MAR-EZETIMIBE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ézétimibe
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
C10AX09
DCI (Dénomination commune internationale):
EZETIMIBE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Ézétimibe 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149164001; AHFS: 24:06.05
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422662
Date de l'autorisation:
2014-09-15

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

Page 1 de 31

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MAR-EZETIMIBE

Comprimés d’ézétimibe à 10 mg

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

Marcan Pharmaceuticals Inc.

Date de préparation :

77 Auriga Drive, Unit# 4

Le 10 avril 2014

Ottawa, Ontario

K2E 7Z7

Numéro de contrôle : 172395

Page 2 de 31

Table of Contents

PARTIE I :

RENSEIGNEMENTS

POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..................................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

........................................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

...................................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS

............................................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

..................................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES

............................................................................................................................. 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

................................................................................................. 12

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

...................................................................................................... 14

SURDOSAGE

.............................................................................................................................................. 15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

......................................................................... 15

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

............................................................................................................... 17

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

............................................ 17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................................... 18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

.......................................................................................... 18

ÉTUDES CLINIQUES

................................................................................................................................. 19

TOXICOLOGIE

........................................................................................................................................... 24

BIBLIOGRAPHIE

....................................................................................................................................... 27

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................................................ 25

Page 3 de 31

Pr

MAR-EZETIMIBE

Comprimés d’ézétimibe

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique/

teneur

Ingrédients non médicinaux pertinents

sur le plan clinique

Orale

Comprimés à 10 mg

Monohydrate de lactose, croscarmellose

sodique, laurylsulfate de sodium,

hypromellose, dioxyde de silice colloïdal,

cellulose microcristalline, huile de ricin

hydrogéné et

stéarylfumarate de sodium.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MAR-EZETIMIBE

(ézétimibe) est indiqué comme traitement d’appoint aux modifications du mode

de vie, y compris du régime alimentaire, lorsque la réponse au traitement diététique et aux autres

mesures non pharmacologiques est insuffisante.

Hypercholestérolémie primitive

MAR-EZETIMIBE, administré seul ou conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

(statine), est indiqué pour abaisser les taux élevés de cholestérol total (C total), de cholestérol lié

aux lipoprotéines de basse densité (LDL-C), d’apolipoprotéines B (apo B) et de triglycérides (TG)

et pour augmenter le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (hétérozygote familiale et non familiale).

MAR-EZETIMIBE, administré conjointement avec le fénofibrate, est indiqué pour abaisser les

taux élevés de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de cholestérol non lié aux

HDL (non HDL-C) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

MAR-EZETIMIBE, administré conjointement avec une statine, est indiqué comme traitement

d’appoint à d’autres formes de traitement comme la LDL-aphérèse ou comme traitement substitutif

lorsqu’on ne peut recourir à cette technique, pour abaisser les taux élevés de cholestérol total et de

LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

Page 4 de 31

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

MAR-EZETIMIBE est indiqué pour abaisser les taux élevés de sitostérol et de campestérol chez les

patients atteints de sitostérolémie familiale homozygote.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des composants du médicament.

Lorsqu’on se propose d’administrer MAR-EZETIMIBE

avec une statine ou le fénofibrate, il importe

de passer en revue les contre-indications de ces médicaments avant d’amorcer le traitement conjoint.

Le traitement associant MAR-EZETIMIBE et une statine est contre-indiqué chez les patients

présentant une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des

transaminases sériques

Toutes les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et celles

qui allaitent. Lorsque MAR-EZETIMIBE est administré conjointement avec une statine ou

le fénofibrate chez une femme en âge de procréer, il importe de consulter la monographie de

produit de ces médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Femmes enceintes).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

hépatite

pancréatite

myopathie/rhabdomyolyse

myalgie

anaphylaxie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la

commercialisation du produit)

Généralités

Lorsqu’on se propose d’administrer MAR-EZETIMIBE

conjointement avec une statine ou le

fénofibrate, il importe de consulter également la monographie de ces médicaments. Veuillez noter

que toutes les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués durant la grossesse (voir la monographie

du médicament utilisé et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Femmes enceintes).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Administration concomitante avec une statine ou le fénofibrate : Lorsque MAR-EZETIMIBE

est administré chez un patient recevant déjà une statine ou du fénofibrate, on doit envisager de

procéder à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement par MAR-EZETIMIBE

Page 5 de 31

par la suite, conformément aux recommandations (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans

les résultats hématologiques et biologiques).

Lorsqu’on instaure un traitement conjoint avec MAR-EZETIMIBE et une statine ou le fénofibrate,

on doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement et, par la suite,

conformément aux recommandations du médicament utilisé (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Enzymes hépatiques : Dans les études contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence des

élévations consécutives des transaminases sériques (

3 fois la limite supérieure de la normale)

rapportée avec l’ézétimibe

a été comparable (0,5 %) à celle observée avec un placebo (0,3 %).

Dans les études contrôlées évaluant l’ézétimibe

administré conjointement avec une statine, la

fréquence des élévations consécutives des transaminases (

3 fois la limite supérieure de la normale)

observée avec la prise d’ézétimibe

s’élevait à 1,3 %, comparativement à 0,4 % chez les patients qui

avaient reçu la statine seule.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l’ézétimibe a été évaluée

chez des patients présentant une insuffisance hépatique, définie selon l’échelle de cotation de Child-

Pugh.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child Pugh), l’aire

sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration d’un

comprimé unique de 10 mg d’ézétimibe) était environ 1,7 fois plus élevée que celle observée

chez les sujets en bonne santé. Néanmoins, aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez

les sujets présentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh),

l’ASC moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration de doses multiples de 10 mg

par jour) était environ 4 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne santé, les

jours 1 et 14. Puisqu’on ne connaît pas les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe chez les

patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh) ou grave

(stade de Child-Pugh > 9), la prise d’ézétimibe n’est pas recommandée chez ces patients.

Aucune étude pharmacocinétique avec l’ézétimibe n’a été menée chez des patients présentant

une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques. Il faut donc user de prudence chez ces patients.

L’administration conjointe de MAR-EZETIMIBE et d’une statine est contre-indiquée chez les

patients présentant une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée

des transaminases sériques.

Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas d’hépatite ont été signalés chez les patients

qui prenaient de l’ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi. Il importe d’évaluer

la fonction hépatique des patients qui présentent des signes ou des symptômes d’hépatite.

Administration concomitante avec des fibrates : L’administration concomitante d’ézétimibe et de

fibrates autres que le fénofibrate n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’administration concomitante

Page 6 de 31

de MAR-EZETIMIBE

et d’un fibrate (autre que le fénofibrate) n’est pas recommandée (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fénofibrate : Si l’on soupçonne la présence de lithiases biliaires chez un patient traité par MAR-

EZETIMIBE

et le fénofibrate, il est recommandé de procéder à un examen de la vésicule biliaire et

d’envisager un traitement hypolipidémiant de remplacement (voir EFFETS INDÉSIRABLES et la

monographie du fénofibrate).

Pancréatite : Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas de pancréatite aiguë ont été

signalés chez les patients qui prenaient de l’ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être

établi. Une pancréatite aiguë doit être soupçonnée lors de l’apparition soudaine de douleurs

abdominales aiguës chez un patient traité par MAR-EZETIMIBE.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse : La myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables connus

des statines et des fibrates. Les données de pharmacovigilance ont montré de rares cas de

myopathie/rhabdomyolyse rapportés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament,

chez des patients qui prenaient de l’ézétimibe

avec ou sans une statine. On doit soupçonner une

myopathie/rhabdomyolyse chez les patients qui présentent des douleurs musculaires lors de la prise

de MAR-EZETIMIBE

avec ou sans une statine ou du fénofibrate et envisager l’interruption du

traitement. Dans la plupart des cas, les symptômes associés à la myopathie/rhabdomyolyse ont cessé

à l’arrêt du traitement.

Myalgie : Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des cas de myalgie était de 5,0 % chez

les sujets traités par l’ézétimibe

et de 4,6 % chez les sujets ayant reçu le placebo (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, tableau 2). Selon les rapports de pharmacovigilance, des cas de myalgie ont été

signalés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament, chez les patients qui prenaient

de l’ézétimibe

avec ou sans une statine. Les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin

toute douleur musculaire persistante et grave sans cause apparente.

Chez les patients traités par l’ézétimibe

qui présentaient une myalgie, un certain nombre avait déjà

souffert de myalgie (avec ou sans élévation des taux de créatine kinase) lors d’un traitement avec

une statine. Chez les patients qui présentent des antécédents d’intolérance aux statines (myalgie

accompagnée ou non d’une hausse de la créatine kinase), une surveillance étroite des effets

d’origine musculaire est recommandée lors du traitement par MAR-EZETIMIBE.

Fonction rénale

Insuffisance rénale : Chez des sujets présentant une insuffisance rénale grave, l’ASC moyenne de

l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’un comprimé unique de 10 mg d’ézétimibe

était

environ 1,5 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun

réglage de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal.

Populations particulières

Femmes enceintes

On ne possède aucune donnée sur l’exposition à l’ézétimibe

chez les femmes enceintes. Les effets

de l’ézétimibe sur le travail et l’accouchement ne sont pas connus chez l’humain. Veuillez noter que

Page 7 de 31

toutes les statines et le fénofibrate sont contre-indiqués durant la grossesse (voir la monographie du

médicament utilisé). Il faut user de prudence lorsqu’on prescrit l’ézétimibe à des femmes enceintes.

Femmes qui allaitent

Des études ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le lait des rates. On ne sait pas si l’ézétimibe

est excrété dans le lait maternel chez l’humain; par conséquent, on ne doit prescrire MAR-

EZETIMIBE

aux femmes qui allaitent que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques

potentiels encourus par le nourrisson. Veuillez noter que toutes les statines et le fénofibrate sont

contre-indiqués durant l’allaitement (voir la monographie du médicament utilisé).

Enfants

La pharmacocinétique de l’ézétimibe

chez les adolescents (10 à 18 ans) a été semblable à celle

observée chez les adultes. L’expérience clinique avec l’ézétimibe

chez les enfants et les adolescents

se limite à celle obtenue auprès de 4 patients (de 9 à 17 ans) dans une étude portant sur la

sitostérolémie, et de 5 patients (de 11 à 17 ans) dans une étude portant sur l’hypercholestérolémie

familiale homozygote. Le traitement par l’ézétimibe

n’est pas recommandé chez les enfants de

moins de 10 ans.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les

personnes âgées (

65 ans) que chez les sujets plus jeunes (18 à 45 ans). Les réductions du taux de

LDL-C obtenues avec l’ézétimibe

et le profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables

chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Par conséquent, aucun réglage de la posologie

n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Sexe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (< 20 %) chez les

femmes que chez les hommes. Les réductions du taux de LDL-C obtenues avec l’ézétimibe et le

profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables chez les hommes et les femmes. Par

conséquent, il n’y a pas lieu de régler la posologie en fonction du sexe.

Race

Une méta-analyse des études pharmacocinétiques a montré qu’il n’existe aucune différence

pharmacocinétique entre les sujets de race noire et ceux de race blanche.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les

infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la myalgie et la dorsalgie. Après la

commercialisation du produit, des effets indésirables graves ont été rapportés dans de rares ou de

très rares cas, indépendamment du lien de causalité, notamment l’hépatite, des réactions

d’hypersensibilité, la pancréatite et la myopathie/rhabdomyolyse.

Lorsqu’on se propose d’administrer MAR-EZETIMIBE

conjointement avec une statine ou du

fénofibrate, il importe de consulter également la monographie du médicament en question.

Page 8 de 31

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

L’ézétimibe

a été évalué auprès de 2 486 patients dans le cadre d’études contrôlées par placebo

portant sur le médicament en monothérapie (1 691 patients ayant reçu de l’ézétimibe) et auprès de

4 547 patients dans le cadre d’études contrôlées par comparateur actif (449 patients ayant reçu de

l’ézétimibe

seul, 1 708 patients ayant reçu de l’ézétimibe

et une statine et 185 patients ayant reçu de

l’ézétimibe

et du fénofibrate). La durée de ces études variait de 8 à 14 semaines. La fréquence

globale des effets indésirables rapportée avec l’ézétimibe

était semblable à celle observée avec le

placebo, de même que le taux d’abandon en raison d’effets indésirables reliés au traitement

(ézétimibe, 2,3 % et placebo, 2,1 %).

Monothérapie

Le tableau 1 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une

fréquence

2 %, et supérieure à celle du placebo, chez les patients traités par l’ézétimibe

dans les

études contrôlées par placebo.

Tableau 1* Effets indésirables cliniques survenant chez ≥ 2 % des patients traités par l’ÉZÉTIMIBE et à

une plus grande fréquence que ceux recevant un placebo, sans égard au lien de causalité

Effets indésirables

Organisme entier/système organique

Placebo

(%)

n = 795

EZETIMIBE à 10 mg

(%)

n=1 691

Troubles de l’organisme entier

Fatigue

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Infection virale

Pharyngite

Sinusite

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Troubles respiratoires

Toux

La fréquence des effets indésirables moins courants était comparable chez les sujets ayant reçu

l’ézétimibe

et ceux ayant reçu le placebo.

Seuls deux des 1 691 patients traités par l’ézétimibe

en monothérapie ont rapporté des effets

indésirables graves – un patient a rapporté une douleur abdominale accompagnée de panniculite et

un patient a rapporté une douleur dans le bras et des palpitations.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant la monothérapie, 4 % des patients ayant

reçu de l’ézétimibe

et 3,8 % des patients ayant reçu le placebo ont été retirés de l’étude en raison

d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités par

*Comprend les patients ayant reçu un placebo ou des comprimés d’ézétimibe

seuls, signalés dans le tableau 2.

Page 9 de 31

l’ézétimibe

en monothérapie (n = 2 396) et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo (n =

1 159) ont été les suivants :

Fréquents (incidence

1 % et < 10 %)

Troubles gastro-intestinaux : flatulences.

Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Investigations : augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT; élévation du taux sanguin de créatine

kinase; élévation de la gamma glutamyl transférase; résultats anormaux aux épreuves de la fonction

hépatique.

Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie; reflux gastro-œsophagien; nausées.

Troubles généraux : douleur thoracique; douleur.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires; douleur cervicale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.

Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices; hypertension.

Traitement d’association avec une statine

Le profil d’innocuité d’ézétimibe a été évalué lors d’études sur le traitement d’association

regroupant plus de 2 000 patients. En général, la fréquence des effets indésirables a été similaire

dans les groupes ayant reçu de l’ézétimibe conjointement avec une statine et ceux ayant reçu une

statine seule. Cependant, une hausse des transaminases a été observée un peu plus fréquemment

chez les patients ayant reçu l’ézétimibe conjointement avec une statine que chez ceux ayant reçu une

statine seule (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/

biliaire/pancréatique, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Le tableau 2 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une

fréquence

2 %, et à une fréquence supérieure à celle du placebo, dans quatre études contrôlées par

placebo menées avec l’ézétimibe administré seul ou amorcé conjointement avec diverses statines.

Page 10 de 31

Tableau 2* Effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence ≥ 2 %, et

supérieure à celle du placebo, dans le cadre d’études sur le traitement associant l’ÉZÉTIMIBE et une statine

Système organique

Placebo

EZETIMIBE

Toutes les

EZETIMIBE +

Effets indésirables

(%)

10 mg

statines**

Toutes les statines**

(%)

(%)

(%)

n=259

N=262

n=936

n=925

Corps dans son ensemble – troubles

d’ordre général

Douleur thoracique

Étourdissements

Fatigue

Céphalées

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Pharyngite

Sinusite

Infection des voies respiratoires

supérieures

10,8

13,0

13,6

11,8

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Myalgie

Comprend

données

regroupées

quatre

études

contrôlées

placebo

évaluant

traitement

d’association dans lesquelles l’ÉZÉTIMIBE a été instauré conjointement avec une statine.

Toutes les statines = toutes les doses de l’ensemble des statines.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant le traitement d’association, 5,7 % des

patients ayant reçu de l’ézétimibe conjointement avec une statine, 4,3 % des patients ayant reçu une

statine seule, 5,0 % des patients ayant reçu l’ézétimibe seul et 6,2 % des patients ayant reçu le

placebo ont été retirés de l’étude en raison d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités avec de

l’ézétimibe en association avec une statine (n = 11 308) et à une plus grande fréquence qu’avec une

statine en monothérapie (n = 9 361) ont été les suivants :

Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse buccale; gastrite.

Troubles généraux : asthénie; œdème périphérique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : faiblesse musculaire; douleur aux extrémités.

Troubles du système nerveux : paresthésie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : prurit; éruption cutanée; urticaire.

Page 11 de 31

Traitement d’association avec le fénofibrate

Dans le cadre d’une étude clinique menée auprès de 625 patients traités durant une période allant

jusqu’à 12 semaines et de 576 patients traités durant une période allant jusqu’à un an, le traitement

associant l’ézétimibe

et le fénofibrate a été bien toléré. Cette étude ne visait pas à comparer les

groupes de traitement quant aux événements non fréquents. La fréquence des élévations des

transaminases sériques (consécutives, > 3 fois la limite supérieure de la normale) d’importance

clinique était de 4,5 % (IC à 95 %; 1,9, 8,8) avec le fénofibrate en monothérapie et de 2,7 % (IC à

95 %; 1,2, 5,4) avec l’ézétimibe

utilisé conjointement avec le fénofibrate (taux ajusté selon

l’exposition au traitement). La fréquence correspondante de cholécystectomie était de 0,6 % (0,0,

3,1) avec le fénofibrate en monothérapie et de 1,7 % (0,6, 4,0) avec l’ézétimibe

utilisé conjointement

avec le fénofibrate (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fénofibrate et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES). Aucune élévation de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la

normale n’a été signalée dans les deux groupes de traitement au cours de cette étude. Une douleur

abdominale a fréquemment été rapportée.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les études cliniques contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence des élévations

consécutives des transaminases sériques d’importance clinique (taux d’ALAT ou d’ASAT

3 fois la

limite supérieure de la normale) rapportée avec l’ézétimibe

a été semblable (0,5 %) à celle observée

avec un placebo (0,3 %). Dans les études évaluant le traitement d’association, la fréquence de ces

augmentations était de 1,3 % chez les patients traités avec l’ézétimibe

conjointement avec une

statine et de 0,4 % chez les patients traités avec la statine seule. Ces élévations étaient généralement

asymptomatiques, n’étaient pas associées à une cholestase et sont revenues aux valeurs initiales, et

ce avec l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Dans les études cliniques, on n’a pas rapporté de taux excédentaire de myopathie ou de

rhabdomyolyse associée au traitement avec l’ézétimibe, comparativement au groupe témoin

(placebo ou statine seule). Cependant, la myopathie ou la rhabdomyolyse sont des effets indésirables

connus des statines et d’autres hypolipidémiants. Dans les études cliniques, on a rapporté une hausse

de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale chez 0,2 % des patients traités avec

l’ézétimibe, comparativement à 0,1 % des patients ayant reçu le placebo.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, dans de rares ou de très rares cas, indépendamment

du lien de causalité :

hausse de la créatine kinase (CK)

myalgie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

élévation des transaminases hépatiques

hépatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème angioneurotique, éruption

cutanée et urticaire

érythème multiforme

nausées

pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

thrombopénie

Page 12 de 31

arthralgie

étourdissements

cholélithiase

cholécystite

dépression

paresthésie

constipation

asthénie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

cyclosporine

Il existe des interactions médicamenteuses avérées ou soupçonnées avec la cholestyramine, la

cyclosporine et les fibrates.

Interactions médicament-médicament

Système cytochrome P450 : On n’a observé aucune interaction pharmacocinétique d’importance

clinique entre l’ézétimibe et les médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6, 2C8,

2C9 et 3A4 ou par la N-acétyltransférase, comme la caféine, le dextrométhorphane, le tolbutamide

et le midazolam par voie intraveineuse. Il a été démontré que l’ézétimibe n’exerce aucun effet

inducteur ou inhibiteur sur ces isoenzymes du cytochrome P450.

Anticoagulants : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

warfarine n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et le temps de

prothrombine lors d’une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé. Comme

c’est le cas avec l’ajout de tout médicament chez les patients qui prennent de la warfarine ou un

autre anticoagulant coumarinique, on recommande d’obtenir des mesures additionnelles du rapport

international normalisé (RIN) chez les patients recevant de la warfarine ou un autre anticoagulant

coumarinique et de l’ézétimibe.

Digoxine : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de digoxine n’a

exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la digoxine et sur le tracé

électrocardiographique (la fréquence cardiaque et les intervalles PR, QT et QTc) lors d’une étude

menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé.

Contraceptifs oraux : L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

contraceptifs oraux n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de l’éthinylœstradiol et

du lévonorgestrel lors d’une étude menée auprès de dix-huit femmes adultes en bonne santé.

Cimétidine : L’administration de doses multiples de cimétidine (400 mg, deux fois par jour) n’a

exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe et de l’ézétimibe total lors

Page 13 de 31

d’une étude menée auprès de douze adultes en bonne santé.

Antiacides : L’administration concomitante d’ézétimibe et d’antiacides (hydroxyde d’aluminium et

de magnésium) a abaissé le taux d’absorption de l’ézétimibe, mais n’a pas modifié sa

biodisponibilité. Cette baisse dans le taux d’absorption n’a pas de portée clinique significative.

Glipizide : Dans une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé, l’ézétimibe à

l’état d’équilibre (10 mg, une fois par jour) n’a exercé aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique et la pharmacodynamie du glipizide. L’administration d’une seule dose de

glipizide (10 mg) n’a pas modifié de façon significative l’exposition à l’ézétimibe total ou à

l’ézétimibe.

Cholestyramine : L’administration concomitante d’ézétimibe et de cholestyramine a entraîné une

diminution d’environ 55 % de l’aire sous la courbe moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +

ézétimibe glucuronide). La réduction additionnelle du LDL-C anticipée avec l’ajout de l’ézétimibe à

la cholestyramine peut être amoindrie par cette interaction.

Fibrates : L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe administré conjointement avec le fénofibrate ont

été évaluées dans le cadre d’une étude clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

EFFETS INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES, Traitement d’association avec le fénofibrate);

l’administration conjointe de l’ézétimibe et d’autres fibrates n’a pas été évaluée. Les fibrates

peuvent accroître l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une cholélithiase. Lors d’une

étude expérimentale chez le chien, l’ézétimibe a entraîné une augmentation de la concentration de

cholestérol dans la vésicule biliaire. Bien que l’on ignore la portée des résultats de cette étude

expérimentale chez l’humain, on recommande de ne pas administrer d’ézétimibe

conjointement

avec des fibrates (autres que le fénofibrate) tant que des études cliniques n’auront pas été menées

avec ces médicaments.

Fénofibrate : Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les concentrations d’ézétimibe

total ont été environ 1,5 fois plus importantes lors d’un traitement associant cette substance et le

fénofibrate. Cette augmentation n’a pas de portée clinique significative.

Gemfibrozil : Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les concentrations d’ézétimibe

total ont été environ 1,7 fois plus importantes lors d’un traitement associant cette substance et le

gemfibrozil. Cette augmentation n’a pas de portée clinique significative. On ne dispose

d’aucune donnée clinique à ce sujet.

Statines : Aucune interaction pharmacocinétique d’importance clinique n’a été observée lorsque

l’ézétimibe a été administré conjointement avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la

lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Cyclosporine : Il faut user de prudence lorsqu’on amorce un traitement avec l’ézétimibe dans le

contexte où un patient reçoit de la cyclosporine. Les concentrations de cyclosporine devraient faire

l’objet d’une surveillance attentive chez les patients qui prennent MAR-EZETIMIBE

et de la

cyclosporine.

Dans une étude auprès de huit patients ayant subi une greffe du rein, qui présentaient une clairance

Page 14 de 31

de la créatinine > 50 mL/min et recevaient une dose stable de cyclosporine, l’aire sous la courbe

(ASC) moyenne de l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg

d’ézétimibe était 3,4 fois (variant de 2,3 à 7,9 fois) plus élevée que celle observée auprès de la

population témoin en bonne santé d’une autre étude (n = 17). Dans une autre étude, chez un patient

ayant subi une greffe du rein, qui était atteint d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

de 13,2 mL/min/1,73 m

) et recevait plusieurs médicaments, dont la cyclosporine, l’exposition à

l’ézétimibe total a été 12 fois plus élevée que celle des témoins parallèles.

Par contre, lors d’une étude croisée en deux phases auprès de douze sujets en bonne santé,

l’administration d’une dose quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours et d’une dose unique

de 100 mg de cyclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la

cyclosporine (variant de -10 % à +51 %), comparativement au traitement avec une dose unique de

100 mg de cyclosporine seule.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant de prendre MAR-EZETIMIBE, les patients devraient d’abord suivre un régime

alimentaire hypocholestérolémiant équivalant au moins au régime préconisé dans les

modifications au mode de vie de l’Adult Treatment Panel III (ATP III) du National

Cholesterol Education Program (NCEP), qu’ils devront poursuivre pendant le traitement

médicamenteux par MAR-EZETIMIBE. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices

physiques devrait également être instauré si l’on juge ces mesures nécessaires.

Avant d’instaurer un traitement par MAR-EZETIMIBE, on doit éliminer les causes

secondaires pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan

lipidique.

Dose recommandée et réglage de la posologie

La dose recommandée de MAR-EZETIMIBE

est de 10 mg une fois par jour par voie orale,

administré seul, avec une statine ou avec du fénofibrate. MAR-EZETIMIBE

peut être pris avec ou

sans aliments, peu importe le moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.

Utilisation chez les personnes âgées : Aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les

personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Personnes âgées).

Utilisation chez les enfants : Enfants et adolescents

10 ans : Aucun réglage de la posologie n’est

nécessaire dans ce groupe d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Enfants).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire de régler la

posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh). Le

traitement par MAR-EZETIMIBE

n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance

hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh) ou grave (stade de Child-Pugh > 9) (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique /biliaire/pancréatique, Patients atteints

d’insuffisance hépatique).

Page 15 de 31

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale : Il n’est pas nécessaire de régler la

posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale).

Administration conjointe avec des résines fixatrices des acides biliaires : MAR-EZETIMIBE

doit être administré au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’une résine

fixatrice des acides biliaires (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament, Cholestyramine).

Dose oubliée

La dose recommandée est de un comprimé, une fois par jour. Si le patient oublie de prendre un

comprimé, il doit reprendre le calendrier habituel d’un seul comprimé par jour.

SURDOSAGE

Dans des études cliniques, le traitement au moyen de 50 mg/jour d’ézétimibe à 15 sujets en bonne

santé sur une période allant jusqu’à 14 jours, ou de 40 mg/jour à 18 patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive sur une période allant jusqu’à 56 jours, a été généralement bien

toléré.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe, pour la plupart sans la présence

d’effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. En cas de surdosage, un

traitement symptomatique d’appoint et des mesures de soutien devraient être mis en place.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez sans tarder avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MAR-EZETIMIBE

appartiennent à une nouvelle classe d’hypolipidémiants qui inhibent de façon

sélective l’absorption du cholestérol et des stérols végétaux apparentés au niveau de l’intestin.

L’ézétimibe

administré par voie orale possède un mode d’action unique qui diffère de celui des

autres classes d’hypocholestérolémiants (p. ex. inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase [statines],

résines fixatrices des acides biliaires, dérivés de l’acide fibrique, stanols végétaux). La cible

moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) qui est

responsable de l’absorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin.

Bien qu’il soit rapidement absorbé et largement métabolisé en un glucuronide phénolique actif qui

atteint la circulation générale après administration orale (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption), l’ézétimibe agit au niveau de la

bordure en brosse de l’intestin grêle, où il inhibe l’absorption du cholestérol, réduisant ainsi l’apport

de cholestérol intestinal vers le foie. Cette réduction provoque une baisse des réserves de cholestérol

dans le foie et une hausse de la clairance du cholestérol sanguin. L’ézétimibe n’augmente pas

l’excrétion des acides biliaires, contrairement aux résines fixatrices des acides biliaires, et n’inhibe

pas la synthèse du cholestérol dans le foie, comme le font les statines. L’ézétimibe et les statines ont

Page 16 de 31

des modes d’action très distincts; ils agissent de façon complémentaire pour réduire le taux de

cholestérol. L’administration conjointe d’ézétimibe

et de fénofibrate est efficace pour améliorer les

taux sériques de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B, de triglycérides, de HDL-C et de

cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C) chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.

Des études cliniques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et d’apolipoprotéines B (apo B; la principale protéine

présente dans les LDL) sont athérogènes chez l’humain. De plus, des taux faibles de cholestérol lié

aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sont associés au développement de l’athérosclérose.

Des études épidémiologiques ont démontré pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires une

corrélation directement proportionnelle aux taux de cholestérol total et de LDL-C, et inversement

proportionnelle au taux de HDL-C. Tout comme les LDL, les lipoprotéines enrichies en cholestérol

et riches en triglycérides, notamment les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les

lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus lipoprotéiniques, peuvent également avoir

un pouvoir athérogène. On ne connaît pas l’effet de l’ézétimibe, administré seul ou

conjointement avec une statine ou le fénofibrate, sur la morbidité et la mortalité

cardiovasculaires.

Pharmacodynamie

Des études expérimentales ont été menées chez l’animal afin de préciser la sélectivité de l’ézétimibe

au regard de l’inhibition de l’absorption du cholestérol. L’ézétimibe a inhibé l’absorption du [

cholestérol sans entraîner d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides

biliaires, de la progestérone, de l’éthinylœstradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Dans une étude menée auprès de patients hypercholestérolémiques, l’ézétimibe

a entraîné une

inhibition de 54 % de l’absorption intestinale du cholestérol, comparativement au placebo.

L’ézétimibe

n’a exercé aucun effet clinique important sur la concentration plasmatique des

vitamines liposolubles A, D et E et n’ont pas altéré la production des hormones corticostéroïdes.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et est largement métabolisé par

conjugaison en glucuronide phénolique (ézétimibe glucuronide), une forme au moins aussi active

pharmacologiquement que la substance mère. Pour l’ézétimibe, une concentration plasmatique

maximale (C

) moyenne de 3,4 à 5,5 ng/mL a été atteinte 4 à 12 heures (T

) après

l’administration de la dose. Pour l’ézétimibe glucuronide, une C

moyenne de 45 à 71 ng/mL a été

atteinte 1 à 2 heures (T

) après l’administration de la dose. Le degré d’absorption et la

biodisponibilité absolue de l’ézétimibe n’ont pu être déterminés puisque cette substance est

pratiquement insoluble dans une solution aqueuse pour injection.

La prise concomitante d’aliments (riches ou non en matières grasses) n’a exercé aucun effet sur le

degré d’absorption de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe

à 10 mg. La

prise d’aliments riches en gras a augmenté la C

de l’ézétimibe de 38 %.

Distribution

Chez l’humain, l’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide se lient aux protéines plasmatiques dans des

Page 17 de 31

proportions respectives de 99,7 % et de 88 % à 92 %.

Métabolisme

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison

(réaction de phase II) et subit ensuite une excrétion biliaire et rénale. Une très légère réaction

métabolique oxydative (réaction de phase I) a été observée chez toutes les espèces évaluées.

L’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide sont les principales substances décelées dans le plasma. La

substance médicamenteuse se retrouve au niveau plasmatique sous forme d’ézétimibe glucuronide

dans une proportion de 80 % à 90 %, l’ézétimibe constituant les 10 % à 20 % restants. L’ézétimibe

et l’ézétimibe glucuronide sont éliminés lentement du plasma, des données ayant montré une

recirculation entérohépatique importante. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe glucuronide

est d’environ 22 heures.

Excrétion

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de 20 mg d’ézétimibe marqué au

l’ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) représentait environ 93 % de la radioactivité

totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 %, respectivement, de la dose radiomarquée ont été

retrouvées dans les fèces et l’urine durant les 10 jours de la période de collecte. Après 48 heures, on

ne trouvait aucune trace décelable de radioactivité dans le plasma. L’ézétimibe était le principal

composant retrouvé dans les fèces (69 % de la dose administrée), tandis que l’ézétimibe glucuronide

était le principal composant retrouvé dans l’urine (9 % de la dose administrée).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MAR-EZETIMIBE

est offert sous forme de comprimé à 10 mg pour administration orale.

Les comprimés MAR-EZETIMIBE à 10 mg sont

présentés sous forme de comprimé blanc à

blanc cassé non pelliculé plat, en forme de capsule aux rebords biseautés, portant la gravure

« E10 » sur une face et rien sur l’autre face.

Ingrédients non médicinaux : lactose monohydraté, croscarmellose sodique, laurylsulfate de

sodium, hypromellose, dioxyde de silice colloïdal, cellulose microcristalline, huile de ricin

hydrogéné et stéarylfumarate de sodium.

Les comprimés sont offerts en flacons de 30, 100 et 500 comprimés et en plaquettes

alvéolées de 30 (3x10) comprimés.

Page 18 de 31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

ézétimibe

Nom chimique :

1-(4-fluorophényl)-3(R)-[3-(4-fluorophényl)-3(S)-

hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphényl)-2-azétidinone

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

409,4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique :

Poudre cristalline blanche à blanc cassé

Solubilité :

pKa:

9,75

Coefficient de partage:

Le coefficient de partage du Brinzolamide dans n-octanol/ HCl à 0,1 N est de 4,52 et dans le

tampon n-octanol / pH 7, de 4,51

Point de fusion :

Forme anhydre :

commence à fondre à 163°C

Forme hydratée:

perte d’eau à 25-70°C; commence à fondre à 163°C

Sr. No

Solvant

Solubilité

(mg/ml)

Solubilité

(mg/250 ml)

HCl à pH de 0,1 N

0,0316

7,90

HCl à pH de 0,01 N

0,0718

4,45

HCl à pH de 0,001N

0,0058

1,45

Tampon acétate de pH 4,5

0,0476

11,90

Tampon acétate de pH 4,5 + 0 45 %

0,0400

10,00

Tampon acétate de pH 5,5

0,0128

3,20

Tampon phosphate de pH 6,6

0,0192

4,80

Eau purifiée

0,0139

3,48

Page 19 de 31

ÉTUDES CLINIQUES

Une étude croisée et équilibrée, à répartition aléatoire, à dose unique et comportant deux

traitements, deux périodes et deux séquences a été menée à double insu auprès de 31 volontaires

adultes de sexe masculin, en bonne santé et à jeun, pour comparer la bioéquivalence des comprimés

MAR-EZETIMIBE (ézétimibe) à 10 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) à celle des comprimés

EZETROL

(ezetimibe) à 10 mg (Merck Frosst/Schering Pharma G.P.)

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Ézétimibe

(1 x 10 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(pg.h/mL)

69725,90

77994,21 (50,1)

72463,51

77687,33 (39,5)

96,22

85,33 to 108,51

0-∞

(pg.h/mL)

76412,49

85859,98 (50,2)

78856,31

85733,57 (43,3)

96,90

85,16 to 110,26

(pg/mL)

3184,82

3499,66 (46,9)

3816,40

4405,52 (59,7)

83,45

74,05 to 94,04

5,00

(1,00-16,00)

5,00

(0,50-12,00)

16,52 (49,1)

17,93 (54,4)

Comprimés MAR-EZETIMIBE à 10 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.).

Comprimés

EZETROL

(ézétimibe) à 10mg (Merck Frosst/Schering Pharma G.P) achetés au Canada.

Exprimée uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimée uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Hypercholestérolémie primitive

L’ézétimibe

s’est révélé efficace pour abaisser les taux de cholestérol total, de LDL-C,

d’apolipoprotéines B et de triglycérides et augmenter le taux de HDL-C chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive. La réponse maximale ou quasi-maximale est généralement

obtenue en 2 semaines, et maintenue durant le traitement à long terme.

L’ézétimibe, administré seul ou conjointement avec une statine, s’est révélé efficace chez diverses

populations de patients hypercholestérolémiques, chez les hommes et les femmes et chez les

personnes âgées.

Page 20 de 31

Groupe de

traitement

N

C total

LDL-C

Apo B

TG

a

HDL-C

Étude 1

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Étude 2

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Monothérapie

Dans deux études à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 12 semaines auprès de

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, l’ézétimibe

a entraîné une réduction significative

des taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de triglycérides et une

augmentation significative du taux de HDL-C, comparativement au placebo. Ces études englobaient

1 719 patients (ézétimibe

= 1 288, placebo = 431) qui présentaient au départ un taux de LDL-C

130 mg/dL (3,37 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL

(3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe,

de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 165 mg/dL (4,27 mmol/L), l’âge moyen, de 58 ans et la proportion de patients de

sexe masculin, de 48 %.

Les réductions du LDL-C étaient constantes compte tenu de l’âge, du sexe, de la race et du taux

initial de LDL-C (voir le tableau 3). De plus, l’ézétimibe

n’a pas eu d’effet sur la concentration

plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E et sur le temps de prothrombine, et n’a pas altéré

la production des hormones corticostéroïdes.

Tableau 3 – Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive au traitement avec

l’ézétimibe

(variation moyenne en % par rapport aux valeurs initiales)

Variation médiane (%) par rapport aux valeurs initiales

Dans le cadre de deux études de 12 semaines évaluant l’ézétimibe en monothérapie auprès de 1 288

patients ayant reçu l’ézétimibe et de 431 patients ayant reçu le placebo, le profil d’innocuité de

l’ézétimibe a été semblable à celui du placebo. On n’a observé aucune différence quant à la

fréquence des réactions défavorables hépatiques ou musculaires d’importance clinique entre les

deux groupes.

Traitement d’association avec une statine

L’ézétimibe

amorcé conjointement avec une statine

Dans quatre études à double insu et contrôlées par placebo auprès de patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive, l’ézétimibe, administré conjointement avec une statine, a entraîné

une réduction significative des taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de

triglycérides et une augmentation significative du taux de HDL-C, comparativement au traitement

avec la statine seule. Ces études englobaient 2 382 patients (ézétimibe

seul = 262, placebo = 259,

ézétimibe

et une statine = 925, statine seule = 936) qui présentaient au départ un taux de LDL-C

145 mg/dL (3,76 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL

(3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe,

Page 21 de 31

de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 179 mg/dL (4,64 mmol/L), l’âge moyen, de 57 ans et la proportion de patients de

sexe masculin, de 43 %.

En général, les bienfaits additionnels sur le LDL-C étaient indépendants de la dose ou de la statine

utilisée. En outre, la réduction du LDL-C obtenue avec l’ézétimibe

administré conjointement avec

une statine à la dose la plus faible (10 mg) était semblable ou supérieure à celle obtenue avec la dose

la plus élevée de la statine correspondante utilisée en monothérapie (Tableau 4).

Tableau 4 - Variation moyenne en % des taux plasmatiques calculés de LDL-C, par rapport aux valeurs initiales,

lors du traitement avec l’ÉZÉTIMIBE administré conjointement avec une statine

Étude avec

Étude avec la

Étude avec la

Étude avec la

l’atorvastatine

simvastatine

pravastatine

lovastatine

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Statine à 10 mg

ÉZÉTIMIBE + statine à 10 mg

Statine à 20 mg

ÉZÉTIMIBE + statine à 20 mg

Statine à 40 mg

ÉZÉTIMIBE + statine à 40 mg

Statine à 80 mg

ÉZÉTIMIBE + statine à 80 mg

De plus, l’ézétimibe

a entraîné un effet favorable sur les taux de cholestérol total,

d’apolipoprotéines B, de triglycérides et de HDL-C.

Dans les 4 études avec plan factoriel évaluant l’ézétimibe et une statine, soit la lovastatine, la

pravastatine, la simvastatine et l’atorvastatine, 925 patients ont reçu de l’ézétimibe administré

conjointement avec une statine et 936 patients, une statine seule. En général, le traitement associant

l’ézétimibe et une statine a été bien toléré. On n’a observé aucune différence quant à la fréquence

des réactions musculaires d’importance clinique entre les deux groupes. La proportion de patients

ayant présenté une hausse des enzymes hépatiques était légèrement plus importante dans le groupe

ayant reçu le traitement d’association que dans le groupe ayant reçu la statine seule : 1,3 % vs

0,4 %, respectivement.

Page 22 de 31

Traitement

(dose quotidienne)

N

C total

LDL-C

Apo B

TG

a

HDL-C

Non

HDL-C

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Fénofibrate à 160 mg

ÉZÉTIMIBE

fénofibrate à 160 mg

ÉZÉTIMIBE

comme traitement d’appoint à une statine

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 8 semaines menée auprès de

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, qui présentaient une maladie coronarienne

confirmée ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires, non maîtrisée au moyen d’une statine

(c.-à-d. un taux de LDL-C dépassant les valeurs cibles définies selon les critères de l’ATP II du

NCEP), l’ajout d’ézétimibe

au traitement avec la statine a entraîné une réduction additionnelle du

taux de LDL-C de 25 % (vs 4 % pour la statine seule) et a permis à un nombre significativement

plus grand de patients d’atteindre les valeurs cibles de LDL-C, comparativement au traitement avec

la statine seule (72 % vs 19 %). L’étude englobait 769 patients (ézétimibe

administré conjointement

avec une statine = 379, statine seule = 390). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard

du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à

l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 139 mg/dL (3,60 mmol/L), l’âge moyen, de 60 ans et la

proportion de patients de sexe masculin, de 58 %.

Traitement d’association avec le fénofibrate

Dans une étude clinique multicentrique, menée à double insu et contrôlée par placebo auprès de

patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant une période allant jusqu’à

12 semaines et 576, durant une période allant jusqu’à un an. Les patients présentant un taux de LDL-C

130 mg/dL (3,37 mmol/L) et ≤ 220 mg/dL (5,70 mmol/L) (patients non diabétiques) ou ≥

mg/dL (2,59 mmol/L) et ≤ 180 mg/dL (4,66 mmol/L) (patients diabétiques) et un taux de triglycérides

200 mg/dL (2,26 mmol/L) et ≤ 500 mg/dL (5,65 mmol/L) ont été répartis au hasard pour recevoir le

placebo, l’ézétimibe

seul, le fénofibrate à 160 mg seul ou l’ézétimibe

et le fénofibrate à 160 mg. En

général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et

des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 161 mg/dL

(4,17 mmol/L), l’âge moyen, de 54 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 56 %.

L’ézétimibe, administré conjointement avec le fénofibrate, a entraîné une réduction significative des

taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B (apo B) et de cholestérol non lié aux HDL

(non HDL-C), comparativement au fénofibrate seul. Les pourcentages de réduction du taux de

triglycérides (TG) et d’augmentation du taux de HDL-C obtenus avec l’administration conjointe de

l’ézétimibe

et du fénofibrate étaient comparables à ceux obtenus avec le fénofibrate en

monothérapie (voir le tableau 5).

Tableau 5 – Réponse moyenne des patients atteints d’hyperlipidémie mixte lors du traitement amorcé avec

l’ÉZÉTIMIBE

et le fénofibrate (variation moyenne

a

en %, par rapport aux valeurs initiales avant le traitement

b

à

la semaine 12)

Pour le taux de triglycérides, variation médiane en % par rapport aux valeurs initiales

Valeurs initiales – chez des sujets non traités avec un hypolipidémiant

Les améliorations des paramètres lipidiques observées après un an de traitement ont été semblables

aux données sur 12 semaines présentées ci-dessus.

Page 23 de 31

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de

l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Cette étude à double insu et avec répartition au

hasard, d’une durée de 12 semaines, a été menée auprès de 50 patients qui présentaient un

diagnostic clinique ou génotypique d’hypercholestérolémie familiale homozygote, traités ou non au

moyen d’une LDL-aphérèse concomitante. Les patients, qui prenaient déjà de l’atorvastatine ou de

la simvastatine (40 mg) et qui présentaient un taux de LDL-C

100 mg/dL (2,59 mmol/L) lors de

l’admission à l’étude, ont été répartis au hasard pour recevoir l’un des traitements suivants :

atorvastatine ou simvastatine (80 mg, n = 17); ézétimibe administré conjointement avec

l’atorvastatine ou la simvastatine (40 mg) et ézétimibe administré conjointement avec

l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg, n = 33). En général, les groupes étaient bien équilibrés à

l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de

l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 332 mg/dL (8,60 mmol/L), l’âge moyen, de

32 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 42 %.

Le traitement par l’ézétimibe, administré conjointement avec l’atorvastatine (40 mg ou 80 mg) ou la

simvastatine (40 mg ou 80 mg), a entraîné une réduction significative du LDL-C, ou

comparativement à l’augmentation de la dose de simvastatine ou d’atorvastatine administrée seule,

de 40 mg à 80 mg.

Tableau 6 - Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote lors du

traitement par l’ÉZÉTIMIBE

(variation moyenne en %, par rapport aux valeurs initiales)

Traitement (dose quotidienne)

N

LDL-C

Atorvastatine (80 mg) or simvastatine (80 mg)

ÉZÉTIMIBE + atorvastatine (40 mg ou 80 mg)

ou simvastatine (40 mg ou 80 mg)

Analyse de sous-groupes :

ÉZÉTIMIBE + atorvastatine (80 mg) ou

simvastatine (80 mg)

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité de l’ézétimibe comme traitement d’appoint

dans les cas de sitostérolémie homozygote. Cette étude multicentrique à double insu et contrôlée par

placebo d’une durée de 8 semaines englobait 37 patients (ézétimibe

= 30, placebo = 7) âgés de 10

ans ou plus qui présentaient un taux de sitostérol > 5 mg/dL (0,1 mmol/L). En général, les groupes

étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux

de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de sitostérol était de 20 mg/dL (0,5

mmol/L), l’âge moyen, de 37 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 35 %.

L’ézétimibe

a entraîné une réduction significative de 21 % et de 24 %, respectivement, des deux

principaux stérols végétaux, le sitostérol et le campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Par

ailleurs, les patients ayant reçu le placebo ont présenté une augmentation de 4 % et de 3 %,

respectivement, des taux de sitostérol et de campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Chez les

patients traités par l’ézétimibe, la réduction des taux de stérols végétaux a été progressive pendant

toute la durée de l’étude.

Page 24 de 31

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

Valeur estimée de la

DL

50

(mg/kg)

Souris

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Souris

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 1 000 et < 2 000

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 2 000

Chien

Mâle/Femelle

Orale

> 3 000

Les réductions des taux de sitostérol et de campestérol étaient semblables chez les patients qui

avaient reçu l’ézétimibe, conjointement avec une résine fixatrice des acides biliaires (n = 8) et sans

résine fixatrice des acides biliaires (n = 21).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’ézétimibe après l’administration de doses uniques a été évaluée chez la souris,

le rat et le chien.

Tableau 7 – Valeurs de la DL

50

pour l’ézétimibe

Chez les animaux, on n’a observé aucun effet toxique après l’administration de doses orales uniques

de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris, et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Par ailleurs, tous les animaux ont survécu lorsque l’ézétimibe (1 000 mg/kg) a été administré

conjointement avec la simvastatine (1 000 mg/kg) ou la lovastatine (1 000 mg/kg) par gavage à des

souris et des rats. On n’a observé aucun effet toxique sur le plan clinique, et aucun effet sur les

paramètres pondéraux. Chez ces deux espèces, la DL

estimée était > 1 000 mg/kg pour chacun des

médicaments administrés conjointement.

Toxicité chronique (ézétimibe seul)

L’ézétimibe a été bien toléré chez la souris, le rat et le chien. Aucun organe cible ayant démontré

des signes de toxicité n’a été identifié dans le cadre des études à long terme utilisant des doses

quotidiennes pouvant atteindre 1 500 et 500 mg/kg, respectivement, chez le rat mâle et femelle, 500

mg/kg chez la souris et 300 mg/kg chez le chien.

Toxicité subchronique (administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine)

Le profil d’innocuité de l’administration concomitante d’ézétimibe et des statines a été évalué chez

le rat et le chien lors d’études de toxicité d’une durée de 2 semaines à 3 mois portant sur

l’administration de doses multiples. Les organes cibles identifiés dans ces études sont présentés

dans le tableau qui suit.

Page 25 de 31

Tableau 8 - Organes cibles affectés chez l’animal – Administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine

a

Rat

Chien

Foie

: augmentation du poids, vacuolisation

hépatocellulaire, hypertrophie hépatocellulaire,

foyers d’altérations cellulaires, hyperplasie du

canal cholédoque, élévations des taux sériques

d’enzymes hépatiques

Foie

: réduction du poids, hyperplasie du canal

cholédoque, élévations des taux sériques

d’enzymes hépatiques

Musculosquelettiques

: dégénérescence/

régénération myofibrillaire, infiltration

cellulaire mixte

Testicules

: agrégats spermatiques,

modification de la spermatogenèse, débris

cellulaires dans la portion luminale

Estomac (non glandulaire)

: hyperkératose,

acanthose, infiltration cellulaire mixte

Ézétimibe administré conjointement avec la simvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine.

Organes cibles connus des statines.

Les réactions toxiques observées avec l’ézétimibe administré conjointement avec une statine (soit

l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine) ont été semblables à celles notées

avec la statine seule. Le traitement associant l’ézétimibe et une statine n’a pas entraîné de nouveaux

effets toxiques.

La myopathie observée chez les rats a été attribuée à une interaction toxicocinétique résultant d’une

exposition générale accrue à la statine (1,5 à 15,1 fois) ou à son métabolite pharmacologiquement

actif (2,4 à 11,2 fois), comparativement à l’effet observé avec la statine témoin. De telles

modifications des taux plasmatiques médicamenteux n’ont pas été observées aux doses plus faibles

(environ 10 à 20 fois l’exposition chez l’humain pour l’ézétimibe total), et aucun cas de myopathie

n’a été observé chez les rats à ces doses. Par conséquent, l’ézétimibe n’augmente pas la sensibilité

des rats à la myopathie engendrée par les statines en l’absence d’une interaction toxicocinétique.

L’administration conjointe d’ézétimibe et de statines à des chiens a été associée à une augmentation

marquée (100 fois) de la concentration sérique d’ALAT. Cependant, on n’a observé aucun signe de

nécrose du foie ou des muscles squelettiques. À l’arrêt du traitement, les taux d’ALAT sont revenus

aux valeurs initiales ou à une valeur près des valeurs initiales dans le mois qui a suivi.

La hausse des taux d’ALAT a été atténuée par le mévalonate, un dérivé métabolique issu de

l’activité de l’HMG-CoA réductase, ce qui montre que ces augmentations sont liées à l’inhibition de

la réductase. Bien que l’on n’ait pas identifié la source de l’ALAT, ces variations chez le chien ne

semblaient pas évoquer une toxicité organique de nature médicamenteuse; en effet, on n’a pu

observer de changements fonctionnels ou morphologiques au niveau du foie qui seraient

normalement associés à une telle hausse des transaminases.

Les observations potentiellement reliées à l’innocuité du traitement associant l’ézétimibe

et une

statine chez l’humain (c.-à-d. hépatotoxicité, myopathie et dégénérescence testiculaire)

correspondent à celles des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase administrés en monothérapie.

Carcinogenèse

Dans des études d’une durée de deux ans menées chez la souris et le rat, l’ézétimibe n’a pas exercé

d’effet carcinogène. Une étude de 104 semaines a été menée chez la souris dans le but d’évaluer

l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller jusqu’à 500

Page 26 de 31

mg/kg (> 150 fois l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour

l’ézétimibe total). Une étude de 104 semaines a également été menée chez le rat dans le but

d’évaluer l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller

jusqu’à 1 500 mg/kg (mâles) et 500 mg/kg (femelles) (environ 14 fois et 17 fois, respectivement,

l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total).

On n’a observé aucune augmentation significative sur le plan statistique de la fréquence des

tumeurs chez les rats et les souris ayant reçu le médicament.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène à l’issue de l’épreuve de mutagenèse microbienne in vitro

(épreuve d’Ames) sur des souches de Salmonella typhimurium et d’Escherichia coli, avec ou sans

activation métabolique. Aucun signe d’effet clastogène n’a été constaté chez l’humain à l’issue de la

recherche d’aberrations chromosomiques in vitro sur des lymphocytes de la circulation

périphérique, avec ou sans activation métabolique. De plus, aucun signe de génotoxicité n’a été

observé à l’issue des tests du micronucleus in vivo chez la souris.

L’administration conjointe d’ézétimibe et de statines n’a pas entraîné d’effet mutagène (avec ou

sans activation métabolique), d’aberrations chromosomiques (avec ou sans activation métabolique

exogène) ni d’augmentation des micronuclei dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle

osseuse des souris.

Études sur la reproduction et sur la tératogenèse

Dans des études sur la fertilité menées avec l’ézétimibe administré par voie orale (gavage) chez le

rat, on n’a observé aucun effet toxique sur la reproduction à des doses allant jusqu’à 1 000

mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (environ 1 181 fois [mâles] la dose chez l’humain à raison

de 10 mg par jour, selon la surface corporelle et environ 7 fois [femelles] l’exposition chez l’humain

à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total). L’ézétimibe, à des doses

allant jusqu’à 1 000 mg/kg (la dose la plus élevée possible), n’a pas exercé d’effet toxique sur la

femelle gravide dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rates et les

lapines.

L’ézétimibe n’a pas entraîné d’effet tératogène chez les rats ou les lapins et n’a exercé aucun effet

sur le développement prénatal ou postnatal. Lorsque l’ézétimibe a été administré avec la lovastatine,

la simvastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine, aucun effet tératogène n’a été observé dans les

études portant sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rates gravides. Chez les lapines

gravides, on a observé une faible incidence de malformations du squelette (sternèbres soudées,

vertèbres caudales soudées, vertèbres caudales en nombre réduit) après l’administration d’ézétimibe

(1 000 mg/kg;

146 fois l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 h

pour l’ézétimibe total) conjointement avec la lovastatine (2,5 et 25 mg/kg), la simvastatine (5 et 10

mg/kg), la pravastatine (25 et 50 mg/kg) ou l’atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg). L’exposition à la

forme pharmacologiquement active de la statine correspondait à des valeurs variant de 1,4 fois

(atorvastatine) à 547 fois (lovastatine) l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour

(simvastatine ou atorvastatine) ou de20 mg par jour (lovastatine et pravastatine), selon l’ASC

0-24 h

Page 27 de 31

BIBLIOGRAPHIE

Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, et al for the

Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients

with

primary

hypercholesterolemia:

prospective,

randomized,

double-blind

trial.

Circulation 2003; 107:2409-15.

Ballantyne C, Van Heek M, Davis H, and Stone N. Evolving concepts: the role of ezetimibe

in the management of hypercholesterolaemia. Eur Heart J Supplements 2002;4(Suppl J):J1-

J24.

Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs 2002;11(11):1587-604.

Bays HE, Moore PB, Drehobl MA, Rosenblatt S, Toth PD, Dujovne CA, et al for the Ezetimibe

Study Group. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary

hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies [published erratum appears in

Clin Ther 2001 Sep;23(9):1601]. Clin Ther 2001;23(8):1209-30.

Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, LeBeaut AP, et al on behalf of the

Ezetimibe Study Group. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary

hypercholesterolemia. JACC 2002;40(12):2125-34i.

Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al for the

Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption

inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol

2002;90(10):1092-7.

Expert Panel On Detection; Evaluation; And Treatment Of High Blood Cholesterol In

Adults. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program

(NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in

adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-97.

Farnier M, Freeman M, Macdonell G, Perevozskaya I, Davies M, Mitchel Y, Gumbiner B.

Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with

mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J 2005;26:897–905.

Fodor JG, Frohlich JJ, Genest JJ Jr, McPherson PR. Recommendations for the management and

treatment of dyslipidemia. Report of the Working Group on Hypercholesterolemia and Other

Dyslipidemias. CMAJ 2000;162(10):1441-7.

Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al for the Ezetimibe Study

Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for

treatment of

patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90(10):1084-91.

Page 28 de 31

Gagné C, Gaudet D, Bruckert E for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of

ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous

familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105(21):2469-75.

Garcia-Calvo M, Lisnock JM, Bull HG, Hawes BE, Burnett DA, Braun MP, et al. The target

ezetimibe

Niemann–Pick

C1-Like

(NPC1L1).

Proc.

Natl.

Acad.

Sci.

2005;102(23):8132-8137.

Kastelein JJP & Van Dam MJ. A new role for combination therapy in lipid management. Br

J Cardiol 2001;8(11):639-53 (passim).

Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, Lipka LJ, Melani L, LeBeaut A, et al for the Ezetimibe

Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary

hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91(4):418-24.

Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al for the Ezetimibe Study

Group. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients

with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003; 24(8):729-41.

Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP, Statkevich P, Yang B, Zhu Y, et al. Pharmacodynamic

interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and

simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002;54(3):309-19.

Melani L, Mills R, Hassman D, Lipetz R, Lipka LJ, LeBeaut A, et al, for the Ezetimibe

Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients

with primary hypercholesterolemia: A prospective, randomized, double-blind trial. Eur

Heart J 2003;24(8):717-28.

Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP).

A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-

lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med

2000;160(4):459-67.

Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J

Supplements 2001;3(Suppl E):E2-E5.

Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, et al. Inhibition of intestinal

cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106(15):1943-8.

Monographie de produit Ezetrol, Numéro de contrôle : 153192, Date de révision :

Le 6 mars 2012.

Page 31 de 31

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

MAR-EZETIMIBE

Comprimés d’ézétimibe

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

vente

Canada

MAR-EZETIMIBE

s’adresse

tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements au

sujet de MAR-EZETIMIBE. Pour toute question au sujet de ce

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

votre

pharmacien.

N’oubliez pas que ce médicament est prescrit pour votre usage

personnel. Ne le donnez pas à d’autres personnes.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MAR-EZETIMIBE, un médicament qui aide à réduire la quantité

cholestérol

triglycérides

dans

sang,

utilisé

conjointement aux modifications apportées au mode de vie, telles

que l’exercice physique, un régime alimentaire et un programme

de maîtrise du poids, lorsque ces mesures ne sont pas suffisantes.

cholestérol

l’une

nombreuses

matières

grasses

présentes

dans

sang.

cholestérol

total

formé

principalement

cholestérol

lié

lipoprotéines

basse

densité et de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité

(LDL-cholestérol et HDL-cholestérol).

Le LDL-cholestérol est souvent appelé « mauvais cholestérol »

car il peut s’accumuler dans la paroi de vos artères et y former

une plaque. La croissance de cette plaque peut éventuellement

réduire le diamètre des artères et contribuer à ralentir ou à bloquer

la circulation du sang vers les organes vitaux, comme le cœur et

le cerveau. Le blocage de la circulation sanguine peut entraîner

une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Le HDL-cholestérol est souvent appelé « bon cholestérol » car il

empêche le mauvais cholestérol de s’accumuler dans les artères et

contribue

ainsi

protéger

patient

contre

maladies

cardiaques.

triglycérides

sont

autre

forme

matières

grasses

présentes dans le sang qui peuvent accroître le risque de maladies

cardiaques.

MAR-EZETIMIBE

peut

être

pris

seul

avec

d’autres

médicaments

abaissent

taux

cholestérol,

appelés

statines, ou avec un autre médicament appelé fénofibrate, en plus

du régime alimentaire et des autres modifications apportées au

mode de vie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’effet de MAR-EZETIMIBE s’ajoute à celui des statines et du

fénofibrate qui abaissent le taux de cholestérol selon un mode

d’action différent, en agissant au niveau du foie.

Les effets de ce médicament :

MAR-EZETIMIBE

agit en diminuant l’absorption du cholestérol

au niveau de l’intestin grêle.

Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce

médicament :

Les patients qui présentent une hypersensibilité (allergie)

à l’ézétimibe ou à l’un des ingrédients non médicinaux

médicament

doivent

prendre

MAR-

EZETIMIBE.

Les patients qui présentent une maladie évolutive du foie

ou une élévation inexpliquée des enzymes hépatiques

(test sanguin permettant d’évaluer la fonction du foie) ne

doivent pas prendre MAR-EZETIMIBE

en même temps

qu’une statine.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre MAR-

EZETIMIBE

en même temps qu’une statine ou que du

fénofibrate.

Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre MAR-

EZETIMIBE

en même temps qu’une statine ou que du

fénofibrate.

L’ingrédient médicinal :

Ézétimibe

Les ingrédients non médicinaux importants :

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, laurylsulfate de

sodium, hypromellose,

dioxyde de silice colloïdal, cellulose

microcristalline, huile de ricin hydrogénée et stéarylfumarate de

sodium.

Les formes posologiques :

Comprimé à 10 mg (blanc à blanc cassé)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions pouvant avoir des

conséquences graves

Maladie du foie (hépatite)

Maladie du pancréas (pancréatite)

Douleur musculaire (myopathie/rhabdomyolyse, myalgie)

Réaction allergique grave (anaphylaxie)

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant

d’utiliser MAR-EZETIMIBE

si vous :

êtes enceinte, envisagez de le devenir ou pensez l’être;

allaitez, car MAR-EZETIMIBE

peut passer dans le lait

maternel et être absorbé par le nourrisson;

souffrez ou avez souffert dans le passé de problèmes

médicaux (notamment des maladies ou des troubles du

foie).

Page 31 de 31

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Vous devez toujours informer votre médecin des médicaments

que vous prenez ou que vous avez l’intention de prendre incluant

les médicaments que vous pouvez obtenir en vente libre.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec MAR-

EZETIMIBE

englobent :

la cyclosporine

cholestyramine

(une

résine

fixatrice

acides

biliaires) ou tout autre médicament de cette classe – dans

un tel cas, vous devez prendre MAR-EZETIMIBE

moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise de la

résine fixatrice des acides biliaires;

les fibrates

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

MAR-EZETIMIBE

doit être pris selon les directives.

Prenez un comprimé à 10 mg par voie orale chaque

jour, de préférence au même moment de la journée.

MAR-EZETIMIBE peut être pris avec ou sans aliments.

Vous

devez

continuer

prendre

l’autre

médicament

prescrit pour abaisser votre taux de cholestérol, appelé

fénofibrate, à moins d’avis contraire de votre médecin.

Si vous prenez du fénofibrate, MAR-EZETIMIBE peut

être pris en même temps que ce médicament.

Même si vous prenez des médicaments pour abaisser

votre

taux

cholestérol,

celui-ci

doit

être

mesuré

régulièrement. Vous devriez aussi connaître votre taux

de cholestérol et les valeurs cibles souhaitées.

Surdose :

Prenez

MAR-EZETIMIBE

uniquement

comme

vous

l’a

prescrit

votre

médecin.

vous

prenez

trop

MAR-

EZETIMIBE,

communiquez

avec

votre

médecin

votre

pharmacien.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée

vous

oubliez

prendre

comprimé,

reprenez

votre

calendrier habituel, soit un seul comprimé par jour.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

L’ézétimibe

est généralement bien toléré.

Chez les patients qui ont pris le médicament

seul, les

effets secondaires suivants ont été rapportés : douleur

abdominale;

diarrhée;

flatulences;

fatigue;

infection

virale;

infection

gorge

(pharyngite);

infection

nasale

(sinusite);

douleur

articulaire

(arthralgie);

douleur dorsale et toux.

Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été

rapportés :

augmentation

résultats

certaines

analyses de laboratoire évaluant la fonction hépatique

(transaminases)

musculaire

(créatine

kinase);

indigestion;

brûlures

d’estomac;

nausées;

spasmes

musculaires; douleur cervicale; diminution de l’appétit;

bouffées de chaleur; tension artérielle élevée; douleur

thoracique et douleur.

Chez

patients

pris

l’ézétimibe

avec

statine, les effets secondaires suivants ont été rapportés :

maux de tête; fatigue; douleur abdominale; diarrhée;

douleur

articulaire

(arthralgie);

douleur

musculaire

(myalgie);

douleur

dorsale;

infection

gorge

(pharyngite); infection nasale (sinusite); infection des

voies respiratoires supérieures et variations des résultats

de certaines analyses de laboratoire.

Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été

rapportés :

sensation

fourmillements;

sécheresse

buccale;

gastrite;

démangeaisons;

éruption

cutanée;

urticaire; faiblesse musculaire; douleur dans les bras et

dans les jambes; fatigue ou faiblesse inhabituelle et

enflure, en particulier au niveau des mains et des pieds.

L’effet indésirable suivant a été rapporté avec l’utilisation en

association avec du fénofibrate : douleur abdominale.

De façon générale, les effets secondaires suivants ont

été

rapportés :

éruption

cutanée

rougeâtre

relief,

parfois avec lésions en forme de cible; étourdissements;

dépression; sensation de fourmillements; constipation et

fatigue ou faiblesse inhabituelle.

Vous devez communiquer avec votre médecin si vous

éprouvez,

sans

raison

apparente,

douleurs

musculaires graves et persistantes à tout moment après

avoir amorcé un traitement par MAR-EZETIMIBE.

Si vous devez prendre MAR-EZETIMIBE

conjointement avec

une statine, votre médecin vous prescrira des analyses sanguines

afin

d’évaluer

votre

fonction

hépatique

avant

prise

médicament et pendant le traitement.

Avertissez votre médecin chaque fois que vous souffrez d’un

problème

médical qui pourrait être lié à la prise de MAR-

EZETIMIBE.

Page 32 de 31

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Symptôme / effet

Parlez-en avec

votre médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seule

ment

dans

les cas

graves

Dans

tous

Rares

Douleurs musculaires

(myopathie/

rhabdomyolyse)

Réactions allergiques

soudaines et graves

(gonflement du visage,

des lèvres, de la

langue et/ou de la

gorge pouvant causer

de la difficulté à

respirer ou à avaler,

éruptions cutanées et

urticaire)

Symptômes de

troubles du foie

(douleur abdominale

intense, surtout si

elle est localisée dans

la partie supérieure

droite, sous les côtes,

urines foncées,

démangeaisons

généralisées, nausées

ou vomissements

graves, selles pâles,

jaunissement de la

peau ou des yeux)

Symptômes de calculs

biliaires ou

d’inflammation de la

vésicule biliaire

(douleur abdominale

intense, nausées,

vomissements)

Symptômes de

troubles du pancréas

(douleur abdominale

intense)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par MAR-EZETIMIBE.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez votre médicament entre 15°C et 30°C, à l’abri de

l'humidité.

Gardez MAR-EZETIMIBE et tout médicament hors de la portée

des enfants. Ne pas utiliser ce médicament après la date indiquée

après « EXP: » sur le récipient.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé au Programme

Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, sans frais, au 1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir :

par télécopieur, sans frais 1-866-678-6789,

par la poste à :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices relatives à la

déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site

Web de MedEffet

Canada à :

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à

la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir de plus amples renseignements auprès de

votre médecin ou de votre pharmacien.

peut

obtenir

document,

ainsi

monographie

produit,

rédigée

pour

professionnels

santé,

communiquant avec le promoteur, Marcan Pharmaceuticals Inc.

77 Auriga drive, Unité#4, Ottawa, ON, K2E7Z7.

Téléphone : (613) 228 2600; Télécopieur : (613) 224 0444

Date de préparation : Le 10 avril 2014

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information