans le cadre de l’étude de 26 semaines. Le principal organe cible était le foie, comme

chez les rongeurs. Des altérations fonctionnelles sont apparues au bout de 6 mois et, après

1 an de traitement, elles s’accompagnaient de prolifération biliaire et d’hyperplasie

épithéliale de la vésicule biliaire observables à l’examen histologique. Ces altérations ont

toutes régressé au cours de la période de récupération de 6 semaines. Durant l’étude de 26

semaines, on a observé une hyperplasie des cellules de Leydig ainsi que des kystes et des

follicules secondaires saillants dans les ovaires. On a également relevé une inhibition

réversible des cycles estraux normaux. Après 1 an de traitement, la dose sans effet toxique

chez le chien s’est établie à 30 mg/kg/jour pris par voie orale. Cette dose sans effet

observable au bout de 1 an de traitement assurait une marge d’innocuité de 6 par rapport à

celle obtenue chez l’humain à la dose standard de 25 mg/jour.

Carcinogénicité :

Lors d’une étude de 2 ans sur la carcinogénicité, on n’a noté aucune tumeur liée au traitement

chez la rate. Chez le rat, on a mis fin à l’étude après 92 semaines, en raison de cas de mortalité

précoce secondaire à une néphropathie chronique. On n’a relevé aucun signe de carcinogénicité

chez les rats mâles. À la plus forte dose évaluée durant cette étude (315 mg/kg/jour), l’ASC des

concentrations plasmatiques de 0 à 24 heures a été 34 et 56 fois plus importante chez les rats

mâles et femelles, respectivement, que celle obtenue après l’administration de la dose

recommandée à des femmes ménopausées.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

42

48

Dans une étude d’une durée de 2 ans sur la carcinogénicité chez la souris, une augmentation

de la fréquence des néoplasmes hépatiques a été observée chez les animaux des deux sexes

après l’administration des doses intermédiaire et élevée d’exémestane (150 et

450 mg/kg/jour). Cette observation, faite chez la souris, mais non lors des études cliniques,

serait reliée à l’activation des enzymes hépatiques microsomales. On a noté une hausse de la

fréquence des adénomes tubulaires rénaux chez les mâles ayant reçu la plus forte dose

(450 mg/kg/jour). Ce phénomène, qui serait propre à l’espèce et au sexe, est survenu après

l’administration d’une dose ayant entraîné une exposition 63 fois plus importante que celle

résultant de l’administration de la dose thérapeutique chez l’humain (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Mutagénicité

L’exémestane n’a pas eu d’effet mutagène sur

Salmonella typhimurium

Escherichia coli

ou la

lignée V79 de cellules de hamster. Les résultats du test de réparation de l’ADN mené sur des

cultures primaires d’hépatocytes de rat et ceux de 2 essais

in vivo

, le test du micronoyau et le

test d’aberration chromosomique portant sur les cellules de la moelle osseuse de souris, ont

également été négatifs. Seul le test d’aberration chromosomique

in vitro

portant sur les

lymphocytes humains sans activation métabolique a donné un résultat positif : toutefois, la

réalisation du même test avec activation métabolique a produit un résultat négatif.

Reproduction et tératologie

On a mené une étude de fertilité chez des rates, comportant l’administration de 4, 20 et

100 mg/kg/jour d’exémestane. La dose sans effet observable sur la performance de

reproduction et le développement des ratons s’est établie à 4 mg/kg/jour. L’emploi de doses

plus fortes a entraîné une baisse du poids des mères, des complications à la mise bas, la

prolongation de la gestation et des morts. L’emploi des 2 plus fortes doses a causé la baisse du

poids des fœtus, l’augmentation de la fréquence de retard de l’ossification fœtale et la réduction

de la taille des portées vivantes.

On a administré de l’exémestane à des rates à raison de 10, 50, 250 et 810 mg/kg/jour, du 6

jour de la gestation. L’emploi du composé jusqu’à concurrence de 810 mg/kg/jour n’a pas

eu d’effet tératogène. Chez les rates qu’on a laissé mettre bas, la gestation s’est prolongée à

toutes les doses, entraînant des complications à la mise bas et de la mortalité chez certaines

femelles. Cet effet sur la gestation et la mise bas était attendu, compte tenu de l’activité

pharmacologique du composé. L’administration d’au moins 50 mg/kg/jour a entraîné une

réduction du nombre de ratons vivants et de la taille des portées vivantes. La distribution

suivant le sexe, la maturation sexuelle et la performance de reproduction des descendants n’ont

pas été affectées.

Jusqu’à concurrence de 270 mg/kg/jour, l’emploi de l’exémestane n’est pas tératogène chez le

lapin. En ce qui concerne la toxicité maternelle chez les lapines, la dose sans effet observable

s’élève à 30 mg/kg/jour, car la prise de plus fortes doses cause une réduction du poids maternel

et de la consommation d’aliments. L’administration de 270 mg/kg/jour s’est traduite par une

réduction marquée du poids des fœtus et du nombre de fœtus vivants. La dose sans effet

observable sur le développement embryofœtal s’est élevée à 90 mg/kg/jour.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

43

48

RÉFÉRENCES

1 Arkhipov A, Tiffany JK, Whaley FS, Miller LL, di Salle E, Ornati G, et al. Antitumor efficacy

of FCE 24304 (exemestane [PNU 155971]) as third-line hormonal therapy in the treatment of

postmenopausal women with metastatic breast cancer refractory to tamoxifen and Megace™.

(Final Report of the Trial 120003-999) Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-

155971/9850171; July 10, 1998

Arkhipov A, Tiffany JK, Whaley FS, Miller LL, di Salle E, Ormati G, et al. Efficacy trial of FCE

24304 (Exemestane, 6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione) in the treatment of

postmenopausal patients with metastatic breast cancer failing tamoxifen. (Final Report of the

Trial 120002-999). Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/ 9850170; August 6,

1998.

Arkhipov A, Royer M, Tiffany JK, Whaley FS, Miller LL, diSalle E, et al. Antitumor efficacy of

exemestane in postmenopausal women with metastatic breast cancer failing Tamoxifen and

Megace (Interim Report of the Trial 95OEXE022). Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-

155971/9850172, October 19, 1998.

Brodie A.M.H. and Njiar V.C.O. Aromatase inhibitors and breast cancer. Seminars in Oncology

1996; 23/ 4 (Suppl.9): 10-20.

Colajori E, Carpentieri M, Polli A. Randomized double-blind trial in postmenopausal women

with primary breast cancer who have received adjuvant tamoxifen for 2-3 years, comparing

subsequent adjuvant exemestane treatment with further tamoxifen. Pharmacia/Pfizer Internal

Report 96-OEXE-031-SR, October 18, 2004.

Carpentieri M, Polli A. Randomized double-blind trial in postmenopausal women with primary

breast cancer who have received adjuvant tamoxifen for 2-3 years, comparing subsequent

adjuvant exemestane treatment with further tamoxifen. Interim Full Clinical Study Report,

Protocol A5991012; 96-OEXE-031( 52-month median follow-up), October 16, 2006.

Carpentieri M, Polli A. Randomized double-blind trial in postmenopausal women with primary

breast cancer who have received adjuvant tamoxifen for 2-3 years, comparing subsequent

adjuvant exemestane treatment with further tamoxifen - Bone Sub-study (Full Report up to 24

months on treatment). Protocol A5991012; 96-OEXE-031, September 11, 2006.

Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years

of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;

350: 1081-1092.

di Salle E, Giudici D, Briatico G, Ornati G: Novel irreversible aromatase inhibitors. Ann NY

Acad Sci 1990;595:357-367.

di Salle E, Briatico G, Giudici D, Ornati G, Zaccheo T, Buzzetti F, et al. Novel aromatase and 5

alpha-reductase inhibitors. J Steroid Biochem Molec Biol 1994; 49: 289-294.

Fowst C, Polli A, Massimini G, di Salle E, Arkhipov A, et al. Antitumor efficacy of exemestane

in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing non-steroidal aromatase

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

44

48

inhibitors. (Final Report of the Trial 94-OEXE 017) Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-

155971/9850169 August 24, 1998.

Fowst C, Polli A, di Salle E, Massimini G, Mariani O, Arkhipov A, Gaylor S. Exemestane versus

Megestrol acetate in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing tamoxifen: a

phase III, double-blind, randomized, parallel group, comparative study (Trial 94-OEXE-018).

Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/9850243; October 1998.

Giudici D, Ornati G, Briatico G, Buzzetti F, Lombardi P, Di Salle E. 6-Methylenandrosta-1,4-

diene-3,17-dione (FCE 24304): a new irreversible aromatase inhibitor. J.Steroid Biochem. 1988;

30: 391-394.

Howard M. In vitro studies to determine the potential inhibition of human drug metabolising

cytochromes P450 by exemestane (PNU 155971), letrozole (PNU 191826) and anastrzole (PNU

192331). Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/9850104; September 1998.

Jannuzzo mg, Spinelli R. The effect of varying degrees of renal impairment on the

pharmacokinetics of exemestane in postmenopausal volunteers: preliminary results. (Trial 95

OEXE 016).

Pharmacia & Upjohn Internal Preliminary Report PNU-155971/9850135;

February, 1998 + Amendment of Sept 10, 1998 (Report No. 9850240)

Jannuzzo mg, Spinelli R, Fiorentini F. The effect of varying degrees of hepatic impairment on the

pharmacokinetics of exemestane in postmenopausal volunteers: preliminary results. (Trial 95

OEXE 015).

Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/9850134;

February, 1998.

Jannuzzo mg, Spinelli R: The effect of varying degrees of renal impairment on the

pharmacokinetics of exemestane in postmenopausal volunteers: preliminary results. (Trial 95

OEXE 016).

Pharmacia & Upjohn Internal Preliminary Report

PNU-155971/9850135; February

1998 + Amendment of Sept 10, 1998/950240.

Jannuzzo mg, Sarapa N, Polli A, Poggesi I, Rocchetti M, Spinelli R. A study to investigate a

possible pharmacokinetic interaction between a single oral dose of exemestane 25-mg tablets and

reifampicin 600 mg daily administered for two weeks to healthy postmenopausal women.

Pharmacia & Upjohn Internal Report

971-ONC-0028-076; 5 September 2001.

Jannuzzo mg, Sinelli R, Poggesi I, Rocchetti M. Addendum I: "Additional pharmacokinetic and

pharmacodynamic analyses" To study report: A study to investigate a possible pharmacokinetic

interaction between a single oral dose of exemestane 25-mg tablets and reifampicin 600 mg daily

administered for two weeks to healthy postmenopausal women. Addendum I to Pharmacia &

Upjohn Internal Report 971-ONC-0028-076; 28 February 2002.

Appendix 1: Pouwels ADAJ, van Tilburg LP, Kok PR. Determination of metabolite PNU-152816

in human plasma samples obtained during clinical study 971-ONC-0028-076. Pharma

Bioanalytical Report PBR-12433. January 29, 2002.

Appendix 2: Millerioux L, Guyonnet C. Analysis of estrone sulfate in plasma samples collected

during the study: A study to investigate a possible pharmacokinetic interaction between a single

oral dose of exemestane 25-mg tablets and reifampicin 600 mg daily administered for two weeks

to healthy postmenopausal women. Pharmacia Protocol 971-ONC-0028-076. February 4, 2002.

MED-EXEMESTANE (exémestane) Monographie de produit

Page

45

48

Le Coz F, Jannuzzo mg, Poggesi I, di Salle E, Piscitelli G, Rocchetti M, et al. Study of the

relative bioavailability and of the effect of food on the pharmacokinetics of exemestane in healthy

postmenopausal volunteers. (Final report of the study 94-OEXE 012).

Pharmacia & Upjohn

Internal

Report PNU-155971/9650298;

May, 1997.

L0nning PE, Geisler J, Krag LE, Erikstein B, Bremnes Y, Hagen AI, et al. Effects of exemestane

administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers, and plasma

lipids in patients with surgically resected early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5126-5137.

Massimini G, Polli A, Mariani O, di Salle E. Antitumor efficacy of exemestane in

postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing to tamoxifen. (Final Report of the

Study 93OEXE010). Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/ 9850244, August 18,

1998.

Massimini G, Colajori E, Polli A, Paolini J. A randomized feasibility study of exemestane in

postmenopausal breast cancer patients - low risk. Pharmacia/Pfizer Internal Report 95-OEXE-

027-SR, August 20, 2004.

Pacciarini MA, Piscitelli G. Endocrinological evaluation of exemestane (PNU-155971; FCE

24304) in post menopausal patients with metastatic breast cancer receiving different doses. (Final

report of the study 91-OEXE 007).

Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/9650095;

September, 1997.+ Amendment of June 25, 1998 (Report N. 9850236).

Pfizer Canada Inc.,

AROMASIN® (exemestane tablets, 25 mg), Product Monograph, Control

Number 204398, Date of revision : le 6 mars 2018.

Pichard L. Identification of the form(s) of cytochrome(s) P450 involved in the oxidative

metabolism of FCE 24304 in human liver.

Pharmacia & Upjohn Internal Report

PNU-

155971/9750052; January 1997.

27. Thebault JJ, Piscitelli G, di Salle E, Frevola L, Poggesi I, Polli A, Ornati G.

Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Repeated Low Doses of Exemestane as Sugar-

Coated Tablets in Healthy Postmenopausal Volunteers. (Final report of the study

MIEXEPHDY019).

Pharmacia & Upjohn Internal Report PNU-155971/9750145;

September 19,

1997

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

MED-EXEMESTANE

exémestane

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de MED-

EXEMESTANE et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de MED-EXEMESTANE. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

Conservez ce feuillet avec votre médicament pour pouvoir le

relire au besoin.

N'OUBLIEZ PAS que ce médicament est destiné uniquement

à traiter votre maladie actuelle. N'en donnez à personne

d'autre.

À PROPOS DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MED-EXEMESTANE est administré dans le cadre d’un

traitement adjuvant chez des femmes ménopausées atteintes d’un

cancer du sein au stade précoce qui ont déjà suivi un traitement

par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

MED-EXEMESTANE sert également à traiter le cancer du sein

avancé chez les femmes ménopausées qui ont déjà reçu un

traitement par des antiœstrogènes (le tamoxifène, par exemple).

Par traitement

adjuvant

, on entend un traitement qui s’ajoute au

traitement principal, comme c’est le cas dans le cancer du sein au

stade précoce. En effet, après la chirurgie, un petit nombre de

cellules cancéreuses peuvent persister dans l’organisme et

continuer de se multiplier et de se répandre. Le traitement

adjuvant vise à empêcher ou à retarder la multiplication et la

dissémination de ces cellules. La chimiothérapie cytotoxique, la

radiothérapie et l’hormonothérapie sont 3 formes courantes de

traitement adjuvant.

Les effets de ce médicament :

MED-EXEMESTANE bloque l’action d'une substance appelée

aromatase

, qui est nécessaire à la production des hormones

sexuelles chez la femme (œstrogènes), surtout chez la femme

ménopausée. MED-EXEMESTANE réduit la quantité

d’œstrogènes dans le corps. C'est un effet important, parce que

ces hormones peuvent stimuler la croissance de certains types de

cellules dans le cancer du sein.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre les comprimés MED-

EXEMESTANE si vous êtes allergique à l’exémestane ou à un

autre des ingrédients entrant dans la composition de ce produit.

L’ingrédient médicinal :

L’ingrédient actif est l’exémestane.

Les ingrédients non médicinaux :

Mannitol, hydroxypropyl méthylcellulose, polysorbate 80,

crospovidone, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon

sodique, silice colloïdal anhydre, stéarate de magnésium, dioxyde de

titane et propylèneglycol.

La présentation :

MED-EXEMESTANE est présenté sous forme de comprimés.

Chaque comprimé renferme 25 mg d’exémestane. Les comprimés

pelliculés sont blancs, ronds et biconvexes, avec la lettre « E »

gaufrée sur une face.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Étant donné que l’innocuité et l’efficacité de MED-

EXEMESTANE n’ont pas été établies chez les femmes non

ménopausées, l’emploi de MED-EXEMESTANE n’est pas

recommandé chez ces patientes.

L’emploi d’antiœstrogènes, y compris MED-EXEMESTANE,

peut causer une perte osseuse. Les femmes qui sont atteintes

d’ostéoporose (os friables) ou qui présentent un risque élevé

d’ostéoporose doivent être suivies de près par leur médecin. Il

peut être nécessaire de leur administrer un médicament pour

prévenir ou traiter l’ostéoporose pendant la prise de MED-

EXEMESTANE.

MED-EXEMESTANE doit être administré sous la supervision

d’un médecin qualifié expérimenté dans l’emploi d’agents

anticancéreux.

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris MED-

EXEMESTANE, peut accroître le risque de maladie

cardiovasculaire ischémique, comme les crises cardiaques et

l’angine de poitrine. Les femmes qui présentent un risque de maladie

cardiaque doivent être suivies de près par leur médecin.

L’emploi d’inhibiteurs de l’aromatase, y compris MED-

EXEMESTANE, peut favoriser l’élévation du taux de cholestérol.

Votre médecin doit continuer de surveiller vos taux de lipides et de

cholestérol à intervalles réguliers, conformément à la pratique

courante.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

MED-EXEMESTANE :

si vous avez déjà eu une réaction allergique à l'exémestane ou à

n’importe lequel des ingrédients énumérés ci-dessus qui entrent

dans la composition de MED-EXEMESTANE;

si vous avez encore vos règles;

si vous êtes enceinte ou probablement enceinte, ou si vous

allaitez;

si vous prenez MED-EXEMESTANE et qu’on vous prescrit une

hormonothérapie substitutive (HTS) ou des œstrogènes (parlez-

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

en à votre médecin);

si vous avez ou avez déjà eu une maladie des reins ou du foie;

si vous avez ou avez déjà eu une maladie cardiovasculaire ou

cardiaque, y compris l’une des affections suivantes : crise

cardiaque, accident vasculaire cérébral ou tension artérielle

non maîtrisée;

si votre taux de cholestérol est élevé ou l’a déjà été;

si vous avez reçu un diagnostic d’ostéoporose ou si vous avez

déjà eu une fracture liée à l’ostéoporose, car ce médicament

peut causer une perte osseuse.

Si vous vous sentez somnolente, étourdie ou faible alors que

vous prenez MED-EXEMESTANE,

ne conduisez pas

véhicule et

n'utilisez pas

de machines.

Si vous devez être hospitalisée alors que vous prenez MED-

EXEMESTANE, dites au médecin que vous prenez ce

médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

ACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Si vous prenez à la fois du tamoxifène et de la warfarine et que

vous passez à l’exémestane, un réglage de la dose de warfarine

peut s’avérer nécessaire.

Prise d’autres médicaments :

La prise de MED-EXEMESTANE en association avec un autre

médicament peut nuire à l’efficacité de l’un et de l’autre. Si vous

prenez ou avez récemment pris d’autres médicaments, y compris

des produits en vente libre ou à base d’herbes médicinales, dites-

le à votre médecin ou à votre pharmacien. Ne commencez pas à

prendre un nouveau médicament durant votre traitement sans en

avoir d’abord parlé à votre médecin ou à votre pharmacien.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Votre médecin discutera avec vous de la durée de votre

traitement par MED-EXEMESTANE.

La dose recommandée est de 1 comprimé à 25 mg, 1 fois par

jour, à prendre par la bouche. Prenez le comprimé avec des

aliments (de préférence après un repas). Essayez de prendre votre

médicament tous les jours à la même heure.

Surdose :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même si vous n’avez aucun

symptôme.

Si vous prenez trop de comprimés accidentellement,

communiquez immédiatement avec votre médecin, rendez-vous

à l'hôpital le plus proche ou téléphonez au centre antipoison de

votre région.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose de MED-EXEMESTANE, ne

vous inquiétez pas : prenez la dose oubliée dès que vous vous en

apercevez, sauf s'il est presque temps de prendre la dose suivante.

Dans ce cas, attendez qu’il soit temps de prendre la prochaine dose,

puis continuez de prendre régulièrement votre médicament. Ne

prenez pas 2 comprimés à la fois.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, MED-EXEMESTANE peut causer

des effets indésirables chez certaines personnes.

Beaucoup de femmes prennent MED-EXEMESTANE sans avoir de

problème, alors que d'autres peuvent avoir des effets secondaires

légers ou modérés. Si vous remarquez l'un des effets secondaires

suivants, parlez-en au plus tôt à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Effets secondaires très fréquents (pouvant survenir chez plus de

10 patientes sur 100)

Bouffées de chaleur

Nausées

Fatigue

Étourdissements

Douleurs osseuses et articulaires (arthralgie)

Dépression

Transpiration excessive

Maux de tête

Douleurs abdominales

Effets secondaires fréquents (pouvant survenir chez 1 à 10

patientes sur 100)

Perte osseuse (ostéoporose)

Fractures des os

Insomnie

Éruptions cutanées

Augmentation de l’appétit

Douleurs musculaires et articulaires

Constipation

Gain de poids

Perte de cheveux

Diarrhée

Excès de liquide, habituellement dans les jambes

Indigestion

Pression artérielle élevée

Taux de cholestérol élevé

Douleur ou sensation de brûlure aux mains ou aux poignets

(syndrome du canal carpien)

Urticaire

Démangeaisons

Infections des voies urinaires

Résultats anormaux des évaluations de la fonction

hépatique (analyses sanguines)

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Effets secondaires peu fréquents (pouvant survenir chez 1 à

10 patients sur 1 000)

Hypersensibilité (y compris une réaction

anaphylactique)

Douleurs à l’estomac, brûlures d’estomac, nausées ou

vomissements pouvant précéder l’apparition de sang

dans les selles ou les vomissements (ulcères gastriques)

ou de selles noires

Lésions nerveuses accompagnées de symptômes tels

que des douleurs, des sensations de brûlure ou des

engourdissements (neuropathie)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre médecin

ou votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

pour les effets

secondaires

graves

Dans tous

les cas

Fréquent

Douleurs musculaires,

osseuses et articulaires

Saignements vaginaux

Peu fréquent

Douleur à la poitrine

associée à un

essoufflement et à une

sensation de plénitude

et/ou de lourdeur

Douleurs à l’estomac,

brûlures d’estomac,

nausées ou

vomissements pouvant

précéder l’apparition de

sang dans les selles ou

les vomissements

(ulcères gastriques) ou

de selles noires

Hypersensibilités (y

compris une réaction

anaphylactique)

Rare

Réaction allergique

(éruptions cutanées,

enflure, difficulté à

respirer)

Jaunissement de la peau

ou des yeux, nausées,

perte d’appétit, urine

foncée (signes

d’hépatite)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise de

MED-EXEMESTANE,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT

Conservez dans son emballage d'origine et rangez à une

température allant de 15 à 30 °C. Évitez les endroits où la

température pourrait dépasser 30 °C.

Conservez ce médicament hors de la portée des enfants.

Vérifiez la date d'expiration imprimée sur la boîte avant l’emploi.

Ne prenez pas ce produit après cette date. N'oubliez pas de

rapporter tout médicament

non utilisé à votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé

à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/report-

declaration/index-fra.php) pour l’information relative à la

déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la

prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document, ainsi que la monographie complète du

produit préparée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le commanditaire, Partenaires Médicaux

Génériques Inc.au : 1-416-444-4467, ou www.gmprx.com

Ce dépliant a été préparé par

Partenaires Médicaux Génériques Inc.

Date de révision : Le 22 août 2019

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information