LITHMAX Comprimé (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Carbonate de lithium
Disponible depuis:
AA PHARMA INC
Code ATC:
N05AN01
DCI (Dénomination commune internationale):
LITHIUM
Dosage:
300MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération prolongée)
Composition:
Carbonate de lithium 300MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTIMANIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0101163002; AHFS: 28:28.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02266695
Date de l'autorisation:
2010-11-18

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

LITHMAX

®

Comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée

Norme propriétaire

300 mg

Antimaniaque

AA PHARMA INC.

DATE DE PRÉPARATION :

1165 Creditstone Road, Unit #1

20 décembre 2013

Vaughan (Ontario)

L4K 4N7

N

o

de contrôle : 169765

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

LITHMAX

Comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée

Norme propriétaire

300 mg

CLASSE THÉRAPEUTIQUE

Antimaniaque

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Bien que le lithium soit utile pour son effet antimaniaque et pour prévenir la récurrence

d’épisodes chez des patients qui ont reçu un diagnostic formel de trouble affectif bipolaire, il a

très peu, ou pas, d’effet direct sur l’humeur, normale ou anormale.

Le lithium altère le transport du sodium vers les cellules nerveuses et musculaires, déclenche

des changements favorables au métabolisme intraneuronal des catécholamines et exerce une

action inhibitrice sur la formation intracellulaire d’AMP cyclique. Cependant, le mécanisme

biochimique précis de l’action du lithium sur le comportement maniaque demeure en majeure

partie inconnu.

La prise d’une préparation de lithium à libération prolongée peut réduire la fréquence des effets

secondaires liés à l’absorption du médicament chez les personnes qui sont particulièrement

sensibles aux augmentations rapides des concentrations sériques de lithium. Toutefois, la

réduction de tels effets ne doit pas être l’unique raison de prescrire le lithium à titre de

traitement d’entretien prolongé. Selon les données cliniques obtenues, le principal effet toxique

à long terme du lithium sur les reins serait causé par la présence de taux sériques constants de

lithium, quoique faibles (comme ceux produits par une dose fractionnée de lithium à libération

immédiate administré en deux ou trois fois) plutôt que par des pics élevés de taux sériques de

lithium (comme ceux produits par une dose quotidienne unique de lithium à libération

immédiate). Il semble que les taux sériques constants ne permettent pas aux reins de se

régénérer durant une période de quasi-absence du médicament dans l’organisme. Par

conséquent, le maintien à long terme des taux sériques relativement constants de lithium au

cours de la journée, qui tend à résulter de l’administration biquotidienne de préparations à

libération prolongée, ou de l’administration de multiples doses quotidiennes de préparations à

libération immédiate, peut ne pas être souhaitable.

Pharmacocinétique

Le lithium est principalement excrété dans l’urine, et sa demi-vie d’élimination est d’environ

24 heures. La clairance rénale du lithium a tendance à être remarquablement constante chez

un même individu, mais diminue avec l’âge ou lorsque l’apport en sodium est réduit. La dose

nécessaire pour maintenir une concentration sérique donnée de lithium varie selon la capacité

des reins d’excréter le lithium. Toutefois, comme l’excrétion rénale du lithium peut varier

grandement d’une personne à l’autre, la dose doit être ajustée pour chaque patient. Il a été

indiqué que les concentrations de lithium demeuraient plus élevées durant la phase maniaque

aiguë chez de nombreux patients, mais des études récentes n’ont pas confirmé de différence

manifeste quant aux profils d’excrétion; cependant, les patients qui sont dans un état maniaque

semblent avoir une tolérance accrue au lithium.

Biodisponibilité comparative

Trois études de biodisponibilité comparative ont été réalisées chez des volontaires en bonne

santé, l’une après un jeûne, l’une sans jeûne et l’une à l’état d’équilibre. La vitesse et le degré

d’absorption du lithium ont été mesurés, puis comparés suivant l’administration par voie orale

de comprimés LITHMAX

ou Duralith

en 2 doses de 300 mg (études après un jeûne et sans

jeûne) ou de comprimés LITHMAX

ou Duralith

en 1 dose de 300 mg (étude à l’état

d’équilibre). Les résultats obtenus d’après les données mesurées sont présentés dans les trois

tableaux suivants.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité Carbonate de lithium à libération

prolongée (dose : 2 x 300 mg)

D’après les données mesurées/patients à jeun

En fonction des paramètres suivants du lithium

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport des

moyennes

géométriques**

Intervalle de

confiance à

95 % (%)**

Lithmax

Duralith

®†

g·h/mL)

46,1

47,6 (25)

42,2

43,2 (22)

109,2

99,5 – 119,9

0-72

g.h/mL)

51,8

52,5 (17)

46,0

46,5 (16)

112,8

104,6 – 121,7

g.h/mL)

51,3

53,0 (26)

46,8

48,1 (23)

109,6

100,3 – 119,8

g/mL)

1,98

2,01 (17)

1,92

1,93 (14)

103,4

96,3 – 111,0

5,04 (19)

4,21 (21)

20,5 (21)

20,9 (21)

Moyennes arithmétiques (% CV).

** Valeur calculée d’après la méthode d’estimation par les moindres carrés.

Duralith

est commercialisé par Janssen Inc., Toronto (Ontario)

Canada.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Carbonate de lithium à libération prolongée (dose : 2 x 300 mg)

D’après les données mesurées/patients nourris

En fonction des paramètres suivants du lithium

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport des

moyennes

géométriques**

Intervalle de

confiance à

95 % (%)**

Lithmax

Duralith

g.h/mL)

54,3

54,6 (12)

52,4

53,3 (17)

103,5

99,7 – 107,5

0-72

g.h/mL)

54,3

54,6 (12)

54,1

54,5 (12)

101,9

99,8 – 104,1

g.h/mL)

59,8

60,2 (12)

58,5

59,4 (16)

102,2

98,6 – 106,0

g/mL)

2,86

2,97 (28)

2,62

2,70 (26)

109,5

99,1 – 121,0

5,29 (28)

5,13 (38)

21,8 (13)

22,6 (13)

Moyennes arithmétiques (% CV).

** Valeur calculée d’après la méthode d’estimation par les moindres carrés.

Duralith

est commercialisé par Janssen Inc., Toronto (Ontario)

Canada.

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Carbonate de lithium à libération prolongée (dose : 1 x 300 mg toutes les 12 heures durant 7 jours)

D’après les données mesurées – À l’état d’équilibre

En fonction des paramètres suivants du lithium

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Rapport des

moyennes

géométriques**

Intervalle de

confiance à

95 % (%)**

Lithmax

Duralith

g.h/mL)

34,5

35,1 (18)

32,5

33,1 (18)

106,1

101,7 – 110,7

g/mL)

3,46

3,52 (16)

3,33

3,37 (16)

104,1

100,1 – 108,3

g/mL)

2,16

2,23 (24)

2,02

2,08 (24)

107,1

101,1 – 113,4

3,52 (19)

3,57 (19)

Variation

45,2 (22)

48,3 (22)

Moyennes arithmétiques (% CV).

** Valeur calculée d’après la méthode d’estimation par les moindres carrés.

Duralith

est commercialisé par Janssen Inc., Toronto (Ontario)

Canada.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

LITHMAX

(comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée) est indiqué dans le

traitement au lithium des épisodes maniaques du trouble maniaco-dépressif. Le traitement

d’entretien s’est révélé utile pour prévenir la récurrence ou réduire la fréquence des épisodes

subséquents chez des patients bipolaires (ayant des antécédents d’épisodes maniaques).

Les symptômes typiques de l’épisode maniaque, dans le trouble affectif bipolaire, incluent la

logorrhée, l’hyperactivité motrice, un besoin de sommeil diminué, la fuite des idées, les idées de

grandeur ou un piètre jugement, l’agressivité et une hostilité possible. Administré à un patient

qui vit un épisode maniaque, le lithium peut produire une normalisation des symptômes après 1

à 3 semaines.

CONTRE-INDICATIONS

LITHMAX

(comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée) ne doit généralement

pas être prescrit aux patients qui présentent d’importantes lésions cérébrales, une maladie

rénale ou cardiovasculaire importante, une débilité ou une déshydratation grave et une

déplétion sodique, ni aux patients qui prennent des diurétiques, car le risque de toxicité du

lithium est très élevé chez ces patients. Dans certains cas, un traitement au lithium peut être

instauré chez un patient dont la maladie psychiatrique représente un danger pour sa vie et qui

ne répond pas à d’autres interventions, mais on doit faire preuve d’une extrême prudence et

réaliser une évaluation médicale approfondie, orienter le patient vers les spécialistes appropriés

selon le risque qu’il présente et procéder à la détermination quotidienne des concentrations

sériques de lithium et à l’ajustement de la dose tolérée par le patient. Dans ce cas, il peut être

nécessaire d’hospitaliser le patient.

MISES EN GARDE

LA TOXICITÉ DU LITHIUM EST ÉTROITEMENT LIÉE AUX CONCENTRATIONS SÉRIQUES

DE CETTE SUBSTANCE ET PEUT SURVENIR À DES DOSES PROCHES DES DOSES

THÉRAPEUTIQUES. ON DOIT AVOIR ACCÈS À DES INSTALLATIONS QUI PERMETTENT

LE DOSAGE RAPIDE ET EXACT DES CONCENTRATIONS SÉRIQUES DE LITHIUM AVANT

D’INSTAURER UN TRAITEMENT AVEC CE DERNIER.

La tolérance au lithium est plus élevée durant la phase maniaque aiguë et diminue à mesure

que les symptômes maniaques s’estompent (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction rénale altérée

Le traitement à long terme au lithium est fréquemment associé à une diminution de la capacité

de concentration rénale et à l’apparition d’une soif, d’une polyurie, d’une nycturie, d’un gain

pondéral et de résultats anormaux aux épreuves de la fonction rénale se manifestant parfois par

des taux de glucose indiquant un diabète insipide néphrogénique. De tels cas doivent faire

l’objet d’une prise en charge énergique afin d’éviter la déshydratation causée par la rétention de

lithium et la toxicité de ce dernier. Des données probantes laissent présumer que, dans la

plupart des cas, l’altération de la fonction rénale durant le traitement à long terme au lithium ne

serait que partiellement réversible à l’arrêt du traitement.

AFIN DE PRÉVENIR LA TOXICITÉ RÉNALE ET LES AUTRES EFFETS TOXIQUES DU

TRAITEMENT AU LITHIUM À LONG TERME, ON DOIT ÉTABLIR UN DIAGNOSTIC

CONFIRMÉ DE TROUBLE BIPOLAIRE MANIACO-DÉPRESSIF ET PROCÉDER À UN

DÉPISTAGE MINUTIEUX DE TOUTE MALADIE PRÉEXISTANTE, PARTICULIÈREMENT

TOUTE MALADIE RÉNALE; À LA DÉTERMINATION DE LA DOSE EFFICACE LA PLUS

FAIBLE SUR LE PLAN CLINIQUE PAR LE DOSAGE DES CONCENTRATIONS SÉRIQUES

NORMALISÉES DE LITHIUM SUR 12 HEURES; À LA SURVEILLANCE DU TRAITEMENT AU

MOYEN DU DOSAGE DES CONCENTRATIONS SÉRIQUES DE LITHIUM ET DE

L’ÉVALUATION CLINIQUE ET BIOCHIMIQUE EN VUE DE DÉCELER LES EFFETS

SECONDAIRES POSSIBLES OU LES SIGNES D’INTOXICATION AU LITHIUM; À UN SUIVI

ÉTROIT DES PATIENTS À RISQUE; AU MAINTIEN DU TRAITEMENT À LONG TERME AU

LITHIUM UNIQUEMENT LORSQUE LA RÉPONSE CLINIQUE A ÉTÉ CLAIREMENT ÉTABLIE;

ET À L’AJUSTEMENT DU SCHÉMA POSOLOGIQUE ET DE LA PRÉPARATION PRESCRITE

DE MANIÈRE À PROCURER DES PÉRIODES TEMPORAIRES DE PLUS FAIBLES

CONCENTRATIONS DE LITHIUM POSSIBLE DANS LES REINS.

Des cas de glomérulosclérose et de fibrose interstitielle, de même que de lésion tubulaire, ont

été signalés chez des patients suivant un traitement à long terme au lithium.

Une analyse d’urine courante et d’autres tests peuvent être utilisés pour évaluer la fonction

tubulaire (p. ex. gravité ou osmolalité urinaire spécifique ou volume d’urine sur 24 heures) et la

fonction glomérulaire (p. ex. taux de créatinine sérique ou clairance de la créatinine) au moment

d’évaluer la fonction rénale préthérapeutique ou suivant l’instauration du traitement au lithium.

DURANT LE TRAITEMENT AU LITHIUM, DES CHANGEMENTS PROGRESSIFS OU

SOUDAINS DANS LA FONCTION RÉNALE, MÊME DANS LA PLAGE DES VALEURS

NORMALES, INDIQUENT QU’IL FAUT RÉÉVALUER LE TRAITEMENT, Y COMPRIS LA

DOSE ET LA FRÉQUENCE D’ADMINISTRATION DU LITHIUM, AINSI QUE LE RAPPORT

RISQUES-BIENFAITS DU TRAITEMENT À LONG TERME AU LITHIUM.

Utilisation chez la femme apte à procréer et la femme enceinte

Les données du registre des naissances indiquent une augmentation des anomalies cardiaques

et autres, particulièrement de la maladie d’Ebstein; des cas de diabète insipide néphrogénique,

de goitre euthyroïdien et d’hypoglycémie ont été observés chez les enfants de femmes qui

avaient pris du lithium durant leur grossesse. Par conséquent, le lithium ne doit pas être

administré aux femmes aptes à procréer ni aux femmes enceintes, sauf s’il ne peut être

remplacé par un autre traitement approprié et si, selon le jugement du médecin, les bienfaits

attendus l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE – Études sur

la reproduction).

Utilisation chez la femme qui allaite

Le lithium est excrété dans le lait maternel. Les femmes qui suivent un traitement au lithium ne

doivent pas allaiter, sauf dans des circonstances rares et inhabituelles où le médecin croit que

les bienfaits possibles pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour l’enfant.

Utilisation chez les enfants

Aucune information concernant l’innocuité et l’efficacité du lithium chez les enfants de moins de

12 ans n’étant actuellement disponible, il n’est pas recommandé de prescrire des comprimés de

carbonate de lithium à libération prolongée aux patients de ce groupe d’âge.

Anomalies parathyroïdiennes :

Selon un examen systématique et une méta-analyse, environ 10 % des patients recevant un

traitement au lithium à long terme pourraient présenter une hypercalcémie avec ou sans

hyperparathyroïdie. Il faut donc envisager la réalisation de tests visant à déterminer le taux

sérique de calcium et, si nécessaire, le taux sérique de parathormone.

PRÉCAUTIONS

AFIN DE MAXIMISER LES BIENFAITS, DE RÉDUIRE AU MINIMUM LES RISQUES ET DE

DIMINUER LE PLUS POSSIBLE LES EFFETS INDÉSIRABLES DU TRAITEMENT AU

LITHIUM, IL EST ESSENTIEL DE FOURNIR AUX PATIENTS ET AUX MEMBRES DE LEUR

FAMILLE DE L’INFORMATION ADÉQUATE CONCERNANT LE SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE

ET LES MESURES DE CONTRÔLE NÉCESSAIRES DURANT LE TRAITEMENT, DE MÊME

QU’UNE EXPLICATION DES BIENFAITS ATTENDUS ET DES EFFETS SECONDAIRES

IMMÉDIATS ET À LONG TERME LES PLUS COURANTS. DES DOCUMENTS

D’INFORMATION APPROPRIÉS DOIVENT ÊTRE REMIS AUX PATIENTS AFIN DE

COMPLÉTER L’INFORMATION COMMUNIQUÉE VERBALEMENT.

On doit informer les patients externes et les membres de leur famille qu’il faut cesser de

prendre les comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée et communiquer avec le

médecin en cas de signes cliniques d’intoxication au lithium tels la diarrhée, les vomissements,

les tremblements, une ataxie légère, une somnolence ou une faiblesse musculaire. En outre,

comme le lithium peut altérer les facultés mentales et(ou) les capacités physiques, il faut aviser

les patients de ne pas s’adonner à des activités qui nécessitent une vigilance (p. ex. la conduite

automobile ou l’opération de machinerie).

Les troubles thyroïdiens sous-jacents préexistants ne constituent pas nécessairement une

contre-indication au traitement au lithium; en présence d’une hypothyroïdie préexistante, une

surveillance étroite de la fonction thyroïdienne durant la période de stabilisation du traitement au

lithium ainsi que durant le traitement d’entretien subséquent permet de corriger les

changements qui surviennent aux paramètres thyroïdiens, le cas échéant. Si l’hypothyroïdie se

manifeste durant la période de stabilisation du traitement au lithium ou durant le traitement

d’entretien subséquent, un traitement thyroïdien supplémentaire peut être administré.

Le lithium diminue la réabsorption du sodium par les tubules rénaux, ce qui peut entraîner une

déplétion sodique. Par conséquent, le patient doit absolument adopter une alimentation

normale, incluant un apport adéquat en sel, et boire une quantité adéquate de liquide (2 500 à

3 000 mL), du moins pendant la période de stabilisation initiale. Une réduction de la tolérance

au lithium a été observée suivant une transpiration abondante ou une diarrhée. En présence de

ces réactions, il faut administrer un supplément de liquide et de sel. Outre la transpiration et la

diarrhée, une infection concomitante, accompagnée d’une fièvre élevée, peut aussi commander

la réduction de la dose ou l’interruption temporaire du traitement.

Interactions médicamenteuses

Emploi concomitant d’halopéridol et de lithium

Une encéphalopathie qui rappelle le syndrome neuroleptique malin (caractérisé par une

faiblesse, une léthargie, de la fièvre, des tremblements, de la confusion, des symptômes

extrapyramidaux, une leucocytose et une élévation des taux d’enzymes sériques, de l’azote

uréique du sang et de la glycémie à jeun) suivie d’une lésion cérébrale irréversible a été

observée chez quelques patients traités au lithium en concomitance avec de l’halopéridol.

Aucune relation causale entre ces événements et l’administration concomitante du lithium et de

l’halopéridol n’a été clairement établie; cependant, les patients qui reçoivent ce traitement

concomitant doivent être surveillés étroitement afin de déceler des signes précoces de toxicité

neurologique, comme la rigidité et(ou) l’hyperpyrexie, et le traitement doit être immédiatement

abandonné à l’apparition de tels signes.

Emploi concomitant de phénothiazines et de lithium

Des interactions pharmacocinétiques et une toxicité clinique ont été décrites en rapport avec

l’emploi concomitant de ces agents. Des réductions des taux plasmatiques de chlorpromazine

provoquées par le lithium, des augmentations du recaptage du lithium par les érythrocytes

provoquées par les phénothiazines et des augmentations de l’excrétion rénale du lithium

provoquées par la chlorpromazine ont été observées. Des cas occasionnels de neurotoxicité

clinique ont été signalés, laquelle est plus susceptible de survenir avec la thioridazine qu’avec

les autres phénothiazines administrées en concomitance avec le lithium. En conséquence, le

clinicien doit rester à l’affût d’une altération de la réponse à l’un ou l’autre de ces deux agents

utilisés en concomitance et de la réponse suivant le retrait de l’un des deux agents.

Autres considérations

L’action des agents bloquants neuromusculaires peut être prolongée chez les patients qui

prennent du lithium. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque cette association

médicamenteuse est utilisée. L’omission temporaire de quelques doses de lithium peut réduire

le risque d’interaction.

L’indométacine s’est révélée accroître de 30 à 59 % les taux plasmatiques de lithium à l’état

d’équilibre. Des données indiquent aussi que d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

peuvent avoir des effets similaires. Lorsque de tels traitements concomitants sont utilisés, il est

recommandé de surveiller plus fréquemment les taux plasmatiques de lithium.

Selon certains rapports, l’emploi concomitant de méthyldopa ou de tétracycline peut accroître le

risque de toxicité du lithium.

L’emploi concomitant du lithium et de la carbamazépine ou de la phénytoïne peut entraîner une

augmentation du risque de toxicité pour le système nerveux central.

L’administration d’aminophylline ou de théophylline aux patients traités au lithium peut

nécessiter une augmentation de la dose de lithium afin de maintenir l’effet psychotrope.

Chez les patients stabilisés au moyen d’un traitement au lithium qui reçoivent un diurétique

thiazidique, il peut être nécessaire de réduire la dose de lithium afin d’éviter une accumulation

de la molécule et une intoxication, étant donné que les diurétiques thiazidiques réduisent

souvent la clairance rénale du lithium de 20 à 40 %. Le furosémide semble moins susceptible

d’altérer la clairance du lithium.

Troubles parathyroïdiens : Une hypercalcémie avec ou sans hyperparathyroïdie a été signalée

chez des patients recevant un traitement au lithium. Il faut donc envisager la réalisation de tests

visant à déterminer le taux sérique de calcium et, si nécessaire, le taux sérique de

parathormone.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des effets secondaires légers peuvent survenir même lorsque les taux sériques de lithium

demeurent sous la valeur de 1 mEq/L. Les effets secondaires les plus fréquents sont les

symptômes initiaux produits après l’absorption, que l’on croit être associés à l’augmentation

rapide des taux sériques de lithium. Ils comprennent la nausée, la douleur abdominale, les

vomissements, la diarrhée, le vertige, la faiblesse musculaire, la somnolence et un sentiment

d’hébétude, et ils disparaissent souvent une fois le traitement stabilisé. Les effets indésirables

les plus courants et persistants sont de légers tremblements des mains (qui diffèrent des

tremblements en réaction aux agents antiparkinsoniens) et, parfois, une fatigue, une soif et une

polyurie (toxicité rénale). Ces effets peuvent s’estomper avec le temps malgré la poursuite du

traitement ou suivant une réduction temporaire de la dose ou l’interruption du traitement. S’ils

persistent, il faut réduire la dose ou interrompre le traitement au lithium et réévaluer la

démarche thérapeutique.

Des réactions d’intoxication légères à modérées peuvent se produire à des taux de lithium de

1,5 à 2 mEq/L, et des réactions d’intoxication modérées à graves à des taux supérieurs à

2 mEq/L. Des lésions neurologiques permanentes suivant une exposition à des concentrations

toxiques de lithium ont été signalées.

Un certain nombre de patients peuvent présenter une accumulation de lithium durant la phase

initiale du traitement, laquelle peut atteindre un niveau toxique et nécessiter l’arrêt immédiat de

celui-ci. Certains patients âgés dont la clairance rénale du lithium est réduite peuvent aussi

présenter divers degrés d’intoxication à cette substance, et nécessiter ainsi une réduction de la

dose ou l’interruption temporaire du traitement. Cependant, les manifestations toxiques chez les

patients qui présentent une clairance rénale normale semblent survenir selon une séquence

plutôt proportionnelle aux taux sériques de lithium. Les symptômes gastro-intestinaux, qui

apparaissent en premier, sont généralement transitoires. De légers tremblements des mains

peuvent persister tout au long du traitement. Une soif accentuée et une polyurie peuvent être

suivies d’une somnolence croissante, d’une ataxie, d’un tinnitus et d’une vision floue, indiquant

un début d’intoxication. Les symptômes suivants peuvent survenir à mesure que l’intoxication

s’intensifie : confusion, désorientation croissante, secousses musculaires, hyperréflexie,

nystagmus, crises pseudo-épileptiques, diarrhée, vomissements et, au final, coma et mort.

Les réactions d’intoxication suivantes qui ont été signalées semblent être liées aux taux

sériques de lithium, y compris aux taux situés dans la plage thérapeutique.

Neuromusculaire

Tremblements, hyperirritabilité musculaire (fasciculations, secousses musculaires, mouvements

cloniques des membres), ataxie, mouvements choréo-athétosiques, hyperréactivité des réflexes

tendineux profonds.

Système nerveux central

Éclipses mentales, crises pseudo-épileptiques, trouble de l’élocution, étourdissement, vertige,

incontinence urinaire ou fécale, somnolence, ralentissement psychomoteur, agitation,

confusion, stupeur, coma.

Cardiovasculaire

Arythmie cardiaque, hypotension, collapsus circulatoire périphérique.

Gastro-intestinal

Anorexie, nausée, vomissements, diarrhée.

Génito-urinaire

Albuminurie, oligurie, polyurie, glycosurie.

Dermatologique

Assèchement ou amincissement des cheveux, insensibilité de la peau, acné, folliculite

chronique, xérose cutanée, alopécie et exacerbation du psoriasis.

Système nerveux autonome

Vision floue, sécheresse buccale.

Anomalies thyroïdiennes

Goitre euthyroïdien et(ou) hypothyroïdie (y compris myxœdème) accompagnés de taux de T

de T

inférieurs et de taux de TSH élevés. Recaptage de l’iode

potentiellement élevé. En

moyenne, de 5 à 15 % des patients qui suivent un traitement à long terme au lithium présentent

des signes cliniques ou des taux sériques d’hormone altérés (voir PRÉCAUTIONS).

Paradoxalement, de rares cas d’hyperthyroïdie ont été signalés.

Changements à l’EEG

Ralentissement et élargissement diffus du spectre de fréquences, potentialisation et

désorganisation du rythme naturel.

Changements à l’ECG

Aplatissement, isoélectrification ou inversion réversibles des ondes T.

Divers

Fatigue, léthargie, scotome transitoire, déshydratation, perte pondérale, tendance à dormir.

Réactions fréquentes diverses non liées à la dose

Changements électroencéphalographiques et électrocardiographiques transitoires, leucocytose,

céphalées, goitre diffus non toxique accompagné ou non d’hypothyroïdie, hyperglycémie

transitoire, prurit généralisé accompagné ou non d’éruptions cutanées, ulcères cutanés,

albuminurie, aggravation du syndrome cérébral organique, gain pondéral excessif, enflure

œdémateuse des chevilles ou des poignets, soif intensifiée ou polyurie pouvant parfois

ressembler aux symptômes du diabète insipide et goût métallique.

Un seul cas de décoloration douloureuse des doigts et des orteils et de sensation de froid aux

extrémités apparues le premier jour du traitement au lithium a été signalé. Le mécanisme

responsable de l’apparition de ces symptômes (rappelant ceux de la maladie de Raynaud) est

inconnu. Ces derniers ont disparu suivant l’interruption du traitement.

Effets graves du traitement à long terme

En plus des autres effets indésirables possibles, la principale préoccupation quant aux effets à

long terme du traitement au lithium touche la fonction rénale, la thyroïde, les parathyroïdes, les

os et la peau.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSAGE

Les concentrations toxiques de lithium s’approchent des concentrations thérapeutiques. Il

importe donc d’aviser les patients et les membres de leur famille de rester à l’affût des premiers

symptômes du surdosage, puis d’interrompre la prise des comprimés de carbonate de lithium à

libération prolongée et de communiquer avec le médecin s’ils décèlent ces symptômes. Les

premiers signes d’intoxication, décrits dans la section EFFETS INDÉSIRABLES, peuvent se

manifester à des taux sériques de lithium inférieurs à 2 mEq/L et se résorbent généralement

suivant la réduction de la dose. L’intoxication au lithium peut être précédée de l’apparition ou de

l’aggravation des symptômes suivants : torpeur, somnolence, léthargie, tremblements grossiers

ou secousses musculaires, perte d’appétit, vomissements et diarrhée. En présence de ces

symptômes, on doit interrompre immédiatement le traitement et procéder à une réévaluation

clinique minutieuse de la prise en charge de la maladie. Les signes et les symptômes de

l’intoxication au lithium ont été décrits dans la section EFFETS INDÉSIRABLES.

Traitement

On ne connaît aucun antidote spécifique à utiliser en cas d’intoxication au lithium. Les premiers

symptômes d’intoxication au lithium peuvent généralement être traités en réduisant la dose ou

en interrompant le traitement durant une période de 24 à 48 heures avant de le réinstaurer à

une dose inférieure. Dans les cas d’intoxication grave au lithium, le tout premier objectif

thérapeutique consiste à éliminer les ions lithium de l’organisme des patients et à offrir des

soins de soutien.

Le traitement recommandé comprend : 1) le lavage gastrique, 2) la correction du déséquilibre

liquidien et électrolytique et 3) la régulation de la fonction rénale. L’urée, le mannitol et

l’aminophylline produisent tous une augmentation importante de l’excrétion du lithium.

L’hémodialyse est une méthode rapide et efficace de retirer les ions lithium de l’organisme de

patients qui présentent une intoxication grave. Un traitement antiinfectieux prophylactique, une

radiographie pulmonaire ordinaire et le maintien d’une respiration adéquate sont essentiels

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Sélection des patients et approche de traitement au lithium

L’issue du traitement au lithium est largement tributaire de la nature et de l’évolution de la

maladie plutôt que des symptômes. Les patients auxquels on prescrit un traitement à long

terme doivent avoir reçu un diagnostic formel de trouble affectif primaire, maladie pour laquelle

les effets stabilisateurs du lithium se sont révélés utiles. Parmi les caractéristiques le plus

constamment associées à la réponse au traitement au lithium chez les patients atteints d’un

trouble affectif primaire, on compte la bonne qualité des périodes de rémission accompagnées

d’un bon état fonctionnel et d’une absence de symptômes importants durant les intervalles sans

médicament entre les épisodes précédents de la maladie; la faible fréquence des épisodes,

typiquement un ou deux (mais pas plus de trois ou quatre) par année; et une symptomatologie

correspondant aux critères exacts du trouble affectif primaire (DSM-III; critères d’établissement

du diagnostic) durant les épisodes aigus.

La sélection des candidats au traitement au lithium doit inclure au minimum l’anamnèse et

l’examen physique particulièrement axé sur l’appareil urinaire, le système cardiovasculaire, les

voies digestives, le système endocrinien, le système nerveux central et la peau. Elle doit aussi

inclure la mesure du volume des urines recueillies sur 24 heures, le dosage de la créatinine

sérique, la mesure du poids, un ECG et peut-être le dosage des électrolytes et de la TSH, et,

pour le traitement de longue durée, la mesure de la clairance de la créatinine et une épreuve de

concentration urinaire. D’autres examens et épreuves doivent être réalisés selon le cas. La

surveillance du traitement au lithium doit inclure, lors de chaque visite de suivi, la détermination

de l’état mental, l’examen physique, la mesure du poids, le dosage des concentrations sériques

de lithium sur 12 heures et la vérification de l’observance du traitement et de la survenue

d’effets secondaires. Elle doit aussi inclure le dosage des concentrations sériques de créatinine

tous les 2 mois, le dosage des concentrations plasmatiques de l’hormone thyroïdienne et de la

TSH tous les 6 à 12 mois (particulièrement chez les femmes), de même qu’une attention

constante aux fonctions rénale et thyroïdienne au moyen de la répétition des épreuves

préthérapeutiques, selon la fréquence requise. De plus, il faut envisager la vérification du taux

sérique de calcium avant le début du traitement, après 6 mois, et tous les ans par la suite

pendant le traitement à long terme.

L’objectif thérapeutique principal consiste à déterminer la dose de lithium quotidienne qui sera

efficace et sans danger à l’aide du dosage des concentrations sériques normalisées de lithium

sur 12 heures, stabilisées dans la plage thérapeutique, laquelle sera aussi élevée qu’il sera

nécessaire pour assurer l’efficacité du traitement et produire le moins d’effets secondaires

importants possible pour le patient. Au départ, on doit prescrire deux doses quotidiennes, au

moins jusqu’à ce que la dose quotidienne totale soit déterminée. Le second objectif

thérapeutique consiste à déterminer la dose optimale, qui doit être aussi faible que possible,

tout en offrant une protection contre la récurrence des épisodes. Durant le suivi, il peut être

nécessaire de diminuer la dose afin de réduire au minimum les effets indésirables, et un

changement de préparation de lithium et(ou) de la fréquence posologique, soit en multipliant les

prises ou en ramenant les prises à une seule fois par jour, peut être nécessaire pour réduire les

effets indésirables liés à l’absorption ou éliminer la possibilité d’une intoxication rénale

soupçonnée. Quoique recommandé par des experts en la matière, le traitement intermittent au

lithium chez des patients soigneusement sélectionnés ne doit être instauré qu’avec une grande

prudence au moyen d’un plan de soins rigoureusement défini. La collaboration des patients et

des membres de leur famille est nécessaire tout au long du traitement.

Avant de décider d’instaurer un traitement au lithium à long terme, on doit absolument s’assurer

que le patient a nettement répondu à un cycle de traitement stabilisateur au lithium et que le

risque d’un tel traitement est acceptable. Le maintien d’un traitement au lithium chez un patient

qui n’y répond pas constitue un risque inacceptable. La décision d’instaurer un traitement au

lithium à long terme peut être prise durant un essai thérapeutique limité pendant lequel une

réévaluation fréquente de l’issue est réalisée. Cette décision doit reposer sur la réévaluation de

facteurs parmi les suivants : confirmation rigoureuse du diagnostic de trouble affectif primaire,

état clinique du patient, effets secondaires du traitement au lithium éprouvés par le patient et

réponse du patient au traitement. L’évaluation de la réponse du patient au traitement doit

reposer uniquement sur les constats qui établissent formellement que le traitement prévient la

récurrence des épisodes de la maladie durant une période d’essai raisonnable, mais peut être

accompagnée par la détermination des facteurs prédictifs de la réponse précédemment décrits.

On doit tout faire pour exclure les patients qui présentent une fausse réponse et une fausse

non-réponse. On doit aussi garder à l’esprit que les patients qui ne répondent pas au traitement

sont plus susceptibles d’éprouver des effets indésirables du lithium.

Épisode maniaque aigu

La dose thérapeutique du traitement de l’épisode maniaque aigu doit être dictée avant tout par

l’état clinique du patient. Elle doit être individualisée pour chaque patient selon les taux

sanguins et la réponse clinique. Les patients ayant des épisodes maniaques ont généralement

besoin de taux sériques de lithium supérieurs à 1 mEq/L; et la dose doit être ajustée de manière

à obtenir des taux sériques allant de 1 à 1,5 mEq/L (dans des échantillons de sang recueillis

avant la première dose de lithium de la journée).

Chez les adultes bons candidats au traitement qui présentent une bonne fonction rénale, la

dose de départ suggérée pour traiter un épisode maniaque aigu se situe entre 1 200 et

1 800 mg (environ 50 mEq/L) pris en 2 fois à 12 heures d’intervalle. Compte tenu de la grande

variabilité individuelle de l’excrétion rénale du lithium, on suggère de prescrire une dose de

départ de 600 à 900 mg/jour, puis de porter la dose à 1 200 à 1 800 mg/jour, administrée en

2 fois, le deuxième jour.

Selon l’état clinique du patient, la dose de départ doit être ajustée pour produire les taux

sériques de lithium souhaités. Il faut aussi tenir compte du poids du patient pour déterminer la

dose de départ. Le lithium doit être utilisé avec prudence et à doses réduites chez le patient

âgé, généralement de 600 à 1 200 mg/jour ou moins, après avoir donné une dose de départ

plus faible (voir aussi MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). On doit toujours contrôler

rigoureusement et fréquemment les taux sériques de lithium en début de traitement et les

surveiller régulièrement par la suite afin de s’assurer qu’ils ne dépassent pas 1,5 mEq/L.

Traitement d’entretien

Une fois l’épisode maniaque aigu maîtrisé, généralement en une semaine, la dose doit

rapidement être réduite de manière à obtenir des taux sériques se situant entre 0,6 et

1,2 mEq/L, puisque des données probantes indiquent une tolérance réduite au lithium à ce

moment. La dose moyenne suggérée lorsque l’épisode maniaque aigu est maîtrisé est de

900 mg/jour (environ 25 mEq) administrés en une seule fois au coucher, et la plage

thérapeutique s’étend généralement de 600 à 1 200 mg/jour. Si l’on n’obtient pas une réponse

satisfaisante dans les 14 jours, le traitement au lithium doit être abandonné. Lorsque la crise

maniaque est maîtrisée, l’administration de lithium doit se poursuivre durant toute la durée

prévue de la phase maniaque, car le retrait précoce du lithium peut mener à récurrence. Le

traitement au lithium à long terme s’est révélé utile pour prévenir la récurrence des épisodes de

la maladie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Sélection des patients et approche de

traitement au lithium). Il est essentiel d’effectuer une supervision clinique et de surveiller les

taux sériques de lithium durant le traitement (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Dans

les cas de traitement d’entretien sans complications durant la rémission, ces taux doivent être

vérifiés au moins tous les 2 mois.

Les patients anormalement sensibles au lithium peuvent présenter des signes d’intoxication à

des taux sériques de 1,0 à 1,4 mEq/L. Comme les patients âgés répondent souvent à des

doses faibles, ils peuvent présenter des signes d’intoxication à des taux sériques normalement

bien tolérés par d’autres patients.

Les comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée doivent être avalés en

entier ou coupés en deux. Ils ne doivent être ni mâchés ni écrasés.

Remarque : Les échantillons de sang pour le dosage du lithium dans le sérum doivent être

recueillis avant la prochaine dose, au moment où les concentrations de lithium sont relativement

stables (c.-à-d. 10 à 14 heures après la dose précédente de lithium). L’évaluation du patient ne

doit pas reposer uniquement sur les taux sériques de lithium. Une évaluation adéquate doit

comprendre la détermination de l’état clinique du patient et l’étude des résultats d’analyses de

laboratoire.

O = C

O - Li

O - Li

RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Carbonate de lithium

Nom chimique :

Acide carbonique, sel de dilithium

Structure chimique :

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

73,89

Description :

Poudre granulaire blanche, inodore, légèrement soluble dans l’eau et

très légèrement soluble dans l’alcool qui se dissout avec

effervescence dans l’acide dilué. Le papier tournesol saturé de la

solution démontre l’alcalinité de la substance.

Composition

En plus du carbonate de lithium, chaque comprimé à libération prolongée contient les

ingrédients non médicinaux suivants : hydroxypropylméthyl cellulose et stéarate de magnésium.

Recommandations concernant la stabilité et l’entreposage

Les comprimés LITHMAX

doivent être conservés à une température de 15 à 30 °C.

PRÉSENTATION

LITHMAX

(comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée) : Les comprimés sont

ronds, blancs, rainurés, à surface plane et à bords biseautés; ils portent les inscriptions gravées

« LIT » et « 300 » sur un côté et sont lisses sur l’autre, et contiennent chacun 300 mg de

carbonate de lithium. Offert en bouteilles de 100 comprimés. Le carbonate de lithium est un

médicament délivré sur ordonnance.

PHARMACOLOGIE

L’ingrédient actif dans les comprimés LITHMAX

est le carbonate de lithium.

La plupart des tests de dépistage psychopharmacologiques ne révèlent aucune activité du

lithium, mais ce dernier produit une potentialisation marquée de l’hyperactivité causée par les

amphétamines chez les animaux. Il semble n’offrir aucune protection contre l’action des agents

stimulants et anticonvulsifs, et produit une légère potentialisation des dépresseurs du SNC.

Le lithium peut remplacer le sodium dans le liquide extracellulaire et il provoque un influx

extrêmement rapide durant le processus de dépolarisation. Toutefois, comme il n’est pas

efficacement éliminé par la pompe à sodium, il empêche le retour du potassium dans les

cellules. Au final, il entrave la distribution des électrolytes sur la membrane neuronale, ce qui

mène à une chute du potentiel de cette dernière et à des altérations de la conduction et de

l’excitabilité neuronale. Chez l’humain, le lithium altère l’excitabilité du SNC comme en témoigne

la mesure des potentiels évoqués du cortex.

Les études à l’état d’équilibre réalisées indiquent que le lithium peut produire une diurèse

transitoire accompagnée d’une augmentation de l’excrétion du sodium et du potassium. Une

période d’équilibre ou de légère rétention peut suivre, mais une polyurie persistante peut

survenir chez certains patients. Des données probantes laissent à penser que les doses

thérapeutiques de lithium provoquent une diminution du sodium échangeable en 24 heures.

Des études métaboliques longitudinales ont démontré une rétention cumulative du lithium chez

certains patients sans élévation marquée des concentrations plasmatiques de lithium, indiquant

une rétention intracellulaire possible du lithium. Selon certaines données probantes, le lithium

pourrait influer sur le métabolisme du potassium, du magnésium et du calcium.

Des données indiquent aussi que le lithium produirait une altération du métabolisme de la

norépinéphrine par O-méthylation qui emprunterait plutôt la voie de la désamination

intraneuronale, comme en témoignent la diminution des taux de normétanéphrine et

l’augmentation des taux de catéchols désaminés observés dans le cadre des études réalisées

chez les animaux. Cela laisse à penser que le lithium pourrait réduire les taux de

norépinéphrine disponible pour les récepteurs adrénergiques du SNC. Il semblerait, toutefois,

que cette action ne soit pas propre au lithium. Le lithium peut aussi altérer le métabolisme

d’autres monoamines comme la sérotonine.

Des altérations de l’ECG ont été observées avec le lithium tant chez les animaux que chez les

humains.

Le mécanisme par lequel le lithium maîtrise les épisodes maniaques et exerce peut-être un effet

sur les états associés aux troubles affectifs n’est pas encore élucidé.

Contrairement à d’autres antimaniaques, le lithium n’est doté d’aucune propriété sédative

générale. Des données de recherche indiquent cependant que le lithium altère le transport du

sodium et qu’il pourrait entraver le mécanisme d’échange ionique et la conduction nerveuse. On

croit que les métabolismes liquidien et électrolytique sont altérés dans les troubles affectifs, et

l’action thérapeutique du lithium pourrait être associée à ce phénomène. De plus, il a été

indiqué que le lithium pourrait réduire les taux de norépinéphrine aux sites de réception critiques

du cerveau où l’on présume que les taux de catécholamine augmentent durant les épisodes

maniaques.

Études spéciales

1. Dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée évaluant de multiples doses de lithium,

des comprimés de carbonate de lithium à libération prolongée administrés 2 f.p.j. ont été

substitués au lithium ordinaire administré 3 f.p.j. durant 5 jours, selon la même dose totale

quotidienne, à des patients atteints de manie préalablement stabilisés au moyen de doses

thérapeutiques optimales de lithium à libération ordinaire. Selon les résultats de cette étude,

l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques sur 24 heures des comprimés de

carbonate de lithium à libération prolongée correspondait à 90 % de l’ASC des concentrations

plasmatiques de lithium à libération ordinaire. La concentration maximale de lithium à libération

ordinaire était de 10 à 20 % plus élevée que celle des comprimés de lithium à libération

prolongée (p < 0,01), et le temps requis pour atteindre la concentration maximale était plus long

avec les comprimés à libération prolongée (p < 0,01) qu’avec le produit à libération ordinaire. La

variabilité des concentrations plasmatiques sur 24 heures était significativement plus importante

(~ 40 %) avec le produit à libération ordinaire qu’avec les comprimés à libération prolongée (le

rapport moyen des plages étant de 1,428:1; p < 0,01).

En outre, le nombre d’heures de la période de 24 heures durant lesquelles la concentration

plasmatique atteignait la plage toxique (au-delà de 1,5 mEq/L) était significativement plus élevé

avec les comprimés à libération ordinaire qu’avec les comprimés à libération prolongée

(2,31 heures avec le lithium ordinaire vs 0,98 heure avec les comprimés de carbonate de lithium

à libération prolongée; p < 0,01).

2. Dans le cadre d’une étude comparative croisée de pharmacocinétique réalisée à double insu,

le carbonate de lithium à libération prolongée (comprimés à 300 mg) et le carbonate de lithium à

libération ordinaire (capsules à 300 mg) ont été administrés 1 f.p.j. durant 2 semaines à des

patients atteints d’un trouble bipolaire affectif primaire qui ont été préalablement stabilisés au

moyen d’une dose de lithium constante. La dose administrée à chaque patient a été ajustée de

manière à ce qu’elle corresponde à la dose du traitement d’entretien au lithium que chacun

d’entre eux recevait avant sa participation à l’étude. Sur les courbes des concentrations

plasmatiques en fonction du temps, la concentration de lithium entre 10,5 et 23 heures suivant

la dernière dose n’a révélé qu’une faible différence entre les deux traitements ainsi qu’en

fonction de la séquence thérapeutique, et les taux minimaux de lithium avec les deux

traitements ont été similaires sur le plan statistique après l’administration d’une dose

quotidienne unique de lithium durant 2 semaines.

TOXICOLOGIE

La DL

orale aiguë du carbonate de lithium chez le rat est de 635 mg/kg et de 650 mg/kg chez

la souris.

Les études de toxicité subaiguë indiquent que le lithium s’accumule plus rapidement, et que la

mort survient plus tôt, chez le rat et le chien auxquels on a imposé une alimentation faible en

sodium. Les chiens qui ont reçu 20 mg/kg/jour de chlorure de lithium n’ont montré aucun signe

de toxicité lorsqu’on leur procurait une alimentation dont la teneur en sel était normale, mais

mouraient dans les 2 à 4 semaines lorsqu’on leur imposait une alimentation faible en sodium.

Des résultats similaires ont été obtenus chez les rats. Les signes de toxicité consistaient en des

tremblements, une léthargie, une salivation, des vomissements, une diurèse, une diarrhée

sanglante, une anorexie, une émaciation et un coma. Des changements à l’ECG semblables à

ceux produits par une intoxication au potassium ont été observés. Les animaux protégés par un

apport élevé en sodium ont présenté uniquement une polyurie. Les taux sériques de lithium ont

augmenté graduellement chez les animaux qui ont montré des signes de toxicité, alors que les

taux sériques de potassium sont demeurés passablement constants. Durant les derniers stades

d’intoxication, les taux sériques de lithium ont augmenté rapidement à cause des lésions

rénales irréversibles, et une hyperkaliémie et une azotémie ont été observées au tout dernier

stade.

Les principaux effets toxiques du lithium s’exercent sur les reins, et produisent des lésions dans

les tubes contournés distaux des chiens et les tubes contournés proximaux des rats. Les

principaux effets toxiques chez l’humain semblent s’exercer sur le système nerveux central.

La toxicité à long terme du lithium n’a pas encore fait l’objet d’étude chez les animaux.

Études sur la reproduction

Les sels de lithium ont altéré le développement de l’embryon chez les oursins de mer, les

mollusques, les amphibiens et les poules.

Des effets indésirables sur la reproduction des mammifères ont également été signalés.

Des études portant sur le lithium ont mis en lumière des effets indésirables sur le nombre de

corps jaunes, le pourcentage de résorptions fœtales, la viabilité des embryons chez la rate et le

poids au moment du sevrage chez les rejetons de cette dernière, le nombre de sites

d’implantation chez la lapine et le poids à la naissance des rejetons chez la guenon. Les

rejetons de souris et de rates qui avaient reçu des doses de lithium produisant des taux

sanguins semblables à ceux de la plage thérapeutique chez l’humain sont nés avec une fente

palatine accompagnée d’anomalies oculaires et auriculaires.

Le lithium réduit le taux de fertilité des rats et constitue un spermicide in vitro des

spermatozoïdes humains et animaux.

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