KETEK Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Télithromycine
Disponible depuis:
SANOFI-AVENTIS CANADA INC
Code ATC:
J01FA15
DCI (Dénomination commune internationale):
TELITHROMYCIN
Dosage:
400MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Télithromycine 400MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
10/60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
KETOLIDES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149163001; AHFS: 08:12.12.12
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247520
Date de l'autorisation:
2006-03-29

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

KETEK

®

(comprimés pelliculés de télithromycine dosés à 400 mg)

Agent antibactérien

ATC : J01FA15

sanofi-aventis Canada Inc.

2150, boul. Saint-Elzéar Ouest

Laval (Québec) H7L 4A8

Date de préparation :

10 juillet 2009

de contrôle de la présentation : 129112

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3

RENSEIGNEMENTS

SOMMAIRES

PRODUIT........................................................ 3

INDICATIONS

USAGE

CLINIQUE ................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS .................................................................................. 4

EFFETS

INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 15

POSOLOGIE

ADMINISTRATION ................................................................................... 22

SURDOSAGE .......................................................................................................................... 23

MODE

D’ACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE...................................................... 24

STABILITÉ

CONSERVATION......................................................................................... 29

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION

CONDITIONNEMENT ......................... 29

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 30

RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES....................................................................... 30

ESSAIS

CLINIQUES ............................................................................................................... 31

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE ......................................................................................... 34

MICROBIOLOGIE................................................................................................................... 38

TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 45

RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 64

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 66

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Pr

KETEK

®

(comprimés pelliculés de télithromycine dosés à 400 mg)

PARTIE

I :

RENSEIGNEMENTS

POUR

LE

PROFESSIONNEL

DE

LA

SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Renseignements sommaires sur le produit

Voie d’administration

Forme posologique et

teneur

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Comprimé de dimension

réduite dosé à 400 mg

Nouvelle préparation sans lactose ni amidon

Voir la section FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour

connaître la liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Lorsqu’on prescrit de la télithromycine, il faut tenir compte des recommandations concernant

l’utilisation appropriée des antibactériens et de la

prévalence de la

résistance locale à ces agents.

L’emploi des comprimés KETEK

(télithromycine) est indiqué pour le traitement de la

pneumonie extrahospitalière (légère ou modérée) attribuable à

Streptococcus pneumoniae

compris les souches multirésistantes (SPMR)*, à

Haemophilus influenzae

, à M

oraxella

catarrhalis

, à

Chlamydophila (Chlamydia)

pneumoniae

, à

Legionella pneumophila

Mycoplasma

pneumoniae

ou à

Staphylococcus aureus

chez les patients âgés d’au moins 18 ans.

* SPMR : On définit les souches de

Streptococcus pneumoniae

multirésistantes comme des

isolats qui présentent une résistance à au moins 2 des antibiotiques suivants : les pénicillines

Streptococcus pneumoniae

résistant aux pénicillines ou SPRP), les macrolides

Streptococcus pneumoniae

résistant à l’érythromycine/aux macrolides ou SPRE/SPRM), les

céphalosporines de 2

génération (p. ex., le céfuroxime), les tétracyclines ou l’association

triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Afin de prévenir le développement de bactéries antibiorésistantes et de maintenir l’efficacité de

KETEK et d’autres antibactériens, l’emploi de KETEK doit se limiter au traitement des

infections causées par des bactéries dont la sensibilité est démontrée ou fortement présumée.

Lorsqu’ils sont accessibles, les résultats de la culture et des épreuves de sensibilité doivent être

pris en compte au moment de choisir ou de modifier une antibiothérapie. En l’absence de tels

résultats, les données d’épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent appuyer le choix

empirique d’un traitement.

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CONTRE-INDICATIONS

KETEK (télithromycine) est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie

grave.

Des cas d’exacerbation d’une myasthénie grave ont été signalés lors de l’emploi de

KETEK, parfois dans les quelques heures suivant la prise de la première dose de

télithromycine. Certains rapports ont fait état de décès ainsi que de l’apparition et de

l’évolution rapides d’une insuffisance respiratoire aiguë menaçant le pronostic vital.

L’emploi de KETEK est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents d’hépatite

et/ou d’ictère associés à l’emploi des comprimés KETEK

ou de tout antibiotique du groupe

des macrolides.

L’emploi de KETEK est contre-indiqué chez les patients

qui présentent une hypersensibilité

à la télithromycine, à tout ingrédient entrant dans la composition du médicament ou encore à

tout antibiotique du groupe des macrolides. Voir la section

FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste complète des

ingrédients

.

L’administration concomitante de KETEK et des médicaments suivants est contre-indiquée :

cisapride

, pimozide, astémizole

, terfénadine

et alcaloïdes de l’ergot de seigle.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La télithromycine inhibe fortement l’activité de l’isoenzyme CYP3A4, ainsi que celle de

l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P

(CYP2D6), mais dans une moindre mesure. On peut donc

raisonnablement s’attendre à ce que l’administration concomitante de KETEK

et de médicaments

qui sont principalement métabolisés par ces enzymes (c’est-à-dire des substrats de l’isoenzyme

CYP3A4) se traduise par une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments,

pouvant accroître ou prolonger leur effet thérapeutique et/ou accentuer leurs effets indésirables.

Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre concurremment KETEK et

des substrats de l’isoenzyme CYP3A4, particulièrement si la biodisponibilité de ces

médicaments est faible.

Ces produits ne sont plus commercialisés au Canada.

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La télithromycine est principalement métabolisée par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4) et, dans une moindre mesure, par l'isoenzyme 1A de ce même cytochrome (CYP1A).

Il est probable que l’administration concomitante d’inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 se

traduise par l’obtention d’une concentration de télithromycine sous-thérapeutique et par

l’absence d’effet de ce médicament. L’administration concomitante de puissants inhibiteurs de

l’isoenzyme CYP3A4 peut accroître la concentration plasmatique de la télithromycine (voir la

section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-

médicament

Système cardiovasculaire

Chez certains patients, l’emploi de KETEK peut allonger l’intervalle QTc enregistré sur

l’électrocardiogramme, comme c’est le cas avec l’emploi de certains macrolides. L’allongement

de cet intervalle peut accroître le risque de survenue d’arythmies ventriculaires, notamment les

torsades de pointes. Par conséquent, il faut éviter d’administrer KETEK aux patients qui

présentent un allongement congénital de l’intervalle QTc, des antécédents de syndrome du QT

long ou un trouble favorisant les arythmies, comme l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie non

corrigée, des bradycardies pertinentes sur le plan clinique (< 50 battements/min), ainsi que chez

les patients qui sont traités par des antiarythmiques de classe IA (par exemple, la quinidine et le

procaïnamide) ou III (par exemple, l’amiodarone, le sotalol).

Il faut éviter d’administrer KETEK aux patients qui ont subi une syncope que l’on sait d’origine

cardiaque ou qui ont présenté des tachyarythmies ventriculaires ou des torsades de pointes

lorsqu’ils étaient traités par un médicament pouvant allonger l’intervalle QT, comme les

antibiotiques macrolides ou quinolones ou des médicaments d’autres catégories qui, présume-t-

on, allongent cet intervalle.

Au cours des essais cliniques, l’effet de ce médicament sur l’intervalle QTc était peu prononcé

(environ 1 milliseconde en moyenne). On n’a signalé aucune torsade de pointes ni aucune autre

arythmie ventriculaire grave ou syncope attribuable à cette dernière au cours du programme

clinique, et on ne fait état d’aucun sous-groupe présentant un tel risque.

Le traitement par KETEK n’a entraîné aucune augmentation de la morbidité ni de la mortalité

d’origine cardiovasculaire attribuable à l’allongement de l’intervalle QTc chez les 4780 patients

ayant participé aux essais cliniques, et parmi lesquels 204 présentaient un allongement de

l’intervalle QTc au départ.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de torsade de pointes

chez des patients traités par KETEK.

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Statines

Une concentration plasmatique élevée de statines peut accroître le risque de myopathie et de

rhabdomyolyse. Par conséquent, l’administration concomitante de télithromycine et de statines

principalement métabolisées par l’isoenzyme CYP3A4 doit être évitée.

Appareil digestif

Colite à Clostridium difficile

On a signalé des cas de colite à

Clostridium difficile

durant l’emploi de nombreux antibactériens,

dont KETEK. Cette affection peut se manifester par une diarrhée bénigne ou dégénérer en colite

mortelle. Par conséquent, il importe d'envisager ce diagnostic en présence de diarrhée ou de

symptômes de colite, de colite pseudomembraneuse, de syndrome colectasique ou de perforation du

côlon consécutifs à l’administration de tout agent antibactérien. On a rapporté la survenue de la

colite à

C. difficile

jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement antibiotique.

L’administration d’antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et favoriser la prolifération

C. difficile.

Cette bactérie produit les toxines A et B qui contribuent à l’installation de la colite à

C. difficile

. Cette affection peut être une cause de morbidité et de mortalité considérables et elle peut

être réfractaire au traitement antimicrobien.

En présence de colite à

C. difficile

présumée ou confirmée, on doit prendre les mesures

thérapeutiques appropriées. Les cas les moins graves répondent habituellement à l’abandon des

antibactériens qui ne ciblent pas

C. difficile

. Dans les cas modérés ou graves, il faut envisager

l'administration de liquides et d'électrolytes, d’un supplément protéique et d’un antibactérien

cliniquement efficace contre

C. difficile

. Il faut pratiquer une exploration chirurgicale si l’état

clinique le justifie, car une intervention chirurgicale peut être nécessaire dans certains cas graves

(voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatotoxicité

On a signalé des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de lésions hépatiques graves, dont certains

ont été mortels, chez des patients traités par KETEK. Ces réactions hépatiques (hépatite

fulminante et nécrose hépatique commandant une greffe du foie, notamment) ont été observées

pendant le traitement par KETEK ou immédiatement après. Dans certains cas, les lésions ont

évolué rapidement et sont survenues après l’administration de quelques doses de KETEK

seulement (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

En outre, des cas moins graves de dysfonctionnement hépatique associés à une élévation du taux

des enzymes hépatiques, une hépatite et, dans certains cas, un ictère ont été signalés lors de

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l’emploi de KETEK. Ces événements associés à des formes moins graves d’hépatotoxicité

étaient réversibles.

Le médecin et le patient doivent donc surveiller l’apparition de signes ou de symptômes

d’hépatite, comme la fatigue, des malaises, l’anorexie, les nausées, l’ictère, la bilirubinurie, les

selles décolorées, la douleur à la pression du foie, l’hépatomégalie ou le prurit. Les patients qui

présentent des signes ou des symptômes d’hépatite doivent être avisés de cesser le traitement par

KETEK et de consulter immédiatement un médecin pour une évaluation comportant des

épreuves de la fonction hépatique (voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

). En cas

d’hépatite clinique ou d’élévation du taux de transaminases associée à d’autres symptômes

systémiques, il faut cesser l’utilisation de KETEK de façon définitive.

KETEK ne doit pas être administré de nouveau aux patients qui ont des antécédents d’hépatite

et/ou d’ictère associés à l’emploi des comprimés KETEK

ou de tout antibiotique du groupe des

macrolides (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique ne s’impose chez le patient atteint d’insuffisance hépatique grave,

sauf en présence d’atteinte rénale grave. L’utilisation de KETEK chez des patients atteints d’une

insuffisance hépatique étant limitée, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre cet

agent à ces patients (voir les sections

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –

Considérations posologiques

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Populations particulières et états pathologiques

L’administration concomitante de KETEK ou de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4

(comme les inhibiteurs de la protéase et le kétoconazole) n’est pas recommandée en présence

d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance hépatique grave (voir la section

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

On a signalé à de très rares occasions la survenue de graves réactions allergiques, y compris

l’anaphylaxie et l’œdème de Quincke, chez des patients traités par KETEK. En cas de réaction

allergique, il faut cesser d’administrer KETEK et amorcer le traitement qui s’impose.

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Système nerveux

Pertes de conscience

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de perte de conscience,

y compris de syncope, parfois en association avec un syndrome vagal.

Fonction visuelle

Troubles visuels

L’emploi de KETEK peut causer des troubles visuels caractérisés principalement par un

ralentissement de la capacité de l’œil à réaliser et à relâcher l’accommodation. Ces troubles

comprennent la vision trouble, la difficulté à faire la mise au point et la diplopie. La plupart de

ces effets étaient légers ou modérés; quelques cas graves ont cependant été signalés (voir la

section

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants du médicament

observés au cours des essais cliniques, Troubles oculaires

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient atteint d’insuffisance rénale

légère ou modérée. En présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 mL/min), il faut ramener la dose quotidienne du médicament à 400 mg

(voir les

sections

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Considérations posologiques, MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états

pathologiques

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique –

Insuffisance hépatique

L’administration concomitante de KETEK ou de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4

(comme les inhibiteurs de la protéase et le kétoconazole) n’est pas recommandée en présence

d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance hépatique grave (voir la section

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude bien conçue et comportant une comparaison valable n’a été

menée chez la femme enceinte.

Les résultats d’études menées chez les animaux font état d’effets toxiques chez l’embryon et le

fœtus seulement lorsque les doses étaient toxiques pour la mère. Ces effets se sont produits à des

doses de 300 mg/kg/jour chez les rates et de 60 mg/kg/jour chez les lapines, ce qui correspond

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respectivement à 18,8 et à 3,75 fois la dose clinique recommandée chez l’humain. On ignore s’il

existe un risque potentiel chez l’humain. On ne doit donc employer KETEK

durant la grossesse

que si les avantages escomptés pour la mère l’emportent sur tout risque éventuel pour le fœtus

(voir aussi la section

TOXICOLOGIE – Reproduction et Tératologie

Femmes qui allaitent :

On ignore si la télithromycine est excrétée dans le lait maternel; elle est

toutefois excrétée dans le lait animal à des concentrations environ 5 fois supérieures aux

concentrations plasmatiques notées chez la mère. Des ratons non sevrés indirectement exposés

au médicament en raison de la consommation du lait de rates traitées par ce produit pendant

3 semaines à raison de 200 mg/kg/jour n’ont pas subi d’effets néfastes, malgré que des données

indiquent la présence de taux plus élevés du médicament dans le lait que dans le plasma. Étant

donné que les résultats obtenus chez l’animal ne témoignent pas toujours des effets sur l’humain,

on ne doit administrer KETEK à la femme qui allaite que si les avantages escomptés pour la

mère l’emportent sur tout risque éventuel pour le nourrisson.

Enfants (de la naissance à 18 ans) :

L’innocuité de KETEK n’a pas été établie chez les enfants

âgés de moins de 13 ans. Au total, 124 patients âgés de 13 à 18 ans ont reçu KETEK

au cours de

16 essais cliniques de phase III. L’efficacité et l’innocuité du produit ont été comparables à celles

qui avaient été observées chez les patients plus âgés.

Personnes âgées :

Au cours de 16 essais cliniques de phase III (

n

= 4780 patients ont fait l’objet

d’une analyse d’innocuité), on a administré KETEK à 694 patients qui étaient âgés d’au moins

65 ans, dont 231 avaient au moins 75 ans.

L’efficacité et l’innocuité du produit ont été semblables à celles que l’on a observées chez

les patients plus jeunes. On ne peut cependant écarter la possibilité que la sensibilité des

personnes âgées à KETEK ou à la télithromycine soit plus forte que celle des autres patients.

Aucun ajustement posologique se fondant uniquement sur l’âge n’est nécessaire; cependant, on

recommande d’ajuster la posologie chez les patients âgés qui présentent une insuffisance rénale

grave (clairance de la créatinine < 30 mL /min) (voir les sections

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION – Considérations posologiques

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques,

Personnes âgées

Surveillance et épreuves de laboratoire

On n’a signalé aucune interaction visant les épreuves de laboratoire.

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Risques professionnels

Troubles visuels

L’emploi de KETEK peut causer des troubles visuels caractérisés principalement par un

ralentissement de la capacité de l’œil à réaliser et à relâcher l’accommodation. Ces troubles

comprennent la vision trouble, la difficulté à faire la mise au point et la diplopie. La plupart de

ces effets étaient légers ou modérés; quelques cas graves ont cependant été signalés. Le patient

doit être informé que, s’il éprouve de tels effets, il doit consulter un professionnel de la santé; la

prise de KETEK à l’heure du coucher pourra être envisagée (voir la section

EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des

essais

cliniques, Troubles oculaires)

Pertes de conscience

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas de perte de conscience,

y compris de syncope, parfois en association avec un syndrome vagal.

Conduite d’un véhicule ou opération de machinerie

En raison du risque de troubles visuels, de pertes de conscience, de confusion ou

d’hallucinations, le patient doit réduire au minimum l’exécution de tâches comme la conduite

d’un véhicule ou l’opération de machinerie lourde, ou la pratique d’autres activités exigeant de la

vigilance durant le traitement par KETEK. Les patients qui éprouvent des symptômes visuels,

des pertes de conscience, de la confusion ou des hallucinations durant le traitement par KETEK

ne doivent pas conduire, faire fonctionner de la machinerie lourde ni pratiquer d’autres activités

potentiellement dangereuses.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Durant les essais cliniques, certains des patients ont présenté des effets indésirables inhérents à

l’utilisation des antibactériens. La plupart de ces effets étaient légers ou modérés et transitoires.

Au cours de tous les essais de phase III, le traitement a été interrompu en raison d’effets

indésirables survenus en cours de traitement et pouvant être liés à l’administration du

médicament chez 2,3 % des patients traités par KETEK (télithromycine). Les abandons au sein

des groupes qui recevaient KETEK étaient pour la plupart attribuables à des effets indésirables

survenus en cours de traitement et visant l’appareil gastro-intestinal, principalement la diarrhée

(0,5 %), les nausées (0,4 %) et les vomissements (0,5 %).

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Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables au médicament qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables du médicament

qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations

indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

L’innocuité de KETEK administré à raison de 800 mg, 1 fois par jour, a été évaluée chez

4780 patients en tout (

N

= 2702 au cours d’essais comparatifs) traités pendant 5 jours ou de 7 à

10 jours (voir la section

ESSAIS CLINIQUES

pour obtenir des précisions

Les investigateurs ont considéré que les effets indésirables survenus en cours de traitement qui

figurent dans le tableau suivant, observés chez au moins 1,0 % de tous les patients traités par

KETEK au cours de tous les essais de phase III pouvaient être liés à l’administration du

médicament.

Fréquence des effets indésirables survenus en cours de traitement et pouvant être liés au médicament signalés

au cours de tous les essais cliniques de phase III (Fréquence [%])

Effet indésirable

Système, organe/terme

privilégié

KETEK

(toutes les études)

n = 4780

(% de sujets)

KETEK

(études comparatives)

n = 2702

(% de sujets)

Agent

comparateur

n = 2139

(% de sujets)

Appareil digestif

Diarrhée (SAP)

10,0

Nausées

Vomissements (SAP)

Selles molles

Douleurs abdominales

(SAP)

Flatulence

Dyspepsie

Système nerveux

Étourdissements

(sauf les vertiges)

Céphalées

Dysgueusie

SAP : sans autre précision

Effets indésirables visuels

Le tableau ci-après illustre la fréquence des effets indésirables visuels survenus pendant le

traitement, en fonction de l’âge et du sexe des patients, observés au cours de l’ensemble des

essais comparatifs de phase III.

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Fréquence des effets indésirables visuels survenus pendant le traitement, en fonction de l’âge et du sexe

des patients, observés au cours de l’ensemble des essais comparatifs de phase III

Essais de phase III

Sexe/Âge

Télithromycine

Comparateurs*

Femmes 40 ans

2,05 %

(14/682)

0,00 %

(0/534)

Femmes > 40 ans

1,00 %

(7/703)

0,35 %

(2/574)

Hommes 40 ans

1,24 %

(7/563)

0,48 %

(2/417)

Hommes > 40 ans

0,27 %

(2/754)

0,33 %

(2/614)

Total

1,11 %

(30/2702)

0,28 %

(6/2139)

* Tous les agents comparateurs regroupés

Lors des essais de phase III, la fréquence la plus élevée d’effets indésirables visuels a été

observée chez les femmes âgées de 40 ans et moins. Par ailleurs, les hommes de plus de 40 ans

ont présenté un profil semblable à celui des patients qui avaient reçu un agent comparateur.

Durant les essais cliniques, on a signalé l’élévation du taux des enzymes hépatiques (AST, ALT

et phosphatases alcalines). La fréquence globale de la hausse de la concentration de

transaminases était semblable à celle qui a été constatée pour les comparateurs. On a signalé des

cas non fréquents où cette hausse dépassait 3 fois la limite supérieure de la normale. L’élévation

du taux des enzymes hépatiques ne donnait généralement lieu à aucun symptôme et était

réversible.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Ensemble des essais

Au cours des essais comparatifs, y compris le vaste essai mené dans un contexte de soins

habituel, les investigateurs ont considéré que les autres effets indésirables suivants, survenus

chez au moins 0,1 % des patients traités par KETEK, mais chez moins de 1 % d’entre eux,

pouvaient être liés à l’administration de ce médicament.

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

anémie, éosinophilie, leucopénie,

neutropénie, thrombocythémie.

Troubles cardiaques :

bloc de branche, palpitations.

Troubles de l’appareil auditif et du labyrinthe :

vertiges.

Troubles oculaires :

Les effets indésirables visuels comprenaient généralement la vision

trouble, la difficulté de focalisation et la diplopie. La plupart de ces effets étaient légers ou

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modérés; quelques cas graves ont cependant été signalés. Certains patients ont dû interrompre

leur traitement en raison de ces symptômes. Selon les renseignements fournis, les troubles

visuels étaient apparus après la prise du médicament, à n’importe quel moment pendant le

traitement, mais on constate qu’ils sont la plupart du temps survenus après la première ou la

deuxième prise. Les symptômes duraient plusieurs heures et réapparaissaient lors de la prise

suivante chez certains patients. Parmi ceux qui ont continué à prendre le médicament, quelques-

uns ont vu leurs symptômes disparaître en cours de traitement, alors que d’autres les ont

éprouvés jusqu’à la fin de celui-ci. Ces effets indésirables n’ont été associés à aucun signe

d’anomalie oculaire.

Troubles gastro-intestinaux :

ballonnement abdominal, douleur abdominale, douleur

abdominale (basse), douleur abdominale (haute), sensibilité abdominale, colite associée à une

antibiothérapie, stomatite aphteuse, aptyalisme, constipation, sécheresse des lèvres, sécheresse de

la bouche, dyspepsie, éructations, flatulences, selles fréquentes, gastrite, troubles gastro-

intestinaux, dérangement gastro-intestinal, reflux gastro-œsophagien, glossite, glossodynie,

ulcération buccale, douleur pharyngo-laryngée, œsophagite par reflux, inconfort gastrique,

stomatite, vomissements, selles liquides.

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

asthénie, fatigue, œdème

périphérique.

Troubles hépatobiliaires :

cholostase, hépatite, lésion hépatocellulaire. On a noté en de rares

occasions une lésion hépatique s’accompagnant de symptômes, avec ou sans ictère, qui était

réversible.

Troubles du système immunitaire :

hypersensibilité, hypersensibilité au médicament.

Infections et infestations :

infections fongiques (sans autre précision), gastro-entérite, candidose

buccale, sinusite, candidose vaginale, vaginite, mycose vaginale.

Troubles métaboliques et alimentaires :

anorexie, diminution de l’appétit, hypokaliémie.

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif :

douleur dorsale, crampes

musculaires.

Troubles du système nerveux :

agueusie, perturbation de l’attention, dysgueusie, paresthésie,

paresthésie orale,

somnolence.

Troubles psychiatriques :

rêves anormaux, anxiété, insomnie, nervosité, cauchemars.

Troubles rénaux et urinaires :

chromaturie, diminution de la clairance rénale de la créatinine,

polyurie.

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Troubles de l’appareil reproducteur et des glandes mammaires :

dysménorrhée, irritation

vaginale

.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

dermatite allergique, eczéma, prurit, éruptions cutanées,

accroissement de la sudation, urticaire.

Troubles vasculaires :

bouffées vasomotrices.

Parmi les autres effets observés en de rares occasions (< 0,1 %), on compte les suivants :

augmentation du taux de phosphatases alcalines, bradycardie, coagulopathie (troubles de la

coagulation), élévation du taux de bilirubine sérique, érythème polymorphe, œdème du visage,

hyperkaliémie, hypotension, prolongation de l’intervalle QT, arythmie sinusale (auriculaire).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

On a évalué les modifications notables sur le plan clinique des variables hématologiques et

biologiques pour tous les essais de phase III et comparé l’incidence de chacune d’elles entre les

essais sur la pneumonie extrahospitalière (PEH) et les autres essais.

Modifications courantes notables sur le plan clinique des variables hématologiques et biologiques observées

lors des essais comparatifs de phase III (essais sur la PEH et autres essais)

Modification

notable sur le

plan clinique

Essais sur la PEH

(% de sujets)

Autres essais

(% de sujets)

Variable biologique

KETEK

Comparateur

KETEK

Comparateur

Clairance de la

créatinine ↓

< 50 mL/min

SGPT/ALT ↑

> 3 LSN

SGOT/AST ↑

> 3 LSN

Variable hématologique

Œsinophiles ↑

> 1000/mm

Leucocytes ↓

< 3000/mm

Neutrophiles ↓

< 1500/mm

Potassium ↑

> 5,5 mmol/L

LSN = limite supérieure de la normale, établie selon les valeurs de référence du laboratoire

On a observé une plus grande incidence de modifications notables sur le plan clinique touchant

la fonction hépatique lors des essais sur la PEH, en raison de la gravité de l’affection sous-

jacente. On a en effet constaté une augmentation plus fréquente des modifications de la fonction

hépatique chez les sujets qui présentaient déjà des taux élevés au départ. De même, une

diminution de la clairance de la créatinine est survenue plus souvent chez les sujets qui, au début

de l’étude, affichaient des valeurs inférieures à la plage normale élargie. On ne considère

toutefois aucune de ces modifications comme étant significative sur le plan clinique.

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Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre du programme de

pharmacovigilance : exacerbation de la myasthénie grave, réactions allergiques graves, y

compris anaphylaxie et œdème de Quincke, pancréatite, torsades de pointes et perte de

conscience, y compris syncope, parfois en association avec un syndrome vagal (voir les sections

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

), confusion,

hallucinations, anosmie, arthralgie et myalgie.

Des cas graves d’hépatotoxicité dont certains ont été mortels (hépatite fulminante, nécrose

hépatique et insuffisance hépatique, notamment) ont été signalés chez quelques patients traités

par KETEK. Ces réactions ont été observées pendant le traitement ou peu après. Dans certains de

ces cas, les lésions hépatiques ont évolué rapidement et sont survenues après l’administration de

quelques doses seulement (voir les sections

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

.

Ces réactions graves ont été associées, chez certains patients mais pas

tous, à d’importantes affections sous-jacentes ou à l’emploi concomitant d’autres médicaments.

Les données des rapports de pharmacovigilance et des essais cliniques montrent que, dans la

plupart des cas, le dysfonctionnement hépatique a été léger ou modéré.

Des cas spontanés d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-

Johnson ont été observés chez certains patients. Aucun lien de causalité n’a cependant été établi

entre l’administration de KETEK et la survenue de ces réactions.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme certains autres macrolides, la télithromycine est principalement métabolisée par

l’isoenzyme CYP3A4 et inhibe l’activité de celle-ci. Par conséquent, l’administration

concomitante de la télithromycine avec d’autres médicaments qui sont eux aussi

principalement métabolisés par cette isoenzyme peut entraîner une augmentation de la

concentration plasmatique des médicaments administrés en concomitance (voir la section

Interactions médicament-médicament

Aperçu

Interactions médicament-médicament

KETEK (télithromycine) est principalement métabolisé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4) et, dans une moindre mesure, par l’isoenzyme 1A de ce même cytochrome (CYP1A).

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Effets de la télithromycine sur d’autres médicaments

Les résultats d’études portant sur les interactions médicamenteuses

in vitro

ont révélé que la

télithromycine inhibe fortement l’activité de l’isoenzyme CYP3A4, ainsi que celle de

l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P

(CYP2D6), mais dans une moindre mesure. On peut donc

raisonnablement s’attendre à ce que l’administration concomitante de KETEK et de

médicaments qui sont principalement métabolisés par ces enzymes (c’est-à-dire des substrats de

l’isoenzyme CYP3A4) se traduise par une augmentation de la concentration plasmatique de ces

médicaments, pouvant accroître ou prolonger leur effet thérapeutique ou accentuer leurs effets

indésirables. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre

concurremment KETEK et des substrats de l’isoenzyme CYP3A4, particulièrement si la

biodisponibilité de ces médicaments est faible.

Les résultats d’études

in vivo

menées sur le midazolam, la simvastatine et le cisapride ont permis

de constater que la télithromycine inhibe l’isoenzyme CYP3A4 fortement dans l’intestin et

modérément dans le foie. Il est difficile de prédire le degré d’inhibition en présence de différents

substrats de l’isoenzyme CYP3A4. Par conséquent, les patients prenant des médicaments qui

sont de tels substrats et dont la marge thérapeutique est étroite doivent faire l’objet d’une

surveillance clinique pendant leur traitement par KETEK. L’administration concomitante de

médicaments principalement métabolisés par cette enzyme peut entraîner l’augmentation de leur

concentration plasmatique, celle-ci étant susceptible d’accroître les effets indésirables. La

télithromycine inhibe légèrement l’activité de l’isoenzyme CYP2D6.

Effets d’autres médicaments sur la télithromycine

Il est probable que l’administration concomitante d’inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (comme

la rifampine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) se traduise par

l’obtention d’une concentration de télithromycine sous-thérapeutique et l’absence d’effet de ce

médicament.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (comme le

ritonavir et le kétoconazole) peut accroître la concentration plasmatique de la télithromycine.

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Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses connues ou prévisibles

Nom du

médicament

Réf.

Effet

Commentaires d’ordre clinique

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4

Itraconazole

de la

concentration

plasmatique de la

télithromycine

Cette interaction ne commande pas l’ajustement posologique de

la télithromycine.

Les résultats d’une étude portant sur les interactions entre

l’itraconazole, inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, et KETEK à

la suite de l’administration de doses répétées ont révélé que la

concentration plasmatique maximale de la télithromycine avait

augmenté de 22 % et que l’ASC de ce médicament s’était accrue

de 54 % lorsqu’il était administré en concomitance avec

l’itraconazole.

Kétoconazole

de la

concentration

plasmatique de la

télithromycine

de la

concentration

plasmatique du

kétoconazole

Cette interaction ne commande pas l’ajustement posologique de

la télithromycine.

Les résultats d’une étude portant sur les interactions entre le

kétoconazole, inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, et KETEK à

la suite de l’administration de doses répétées ont révélé que la

concentration plasmatique maximale de la télithromycine avait

augmenté de 51 % et que l’ASC de ce médicament s’était accrue

de 95 %. La concentration plasmatique maximale et l’ASC du

kétoconazole avaient toutes deux diminué de 20 % lorsque ce

médicament et KETEK avaient été administrés simultanément.

Inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4

Rifampine

de la

concentration de

la télithromycine

On doit éviter d’administrer KETEK concurremment à la

rifampine.

L’administration concomitante de doses répétées de rifampine et

de télithromycine a donné lieu à une diminution de la C

et de

l’ASC de la télithromycine de 79 % et de 86 % respectivement.

L’induction s’est graduellement atténuée au cours des

2 semaines qui ont suivi la fin du traitement par la rifampine.

Substrats de l’isoenzyme CYP3A4

Benzodiazépines

de la

concentration du

midazolam

L’administration concomitante par voie orale ou intraveineuse

du midazolam et de KETEK est associée à l’augmentation de la

concentration plasmatique du midazolam. Par conséquent, il faut

Page 18 de 70

Nom du

médicament

Réf.

Effet

Commentaires d’ordre clinique

ajuster la posologie du midazolam au besoin et surveiller l’état

clinique du patient. On doit également prendre ce genre de

précautions lorsqu’on administre d’autres benzodiazépines qui

sont métabolisées par l’isoenzyme CYP3A4, par exemple le

triazolam et, dans une moindre mesure, l’alprazolam.

L’administration concomitante de KETEK et du midazolam par

voie intraveineuse ou orale s’est traduite par une ASC du

midazolam respectivement 2 et 6 fois plus grande en raison de

l’inhibition du métabolisme de ce médicament reposant sur

l’isoenzyme CYP3A4.

Il est peu probable que KETEK interagisse avec les

benzodiazépines qui ne sont pas métabolisées par l’isoenzyme

CYP3A4 (témazépam, nitrazépam, lorazépam).

Cisapride

de la

concentration

plasmatique du

cisapride

Il est contre-indiqué d’administrer simultanément KETEK

et le

cisapride (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

La concentration plasmatique maximale du cisapride (agent

pouvant allonger l’intervalle QT) à l’état d’équilibre s’est accrue

de 95 % lorsque ce médicament a été administré concurremment

à des doses répétées de télithromycine, ce qui a donné lieu à un

allongement marqué de l’intervalle QTc.

Ergotamine ou

dihydroergota-

mine

On a signalé un ergotisme aigu, qui se caractérise par un

vasospasme périphérique grave et une dysesthésie, à la suite de

l’administration simultanée d’antibiotiques macrolides et

d’alcaloïdes de l’ergot de seigle, qui ont un effet

vasoconstricteur.

Jusqu’à ce qu’on dispose d’autres données, il est contre-indiqué

d’administrer KETEK concurremment à ces médicaments (voir

la section

CONTRE-INDICATIONS

Pimozide

Risque d’

de la

concentration

plasmatique du

pimozide

L’emploi simultané de KETEK et du pimozide est contre-

indiqué (voir la section

CONTRE-INDICATIONS

Bien qu’aucune étude n’ait porté sur les interactions entre

KETEK et le pimozide (agent pouvant allonger l’intervalle QT),

il existe un risque possible d’augmentation de la concentration

plasmatique du pimozide en raison de l’inhibition des voies

enzymatiques CYP3A4 par KETEK, comme c’est le cas pour les

macrolides.

Statines

de la

concentration de

la simvastatine

Des taux élevés de simvastatine peuvent accroître le risque de

myopathie et de rhabdomyolyse. Il importe donc d’éviter

l’administration concomitante de la télithromycine avec la

simvastatine ou avec d’autres statines principalement

métabolisées par l’isoenzyme CYP3A4. Au moment de prescrire

Page 19 de 70

Nom du

médicament

Réf.

Effet

Commentaires d’ordre clinique

de la

concentration du

métabolite acide

de la simvastatine

↑ des

concentrations de

lovastatine et

d’atorvastatine

↑ de la

concentration de

pravastatine

↑ de la

concentration de

rosuvastatine

KETEK, il faudra envisager interrompre l’administration des

statines pendant la durée du traitement ou prévoir un intervalle

de 12 heures entre l’administration de ces 2 médicaments. On

devra également assurer une surveillance étroite des patients afin

de déceler tout signe ou symptôme de myopathie ou de

rhabdomyolyse.

Lorsque la simvastatine a été administrée en concomitance avec

la télithromycine, la C

et l’ASC de la simvastatine ont

augmenté de 5,3 fois et de 8,9 fois respectivement tandis que la

et l’ASC du métabolite acide de ce médicament ont

augmenté de 15 fois et de 12 fois respectivement.

Lors d’un autre essai clinique au cours duquel on a administré la

télithromycine et la simvastatine à 12 heures d’intervalle, la C

et l’ASC de la simvastatine ont augmenté de 3,4 fois et de

3,8 fois respectivement tandis que la C

et l’ASC du

métabolite actif de ce médicament ont augmenté de 3,2 fois et de

4,3 fois respectivement. Ces taux représentent environ la moitié

de ceux qui ont été observés lors de l’administration

concomitante de la simvastatine et de la télithromycine.

Les concentrations de la simvastatine se sont accrues en raison

de l’inhibition de l’isoenzyme CYP3A4 par la télithromycine.

De même, on peut s’attendre à ce qu’il y ait interaction avec la

lovastatine et, dans une moindre mesure, l’atorvastatine. Bien

que la pravastatine ne soit pas métabolisée par le

cytochrome P

(CYP), les transporteurs OATP1 des cellules

hépatiques jouent un rôle important dans l’élimination de cette

dernière par l’organisme. On a démontré que les macrolides et la

télithromycine sont parvenus à entraîner l’inhibition

in vitro

transporteurs OATP1. La télithromycine inhibe légèrement

in

vitro

le captage de la pravastatine par les transporteurs. La

pertinence

in vivo

de ces résultats obtenus

in vitro

n’a pas été

établie dans le cas de la télithromycine. La fluvastatine est

principalement métabolisée par l’isoenzyme CYP2C9 plutôt que

par la CYP3A4, et l’inhibition

in vitro

des transporteurs n’a pas

été associée à une augmentation de l’exposition des patients à la

fluvastatine. Par conséquent, on prévoit que ce produit

n’engendrera aucune interaction médicamenteuse. La

rosuvastatine est principalement éliminée sous forme inchangée

(métabolisée dans une proportion de seulement 10 % par

l’isoenzyme CYP2C9). Bien qu’on sache qu’elle est un substrat

de l’OATP1B1

in vitro

, on croit que d’autres protéines agissent à

titre de transporteurs. Compte tenu de l’information dont on

dispose actuellement, la pertinence de ces résultats en ce qui a

trait aux interactions médicamenteuses avec la télithromycine

n’a pas été établie.

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Nom du

médicament

Réf.

Effet

Commentaires d’ordre clinique

Substrats de l’isoenzyme CYP2D6

Paroxétine

On n’a signalé aucun effet pharmacocinétique sur la paroxétine

lorsque celle-ci était administrée en concomitance avec KETEK.

Métoprolol

de la

concentration du

métoprolol

Lorsque le métoprolol a été administré concurremment à

KETEK, sa C

et son ASC ont augmenté d’environ 38 %, mais

on n’a observé aucun effet sur la demi-vie d’élimination du

métoprolol. L’administration concomitante d’une seule dose de

métoprolol ne modifie pas l’exposition à la télithromycine.

Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, une

exposition accrue au métoprolol (un substrat de l’isoenzyme

CYP2D6) pourrait revêtir une importance clinique. Par

conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on envisage

l’administration concomitante de KETEK

et du métoprolol chez

ces patients.

Substrats de l’isoenzyme CYP1A2

Théophylline

On n’a signalé aucun effet pharmacocinétique sur la théophylline

qui soit cliniquement pertinent lorsque celle-ci était administrée

en concomitance avec KETEK.

Il faut cependant laisser s’écouler 1 heure entre l’administration

des 2 médicaments, de façon à réduire la possibilité de survenue

d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Page 21 de 70

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine

de la concentration

plasmatique de la

digoxine

Il faut envisager de surveiller les effets indésirables ou

la concentration sérique de la digoxine lorsque cette

dernière est administrée concurremment à KETEK.

Il a été établi que l’administration de KETEK

augmente

la concentration plasmatique de la digoxine. Les

concentrations plasmatiques maximale et minimale se

sont accrues respectivement de 73 % et de 21 % chez

des volontaires en bonne santé. Néanmoins, on n’a

observé aucune variation significative des paramètres de

l’ECG ni aucun signe d’intoxication à la digoxine. On a

toutefois noté des interactions pharmacocinétiques chez

des volontaires en bonne santé après l’administration

concomitante des comprimés KETEK

avec de la

digoxine.

Sotalol

de la concentration du

sotalol

Il a été établi que l’administration de KETEK réduit la

du sotalol de 34 % et l’ASC de ce médicament de

20 % en raison de la diminution de son absorption.

Warfarine

Il faut assurer une surveillance étroite de l’INR lors de

l’administration concomitante de télithromycine et de

warfarine et ajuster la posologie de l’anticoagulant oral

au besoin. Dans certains cas, on a constaté une

augmentation des effets anticoagulants de la warfarine

lorsque celle-ci était associée à la télithromycine. On n’a

cependant noté aucun effet pharmadynamique ni

pharmacocinétique sur un mélange racémique de

warfarine chez des sujets en bonne santé.

Contraceptifs

oraux

Selon une étude portant sur les interactions

pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, KETEK

n’entrave pas l’effet anovulatoire des contraceptifs

oraux renfermant de l’éthinylestradiol et du

lévonorgestrel.

Ranitidine,

antiacides

On n’a noté aucune interaction pharmacocinétique

pertinente sur le plan clinique entre la ranitidine ou les

antiacides renfermant de l’hydroxyde d’aluminium et de

magnésium et KETEK.

C = étude de cas; EC = essai clinique; RT = risque théorique

Aucune étude particulière n’a été menée pour évaluer les interactions possibles entre KETEK et

des médicaments métabolisés par les systèmes enzymatiques du cytochrome P

, comme la

carbamazépine, la cyclosporine, le disopyramide, l’hexobarbital, la phénytoïne, la quinidine et le

triazolam. On a cependant observé pour ces agents des interactions médicamenteuses avec les

macrolides. On pourrait constater l’augmentation de la concentration sérique de ces médicaments

lorsque la télithromycine est administrée de façon concomitante.

Page 22 de 70

Interactions médicament-aliment

Des études ont démontré qu’il ne se produit aucune interaction entre les aliments et le comprimé

KETEK de dimension ordinaire

. La bioéquivalence du comprimé de dimension réduite et du

comprimé de dimension ordinaire à l’état de jeûne a par ailleurs été démontrée. On peut prendre

les comprimés KETEK avec ou sans aliment.

Lorsque KETEK a été administré avec 240 mL de jus de pamplemousse à des sujets en bonne

santé à jeun depuis la veille, on n’a constaté aucune modification des paramètres

pharmacocinétiques de la télithromycine.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie (pour obtenir

des renseignements sur le millepertuis, voir les sections

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Généralités

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Aperçu,

Interactions médicament-médicament

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a signalé aucune interaction visant les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les comprimés KETEK (télithromycine) s’administrent avec ou sans aliment (voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-aliment

Afin de réduire les répercussions possibles des troubles visuels ou des pertes de conscience, on

peut envisager la prise de la télithromycine à l’heure du coucher (voir la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Risques professionnels).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique de KETEK n’est nécessaire en cas

d’insuffisance rénale légère ou modérée. En présence d’insuffisance rénale grave (clairance

de la créatinine < 30 mL/min), il faut ramener la dose quotidienne à 400 mg. Chez le patient

traité par hémodialyse, les jours de dialyse, on doit administrer KETEK 800 mg après la

séance (voir également les sections M

ISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

rénale

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations

particulières et états pathologiques

Le comprimé de dimension ordinaire, présentation offerte à l’origine, n’est plus commercialisé au Canada.

Page 23 de 70

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique de KETEK n’est nécessaire en cas

d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, sauf en présence d’une grave atteinte de

la fonction rénale. Dans ce cas, il faut ramener la dose quotidienne de KETEK à 400 mg.

L’utilisation de KETEK chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique étant limitée,

il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre cet agent à ces patients

(voir également

les sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques

Posologie recommandée et ajustement posologique

Infection

Dose quotidienne et voie

d’administration

Fréquence

d’administration

Durée du

traitement

Pneumonie extrahospitalière – patient âgé d’au moins

18 ans

800 mg, voie orale

(2 comprimés à 400 mg)

1 fois par jour

de 7 à10 jours

Dose oubliée

Si le patient constate qu’il a oublié de prendre une dose de ce médicament au moment indiqué, il

doit la prendre dès que possible. Cependant, s’il est presque temps de prendre la dose suivante, il

ne doit pas prendre la dose oubliée et continuer de prendre le médicament selon l’horaire

habituel. Ne pas prendre plus de 1 dose de KETEK (2 comprimés) au cours d’une période de

24 heures.

SURDOSAGE

En présence d’un surdosage présumé, on doit communiquer avec le centre antipoison de sa région.

L’administration de charbon activé est une mesure thérapeutique qui peut également être

envisagée.

Le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (par exemple, par la réalisation d’une ECG

et la mesure des électrolytes) et recevoir le traitement symptomatique et le traitement de soutien

pertinents. Il faut s’assurer de maintenir une hydratation appropriée. On ignore si l’hémodialyse

est efficace en cas de surdosage par KETEK.

Des rapports de pharmacovigilance ont révélé qu’un surdosage par KETEK

(télithromycine)

pouvait entraîner des symptômes gastro-intestinaux, tels que des nausées, des vomissements et

de la diarrhée.

Page 24 de 70

Au cours d’études menées chez les animaux, la télithromycine a présenté une faible toxicité

aiguë, la valeur de la DL

se situant entre 1500 et 2000 mg/kg chez la souris et la dose létale

minimale étant supérieure à 2000 mg/kg chez le rat. Aucun signe clinique n’a été observé chez le

rat; chez la souris, on a noté de l’hypotonie à partir de la dose de 1500 mg/kg, ainsi que des

tremblements avant le décès.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

KETEK (télithromycine) est un antibactérien appartenant à la nouvelle famille chimique des

kétolides. Ces derniers se sont récemment intégrés à la classe des macrolides, lincosamides et

streptogramines (MLS). La télithromycine exerce ses effets antimicrobiens en inhibant la

synthèse protéique de la bactérie, non seulement en bloquant directement la traduction de la

sous-unité 23S de l’ARN ribosomique, mais aussi en inhibant l’assemblage des nouveaux

ribosomes.

La télithromycine inhibe la synthèse protéique en se fixant à 2 sites de la sous-unité 50S du

ribosome : les domaines II et V de la sous-unité 23S de l’ARN ribosomique. L’affinité de la

télithromycine pour la sous-unité 23S de l’ARN ribosomique est respectivement 10 et 25 fois

supérieure à celle de l’érythromycine A chez les souches sensibles à l’érythromycine et les

souches résistantes aux macrolides. On peut attribuer cette différence sur le plan de la capacité de

liaison à la présence de la chaîne latérale carbamate C11-12, qui permet à la télithromycine de

demeurer liée au domaine II, même si la résistance gêne sa fixation au domaine V.

Pharmacocinétique

La télithromycine présente des propriétés cinétiques non linéaires à une vaste gamme de doses.

Les paramètres pharmacocinétiques moyens relatifs à la télithromycine après l’administration

quotidienne d’une seule dose et de doses répétées (pendant 7 jours) de 800 mg à des adultes en

bonne santé figurent dans le tableau ci-dessous.

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Paramètres pharmacocinétiques moyens relatifs à la télithromycine après l’administration quotidienne d’une

seule dose et de doses répétées (pendant 7 jours) de 800 mg

C

max

(µg/mL)

T

max

(h)*

t

1/2

(h)

ASC

(0-24)

(

µ

g.h/mL)

C

24 h

((

µ

g/mL)

Dose orale

unique, moyenne

(n = 18)

7,16

8,25

0,03

Doses orales

répétées,

moyenne (n = 18)

2,27

9,81

12,5

0,07

* Valeurs médianes

= Concentration plasmatique maximale

= Délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale

ASC = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps écoulé

= Demi-vie plasmatique terminale

24 h

= Concentration plasmatique 24 heures après l’administration

Dans une population de patients, les concentrations plasmatiques maximale et minimale étaient

en moyenne de 2,9 µg/mL (

1,55) (

n

= 219) et de 0,2 µg/mL (

0,22) (

n

= 204) respectivement

après l’administration quotidienne de KETEK

à raison de 800 mg pendant 3 à 5 jours.

Absorption :

Après son administration par voie orale, la télithromycine atteint sa concentration

plasmatique maximale en environ 1 heure (entre 0,5 et 4 heures).

Sa biodisponibilité absolue

après la prise d’une seule dose de 800 mg est d’environ 57 % à la fois chez les sujets jeunes et

les sujets âgés (le médicament subit un métabolisme de premier passage).

La prise d’aliments ne modifie pas la vitesse ni l’ampleur de l’absorption du comprimé de

dimension ordinaire

. Chez des volontaires adultes en bonne santé qui étaient à jeun, le

comprimé de dimension réduite s’est révélé équivalent au comprimé de dimension ordinaire. Par

conséquent, les comprimés KETEK

peuvent être administrés sans égard à la consommation de

nourriture.

Chez des adultes en bonne santé qui étaient à jeun, la télithromycine a atteint la concentration

plasmatique maximale d’environ 2 µg/mL en 1 heure (délai médian) après la prise d’une dose de

800 mg par voie orale.

Les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre dans les 2 ou 3 jours qui suivent

l’administration quotidienne de 800 mg de télithromycine et correspondent à environ 1,5 fois la

concentration obtenue 7 jours après l’administration d’une seule dose.

Le comprimé de dimension ordinaire, présentation offerte à l’origine, n’est plus commercialisé au Canada.

Page 26 de 70

Étude de biodisponibilité comparative

Dans le cadre d’une étude de biodisponibilité comparative avec double permutation, on a

administré à des volontaires adultes en bonne santé qui étaient à jeun le comprimé reformulé de

dimension réduite dosé à 400 mg et le comprimé de dimension ordinaire de télithromycine à

400 mg. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 2 x 400 mg du comprimé de

dimension réduite, celui-ci s’est révélé bioéquivalent au comprimé de dimension ordinaire de

télithromycine.

Tableau récapitulatif des données de biodisponibilité comparative de la télithromycine

Télithromycine

(2 x 400 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test*

Référence

% du rapport

des moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance (90 %)

ASC

T

(ng.h/mL)

6136

6723 (48)

6807

7359 (42)

90,1

84,1; 96,6

ASC

I

(ng.h/mL)

6492

7030 (46)

7023

7558 (41)

92,4

86,7; 98,6

C

max

(ng/mL)

1067

1161 (43)

1188

1276 (39)

89,8

82,1; 98,3

T

max

(h)

T

1/2

(h)

7,87

8,10 (25)

7,36

7,51 (21)

Comprimés de dimension ordinaire de 400 mg de télithromycine, Quintiles, Kansas City. (Identiques aux

comprimés de dimension ordinaire de télithromycine qui ne sont plus offerts au Canada.)

Comprimés de dimension réduite de 400 mg de télithromycine, Quintiles, Kansas City. (Identiques aux comprimés

de dimension ordinaire de télithromycine actuellement offerts au Canada.)

CV = coefficient de variation

Distribution :

Par rapport à une plage de concentrations pertinentes sur le plan clinique, la

liaison totale

in vitro

du médicament aux protéines est d’environ 60 % à 70 % et vise

principalement l’albumine sérique humaine. La liaison aux protéines ne subit aucune

modification chez la personne âgée et celle qui présente une atteinte hépatique.

La télithromycine connaît une forte distribution dans tout l’organisme, comparable chez les

sujets jeunes et les sujets âgés. La distribution tissulaire rapide de cet agent se traduit par

l’obtention de concentrations significativement plus élevées dans la plupart des tissus cibles que

Page 27 de 70

dans le plasma (voir la section

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE – Pharmacologie

humaine

pour obtenir des précisions).

Métabolisme :

La télithromycine est principalement métabolisée dans le foie.

Les deux tiers de la dose administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites

tandis que le tiers est éliminé sous forme inchangée. Le principal composé circulant dans le

plasma est la télithromycine. Le principal métabolite circulant de la télithromycine représente

12,6 % de l’ASC de ce médicament et exerce une faible activité antimicrobienne

comparativement à la molécule mère. On a décelé 3 autres métabolites dans le plasma, les urines

et les fèces, chacun représentant au plus 3 % de l’ASC de la télithromycine. On estime que

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4) est responsable d’environ 50 % du métabolisme

de la télithromycine, le cytochrome P

ne jouant aucun rôle dans le reste du métabolisme de ce

médicament.

Excrétion :

Après administration, 33 % de la dose de télithromycine subit un métabolisme de

premier passage et 57 % de la dose atteint la grande circulation. La forme inchangée du

médicament atteignant la grande circulation est éliminée par les multiples voies suivantes : 7 %

sont excrétés dans les fèces (sécrétion biliaire ou intestinale), 13 % sont excrétés dans l’urine

(excrétion rénale) et 37 % sont métabolisés dans le foie.

La principale demi-vie d’élimination de la télithromycine est de 2 à 3 heures et sa demi-vie

d’élimination terminale est d’environ 10 heures après la prise d’une dose quotidienne de 800 mg.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

On n’a pas étudié les paramètres pharmacocinétiques de la télithromycine au sein des

populations d’enfants âgés de 12 ans ou moins. Au cours d’essais cliniques, l’analyse

pharmacocinétique de la population à l’étude a permis d’obtenir des données limitées (

n

= 18)

sur des enfants âgés de 13 à 17 ans. Ces données révélaient que les concentrations de

télithromycine au sein de ce groupe d’âge étaient comparables à celles que l’on avait observées

chez les patients de 18 à 60 ans (

n

= 1329).

Personnes âgées :

Chez des sujets âgés de plus de 65 ans souffrant d’infections respiratoires

n

= 20), la C

plasmatique et l’ASC de la télithromycine ont augmenté de 30 % et de 40 %

respectivement, comparativement aux valeurs obtenues chez des patients de moins de 65 ans

n

= 142). Chez des sujets âgés de 65 à 92 ans (

n

= 14), la C

plasmatique et l’ASC de la

télithromycine ont augmenté de 100 % et de 120 % respectivement, comparativement aux

valeurs obtenues chez des adultes en bonne santé âgés de 19 à 29 ans (

n

= 12), après

l’administration de doses quotidiennes de 800 mg pendant 10 jours. On n’a observé aucune

variation statistiquement significative de la demi-vie d’élimination.

Page 28 de 70

Aucun ajustement posologique se fondant uniquement sur l’âge n’est nécessaire; cependant, on

recommande d’ajuster la posologie chez les patients âgés qui présentent une insuffisance rénale

grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir les sections

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Fonction rénale

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –

Considérations posologiques

Sexe :

On n’a constaté aucune différence statistique entre les hommes et les femmes quant aux

valeurs moyennes de l’ASC, de la C

et de la demi-vie d’élimination suivant l’administration

quotidienne d’une dose unique et de doses répétées de 800 mg de KETEK respectivement à

18 jeunes volontaires (20 à 34 ans) et à 14 volontaires âgés (65 à 92 ans) en bonne santé.

Insuffisance hépatique :

Au cours de 2 études réalisées chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique variant de légère à grave (grade A, B et C selon la classification de Child-Pugh)

comportant l’administration d’une seule dose de 800 mg à 12 patients et de doses répétées de

800 mg à 13 patients, la C

, l’ASC et la t

de la télithromycine étaient semblables aux valeurs

obtenues chez des sujets en bonne santé appariés en fonction de l’âge et du sexe. On fait état

pour les 2 études d’une hausse de l’élimination rénale du médicament chez les insuffisants

hépatiques, indiquant que cette voie compenserait en partie la diminution de la clairance

métabolique.

Aucun ajustement posologique de KETEK n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique

légère, modérée ou grave, sauf en présence d’une grave atteinte de la fonction rénale.

L’utilisation de KETEK chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique étant limitée, il

faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre cet agent à ces patients (voir les

sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –Considérations

posologiques).

Insuffisance rénale :

Chez 20 patients atteints d’insuffisance rénale variant de légère à grave,

l’augmentation des valeurs de la C

et de l’ASC se situait entre 37 % et 38 % et entre 41 % et

52 % respectivement, comparativement aux résultats obtenus chez des sujets normaux en bonne

santé.

En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la dose quotidienne

doit être ramenée à 400 mg (voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –

Considérations posologiques

Au cours d’une étude ayant porté sur l’administration d’une seule dose de télithromycine

2 heures après la dialyse chez des patients qui présentaient une insuffisance rénale terminale

traités par hémodialyse (

n

= 10), les valeurs moyennes de la C

et de l’ASC étaient semblables

à celles obtenues chez des sujets normaux en bonne santé (voir les sections

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –

Considérations posologiques

Page 29 de 70

Personne présentant de multiples insuffisances :

On a évalué les effets de la perturbation de

plusieurs voies d’élimination chez 12 sujets âgés d’au moins 60 ans présentant une atteinte de la

fonction rénale (clairance de la créatinine = 24 à 80 mL/min) et ayant reçu du kétoconazole afin

d’inhiber la voie du CYP3A4. En présence d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

< 30 mL/min) et d’une perturbation concomitante du métabolisme hépatique, l’exposition à la

télithromycine a donné lieu au cours de cette étude aux valeurs les plus élevées de la plage

obtenue au cours des essais cliniques de phase III. En cas d’insuffisance rénale grave,

s’accompagnant ou non d’insuffisance hépatique, on recommande donc de réduire la posologie

de KETEK (voir les sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION –

Considérations posologiques

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante se situant entre 15 et 30 °C. Protéger de la chaleur et de la

lumière, hors de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés de dimension réduite (Nouvelle préparation sans lactose ni amidon)

Les comprimés KETEK

(télithromycine) dosés à 400 mg sont offerts sous forme de comprimés

(environ 8,7 x 13,9 mm) pelliculés ovales de couleur orange pâle, gravés « H3647 » sur une face

et « 400 » sur l’autre, dans les formats suivants : flacons de 60 comprimés.

Noyau du comprimé : télithromycine, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose de

sodium, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé : polyéthylèneglycol, hydroxypropylméthylcellulose, talc, dioxyde de

titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.

Page 30 de 70

PARTIE

II :

RENSEIGNEMENTS

SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : télithromycine

Nom chimique :

3-dé[(2,6-didéoxy-3-

C-

méthyl-3-

O-

méthyl-

ribo-

hexopyranosyl)oxy]-

11,12-didéoxy-6-

O-

méthyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl-[[4-[4-(pyridinyl)-

H

-imidazol-1-yl]butyl]imino]érythromycine

Formule moléculaire : C

Formule développée :

O

N

O C H

3

O

O

N

O H

O

O

O

O

O

N

N

N

2

4

5

6

8

1 0

1 1

1 2

1 3

1 '

2 '

3 '

5 '

Masse moléculaire :

812,0

Description :

poudre blanche ou presque blanche

Solubilité :

très soluble dans le dichlorométhane, l’éthanol, le méthanol,

l’acétonitrile et l’acétone; très peu soluble dans l’eau

pKa :

2,4 (noyau pyridinium), 5,1 (noyau imidazole), 8,7 (fonction

diméthylamine)

Coefficient de partage :

c = 3,05 mg/0,1 mL d’octanol à 25

Page 31 de 70

ESSAIS CLINIQUES

Pneumonie extrahospitalière (PEH)

L’emploi de KETEK

(télithromycine) a été évalué dans le traitement de la PEH au cours de

8 essais cliniques.

Données démographiques et modalités de l’essai

Résumé des données démographiques des essais cliniques menés sur la PEH

Essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie et durée de traitement

Patients

(n)

Âge

(années)

Sexe

3006

(réf. 8)

Multicentrique, à

double insu, en mode

parallèle, avec

randomisation et

comparateur actif

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j.

vs

clarithromycine, 500 mg, 2 f.p.j.,

pendant 10 jours

KETEK – 162

clarithromycine – 156

18-92

3009*

(réf. 16)

Multicentrique, à

double insu, en mode

parallèle, avec

randomisation et

comparateur actif

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j.

vs

trovafloxacine, 200 mg, 1 f.p.j.,

pendant 7 à 10 jours

KETEK – 80

trovafloxacine – 86

17-99

3001

(réf. 11)

Multicentrique, à

double insu, en mode

parallèle, avec

randomisation et

comparateur actif

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j.

vs

amoxicilline, 1000 mg, 3 f.p.j.,

pendant 10 jours

KETEK – 149

amoxicilline – 152

16-88

4003

(réf. 17)

Multicentrique, à

double insu, en mode

parallèle, avec

randomisation et

comparateur actif

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j., pendant

7 jours

vs

clarithromycine, 500 mg, 2 f.p.j.,

pendant 10 jours

KETEK – 161

clarithromycine – 146

15-88

3000

(réf. 6)

Multicentrique,

ouvert

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j., pendant 7

à 10 jours

18-79

3009 OL

(réf. 18)

Multicentrique,

ouvert

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j., pendant 7

à 10 jours

18-89

3010

Multicentrique,

ouvert

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j., pendant

7 jours

13-92

3012

Multicentrique,

ouvert

KETEK, 800 mg, 1 f.p.j., pendant

7 jours

13-90

* Cet essai a été interrompu prématurément après que l'emploi de la trovafloxacine a été réservé aux personnes

hospitalisées atteintes d'infections graves, l'innocuité de ce produit ayant soulevé des craintes durant la période de

pharmacovigilance.

Page 32 de 70

Résultats d’études

PEH : Taux de guérison clinique par étude observé au moment du suivi thérapeutique (jours 17-24)

Essai

Résultats – KETEK

Résultats –

comparateur

Intervalle de confiance

de 95 %

3006

88,3 %

88,5 %

[-7,8; 7,5]

3009*

90,0 %

94,2 %

[-13,6; 5,2]

3001

94,6 %

90,1 %

[-2,1; 11,1]

4003

88,8 % (7 jours)

91,8 %

[-10,2; 4,3]

3000

92,9 %

sans objet

[88,4; 96,1]

3009 OL

93,6 %

sans objet

[90,0; 97,1]

3010

93,0 %

sans objet

[90,3; 95,6]

3012

89,3 %

sans objet

[87,1; 91,6]

* Cette étude a été interrompue prématurément après que l’emploi de la trovafloxacine a été réservé aux personnes

hospitalisées atteintes d’infections graves, l’innocuité de ce produit ayant soulevé des craintes durant la période de

pharmacovigilance.

Intervalle de confiance s’appliquant aux différences obtenues quant au taux de guérison entre les groupes de

traitement

Intervalle de confiance bilatéral de 95 %

Le tableau figurant ci-après présente le résultat clinique du traitement par KETEK pour tous

les patients ayant participé aux 8 études ayant porté sur la PEH, ainsi que pour ceux qui

présentaient un risque élevé.

PEH : Taux de guérison clinique observé au moment du suivi thérapeutique (jours 17-24) chez les patients

présentant un risque élevé*

KETEK

– Résultat clinique (taux de guérison en %)

Total des patients traités

1977/2175 (90,9 %)

Âge

295/335 (88,1 %)

Indice de gravité de la pneumonie

(cote de Fine) > III

306/342 (89,5 %)

Bactériémie pneumococcique

83/95 (87,4 %)

* L’emploi de KETEK

n’est pas indiqué en présence d’une PEH grave ou d’une bactériémie

pneumococcique soupçonnée.

Page 33 de 70

Le taux de guérison clinique associé au traitement par KETEK au cours des 8 essais cliniques

indiqués ci-dessus en présence des pathogènes le plus souvent responsables de la PEH, y compris

les pathogènes atypiques, figure dans le tableau suivant.

PEH : Taux de guérison clinique par pathogène observé au moment du suivi thérapeutique (jours 17-24) chez

les patients évaluables sur le plan microbiologique

Pathogène

Taux de guérison clinique

Streptococcus pneumoniae

335/357 (93,8 %)

Souches multirésistantes (SPMR)

35/38 (92,1 %)

Hæmophilus influenzae

248/278 (89,2 %)

Moraxella catarrhalis

48/56 (85,7 %)

Staphylococcus aureus

44/55 (80,0 %)

Pathogènes atypiques

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae

23/25 (92,0 %)

Mycoplasma pneumoniae

34/36 (94,4 %)

Legionella pneumophila

14/14 (100 %)

On définit les souches de

Streptococcus pneumoniae

multirésistantes (SPMR) comme des isolats qui présentent

une résistance à au moins 2 des antibiotiques suivants : les pénicillines (

Streptococcus pneumoniae

résistant aux

pénicillines ou SPRP), les macrolides (

Streptococcus pneumoniae

résistant à l’érythromycine/aux macrolides ou

SPRE/SPRM), les céphalosporines de 2

génération (p. ex., le céfuroxime), les tétracyclines ou l’association

triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Le tableau suivant présente le taux de guérison clinique associé au traitement par KETEK en

présence de souches de

Streptococcus pneumoniae

résistantes aux pénicillines, aux macrolides

ou à plusieurs médicaments, au cours des 8 essais cliniques ayant porté sur la PEH.

Page 34 de 70

Taux de guérison clinique obtenu avec KETEK en présence d’isolats antibiorésistants chez les patients

participant aux essais sur la PEH

Sensibilité

Taux de guérison clinique

en présence de SPMR

Toutes les souches de

Streptococcus pneumoniae

335/357 (93,8 %)

Souches résistantes aux pénicillines

20/23 (87,0 %)

Souches résistantes aux macrolides (à

l’érythromycine)

32/36 (88,9 %)

Souches multirésistantes (SPMR)

35/38 (92,1 %)

SPMR, y compris les souches résistantes

aux pénicillines

20/23 (87,0 %)

SPMR, y compris les souches résistantes

aux macrolides

25/28 (89,3 %)

SPMR, y compris les souches résistantes

au céfuroxime

22/24 (91,7 %)

SPMR, y compris les souches résistantes à

l’association triméthoprime-

sulfaméthoxazole

26/29 (89,7 %)

SPMR, y compris les souches résistantes à

la tétracycline

11/13 (84,6 %)

On définit les souches de

Streptococcus pneumoniae

multirésistantes (SPMR) comme des isolats qui présentent

une résistance à au moins 2 des antibiotiques suivants : les pénicillines (

Streptococcus pneumoniae

résistant aux

pénicillines ou SPRP), les macrolides (

Streptococcus pneumoniae

résistant à l’érythromycine/aux macrolides ou

SPRE/SPRM), les céphalosporines de 2

génération (p. ex., le céfuroxime), les tétracyclines ou l’association

triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Y compris les isolats résistants à la tétracycline ou à la doxycycline

Le taux de guérison clinique associé au traitement par KETEK

en présence de SPMR se compare

au taux obtenu dans l’ensemble de la population atteinte d’une PEH (90,9 %), de même qu’à

celui observé pour toutes les souches de

Streptococcus pneumoniae

lors des essais ayant porté

sur la PEH (93,8 %). En outre, tous les taux de guérison observés en présence de SPMR se sont

révélés semblables, quelle que soit la classe d’antibiotiques à laquelle le micro-organisme

présentait une résistance.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Généralités

Au cours d’études pharmacologiques d’innocuité, on a évalué la télithromycine à des doses

maximales de 300 mg/kg administrées par voie orale (environ 23 fois la dose clinique) et de

15 mg/kg par voie i.v. (dose maximale limitée par la solubilité); des études

in vitro

ont évalué

Page 35 de 70

des concentrations allant jusqu’à 500 µM (en clinique, la concentration maximale libre dans le

plasma est d’environ 1 µM). Les principaux effets ont touché le système nerveux central ainsi

que les appareils digestif et cardiovasculaire.

Effets sur le système nerveux central

Les résultats des études visant le système nerveux central ont révélé que la télithromycine y avait

peu d’effets et seulement lorsqu’elle était administrée à fortes doses. Lorsqu’elle était

administrée par voie orale en association avec la kétamine, l’oxotrémorine ou la yohimbine chez

la souris à raison de 100 et de 300 mg/kg, la télithromycine a entraîné le décès; administrée par

voie i.v. en association avec la kétamine, la télithromycine a également donné lieu au décès, ce

qui n’a pas été le cas lorsqu’elle l’était en association avec la yohimbine ou l’oxotrémorine. Un

effet semblable a déjà été signalé pour certains autres macrolides, mais pas pour tous. On n’a

noté aucune interaction lorsqu’on a administré simultanément la télithromycine avec

l’hexobarbital ou l’isoflurane. Des études conçues pour étudier ces observations n’ont pas permis

de mettre totalement en évidence le mécanisme sous-jacent, bien que la facilitation de l’action

des systèmes cholinergiques semble être responsable de l’interaction avec l’oxotrémorine.

Effets gastro-intestinaux

Administrée à des chiens par voie orale à raison de 5 mg/kg, de 15 mg/kg et de 30 mg/kg, la

télithromycine a provoqué de façon sporadique des vomissements aux doses de 5 et de 30 mg/kg,

mais l’incidence de cet effet était beaucoup moindre que dans le cas d’autres macrolides

administrés dans des conditions semblables; on ne fait pas état de diarrhée chez cette espèce

animale.

Effets cardiovasculaires

Les résultats des études visant l’appareil cardiovasculaire menées chez le chien ont révélé que la

télithromycine augmentait la fréquence cardiaque et allongeait l’intervalle QTc lorsque ses

concentrations plasmatiques libres étaient au moins 10 fois supérieures à celles obtenues en

clinique. Au cours d’une étude comparative avec 2 autres macrolides, tous les composés ayant

été administrés à des chiens éveillés à raison de 15 mg/kg sous forme de bolus intraveineux, on a

fait état d’effets comparables sur les plans qualitatif et quantitatif pour les 3 composés

.

études portant sur des fibres de Purkinje isolées chez le lapin ont permis d’établir que, à des

concentrations d’au moins 10 µM, la télithromycine allongeait le potentiel d’action; les

macrolides comparateurs ont également donné lieu à un tel allongement à des concentrations

semblables ou légèrement supérieures à celles de la télithromycine. Cette dernière a inhibé 50 %

et 56 % respectivement des canaux potassiques clonés HERG (

Human ether-a-go-go-related

gene

) et Kv1.5 aux concentrations de 42,5 µM et de 100 µM; l’ampleur des effets des macrolides

comparateurs était globalement semblable.

Page 36 de 70

Métabolisme et paramètres pharmacocinétiques du médicament

La télithromycine a été rapidement absorbée après son administration par voie orale à des

animaux, sa biodisponibilité étant de 53 %, de 36 % et de 54 % chez la souris, le rat et le chien

respectivement. Les volumes de distribution correspondants chez ces espèces étaient de 1,4 L/kg,

de 10,6 L/kg et de 4,9 L/kg. La radioactivité était largement distribuée chez le rat après

administration par voie orale et intraveineuse, bien que les taux atteints dans le système nerveux

central aient été faibles. Les taux de radioactivité dans les tissus ont diminué parallèlement aux

concentrations plasmatiques, la radioactivité ayant presque totalement disparu 24 heures après

l’administration du médicament. Des études portant sur le métabolisme ont permis d’établir que

RU 76363, principal métabolite circulant chez l’humain, était le résultat de la perte des noyaux

aryles et se retrouvait en très faibles quantités ou était absent chez le rat et le chien, mais était

présent chez le singe. La télithromycine représentait également la principale fraction retrouvée

dans l’urine et les fèces des rats et des chiens, les taux des autres composés présents étant faibles.

La liaison aux protéines

in vitro

différait d’une espèce à l’autre : 90 %, 60 %, 45 %, 50 % et

70 % à la concentration approximative de 1 mg/L chez la souris, le rat, le chien, le singe et

l’humain respectivement. Il y avait saturation de la liaison à fortes concentrations, celle-ci visant

principalement l’albumine et, dans une moindre mesure, l’alpha

-glycoprotéine acide

.

L’excrétion fécale prédominait (

80 %) chez le rat et le chien. Les résultats d’une étude menée

sur des rats ayant reçu le médicament par voie i.v. ont révélé que 58 % des indicateurs radioactifs

administrés étaient excrétés dans la bile au cours des 24 heures suivantes et que 16 % se

retrouvaient dans les fèces par suite de leur sécrétion directe dans la lumière intestinale.

Activité enzymatique

Des études

in vitro

visant à identifier les isoenzymes du cytochrome P

intervenant dans le

métabolisme de la télithromycine ont permis d’établir que l’isoenzyme CYP3A4 hépatique est la

principale voie métabolique chez l’humain, d’où un risque d’interactions médicamenteuses. Les

résultats des études ont également établi que le médicament inhibe les isoenzymes CYP3A4 et

CYP2D6, Ki valant respectivement 58 et 46 µM.

Pharmacologie humaine

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la télithromycine sont présentés dans la section

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

. Des précisions sur la distribution de la

télithromycine figurent ci-dessous.

Distribution

La télithromycine connaît une grande distribution dans tout l’organisme.

Les concentrations de télithromycine observées dans les tissus des voies respiratoires, les

globules blancs et les macrophages alvéolaires sont supérieures à la CMI de ce médicament à

Page 37 de 70

l’égard des pathogènes respiratoires précisés. Le médicament était toujours présent dans le film

liquidien de l’épithélium et les macrophages alvéolaires 48 heures après son administration.

Les concentrations atteintes par la télithromycine dans les tissus des voies respiratoires,

notamment la muqueuse bronchique et le film liquidien de l’épithélium après l’administration

d’une dose quotidienne de 800 mg pendant 5 jours sont présentées dans le tableau ci-après.

Pénétration et persistance de la télithromycine dans les tissus des voies respiratoires

Type de tissu

Nombre d’heures après

l’administration

Concentration moyenne de

télithromycine (μg/mL)

Tissu ou liquide

Plasma

Ratio

Sujets en bonne santé

Film liquidien de

l’épithélium

1,07

0,605

1,17

0,073

14,3

Patients

Film liquidien de

l’épithélium

14,9

1,86

8,57

3,27

0,23

13,8

0,84

0,08

14,4

Muqueuse

bronchique

3,88*

1,86

2,11

1,41*

0,23

6,33

0,78*

0,08

12,1

* Unités exprimées en mg/kg

Échantillon de tissu prélevé chez des patients présentant une inflammation des bronches et admissibles à une

fibroscopie bronchique

La télithromycine se concentre fortement dans les globules blancs et s’élimine plus lentement de

ces derniers que du plasma. Les concentrations moyennes de la télithromycine dans les globules

blancs ont atteint la valeur maximale de 72,1 µg/mL après 6 heures, se stabilisant à 14,1 µg/mL

24 heures après l’administration pendant 5 jours consécutifs d’une dose quotidienne de 600 mg.

Après 10 jours consécutifs de ce même traitement, ces concentrations s’établissaient à 8,9 µg/mL

48 heures après l’administration de la dernière dose. La forte concentration qu’atteint la

télithromycine dans les globules blancs et les macrophages alvéolaires peut concourir à la

distribution du médicament dans les tissus enflammés.

De même, la télithromycine s’élimine lentement des macrophages alvéolaires, les concentrations

de ce produit y atteignant 41 µg/mL 24 heures après l’administration quotidienne de 800 mg

pendant plus d’une journée. La dose quotidienne optimale de ce médicament est de 800 mg (voir

la section

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement

posologique

Page 38 de 70

Les concentrations moyennes atteintes par la télithromycine dans les globules blancs et les

macrophages alvéolaires sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Concentrations moyennes de télithromycine dans les globules blancs et les macrophages alvéolaires

Type de cellule

Nombre d’heures

après

l’administration

Dose (mg)

n

Concentration (μg/mL)

Ratio

intracellulaire

plasmatique

Sujets en bonne santé

Globules blancs

64,6

0,775

72,1

0,201

39,4

0,049

1046

14,1

0,014

1085

Macrophages alvéolaires

1,07

0,605

0,073

Patients

Macrophages alvéolaires

69,3

1,86

40,9

0,23

1204

0,08

2160

Échantillon de tissu prélevé chez des patients présentant une inflammation des bronches admissibles à une

fibroscopie bronchique

MICROBIOLOGIE

KETEK (télithromycine) est un antibactérien appartenant à la nouvelle famille chimique des

kétolides. Ces derniers se sont récemment intégrés à la classe des macrolides, lincosamides et

streptogramines (MLS). La télithromycine exerce ses effets antimicrobiens en inhibant la

synthèse protéique de la bactérie, non seulement en bloquant directement la traduction de la

sous-unité 23S de l’ARN ribosomique, mais aussi en inhibant l’assemblage des nouveaux

ribosomes.

Il a été établi que la télithromycine se fixe plus étroitement aux ribosomes bactériens que

l’érythromycine A, soit 10 et > 20 fois plus étroitement respectivement dans le cas des ribosomes

sensibles à l’érythromycine A et de ceux résistants aux MLS

(données obtenues à partir

d’

Escherichia coli

). Cette liaison plus marquée semble en relation avec la présence de la chaîne

latérale C11-12 et en corrélation avec les modes d’interaction très différents dont font preuve la

télithromycine et l’érythromycine A à l’égard du domaine II de la sous-unité 23S de l’ARN

ribosomique. Elle peut également expliquer la forte activité de la télithromycine contre les agents

pathogènes courants et la capacité de cette dernière à déjouer la résistance croisée chez les

coques gram-positifs.

Page 39 de 70

L’activité de la télithromycine contre divers isolats est présentée dans le tableau ci-après :

Spectre d’activité antibactérienne

Tableau – Activité in vitro de la télithromycine

CMI de la télithromycine (µg/mL)

N

50

90

plage

Micro-organismes aérobies gram-

positifs

Entérocoques

E. fæcalis

0,03

0,03 - 64

E. fæccium

0,03

0,03 - 32

E. avium

0,06

0,12

0,03 - 1,0

E. casseliflavus

0,03

0,06

0,03 - 8,0

E. raffinosus

0,06

0,015 - > 128

E. gallinarum

0,03

0,03

0,03 - 8,0

Staphylocoques

S. aureus

SASM

*

0,06

0,12

0,03 - 64

SARM

**

> 64

> 64

0,06 - > 64

Staphylocoques à coagulase

négative

S. epidermidis

Oxa-S

0,06

> 16

0,06 - > 16

S. epidermidis

Oxa-R

> 16

> 16

0,06 - > 16

S. saprophyticus

0,12

0,25

0,06 - > 16

S. hæmolyticus

Oxa-S

0,06

0,12

0,06 - 0,12

S. hæmolyticus

Oxa-R

0,06

> 16

0,06 - > 16

S. hominis

0,06

0,25

<

0,06 - > 16

S. simulans

Oxa-S

0,06

0,25

0,06 - > 16

S. simulans

Oxa-R

> 16

> 16

0,06 - > 16

S. warnerii

Oxa-S

0,12

> 16

0,06 - > 16

Streptocoques

Streptococcus agalactiæ

0,03

0,12

0,03 - 2,0

Streptococcus pyogenes

0,03

0,03

0,03 - 2

Streptocoques du groupe C

0,03

0,06

0,08 - 0,25

Streptocoques du groupe G

0,03

0,06

0,06 - 0,15

Streptocoques du groupe F

0,015

0,03

0,008 - 0,03

Streptococcus pneumoniae

0,06

0,06

0,06 - 0,5

S. pneumoniae

Péni-S

0,03

0,06

0,03 - 0,5

S. pneumoniae

Péni-MS

0,03

0,25

0,03 - 1,0

S. pneumoniae

Péni-R

0,12

0,03 - 2,0

S. pneumoniae

Éry-S, Clin-S

0,06

0,06

0,06 -

0,06

S. pneumoniae

Éry-R, Clin-R

0,06

0,06

0,06 - 0,25

Page 40 de 70

CMI de la télithromycine (µg/mL)

N

50

90

plage

S. pneumoniae

Éry-R, Clin-S

0,25

0,06 - 0,5

Streptocoques du groupe

viridans

0,12

0,03 - 4,0

Streptococcus salivarius

0,12

0,03 - 0,5

Streptococcus mitis

0,12

0,03 - 4,0

Streptococcus sanguis

0,12

0,03 - 1

Micro-organismes aérobies gram-

négatifs

Neisseria meningitidis

0,015

0,008 - 0,5

Neisseria gonorrhoeae

0,25

0,12 - 1

Neisseria weaverii

0,125

0,25

0,016 - 1,0

Moraxella catarrhalis

0,06

0,12

0,015 - 0,25

Hæmophilus influenzæ

0,03 - 8,0

Hæmophilus parainfluenzæ

0,12 - 8,0

Bacilles gram-positifs

Corynebacterium jeikeium

0,12

0,25

0,12 - 0,5

Espèces du genre

Corynebacterium

0,016

0,016

0,016 - 0,03

Listeria monocytogenes

0,06

0,06

0,06 - 4,0

Espèces du genre

Leuconostoc

0,03

0,06

0,03 - 0,06

Espèces du genre

Pediococcus

0,03

0,03

0,03- 2,0

Espèces du genre

Lactobacillus

0,03

0,03

0,03

Autres micro-organismes

Legionella pneumophila

0,06

0,12

0,06 - 0,12

Espèces du genre

Legionella

différentes de

pneumophila

0,06

0,12

0,004 - 0,3

Pasteurella multocida

0,25 - 1,0

EF-4b

0,25

0,125 - 1,0

Eikenella corrodens

0,03 - 1

Weeksella zoohelcum

0,25 - 1,0

Chlamydophila (Chlamydia)

pneumoniae

0,06

0,25

0,03 - 2,0

Mycoplasma pneumoniæ

0,06

0,12

0,06 - 0,12

Mycoplasma hominis

16 – 32

Ureaplasma urealyticum

0,06

0,25

0,06 - 0,25

Bactéries anaérobies

Espèces du genre

Actinomyces

0,015

0,015

0,015 -

0,015

Bacteroides gracilis

0,125 - 2,0

Bacteroides urealyticus

0,125 - 2,0

Bacteroides tectum

0,25

0,125 - 0,5

Prevotella bivia

0,25

0,015 - 4,0

Prevotella

du groupe

melaninogenica

0,25

0,06 - 16

Prevotella intermedia

0,03

0,06

0,015 - 0,25

Prevotella oris-buccæ

0,25

0,125 - 8,0

Prevotella heparinolytica

0,25

0,06 - 0,5

Page 41 de 70

CMI de la télithromycine (µg/mL)

N

50

90

plage

Porphyromonas asaccharolytica

0,015

> 32

0,015 - > 32

Porphyromonas gingivalis

0,03

0,06

0,015 - 0,06

Espèces du genre

Porphyromonas

0,03

0,03

0,015 - 0,125

Porphyromonas levii

0,008

0,016

0,002 - 0,016

Porphyromonas canoris

0,06

0,125

0,015 - 0,125

Porphyromonas macacæ

0,03

0,06

0,03 - 0,06

Bilophila wadsworthia

0,5 - 4,0

Fusobacterium nucleatum

0,01 - 8,0

Fusobacterium varium

> 32

> 32

4,0 - > 32

Fusobacterium russii

0,015 - 32

Fusobacterium

du groupe I

< 0,015 - 8,0

Fusobacterium

du groupe II

> 32

2 - > 32

* SASM :

S. aureus

sensible à la méthicilline; ** SARM :

S. aureus

résistant à la méthicilline;

CMI : concentration minimale inhibitrice

Péni : pénicilline G; MS : moyennement sensible; Clin : clindamycine; Éry : érythromycine A; Oxa-S : sensible à

l’oxacilline (méthicilline); Oxa-R : résistant à l’oxacilline (méthicilline)

La télithromycine exerce son activité contre

S. pneumoniae

quelle que soit la sensibilité des

isolats aux autres classes d’antibactériens, tels que les pénicillines et les macrolides, y compris

les micro-organismes qui présentent les 2 mécanismes de résistance les plus courants aux

macrolides, soit l’efflux de l’antibiotique (gènes mef) et la méthylation du ribosome bactérien

(gènes erm). La télithromycine agit également contre les souches de

S. pneumoniae

résistantes

aux céphalosporines, au cotrimoxazole, à la clindamycine, aux tétracyclines et aux

fluoroquinolones.

Parmi les principaux agents pathogènes à l’origine des infections des voies respiratoires, la

télithromycine n’entraîne pas de résistance aux MLS

in vitro

, caractéristique liée à la fonction

cétone en position 3 du médicament.

Il a été établi

in vitro

que la résistance à la télithromycine attribuable à une mutation spontanée

ne se produit que très rarement.

La télithromycine se concentre fortement dans les phagocytes et possède une bonne activité

contre les pathogènes intracellulaires et atypiques des voies respiratoires.

Elle fait preuve d’une activité bactéricide

in vitro

contre les isolats des micro-organismes suivants :

Streptococcus pneumoniae

(y compris les souches résistantes à la pénicilline G et/ou aux macrolides),

Streptococcus pyogenes, Hæmophilus influenzæ, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Legionella

pneumophila

et M

ycoplasma pneumoniae

Des études réalisées

in vitro

ont révélé que l’activité de la télithromycine était perturbée par les

mécanismes de résistance aux macrolides liés aux gènes

erm[

B] et

mef[

A], mais dans une

Page 42 de 70

proportion moindre que celle de l’érythromycine. Bien que l’exposition à la télithromycine ait

contribué à la sélection de mutants de souches pneumococciques à des concentrations minimales

inhibitrices (CMI) accrues, ces valeurs sont demeurées dans la plage de sensibilité approuvée par

Clinical Laboratory Standards Institute

(CLSI; auparavant appelé

National Committee for

Clinical Laboratory Standards

[NCCLS]). La sélection de mutants résistants à la télithromycine

parmi des souches de

S. pneumoniae

ne possédant pas de gène

erm[B]

inductible était très

occasionnelle (1,5 x 10

à 0,1 µg/mL; < 4,8 x 10

à 0,2 µg/mL). En revanche, la sélection de

mutants résistants à la télithromycine est survenue plus fréquemment parmi les pneumocoques

possédant un gène

erm[B]

inductible (1,4 x 10

à 9 x 10

à 0,1 µg/mL; 3,5 x 10

à 2 x 10

0,2 µg/mL). Lors des études

in vitro

, la télithromycine avait peu tendance à sélectionner des

mutants résistants à son activité ou à celle d’autres antibactériens apparentés, ce qui pourrait

réduire les conséquences qu’entraîne la résistance des souches de

Streptococcus pneumoniae

ces composés.

Antibiogrammes

Techniques de dilution :

Les méthodes quantitatives permettent d’établir les CMI des antimicrobiens, grâce auxquelles on

estime la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être établies à

partir d’une méthode normalisée. Ces méthodes se fondent sur une technique de dilution

bouillon ou en gélose) ou une technique équivalente faisant intervenir un inoculum et de la

poudre de télithromycine en concentrations standard. La valeur des CMI doit être interprétée

selon les critères suivants :

Antibiogramme visant

Staphylococcus aureus

CMI (µg/mL)

0,25

Interprétation

Sensible (S)

Antibiogramme visant les streptocoques, y compris

Streptococcus pneumoniae

CMI (µg/mL

Interprétation

Sensible (S)

Moyennement sensible (MS)

Résistant (R)

Cette norme d’interprétation s’applique à l’antibiogramme réalisé en bouillon de Mueller-Hinton dont la

concentration en cations est ajustée, enrichi de 2 % à 5 % de sang lysé de cheval, selon les directives du NCCLS.

National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards, for Antimicrobial

Susceptibility Testing: Twelfth Informational Supplement; Approved Standard, NCCLS Document M2-A7

and M7-A5, Vol 21, No 1, NCCLS, Wayne, PA, janvier 2002.

Page 43 de 70

Antibiogramme visant

Hæmophilus influenzae

(sans égard à la production de bêta-lactamases) :

CMI (µg/mL

16,0

Interprétation

Sensible (S)

Moyennement sensible (MS)

Résistant (R)

Cette norme d’interprétation s’applique à l’antibiogramme réalisé en bouillon HTM (Haemophilus Test Medium)

incubé à 35 °C à l’air ambiant pendant 20 à 24 heures.

Le résultat « sensible » signifie que le composé antimicrobien inhibera probablement la

croissance du pathogène s’il atteint les concentrations sanguines qu’il est habituellement possible

d’obtenir. Si le résultat est « moyennement sensible », il faut le considérer équivoque et

reprendre l’épreuve si le micro-organisme en cause n’est pas complètement sensible à d’autres

médicaments pouvant être administrés en situation clinique. Ce résultat suppose que l’on peut

employer le médicament en clinique, mais seulement là où il se concentre physiologiquement ou

si les circonstances permettent d’en administrer de fortes doses. Il s’agit aussi d’une zone tampon

qui empêche les petits facteurs techniques non contrôlés de provoquer des écarts d’interprétation

marqués. Si le résultat est « résistant », la croissance du pathogène ne sera probablement pas

inhibée par le composé antimicrobien même si ce dernier atteint les concentrations sanguines que

l’on peut habituellement obtenir; il faut alors recourir à un autre traitement.

Les méthodes normalisées utilisées pour réaliser les antibiogrammes commandent l’emploi de

micro-organismes témoins de laboratoire pour contrôler la qualité technique des épreuves. La

poudre normalisée de télithromycine doit ainsi donner les CMI suivantes :

CMI de la télithromycine en présence de micro-organismes témoins

Micro-organisme

Souche ATCC

CMI (µg/mL)

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,06 - 0,25

Enterococcus fæcalis

ATCC 29212

0,016 - 0,12

Streptococcus pneumoniae

ATCC 49619

0,004 - 0,03

Hæmophilus influenzae

ATCC 49247

1,0 - 4,0

Cette plage de contrôle de qualité ne s’applique qu’à la souche ATCC 49619 de

S. pneumoniae

l’antibiogramme ayant été réalisé en bouillon de Mueller-Hinton dont la concentration en cations est

ajustée, enrichi de 2 % à 5 % de sang lysé de cheval et incubé à 35 °C à l’air ambiant pendant 20 à

24 heures.

Cette plage de contrôle de qualité ne s’applique qu’à la souche ATCC 49247 de

H. influenzae

l’antibiogramme ayant été réalisé en bouillon HTM incubé à 35 °C à l’air ambiant pendant 20 à 24 heures.

Page 44 de 70

Techniques de diffusion :

Les méthodes quantitatives qui reposent sur la mesure du diamètre des zones d’inhibition

permettent aussi d’obtenir des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux

composés antimicrobiens. L’une de ces méthodes normalisées

fait intervenir un inoculum en

concentrations standard et des disques de papier imprégnés de 15 µg de télithromycine pour

évaluer la sensibilité des micro-organismes à ce médicament.

Il faut interpréter les résultats de l’antibiogramme réalisé au moyen d’un seul disque standard

imprégné de 15 µg de télithromycine en fonction des critères suivants.

Les critères d’interprétation du diamètre de la zone d’inhibition figurant ci-dessous doivent servir

à l’antibiogramme visant

Staphylococcus aureus

Diamètre de la zone

d’inhibition (mm)

≥ 22

Interprétation

Sensible (S)

Antibiogramme visant

Streptococcus pneumoniae

Diamètre de la zone

d’inhibition (mm)

16-18

Interprétation

Sensible (S)

Moyennement sensible (MS)

Résistant (R)

Cette norme d’interprétation s’applique à l’antibiogramme réalisé en gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de

sang de mouton et incubée dans une atmosphère contenant 5 % de CO

Antibiogramme visant

Hæmophilus influenzae

(sans égard à la production de bêta-lactamases) :

Diamètre de la zone

d’inhibition (mm)

12-14

Interprétation

Sensible (S)

Moyennement sensible (MS)

Résistant (R)

Cette norme d’interprétation s’applique à l’antibiogramme réalisé en gélose HTM incubée dans une atmosphère

contenant 5 % de CO

National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards, for Antimicrobial

Susceptibility Testing: Twelfth Informational Supplement; Approved Standard, NCCLS Document M2-A7

and M7-A5, Vol 21, No 1, NCCLS, Wayne, PA, janvier 2002.

Page 45 de 70

Il faut utiliser les critères d’interprétation figurant ci-dessus si les résultats sont obtenus par une

technique de dilution. En effet, l’interprétation comporte l’établissement de la corrélation entre le

diamètre de la zone d’inhibition obtenu sur le disque et la CMI de la télithromycine.

Comme c’est le cas pour les techniques de dilution normalisées, les méthodes de diffusion font

également intervenir des micro-organismes témoins de laboratoire pour contrôler la qualité

technique des épreuves. Le disque imprégné de 15 µg de télithromycine doit ainsi donner les

zones d’inhibition des diamètres suivants en présence des souches témoins :

Diamètres de la zone d’inhibition du disque imprégné de 15 µg de télithromycine en présence

de micro-organismes témoins

Micro-organisme

Souche ATCC

Diamètre de la zone

d’inhibition (mm)

Staphylococcus aureus

ATCC 25923

24 - 30

Streptococcus pneumoniae

ATCC 49619

27 - 33

Hæmophilus influenzae

ATCC 49247

17 - 23

Ces limites de contrôle de qualité ne s’appliquent qu’à la souche ATCC 49619 de

S. pneumoniae

, l’antibiogramme ayant été réalisé en gélose de Mueller-Hinton enrichie

de 5 % de sang de mouton et incubée dans une atmosphère contenant 5 % de CO

Ces limites de contrôle de qualité ne s’appliquent qu’à la souche ATCC 49247 de

H. influenzae

l’antibiogramme ayant été réalisé en gélose HTM incubée dans une atmosphère contenant

5 % de CO

TOXICOLOGIE

Études de toxicité aiguë

Les résultats des études de toxicité aiguë sont présentés dans les tableaux ci-après.

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples

Les résultats des études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples sont

résumés dans les tableaux ci-après.

Études de cancérogénicité

Aucune étude au long cours n’a été menée chez les animaux pour déterminer le pouvoir

carcinogène de la télithromycine.

Page 46 de 70

Études de mutagénicité

On n’a fait état d’aucune génotoxicité causée par la télithromycine au cours de 4 tests : mutation

génétique sur des bactéries et des cellules de mammifères, aberration chromosomique sur des

lymphocytes humains et test du micronoyau sur la souris.

Reproduction et tératologie

Une étude visant à évaluer les effets éventuels du médicament sur la fertilité et le développement

embryonnaire précoce a été menée chez le rat aux doses de 0 mg/kg/jour, de 50 mg/kg/jour, de

150 mg/kg/jour et de 300 mg/kg/jour. On n’a observé aucun signe de perturbation de la fertilité

aux doses que l’on estime être 3,8 fois (50 mg/kg/jour) la dose quotidienne recommandée chez

l’humain (800 mg).

On a observé une légère réduction de l’index de fertilité chez le rat à des doses supérieures à

150 mg/kg, toxiques chez leurs parents.

Effets tératogènes :

La télithromycine n’était pas tératogène chez le rat ni le lapin. On a mené

des études de reproduction chez le rat (doses de 0 mg/kg/jour, de 50 mg/kg/jour, de

150 mg/kg/jour et de 300 mg/kg/jour) et le lapin (doses de 0 mg/kg/jour, de 20 mg/kg/jour, de

60 mg/kg/jour et de 180 mg/kg/jour), les effets sur le développement avant et après la mise bas

ayant été évalués chez le rat (doses de 0 mg/kg/jour, de 50 mg/kg/jour, de 125 mg/kg/jour et de

200 mg/kg/jour). Aux doses que l’on estimait être, chez le rat et le lapin respectivement, 11,5

(150 mg/kg) et 1,5 fois (20 mg/kg) la dose quotidienne recommandée chez l’humain (800 mg),

on n’a observé aucun signe d’effet néfaste sur le fœtus. Lorsque les doses étaient supérieures à

150 et à 20 mg/kg chez le rat et le lapin respectivement, la toxicité observée chez la mère a

entraîné un retard de maturation fœtale.

Aucun effet néfaste sur le développement prénatal et

néonatal des ratons n’a été observé lorsque la dose administrée était 9,6 fois (125 mg/kg/jour) la

dose quotidienne recommandée chez l’humain.

Autres études de toxicité

Les résultats d’études de toxicité menées chez des rats, des chiens et des singes ayant reçu des

doses multiples de télithromycine pendant 1, 3 et 6 mois ont révélé que les effets toxiques

visaient principalement le foie et entraînaient l’élévation du taux des enzymes hépatiques chez

les 3 espèces étudiées, ainsi que des signes histologiques de lésions chez le rat. De plus, on a

noté des modifications liées à la phospholipidose chez le rat et le chien. Tous ces effets avaient

tendance à régresser une fois le traitement interrompu. À la dose où aucun effet indésirable

n’était observé, la valeur des expositions plasmatiques, mesurée à partir de la fraction libre du

médicament, variait de 0,16 à 9,5 fois celle de l’exposition attendue en clinique.

Des études portant sur les propriétés pharmacologiques du médicament font état de

l’allongement de l’intervalle QTc chez le chien et

in vitro

du potentiel d’action des fibres de

Page 47 de 70

Purkinje chez le lapin. Ces effets ont pu être observés à des concentrations du médicament libre à

13 fois supérieures à celles qui sont attendues en clinique.

Page 48 de 70

Études de toxicité aiguë

Espèce/Souche

Voie

Dose (mg/kg)

Observations

Souris/suisse OF1

5 M + 5 F

Rapport 95/8198/TX

Orale

1000, 1500, 2000

Dose létale médiane : M + F 1000-1500 mg/kg.

Signes cliniques : aucun chez les M à la dose de 1000 mg/kg; dans les autres groupes,

hypotonie de 1 à 5 h après l’administration de la dose; tremblements chez certains animaux

avant le décès.

Souris/suisse OF1

5 M + 5 F

Rapport 95/8215/TX

Intraveineuse

0, 30, 40, 50, 60

Dose létale médiane : M + F 51 (45-61) mg/kg.

Signes cliniques : incidence liée à la dose dans tous les groupes traités de polypnée à la fin de

l’injection, qui était plus marquée de 2 à 20 minutes après l’administration. Léthargie, début

de convulsions, tremblements et convulsions lorsque la dose était

50 mg/kg chez les M et

40 mg/kg chez les F. Comportement généralement normal après 30 minutes.

Poids corporel : réduction du gain chez les M.

Macroscopie : aspect congestif des poumons chez les animaux qui sont décédés après

l’injection.

Rat/Sprague Dawley

5 M + 5 F

Rapport 95/8197/TX

Orale

2 000

Dose létale médiane : M + F > 2000 mg/kg.

Rat/Sprague Dawley

5 M + 5 F

Rapport 95/8214/TX

Intraveineuse

0, 55, 70, 90, 100

Dose létale médiane : M + F 77 (68-84) mg/kg. Les décès ont vraisemblablement été causés

par une embolie pulmonaire s’étant produite à la suite de la précipitation de HMR 3647 dans

les vaisseaux sanguins.

Signes cliniques : la dose de 55 mg/kg a entraîné des difficultés respiratoires légères ou

modérées, mais pas de mortalité. Lorsque la dose était

70 mg/kg, on a observé un début de

dyspnée et des convulsions tout de suite après l’injection; le comportement était normal chez

les survivants 15 minutes après l’injection.

Poids corporel : gain légèrement retardé chez les M à partir de la dose de 55 mg/kg.

Macroscopie : aspect congestif des poumons chez les animaux qui sont décédés après

l’injection.

Jeune rat (Crj:CD/SD)

4 - 8 M +

4 - 8 F

Rapport SBL 78-83

Orale

0, 125, 250, 500,

1000, 2000

Mortalité : 100 % chez les M + F aux doses de 1000 et de 2000 mg/kg; 62,5 % chez les M à

la dose de 500 mg/kg, 75 % chez les F à la dose de 500 mg/kg, 37,5 % chez les M + F à la

dose de 250 mg/kg, 0 % à la dose de 125 mg/kg.

Signes cliniques : chez les animaux décédés, diminution de l’activité, blancheur de la

Page 49 de 70

Études de toxicité aiguë (suite)

Espèce/Souche

Voie

Dose (mg/kg)

Observations

peau ou hypothermie; chez les survivants, pelage ébouriffé.

Macroscopie : coloration rouge foncé des poumons chez 1 M et 1 F décédés après

l’administration de la dose de 500 mg/kg, en corrélation avec de la congestion et de l’œdème

observés à l’examen histologique. Coloration du foie chez 2 M et 1 F qui ont reçu la dose de

250 mg/kg.

Jeune chien/beagle

1 M + 1 F

Rapport SBL 78-81

Orale

0, 500, 1000, 2000

Mortalité : 1 M qui a reçu la dose de 1000 mg/kg, 1 F qui a reçu la dose de 2000 mg/kg.

Signes cliniques : vomissements, diminution de l’activité, diarrhée, tremblements chez les

survivants ainsi que, chez les animaux décédés, tachypnée, bradypnée, bradycardie, coma,

hypothermie, cyanose, mydriase.

Macroscopie : congestion de la muqueuse jéjunale et iléale chez les M décédés après

l’administration de la dose de 1000 mg/kg.

Microscopie : on a observé des débris cellulaires dans la lumière, une infiltration de cellules

inflammatoires, de la congestion et une hémorragie dans la membrane muqueuse ou une

nécrose touchant les lymphocytes dans le follicule lymphatique du jéjunum et de l’iléon.

Page 50 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Rat/Sprague Dawley/OFA

Rapport 95/7828/TX

5 M + 5 F

0, 100, 200,

Orale

15 jours

Signes cliniques : alopécie, vibrisses cassées, polyurie aux doses les plus élevées.

Consommation d’aliments et d’eau : légère augmentation de la consommation

d’eau et réduction de la consommation d’aliments.

Poids corporel : réduction.

Hématologie : légère neutrophilie et éosinophilie aux doses les plus élevées.

Paramètres biochimiques : augmentation du taux d’ALT, d’AST, de phosphatases

alcalines, de gamma-GT, de cholestérol, de phospholipides et de la phosphatémie

aux doses les plus élevées.

Macroscopie : augmentation de la taille du cæcum, estomac rempli d’aliments,

changement de la couleur ou hypertrophie du foie aux doses les plus élevées.

Poids des organes : augmentation dans le cas du foie et diminution dans le cas du

thymus.

Histologie : nécrose hépatocellulaire, hyperplasie des canaux biliaires, cellules

spumeuses intra-alvéolaires à la dose la plus élevée.

Page 51 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Rat/Sprague Dawley/OFA

Rapport 96/8486/TX

15 M + 15 F -

groupes témoin et

traité aux doses

modérée et

élevée

10 M + 10 F

groupe traité à

faible dose

0, 50, 150,

Orale

30 jours

Signes cliniques : alopécie partielle, vibrisses cassées, gonflement de l’abdomen lié

à l’augmentation de la taille du cæcum, horripilation aux doses les plus élevées –

tous les signes étaient au moins partiellement réversibles.

Consommation alimentaire : réduction.

Poids corporel : réduction – réversible.

Hématologie : légère leucocytose, correspondant à une neutrophilie; réversible.

Paramètres biochimiques : augmentation du taux d’ALT, d’AST et de leucine-

aminopeptidase, ainsi que de la phosphatémie – réversible dans tous les cas.

Macroscopie : augmentation de la taille du cæcum, estomac rempli d’aliments ou

de poils, changement de couleur du foie, augmentation de la taille du foie.

Poids des organes : augmentation dans le cas du foie et des poumons, diminution

dans le cas du thymus – au moins partiellement réversibles dans tous les cas.

Histologie : foie : foyers de nécrose hépatocellulaire. Modifications

histopathologiques compatibles avec la présence d’une phospholipidose dans les

poumons, le foie, les ganglions mésentériques, le jéjunum, l’iléon et la rate.

plupart des lésions ont rétrocédé lorsque le traitement a été interrompu.

Dose sans effet indésirable observé (DSEIO) = 50 mg/kg/jour.

Page 52 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/

Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Rat/Sprague

Dawley/OFA

Rapport

96/9255/TX

15 M + 15 F

0, 20, 50, 150

Orale

13 semaines

Signes cliniques : alopécie partielle ou vibrisses cassées, ptyalisme transitoire ou

pelage sali sous la gueule.

Poids corporel : légère réduction.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’ALT, d’AST, de

cholestérol, de phospholipides; légère diminution du taux d’

-globulines à la

dose la plus élevée.

Macroscopie : augmentation liée à la dose de la taille du cæcum; diminution de

celle du thymus.

Poids des organes : augmentation dans le cas du foie, des reins, des surrénales et

du cæcum plein, diminution dans le cas du thymus.

Histologie : augmentation du nombre et de la taille des foyers de cellules

mononucléaires, parfois associée avec une seule cellule ou à des petits foyers

nécrotiques dans le foie. Modifications histopathologiques compatibles avec la

présence d’une phospholipidose dans les poumons, le foie, les ganglions

mésentériques, le jéjunum, l’iléon et la rate.

DSEIO = 50 mg/kg/jour.

Rat/Long

Evans

Rapport

98/10533/TX

15 M + 15 F

0, 150

Orale

6 mois

Signes cliniques : ptyalisme transitoire, alopécie.

Poids corporel : légère réduction.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’AST, d’ALT, de

phosphatases alcalines, de calcium, de phosphore, de cholestérol et de

phospholipides.

Macroscopie : hypertrophie du cæcum.

Poids des organes : légère augmentation du poids absolu et relatif du foie.

Histologie : vacuolisation des cellules des canaux biliaires et hépatocytes

multinucléés.

Page 53 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Rat/Sprague

Dawley/Hsd

Rapport 99.0273

25 M + 25 F

0, 20, 50, 150

Orale

6 mois

Signes cliniques : ptyalisme transitoire.

Consommation alimentaire : légère augmentation.

Poids corporel : légère augmentation non liée à la dose.

Ophtalmologie : opacité et cataracte.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’AST, d’ALT,

de phosphatases alcalines, de calcium, de phosphore, de cholestérol et de

phospholipides, réversible dans tous les cas.

Macroscopie : hypertrophie de l’estomac et du cæcum.

Poids des organes : légère augmentation du poids relatif du foie,

réversible.

Histologie : modifications histopathologiques compatibles avec la

présence d’une phospholipidose dans les poumons, le foie, les ganglions

mésentériques, la rate et le thymus. Les lésions avaient tendance à

rétrocéder une fois le traitement interrompu. Atrophie rétinienne dans

tous les groupes sans égard à la dose, y compris le groupe témoin.

DSEIO = 20 mg/kg/jour.

Rat/Sprague

Dawley

Rapport 14704

6 M + 6 F

0, 10, 30, 60, 90

Intraveineuse

2 semaines

Mortalité : 4 M, non liée à la dose et probablement liée au mode

d’administration.

Hématologie : légère augmentation du nombre de leucocytes,

augmentation du nombre de neutrophiles, raccourcissement modéré du

temps de céphaline activé et augmentation modérée du taux de

fibrinogène.

Histologie : intolérance locale au point d’injection.

Page 54 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Rat/Sprague

Dawley

Rapport 14687

12 M +

12 F

0, 10, 30, 90

Intraveineuse

30 jours

Hématologie : neutrophilie modérée et augmentation du taux de fibrinogène, légère

diminution du taux d’hémoglobine et léger raccourcissement du temps de

céphaline activé.

Paramètres biochimiques : réduction du taux de fer, légère réduction du rapport

albumine/globuline. Analyse d’urine : légère augmentation du volume.

Macroscopie : gale au point d’injection.

Poids des organes : augmentation dans le cas du foie à la dose la plus élevée.

Histologie : ulcération cutanée au point d’injection, légère hypertrophie

hépatocellulaire à la dose la plus élevée.

DSEIO = 90 mg/kg/jour.

Jeune

rat/Crj:CD (SD)

Rapport SBL

78-85

8 M + 8 F

0, 50, 100

Orale

10 jours

Signes cliniques : pelage ébouriffé.

Poids corporel : légère réduction.

Hématologie : faibles rapports de lymphocytes, augmentation du nombre de

neutrophiles, réduction du taux d’hémoglobine, de la TCMH et de la CCMH.

Paramètres biochimiques : légère réduction du taux d’AST, légère augmentation

du taux de phosphatases alcalines.

Poids des organes : réduction dans le cas de la rate.

Toutes les observations ont été faites à la dose la plus élevée.

Page 55 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Chien/beagle

Rapport

96/8485/TX

3 M + 3 F

0, 50, 150, 300

Orale

30 jours

Mortalité : 1 F, causée par une insuffisance rénale liée, du moins en partie, à la

présence d’une phospholipidose.

Signes cliniques : vomissements, ptyalisme, hypomotilité, souvent associés à de

la déshydratation.

Consommation alimentaire : réduction.

Poids corporel : réduction.

Fréquence cardiaque : augmentation.

Ophtalmologie : perte des cellules réfléchissantes du tapis choroïdien.

Hématologie : légère augmentation du nombre d’érythrocytes, légère

augmentation liée à la dose du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, légère

augmentation du taux de fibrinogène.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’ALT, d’AST, d’urée ou

de créatinine, augmentation de la phosphatémie.

Analyse d’urine : cylindres granuleux.

Macroscopie : léger jaunissement du cortex rénal ou de la jonction

corticomédullaire.

Poids des organes : réduction dans le cas du thymus.

Histologie : modifications histopathologiques compatibles avec la présence d’une

phospholipidose dans les poumons, le foie, les ganglions thoraciques et

mésentériques, la rate, le thymus, les reins, la vésicule biliaire, le tractus gastro-

intestinal, l’épididyme, la moelle osseuse, la trachée et l’urètre.

DSEIO = 50 mg/kg/jour.

Page 56 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie

Durée

Observations

Chien/beagle

Rapport 14869

6 M + 6 F

groupes

témoin et

traité à la

dose élevée

4 M + 4 F

groupes

traités sans

égard à la

dose

0, 20, 50, 150

Orale

13 semaine

Mortalité : 1 M, causée par une insuffisance rénale liée, du moins en

partie, à la présence d’une phospholipidose.

Signes cliniques : ptyalisme, vomissements.

Consommation alimentaire : réduction transitoire.

Poids corporel : légère réduction du gain.

ECG, tension artérielle : augmentation de la fréquence cardiaque.

Ophtalmologie : brunissement du tapis du fond d’œil.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’ALT et d’AST.

Poids des organes : augmentation dans le cas du foie.

Histologie : modifications histopathologiques compatibles avec la

présence d’une phospholipidose dans les poumons, le foie, les ganglions

mésentériques et mandibulaires, la rate, le thymus, les reins, la vésicule

biliaire, la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal.

Les lésions avaient tendance à rétrocéder une fois le traitement

interrompu.

DSEIO = 50 mg/kg/jour.

Chien/beagle

Rapport 14703

1 M + 1 F

0, 10, 30, 60, 90

Intraveineuse

2 semaines

Signes cliniques : vomissements et ptyalisme légers à modérés.

Histologie : intolérance locale au point d’injection.

Chien/beagle

Rapport 14688

3 M + 3 F

0, 10, 30, 90

Intraveineuse

30 jours

Signes cliniques : vomissements, ptyalisme durant la perfusion et les 60

minutes suivantes, tremblements de la tête durant la perfusion et les 50

minutes suivantes.

ECG : légère augmentation de la fréquence cardiaque.

Poids des organes : légère réduction dans le cas du thymus liée au stress

de la perfusion.

Histologie : légère déplétion du tissu lymphoïde dans le thymus.

DSEIO = 90 mg/kg/jour.

Page 57 de 70

Études de toxicité consécutive à l’administration de doses multiples (suite)

Espèce/Souche

N

bre

d’animaux

par groupe

Dose

(mg/kg/jour

)

Voie

Durée

Observations

Jeune

chien/beagle

Rapport

95/7829/TX

3 M + 3 F

0, 100

Orale

10 jours

Signes cliniques : hypomotilité transitoire, vomissements sporadiques.

Poids corporel : augmentation du gain pondéral.

Hématologie : légère réduction du nombre de leucocytes.

Paramètres biochimiques : légère augmentation de la phosphatémie et du

taux de gamma-GT.

Jeune

chien/beagle

Rapport SBL

78-82

1 M + 1 F

0, 150, 300

Orale

2 semaine

Signes cliniques : vomissements, démarche à petits pas, réduction de

l’activité, tremblements, ptyalisme, diarrhée.

Hématologie : légère augmentation du nombre de leucocytes et de

neutrophiles, légère diminution du nombre de lymphocytes.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux d’ALT, très légère

augmentation du taux de phosphatases alcalines.

Singe/macaque

de Buffon

Rapport 1453-

552-036

1 M + 1 F

100, 200, 300

Orale

14 jours

Mortalité : 1 M, que l’on considère attribuable à la déshydratation faisant

suite à la diarrhée.

Signes cliniques : vomissements, diarrhée, émaciation, fèces molles,

hypothermie, ptyalisme.

Paramètres biochimiques : augmentation du taux de glutamate-

déshydrogénase, d’AST, d’ALT et de bilirubine.

Histologie : atrophie tubulaire modérée chez les animaux survivants.

Consommation alimentaire, poids corporel : réduction.

Singe/macaque

de Buffon

Rapport 1485-

552-037

5 M + 5 F

0, 30, 60, 120

Orale

28 jours

Signes cliniques : vomissements, fèces molles, mauvais état physique.

Consommation alimentaire, poids corporel : réduction.

Paramètres biochimiques : augmentation du taux d’ALT et d’AST.

Poids des organes : légère augmentation dans le cas du foie.

Dose sans effet observé (DSEO) = 60 mg/kg/jour.

Page 58 de 70

Études de mutagénicité

Type d’étude

Dose

Observations

Test

in vitro

de mutation inverse

bactérienne

Rapport 13611 MMJ

-S9 : 0,01-10 µg/plaque pour

S. typhimurium

0,3-100 µg/plaque pour

E. coli

+S9 : 0,01-30 µg/plaque pour

S. typhimurium

0,3-100 µg/plaque pour

E. coli

Aucune activité génotoxique.

Test

in vitro

de mutation sur cellules

de mammifères

Rapport 14108 mLY

-S9 : 15-750 mg/L

+S9 : 62-2000 mg/L

Aucune activité génotoxique.

Test

in vitro

de mutation sur cellules

de mammifères

Rapport 18860 mLY

-S9 : 31-1000 mg/L

+S9 : 31-2000 mg/L

Aucune activité génotoxique.

Test

in vitro

évaluant l’activité

clastogène sur des cellules humaines

Rapport 14722 mLH

-S9 : 5,86-750 mg/L

+S9 : 5,86-750 mg/L

Aucune activité génotoxique.

Test

in vitro

évaluant l’activité

clastogène sur des cellules humaines

Rapport 18861 mLH

15,6-1000 mg/L

Aucune activité génotoxique.

Test

in vivo

du micronoyau évaluant

l’activité clastogène chez la souris

Rapport 13610 MAS

0, 250, 500, 1000 mg/kg

Aucune activité génotoxique.

-S9 : sans système d’activation métabolique

+S9 : avec système d’activation métabolique (préparé à partir de la fraction microsomique du foie [fraction S9])

Page 59 de 70

Études de toxicité sur la reproduction

Espèce/Souche

Voie

Dose/Durée

(mg/kg/jour)

N

bre

d’animaux

par groupe

Observations

Volet I : Étude de fertilité

Rat/Sprague

Dawley

Rapport 13973

Orale

0, 50, 150, 300

Mâles :

administration

quotidienne

pendant la période

précédant

l’accouplement

(29 jours), la

période

d’accouplement

jusqu’au sacrifice

des animaux.

Femelles :

administration

pendant la période

précédant

l’accouplement

(15 jours), la

période

d’accouplement et

de gestation

jusqu’à

l’implantation des

ovules (7

e jour

après

la fécondation)

24 M + 24 F

Mortalité : 1 M + 1 F à la dose de 300 mg/kg/jour.

Signes cliniques : ptyalisme, mauvais état clinique ou gêne respiratoire.

Consommation alimentaire, poids corporel : réduction.

Fertilité chez les mâles : index d’accouplement inchangé, mais réduction légère ou

modérée de l’index de fertilité mâle à partir de la dose de 150 mg/kg/jour. Légère

réduction de la numération des spermatozoïdes dans les testicules et du taux quotidien de

production de sperme à partir de la dose de 150 mg/kg/jour.

Fertilité chez les femelles : cycle œstral et index d’accouplement inchangés. Réduction

modérée de l’index de fertilité à partir de la dose de 150 mg/kg/jour. Réduction modérée

du développement des corps jaunes à la dose de 300 mg/kg/jour.

DSEIO (tolérance des parents mâle et femelle) = 150 mg/kg/jour.

DSEO (maturation des gamètes et fécondation) = 50 mg/kg/jour.

DSEO (comportement d’accouplement et perte de fœtus avant et après l’implantation) =

300 mg/kg/jour.

Page 60 de 70

Études de toxicité sur la reproduction (suite)

Espèce/Souche

Voie

Dose/Durée

(mg/kg/jour)

N

bre

d’animaux

par groupe

Observations

Volet II : Étude tératologique

Rat/Sprague

Dawley

Rapport

96/9297/TX

Orale

0, 50, 150, 300

Du 6

au 17

e jour

après la

fécondation

Mères :

horripilation, réduction de la consommation alimentaire, augmentation de la

consommation d’eau et réduction du gain pondéral à la dose de 300 mg/kg/jour.

Fœtus :

réduction du poids corporel dans le groupe ayant reçu la dose de 300 mg/kg/jour.

Rat/Sprague

Dawley

Rapport

96/9298/TX

Orale

0, 50, 150, 300

Du 6

au 17

e jour

après la

fécondation

25 F

Mères :

à la dose de 300 mg/kg/jour, horripilation accompagnée de réduction de la

consommation alimentaire et du gain pondéral.

Pendant toute la période de traitement : réduction du poids du placenta et de l’utérus.

Fœtus :

à la dose de 300 mg/kg/jour, l’examen externe des fœtus a révélé l’absence de

queue (2/310) et la protraction de la langue (5/310); l’examen des viscères a révélé une

fusion rénale chez 1 fœtus; l’examen du squelette a révélé des anomalies (ossification

incomplète du crâne, des vertèbres cervicales et des extrémités des pattes) et une courbure

trop marquée des côtes.

DSEIO (tolérance maternelle) = 50 mg/kg/jour.

DSEO (développement embryo-fœtal) = 150 mg/kg/jour.

Lapin/Nouvelle

-Zélande blanc

Rapport 15276

Orale

0, 30, 100, 300

Du 6

au 18

e jour

après la

fécondation

Mères :

on a noté de la toxicité chez les mères à la dose de 300 mg/kg/jour accompagnée

de perte de poids corporel, d’avortement (1 F) et de décès (3 F).

Fœtus :

résorption totale chez les 2 F survivantes à la dose de 300 mg/kg/jour.

Page 61 de 70

Études de toxicité sur la reproduction (suite)

Espèce/Souche

Voie

Dose/Durée

(mg/kg/jour)

N

bre

d’animaux

par groupe

Observations

Volet II : Étude tératologique (suite)

Lapin/Nouvelle-

Zélande blanc

Rapport 15277

Orale

0, 20, 60, 180

Du 6

au 18

e jour

après la fécondation

20 F

Mères :

réduction de la consommation alimentaire et du gain pondéral aux doses de 60 et

180 mg/kg/jour.

Fœtus :

retard de développement dont témoignait un léger retard d’ossification à la dose

de 60 mg/kg/jour; effet toxique touchant l’unité embryo-maternelle à la dose de

180 mg/kg/jour dont témoignait l’avortement chez 2 animaux; réduction du poids corporel

des fœtus à la dose de 180 mg/kg/jour, en corrélation avec un retard d’ossification. On a

observé quelques rares malformations qui se situaient dans les limites des données

historiques : absence d’anus et de queue, en association avec absence unilatérale ou

bilatérale de rein ou d’uretère.

DSEO (développement embryo-fœtal et toxicité maternelle) = 20 mg/kg/jour.

DSEIO = 60 mg/kg/jour.

Lapin/himalayen

Rapport 98.0407

Orale

0, 20, 60, 180

Du 6

au 18

e jour

la gestation

24 F

Mères

: réduction de la consommation alimentaire et du gain pondéral.

Fœtus

: légère réduction du poids corporel à la dose de 180 mg/kg/jour.

DSEIO (toxicité maternelle)

20 mg/kg/jour.

DSEIO (développement embryo-fœtal) = 60 mg/kg/jour.

Volet III : Étude périnatale et postnatale

Rat/Sprague

Dawley

Rapport 16218

Orale

0, 50, 125, 200

Du 6

jour après la

fécondation au

jour après la

mise bas

25 F

Mères :

ptyalisme; réduction de la consommation alimentaire et du gain pondéral.

Ratons de génération F1 :

léger retard de croissance intra-utérine et réduction du poids

corporel à la dose de 200 mg/kg/jour; légère augmentation de la mortalité postnatale

précoce à la dose de

200 mg/kg/jour.

DSEIO (mères) = 50 mg/kg/jour.

DSEO (développement et fertilité des ratons) = 200 mg/kg/jour.

Page 62 de 70

Autres études de toxicité

Espèce/Souche

Voie

Dose/Durée

N

bre

d’animaux

par groupe

Observations

Fonction auditive

Rat/Sprague Dawley

Rapport 17920 TSR

Orale

0, 150 mg/kg/jour

2 semaines

5 M + 5 F

Signes cliniques : ptyalisme.

Macroscopie : hypertrophie du cæcum.

Rat/Sprague Dawley

Rapport 18116 TSR

Orale

0, 50, 150 mg/kg/jour

4 semaines

10 M + 10 F

Signes cliniques : ptyalisme.

Poids corporel : augmentation modérée.

Paramètres biochimiques : légère augmentation du taux

d’ALT.

Macroscopie : distension du cæcum.

Antigénicité

Cobaye/Hartley

Rapport 97103

Orale,

intraveineuse

ou sous-cutanée

0, 1, 4, 16 mg/kg

Orale : 3 semaines

Sous-cutanée : 3 semaines

Intraveineuse : dose unique

Voie orale : perte de gain pondéral liée à la dose

accompagnée d’une réduction du poids corporel à la dose

de 16 mg/kg; distension du cæcum aux doses de 1, 4 et

16 mg/kg.

Voie sous-cutanée : perte pondérale transitoire le jour 1;

distension du cæcum aux doses de 4 et de 16 mg/kg.

Voie intraveineuse : perte pondérale transitoire; distension

du cæcum.

Cobaye/Hartley

Rapport 016631

Orale ou sous-

cutanée

1, 4, 16 mg/kg

Orale : 3 semaines

Sous-cutanée : 3 semaines

La télithromycine (HMR 3647) ne s’est pas révélée

antigénique dans ces conditions expérimentales.

Néphrotoxicité

Lapin/Nouvelle-Zélande

Rapport 97/9744/TX

Orale

0, 100, 200, 400 mg/kg

Dose unique

On n’a observé aucune modification des différents

paramètres liée au traitement.

Page 63 de 70

Autres études de toxicité (suite)

Espèce/Souche

Voie

Dose/Durée

N

bre

d’animaux

par groupe

Observations

Rat/Wistar

Rapport SBL 78-80

Orale

0, 400, 800 mg/kg

Dose unique

6 M + 6 F

La télithromycine (HMR 3647) en elle-même a eu très peu

d’effets sur les paramètres rénaux ou la pathologie.

Tolérance locale

Lapin/Nouvelle-Zélande blanc

Rapport 97/9567/TX

Intraveineuse

100 mg

Une seule perfusion de

30 minutes

On n’a observé aucun signe d’intolérance locale au cours

de l’examen macroscopique ni microscopique.

Page 64 de 70

RÉFÉRENCES

Arpin C, Canron MH, Maugein J, Quentin C. Incidence of

mefA

mefE

genes in viridans

group streptococci.

Antimicrob Agents Chemother

1999;43(9):2335-6.

Barry AL, Fuchs PC, Brown SD. Antipneumococcal activity of a ketolide (HMR3647), a

streptogramin (quinupristine-dalfopristin, a macrolide (erythromycin) and a lincosamide

(clindamycin).

Antimicrob Agents Chemother

1998;42(4):945-6.

Barry AL, Fuchs PC, Brown SD.

In vitro

activities of the ketolide HMR 3647 against recent

Gram-positive clinical isolates and

Haemophilus influenzae

Antimicrob Agents Chemother

1998;42(8):2138-40.

Boswell FJ, Andrews JM, Ashby JP, Fogarty C, Brenwald NP, Wise R. The

in vitro

activity

of HMR 3647, a new ketolide antimicrobial agent.

J Antimicrob Chemother

1998;42(6):703-

Canu A, Malbruny B, Coquemont M, Davies TA, Appelbaum PC, Leclercq R. Diversity of

ribosomal mutations conferring resistance to macrolides, clindamycin, streptogramin, and

telithromycin in

S. pneumoniae

Antimicrob Agents Chemother

2002;46:125–31.

Carbon C, Moola S, Velancsics I, Leroy B, Rangaraju M, Decosta P. Telithromycin 800 mg

once daily for seven to ten days in an effective and well-tolerated treatment for community-

acquired pneumonia.

Clin Microbiol Infect

2003;9(7):691-703 (étude 3000).

Carbon C. A pooled analysis of telithromycin in the treatment of community-acquired

respiratory tract infections in adults

. Infection

2003;31(5):308-317 (études 3000-3009,

3009OL).

Dunbar LM, Hassman J, Tellier G. Efficacy and tolerability of once-daily oral telithromycin

compared with clarithromycin for the treatment of community-acquired pneumonia in adults.

Clinical Therapeutics

2004; 26(1): 48-62 (étude 3006).

Edlund C, Alván G, Barkholt L, Vacheron F, Nord CE. Pharmacokinetics and comparative

effects of telithromycin (HMR 3647) and clarithromycin on the oropharyngeal and intestinal

microflora.

J Antimicrob Chemother

2000;46:741–9.

Goldstein EJC, Citron DM, Merriam CV, Warren Y, Tyrrell K. Activities of telithromycin

(HMR 3647, RU 66647) compared to those of erythromycin, azithromycin, clarithromycin,

roxithromycin, and other antimicrobial agents against unusual anaerobes.

Antimicrob Agents

Chemother

1999;43(11):2801-5.

Page 65 de 70

Hagberg L, Torres A, Van Rensburg D, Leroy B, Rangaraju M, Ruuth E. Efficacy and

tolerability of once-daily therapy with telithromycin compared with high-dose amoxicillin for

the treatment of community-acquired pneumonia.

Infection

2002 30(6):378-386 (étude

3001).

Jones RN, Biedenbach DJ. Antimicrobial activity of RU-66647, a new ketolide.

Diagn Microbiol Infect Dis

1997;27:7-12.

Pankuch GA, Hoellman DB, Lin G, Bajaksouzian S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Activity of

HMR 3647 Compared to Those of Five Agents against

Haemophilis influenzae

and M

oraxella catarrhalis

by MIC Determination and Time-kill Assay.

Antimicrob Agent

Chemother

1998;42(11):3032-4.

Performance Standards, for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twelfth Informational

Supplement; Approved Standard NCCLS Document M2-A7 and M7-A5, Vol 21, No 1,

NCCLS, Wayne, PA, janvier 2002.

Piper KE, Rouse MS, Steckelberg JM, Wilson WR, Patel R. Ketolide Treatment of

Haemophilus influenzae

Experimental Pneumonia.

Antimicrob Agent Chemother

1999;43(3):708.

Pullman J, Champlin J, Vrooman P. Efficacy and tolerability of once-daily oral therapy with

telithromycin compared with trovafloxacin for the treatment of community-acquired

pneumonia in adults.

Int J Clin Practice

2003;57(5):377-384 (étude 3009).

Tellier, G, Chang, J, Asche, C, Lavin, B, Stewart, J, Sullivan, S. Comparison of

hospitalization rates in patients with community-acquired pneumonia treated with

telithromycin for 5 or 7 days or clarithromycin for 10 days.

Current Medical Research &

Opinion

2004;20 (5):739-47 (étude 4003).

Van Rensburg, DJ, Matthews, PA, Leroy, B. Efficacy and safety of telithromycin in

community-acquired pneumonia.

Current Medical Research & Opinion

2002;18(7):397-400.

(étude 3009 OL).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 66 de 70

PARTIE

III :

RENSEIGNEMENTS

POUR

LE

CONSOMMATEUR

Pr

KETEK

®

(comprimés pelliculés de télithromycine

dosés à 400 mg)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la monographie de produit publiée à la suite

de l’approbation de la vente de KETEK au Canada, et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs.

Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne

donc pas tous les renseignements pertinents au sujet

de KETEK. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raisons d’utiliser ce médicament

KETEK peut être utilisé pour traiter les infections

bactériennes suivantes :

Pneumonie légère ou modérée (patient âgé d’au

moins 18 ans)

Effets de ce médicament

KETEK sert à tuer les bactéries, ou « germes », qui

causent l’infection. Il est possible que vous

commenciez à vous sentir mieux rapidement; mais

vous devez tout de même suivre votre traitement

jusqu’à la fin pour être certain que toutes les bactéries

ont été éliminées. Comme c’est le cas des autres

antibiotiques, KETEK ne tue pas les virus.

Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous souffrez d’une maladie des muscles

appelée « myasthénie grave ». Il est arrivé que

les symptômes de myasthénie grave (notamment

des troubles respiratoires menaçant la vie)

empirent chez des patients atteints de cette

maladie qui avaient pris KETEK. Dans certains

cas, l’aggravation des symptômes a entraîné le

décès des patients.

Vous avez déjà eu une réaction allergique à la

télithromycine et/ou à tout élément entrant dans

la composition des comprimés KETEK

(reportez-vous à la liste des ingrédients non

médicinaux) ou encore à un antibiotique du

groupe des macrolides, comme l’érythromycine,

l’azithromycine (Zithromax) ou la

clarithromycine (Biaxin).

Vous prenez l’un des médicaments suivants :

astémizole, cisapride, alcaloïdes de l’ergot de

seigle (dihydroergotamine, ergotamine),

pimozide (aussi appelé Orap) et terfénadine.

(L’astémizole, la terfénadine et le cisapride ne

sont plus vendus au Canada.)

Vous avez déjà eu des problèmes au foie

(hépatite et/ou jaunisse [peau ou yeux jaunes])

lorsque vous avez pris KETEK ou tout

antibiotique du groupe des macrolides.

L’ingrédient médicinal

KETEK contient de la télithromycine et fait partie

d’une nouvelle famille d’antibiotiques, les kétolides.

Les ingrédients non médicinaux importants

Comprimé de dimension réduite (Nouvelle

préparation sans lactose ni amidon)

Colorants (oxydes de fer jaune et rouge),

croscarmellose de sodium,

hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline,

polyéthylèneglycol, povidone, talc et dioxyde de

titane.

Formes posologiques

Comprimés de dimension réduite dosés à 400 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

KETEK peut causer une perte de conscience (surtout

si vous avez déjà des nausées intenses, des

vomissements et/ou une sensation de vertige), de la

confusion, des hallucinations et des troubles de la vue

comme une vision brouillée, une difficulté à faire la

mise au point et une vision double. Si vous éprouvez

de tels symptômes, évitez de conduire, d’opérer de la

machinerie ou de pratiquer d'autres activités pouvant

être dangereuses. Ne prenez pas la prochaine dose du

médicament avant d’avoir d’abord parlé à votre

médecin ou de vous être rendu à une clinique

médicale.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 67 de 70

Consultez votre médecin AVANT de prendre

KETEK si :

vous avez déjà eu une grave réaction allergique à

un antibiotique du groupe connu sous le nom de

« macrolides », comme l’érythromycine,

l’azithromycine (Zithromax) ou la

clarithromycine (Biaxin);

vous êtes atteint d’une maladie du cœur rare qui

a pour effet d’allonger le rythme cardiaque

(allongement congénital de l’intervalle QTc) lors

de l’ECG, un test qui sert à mesurer la fonction

cardiaque, ou vous êtes parent par le sang avec

une personne atteinte de cette maladie;

vous avez déjà perdu connaissance ou eu des

battements cardiaques irréguliers après avoir pris

un médicament;

vous avez une faible concentration sanguine de

potassium (hypokaliémie) ou de magnésium

(hypomagnésémie);

vous avez une maladie du cœur, des reins, du

foie ou d’autres troubles médicaux;

vous avez déjà eu une jaunisse (peau ou yeux

jaunes) ou présenté une urine de couleur foncée

pendant un traitement par KETEK;

vous prenez d’autres médicaments vendus sur ou

sans ordonnance;

vous êtes enceinte, prévoyez le devenir ou vous

allaitez.

INTERACTIONS AVEC LE MÉDICAMENT

Il est important d’indiquer à votre médecin et à votre

pharmacien le nom de tous les médicaments que vous

prenez, même ceux que vous avez obtenus sans

ordonnance.

En plus des médicaments mentionnés ci-dessus dans

la section « Circonstances où il est déconseillé

d’utiliser ce médicament », les médicaments qui

peuvent interagir avec KETEK

comprennent :

l’alprazolam;

les antiarythmiques (médicaments pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque), comme le

procaïnamide, la quinidine, l’amiodarone ou le

sotalol;

les anticoagulants (médicaments pour diminuer la

formation de caillots dans le sang), comme la

warfarine (Coumadin);

la carbamazépine;

les médicaments pour abaisser le taux de

cholestérol, comme la simvastatine (Zocor), la

lovastatine (Mevacor), l’atorvastatine (Lipitor), la

pravastatine (Pravachol) et la rosuvastatine

(Crestor);

la digoxine;

le métoprolol, contre l’insuffisance cardiaque

(Betaloc ou Lopressor);

le midazolam;

le phénobarbital;

la phénytoïne;

la rifampine;

le millepertuis;

le triazolam.

Ne prenez pas d’autres médicaments en même temps

que KETEK sans en avoir d’abord parlé à votre

médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez

prendre KETEK avec ces médicaments.

UTILISATION APPROPRIÉE DE

CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

La posologie habituelle pour le traitement de la

pneumonie chez les patients âgés d’au moins 18 ans

s’établit à :

2 comprimés dosés à 400 mg pris en 1 seule dose

(c’est-à-dire 800 mg), 1 fois par jour, pendant 7 à

10 jours.

Vous pouvez prendre KETEK avec ou sans aliment.

Il est cependant préférable de le prendre au même

moment tous les jours. Votre médecin pourra vous

suggérer de prendre votre médicament à l’heure du

coucher pour éviter les effets secondaires pouvant

survenir comme des troubles de la vue ou une perte

de conscience.

KETEK a un goût amer. Il ne faut donc pas mâcher ni

écraser les comprimés, mais bien les avaler entiers un

à un avec de l’eau.

Le traitement dure de 7 à 10 jours. Il se peut que vous

vous sentiez mieux rapidement; cependant, vous

devez prendre le médicament jusqu’au bout, de façon

à vous assurer que toutes les bactéries ont été tuées.

Si vos symptômes ne diminuent pas après

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 68 de 70

quelques jours, ou encore s’ils empirent, consultez

votre médecin.

Si vous êtes atteint d’une maladie grave des reins,

parlez-en à votre médecin, car la dose dont vous avez

besoin peut être différente de la dose habituelle.

Si vous n’êtes pas certain de la quantité

de comprimés à prendre, du nombre de fois par jour

qu’il faut en prendre ou pendant combien de temps il

faut le faire, consultez votre médecin ou votre

pharmacien. Vous ne devez pas augmenter la dose

prescrite, sauf si votre médecin vous demande de le

faire.

Ne partagez pas KETEK avec qui que ce soit. Ce

médicament pourrait causer du tort à d’autres

personnes, même si elles ont les mêmes symptômes

que vous.

Surdose

En cas de surdose, appelez tout de suite votre

médecin, le centre antipoison de votre région ou

l’hôpital le plus près. Si cela est possible, apportez

les comprimés ou le contenant pour les montrer au

médecin.

Dose oubliée

Si vous constatez avoir oublié de prendre une dose de

ce médicament au moment indiqué, vous devez la

prendre dès que possible. Cela permettra de maintenir

une quantité constante de médicament dans le sang.

Cependant, s’il est presque temps de prendre la dose

suivante, ne prenez pas la dose oubliée et continuez

de prendre le médicament selon l’horaire habituel. Ne

prenez pas plus de 1 dose de KETEK (2 comprimés)

au cours d’une période de 24 heures.

EFFETS SECONDAIRES

ET MESURES À PRENDRE

La diarrhée est l’effet secondaire que KETEK

cause

le plus souvent. Elle est généralement peu importante

et cesse d’elle-même.

L’emploi de KETEK peut causer des effets

indésirables comme des troubles de la vue, dont une

vision embrouillée, des difficultés de focalisation ou

une vision double, ce qui peut vous empêcher

d’accomplir vos activités quotidiennes. Ces

problèmes sont habituellement légers ou modérés et

apparaissent après la prise de n’importe quelle dose

du médicament, mais surtout après la première ou la

deuxième dose. Ces effets réversibles peuvent durer

quelques heures, réapparaître parfois pendant le

traitement, mais ils disparaissent habituellement

une fois le traitement terminé. Si vous éprouvez ces

symptômes visuels, vous devez éviter de conduire un

véhicule ou d’opérer de la machinerie. Si ces

problèmes de vision nuisent à la pratique de vos

activités quotidiennes, informez-en votre médecin et

songez à prendre KETEK à l’heure du coucher.

Si vous avez perdu connaissance ou avez eu des

troubles de vision, ne prenez pas la prochaine dose de

KETEK avant d’avoir parlé à votre médecin ou de

vous être rendu à une clinique médicale.

Si vous pensez avoir une vaginite (une infection

vaginale qui s’accompagne de démangeaisons, d’une

sensation de brûlure et de pertes blanches), vous

devriez consulter un professionnel de la santé.

KETEK peut causer d’autres effets secondaires, entre

autres les suivants : nausées, vomissements, maux de

tête, douleur à l’estomac, flatulences (excès de gaz),

étourdissements, modification du goût ou de l’odorat,

confusion, hallucinations, douleur dans une

articulation ou douleur musculaire. Ces effets cessent

habituellement une fois le traitement terminé.

Si vous avez des effets secondaires qui ne sont pas

mentionnés dans ce feuillet ou si vous avez des

craintes au sujet de certains effets secondaires,

parlez-en à votre professionnel de la santé.

votre

état

empire

vous

avez

pris

tous

les comprimés et ne vous sentez pas mieux, prévenez

votre médecin le plus vite possible.

EFFETS SECONDAIRES

GRAVES, FRÉQUENCE ET MESURES À

PRENDRE

Des lésions graves du foie, dont certaines ont exigé

une greffe du foie ou ont entraîné le décès

des patients, se sont produits chez certains patients

prenant KETEK. Ces cas sont survenus pendant le

traitement par KETEK, après l’administration d’à

peine quelques doses du médicament, ou

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 69 de 70

immédiatement après la fin du traitement. Vous

devez cesser de prendre KETEK et appeler tout de

suite votre médecin si vous avez des signes ou des

symptômes de maladie du foie : perte d’appétit,

nausées, fatigue, jaunisse (peau ou yeux jaunes),

urine de couleur foncée, selles de couleur claire,

démangeaisons sur tout le corps ou douleurs à

l’abdomen. Ne prenez pas la prochaine dose de

KETEK avant d’avoir parlé à votre médecin ou de

vous être rendu à une clinique médicale.

Si vous pensez avoir une réaction allergique ou si

vous avez une réaction de la peau, comme des

démangeaisons, de l’enflure ou encore des taches

rouges ou des cloques, cessez de prendre KETEK et

appelez votre médecin ou rendez-vous à une clinique

médicale.

Si vous avez perdu connaissance ou avez des

battements cardiaques irréguliers ou des troubles de

vision, ne prenez pas la prochaine dose de KETEK

avant d’avoir parlé à votre médecin ou de vous être

rendu à une clinique médicale.

Si vous avez une forte diarrhée (qui se prolonge ou si

vos selles contiennent du sang), appelez votre

médecin. S’il vous reste des comprimés, n’en prenez

plus, sauf si votre médecin vous dit de le faire.

EFFETS SECONDAIRES

GRAVES, FRÉQUENCE ET MESURES À

PRENDRE

Parlez-en à votre

médecin ou à votre

pharmacien.

Symptôme/Effet

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

Cessez de

prendre le

médicament

et appelez

votre

médecin ou

pharmacien.

Lésion grave du foie

s’accompagnant de

symptômes tels que nausées,

fatigue, perte d’appétit,

jaunisse (peau ou yeux

jaunes) ou douleurs à

l’abdomen

EFFETS SECONDAIRES

GRAVES, FRÉQUENCE ET MESURES À

PRENDRE

Parlez-en à votre

médecin ou à votre

pharmacien.

Symptôme/Effet

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

Cessez de

prendre le

médicament

et appelez

votre

médecin ou

pharmacien.

Réaction allergique

s’accompagnant de

symptômes tels qu’enflure de

la bouche, de la gorge ou des

mains, difficultés à respirer

ou à avaler, démangeaisons,

éruption cutanée ou encore

taches rouges ou cloques

Troubles de la vue

Battements cardiaques

irréguliers ou

évanouissements répétés

Faiblesse musculaire,

douleurs, difficultés à respirer

(essoufflement), ce qui peut

constituer le signe d’une

maladie grave appelée

« myasthénie grave » (voir la

section Circonstances où il est

déconseillé d’utiliser ce

médicament).

Diarrhée grave

Il ne s’agit pas de la liste complète des effets

secondaires. En présence de tout effet inattendu à la

suite de la prise de ce médicament, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien

COMMENT CONSERVER

CE MÉDICAMENT

Conservez vos comprimés dans un endroit sûr, hors

de la portée des enfants.

Gardez KETEK à la température ambiante (entre 15

et 30 °C) dans un contenant bien fermé, à l’abri de la

chaleur et de la lumière directe. Ne prenez pas

les comprimés de ce contenant si la date limite

d’utilisation qui y est inscrite est passée.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 70 de 70

Si votre médecin décide de mettre fin au traitement,

ne conservez pas les comprimés qui restent, sauf si

votre médecin vous dit de le faire. Veuillez jeter tous

les comprimés KETEK que vous n’avez pas pris.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des 3

façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais : 1-866-234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

par télécopieur, au numéro sans frais :

1-866-678- 6789

par la poste au:

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

Canada à :

www.santecanada.gc.ca/medeffet

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé.

Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Vous pouvez obtenir le présent document et la

monographie complète du produit, préparée pour les

professionnels de la santé, à l'adresse Internet

suivante : www.sanofi-aventis.ca

ou en

communiquant avec le promoteur, sanofi-aventis

Canada Inc., à l’adresse suivante :

sanofi-aventis Canada Inc.

2150, boul. Saint-Elzéar Ouest

Laval (Québec) H7L 4A8

Téléphone : 1-800-265-7927

Ce dépliant a été préparé par sanofi-aventis Canada

Inc.

Dernière révision : 10 juillet 2009

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