MAR-RAMIPRIL Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ramipril
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
C09AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
RAMIPRIL
Dosage:
15.0MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Ramipril 15.0MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122858005; AHFS: 24:32.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420503
Date de l'autorisation:
2014-02-28

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MAR-RAMIPRIL

Capsules de ramipril USP

1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg et 15 mg

Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Date de révision:

Le

22 janvier 2019

Marcan Pharmaceuticals Inc.,

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Ottawa, Ontario

K2E 1A2

Numéro de contrôle: 223348

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES............................................................................................................. 12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................ 19

SURDOSAGE ................................................................................................................................ 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................... 21

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................ 24

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................. 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .............................................................................. 26

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 26

ESSAIS CLINIQUES..................................................................................................................... 27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................... 28

TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 30

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................... 35

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................................... 37

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Pr

MAR-RAMIPRIL

Capsules de ramipril USP

1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg et 15 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non

médicamenteux

Orale

Capsules

1,25 mg

2,5 mg

5,0 mg

10,0 mg

15,0 mg

Pour la liste complète, voir

Formes posologiques,

composition et

conditionnement

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MAR-RAMIPRIL (ramipril) est indiqué pour :

Le traitement de l’hypertension essentielle Il peut être utilisé seul ou en association avec des

diurétiques thiazidiques ou la félodipine, un inhibiteur calcique.

L’efficacité et l’innocuité du ramipril dans le traitement de l’hypertension rénovasculaire n’ayant

pas été établies, le médicament n’est pas recommandé pour traiter cette affection.

Gériatrie (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis d’identifier des différences de réponse entre les patients

de plus de 65 ans et les patients plus jeunes, on ne peut exclure une plus grande sensibilité au

médicament chez certains individus âgés (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Pédiatrie (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité du ramipril en pédiatrie n'ayant pas été établies, son utilisation n'est pas

recommandée chez les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

Chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à tout autre inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA) ou à l’un des ingrédients entrant dans sa composition ou à un

composant du récipient. Pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section Formes

posologiques, composition et conditionnement de la monographie de produit;

Chez les patients qui ont des antécédents d’œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique, ou

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œdème de Quincke avec ou sans traitement par un inhibiteur de l’ECA;

Chez les femmes enceintes ou qui allaitent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes et femmes qui allaitent);

Chez les patients qui présentent une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose unilatérale

sur rein unique pertinente sur le plan hémodynamique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal, Insuffisance rénal);

Chez les patients qui présentent des états hypotensifs ou des états hémodynamiquement instables;

Emploi concomitant de sacubitril/valsartan, sous peine d’accroitre le risque d’œdème de Quincke.

Un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du sacubitril/valsartan et l’initiation du

traitement par le ramipril. Dans le cas d’un passage de ramipril au sacubitril/valsartan, un

intervalle d’au moins 36 heures doit séparer l’abandon du ramipril et l’initiation du traitement par

le sacubitril/valsartan.

En association avec des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients souffrant de

diabète sucré (de type 1 ou 2)

d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 ml/min/1,73 m

d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L)

d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypotension

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système

rénine-angiotensine [SRA] et Fonction rénale; voir aussi la section INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).

En association avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les patients

souffrant

de diabète avec atteinte aux organes cibles

d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFG

<

60 ml/min/1,73 m

d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L)

d’insuffisance cardiaque congestive et d’hypotension

(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Inhibition double du système

rénine-angiotensine [SRA]; voir aussi la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

– Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]).

En concomitance avec un traitement extracorporel comportant une mise en contact du sang avec des

surfaces chargées négativement car un tel usage risque de provoquer des réactions anaphylactiques. De

tels traitements extracorporels incluent la dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à

haut débit (telles que le polyacrylonitrile) et l’aphérèse à lipoprotéines faible densité avec le sulfate de

dextrane (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Toux

Mises en garde et précautions

Lorsqu’ils sont utilisés durant la grossesse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (ECA) peuvent causer des lésions au fœtus et même entraîner sa mort. Lorsque

la grossesse est détectée, il faut interrompre le traitement par le ramipril le plus tôt possible

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

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On a signalé une toux sèche et persistante qui ne disparaît habituellement qu’après l’interruption du

traitement par le ramipril ou la diminution de la dose. Il faut alors évaluer la situation par le

diagnostic

différentiel de la toux (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Conduite d’un véhicule ou exécution d’autres activités comportant des risques

Certains effets indésirables (p. ex., certains symptômes d’une baisse de la tension artérielle, comme

la sensation ébrieuse, les étourdissements ou la syncope) peuvent altérer la concentration et le temps

de réaction du patient, et peuvent, par conséquent, constituer un risque lorsque ces facultés ont une

importance particulière (p. ex., lors de la conduite d’un véhicule ou d’une machine).

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA)

Il existe des preuves que la coadministration d’inhibiteurs de l’ECA, comme le ramipril, ou

d’antagoniste des ARA avec de l’aliskirène augmente le risque d’hypotension, de syncope, d’accident

vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris d’insuffisance

rénale, chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) et/ou présentant une

insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). Par conséquent, l’utilisation de

ramipril en association avec des médicaments contenant de l’aliskirène est contre-indiquée chez ces

patients (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de ramipril en association avec un ARA est contre-indiquée chez les patients souffrant de

néphropathie diabétique (voir la section CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la coadministration d'inhibiteurs de l'ECA, comme le ramipril, avec d'autres agents bloquant le

SRA, comme les ARA ou les médicaments contenant de l'aliskirène n'est de plus généralement pas

recommandée chez les autres patients étant donné qu’un tel traitement a été associé à une incidence

accrue d'hypotension sévère, d’insuffisance rénale et d'hyperkaliémie (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Appareil cardiovasculaire

Sténose aortique

Sur le plan théorique, l’administration de vasodilatateurs augmente le risque de diminution de

l’irrigation

coronarienne chez les patients présentant une sténose aortique parce que ces produits

n’entraînent pas une

baisse aussi importante de la postcharge.

Hypotension :

On a signalé des cas d’hypotension symptomatique après l’administration de ramipril,

généralement

après la première ou la deuxième dose, ou lors de l’augmentation de celle-ci. Cette

hypotension est

plus probable chez les patients qui présentent un déficit hydrique causé par un traitement diurétique,

un régime alimentaire hyposodique, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou dans d’autres

situations susceptibles d’entraîner une activation marquée du système rénine-angiotensine,

notamment en présence d’une hypertension grave ou maligne, d’une obstruction de la chambre de

chasse du ventricule gauche pertinente sur le plan

hémodynamique (p. ex., sténose de la valve

aortique) ou d’une sténose artérielle rénale

pertinente sur le plan hémodynamique. Tous les patients

doivent être avisés de la possibilité d’une chute de tension artérielle, auquel cas ils doivent consulter

leur médecin.

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On recommande habituellement de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou la déplétion sodique

avant d’amorcer le traitement. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, il faut cependant

soupeser soigneusement les bienfaits de ces actions correctives en regard du risque de surcharge

volumique. Lorsque ces troubles revêtent une importance clinique, on ne devra entreprendre ou

poursuivre le traitement par le ramipril que si des mesures visant à prévenir une baisse excessive de la

TA et une détérioration de la fonction rénale sont instaurées simultanément.

Chez les patients qui présentent une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire

cérébrale, une

chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde

ou un accident

vasculaire cérébral (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets

indésirables du médicament observés au

cours des essais cliniques). Étant donnée la possibilité d’une chute de la tension artérielle chez ces

patients, le traitement par le ramipril doit être amorcé sous étroite surveillance médicale. Cette

surveillance doit être poursuivie durant les premières semaines de traitement et reprise chaque

fois

qu’on augmente la dose de ramipril. Chez les patients souffrant d’une insuffisance

cardiaque

congestive grave, associée ou non à une insuffisance rénale, le traitement par un inhibiteur de l’ECA

peut provoquer une hypotension excessive et il a déjà été associé à de

l’oligurie, à une azotémie

progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

En présence d’hypotension, il faut placer le patient en position couchée et, si nécessaire, lui

administrer une

perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %. Une réaction hypotensive

passagère ne constitue pas

nécessairement une contre-indication à l’administration ultérieure du médicament, qui peut habituellement

être reprise sans difficulté lorsque la tension artérielle a

augmenté après le rétablissement du volume

sanguin chez les patients hypertendus. On doit

toutefois considérer une diminution des doses de ramipril ou

du diurétique administré en association. Si cette situation se présente chez les patients recevant le

traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, il faut envisager l’interruption du traitement par

le ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés au cours des

essais cliniques, Traitement à la suite d’un infarctus aigu du myocarde et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique, Traitement à la suite d’un

infarctus aigu du myocarde).

Le ramipril peut altérer la vigilance et/ou la réactivité du patient, surtout au tout début du traitement

(voir EFFETS INDÉSIRABLES). Aviser le patient d’en faire part à son médecin s’il éprouve une

sensation de tête légère, surtout durant les premiers jours de traitement par le ramipril. De plus, il faut

dire au patient d’arrêter de prendre leur médicament et de consulter leur médecin si une syncope

survient.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperkaliémie et diurétiques d’épargne potassique

Dans le cadre d’essais cliniques, on a observé un taux élevé de potassium sérique (supérieur à 5,7

mEq/L) chez environ 1 % des patients hypertendus traités par le ramipril. Dans la plupart des cas, il

s’agissait d’anomalies isolées qui se sont résorbées malgré la poursuite du traitement. L’hyperkaliémie

n’a nécessité l’interruption du traitement chez aucun des patients hypertendus. Les facteurs de risque

de développement d’une hyperkaliémie pourraient inclure l’insuffisance rénale, le diabète sucré, et

l’usage concomitant d’agents pour traiter l’hypokaliémie ou d’autres médicaments associés à une

augmentation du taux de potassium sérique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES -

Interactions médicament-médicament).

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Système sanguin

Neutropénie et agranulocytose

Les inhibiteurs de l’ECA ont provoqué des cas d’agranulocytose et de dépression de la moelle osseuse.

On a signalé plusieurs cas d’agranulocytose, de neutropénie ou de leucopénie, mais on n’a pu

déterminer s’ils étaient attribuables au ramipril. L’expérience acquise avec le médicament révèle que

ces cas sont rares. Des réactions hématologiques aux inhibiteurs de l’ECA sont plus susceptibles de se

produire chez des patients présentant une insuffisance rénale et ceux présentant une maladie du

collagène concomitante (par ex., lupus érythémateux ou sclérodermie), ou chez ceux traités avec

d’autres médicaments susceptibles de modifier le tableau hématologique. Une surveillance périodique

de la numération leucocytaire doit être envisagée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS –

Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants

du médicament, Sang).

Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin tout signe d’infection (p. ex.,

mal de gorge, fièvre), car il pourrait s’agir d’un signe de neutropénie (voir la section EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire

Des cas d’hépatite (atteinte hépatocellulaire et/ou cholestase) et d’élévation des concentrations

d’enzymes hépatiques ou de bilirubine sérique sont survenus pendant un traitement par des inhibiteurs

de l’ECA chez des patients présentant ou non des anomalies de la fonction hépatique avant le

traitement. Dans la plupart des cas, ces anomalies ont rétrocédé lors de l’arrêt de l’administration du

médicament.

On a également signalé des élévations des concentrations d’enzymes hépatiques ou de bilirubine

sérique chez des patients recevant du ramipril (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Si un patient recevant

du ramipril présente des symptômes inexpliqués, particulièrement pendant les premières semaines ou

les premiers mois du traitement, il est recommandé de faire une série complète d’épreuves de la

fonction hépatique et tout autre examen nécessaire. Au besoin, l’arrêt du traitement par le ramipril

devrait être envisagé.

Aucun essai adéquat n’a été réalisé chez les patients atteints de cirrhose ou d’autres dysfonctions

hépatiques. La réponse au traitement par le ramipril peut être accrue ou réduite chez les patients

présentant une atteinte hépatique. En outre, chez les patients qui présentent une grave cirrhose du foie

accompagnée d’œdème et/ou d’ascites, le système rénine-angiotensine peut-être activé de manière

importante. Le ramipril doit donc être utilisé avec beaucoup de précaution chez les patients présentant

des anomalies hépatiques préexistantes. Chez ces patients, il faut procéder à des épreuves de la

fonction hépatique avant de commencer l’administration du médicament et surveiller attentivement la

réponse du patient ainsi que les effets métaboliques du traitement (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance

hépatique).

Dans de rares cas, les inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril, ont été associés à l’apparition d’un

syndrome caractérisé par un ictère cholostatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et

(parfois) le décès du patient. Le mécanisme à l’origine de ce syndrome demeure cependant inexpliqué.

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Par conséquent, les patients traités par un inhibiteur de l’ECA qui présentent un ictère ou une élévation

marquée de leur concentration d’enzymes hépatiques doivent cesser l’utilisation du médicament et faire

l’objet d’un suivi médical approprié.

Système immunitaire

Œdème de Quincke – tête, cou ou extrémités

On a signalé de l’œdème de Quincke chez des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA, y compris le

ramipril.

On a fait état d’œdème de Quincke menaçant le pronostic vital chez des patients prenant des

inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril. L’incidence globale est de 0,1-0,2 %. Un œdème de

Quincke impliquant le visage, les extrémités, la langue, la glotte et/ou le larynx a été signalé chez des

patients traités par des inhibiteurs de l’ECA.

L’œdème de Quincke, lorsqu’il est associé à une atteinte laryngée, peut être fatal. Si un stridor laryngé

survient ou un œdème de Quincke au visage, aux extrémités, aux lèvres, à la langue ou à la glotte, on

doit interrompre le traitement par le ramipril sans tarder; il faut traiter le patient de façon adéquate, et le

surveiller étroitement jusqu’à ce que l’œdème disparaisse. Dans les cas où l’œdème est limité au visage

et aux lèvres, le problème se résorbe généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques

puissent être utiles pour soulager les symptômes. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont touchés

et risquent d’obstruer les voies aériennes, il faut rapidement administrer un traitement adéquat

(incluant, entre autres choses, l’administration sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d’une solution

d’adrénaline à 1:1000) (voir EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament observés

au cours des essais cliniques, Traitement de l’hypertension essentielle et Effets indésirables peu

courants du médicament [< 1 %], Organisme entier).

Un risque accru d’œdème de Quincke est possible lors de l’utilisation concomitante d’autres

médicaments qui peuvent causer l’œdème de Quincke.

Emploi concomitant d’inhibiteurs de la mTOR, d’inhibiteurs de la DPP-IV et d’inhibiteurs de la

NEP

Le risque d’œdème de Quincke peut être accru chez les patients prenant, en concomitance, un

inhibiteur de la mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus), un inhibiteur de la DPP-IV (p.ex.

sitagliptine) ou un inhibiteur d'endopeptidase neutre (NEP). On doit faire preuve de prudence lorsqu’on

initie un traitement par un inhibiteur de l’ECA auprès de patients qui prennent déjà un inhibiteur de la

mTOR, de la DPP-IV ou de la NEP ou vice versa (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de sacubitril/valsartan

La possibilité d’un risque accru d’œdème de Quincke a été signalée lors de l’administration

concomitante de sacubitril/valsartan et d’inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS).

Œdème de Quincke – intestin

Un œdème de Quincke touchant les voies intestinales a été signalé chez certains patients qui recevaient

des inhibiteurs de l’ECA. Les patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou

vomissements), parfois accompagnées d’un œdème de Quincke facial. Les symptômes se sont résorbés

à l’arrêt du traitement.

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On a observé que l’incidence d’œdème de Quincke pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA

était plus élevée chez les personnes de race noire.

Chez les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non relié à un traitement par un inhibiteur

de l’ECA, le risque d’œdème de Quincke est plus élevé lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Un œdème de Quincke, dans lequel on inclut également l’œdème laryngé, peut survenir surtout après

l’administration de la première dose de ramipril.

Réactions anaphylactoïdes aux membranes pendant l’hémodialyse

On a signalé des réactions anaphylactoïdes chez des patients dialysés au moyen de membranes à haute

perméabilité (p. ex., celles composées de polyacrylonitrile [PAN]) et traités concurremment par un

inhibiteur de l’ECA. L’emploi de ramipril est donc contre-indiqué chez les patients dialysés au moyen

de membranes à haute perméabilité (voir la section CONTRE-INDICATIONS). Il faut arrêter la

dialyse sans délai en présence de symptômes tels que les nausées, les crampes abdominales, les

sensations de brûlure, l’œdème de Quincke, l’essoufflement et l’hypotension grave. Ces symptômes ne

sont pas soulagés par les antihistaminiques. Chez ces patients, il faut envisager l’utilisation d’un autre

type de membrane à dialyse ou d’une classe différente d’antihypertenseurs.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont éprouvé des réactions

anaphylactoïdes potentiellement mortelles lors de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

par sulfate de dextran. L’interruption temporaire du traitement par les inhibiteurs de l’ECA avant

chaque aphérèse a permis d’éviter la survenue de ces réactions. L’emploi de ramipril est donc contre-

indiqué chez les patients en séance d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de

dextrane (voir CONTRE-INDICATIONS). Si un tel traitement est nécessaire, on doit envisager

d’utiliser un autre type d’aphérèse ou une classe d’antihypertenseurs différente.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA, pendant un traitement de désensibilisation par

injection de venin d’hyménoptères (abeilles, guêpes, etc.), on a signalé des cas isolés de réaction

anaphylactoïde prolongée, mettant en danger la vie de ces patients. On a donc interrompu

temporairement, pendant au moins 24 heures, le traitement par les inhibiteurs de l’ECA chez ces

patients et constaté la disparition de ce type de réaction, qui a toutefois réapparu à l’occasion d’une

nouvelle provocation par inadvertance.

Réactions vasomotrices (nitritoïdes) – Or

De rares cas de réactions vasomotrices (dont les symptômes incluent la rougeur du visage, la nausée,

les vomissements et l’hypotension symptomatique) ont été signalés chez des patients recevant de l’or

injectable (aurothiomalate de sodium) en même temps qu’un inhibiteur de l’ECA, dont le ramipril (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

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Considérations périopératoires

Utilisation en chirurgie et en anesthésie

Chez les patients qui subissent une chirurgie ou une anesthésie avec des agents provoquant de

l’hypotension, le ramipril peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération

compensatrice de rénine. En cas d’hypotension considérée comme étant due à ce mécanisme, la

correction peut se faire au moyen d’une recharge volumique.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) a entraîné des changements de la

fonction rénale chez les individus prédisposés. Chez les patients dont la fonction rénale peut être

dépendante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme ceux présentant une

sténose artérielle rénale bilatérale, une sténose artérielle rénale unilatérale sur rein unique, ou encore

une insuffisance cardiaque grave, le traitement par des agents qui inhibent ce système a été associé à de

l’oligurie, à une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.

Chez les patients prédisposés, l’utilisation concomitante d’un diurétique peut faire augmenter le risque

davantage; l’arrêt du traitement diurétique pourrait donc se révéler nécessaire.

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le ramipril, en association avec un ARA contenant de

l’aliskirène est contre-indiqué chez les patients hypotendus présentant un diabète sucré (type 1 ou 2),

une insuffisance rénale modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

), une hyperkaliémie

(> 5 mMol/L) ou une insuffisance cardiaque congestive (voir CONTRE-INDICATIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine [SRA]

par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA, y compris le ramipril, en association avec un ARA ARA ou

d’autres inhibiteurs de l’ECA est contre-indiqué chez les patients hypotendus souffrant de diabète avec

lésions aux organes cibles, d’insuffisance rénale de modérée à grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

d’hyperkaliémie (> 5 mMol/L) ou d’insuffisance cardiaque congestive (voir CONTRE-INDICATIONS

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Inhibition double du système rénine-angiotensine

[SRA] par des ARA, des inhibiteurs de l’ECA ou des médicaments contenant de l’aliskirène).

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de ramipril.

Le ramipril doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale parce que

ceux-ci peuvent avoir besoin de doses plus faibles ou moins fréquentes (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). Durant un traitement en présence d’insuffisance rénale, il faut exercer une

surveillance étroite de la fonction rénale en utilisant les moyens jugés appropriés.

Populations particulières

Femmes enceintes

Administrés à des femmes enceintes, les inhibiteurs de l’ECA peuvent constituer une cause de

morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. Dès que la grossesse est détectée, il faut interrompre le

traitement par le ramipril sans tarder et, si cela est approprié, commencer un traitement de

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remplacement. Les patientes qui planifient de devenir enceintes doivent recevoir un traitement

antihypertenseur de remplacement pour lequel le profil d’innocuité durant la grossesse a été établi.

L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA durant la grossesse est contre-indiquée.

On a également rapporté des naissances prématurées, une persistance du canal artériel et d’autres

malformations cardiaques structurales, ainsi que des malformations neurologiques, à la suite d’une

exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours du premier trimestre de la grossesse.

L’utilisation des inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été

associée à des lésions fœtales et néonatales, incluant l’hypotension, l’hypoplasie crânienne néonatale,

l’anurie, l’insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. On a également signalé de

l’oligohydramnios qui semblait causé par une diminution de la fonction rénale du fœtus; ces cas étaient

associés à une contracture des membres, à une malformation craniofaciale et à un développement

pulmonaire hypoplasique du fœtus.

Les nourrissons exposés in utero aux inhibiteurs de l’ECA doivent faire l’objet d’une étroite

surveillance afin de déceler une hypotension, une oligurie ou une hyperkaliémie possible. En cas

d’oligurie, il faut prendre les mesures nécessaires pour maintenir la tension artérielle et l’irrigation

rénale. Il peut également être nécessaire de procéder à une exsanguino-transfusion ou à une dialyse

pour faire augmenter la tension artérielle ou compenser une altération de la fonction rénale; toutefois,

l’expérience limitée avec ces méthodes n’a pas permis de les associer à des avantages cliniques

significatifs.

De plus, on ne sait pas si le ramipril ou le ramiprilate peuvent être éliminés de l’organisme par

hémodialyse.

Données chez l’animal

On n’a observé aucun effet tératogène attribuable au ramipril dans les études effectuées chez des rates,

des lapines et des macaques femelles gravides à des doses qui représentaient respectivement 2 500,

6,25 et 1 250 fois la dose maximale chez l’humain. Chez les rates, la dose la plus élevée (1 000 mg/kg)

a provoqué une diminution de la consommation de nourriture entraînant une baisse du poids des petits

à la naissance et une diminution du gain pondéral durant la période de lactation. Chez les mères

lapines, on a rapporté de la mortalité (doses

100 mg/kg) ainsi qu’une perte pondérale. Chez les mères

macaques, on a rapporté de la mortalité (

50 mg/kg), des vomissements et une diminution du gain

pondéral.

Femmes qui allaitent

On a pu observer la présence de concentrations d’inhibiteurs de l’ECA dans le lait maternel. L’emploi

de ramipril est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du ramipril chez les enfants n’ont pas été établies; son utilisation n’est donc

pas recommandée dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (> 65 ans)

Bien que l’expérience clinique n’ait pas permis de mettre en lumière des différences entre la réaction

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au traitement chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les patients plus jeunes, on ne peut exclure

une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés. Il est recommandé d’évaluer la fonction

rénale en début de traitement (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance hématologique

Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire en vue de déceler la présence éventuelle

d’une leucopénie. Une surveillance plus fréquente durant la phase initiale du traitement, de même que

chez les patients

qui présentent une insuffisance rénale ou;

qui présentent une maladie du collagène préexistante (p. ex., un lupus érythémateux ou une

sclérodermie) ou;

qui reçoivent d’autres médicaments pouvant modifier leur profil sanguin est recommandée (voir

la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament,

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres

agents pouvant modifier le profil sanguin).

Surveillance de la fonction rénale

Une évaluation appropriée de la fonction rénale devrait accompagner l’utilisation de ramipril, en

particulier au cours des premières semaines de traitement.

Il importe d’assurer une surveillance particulièrement étroite dans les cas suivants :

patients souffrant d’insuffisance cardiaque;

patients atteints d’une affection rénovasculaire (sténose artérielle rénale athéroscléreuse et

dysplasie fibromusculaire);

patients présentant une atteinte rénale;

patients ayant subi une greffe de rein;

patients âgés.

Surveillance des concentrations d’électrolytes

On recommande de surveiller régulièrement la concentration sérique de potassium et de sodium. On

doit en outre assurer des contrôles plus fréquents chez les patients qui présentent une atteinte rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Comme le ramipril est un antihypertenseur, les effets indésirables les plus courants qu’il peut entraîner

sont directement liés à son effet hypotenseur.

On a évalué l’innocuité à long terme du ramipril administré en monothérapie chez des patients

hypertendus. Les effets indésirables graves signalés le plus souvent ont été l’infarctus du myocarde

(0,3 %); l’œdème (0,2 %); l’hypotension (0,1 %); l’accident vasculaire cérébral (0,1 %); et la syncope

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(0,1 %). Un œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le ramipril en

association avec un diurétique.

Les effets indésirables les plus fréquents survenus au cours des essais cliniques ont été les céphalées

(15,1 %); les étourdissements (3,7 %); l’asthénie (3,7 %); les douleurs thoraciques (2,0 %); les nausées

(1,8 %); l’œdème périphérique (1,8 %); la somnolence (1,7 %); l’impuissance (1,5 %); les éruptions

cutanées (1,4 %); l’arthrite (1,1 %); la dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement en raison des

effets indésirables chez 0,8 % des patients traités par le ramipril. Environ 1 % des patients ayant pris

part aux essais cliniques comparatifs réalisés en Amérique du Nord ont dû interrompre leur traitement

en raison de la toux.

Les effets indésirables observés chez > 1 % des patients traités par le ramipril à la suite d’un infarctus

aigu du myocarde (étude AIRE) et pour lesquels on a pu établir un lien causal possible ou probable

avec le médicament à l’essai ont été l’hypotension, l’augmentation de la toux, les étourdissements et

les vertiges, les nausées et les vomissements, l’angine de poitrine, l’hypotension orthostatique, la

syncope, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque grave ou résistante, l’infarctus du myocarde,

les vomissements, les céphalées, des anomalies de la fonction rénale, des douleurs thoraciques

anormales et la diarrhée. Il a fallu interrompre le traitement en raison des effets indésirables chez

36,7 % des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde et qui recevaient le ramipril

comparativement à 40,8 % des patients qui recevaient un placebo.

Le profil d’innocuité du ramipril chez les patients présentant un risque élevé d’événements

cardiovasculaires (étude HOPE) concordait avec les résultats de la surveillance postcommercialisation.

Les motifs d’abandon du traitement ont été la toux (ramipril : 7,3 %; placebo : 1,8 %), l’hypotension et

les étourdissements (ramipril : 1,9 %; placebo : 1,5 %) et l’œdème (ramipril : 0,4 %; placebo : 0,2 %).

Effets indésirables survenus au cours d'essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans un contexte très particulier, les taux d'effets indésirables

observés au cours de ces essais peuvent ne pas être identiques à ceux observés en pratique, et ne

devraient pas être comparés à ceux obtenus durant des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les informations concernant les effets indésirables provenant d'essais cliniques

permettent de préciser les effets secondaires liés au médicament et de donner une idée

approximative de leur fréquence.

Hypertension essentielle

On a évalué l'innocuité du ramipril chez plus de 4 000 patients hypertendus. Environ 500 patients âgés

ont participé à des essais comparatifs. L'innocuité à long terme a été évaluée chez près de 700 patients

traités durant 1 an ou plus. L'incidence des effets indésirables n'était pas plus élevée chez les patients

âgés recevant la même dose quotidienne. La fréquence générale des effets indésirables n’était ni reliée

à la durée du traitement ni à la dose quotidienne totale.

Dans le cadre des essais cliniques contre placebo réalisés en Amérique du Nord, portant sur le

traitement de l'hypertension par le ramipril administré en monothérapie (n=972), on a signalé les effets

indésirables graves suivants : hypotension (0,1 %), infarctus du myocarde (0,3 %), accident vasculaire

cérébral (0,1 %), œdème (0,2 %), syncope (0,1 %). Parmi tous les patients d'Amérique du Nord ayant

pris du ramipril (n=1 244), l'œdème de Quincke est survenu chez 0,1 % des patients traités par le

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ramipril en association avec un diurétique.

Au cours des essais cliniques auxquels ont participé des patients hypertendus sous ramipril en

monothérapie pendant au moins 1 an (n=651), les effets indésirables les plus fréquents étaient les

suivants : céphalées (15,1 %), étourdissements (3,7 %), asthénie (3,7 %), douleurs thoraciques (2,0 %),

nausées (1,8 %), œdème périphérique (1,8 %), somnolence (1,7 %), impuissance (1,5 %), éruptions

cutanées (1,4 %), arthrite (1,1 %), dyspnée (1,1 %). On a dû arrêter le traitement à cause des effets

indésirables chez 5 patients (0,8 %).

Dans le cadre d'essais comparatifs contre placebo, on a observé un excès d'infections des voies

respiratoires supérieures et de syndrome grippal dans les groupes sous ramipril. Ces essais ayant été

réalisés avant que la relation existant entre la toux et les inhibiteurs de l'ECA n'ait été reconnue, il est

possible que dans certains cas, la toux ait été causée par le ramipril. Dans un essai ultérieur, d'une durée

de 1 an, on a observé une augmentation de la toux chez presque 12 % des patients traités sous ramipril,

et on a dû interrompre le traitement chez environ 4 % d'entre eux. Il a fallu mettre fin au traitement, à

cause de la toux, chez environ 1 % des patients sous ramipril en monothérapie dans le cadre des essais

comparatifs nord-américains (n=972).

Effets indésirables peu courants du médicament (<1%)

Les effets indésirables sur le plan clinique survenus chez moins de 1 % des patients sous ramipril, lors

d'essais cliniques contrôlés ou en pharmacovigilance, sont énumérés ci-dessous par système ou

appareil :

Organisme entier : œdème de Quincke

Appareil cardiovasculaire : angine de poitrine, arythmie, douleur thoracique, variations

orthostatiques, aggravation de troubles de la perfusion attribuable à la présence de sténoses vasculaires,

bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, palpitations, hypotension symptomatique, syncope,

tachycardie, sténose vasculaire.

SNC : anxiété, amnésie, confusion, convulsions, dépression, trouble de l’équilibre, perte de l’ouïe,

troubles de l’ouïe, insomnie, sensation ébrieuse, nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie,

polynévrite, agitation, troubles du sommeil, somnolence, acouphène, tremblements, vertige, troubles de

la vue (y compris la vision floue).

Peau : réactions apparentes d'hypersensibilité (se manifestant par urticaire, prurit ou éruption cutanée,

accompagnés ou non de fièvre), photosensibilité, purpura.

D’autres réactions de la peau et des muqueuses peuvent également survenir : érythrodermie/ dermatite

exfoliatrice, éruption maculopapuleuse, maculopapuleux, onycholyse, et exanthème psoriasiforme).

Appareil digestif : malaises abdominales, douleurs abdominales (s’accompagnant parfois de

changements enzymatiques laissant croire à une pancréatite), anorexie, constipation, diarrhée, troubles

digestifs, diminution de l’appétit, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, gastrite,

gastroentérite, glossite, élévation des concentrations d’enzymes pancréatiques, augmentation de la

transpiration, œdème de Quincke de l’intestin, nausées, pancréatite (des cas mortels ont été signalés de

façon très exceptionnelle), altération du goût, douleurs abdominales supérieures, vomissements.

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Sang : agranulocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Hématologie, Neutropénie et agranulocytose).

Hépatobiliaire : Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de bilirubine conjuguée. Dans de rares

cas, les inhibiteurs de l'ECA, y compris le ramipril, ont été associés à un syndrome caractérisé par un

ictère cholestatique évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès du patient.

Reins : atteinte rénale, oligurie et insuffisance rénale aiguë. Hausse du taux d’urée sanguin (BUN) et

de créatinine sérique. Dans de rares cas, on a signalé l’aggravation d’une protéinurie préexistante (bien

que les inhibiteurs de l’ECA abaissent généralement la protéinurie) ou une augmentation de la diurèse

(liée à une amélioration du rendement cardiaque).

Appareil respiratoire : bronchite, bronchospasme (y compris une aggravation de l’asthme),

augmentation de la toux, congestion nasale, sinusite.

Autres : arthralgie, arthrite, conjonctivite, humeur dépressive, dyspnée, œdème, épistaxis,

impuissance, augmentation de la transpiration, perte gustative, malaise, crampes musculaires, myalgie,

baisse de la libido, dysfonction érectile transitoire, gain pondéral.

On a rapporté un syndrome pouvant comporter : fièvre, vasculite, myalgies, arthralgies ou arthrite,

augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose. On peut aussi voir apparaître

éruption cutanée, photosensibilité et autres manifestations dermatologiques.

Anomalies des résultats hématologiques et biologiques

On a rapporté les anomalies suivantes dans les résultats hématologiques et biochimiques : diminution

du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine ou de l’hématocrite; élévations des enzymes

hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’acide urique et du glucose sanguin; hyponatrémie; hausse de la

créatinine; hausse de l’azote uréique du sang; protéinurie et élévations importantes du potassium

sérique.

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Organisme entier : réactions anaphylactiques, œdème de Quincke (des cas mortels ont été signalés),

fatigue.

Appareil cardiovasculaire : troubles vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques

cérébraux et les accidents ischémiques transitoires).

SNC : troubles de l’attention, sensation de brûlure (principalement au niveau de la peau du visage ou

des extrémités), altération de la psychomotricité (réactions défaillantes), déclenchement ou aggravation

du phénomène de Raynaud, perturbation de l’odorat.

Peau : érythème polymorphe, exacerbation du psoriasis, exanthème lichéniforme et pemphigoïde,

énanthème pemphigoïde, pemphigus, alopécie réversible, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse

épidermique toxique.

Page 16 de 42

Système endocrinien : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH).

Appareil digestif : stomatite aphteuse

Sang : dépression de la moelle osseuse, anémie hémolytique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Système sanguin, Neutropénie et agranulocytose), pancytopénie.

Affections hépatobiliaires : insuffisance hépatique aiguë, un ictère cholestatique ou cytolytique, une

hépatite (les cas de dénouement fatal ont été très exceptionnels), des cas isolés de lésions hépatiques (y

compris insuffisance hépatique aiguë) peuvent se produire.

Modifications des résultats d’essais de laboratoire : diminution de la natrémie.

Autres : gynécomastie, présence d’anticorps antinucléaires.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom propre

Réf.

Effets

Commentaire

ENTRESTO

(sacubitril/valsartan)

L’emploi concomitant d’un

ICEA avec ENTRESTO

(sacubitril/ valsartan) est contre-

indiqué car l’inhibition

simultanée de la néprilysine et

de l’ECA peut accroître le

risque d’œdème de Quincke.

L’emploi concomitant avec ENTRESTO

(sacubitril/valsartan) est contre-indiqué.

Un intervalle d’au moins 36 heures doit séparer

la prise de la dernière dose de

sacubitril/valsartan du début du traitement par le

ramipril. Dans le cas d’un passage de ramipril

au sacubitril/valsartan, un intervalle d’au moins

36 heures doit séparer la prise de la dernière

dose de ramipril et l’initiation du traitement par

le sacubitril/valsartan (voir CONTRE-

INDICATIONS, et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Acénocoumarol

Pas d’effet significatif sur la

tension artérielle, la vitesse de

coagulation et les facteurs de

coagulation avec l’emploi du

ramipril.

Dans le cadre d’un essai par administration

réitérée portant sur les interactions

pharmacodynamiques et réalisé à double insu et

avec témoins placebo, on a administré à 14

patients souffrant d’hypertension légère du

ramipril et des doses thérapeutiques

d’acénocoumarol; les résultats ont révélé que la

tension artérielle, la vitesse de coagulation,

mesurée par un thrombotest, et les facteurs de

coagulation n’ont pas été modifiés de façon

significative.

Agents provoquant la

libération de rénine

Augmentation de l’effet

antihypertenseur

Les agents antihypertenseurs qui provoquent la

libération de rénine (p.ex., les diurétiques)

augmentent l’effet antihypertenseur du ramipril.

Agents augmentant la

concentration sérique de

Étant donné que le ramipril

diminue la production

Il faut réserver l’administration de diurétiques

d’épargne potassique, tels que la spironolactone,

Page 17 de 42

Nom propre

Réf.

Effets

Commentaire

potassium

d’aldostérone, une élévation du

potassium sérique peut survenir

le triamtérène, l’amiloride, les suppléments

potassiques ou d’autres produits médicinaux qui

peuvent accroitre la kaliémie, aux cas

d’hypokaliémie avérée; de plus, il faut les

administrer avec prudence et mesurer

fréquemment la concentration sérique de

potassium, parce que ces agents peuvent

entraîner une augmentation significative, parfois

grave, de celle-ci. Les succédanés du sel qui

contiennent du potassium doivent aussi être

utilisés avec prudence (voir également « Agents

anti-inflammatoires non stéroïdiens »).

Alcool

Augmentation de la

vasodilatation.

L’alcool peut accroître l’effet du ramipril.

Allopurinol,

immunosuppresseurs,

corticostéroïdes,

procaïnamide, cytostatiques

et autres agents pouvant

modifier le profil sanguin

Probabilité accrue de réactions hématologiques.

Antiacides

Pas d’effet

Dans le cadre d’un essai croisé ouvert avec

randomisation portant sur une dose unique et

auquel ont participé 24 hommes, il a été établi

que l’administration concomitante d’un

antiacide, composé d’hydroxydes de magnésium

et d’aluminium, n’a pas modifié la

biodisponibilité du ramipril ni le profil

pharmacocinétique du ramiprilate.

Antidiabétiques (p. ex.,

insuline et sulfonylurées)

L’administration d’inhibiteurs

de l’ECA peut diminuer

l’insulinorésistance. Dans des

cas isolés, un tel effet est

susceptible d’entraîner des

réactions hypoglycémiques chez

les patients qui prennent

également des antidiabétiques.

Il est recommandé de procéder à une

surveillance particulièrement étroite de la

glycémie durant la phase initiale du traitement

concomitant.

Traitement diurétique

concomitant

Chez les patients qui prennent

concurremment des inhibiteurs

de l’ECA et des diurétiques, et

particulièrement chez ceux qui

ont amorcé un traitement

diurétique récemment, on peut

parfois observer une baisse

excessive de la tension artérielle

après le début du traitement.

On peut réduire au minimum les risques

d’hypotension après l’administration de la

première dose de ramipril soit en interrompant

le traitement diurétique, soit en augmentant

l’apport de sel avant de commencer le

traitement par la ramipril. S’il n’est pas possible

d’interrompre le traitement diurétique, il faut

diminuer la dose de départ de ramipril et

soumettre le patient à une étroite surveillance

durant plusieurs heures après l’administration de

la première dose, et ce, jusqu’à ce que la tension

artérielle se soit stabilisée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). On recommande de

surveiller régulièrement la concentration sérique

de sodium chez les patients qui reçoivent un

traitement diurétique en concomitance avec le

ramipril.

Page 18 de 42

Nom propre

Réf.

Effets

Commentaire

Thérapie de

désensibilisation

Le risque et la sévérité des

réactions anaphylactiques et

anaphylactoïdes au venin

d’insectes sont accrus avec les

inhibiteurs de l’ECA.

Il est présumé que cet effet pourrait également

se produire en relation avec d’autres allergènes.

Digoxine

Dans le cadre d’un essai ouvert,

on a administré à 12 patients de

multiples doses de ramipril et de

digoxine, et on n’a observé

aucun changement quant aux

concentrations sériques de

ramipril, de ramiprilate et de

digoxine.

Inhibiteurs de la DDP-IV

(linagliptine, saxagliptine,

sitagliptine)

Les patients sous traitement

concomitant par un inhibiteur de

la DDP-IV pourraient voir leur

risque d’œdème de Quincke

accru.

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on

initie un traitement par le ramipril chez des

patients qui prennent déjà un inhibiteur de la

DPP-IV ou vice versa (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Œdème de

Quincke – tête, cou ou extrémités)

Inhibition double du

système rénine-angiotensine

(SRA) par des ARA, des

inhibiteurs de l’ECA ou des

médicaments contenant de

l’aliskirène

EC, C

L’inhibition double du système rénine-

angiotensine (SRA) par des inhibiteurs de

l’ECA, y compris le ramipril, des ARA ou des

médicaments contenant de l’aliskirène est

contre-indiquée chez les patients atteints de

diabète et/ou d’insuffisance rénale modérée ou

grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

L’utilisation de ramipril en association avec un

ARA est contre-indiquée chez les patients

souffrant de néphropathie diabétique (voir la

section CONTRE-INDICATIONS).

De plus, la coadministration d’inhibiteurs de

l’ECA, comme le ramipril, avec d’autres agents

bloquant le SRA, comme les ARA ou les

médicaments contenant de l’aliskirène, n’est

généralement pas recommandée chez les autres

patients étant donné qu’un tel traitement a été

associé à une incidence accrue d’hypotension

sévère, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

(Voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Inhibition double

du système rénine-angiotensine [SRA])

Des réactions vasomotrices (les

symptômes comprennent des

rougeurs au visage, de la

nausée, des vomissements et de

l’hypotension symptomatique)

ont été signalées rarement chez

des patients suivant une thérapie

avec de l’or injectable

(aurothiomalate de sodium)

parallèlement à une thérapie par

inhibiteur de l’ECA, y compris

le ramipril

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Nom propre

Réf.

Effets

Commentaire

Héparine

Une élévation de la

concentration sérique de

potassium est possible.

Lithium

On a observé une augmentation

de la concentration sérique de

lithium ainsi que des

symptômes d’intoxication au

lithium chez des patients qui

recevaient des inhibiteurs de

l’ECA pendant un traitement

par le lithium.

Il faut administrer ces médicaments avec

prudence, et on recommande de mesurer

fréquemment la concentration sérique de

lithium. L’administration concomitante d’un

diurétique peut augmenter davantage le risque

d’intoxication au lithium.

Inhibiteurs du mTOR

p.ex. sirolimus, évérolimus,

temsirolimus

On a observé une fréquence

accrue d’œdème de Quincke

chez les patients prenant des

inhibiteurs de l’ECA avec des

inhibiteurs de mTOR

mammalian target of

rapamycin » : cible

mammalienne de la

rapamycine).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on

initie le ramipril auprès de patients qui prennent

déjà un inhibiteur de la mTOR ou vice versa

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Œdème de Quincke – tête, cou ou extrémités).

Inhibiteurs d'endopeptidase

neutre (NEP)

Les inhibiteurs de l’ECA sont

connus pour causer de l’œdème

de Quincke. Ce risque peut

augmenter avec l’emploi

concomitant d’un inhibiteur

d’endopeptidase neutre

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on

initie le ramipril auprès de patients qui prennent

déjà un inhibiteur d’endopeptidase neutre ou

vice versa (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Généralités, Œdème de

Quincke – tête, cou ou extrémités).

Agents anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS) et

acide acétylsalicylique

L’administration concomitante

d’agents anti-inflammatoires

non stéroïdiens (p. ex.,

l’indométhacine) peut atténuer

l’effet antihypertenseur des

inhibiteurs de l’ECA.

L’administration concomitante

d’inhibiteurs de l’ECA et

d’AINS augmente le risque

d’atteinte rénale et peut causer

une hausse du potassium sérique

Éviter dans la mesure du possible. Sinon, il est

recommandé de surveiller de près la créatinine

sérique, le potassium et le poids du patient.

Observer le patient pour s’assurer que les effets

diurétiques sont bien obtenus. Surveiller la

tension artérielle et la fonction rénale.

Augmenter la dose au besoin ou cesser le

traitement par les AINS.

Autres agents exerçant un

effet antihypertenseur (p.

ex., dérivés nitrés)

Une potentialisation de l’effet

antihypertenseur de ces

médicaments est à prévoir.

Une augmentation de la

consommation de sel peut

atténuer l’effet antihypertenseur.

Vasopresseurs

sympathomimétiques

Ces agents peuvent réduire

l’effet antihypertenseur du

ramipril.

Il est recommandé d’exercer une surveillance

particulièrement étroite de la tension artérielle.

Warfarine

L’administration concomitante

de ramipril et de warfarine n’a

pas altéré l’effet anticoagulant

de cette dernière.

C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Les capsules doivent être avalées entières. NE PAS ouvrir, diviser, écraser ou mâcher les capsules.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Hypertension essentielle

La posologie du ramipril doit être individualisée. Avant de commencer le traitement, il faut tenir

compte des antihypertenseurs que le patient a reçu peu de temps auparavant, de l’ampleur de

l’élévation de la tension artérielle et de la teneur en sel de son régime alimentaire. Il peut être

nécessaire d’ajuster la posologie des autres antihypertenseurs utilisés en association avec le ramipril.

Monothérapie

Chez les patients qui ne prennent pas de diurétique, on recommande de commencer le traitement par

2,5 mg de ramipril, 1 fois par jour. La posologie doit être ajustée selon la réponse de la tension

artérielle, généralement à intervalles d’au moins 2 semaines. La plage posologique habituelle se situe

entre 2,5 et 10 mg, 1 fois par jour. La dose quotidienne ne doit pas excéder 20 mg.

Chez certains patients traités 1 fois par jour, l’effet antihypertenseur peut diminuer vers la fin de

l’intervalle posologique. On peut évaluer ce phénomène en mesurant la tension artérielle juste avant

l’administration du médicament afin de déterminer si la tension artérielle est maîtrisée de façon

satisfaisante durant 24 heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager l’administration de la même dose

quotidienne totale, répartie en 2 prises égales, ou une augmentation de la dose. Si l’administration de

ramipril en monothérapie ne suffit pas à maîtriser la tension artérielle, on peut ajouter un diurétique au

traitement. Il se peut qu’il soit ensuite possible de diminuer la dose de ramipril.

Traitement diurétique concomitant

Une hypotension symptomatique peut survenir occasionnellement après l’administration de la dose de

départ de ramipril et elle est plus susceptible de se produire chez les patients qui reçoivent un

traitement diurétique concomitant. Si possible, il faut arrêter l’administration du diurétique durant 2-3

jours avant de commencer le traitement par le ramipril afin de diminuer le risque d’hypotension (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). S’il est impossible d’interrompre le traitement diurétique, il

faut administrer une dose de départ de 1,25 mg de ramipril et exercer une étroite surveillance médicale

durant plusieurs heures et ce, jusqu’à ce que la tension artérielle soit stabilisée. La posologie de

ramipril doit par la suite être ajustée (tel que nous l’avons décrit ci-dessus) jusqu’à l’obtention de

l’effet optimal.

Utilisation en présence d’insuffisance rénale

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min/1,73m

(créatinine

sérique

>

2,5 mg/dL), on recommande de commencer le traitement par une dose de départ de 1,25 mg

de ramipril, 1 fois par jour. La posologie peut être ajustée à la hausse jusqu’à ce que la tension

artérielle soit maîtrisée ou jusqu’à ce qu’on atteigne la dose quotidienne totale maximale, soit 5 mg.

Chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à

10 mL/min/1,73m

), il ne faut pas dépasser la dose quotidienne maximale de 2,5 mg de ramipril.

Utilisation en présence d’insuffisance hépatique

La réponse au traitement par le ramipril peut être amplifiée ou diminuée. Chez ces patients, le

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traitement doit donc être instauré uniquement sous surveillance médicale étroite. La dose quotidienne

maximale permise dans de tels cas est de 2,5 mg.

SURDOSAGE

On possède peu de données sur le surdosage par le ramipril chez l’humain. On a rapporté seulement 2

cas de surdosage.

Dans le cas d’un surdosage par le ramipril, il est probable que celui-ci se manifeste, sur le plan

clinique, par des symptômes attribuables à une hypotension grave que l’on doit normalement traiter par

remplissage vasculaire en injectant par voie intraveineuse un soluté physiologique salé.

Un surdosage peut provoquer une vasodilatation périphérique excessive (s’accompagnant d’une

hypotension marquée, de choc), une bradycardie, un déséquilibre électrolytique et une insuffisance

rénale.

Prise en charge

Les principales mesures de détoxication consistent notamment en un lavage gastrique et en

l’administration d’agents adsorbants ou de sulfate de sodium (si possible dans les 30 minutes suivant

l’ingestion). En présence d’une hypotension, on doit envisager l’administration d’un antagoniste

adrénergique (p. ex., norépinéphrine, dopamine) ou d’angiotensine II (angiotensinamide), laquelle n’est

généralement offerte que par quelques laboratoires de recherche, en plus d’assurer la correction des

déficits hydrique et sodique.

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’efficacité de la diurèse osmotique, de la modification du pH

urinaire, de l’hémofiltration ou de la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du ramiprilate

de l’organisme. Si l’on considère malgré tout recourir à la dialyse ou à l’hémofiltration, se reporter à la

section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système immunitaire, Réactions anaphylactoïdes

aux membranes pendant l’hémodialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le ramipril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).

Après administration orale, le ramipril est rapidement hydrolysé en ramiprilate, son principal

métabolite actif.

L’ECA catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice, l’angiotensine II.

Cette dernière stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’inhibition de l’activité de

l’ECA entraîne une baisse de la concentration d’angiotensine II, ce qui provoque une diminution de la

vasoconstriction et de la sécrétion d’aldostérone. Cette diminution de la concentration d’aldostérone

peut se traduire par une légère augmentation du potassium sérique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme, Hyperkaliémie et utilisation concomitante de

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Page 22 de 42

diurétiques d’épargne potassique). La diminution de la concentration d’angiotensine II se traduit par

l’absence de rétroaction inhibitrice sur la sécrétion de rénine par les reins, ce qui entraîne une

augmentation de l’activité rénine plasmatique.

L’ECA est également appelée « kininase II ». On comprend donc que le ramipril peut également

inhiber la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur, ce qui peut contribuer à son effet

thérapeutique.

Pharmacodynamie

L’administration de ramipril à des patients souffrant d’hypertension essentielle légère ou modérée

entraîne une baisse de la tension artérielle, à la fois en positions couchée et debout, habituellement

accompagnée de variations orthostatiques ou de changements de la fréquence cardiaque peu

importants, voire absents. L’hypotension orthostatique symptomatique est rare, bien qu’elle puisse se

produire chez les patients qui souffrent d’un déficit hydrique ou sodique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Dans des essais portant sur des doses uniques, on a observé que des doses de 5 à 20 mg de ramipril

abaissaient la tension artérielle en 1 à 2 heures, les réductions maximales étant atteintes de 3 à 6 heures

après l’administration du médicament. Aux doses recommandées, administrées 1 fois par jour, les

effets antihypertenseurs ont persisté durant 24 heures.

L’efficacité du ramipril semble similaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) et chez les patients

adultes plus jeunes recevant les mêmes doses quotidiennes.

Dans des essais comparant la même dose quotidienne de ramipril, administrée en une seule dose le

matin ou fractionnée en 2 prises par jour, on a observé que les baisses de tension artérielle, mesurées le

matin au moment où les concentrations sanguines sont minimales, étaient plus importantes chez les

patients qui avaient reçu le médicament en doses fractionnées.

Bien que le mécanisme par lequel le ramipril réduit la tension artérielle semble résulter principalement

de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le ramipril a un effet

antihypertenseur même chez les patients présentant une hypertension à rénine basse.

Lorsqu’on administre ramipril en association avec un diurétique thiazidique, l’effet antihypertenseur de

l’association médicamenteuse est plus grand que celui observé avec l’un ou l’autre de ces agents utilisé

seul.

L’interruption soudaine du traitement par le ramipril n’a pas provoqué d’augmentation rapide de la

tension artérielle.

Page 23 de 42

Pharmacocinétique

Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du ramipril en capsules après

l’administration d’une dose unique de 2,5 mg, de 5 mg et de 10 mg

Valeurs moyennes ± ÉT et (écart) n = 12

(11 sujets ont reçu la capsule dosée à 5 mg)

Dose unique

[ng/mL]

(0-12)

[ng*h/mL]

capsule dosée à 2,5 mg

10,40 ± 6,93

0,69 ± 0,22

13,23 ± 9,34

(3,20 – 29,10)

(0,50 – 1,25)

(4,30 – 34,30)

capsule dosée à 5 mg

21,54 ± 8,10

0,70 ± 0,31

31,71 ± 20,57

(11,00 – 35,20)

(0,50 – 1,50)

(11,60 – 70,50)

capsule dosée à 10 mg

50,96 ± 22,24

0,79 ± 0,42

70,78 ± 33,65

(13,60 – 89,70)

(0,25 – 1,50)

(17,30 – 128,80)

Absorption :

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé et il atteint sa concentration plasmatique

maximale en 1 heure. Le ramipril est absorbé dans une proportion de 50 % à 60 %, et la présence de

nourriture dans le tube gastro-intestinal ne modifie pas cette donnée de façon significative, bien que la

vitesse d’absorption du médicament soit diminuée.

À la suite de l’administration d’une dose unitaire de ramipril pouvant aller jusqu’à 5 mg, les

concentrations plasmatiques de ramipril et de ramiprilate n’augmentent pas de façon proportionnelle à

la dose, mais plutôt de façon supérieure; toutefois, après l’administration d’une dose unitaire de 5 mg à

20 mg de ramipril, les concentrations plasmatiques de la molécule mère et de son métabolite actif sont

proportionnelles à la dose. La pharmacocinétique non linéaire observée à la suite de l’administration

des doses les plus faibles de ramipril relève de la saturabilité de la liaison du ramiprilate à l’ECA. À

l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration de ramiprilate en fonction du temps

pendant 24 heures est cependant proportionnelle à la dose, lorsque celle-ci se situe à l’intérieur de la

plage posologique recommandée. En outre, en administrant 5 mg de ramipril par voie orale et la même

dose par voie intraveineuse, on constate que la biodisponibilité absolue du ramipril est de 28 % et celle

du ramiprilate de 44 %.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de façon triphasique. La diminution initiale

rapide, qui représente la distribution du médicament, a une demi-vie de 2 à 4 heures. Le ramiprilate

passe par 2 phases d’élimination, en raison de la puissance de sa liaison à l’ECA et de la lenteur avec

laquelle il se dissocie de l’enzyme. Pendant la phase d’élimination apparente, le médicament a une

demi-vie de 9 à 18 heures, alors que celle-ci est prolongée jusqu’à plus de 50 heures pendant la phase

terminale d’élimination. Après de multiples doses quotidiennes de 5 à 10 mg de ramipril, la demi-vie

des concentrations de ramiprilate était de 13 à 17 heures, mais a été considérablement prolongée à une

dose de 2,5 mg (27 à 36 heures).

Lorsqu’on administre le produit 1 fois par jour, la concentration plasmatique de ramiprilate atteint

l’état d’équilibre à la quatrième dose. À l’état d’équilibre, la concentration de ramiprilate est plus

élevée que celle observée après l’administration de la première dose de ramipril, et ce, particulièrement

à faible dose (2,5 mg).

Page 24 de 42

Distribution :

Après son absorption, le ramipril est rapidement hydrolysé dans le foie, ce qui conduit à la formation

de son métabolite actif, le ramiprilate. La concentration plasmatique maximale de ramiprilate est

atteinte de 2 à 4 heures après l’ingestion du médicament. La liaison du ramipril aux protéines sériques

est d’environ 73 % et celle du ramiprilate est de 56 %.

Métabolisme :

Le ramipril est presque entièrement transformé en son métabolite actif, le ramiprilate, ainsi qu’en ester

de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazinique et en glycuroconjugés de ramipril et de ramiprilate,

qui sont tous inactifs.

Excrétion :

Après l’administration orale de ramipril, environ 60 % de la molécule mère et de ses métabolites sont

excrétés dans l’urine et environ 40 % dans les fèces. La proportion du médicament récupérée dans les

fèces peut être constituée des métabolites excrétés par voie biliaire et de la part du médicament qui n’a

pas été absorbée. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans l’urine sous forme de

ramipril inchangé.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées :

Un essai visant l’étude de la pharmacocinétique du produit, portant sur une dose unique et réalisé chez

un petit nombre de patients âgés, a révélé que la concentration maximale et l’aire sous la courbe (ASC)

de la concentration de ramiprilate sont plus élevées chez les patients plus âgés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Personnes âgées).

Race :

L’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA est généralement moins important chez les personnes

de race noire.

Insuffisance hépatique :

Chez des patients souffrant d’une altération de la fonction hépatique, la concentration plasmatique de

ramipril a pratiquement triplé, bien que la concentration maximale de ramiprilate chez ces patients n’ait

pas été différente de celle qu’on avait observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

On constate une réduction de l’excrétion urinaire du ramipril, du ramiprilate et de leurs métabolites

chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Chez des patients dont la clairance de

la créatinine était inférieure à 40 mL/min/1,73 m

, on a observé des augmentations, par rapport aux

sujets dits normaux, de la C

et de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations de ramipril et de

ramiprilate, lors de l’administration de multiples doses de 5 mg de ramipril (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION – Posologie recommandée et ajustement posologique, Utilisation en présence

d’insuffisance rénale).

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ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver MAR-RAMIPRIL dans son contenant d’origine à température ambiante entre 15°C et 30°C,

à l’abri de la lumière et de l’humidité et pas au-delà de la date de péremption indiquée sur le contenant.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les capsules MAR-RAMIPRIL à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg et 15,0 mg renferment

respectivement les concentrations suivantes de ramipril, l’ingrédient actif : 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg,

10,0mg et 15,0 mg.

Les ingrédients non médicinaux entrant dans la composition de toutes les concentrations de MAR-

RAMIPRIL sont : amidon prégélatinisé et amidon prégélatinisé (Lycatab)

Composition de la tunique de la capsule

MAR-RAMIPRIL à 1,25 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle,

parahydroxybenzoate de propyle, oxyde de fer jaune et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 2,5 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle,

parahydroxybenzoate de propyle, carmoisine, rouge ponceau 4R, jaune orangé et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 5 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate

de propyle, bleu brillant, carmoisine, rouge ponceau 4R, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 10 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle,

parahydroxybenzoate de propyle bleu brillant, carmoisine, érythrosine, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 15 mg contient : gélatine, parahydroxybenzoate de méthyle,

parahydroxybenzoate de propyle, bleu brillant, phloxine, oxyde de fer noir, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL est présenté en capsules de gélatine dure dans les concentrations suivantes :

1,25 mg : Capsules de gélatine dure jaunes/blanches de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘1.25’

en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

2,5 mg : Capsules de gélatine dure orange/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘2.50’

en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

5,0 mg : Capsules de gélatine dure marron/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘5’ en

encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

10,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/blanches, de taille ‘4’, portant l’inscription imprimée ‘10’

en encre noire, remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

15,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/grises, de taille ‘3’, portant l’inscription imprimée ‘15’ en

encre noire, remplies d’un mélange blanc à blanc cassé.

Les capsules MAR-RAMIPRIL à 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg et 15,0 mg sont

conditionnées en boites de 30 (plaquettes alvéolées 3 x 10) capsules et les capsules à 2,5mg,

5,0 mg, 10,0mg et 15mg sont aussi disponibles en flacons de polyéthylène blanc à haute densité

(PEHD) de 100 et 500 capsules.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Ramipril

Nom chimique :

N-[(S)- 1 -éthoxycarbonyl-3 -phénylpropyl]-L-alanyl]-(1 S,3 S,5S)-

2-azabicyclo[3 .3 .0]octane-3-acide carboxylique

Structure moléculaire :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

416,5 g/mol

Propriétés physicochimiques :

Poudre cristalline, blanche ou blanc cassé dont le point de fusion se

situe entre 105 °C et 112 °C. Légèrement soluble dans l’eau, et

franchement

soluble dans l’éthanol et le méthanol.

Page 27 de 42

ESSAIS CLINIQUES

Une étude croisée avec permutation, équilibrée, à dose unique et à répartition aléatoire,

comportant deux traitements deux périodes et deux séquences a été menée en double

insu auprès de 29 adultes de sexe masculin, en bonne santé et à jeun, dans le but

d’établir la bioéquivalence entre les capsules MAR-RAMIPRIL à 5,0 mg de Marcan

Pharmaceuticals Inc., et les capsules Altace

®

(ramipril) à 5,0 mg de Sanofi-Aventis

Canada Inc.

Ramipril

(1 x 5 mg)

À partir de données mesurées

non corrigées pour la puissance

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

MAR-Ramipril*

Altace

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng.h/mL)

49,015

52,909 (40,28)

51,813

57,087 (45,57)

94,38

86,78 – 102,65

(ng.h/mL)

49,937

53,876 (40,03)

53,193

58,461 (44,71)

93,68

86,04 - 102,00

(ng/mL)

36,892

38,795 (28,92)

34,521

36,736 (35,84)

106,74

97,70 - 116,61

0,500 (0,250 –

2,000)

0,750 (0,500 –

2,500)

2,132 (27,47)

3,124 (157,10)

MAR-RAMIPRIL, par Marcan Pharmaceuticals Inc., Canada

Altace fabriqué par Sanofi-Aventis Canada Inc. (Échantillons achetés au Canada)

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

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PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Tableau 3 : Mode d’action

Étude

Espèce

N

bre

par

groupe

Voie

d’administration

Dose

Résultats

Inhibition de l’effet

hypertenseur de l’angiotensine I

après l’administration orale de

ramipril

Chien

n = 6

n = 3

Orale

orale

1,0 mg/kg

On a observé une inhibition

proportionnelle à la dose qui

a duré plus de 6 heures.

Effet du prétraitement par le

ramipril sur les changements

de la TA induits par

l’administration i.v.

d’angiotensine I,

d’angiotensine II et de

sympathomimétiques

n = 5

n = 6

orale

1,0 mg/kg

Les effets de l’angiotensine

I et des

sympathomimétiques à

action indirecte sont

inhibés, alors que les effets

de l’angiotensine II et des

sympathomimétiques à

action directe ne sont pas

altérés par le ramipril.

Effet du ramipril sur des

chiens présentant un déficit

sodique (provoqué par

l’administration de

furosémide)

Chien

n = 6

orale

10 mg/kg

L’augmentation de

l’activité de la rénine

plasmatique induite par le

ramipril est accrue par le

furosémide; le ramipril n’a

pas d’effet sur la fréquence

cardiaque

Inhibition in vitro de l’ECA

par le ramipril

Poumon

de lapin

in vitro

= 26 ± 8 nmol/L

Effet du ramipril et du

captopril sur le débit sanguin

rénal, la résistance du système

vasculaire rénal et la tension

artérielle

n = 5

intra-artérielle

0,1 mg/kg

Le ramipril a causé une

augmentation du débit

sanguin rénal et une

diminution de la résistance

du système vasculaire rénal

plus importantes que celles

observées lors de

l’administration d’une dose

10 fois plus élevée de

captopril; le captopril a

entraîné une diminution de

la TA générale, mais pas le

ramipril.

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Tableau 4 : Effets sur la tension artérielle

Modèle

d’hypertension

Espèce

N

bre

par

groupe

Voie

d’adminis-

tration

Dose

Durée du

traitement

Résultats

Rats spontanément

hypertendus

n = 5

orale

1 mg/kg

0,01, 0,1,

1 et 10 mg/

kg/jour

aiguë

5 semaines

Baisses significatives

de la TA (toutes doses

confondues) qui ont

persisté durant 2

semaines

(administration

prolongée) et 72 h

(administration à court

terme)

Hypertension

périnéphrétique

rénale (pas

d'augmentation de

l'activité de la rénine

plasmatique)

Chien

n = 5

orale

10 mg/kg

1 mg/kg/jour

aiguë

5 jours

Diminution

significative de la

tension artérielle

générale

Hypertension

provoquée par

installation d’une

pince sur l’un des 2

reins (2 reins, 1

pince)

n = 8

orale

1,10 mg/kg

aiguë

Retour à la normale

des chiffres

tensionnels

Libération d'un

pédicule rénal obstrué

n = 6

orale

0,1 mg/kg

aiguë

Aucune hypertension

Tableau 5 : Pharmacocinétique et biodisponibilité

Paramètre de l'étude

(après administration orale

de ramipril)

Résultats

Rat (2 mg/kg)

Chien (2 mg/kg)

Humain (10 mg)

Absorption gastro-intestinale

de ramipril marqué au C

56 %

43 %

56 %

Concentrations sanguines

maximales de radioactivité

0,5 h

0,5 à 1 h

0,3 h

plasmatique de

radioactivité

0,6 h

1,0 et 3,8 h

(diphasique)

0,5 et 2,9 h

(diphasique)

Distribution de la

radioactivité

Forte concentration dans le

foie, les reins et surtout les

poumons. Concentration

totale pour le fœtus :

0,05 % dans le lait

maternel : 0,25%

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Paramètre de l'étude

(après administration orale

de ramipril)

Résultats

Rat (2 mg/kg)

Chien (2 mg/kg)

Humain (10 mg)

Liaison aux protéines

sériques (plage de

concentrations de 0,01 à 10

µg/mL

ramipril :

ramiprilate : 41 %

ramipril : 72 %

ramiprilate : 47 %

ramipril : 73 %

ramiprilate : 56 %

Métabolisme

Ramipril métabolisé en

ramiprilate

Ramipril métabolisé en ramiprilate et en

dicétopipérazines inactives

Excrétion de la radioactivité

urine : 26 %

fèces : 71 %

(les 2) : 1,6 à 4,8 h et

23 à 42 h

urine : 15 %

: 9,3 h

fèces : 79 %

: 8 h

urine : 56 %

: 7,2 et 127 h

fèces : 40 %

: 11 et 110 h

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Le tableau ci-dessous présente par espèce les DL

obtenues en administrant du ramipril par voies

orale et

intraveineuse.

Tableau 6 : Toxicité aiguë

Voie d’administration

Espèce

Sexe

DL

50

Orale

Souris

Mâle

10 933 mg/kg

Femelle

10 048 mg/kg

Mâle

> 10 000 mg/kg

Femelle

> 10 000 mg/kg

Chien

Mâle

> 1 000 mg/kg

Intraveineuse

Souris

Mâle

1 194 mg/kg

Femelle

1 158 mg/kg

Mâle

688 mg/kg

Femelle

609 mg/kg

On a observé, chez les souris, les symptômes suivants : diminution de l’activité spontanée,

accroupissement, hypothermie, dyspnée et convulsions cloniques; on a également signalé des morts

sont survenues dans les 30 minutes suivant l’administration intraveineuse d’une part et dans les 24 heures

suivant son administration orale d’autre part. Chez les survivants, les symptômes ont

disparu de 1 à 5

jours après l’administration du produit; les autopsies n’ont révélé aucune anomalie

chez les animaux

ayant survécu au traitement. Chez les rats, on a noté une diminution de l’activité

spontanée lors de

l’administration par voie orale, tandis qu’après l’administration intraveineuse, des signes semblables à

ceux survenus chez les souris sont apparus; la toxicité létale s’est manifestée

par des convulsions

cloniques (administration intraveineuse).

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Tableau 7 : Toxicité chronique

Espèce

Durée du

traitement

N

bre

d’animaux

par groupe

Voie

d’adminis-

tration

Dose

(mg/kg/jour)

Effets

Souris

28 jours

90 jours

2 M, 2 F

2 M, 3 F

Orale

1 000

Diminution du nombre

d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite,

augmentation du taux de

réticulocytes et hyperplasie de

l’appareil juxtaglomérulaire.

30 jours

10 et 15 M

10 et 15 F

Orale

2,5, 80,

2500

À toutes les doses : baisse du poids

corporel, diminution du poids du

foie, augmentation du poids des

reins. À

80 mg/kg/jour :

diminution du poids du cœur.

À 2 500 mg/kg/jour : diminution du

nombre d’érythrocytes, de

l’hématocrite et de la concentration

de bilirubine; augmentation de

l’azote uréique du sang (BUN).

3 mois

10 et 15 M

10 et 15 F

Orale

2,5, 80, 500

À toutes les doses : Baisse du

chlorure et de la transaminase

glutamique-oxalo-acétique (GOT),

augmentation du phosphore et de

l’azote uréique du sang (AUS).

À 80 mg/kg/jour : diminution du

poids du cœur, du foie et de la

prostate, augmentation du poids

des reins, atrophie de certains

segments des tubules rénaux et

augmentation de la créatinine

sérique. À 500 mg/kg/jour :

diminution du poids corporel et du

poids du cœur, augmentation du

poids des reins et des surrénales.

Diminution du nombre

d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite

et augmentation de la

concentration de bilirubine.

Augmentation du nombre de

segments atrophiés des tubules

rénaux. Nécrose modérée de la

muqueuse gastrique.

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Espèce

Durée du

traitement

N

bre

d’animaux par

groupe

Voie

d’adminis-

tration

Dose

(mg/kg/jour)

Effets

3 mois

10 M

10 F

Orale

500, 1/3 solution

de Ringer à

boire

Augmentation du nombre de

segments atrophiés des tubules

rénaux.

6 mois

10 et 20 M

10 et 20 F

Orale

0,1, 0,25, 3,2,

40, 500

À toutes les doses : augmentation de

la bilirubine sérique, diminution du

poids du cœur. À

40 mg/kg/jour :

augmentation du poids des reins,

diminution du nombre

d’érythrocytes, du taux

d’hémoglobine et de l’hématocrite,

augmentation de l’azote uréique du

sang (BUN). Atrophie du tube

contourné distal, formation de

coussinets fibromusculaires de

nature non évolutive dans la tunique

musculaire muqueuse de l’estomac.

6 mois

20M, 20F

Orale

3.2, 40, 500, 1/3

solution de

Ringer à boire

À toutes les doses : Formation de

coussinets fibromusculaires ou

solitaires dans la tunique musculaire

muqueuse de la grosse tubérosité de

l’estomac.

18 mois

20-25 M

20-25 F

Orale

0,25, 3,2

40, 500

3,2 mg/kg/jour : coussinets

fibromusculaires dans la muqueuse

du fond de l’estomac, atrophie

localisée du cortex rénal, en partie

accompagnée de kystes.

40 mg/kg/jour : anémie,

élévation de l’azote uréique du sang

(BUN) et de la créatinine sérique,

présence de cellules de l’épithélium

urinaires, diminution du poids du

cœur et augmentation du poids des

reins et des surrénales.

Chien

30 jours

2 M, 2 F

Orale

3,2, 32

Aucun signe de pathologie.

Chien

3 mois

3 et 4 M

3 et 4 F

Orale

3,2, 32, 320

À 320 mg/kg/jour : anémie,

élévation de l’azote uréique du sang

(BUN) et de la créatinine sérique,

altération de l’érythropoïèse et

hyperplasie juxtaglomérulaire.

Page 33 de 42

Espèce

Durée du

traitement

N

bre

d’animaux par

groupe

Voie

d’adminis-

tration

Dose

(mg/kg/jour)

Effets

Chien

6 mois

6 M, 6 F

Orale

3,2, 32, 320

À 32 mg/kg/jour : anémie,

hyperplasie juxtaglomérulaire. À

320 mg/kg/jour : diminution du

poids corporel, augmentation de

l’azote uréique du sang (BUN) et de

la créatinine sérique, atrophie du

tube contourné distal avec

infiltration lymphocytaire, anémie et

hyperplasie juxtaglomérulaire.

Chien

12 mois

6 M, 6 F

Orale

2,5, 25, 250

À toutes les doses : diminution du

poids corporel. À

25 mg/kg/jour :

anémie et leucopénie, altération de

l'érythropoïèse, augmentation des

dépôts d'hémosidérine dans le foie

et la rate, hyperplasie

juxtaglomérulaire. À

250 mg/kg/jour : augmentation de

l'azote uréique du sang (BUN) et de

la créatinine sérique.

Singe

6 mois

4 et 5 M

4 et 5 F

Orale

0,5, 16, 500

16 mg/kg/jour : élévation de

l'azote uréique du sang (BUN),

hyperplasie juxtaglomérulaire et

diminution du poids corporel. À

500 mg/kg/jour : diarrhée, anémie,

élévation de la créatinine sérique,

présence de quelques cylindres,

leucocytes et cellules épithéliales

urinaires.

Singe

6 mois

Orale

2, 8

Aucun signe de pathologie.

Tableau 8 : Reproduction et tératologie

Espèce

N

bre

d'animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée du

traitement

Résultats

Rat

(Wistar)

32 M, 32 F

5, 50, 500

M 60 jours avant

l’accouplement

F du 14

jour

avant

l’accouplement

jusqu'à la fin de

la lactation

50 mg/kg/jour : élargissement du bassinet

du rein chez les parents, coloration brun pâle du

tissu rénal et dilatation du bassinet du rein chez

les nouveau-nés.

À 500 mg/kg/jour : coloration blanc jaune et

induration de la partie médullaire du rein chez

les parents. Fertilité normale.

Page 34 de 42

Espèce

N

bre

d'animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée du

traitement

Résultats

Rat

(Wistar)

20 F

10, 100, 1 000 Du 7

au 17

jour

de la

gestation

À 1000 mg/kg/jour : diminution de la

consommation de nourriture chez les mères.

Diminution du gain pondéral chez les petits.

Région circulaire non ossifiée dans l'os sus-

occipital chez 1 petit; difformité de l'omoplate

droite chez 1 petit. Aucun effet tératogène.

Rat

(Wistar)

20 et 30 F

0,32, 1,25, 5,

10, 100, 1 000

Du 17

jour de la

gestation

jusqu’au 21

jour de la

lactation

100 mg/kg/jour : diminution du poids

corporel gestationnel des petits; jusqu'au 21

jour, élargissement du bassinet du rein jusqu'à

l'hydronéphrose avec coloration brun pâle de la

médullaire et du cortex rénaux.

Rat

(Sprague-

Dawley)

20 F

Du 17

jour de la

gestation

jusqu’au 21

jour de la

lactation

Chez les petits : élargissement du bassinet du

rein et coloration brun pâle du tissu rénal.

Lapin

(himalayen)

15 F

0,4, 1, 2,5

Du 6

au 18

jour

de la

gestation

À 0,4 mg/kg/jour : 1 avortement, 1 hernie

diaphragmatique chez 1 fœtus.

À 1 mg/kg/jour : 1 avortement, 1 mise bas

prématurée, mort de 2 animaux, aucun gain

pondéral chez les animaux. Un fœtus mort avec

possibilité d’hydrocéphalie. À 2,5 mg/kg/jour :

mort de 2 animaux, aucun gain pondéral chez

les animaux, hernie diaphragmatique chez 1

fœtus, aplasie de la première cervicale et aplasie

d'une vertèbre thoracique et d'une paire de côtes

chez 1 fœtus.

Macaque

(cynomolgus)

4 et 13 F

5, 50, 500

Du 20

au 25

jour de la

gestation

À toutes les doses : Aucun signe de

tératogénèse. À 5 mg/kg/jour : 2 avortements, 7

diarrhées, 2 vomissements, 10 pertes de poids.

À 50 mg/kg/jour : mort de 1 animal, 3

avortements, 7 diarrhées, 2 vomissements, 10

pertes de poids.

À 500 mg/kg/jour : mort de 3 animaux, 1

avortement, 4 pertes de poids, 4 vomissements,

4 diarrhées.

Pouvoir mutagène

Le ramipril ne s'est pas révélé mutagène lors du test microbien de mutagénicité d’Ames, du test

HGPRT dans les cellules V79, du test du micronoyau chez la souris et du test de synthèse d’ADN

asynchrone (UDS) sur les cellules humaines A549.

Pouvoir carcinogène

Il n'y a eu aucun signe d'effet carcinogène lorsque le ramipril a été administré durant 104 semaines à

des souris NMRI à des doses

1 000 mg/kg/jour et à des rats Wistar à des doses

500 mg/kg/jour.

Page 35 de 42

RÉFÉRENCES

Benetos A, Vasmant D, Thiéry P, et al. Effects of Ramipril on Arterial Hemodynamics. J of

Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S153-S156.

Burris JF. The Effect of Ramipril on Ambulatory Blood Pressure: A Multicenter Trial. J of

Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S131-S133.

Carré A, Vasmant D, Elmalem J, et al. Tolerability of Ramipril in a Multicenter Study of

Mild-to-Moderate Hypertension in General Practice. J of Cardiovascular Pharmacology 1991,

18(Suppl 2): S141-S143.

Heidbreder K, Froer K-L, Bauer B et al. Efficacy and Safety of Ramipril in Combination with

Hydrochlorothiazide: Results of a Long-Term Study. J of Cardiovascular Pharmacology 1991,

18(Suppl 2): S169-S173.

Hosie J and Meredith P. The Pharmacokinetics of Ramipril in a Group of Ten Elderly Patients

with Essential Hypertension. J of Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2):S125-

S127.

Lenox-Smith AJ, Street RB and Kendall FD. Comparison of Ramipril Against Atenolol in

Controlling Mild-to-Moderate Hypertension. J of Cardiovascular Pharmacology 1991,

18(Suppl.2): S150-S152.

Manhem PJO, Ball SG, Morton JJ, Murray GD, Leckie BJ, Fraser R, Robertson JIS. A dose-

response study of Hoe 498, a new non-sulphydryl converting enzyme inhibitor, on blood pressure,

pulse rate and the renin-angiotensin-aldosterone system in normal man. Br J Clin Pharmacol

1985, 20: 27-35.

McCarron D and The Ramipril Multicenter Study Group. 24-Hour Blood Pressure Profiles in

Hypertensive Patients Administered Ramipril or Placebo Once Daily: Magnitude and Duration of

Antihypertensive Effects. Clin Cardiol 1991, 14: 737-742.

Mills TP. Ramipril: A review of the new ACE inhibitor. J of the Arkansas Medical Society,

February 1992, 88(9): 437-440.

Reinich W, Hoffmann H, Hoffmann W. Treatment of hypertension with the new ACE-

inhibitor Ramipril. (Translation) Therapiewoche Österreich 1992, 7: 112-119.

Rosenthal J, Buehler

G, Koenig W, et

Effect of Angiotensin-Converting Enzyme

Inhibition on Human Tissue Renin. J of Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2):

S122-S124.

Saalbach R, Wochnik G, Mauersberger H, et al. Antihypertensive Efficacy, Tolerance, and

Safety of Ramipril in Young vs. Old Patients: A Retrospective Study. J of Cardiovascular

Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S134-S136.

Schnaper HW. Dose-Response Relationship of Ramipril in Patients with Mild-to-Moderate

Hypertension. J of Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl. 2): S128-S130.

Page 36 de 42

Schreiner M, Berendes B, Verho M, et al. Antihypertensive Efficacy, Tolerance, and Safety

Long-Term

Treatment

with

Ramipril

Patients

with

Mild-to-Moderate

Essential

Hypertension. J of Cardiovascular Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S137-S140.

Vasmant D,

Lendresse P, Lemarie J-C, et al. Comparison of Response Rates to the

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Mild-to-Moderate Hypertension in a

Double-Blind, Parallel-Group Study and an Open Single-Blind Study. J of Cardiovascular

Pharmacology 1991, 18(Suppl 2): S144-S146.

Vierhapper H, Witte U, Waldhausl W. Unchanged pressor effect of norepinephrine in

normal

following

oral

administration

angiotensin

converting

enzyme

inhibitors, captopril and Hoe 498. J Hypertens 1986, 4: 9-11.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an Angiotensin-

Converting-Enzyme Inhibitor, Ramipril, on Cardiovascular Events in High-risk Patients. N

Engl J Med 2000; 342:145-153.

ALTACE

, Valeant Canada LP, Monographie de produit révisée le : 12 avril 2018,

Numéro de contrôle : 212643.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 37 de 42

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MAR-RAMIPRIL

Capsules de ramipril USP

1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10,0 mg et 15 mg

Veuillez lire ce feuillet attentivement avant de commencer à

prendre MAR-RAMIPRIL et à chaque fois que vous

renouvelez votre prescription. Ce feuillet n’est qu’un résumé

et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de’MAR-RAMIPRIL. Discutez de votre état de santé et

de votre traitement avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien et demandez-lui si de nouveaux

renseignements sont disponibles au sujet de’MAR-

RAMIPRIL.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Patients atteints d’hypertension (tension artérielle élevée)

MAR-RAMIPRIL abaisse la tension artérielle. Il peut être

administré seul ou en association avec un diurétique (« pilule

d’eau »).

Adopter un mode de vie sain

Maîtrise constante de la tension artérielle

Il faut plus qu'un simple médicament pour abaisser la tension

artérielle. Discutez avec votre médecin des facteurs de risque

associés à votre mode de vie. Vous aurez peut-être à modifier

certaines de vos habitudes quotidiennes pour mieux maîtriser

votre tension artérielle.

Faites régulièrement de l'exercice. Vous pourrez maîtriser votre

poids plus facilement, vous aurez plus d’énergie, et c'est aussi

une bonne façon de gérer le stress. Si vous ne faites pas

régulièrement de l'exercice, assurez-vous de discuter d'un

programme de conditionnement physique avec votre médecin.

N'oubliez pas que l'hypertension est une maladie à long terme,

sans manifestation de symptômes. Ce n'est pas parce que vous

vous sentez bien que vous pouvez arrêter de prendre votre

médicament. Si vous arrêtez, des complications graves de la

maladie peuvent survenir. Vous devez donc continuer à prendre

MAR-RAMIPRIL régulièrement, comme votre médecin vous l’a

prescrit.

Le volet « mode de vie » de votre traitement est aussi important

que votre médicament. En travaillant de concert avec votre

médecin, vous pouvez contribuer à réduire le risque de

complications sans avoir à trop modifier votre mode de vie.

Alcool : Éviter les boissons alcoolisées jusqu’à ce que

vous en ayez discuté avec votre médecin. La

consommation d’alcool peut avoir un effet négatif sur

votre tension artérielle et augmenter les risques

d’étourdissements et d’évanouissement.

Alimentation : De façon générale, évitez les aliments

gras et ceux à teneur élevée en sel ou en cholestérol.

Tabac : À éviter complètement.

Effets de ce médicament :

MAR-RAMIPRIL est un inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA). On peut reconnaître les

inhibiteurs de l’ECA car le nom de leur ingrédient actif se

termine par « PRIL ».

Ce médicament ne guérira pas votre maladie, mais vous

aidera à la contrôler. Il est donc important que vous

poursuiviez assidument votre traitement par MAR-

RAMIPRIL même si vous vous sentez bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas MAR-RAMIPRIL si :

Vous êtes allergique au ramipril ou à un des ingrédients

entrant dans la composition du médicament.

Vous avez déjà souffert d’une réaction appelée œdème de

Quincke, avec enflure des mains, des pieds, des chevilles,

ou du visage, des lèvres, de la langue, ou de la gorge ou

si vous avez soudainement de la difficulté à respirer ou à

avaler, après avoir pris un inhibiteur de l’ECA ou pour

une raison inconnue. Assurez-vous d’en informer votre

médecin, infirmière ou pharmacien si vous avez déjà eu

une telle réaction.

On vous a diagnostiqué un œdème de Quincke

héréditaire : un risque accru de réaction allergique qui est

transmis de génération à génération et qui peut être

déclenché par divers facteurs, dont la chirurgie, la grippe

ou les interventions dentaires.

Vous êtes enceinte ou tentez de le devenir. Prendre

MAR-RAMIPRIL pendant la grossesse peut causer des

lésions chez votre bébé et même entrainer son décès.

Vous allaitez. MAR-RAMIPRIL passe dans le lait

maternel des femmes.

Si vous prenez ENTRESTO

(sacubitril/valsartan), en

raison du risque accru de graves réactions allergiques

pouvant provoquer l’enflure du visage ou de la gorge

(œdème de Quincke) lorsque pris avec MAR-Ramipril.

Vous devez attendre au moins 36 heures après la prise de

votre dernière dose de sacubitril/valsartan avant de

prendre MAR-RAMIPRIL

Vous présentez une sténose artérielle rénale

(rétrécissement des artères de l’un de vos reins ou des

deux).

Vous souffrez d’hypotension (basse pression).

Vous êtes sous dialyse ou traité(e) par aphérèse des LDL

(traitement destiné à éliminer le cholestérol LDL du

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 38 de 42

sang).

Si vous prenez déjà :

Un médicament hypotenseur contenant de

l’aliskirène (p.ex. Rasilez) et que vous présentez

une des affections suivantes :

diabètes

maladie rénale

taux élevés de potassium

insuffisance cardiaque associée à une

hypotension

Un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine

(ARA), un autre médicament pour traiter votre

hypertension, ou un autre inhibiteur de l’ECA et

que vous êtes atteint d’une des affections

suivantes :

diabète avec lésions aux organes cibles

maladie rénale

taux élevés de potassium

insuffisance cardiaque associée à une

hypotension

Vous pouvez reconnaître un ARA par le nom de son ingrédient

médicinal qui se termine par « SARTAN ».

L’ingrédient médicinal : le ramipril

Les ingrédients non médicinaux sont :

MAR-RAMIPRIL à 1,25 mg contient : gélatine, p-

hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle,

oxyde de fer jaune et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 2,5 mg contient : gélatine, p-

hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle,

carmoisine, ponceau 4R, jaune orangé et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 5 mg contient : gélatine, p-hydroxybenzoate

de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, bleu brillant,

carmoisine, ponceau 4R, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 10 mg contient : gélatine, p-

hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle,

bleu brillant, carmoisine, érythrosine, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL à 15 mg contient : gélatine, p-

hydroxybenzoate de méthyle,

p-hydroxybenzoate de propyle,

bleu brillant, phloxine, oxyde de fer noir, et dioxyde de titane.

MAR-RAMIPRIL est présenté en capsules de gélatine dure

dans les concentrations suivantes :

1,25 mg : Capsules de gélatine dure jaunes/blanches de taille

‘4’, portant l’inscription imprimée ‘1.25’ en encre noire,

remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

2,5 mg : Capsules de gélatine dure orange/blanches, de taille

‘4’, portant l’inscription imprimée ‘2.50’ en encre noire,

remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

5,0 mg : Capsules de gélatine dure marron/blanches, de taille

‘4’, portant l’inscription imprimée ‘5’ en encre noire,

remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

10,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/blanches, de taille

‘4’, portant l’inscription imprimée ‘10’ en encre noire,

remplies d’une poudre homogène blanche à blanc cassé.

15,0 mg : Capsules de gélatine dure bleues/grises, de taille

‘3’, portant l’inscription imprimée ‘15’ en encre noire,

remplies d’un mélange blanc à blanc cassé.

Les formes posologiques :

Capsules à 1,25 mg, 2,5 mg, 5, mg, 10,0 mg et 15,0 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes - Grossesse

MAR-RAMIPRIL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Si vous devenez enceinte pendant votre traitement par MAR-

RAMIPRIL, cessez de prendre votre médicament et

communiquez le plus rapidement possible avec votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien.

AVANT d’utiliser MAR-RAMIPRIL consultez votre

médecin, votre infirmière ou votre pharmacien si vous :

Êtes allergique à un médicament utilisé pour abaisser la

tension artérielle.

Avez récemment reçu ou planifiez recevoir une injection

de venin d’hyménoptères pour une allergie aux piqûres

d’abeilles ou de guêpes.

Avez un rétrécissement d’une artère ou d’une valvule de

votre cœur.

Vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un accident

vasculaire cérébral.

Souffrez d’insuffisance cardiaque.

Souffrez de diabète ou d’une maladie du foie ou des reins.

Êtes sous dialyse ou traité(e) par aphérèse des LDL

(traitement destiné à éliminer le cholestérol LDL du sang).

Êtes déshydraté ou souffrez de vomissements, de diarrhées

ou de sudation excessifs.

Prenez des succédanés de sel contenant du potassium, des

suppléments de potassium ou un diurétique d'épargne

potassique (une sorte particulière de « pilule d’eau ») ou

d’autres produits médicinaux qui peuvent accroitre la

kaliémie. L’emploi de’MAR-RAMIPRIL n’est pas

recommandé avec ce type de médicament.

Suivez un régime hyposodé.

Êtes traité au moyen d’or pour injection (aurothiomalate

de sodium).

Êtes âgé de moins de 18 ans.

Prenez un médicament utilisé pour abaisser la tension

artérielle qui contient de l’aliskirène, comme Rasilez. La

prise de ce médicament en association avec MAR-

RAMIPRIL n’est pas recommandée.

Prenez un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 39 de 42

(ARA). On peut reconnaître les ARA car le nom de leur

ingrédient actif se termine par « SARTAN ». L’association

avec le ramipril n’est pas recommandée.

Prenez des médicaments comme :

Le temsirolimus et l’évérolimus (utilisés pour traiter le

cancer),

Le sirolimus (utilisé pour prévenir le rejet après une

greffe d’organe).

Le sitagliptine ou d’autres gliptines (utilisées pour traiter

le diabète de type II)

Un inhibiteur d’endopeptidase neutre

La prise d’inhibiteurs de l’ECA, comme MAR-RAMIPRIL, avec

ce type de médicament peut accroitre vos risques de réactions

allergiques (œdème de Quincke). Vous pourriez développer une

sensibilité aux rayons du soleil pendant votre traitement par MAR-

RAMIPRIL. Vous devriez limiter votre exposition au soleil

jusqu’à ce que vous sachiez comment vous réagissez.

Si vous devez subir une chirurgie exigeant une anesthésie,

assurez-vous d’aviser votre médecin ou votre dentiste que vous

prenez MAR-RAMIPRIL.

Conduire et utiliser des machines : Avant d’effectuer des tâches

qui exigent une attention particulière, attendez de savoir comment

vous réagissez à MAR-RAMIPRIL. Des étourdissements, une

sensation de tête légère, ou des évanouissements peuvent survenir,

surtout après la première dose et lorsqu’il y a augmentation de la

dose.

Le phénomène de Raynaud est une maladie causée par une

mauvaise circulation du sang dans les extrémités (soit les doigts et

les orteils). La prise du médicament pourrait déclencher ou

aggraver cette maladie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

À l’instar de la plupart des médicaments, des interactions avec

d’autres médicaments sont possibles. Avisez votre médecin,

infirmière ou pharmacien de tous les médicaments que vous

prenez, y compris les médicaments prescrits par d’autres

médecins, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou

les médicaments de médecine douce.

Les médicaments suivants peuvent interagir avec MAR-

RAMIPRIL :

Les agents qui augmentent le taux de potassium sérique, tels

que les succédanés de sel contenant du potassium, les

suppléments de potassium ou un diurétique d'épargne

potassique (une sorte particulière de « pilule d’eau ») ou

d’autres produits médicinaux qui peuvent accroitre la

kaliémie. L’emploi de’MAR-RAMIPRIL en concomitance

avec ces médicaments n’est pas recommandé.

L’alcool.

L’allopurinol, utilisé dans le traitement de la goutte.

Les antidiabétiques, y compris l’insuline et les médicaments

oraux, comme les gliptines (p.ex. sitagliptine).

Le lithium, utilisé dans le traitement du trouble bipolaire.

L’or injectable, utilisé dans le traitement de la

polyarthrite rhumatoïde.

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), utilisés

pour soulager la douleur et réduire l’inflammation, par

exemple, l’ibuprofène, le naproxène et le célécoxib.

Les médicaments hypotenseurs, y compris les

diurétiques (« pilules d’eau »), les produits contenant de

l’aliskirène (p.ex., le Rasilez) ou les antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine (ARA).

Les nitrates, utilisés pour traiter l’angine de poitrine

(douleur thoracique).

L’acide acétylsalicylique (aspirine)

L’héparine, utilisée pour prévenir ou traiter les caillots

de sang.

Les immunosuppresseurs, utilisés pour réduire la

tendance de l’organisme de rejeter un organe transplanté.

Les corticostéroïdes, utilisés pour traiter les douleurs et

l’enflure articulaires ou d’autres affections.

La procaïnamide, utilisée pour traiter les battements de

cœur irréguliers.

Les médicaments cytostatiques, utilisés dans le

traitement de certains types de cancer.

Les inhibiteurs du mTOR, utilisés pour réduire la

tendance de l’organisme à rejeter un organe transplanté

(p.ex. sirolimus) ou pour traiter certains types de cancer

(p.ex. temsirolimus, évérolimus).

Inhibiteurs d’endopeptidase neutre (NEP).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez MAR-RAMIPRIL exactement comme votre médecin

vous l’a prescrit. Il est recommandé de prendre votre

médicament à environ la même heure à tous les jours.

Posologie habituelle pour adultes :

Hypertension (tension artérielle élevée) : La dose de départ

recommandée de’MAR-RAMIPRIL est de 2,5 mg une fois

par jour. Votre médecin déterminera la dose qui vous

convient.

Pour les patients prenant un diurétique (« pilule d’eau »)

ou souffrant d’une maladie rénale : La dose de départ

recommandée de’MAR-RAMIPRIL est de 1,25 mg une fois

par jour.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de’MAR-RAMIPRIL,

communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien, l’urgence de l'hôpital ou le centre antipoison

immédiatement, même si vous ne ressentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de prendre votre capsule un jour,

attendez simplement l'heure prévue pour votre prochaine

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 40 de 42

dose. Ne prenez pas 2 doses à la fois.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Les effets secondaires peuvent comprendre :

Étourdissements,

difficulté

garder

l’équilibre

position debout

somnolence, fatigue, faiblesse

toux,

congestion

sinus,

enflure

ganglions

lymphatiques,

bronchite,

aggravation

l’asthme

éruption cutanée, démangeaisons, bouffées congestives,

inflammation de l’œil (œil rose), inflammation de la peau

ou peau rouge, sensation de brûlure, inflammation de la

bouche ou de la langue

mal de tête

douleur abdominale

humeur triste, difficulté à dormir, agitation, trouble de

l’attention

perte des cheveux

altération ou perte du goût, altérations de la vue ou de

l’ouïe

impuissance, diminution de la libido, augmentation du

volume des seins chez l’homme

Si l’un ou l’autre de ces effets vous affecte gravement,

avisez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien.

MAR-Ramipril peut fausser les résultats de tests sanguins.

Votre médecin décidera quand effectuer les tests sanguins et

il en interprétera les résultats.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Parlez-en avec votre

médecin ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins médicaux

d’urgence

Seulement

si grave

Dans tous

les cas

Fréquent

Hypotension :

étourdissement,

évanouissement,

sensation de tête

légère

Peuvent se produire

quand vous passez de

la position couchée

ou assise à la position

debout.

Augmentation des

taux de potassium

dans le sang :

battements de cœur

irréguliers, faiblesse

musculaire, et

sentiment général de

malaise.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 41 de 42

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Parlez-en avec votre

médecin ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins médicaux

d’urgence

Seulement

si grave

Dans tous

les cas

Peu fréquent

Réaction

allergique :

éruption cutanée,

urticaire, enflure du

visage, des bras et

des jambes, des

lèvres, de la langue

ou de la gorge,

difficulté à avaler ou

à respirer.

Atteinte rénale :

changement dans la

fréquence des urines,

nausée,

vomissements,

enflure des

extrémités, fatigue.

Atteinte hépatique :

jaunissement de la

peau ou des yeux,

urines foncées,

douleur abdominale,

nausée,

vomissements, perte

d’appétit

Déséquilibre

électrolytique :

faiblesse,

somnolence, douleur

ou crampes

musculaires,

battements de cœur

irréguliers

Rare

Diminution des

plaquettes :

ecchymoses (bleus),

saignements, fatigue

et faiblesse

Diminution du taux

des globules blancs :

infections, fatigue,

fièvre, maux,

douleurs et

symptômes

pseudogrippaux

Crise cardiaque :

douleur et/ou

inconfort au niveau

de la poitrine, de la

mâchoire, des

épaules, d’un bras

et/ou du dos,

essoufflement,

transpiration,

sensation ébrieuse,

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Parlez-en avec votre

médecin ou

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins médicaux

d’urgence

Seulement

si grave

Dans tous

les cas

nausée

Rare

Accident vasculaire

cérébral (AVC) :

faiblesse, trouble de

l’élocution, troubles

visuels, mal de tête,

étourdissement

Œdème de Quincke

intestinal : douleur

abdominale (avec ou

sans nausée et

vomissements)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si vous

observez un effet inattendu pendant votre traitement par MAR-

RAMIPRIL, veuillez communiquer avec votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez MAR-RAMIPRIL dans son emballage original à

température ambiante (15 °C – 30 ºC), à l’abri de la lumière

et de l’humidité. Ne pas utiliser après la date de péremption

inscrite sur l’emballage.

Gardez hors de la portée et de la vue des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste

ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant

la prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 42 de 42

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec

Marcan Pharmaceuticals Inc.

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Ottawa, Ontario

K2E 1A2

Numéro de téléphone : 1-613-228-2600

www.marcanpharma.com

Date de révision: Le 22 janvier 2019

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