KEPPRA Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Lévétiracétam
Disponible depuis:
UCB CANADA INC
Code ATC:
N03AX14
DCI (Dénomination commune internationale):
LEVETIRACETAM
Dosage:
250MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Lévétiracétam 250MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
120
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0148843001; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247027
Date de l'autorisation:
2003-03-06

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KEPPRA (lévétiracétam)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

KEPPRA

®

Lévétiracétam

Comprimés à 250 mg, à 500 mg et à 750 mg

Antiépileptique

UCB Canada Inc.

2060 Winston Park Drive, Suite 401

Oakville ON

L6H 0J8 Date de révision : 21 décembre 2020

Numéro de contrôle : 242697

®KEPPRA est une marque déposée des entreprises du groupe UCB.

KEPPRA (lévétiracétam)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT............................................. 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................... 14

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ....................................................... 16

SURDOSAGE ................................................................................................................ 18

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................... 18

STABILITÉ ET CONSERVATION .............................................................................. 21

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................... 22

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................... 23

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................ 23

ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 24

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................... 27

TOXICOLOGIE ............................................................................................................. 28

RÉFÉRENCES ............................................................................................................... 31

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................ 34

KEPPRA (lévétiracétam)

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Pr

KEPPRA

lévétiracétam

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés à 250 mg,

à 500 mg et à 750 mg

Silice anhydre colloïdale, stéarate de

magnésium, polyéthylèneglycol 3350,

polyéthylèneglycol 6000, alcool

polyvinylique, croscarmellose sodique, talc,

dioxyde de titane et colorants

Les comprimés contiennent aussi les colorants

suivants :

Comprimés à 250 mg : carmin d’indigo sur

substrat d’aluminium

Comprimés à 500 mg : oxyde de fer jaune

Comprimés à 750 mg : jaune soleil FCF sur

substrat d’aluminium et oxyde de fer rouge

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

KEPPRA (lévétiracétam) est indiqué comme traitement adjuvant chez les patients épileptiques

dont les crises ne sont pas contrôlées de manière satisfaisante par les traitements classiques.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Le nombre de personnes âgées ayant participé aux études comparatives sur l'épilepsie est

toutefois insuffisant pour permettre une évaluation satisfaisante de l'efficacité ou de l'innocuité

de KEPPRA au sein de cette population. Seulement 9 patients des 672 traités par KEPPRA

avaient

65 ans

plus

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Populations

particulières,

Personnes

âgées,

POSOLOGIE

ET

ADMINISTRATION

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

Populations

particulières

et

états

pathologiques, Personnes âgées)

KEPPRA (lévétiracétam)

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Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de KEPPRA chez les sujets de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et

états pathologiques, Enfants)

CONTRE-INDICATIONS

Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients

du médicament ou des composants du contenant. Pour obtenir une liste complète, consulter la

section

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Troubles neurologiques

Somnolence et fatigue

Les effets du traitement sur l'aptitude à conduire et à faire fonctionner des machines n'ont fait

l'objet d'aucune étude. Comme la sensibilité au médicament peut varier d'un patient à un autre,

certains patients pourraient présenter une somnolence ou d'autres symptômes liés au SNC (p. ex.,

troubles de la coordination), en début de traitement ou après une augmentation de la dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

). La prudence est donc de mise chez les patients appelés à

accomplir des tâches qui demandent une certaine adresse comme conduire un véhicule ou faire

fonctionner des machines.

Aggravation des crises convulsives

Une réaction paradoxale d'aggravation des crises convulsives peut être observée notamment au

début du traitement ou suite à l'augmentation de la dose.

Dépendance et tolérance

Comme c'est le

cas pour tous les antiépileptiques, l'administration de KEPPRA doit être

interrompue graduellement, l'objectif étant de réduire le risque d'une fréquence accrue des crises.

Troubles psychiatriques

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été signalés chez des patients traités par des

anticonvulsivants dans plusieurs indications.

Il importe de surveiller tous les patients qui prennent des anticonvulsivants, pour quelque

indication que ce soit, afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires et

d’entreprendre un traitement approprié s’il y a lieu. Les patients (et leurs aidants) doivent

consulter un médecin si de tels signes se manifestent.

Une méta-analyse de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis regroupant

plusieurs essais comparatifs avec placebo menés après répartition aléatoire et au cours desquels

des anticonvulsivants étaient utilisés pour diverses indications a révélé un risque accru d’idées et

KEPPRA (lévétiracétam)

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de comportements suicidaires chez les patients traités par ces médicaments. On ignore ce qui

sous-tend ce risque.

Au total, 43 892 patients ont été traités lors des essais cliniques comparatifs avec placebo inclus

dans la méta-analyse. Environ 75 % des patients ont reçu des anticonvulsivants pour d’autres

indications que l’épilepsie et, dans la majorité de ces cas, le traitement (anticonvulsivant ou

placebo) était administré en monothérapie. En revanche, chez les patients traités pour l’épilepsie,

soit les 25 % restants environ, le traitement (anticonvulsivant ou placebo) était administré

comme adjuvant à d’autres médicaments contre l’épilepsie (autrement dit, les sujets des deux

groupes recevaient au moins un anticonvulsivant). Par conséquent, le faible accroissement du

risque d’idées et de comportements suicidaires signalé dans cette méta-analyse (0,43 % chez les

patients

recevant

anticonvulsivants

comparativement

0,24 %

chez

patients

sous

placebo) repose en grande partie sur des patients qui ont reçu le traitement en monothérapie

(anticonvulsivant ou placebo) pour d’autres indications que l’épilepsie.

Le protocole de l’étude ne permet pas d’établir une estimation du risque d’idées et de

comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des anticonvulsivants,

d’abord parce que ce groupe de patients représentait une minorité dans cette étude et,

deuxièmement, parce que la comparaison entre le placebo et le médicament actif était faussée par

la prise de traitements anticonvulsivants adjuvants par les deux groupes.

Réactions psychiatriques et modifications du comportement

KEPPRA peut provoquer des comportements anormaux et des symptômes psychotiques. Les

effets sur le comportement signalés lors de l’emploi de KEPPRA comprennent la labilité

émotionnelle, l’agressivité, l’agitation, la colère, l’anxiété, l’apathie, la dépression, l’hostilité,

l’irritabilité, le changement de personnalité et la paranoïa. Une surveillance étroite des patients

traités par KEPPRA s’impose dans le but de déceler tout signe ou symptôme psychiatrique.

Réactions d’hypersensibilité

Réactions dermatologiques graves

De graves réactions d’hypersensibilité avec atteinte dermatologique ont été signalées chez des

adultes et des enfants traités par KEPPRA, y compris des cas du syndrome de Stevens-Johnson,

de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d’hypersensibilité touchant plusieurs organes

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

, ou DRESS).

De telles réactions peuvent être mortelles; certains patients ont dû être hospitalisés, mais les

décès ont été très rares. Il est impossible de prédire si une éruption cutanée légère peut se

transformer en réaction cutanée grave. Si une réaction d’hypersensibilité est soupçonnée et peut

être attribuée à une autre cause, il faut mettre fin au traitement par KEPPRA. La réexposition à

KEPPRA a parfois occasionné la récurrence de réactions cutanées graves.

Parmi les cas déclarés de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, le

temps médian écoulé avant la survenue de la réaction était de 12 jours. Le taux de déclaration des

cas du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique associés à KEPPRA,

généralement admis comme étant sous-estimé en raison d’une sous-déclaration, se chiffre à 9 cas

KEPPRA (lévétiracétam)

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par million d’années-patients, soit une incidence supérieure à celle qu’on estime dans la

population générale (qui s’inscrit entre 0,5 et 6 cas par million d’années-personnes).

Le temps écoulé avant la survenue de réactions d’hypersensibilité touchant plusieurs organes

peut être plus long que dans les cas de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique,

c’est-à-dire 6 semaines ou plus après le début du traitement. Les réactions d’hypersensibilité

touchant plusieurs organes se manifestent habituellement, mais pas exclusivement, d’abord par

une fièvre et des éruptions cutanées, puis par une atteinte d’autres organes ou appareils, pouvant

inclure, mais pas nécessairement, une éosinophilie, une lymphadénopathie, une hépatite, une

néphrite ou une myocardite. Comme les manifestations varient, des

signes

et symptômes

intéressant d’autres organes sont possibles. L’atteinte des organes peut être plus grave que

l’atteinte cutanée.

Anaphylaxie et œdème de Quincke

KEPPRA peut causer une réaction anaphylactique ou un œdème de Quincke après une première

dose ou à n’importe quel moment pendant le traitement. Les signes et symptômes observés dans

les cas signalés après la commercialisation du produit sont les suivants : hypotension, urticaire,

éruption cutanée, détresse respiratoire et enflure du visage, des lèvres, de la bouche, des yeux, de

la langue, de la gorge et des pieds. Dans certains des cas signalés, les réactions pouvaient être

mortelles

nécessité

traitement

d’urgence.

patient

présente

signes

symptômes d’anaphylaxie ou d’œdème de Quincke, il doit consulter immédiatement un médecin.

Le traitement par KEPPRA doit être cessé définitivement s’il n’a pas été possible de déterminer

clairement une autre cause à l’origine de la réaction.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

la PARTIE II, sous TOXICOLOGIE – Carcinogenèse et Mutagenèse

pour obtenir des

renseignements sur les données obtenues chez les animaux

.

Troubles cardiaques

Allongement de l’intervalle QT

L’effet de KEPPRA sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude à quadruple

permutation, à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo et comparateur

actif, portant sur l’administration d’une dose unique de lévétiracétam (1000 mg ou 5000 mg)

chez 52 sujets en bonne santé. L’écart maximal de la variation moyenne de l’intervalle QTc de

référence par rapport au placebo s’établissait à 4,0 ms (IC à 90 % : 0,0 à 8,0) 4 h après

l’administration de la dose dans le groupe lévétiracétam à 1000 mg, et à 4,1 ms (IC à 90 % : 0,1 à

8,1) 1,5 h après l’administration de la dose dans le groupe lévétiracétam à 5000 mg (dose

suprathérapeutique).

De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme ont été observés après la

commercialisation du produit chez des patients ayant ou non des antécédents de troubles

cardiaques. KEPPRA doit être utilisé avec prudence, en particulier chez les patients présentant

un intervalle QTc allongé, ceux qui prennent en concomitance des médicaments influant sur

l’intervalle QTc et ceux qui souffrent d’une maladie cardiaque préexistante pertinente ou qui

KEPPRA (lévétiracétam)

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présentent un déséquilibre électrolytique (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

signalés après la commercialisation du médicament

Anomalies hématologiques

cours

études

comparatives,

diminutions

statistiquement

significatives

numération érythrocytaire moyenne totale, du taux moyen d'hémoglobine et de l'hématocrite

moyen ont été enregistrées chez les patients traités par KEPPRA comparativement aux sujets

recevant un placebo. Au chapitre du taux d'hémoglobine, le pourcentage des patients traités par

KEPPRA ou par un placebo et présentant des anomalies possiblement significatives sur le plan

clinique était inférieur à 0,5 % dans chaque cas. Au chapitre de l'hématocrite, on a observé au

moins une diminution possiblement significative (≤ 37 % chez les hommes et 32 % chez les

femmes) chez 5,1 % des patients traités par KEPPRA, par comparaison à 3,2 % des patients du

groupe placebo.

Au total, une réduction potentiellement significative sur le plan clinique (≤ 2,8 x 10

/L) de la

numération leucocytaire a été relevée au moins une fois chez 2,9 % des patients traités par

KEPPRA et 2,3 % des patients recevant un placebo. De plus, une réduction potentiellement

significative (≤ 1,0 x 10

/L) du taux des polynucléaires neutrophiles a été enregistrée au moins

une fois chez 2,6 % des patients traités par KEPPRA et 1,7 % des patients recevant un placebo.

Avec le temps, à une exception près, le taux des polynucléaires neutrophiles est revenu à une

valeur semblable ou égale aux valeurs de départ chez tous les patients prenant KEPPRA. Aucune

des baisses du taux de polynucléaires neutrophiles n'a nécessité l'interruption du traitement.

Des cas de diminution de la numération globulaire (neutropénie, agranulocytose, leucopénie,

thrombocytopénie et pancytopénie) liés à l’administration du lévétiracétam ont été signalés. Il est

recommandé d’effectuer un hémogramme chez les patients qui présentent une faiblesse

importante, de la fièvre, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables signalés après la commercialisation du

médicament

Populations particulières

Patients avec atteinte rénale

L'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée représente environ 66 % de la dose de

lévétiracétam administrée. Les études de pharmacocinétique réalisées chez des personnes

présentant une atteinte rénale indiquent donc que la clairance apparente est réduite

significativement en présence d'une atteinte rénale (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques,

Insuffisance rénale).

Chez les patients qui présentent une atteinte rénale, la posologie de KEPPRA doit être réduite de

façon appropriée. Chez les patients qui souffrent d'une insuffisance rénale terminale, c'est-à-dire

les patients dialysés, on doit administrer des doses supplémentaires après la dialyse (voir

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

KEPPRA (lévétiracétam)

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Femmes enceintes

Lors d'études de toxicité pour la fonction reproductive menées chez le rat et le lapin, le

lévétiracétam a été toxique pour le développement à des taux d'exposition égaux ou supérieurs

aux taux d'exposition chez l'humain. On a relevé une augmentation du nombre de déviations

squelettiques/d'anomalies

mineures,

retard

croissance,

mort

l'embryon

augmentation de la mortalité des petits. Chez le rat, des anomalies fœtales sont survenues en

l'absence de toxicité manifeste pour la mère. Chez le lapin, l'exposition systémique au taux où

l'on n'observait aucun effet était 4 à 5 fois supérieure à l'exposition chez l'humain.

Il n'existe pas d'études cliniques comparatives bien conçues concernant l'emploi de KEPPRA

chez la femme enceinte. Chez l'animal et l’humain, le lévétiracétam et/ou ses métabolites

traversent la barrière placentaire.

On dispose de données limitées sur le risque chez l’humain. Des données tirées d’un registre sur

les grossesses indiquent que le risque de malformation congénitale est plus élevé chez les

femmes

reçoivent

traitement

antiéleptique

reposant

l’emploi

plusieurs

médicaments,

compris

lévétiracétam,

chez

femmes

prennent

aucun

antiépileptique.

KEPPRA ne doit pas être employé pendant la grossesse à moins que les bienfaits

éventuels pour la mère et le fœtus ne l'emportent sur les risques éventuels pour chacun.

L'interruption d'un traitement antiépileptique peut se solder par une aggravation de la maladie et

avoir des conséquences nocives pour la mère et le fœtus.

Comme celles d’autres anticonvulsivants, les concentrations de lévétiracétam peuvent être

altérées par les changements physiologiques que provoque la grossesse. On a signalé une baisse

des concentrations de lévétiracétam chez certaines femmes enceintes, laquelle est plus marquée

durant le troisième trimestre (où la concentration du médicament n’atteint pas plus de 60 % du

taux mesuré avant la grossesse). On recommande de surveiller étroitement la réponse clinique

chez les femmes enceintes traitées par KEPPRA et de vérifier la variation des concentrations

plasmatiques du médicament, afin d’assurer la maîtrise des crises tout au long de la grossesse. Si

la dose est augmentée durant la grossesse, il faudra peut-être la réduire après l’accouchement.

Registre sur les grossesses : On conseille aux médecins de recommander à leurs patientes

enceintes qui prennent KEPPRA de s’inscrire au North American Antiepileptic Drug Pregnancy

Registry. Pour ce faire, les patientes doivent téléphoner elles-mêmes au registre, au numéro sans

frais 1-888-233-2334. Des renseignements sur le registre sont offerts sur le site Web suivant :

http://www.aedpregnancyregistry.org/ (en anglais seulement).

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. KEPPRA peut donc entraîner des effets

indésirables graves chez le nourrisson. La décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement doit

tenir compte de l'importance du médicament pour la mère et du risque encore mal défini pour le

nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de KEPPRA chez les sujets de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

KEPPRA (lévétiracétam)

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Personnes âgées (≥ 65 ans)

La fonction rénale peut être compromise chez la personne âgée, et il a été établi que le

lévétiracétam est excrété de manière substantielle par les reins, ce qui pourrait se traduire par une

augmentation du risque d'effets indésirables en présence d'une atteinte rénale. Lors d'une étude

de pharmacocinétique réalisée chez 16 personnes âgées (61 à 88 ans) dans laquelle une dose

unique et des doses biquotidiennes répétées ont été administrées par voie orale pendant 10 jours,

on a mis en évidence une réduction de la clairance d'environ 40 %, vraisemblablement

attribuable à une détérioration de la fonction rénale chez ces sujets. Il faut donc faire preuve de

prudence lorsqu'on détermine la dose à administrer à une personne âgée, sans compter qu'il peut

être utile de surveiller la fonction rénale.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au cours des études cliniques comparatives, les effets indésirables qui se sont manifestés le plus

souvent chez les patients recevant KEPPRA en association avec d'autres antiépileptiques et qui

n'ont pas été observés à une fréquence comparable dans le groupe placebo étaient les suivants :

somnolence,

asthénie,

étourdissements

infections.

Parmi

effets

indésirables

plus

fréquents, l'asthénie, la somnolence et les étourdissements ont semblé survenir surtout au cours

des 4 premières semaines de traitement par KEPPRA.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux

médicaments et pour l’estimation des taux.

Effets indésirables sur le système nerveux central

KEPPRA est associé à des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) dont les plus

importants peuvent être regroupés de la façon suivante : 1) somnolence et fatigue; 2) symptômes

comportementaux/psychiatriques; et 3) troubles de la coordination.

On n'a pas observé de lien évident entre la dose et l'incidence des effets indésirables sur le SNC

dans aucune des trois catégories mentionnées lorsque le produit était administré à la dose

recommandée, jusqu'à concurrence de 3000 mg/jour. La somnolence, l'asthénie et les troubles de

coordination

sont

survenus

plus

fréquemment

cours

premières

semaines

traitement, mais disparaissaient habituellement avec la poursuite du traitement. Environ la moitié

patients

signalé

symptômes

comportementaux/psychiatriques

compris

l'agressivité, l'agitation, la colère, l'anxiété, la labilité émotionnelle, l'hostilité et l'irritabilité) l'ont

fait au cours des 4 premières semaines; les autres effets indésirables ont été signalés tout au long

des études.

Les effets suivants sur le SNC ont été observés lors des études cliniques comparatives.

KEPPRA (lévétiracétam)

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Tableau 1 : Incidence combinée totale dans chacune des trois catégories d'effets

indésirables sur le SNC lors des études sur le traitement adjuvant comparatives avec

placebo

Catégorie d'effet

indésirable sur le SNC

KEPPRA* +

antiépileptique(s)

(n = 672)

Placebo +

antiépileptique(s)

(n = 351)

Somnolence et fatigue

Somnolence

Asthénie

15 %

14 %

10 %

10 %

Symptômes

comportementaux/

psychiatriques

Non psychotiques

Psychotiques

14 %

Troubles de la

coordination³

* Administré à raison de 1000 mg, de 2000 mg, de 3000 mg et de 4000 mg par jour.

Le syntagme « symptômes comportementaux/psychiatriques non psychotiques » englobe les termes suivants : agitation, réaction

antisociale, anxiété, apathie, dépersonnalisation, dépression, labilité émotionnelle, euphorie, hostilité, nervosité, névrose, trouble

de la personnalité et tentative de suicide.

Le syntagme « symptômes comportementaux/psychiatriques psychotiques » englobe les termes suivants : hallucinations,

réaction paranoïde, psychose et dépression psychotique.

Le syntagme « trouble de la coordination » englobe les termes suivants :

ataxie, démarche anormale, incoordination.

Voir le Tableau 2 pour l'incidence de chaque effet indésirable dans chaque catégorie.

Les symptômes comportementaux/psychiatriques psychotiques (notamment l'agitation, la labilité

émotionnelle, l'hostilité, l'anxiété, etc.) étaient à peu près aussi fréquents chez les patients qui

avaient des antécédents psychiatriques que chez ceux qui n'en avaient pas.

On n'a pas observé de lien évident entre la dose et l'incidence des effets indésirables sur le SNC

dans aucune des trois catégories mentionnées lorsque le produit était administré à la dose

recommandée, jusqu'à concurrence de 3000 mg/jour. Dans une étude comparative ne comportant

pas de phase d'ajustement posologique, 42 % des sujets recevant 4000 mg/jour ont signalé de la

somnolence au cours des 4 premières semaines de traitement, par comparaison à 21 % des sujets

recevant 2000 mg/jour.

KEPPRA (lévétiracétam)

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Tableau 2 : Incidence (%) des effets indésirables survenus pendant le traitement au cours

des études comparatives avec placebo portant sur KEPPRA comme traitement adjuvant

(Effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients recevant KEPPRA et

observés plus souvent que chez les sujets recevant un placebo) (Études N051, N052, N132 et

N138)

Appareil ou système /

Effet indésirable

KEPPRA +

antiépileptiques

(n = 672)

Placebo + antiépileptiques

(n = 351)

Corps entier

Asthénie

14 %

10 %

Infections*

13 %

Appareil digestif

Troubles dentaires

Système sanguin et

lymphatique

Ecchymoses

Système nerveux

Amnésie

Anxiété

Ataxie

Dépression

Étourdissements

Hostilité

Labilité émotionnelle

Nervosité

Somnolence

15 %

10 %

Trouble de la pensée

Troubles de la personnalité

Vertiges

Appareil respiratoire

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Chez les patients traités par le lévétiracétam, la majorité (93 %) des infections signalées étaient un rhume banal ou une

infection des voies respiratoires supérieures.

Les autres effets indésirables qui ont été signalés par au moins 1 % des patients ayant reçu

KEPPRA mais qui étaient aussi fréquents ou plus fréquents dans le groupe placebo étaient les

suivants : douleur abdominale, blessure accidentelle, amblyopie, anorexie, dorsalgie, bronchite,

douleur thoracique, confusion, constipation, convulsions, exacerbation de la toux, diarrhée,

diplopie, élévation des concentrations médicamenteuses, dysménorrhée, dyspepsie, fièvre,

syndrome grippal, mycose, gastro-entérite, gingivite, convulsions tonico-cloniques, céphalées,

insomnie, nausée, otite moyenne, douleur, paresthésie, éruption cutanée, tremblements, infection

urinaire, vomissements et gain pondéral.

Autres effets observés lors des études comparatives avec placebo

Absence de lien entre l'incidence des effets indésirables et les doses thérapeutiques

recommandées

KEPPRA (lévétiracétam)

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Selon l'information recueillie au cours des études cliniques comparatives, l'incidence des effets

indésirables n'est pas proportionnelle à la dose dans les limites de l'intervalle posologique

recommandé (1000 à 3000 mg/jour).

Interruption du traitement ou réduction de la dose administrée au cours des études cliniques

comparatives

Au cours des études cliniques comparatives, la survenue d'un effet indésirable a motivé

l'interruption du traitement ou une réduction de la dose chez 14,3 % des patients recevant

KEPPRA et 11,7 % des patients recevant un placebo. Les effets indésirables le plus souvent

associés (> 1 %) à l'interruption du traitement ou à une réduction de la dose dans l'un ou l'autre

des groupes de traitement sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Effets indésirables ayant le plus souvent mené à l'interruption du traitement ou

à une réduction de la dose au cours d'études comparatives avec placebo chez des patients

épileptiques

KEPPRA

(n = 672)

Placebo

(n = 351)

Asthénie

9 (1,3 %)

3 (0,9 %)

Céphalée

8 (1,2 %)

2 (0,6 %)

Convulsions

16 (2,4 %)

10 (2,8 %)

Étourdissements

11 (1,6 %)

Somnolence

31 (4,6 %)

6 (1,7 %)

Éruption cutanée

5 (1,4 %)

Globalement, le profil d'effets indésirables de KEPPRA était comparable chez la femme et chez

l'homme. Les données sont insuffisantes pour permettre une analyse de la distribution des effets

indésirables selon l'âge et la race.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études comparatives sur KEPPRA pour

le traitement de formes d'épilepsie autres que les indications approuvées dans la présente

monographie : trouble de l'équilibre, trouble de l'attention, eczéma, hyperkinésie, trouble de

mémoire, myalgie, rhinopharyngite, prurit, sautes d'humeur, vision trouble, agressivité, agitation,

dépression et irritabilité.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Après la commercialisation, les effets sur le système nerveux et les troubles psychiatriques ont

été les effets indésirables les plus fréquents. Outre les effets indésirables signalés lors des études

cliniques et susmentionnés, les effets suivants ont été signalés après l'homologation. On ne

dispose pas de données suffisantes pour apprécier leur fréquence au sein de la population ciblée.

Troubles sanguins et lymphatiques :

agranulocytose, leucopénie, neutropénie, pancytopénie

(s'accompagnant de dépression médullaire dans certains cas) et thrombocytopénie

Troubles cardiaques :

allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 13 de 38

Troubles du système nerveux :

encéphalopathie, paresthésie, choréo-athétose, dyskinésie,

léthargie, trouble de la marche, augmentation de la fréquence des crises convulsives

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

diminution du poids, cas d’hypokaliémie et

d’hypomagnésémie associés à l’utilisation du lévétiracétam,

hyponatrémie

Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif :

faiblesse musculaire; une

rhabdomyolyse ou une élévation de la créatine phosphokinase sanguine ont été signalées chez

diverses populations de patients, cependant, la fréquence plus élevée de tels cas observée chez

les patients japonais pourrait indiquer un risque plus élevé chez ceux-ci.

Troubles du foie/des voies biliaires/du pancréas :

résultats anormaux aux épreuves de la

fonction hépatique, hépatite, insuffisance hépatique, pancréatite (voir

Insuffisance hépatique

dessous)

Troubles psychiatriques :

comportement anormal, colère, crises de panique, anxiété, confusion

mentale, délire, hallucinations, troubles psychotiques, paranoïa (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais

cliniques, Effets indésirables sur le système nerveux central)

comportement suicidaire (y

compris des suicides réussis; voir

MISES EN GARDE, Troubles psychiatriques)

Troubles rénaux et urinaires :

Des lésions rénales aiguës (y compris des cas d’insuffisance

rénale aiguë et de néphrite) ont été signalées chez des patients traités par le lévétiracétam.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de

Stevens-Johnson, réactions d’hypersensibilité touchant plusieurs organes (DRESS), érythème

polymorphe, œdème de Quincke (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Réactions

d’hypersensibilité

), alopécie (plusieurs cas d’alopécie se sont résorbés à l’arrêt du traitement)

par le lévétiracétam.

Troubles

système

immunitaire :

réactions

d’hypersensibilité

telles

syndrome

Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, les réactions d’hypersensibilité touchant

plusieurs organes (DRESS) et les réactions anaphylactiques (voir

MISES ET GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité

Insuffisance hépatique : Des élévations d'enzymes hépatiques ont été signalées chez des patients

recevant KEPPRA, seul ou en concomitance avec d'autres médicaments. Des cas d'hépatite et

d'insuffisance hépatique chez des patients recevant KEPPRA, seul ou en concomitance avec

d'autres médicaments, ont également été signalés.

toxicité

fœtale

associée

l’emploi

concomitant

lévétiracétam

d’autres

antiépileptiques ont été signalés dans des registres sur les grossesses.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 14 de 38

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Études

in vitro

sur le risque d'interactions métaboliques

Des études

in vitro

ont montré que le lévétiracétam et son principal métabolite n'inhibent pas

l'activité des principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique chez l'humain (CYP3A4,

2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), des UDP-glucuronosyl-transférases (UGT1A6 pour

l'acétaminophène, UGT1A1pour l'éthinylestradiol et UGT[pI6.2] pour le

p

-nitrophénol) et de

l'époxyde-hydroxylase. En outre, le lévétiracétam n'influe pas sur la glucoronidation

in vitro

l'acide valproïque. Dans des cultures d'hépatocytes humains, le lévétiracétam n'a pas causé

d'induction enzymatique.

Le lévétiracétam circule surtout librement, sans liaison avec les protéines plasmatiques (moins de

10 % sous forme liée). Par conséquent, toute interaction cliniquement significative avec d'autres

médicaments résultant d'une compétition pour les sites de liaison aux protéines est peu probable.

Ainsi, les données

in vitro

, couplées aux caractéristiques pharmacocinétiques du médicament,

indiquent que KEPPRA risque peu de participer à des interactions d'ordre pharmacocinétique.

Interactions médicament-médicament

Autres antiépileptiques

Pour évaluer le risque d'interactions médicamenteuses entre KEPPRA et d'autres antiépileptiques

(phénytoïne,

carbamazépine,

acide

valproïque,

phénobarbital,

lamotrigine,

gabapentine

primidone), on a mesuré les concentrations sériques du lévétiracétam et de ces antiépileptiques

au cours d'études cliniques comparatives avec placebo. Les données obtenues indiquent que le

lévétiracétam

n'influe

significativement

concentrations

plasmatiques

autres

antiépileptiques, tout comme ces derniers ne modifient pas significativement les concentrations

plasmatiques du lévétiracétam.

Dans le cas de deux de ces antiépileptiques – la phénytoïne et le valproate – on a réalisé des

études formelles sur les interactions pharmacocinétiques avec KEPPRA. KEPPRA a été

administré en concomitance avec la phénytoïne ou le valproate à raison de 3000 mg/jour et de

1000 mg/jour, respectivement. On n'a observé aucune interaction significative sur le plan

clinique.

Des rapports de pharmacovigilance indiquent que l’emploi concomitant de carbamazépine et de

lévétiracétam a accru la toxicité attribuable à la carbamazépine (p. ex., nystagmus, nausées,

vomissements).

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 15 de 38

Antiacides

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet des antiacides sur l'absorption du

lévétiracétam.

Alcool

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Méthotrexate

Dans de très rares cas, l’administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate a

entraîné une réduction de la clairance du méthotrexate, donnant lieu à l’augmentation des

concentrations sanguines de méthotrexate – ou à la persistance de ces concentrations – à un

niveau potentiellement toxique. Lorsque ces deux agents sont administrés ensemble, il faut en

surveiller étroitement les concentrations sanguines.

Contraceptifs oraux

On a réalisé, chez des sujets sains, une étude sur les interactions pharmacocinétiques cliniques

entre un contraceptif oral contenant 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel et la

plus faible dose thérapeutique de KEPPRA (500 mg 2 f.p.j.). On n'a observé aucune interaction

pharmacocinétique cliniquement significative.

Cela dit, aucune étude n'a été réalisée sur le risque d'interaction pharmacocinétique associé à

KEPPRA administré comme traitement adjuvant aux doses recommandées. Le médecin doit

donc prévenir ses patientes de prêter attention à tout saignement ou saignotement vaginal

anormal et de lui signaler ces derniers sans délai.

Digoxine

KEPPRA (1000 mg 2 f.p.j.) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques ni les paramètres

pharmacodynamiques (ECG) de la digoxine administrée à raison 0,25 mg par jour. La prise

concomitante de digoxine n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam.

Warfarine

KEPPRA (1000 mg 2 f.p.j.) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques des énantiomères

R

S

de la warfarine (2,5 mg, 5 mg ou 7,5 mg par jour). Le temps de prothrombine n'a pas été

modifié par le lévétiracétam. La prise concomitante de warfarine n'a pas modifié les paramètres

pharmacocinétiques du lévétiracétam.

Probénécide

Le probénécide, inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, administré à raison de 500 mg 4 f.p.j.

n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam (1000 mg 2 f.p.j.). La C

eqmax

du métabolite (ucb L057) était environ 2 fois plus élevée en présence de probénécide, et la

clairance rénale de l'ucb L057 a diminué de 60 % en présence de probénécide, sans doute en

raison d'une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire d'ucb L057. L'effet de KEPPRA sur

les paramètres pharmacocinétiques du probénécide n'a pas été évalué.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 16 de 38

Interactions médicament-aliment

Après l'administration par voie orale, le lévétiracétam est rapidement et presque complètement

absorbé. L’ampleur de l’absorption du lévétiracétam n’a pas été affectée par les aliments, mais la

vitesse d’absorption a été légèrement réduite.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec des produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été étudiées

Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire

On n’a pas signalé d’interactions avec les analyses de laboratoire.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes

Le traitement doit être amorcé à une dose quotidienne de 1000 mg, fractionnée en deux prises

(500 mg 2 f.p.j.). Selon la réponse clinique du patient et la tolérabilité du médicament, la

posologie peut être augmentée par paliers

de 1000 mg/jour toutes les 2 semaines, jusqu'à

concurrence de la dose maximale recommandée de 3000 mg/jour.

Les études cliniques ont permis d'établir l'efficacité de doses quotidiennes de 1000, 2000 et

3000 mg fractionnées en deux prises. On a observé une tendance vers une réponse accrue aux

doses plus élevées, mais on n'a pas noté d'accroissement systématique de la réponse sous l'effet

d'une augmentation de la dose. Les données tirées d'études cliniques comparatives quant à

l'innocuité de doses supérieures à 3000 mg/jour sont restreintes (une quarantaine de patients), de

sorte que ces doses ne sont pas recommandées.

KEPPRA s'administre par voie orale, sans égard à la prise de nourriture. Après l’administration

orale du lévétiracétam, le goût amer de celui-ci peut être ressenti.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée représente environ 66 % de la dose de

lévétiracétam administrée. La posologie de KEPPRA doit être réduite en présence d'une atteinte

rénale (voir le Tableau 4 ci-après). Les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale

doivent recevoir des doses supplémentaires après la dialyse. Pour pouvoir se servir du tableau, on

doit évaluer la clairance de la créatinine (Cl

) en mL/min afin de déterminer la posologie à

administrer.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 17 de 38

La Cl

en mL/min peut être calculée à partir du taux sérique de créatinine (mg/dL) au moyen de

la formule suivante :

[140-âge (ans)] x poids (kg)

= --------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dL)

Ensuite, ajuster la Cl

en fonction de la surface corporelle (SC), comme suit :

(mL/min)

(mL/min/1,73 m

) = ------------------------------ x 1,73

SC du patient (m

Tableau 4 : Ajustements posologiques en cas d'atteinte rénale

Groupe

Clairance de la

créatinine

(mL/min/1,73 m

2

)

Posologie et fréquence

Fonction normale

≥ 80

500 à 1500 mg 2 f.p.j.

Légère

50 à 79

500 à 1000 mg 2 f.p.j.

Modérée

30 à 49

250 à 750 mg 2 f.p.j.

Sévère*

< 30

250 à 500 mg 2 f.p.j.

Terminale – patients dialysés (1)

500 à 1000 mg 1 f.p.j.

(1) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

* ou selon le meilleur jugement clinique

Atteinte hépatique

Aucun ajustement posologique ne s'impose en présence d'une atteinte hépatique légère ou

modérée. Chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère, la clairance de la créatinine

peut donner lieu à une sous-estimation de l'atteinte rénale. Par conséquent, on recommande une

réduction de 50 % de la dose d'entretien quotidienne lorsque la clairance de la créatinine est

< 60 mL/min/1,73 m

Personnes âgées

La détermination et la progression de la dose doivent inciter à la prudence chez les personnes

âgées, car la fonction rénale se détériore avec l'âge.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose et qu’il s’en aperçoit dans les quelques heures qui suivent, on doit

lui indiquer de prendre KEPPRA dès qu’il constate son oubli. Si l’heure de sa prochaine dose

approche, on doit lui dire de prendre son médicament en suivant l’horaire habituel. Les patients

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 18 de 38

ne doivent pas prendre deux doses à la fois.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Symptômes

Le cas de surdosage le plus élevé signalé avec KEPPRA correspond à environ 10 fois la dose

thérapeutique. Dans la majorité des cas de surdosage, de multiples médicaments étaient en cause.

Les symptômes observés à la suite d'un surdosage de KEPPRA étaient la somnolence, l'agitation,

l'agressivité, la diminution de la conscience, la dépression respiratoire et le coma. La dose

minimale létale par voie orale chez le rat est au moins 233 fois plus élevée que la dose maximale

administrée dans le cadre des études cliniques.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique pour le traitement du surdosage par KEPPRA. Le traitement

est symptomatique et peut faire appel à l'hémodialyse. S'il y a lieu, on doit tenter d'éliminer la

portion non absorbée du médicament en provoquant des vomissements ou en effectuant un

lavage gastrique; les précautions d'usage doivent être prises pour éviter l'obstruction des voies

respiratoires. Un traitement de soutien général est indiqué, y compris la surveillance des signes

vitaux et de l'état clinique du patient.

Les techniques standard d'hémodialyse permettent d'extraire une fraction significative du

lévétiracétam (environ 50 % en 4 heures) et doivent être envisagées en cas de surdosage. Bien

que l'hémodialyse n'ait pas été employée dans les quelques cas connus de surdosage, elle peut

être indiquée selon l'état clinique du patient ou en cas d'atteinte rénale importante.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

Le lévétiracétam est un médicament de la classe des pyrrolidines dont la structure chimique n'est

pas apparentée à celle des antiépileptiques actuellement sur le marché. Comme c'est le cas pour

d'autres agents de cette classe, le mode d'action du lévétiracétam chez l’homme demeure inconnu

(voir

PHARMACOLOGIE, Études précliniques

, au sujet des données

in vitro

in vivo

expérimentales chez l'animal).

Pharmacocinétique

Les études visant à évaluer le profil pharmacocinétique du lévétiracétam après l'administration de

doses uniques ou répétées portaient sur des volontaires sains, des adultes et des enfants

épileptiques, des personnes âgées ainsi que des sujets atteints d'une atteinte rénale ou hépatique.

Les résultats ont montré que l'absorption du lévétiracétam était rapide et presque complète après

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 19 de 38

l'administration par voie orale. Le profil pharmacocinétique est linéaire et montre peu de

variabilité intra-individuelle ou inter-individuelle. L'administration de doses répétées ne modifie

pas la clairance. Le degré d'absorption du lévétiracétam demeure inchangé lorsque ce dernier est

ingéré avec de la nourriture, mais l'absorption s'en trouve ralentie. Le lévétiracétam a peu

d'affinité pour les protéines plasmatiques (moins de 10 % sous forme liée), et son volume de

distribution s'approche du volume d'eau intracellulaire et extracellulaire. Soixante-six pour cent

de la dose (66 %) est excrétée par les reins sous forme inchangée. L'hydrolyse enzymatique du

groupe carboxamide constitue la principale voie métabolique du lévétiracétam (24 % de la dose).

Cette biotransformation est indépendante du cytochrome P450 hépatique. Les métabolites

n'exercent pas d'activité pharmacodynamique connue et sont excrétés par les reins. Selon les

études, la demi-vie plasmatique du lévétiracétam varie entre 6 et 8 heures. Elle est plus longue

chez les personnes présentant une atteinte rénale et les personnes âgées (principalement en raison

d'une clairance rénale réduite).

Compte

tenu

profil

pharmacocinétique

lévétiracétam,

interactions

métaboliques

associées au lévétiracétam sont peu probables.

Le profil pharmacocinétique du lévétiracétam est comparable chez les sujets sains et les sujets

épileptiques.

Compte

tenu

l'absorption

complète

linéaire

lévétiracétam,

concentrations

plasmatiques peuvent être calculées à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids

corporel et n'exigent pas de surveillance.

Le profil pharmacocinétique du lévétiracétam a été établi d'après des études de

pharmacocinétique à dose unique ou à doses multiples pouvant atteindre 5000 mg; ces études

portaient sur des volontaires sains (n = 98), des patients épileptiques (n = 58 adultes et n = 24

enfants), des personnes âgées (n = 16) et des sujets souffrant d'une atteinte rénale ou hépatique

(n = 36 et 16, respectivement).

Absorption

Après l'administration par voie orale, le lévétiracétam est rapidement et presque complètement

absorbé. La biodisponibilité des comprimés de lévétiracétam administrés par voie orale est de

100 %. Les concentrations plasmatiques maximales (C

) sont atteintes 1,3 heure après

l'administration. Le degré d'absorption du lévétiracétam est indépendant de la dose et de

l'ingestion de nourriture, mais celle-ci retarde le t

de 1,5 heure et réduit la C

de 20 %. Le

profil pharmacocinétique du lévétiracétam est linéaire dans l'éventail posologique de 500 à

5000 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 2 jours

d'administration biquotidienne. Après l'administration d'une dose unique de 1000 mg et de doses

répétées de 1000 mg 2 f.p.j., les concentrations plasmatiques maximales (C

) moyennes sont

habituellement de 31 et 43 µg/mL, respectivement.

Distribution

Le lévétiracétam et son métabolite principal ont peu d'affinité pour les protéines plasmatiques

(moins de 10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 L/kg, valeur

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 20 de 38

qui s'approche du volume d'eau corporelle totale. On ne dispose d'aucune donnée concernant la

distribution tissulaire chez l'humain.

Métabolisme

Chez l'humain, le lévétiracétam est faiblement métabolisé. La principale voie métabolique du

lévétiracétam consiste en l'hydrolyse enzymatique du groupe carboxamide, qui donne lieu à un

métabolite inactif sur le plan pharmacologique, l'acide carboxylé ucb L057 (24 % de la dose).

Cette biotransformation, qui est indépendante des isoenzymes du cytochrome P450 hépatique,

est réalisée par les sérine-estérases présentes dans divers tissus, y compris les cellules sanguines.

On a identifié deux autres métabolites de moindre importance, formés par hydroxylation de

l'anneau 2-oxo-pyrrolidine (2 % de la dose) et ouverture de l'anneau 2-oxo-pyrrolidine à la

position 5 (1 % de la dose). Le lévétiracétam et son métabolite principal ne subissent pas

d'interconversion énantiomérique.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lévétiracétam chez l'adulte est de 7 ± 1 heures et n'est pas influencée

par la dose, la voie d'administration ni par l'administration de doses répétées. Le lévétiracétam

est éliminé de la circulation générale par les reins sous forme inchangée, ce qui représente 66 %

de la dose administrée. La clairance corporelle totale est de 0,96 mL/min/kg et la clairance

rénale, de 0,6 mL/min/kg. Environ 93 % de la dose est excrétée dans les 48 heures suivant

l'administration. L'excrétion s'effectue par filtration glomérulaire, avec réabsorption tubulaire

partielle subséquente. Le métabolite principal, l'ucb L057, est excrété par filtration glomérulaire

et sécrétion tubulaire active, sa clairance rénale atteignant 4 mL/min/kg. L'élimination du

lévétiracétam est corrélée avec la clairance de la créatinine. La clairance du lévétiracétam est

donc réduite en présence d'une atteinte rénale (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

La pharmacocinétique du lévétiracétam a été évaluée chez 24 enfants (6 à 12 ans) après

l'administration d'une dose unique. La clairance corporelle apparente ajustée en fonction du poids

corporel était environ 40 % plus élevée que chez des adultes épileptiques.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du lévétiracétam a été évaluée chez 16 personnes âgées (61 à 88 ans), dont

11 de plus de 75 ans, dont la clairance de la créatinine variait de 30 à 74 mL/min. Après

l'administration par voie orale de doses biquotidiennes de 500 mg 2 f.p.j. pendant 10 jours, la

clairance corporelle totale était 38 % plus faible et la demi-vie, environ 40 % plus longue (10 à

11 heures) que chez des adultes sains. Ces résultats sont vraisemblablement attribuables à une

détérioration de la fonction rénale chez les personnes âgées.

Sexe

La C

et l'aire sous la courbe (ASC) du lévétiracétam étaient 20 % plus élevées chez les

femmes (n = 11) que chez les hommes (n = 12). Cependant, les valeurs de clairance ajustées en

fonction du poids corporel étaient comparables.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 21 de 38

Race

Aucune étude formelle n'a porté sur la variabilité pharmacocinétique du lévétiracétam selon la

race. Comme le lévétiracétam est principalement excrété par les reins et qu'il n'existe aucune

différence importante entre les races quant à la clairance de la créatinine, il semble peu probable

que la race influe sur les paramètres pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique

On a étudié le profil pharmacocinétique après l'administration d'une dose unique chez 16 sujets

souffrant d'une atteinte hépatique (n = 5 atteinte légère/classe A selon la classification de Child-

Pugh; n = 6 atteinte modérée/classe B selon la classification de Child-Pugh; n = 5 atteinte

sévère/classe C de Child-Pugh vs 5 témoins sains). Chez les sujets présentant une atteinte

hépatique légère ou modérée, par comparaison aux sujets sains, ni les paramètres

pharmacocinétiques moyens ni les paramètres pharmacocinétiques individuels du lévétiracétam

ne différaient sur le plan clinique. Chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère, la

clairance corporelle apparente moyenne était réduite de 50 % par rapport aux valeurs obtenues

chez des sujets sains, mais cette réduction était en grande partie imputable à une diminution de la

clairance rénale. On recommande donc une diminution de 50 % de la dose d'entretien

quotidienne en présence d'une clairance de la créatinine < 60 mL/min/1,73 m

(voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Insuffisance rénale

On a étudié le profil pharmacocinétique du lévétiracétam après l'administration d'une dose

unique

chez

sujets

souffrant

d'une

atteinte

rénale

(n = 7

atteinte

légère/Cl

79 mL/min;

n = 8

atteinte

modérée/Cl

mL/min;

n = 5

atteinte

sévère/Cl

< 30 mL/min), et n = 11 volontaires sains appariés. La clairance du lévétiracétam est corrélée

avec la clairance de la créatinine. Les paramètres du lévétiracétam après l'administration de doses

répétées ont pu être prédits à partir d'études portant sur des doses uniques. La clairance

corporelle apparente de la molécule mère, le lévétiracétam, était réduite d'environ 40 % chez les

sujets présentant une atteinte rénale légère, 50 % dans le groupe présentant une atteinte rénale

modérée et 60 % dans le groupe présentant une atteinte rénale sévère. Pour ce qui est du

métabolite principal du lévétiracétam, l'ucb L057, la diminution des valeurs de la clairance par

rapport aux valeurs de départ était plus marquée que la diminution enregistrée pour la molécule

mère dans tous les groupes de sujets.

Chez les sujets anuriques (insuffisance rénale terminale), la clairance corporelle apparente était

d'environ 30 % par rapport à des sujets sains. Environ 50 % de la quantité totale de lévétiracétam

dans l'organisme est extraite au cours d'une séance standard d'hémodialyse d'une durée de

4 heures.

posologie

lévétiracétam

doit

être

réduite

présence

d'une

atteinte

rénale,

l'administration de doses supplémentaires s'impose après une dialyse (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température variant entre 15 et 30 °C (59 et 86 °F).

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 22 de 38

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimés KEPPRA (lévétiracétam) à 250 mg : comprimés pelliculés sécables de couleur bleue

et de

forme oblongue, portant l’inscription

« ucb 250 »

d’un côté.

Offerts en

flacons de

120 comprimés.

Comprimés KEPPRA (lévétiracétam) à 500 mg : comprimés pelliculés sécables de couleur jaune

et de

forme oblongue, portant l’inscription

« ucb 500 »

d’un côté.

Offerts en

flacons de

120 comprimés.

Comprimés

KEPPRA

(lévétiracétam)

750 mg : comprimés

pelliculés

sécables

couleur

orangée et de forme oblongue, portant l’inscription « ucb 750 » d’un côté. Offerts en flacons de

120 comprimés.

Composition : La teneur en lévétiracétam des comprimés KEPPRA est celle qui figure sur

l’étiquette. Ingrédients non médicinaux : silice anhydre colloïdale, stéarate de magnésium

polyéthylèneglycol 3350, polyéthylèneglycol 6000, alcool polyvinylique, croscarmellose

sodique, talc, dioxyde de titane et colorants.

Les comprimés contiennent aussi les colorants suivants :

Comprimés à 250 mg : carmin d’indigo sur substrat d’aluminium

Comprimés à 500 mg : oxyde de fer jaune

Comprimés à 750 mg : jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium et oxyde de fer rouge

KEPPRA (lévétiracétam)

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune

lévétiracétam

Nom chimique :

(-)-(

S

-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

170,21

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description physique : Poudre cristalline, blanche ou blanchâtre, légèrement odorante et

au goût amer.

Solubilité : Fortement soluble dans l'eau (104,0 g/100 mL). Franchement soluble dans le

chloroforme (65,3 g/100 mL) et le méthanol (53,6 g/100 mL), soluble dans l'éthanol

(16,5 g/100 mL), peu soluble dans l'acétonitrile (5,7 g/100 mL) et pratiquement insoluble

dans le n-hexane.

pKa et pH : Le pKa du lévétiracétam est < -2 et ne peut être déterminé avec précision en

raison de l'instabilité chimique de la forme protonée.

La protonation du lévétiracétam s'amorce à des valeurs de H

situées entre -1 et -2.

Coefficient de partage : Le ∆ log P (log P

octanol

– log P

cyclohexane

) a été calculé à un pH de

7,4 avec une solution saline tamponnée au phosphate et à un pH de 1,0 avec une solution

de KCl/HCl. Le ∆ log P est de 3,65 à un pH de 7,4 et de 3,10 à un pH de 1,0.

Intervalle de fusion : 115 à 119 °C

KEPPRA (lévétiracétam)

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ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et modalités des essais

L'efficacité de KEPPRA comme traitement adjuvant (en concomitance avec d'autres

antiépileptiques) chez les adultes a été établie lors de trois études cliniques multicentriques,

randomisées, à double insu et comparatives avec placebo. Ces études portaient sur 904 adultes

qui avaient des antécédents de crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.

Méthodologie générale

Population de patients

Les sujets de ces trois études souffraient de crises partielles réfractaires depuis au moins 1 (ou 2)

an(s) lorsqu'ils ont été admis à l'étude. Ils avaient pris au préalable un nombre minimum

d'antiépileptiques classiques (1 ou 2) et, au moment de leur inclusion, recevaient un schéma

posologique stable ou d'au moins un antiépileptique. Pendant la période initiale de l'étude, les

patients devaient avoir subi au moins 12 crises partielles sur une période de 12 semaines (étude

N132), quatre crises partielles par période de 4 semaines (étude N051) ou deux crises partielles

par période de 4 semaines (étude N138).

Schémas posologiques

Après randomisation et après une période initiale prospective d'environ 12 semaines, les patients

recevaient un placebo ou le lévétiracétam à raison de 1000 mg, de 2000 mg ou de 3000 mg par

jour (selon l'étude), la dose étant fractionnée en deux prises dans tous les cas. Toutes les études

comportaient une période d'augmentation progressive de la dose échelonnée sur 2 ou 4 semaines,

puis une période de traitement d'entretien de 12 à 14 semaines.

Paramètres d'évaluation de l'efficacité

Le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était une comparaison inter-groupes de la

réduction

pourcentage

fréquence

hebdomadaire

crises

partielles

comparativement

placebo

pendant

totalité

période

traitement

randomisée

(augmentation progressive de la dose + traitement d'entretien). Les paramètres secondaires

d'évaluation de l'efficacité étaient les taux de répondeurs chez qui la fréquence des crises

partielles avait baissé de 50 % ou de 100 % pendant la totalité de la période de traitement

randomisée. Les résultats au chapitre de l'efficacité sont tirés d'une analyse en intention de

traiter, exception faite de quelques patients chez qui on ne disposait pas de données évaluables

sur la fréquence des crises.

La description figurant ci-dessus s'applique aux trois études décrites ci-après. Par conséquent,

seuls les principaux éléments distinctifs sont mentionnés.

Étude N132

Cette étude randomisée et à groupes parallèles, qui a été réalisée aux États-Unis, visait à

comparer un placebo (n = 95), KEPPRA à 1000 mg/jour (n = 98) et KEPPRA à 3000 mg/jour

(n = 101). Les résultats de l'étude N132 au chapitre de l'efficacité sont présentés dans le

Tableau 5.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 25 de 38

Tableau 5 : Réduction médiane en pourcentage, par rapport aux valeurs de départ, de la

fréquence hebdomadaire des crises partielles dans l'étude N132

Antiépileptiques

+ placebo

Antiépileptiques +

KEPPRA

à 1000 mg/jour

Antiépileptiques +

KEPPRA

à 3000 mg/jour

Valeur médiane de la

fréquence initiale des crises

1,77

2,53

2,08

Réduction en pourcentage de

la fréquence des crises

partielles

vs

valeurs de départ

6,9 %

36,9 %*

38,1 %*

p

< 0,001

vs

placebo

Étude N051

Cette étude croisée et randomisée, qui a été réalisée en Europe, visait à comparer un placebo

(n = 112), KEPPRA à 1000 mg (n = 106) et KEPPRA à 2000 mg (n = 106).

La première partie de l'étude (partie A) a été conçue pour être analysée comme une étude à

groupes parallèles. Les résultats de la partie A de l'étude N051 au chapitre de l'efficacité sont

présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Réduction médiane en pourcentage, par rapport aux valeurs de départ, de la

fréquence hebdomadaire des crises partielles dans la partie A de l'étude N051.

Antiépileptiques

+ placebo

Antiépileptiques +

KEPPRA à

1000 mg/jour

Antiépileptiques +

KEPPRA

à 2000 mg/jour

Valeur médiane de la fréquence

initiale des crises

2,46

2,82

2,59

Réduction en pourcentage de la

fréquence des crises partielles

vs

valeurs de départ

1,1 %

20,7 %*

24,4 %*

p

< 0,001

vs

placebo

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 26 de 38

Étude N138

Cette étude randomisée et à groupes parallèles, qui a été réalisée en Europe, visait à comparer un

placebo (n = 105) et KEPPRA à 3000 mg (n = 181). Les résultats de l'étude N138 au chapitre de

l'efficacité sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Réduction médiane en pourcentage, par rapport aux valeurs de départ, de la

fréquence hebdomadaire des crises partielles dans l'étude N138

Antiépileptiques

+ placebo

Antiépileptiques +

KEPPRA à

3000 mg/jour

Valeur médiane de la fréquence

initiale des crises

1,78

1,67

Réduction en pourcentage de la

fréquence des crises partielles

vs

valeurs de départ

7,3 %

36,8%*

p

< 0,001

vs

placebo

Taux de répondeurs

Les patients étaient classés en fonction de l'efficacité du traitement, c'est-à-dire la réduction en

pourcentage, par rapport aux valeurs de départ, de la fréquence hebdomadaire des crises

partielles, calculée pendant la totalité de la période de traitement randomisée. Le Tableau 8

précise le pourcentage des patients qui ont reçu le traitement par KEPPRA pendant au moins

21 jours et chez qui on a obtenu une réduction de la fréquence des crises d'au moins 50 % ou

100 % (patients exempts de crises) dans chacune des trois études pivots.

Tableau 8 : Taux de répondeurs, en fonction de la dose, chez les patients souffrant de crises

partielles pendant la totalité des périodes de traitement randomisées

Réduction en

pourcentage

Antiépileptiques +

placebo

Antiépileptiques +

KEPPRA à

1000 mg/jour

Antiépileptiques +

KEPPRA à

2000 mg/jour

Antiépileptiques +

KEPPRA à

3000 mg/jour

Étude N132

≥ 50 %

36 %

40 %

Absence de crises

(100 %)

Étude N051

≥ 50 %

21 %

34 %

Absence de crises

(100 %)

Étude N138

≥ 50 %

14 %

39 %

Absence de crises

(100 %)

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 27 de 38

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études précliniques

L'activité pharmacologique du lévétiracétam a été étudiée dans divers modèles animaux de crises

épileptiques aiguës et d'épilepsie chronique. Dans bon nombre de ces études, des antiépileptiques

classiques étaient utilisés comme agents de comparaison.

Le lévétiracétam a procuré une protection contre les crises dans des modèles d'épilepsie

chronique chez des animaux génétiquement prédisposés ou sensibilisés par embrasement qui

avaient des crises spontanées et récurrentes. Ce résultat s'oppose à l'absence d'activité

anticonvulsivante constatée dans deux épreuves déterminantes pour le criblage d'antiépileptiques,

soit les électrochocs maximaux (ECM) et la stimulation maximale par le pentylènetétrazole

(PTZ). En général, le lévétiracétam est dépourvu d'activité contre les crises uniques induites par

stimulation maximale au moyen de divers convulsivants et ne montre qu'une activité très réduite

dans les expériences de stimulation submaximale et les tests de détermination du seuil. Par

contre, on a observé que le lévétiracétam confère une protection contre la généralisation

secondaire des crises focales induites par deux convulsivants, la pilocarpine et l'acide kaïnique.

La valeur prédictive de ces modèles animaux quant au mode d'action est incertaine.

Des études

in vitro

ont révélé qu'à des concentrations pouvant atteindre 10 µM, le lévétiracétam

ne semblait pas entraîner de déplacement important du ligand sur les sites récepteurs connus

comme les sites de recaptage des benzodiazépines, du GABA (acide gamma-aminobutyrique), de

la glycine ou du NMDA (N-méthyl-D-aspartate) ni au niveau des systèmes de seconds

messagers. Il n'est pas clair si la liaison à l'un de ces sites est possible à des concentrations plus

élevées de lévétiracétam. Le lévétiracétam ne semble pas moduler les courants sodiques voltage-

dépendants et calciques de type T. Le lévétiracétam inhibe partiellement les courants calciques

de type N dans les neurones.

Un site de liaison pour le lévétiracétam (LEV), qui semble saturable, a été mis en évidence dans

des cerveaux de rat [

K

de 62 ± 20 nM et

B

de 4,5 ± 0,1 pmol/mg de protéine] et la moelle

épinière [

K

de 52 ± 14 nM et

B

de 1,6 ± 0,1 pmol/mg de protéine], à l'aide d'un dérivé tritié

du lévétiracétam ([

H]ucb 30889). Le [

H]LEV et le [

H]ucb 30889 sont des radioligands de

structure apparentée. On a privilégié l'utilisation du [

H]ucb 30889 dans les études de liaison, car

il se caractérisait par une affinité 10 fois plus marquée que le [

H]LEV pour leurs sites de liaison.

Chez le rat, il a été démontré que les deux radioligands marquent les mêmes sites de liaison. Ces

sites ont la même distribution tissulaire et se limitent presque exclusivement au cerveau. Chez le

rat, tous les sites marqués par le [

H]ucb 30889 peuvent être déplacés par le LEV non marqué.

Des données expérimentales montrent que ce site de liaison marqué par le [

H]ucb 30889 semble

être la protéine 2A de la vésicule synaptique (SV2A). On a aussi laissé entendre que le [

ucb 30889 pourrait se lier à la SV2A dans le cerveau humain [

K

de 53 ± 7 nM et

B

de 3,6 ±

0,7 pmol/mg de protéine] et les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) exprimant la

protéine recombinante humaine. Le résultat des études sur la liaison du [

H]ucb 30889 à la

membrane de cerveau de souris knockout SV2A se chiffrait à 79 ± 9 d.p.m./test

vs

933 ± 65

d.p.m./test de membrane de cerveau de souris sauvage. Le [

H]ucb 30889 se fixe à la SV2A,

mais pas aux protéines isoformes apparentées SV2B et SV2C, lesquelles sont exprimées dans

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 28 de 38

les fibroblastes. Les courbes de liaison générées à partir des expériences de compétition dans

les cellules CHO et le tissu de cortex cérébral humain n'ont pas mis au jour l'existence de

multiples sites de liaison SV2A comme c'est le cas pour le [

H]ucb 30889. C'est donc dire

que le LEV n'est pas sélectif ou qu'il l'est faiblement à l'égard des différents sites de liaison

SV2A.

On ignore la portée clinique de ces données chez l'humain.

TOXICOLOGIE

Toxicité générale

La toxicité générale du lévétiracétam après l'administration orale a été évaluée dans des études de

toxicité aiguë (chez la souris, le rat, le chien et le singe), subaiguë et chronique (2 à 52 semaines

ou plus chez la souris, le rat et le chien). Des études de toxicité aiguë (chez la souris, le rat et le

chien) et des études de toxicité d'une durée de 2 semaines (chez le rat et le chien) ont également

été réalisées en utilisant l'administration i.v.

Les études à dose unique chez la souris, le rat et le chien ont révélé un faible potentiel de toxicité

aiguë. Au cours de ces études, le lévétiracétam ne s'est révélé létal qu'après l'administration i.v.

Cependant, dans une étude subséquente chez la souris (test du micronoyau), une dose orale de 10

000 mg/kg a été létale. L'administration par voie orale n'est associée qu'à des signes cliniques

transitoires

(vomissements,

salivation,

tremblements,

baisse

l'activité

motrice,

ataxie,

tachypnée et décubitus latéral). Chez le chien, les vomissements constituent un effet limitant la

dose. L'administration répétée de lévétiracétam est bien tolérée. La mort n'a été observée qu'après

l'administration i.v. de 900 mg/kg chez le rat. En général, les signes cliniques étaient minimes

dans toutes les études et chez toutes les espèces, les effets le plus régulièrement observés étant

des signes neuromusculaires, la salivation et les vomissements chez le chien. Chez les rongeurs

seulement, des modifications hépatiques et rénales liées au traitement ont été signalées. Une

augmentation du poids du foie et une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires, toutes deux

réversibles, ont été observées chez les rats et les souris mâles et femelles. Une vacuolisation

centrolobulaire associée à des dépôts lipidiques a été relevée chez le rat mâle et la souris. Des

troubles rénaux, comprenant une néphropathie avec dépôts hyalins et l'exacerbation d'une

néphropathie progressive chronique et des modifications connexes, ont été observés chez le rat

mâle.

Ces troubles sont considérés comme une pathologie spécifique du rat mâle associée à une

accumulation d'α2-microglobuline dans les tubules proximaux; par conséquent, ils ne constituent

pas un risque applicable chez l'humain. Aucun organe cible n'a été identifié chez le chien. Aucun

décès, trouble organique ou autre manifestation irréversible de toxicité n'a été observé après

l'administration orale à long terme de doses maximales de 1800 mg/kg/jour chez le rat, de

960 mg/kg/jour chez la souris et de 1200 mg/kg/jour chez le chien.

Des études chez des animaux naissants ou jeunes ont indiqué que le potentiel de toxicité dans ce

groupe d'âge n'est pas supérieur au risque observé chez les animaux adultes. Des recherches

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 29 de 38

comportant l'administration orale de l'ucb L057, principal métabolite chez l'humain, pendant une

période maximale de 2 semaines, ont révélé un faible potentiel de toxicité chez le rat et le chien.

Reproduction

Aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles ou la capacité reproductrice n'a

été observé chez le rat à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour.

Chez le rat, l'administration de lévétiracétam à raison de 1800 mg/kg/jour avant l'accouplement

et pendant toute la gestation et la période de lactation a conduit à un léger retard du

développement fœtal et de l'ossification squelettique

in utero

ainsi qu'à une légère hausse de la

mortalité des ratons de la naissance au huitième jour post-partum; un léger retard de l'ossification

squelettique a été observé à la dose de 350 mg/kg/jour.

L'administration orale de doses maximales de 1800 mg/kg/jour à des rates du 15

jour de

gestation

jusqu'au

sevrage

jour

post-partum)

aucun

effet

observable

caractéristiques de la portée, ni sur la survie ou le développement des ratons. Une dose de

1800 mg/kg/jour chez le rat correspond à 30 fois la dose maximale recommandée chez l'humain

ou 6 fois la dose maximale recommandée convertie en mg/m

de surface corporelle.

L'administration de 400, 1200 ou 3600 mg/kg/jour à des rates gravides du 6

au 15

jour de

gestation a permis de fixer à 1200 mg/kg/jour la dose n'entraînant aucun effet indésirable relatif

quant

survie,

croissance

développement

embryo-fœtaux.

dose

3600 mg/kg/jour, on a relevé une légère augmentation de la proportion de fœtus présentant des

côtes surnuméraires (à la jonction thoracolombaire) et une faible diminution de l'ossification

squelettique. Cette dose, qui s'est avérée toxique pour la mère, correspond à 60 fois la dose

maximale recommandée chez l'humain ou à 12 fois la dose maximale recommandée convertie

en mg/m

de surface corporelle.

Chez des lapines gravides, la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur la survie, la croissance

et le développement embryo-fœtaux a été fixée à 200 mg/kg/jour, mais cette dose produisait des

effets indésirables chez la mère. À la dose maximale de 1800 mg/kg/jour, les anomalies fœtales

étaient 2,5 fois plus fréquentes, et une toxicité marquée était observable chez la mère. Ces

résultats n'ont pas été confirmés dans deux autres études. La dose de 1800 mg/kg/jour correspond

fois

dose

maximale

recommandée

chez

l'humain

fois

dose

maximale

recommandée convertie en mg/m

de surface corporelle.

Au cours d'une étude réalisée chez des souris gravides, le lévétiracétam administré à raison de

3000 mg/kg/jour du 6

au 15

jour de gestation a donné lieu à un léger retard de la croissance et

l'ossification

squelettique,

mais

aucun

effet

survie

développement

morphologique. Les concentrations plasmatiques du lévétiracétam voisines du t

étaient 20 fois

plus élevées que les concentrations maximales mesurées chez l'humain après l'administration de

3000 mg/jour.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 30 de 38

Carcinogenèse et mutagenèse

Carcinogenèse

Aucun effet carcinogène n'a été observé dans une étude chez le rat comportant l'administration

de lévétiracétam dans la nourriture à raison de 50, de 300 et de 1800 mg/kg/jour pendant

104 semaines. Deux études ont été réalisées chez la souris. Dans l'une de ces études, les souris

ont reçu 60, 240 et 960 mg/kg/jour de lévétiracétam dans la nourriture pendant 80 semaines (la

dose élevée est équivalente au double de la

dose maximale recommandée chez l'humain

[DMRH] en termes de mg/m

ou d'exposition). Dans la seconde étude, les souris ont reçu du

lévétiracétam par gavage oral pendant 2 ans à raison de 1000, 2000 et 4000 mg/kg/jour. Vu le

faible taux de survie à la dose maximale de 4000 mg/kg/jour dans cette étude, la dose maximale

a été ramenée à 3000 mg/kg/jour (l'équivalent de 12 fois la DMRH). Aucun signe de potentiel

carcinogène n'a été observé dans l'une ou l'autre de ces études.

Mutagenèse

Le lévétiracétam n'a pas exercé d'effet mutagène dans le test d'Ames ni dans le test

in vitro

visant

à mettre en évidence une mutation au locus de l'enzyme HGPRT sur des cellules mammaliennes

(cellules ovariennes du hamster chinois). De même, il n'a pas induit d'effet clastogène dans une

analyse

in vitro

de chromosomes en métaphase provenant de cellules ovariennes du hamster

chinois ni dans le test du micronoyau

in vivo

chez la souris. Le produit de l'hydrolyse du

lévétiracétam et métabolite principal de ce dernier chez l'humain (ucb L057) n'était pas mutagène

dans le test d'Ames ni dans le test

in vitro

du lymphome chez la souris.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 31 de 38

RÉFÉRENCES

Mode d'action

Klitgaard H.

Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs?

Epilepsia

2001;42 Suppl 4:13-8. Article-synthèse.

Pharmacologie – Études précliniques

Bimstiel S, Wilfert E, Beck SG. Levetiracetam (L059) affects

in vitro

models of epilepsy in CA3

pyramidal neurons without altering normal synaptic transmission.

Naunyn-Schmiedeberg's Arch

Pharmacol

1997; 356, 611-618.

Gillard M, Fuks B, Michel P,

et al.

Binding characteristics of [

H]ucb 30889 to levetiracetam

binding sites in rat brain.

Eur J Pharmacol

2003; 478:1-9.

Gillard M, Chatelain P, Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle

protein 2A (SV2A) in human brain and in CHO cells expressing the human recombinant protein.

Eur J Pharmacol 2006

; 536:102-108.

Klitgaard H, Matagne A, Gobert J, Wülfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in

rodent models of seizures and epilepsy.

Eur J Pharmacol

1998; 353:191-206.

Lambeng N, Gillard M, Vertongen P,

et al

. Characterization of [

H]ucb 30889 binding to

synaptic vesicle protein 2A in the rat spinal cord.

Eur J Pharmacol

2005; 520:70-76.

Lamberty Y, Margineanu DG, Klitgaard H, 2000. Absence of Negative Impact of Levetiracetam

on Cognitive Function and Memory in Normal and Amygdala-Kindled Rats. Epilepsy and

Behavior.

Löscher W, Hönack D. Profile of ucb L059, a novel anticonvulsnat drug, in models of partial and

generalized epilepsy in mice and rats.

Eur J Pharmacol

1993; 232:147-158.

Löscher W, Hönack, D, Rundfeldt, C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant

levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal epilepsy.

J Pharmacol Exp Ther

1998; 284:474-479.

Lukyanetz EA, Shkryl VM, Kostyuk PG. Selective blockade of N-type calcium channels by

levetiracetam.

Epilepsia

janv. 2002; 43(1):9-18.

Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, Kensel-Hammes P, Bajjalieh SM, Matagne A, Fuks B. The

synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. PNAS

2004; 101(26):9861-9866.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 32 de 38

Margineanu DG, Wülfert E. ucb L059, a novel anticonvulsant, reduces bicuculline-induced

hyperexcitability in rat hippocampal CA3

in vivo

Eur J Pharmacol

1995; 286, 321-325.

Margineanu DG, Klitgaard H. Inhibition of neuronal hypersynchrony in vitro differentiates

levetiracetam from classical antiepileptic drugs.

Pharmacol Res

2000; 42 (4):281-285.

Noyer M, Gillard M, Matagne A, Hénichart JP, Wülfert E. The novel antiepileptic drug

levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes.

Eur J

Pharmacol

1995; 286:137-146.

Rigo JM, Hans G, Nguyen L, Rocher V, Belachew S, Malgrange B, Leprince P, Moonen G,

Selak I, Matagne A, Klitgaard H. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by

negative allosteric modulators of neuronal GABA- and glycine-gated currents.

Br J Pharmacol

juillet 2002; 136(5):659-72.

Sills GJ, Leach JP, Fraser CM, Forrest G, Patsalos PN, Brodie MJ. Neurochemical studies with

the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain.

Eur J Pharmacol

avril 1997; 325(1):35-

Tong X, Patsalos PN. A microdialysis study of the novel antiepileptic drug levetiracetam:

extracellular pharmacokinetics and effect on taurine in rat brain.

Br J Pharmacol

juillet 2001,

133(6):867-74.

Zona C, Niespodziany I, Marchetti C, Klitgaard H, Bernardi G, Margineanu DG. Levetiracetam

does not modulate neuronal voltage-gated Na+ and T-type Ca2+ currents.

Seizure

juin 2001;

10(4):279-86.

Études cliniques

Ben-Menachem E, Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/day in patients

with refractory partial onset seizures: a multicentre, double-blind, responder-selected study

evaluating monotherapy.

Epilepsia

2000; 41(10)1276-1283.

Betts T, Waegemans T, Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group

study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily

and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy.

Seizure

2000; 9: 80-87.

Browne TR, Szabo GK, Leppik IE, Josephs E, Paz J, Baltes E, Jensen CM. Absence of

pharmacokinetic drug interaction of levetiracetam with Phenytoin in patients with epilepsy

determines by new technique.

Journal of Clinical Pharmacology

juin 2000; 40: 590-595.

Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, Dreifuss F, Gauer LJ, Leppik I. Levetiracetam for partial

seizures: Results of a double-blind, randomized clinical trial.

Neurology

juillet 2000; 55 (2) 236-

242.

KEPPRA (lévétiracétam)

Page 33 de 38

French J, Edrich P, Cramer JA. A systemic review of the safety profile of levetiracetam: a new

antiepileptic drug.

Epilepsy Res

nov. 2001; 47(1-2):77-90. Article-synthèse.

Krakow K, Walker M, Otoul C, Sander JW. Long-term continuation of levetiracetam in patients

with refractory epilepsy.

Neurology

26 juin 2001; 56(12):1772-4.

Levy RH, Ragueneau-Majlessi I, Baltes E. Repeated administration of the novel antiepileptic

agent levetiracetam does not alter digoxin pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy

volunteers.

Epilepsy Res

août 2001; 46(2):93-9.

Pellock JM, Glauser TA, Bebin EM, Fountain NB, Ritter FJ, Coupez RM, Shields WD.

Pharmacokinetic study of levetiracetam in children.

Epilepsia

déc. 2001; 42(12):1574-9.

Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of

an oral contraceptive in healthy women.

Epilepsia

juillet 2002; 43(7); 697-702.

Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Meyerhoff C. Lack of effect of repeated administration of

levetiracetam on the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of warfarin.

Epilepsy Res

nov. 2001; 47(1-2):55-63.

Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P. Multicenter double-blind, randomized,

placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial

seizures. European Levetiracetam Study Group.

Epilepsia

sept 2000; 41(9):1179-86.

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d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

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tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

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question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

KEPPRA est un médicament d’ordonnance employé pour aider à

réduire le nombre de crises d’épilepsie lorsqu’il est employé en

association avec d’autres médicaments destinés à traiter les crises

d’épilepsie chez des adultes de 18 ans ou plus.

Les effets de ce médicament :

KEPPRA appartient à une famille de médicaments appelés

« antiépileptiques », destinés à traitement de l’épilepsie. On ne

connaît pas le mode d’action exact selon lequel KEPPRA traite les

crises d’épilepsie.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas KEPPRA si vous êtes allergique au lévétiracétam ou

à tout autre ingrédient de KEPPRA indiqué à la section Les

ingrédients non médicinaux, ci-dessous.

L’ingrédient médicinal est :

Lévétiracétam

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Ingrédients non médicinaux des comprimés KEPPRA :

silice

anhydre colloïdale, stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol

3350, polyéthylèneglycol 6000, alcool polyvinylique,

croscarmellose sodique, talc, dioxyde de titane et colorants.

Les comprimés contiennent aussi les colorants suivants :

250 mg :

carmin d’indigo sur substrat d’aluminium

500 mg :

oxyde de fer jaune

750 mg :

jaune soleil FCF sur substrat d’aluminium et oxyde de fer

rouge

Les formes posologiques sont :

KEPPRA se présente en comprimés dosés à 250, 500 et 750 mg de

lévétiracétam.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Étant donné que KEPPRA peut affecter votre vigilance et votre

coordination, il est très important que vous évitiez d’effectuer

des tâches possiblement dangereuses, comme conduire un

véhicule ou faire fonctionner des machines, tant et aussi

longtemps que vous ne savez pas comment KEPPRA agit sur

vous.

Un très petit nombre de personnes peuvent avoir des idées

suicidaires (songer à se faire du mal ou à s’enlever la vie) lors

de la prise d’anticonvulsivants comme KEPPRA. S’il vous

arrive d’avoir de telles pensées, communiquez immédiatement

avec votre médecin.

Ne cessez pas de prendre KEPPRA sans

d’abord consulter votre médecin.

Réactions allergiques graves touchant la peau et d’autres

organes :

Il est impossible de prédire si une éruption cutanée légère peut

se transformer en réaction grave. Des réactions cutanées graves

appelées

syndrome de Stevens-Johnson

nécrolyse épidermique

toxique

réactions

d’hypersensibilité

touchant

plusieurs

organes

ont été signalées durant le traitement par KEPPRA.

Bien

qu’elles

soient

très

rares,

formes

graves

réactions peuvent entraîner la mort. Consultez immédiatement

un médecin si vous présentez au moins deux des manifestations

suivantes :

une éruption cutanée ou toute réaction cutanée grave,

comme des cloques, des ampoules ou la peau qui pèle

sur les lèvres, les yeux ou la bouche;

de la fièvre;

une enflure des glandes;

de la douleur aux articulations;

des troubles du foie, des reins, du cœur, des poumons

ou d’autres organes;

des réactions allergiques (anaphylaxie ou œdème de

Quincke) telles que : enflure du visage, des lèvres, des

yeux, de la langue et de la gorge, difficulté à avaler ou

à respirer et urticaire.

AVANT d’employer KEPPRA, consultez votre médecin ou

votre pharmacien si :

vous avez des troubles de santé, y compris ceux que

vous avez présentés antérieurement;

vous êtes atteint d’une maladie rénale;

vous avez déjà présenté une réaction d’hypersensibilité

inhabituelle (éruption cutanée ou tout autre signe

d’allergie) à un autre anticonvulsivant;

vous prenez tout autre médicament, y compris un

médicament vendu sans ordonnance;

vous avez des infections à répétition ou des troubles de

la coagulation sanguine;

vous avez déjà présenté des troubles du rythme

cardiaque

(battements

cœur)

prenez

médicaments

pourrait

modifier

votre

rythme

cardiaque;

vous êtes enceinte ou songez à le devenir. La prise de

plusieurs antiépileptiques durant la grossesse accroît le

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

KEPPRA®

Page 35

risque de malformation congénitale. Votre médecin et

vous devrez décider si le traitement par KEPPRA peut

vous convenir pendant votre grossesse. Si vous employez

KEPPRA pendant la grossesse, demandez à votre

professionnel de la santé de vous inscrire au

North

American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry

, en

appelant au 888-233-2334 (sans frais). Les femmes

enceintes qui prévoient prendre KEPPRA doivent joindre

le registre de grossesse afin de permettre la collecte de

données importantes au sujet de l’emploi de KEPPRA

pendant la grossesse;

vous allaitez. On sait que KEPPRA est excrété dans le lait

maternel et qu’il peut causer des effets nocifs chez votre

enfant. Votre médecin et vous devrez faire un choix entre

le traitement par KEPPRA ou l’allaitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez,

y compris les médicaments d’ordonnance et en vente libre, les

vitamines et les suppléments à base d’herbes médicinales.

KEPPRA et d’autres médicaments peuvent s’affecter

mutuellement.

Si vous êtes une femme et prenez un contraceptif oral, surveillez

les signes de menstruation irrégulière ou les saignements vaginaux

légers et, s'il y a lieu, signalez-les immédiatement à votre médecin,

car ils pourraient vouloir dire que votre contraceptif oral n'est pas

efficace et que vous risquez une grossesse.

Si vous prenez du méthotrexate – un médicament utilisé pour

traiter certains types de cancer, le psoriasis grave et la polyarthrite

rhumatoïde – informez-en votre médecin. La prise simultanée de

KEPPRA et de méthotrexate peut être néfaste.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle chez l’adulte :

Les comprimés KEPPRA doivent être pris par voie orale 2 fois par

jour, soit le matin et le soir, environ à la même heure chaque jour.

Le traitement par KEPPRA est généralement amorcé à une dose de

1000 mg, fractionnée en 2 prises quotidiennes, soit 500 mg le

matin et 500 mg le soir. Après 2 semaines, la dose peut être

augmentée. La dose quotidienne d’entretien varie habituellement

de 1000 à 3000 mg.

Votre médecin pourrait vous prescrire une dose différente si vous

présentez des troubles rénaux.

KEPPRA peut être pris avec ou sans nourriture. Après

l’administration orale du lévétiracétam, le goût amer de celui-ci

peut être ressenti.

Si votre médecin décide de mettre fin à votre traitement par

KEPPRA, il réduira la dose graduellement, afin de prévenir la

récidive ou l’aggravation de vos symptômes.

Il est très important que vous preniez KEPPRA exactement tel que

vous l’a prescrit votre médecin. Ne cessez pas de le prendre de

façon soudaine. Ne modifiez jamais la dose de votre propre

chef. Ne cessez pas de prendre KEPPRA ou tout autre

médicament destiné au traitement des crises d’épilepsie à moins

que votre professionnel de la santé vous ait indiqué de le faire.

Le fait de cesser de prendre ces médicaments de manière

soudaine peut entraîner des crises d’épilepsie incessantes (état

de mal épileptique), un trouble très grave.

Informez votre professionnel de la santé si vos crises

s’aggravent ou si vous en présentez tout nouveau type.

Rappel : Ce médicament a été prescrit uniquement pour

vous. Ne le donnez à personne d’autre. Si vous avez besoin

d’obtenir des conseils ou de plus amples renseignements,

veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service d'urgence d'un hôpital ou

le centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée :

Si vous oubliez un comprimé, prenez-le dès que vous y pensez,

puis poursuivez votre traitement normalement. Par contre, si

vous y pensez à peu près au moment de la dose suivante,

omettez la dose oubliée et poursuivez votre traitement

normalement.

Ne prenez pas 2 doses à la fois

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Effets secondaires les plus fréquents :

somnolence;

faiblesse;

infection (comme le rhume);

étourdissements.

Autres effets secondaires :

manque de coordination;

vertige (sensation de tourner);

pensées anormales;

perte de mémoire (amnésie);

ecchymoses (bleus);

maux de dents;

mal de gorge, nez qui coule, congestion

nasale/sensation de tête pleine (sinusite);

indifférence (apathie).

Certaines personnes ressentent une somnolence extrême ou une

grande fatigue et ont de la difficulté à coordonner leurs muscles

normalement.

La chute de cheveux et de poils (alopécie) a été signalée; dans

plusieurs cas, les cheveux et les poils ont repoussé après l'arrêt

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

KEPPRA®

Page 36

du traitement par KEPPRA.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

KEPPRA®

Page 37

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Obtene

z des

soins

médica

ux

d’urge

nce

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Peu

fréquent

Songer à se faire

du mal ou à

s’enlever la vie

Rares

Réactions

allergiques

graves :

Enflure

du visage, des

yeux ou de la

langue, difficulté

à avaler,

respiration

sifflante, urticaire

et démangeaisons

généralisées,

éruption cutanée,

fièvre, crampes

abdominales,

inconfort ou

serrement à la

poitrine, difficulté

à respirer, perte

de conscience.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Obtene

z des

soins

médica

ux

d’urge

nce

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Réactions

cutanées graves

(syndrome de

Stevens-Johnson,

nécrolyse

épidermique

toxique,

réactions

d’hypersensi-

bilité touchant

plusieurs

organes) :

Deux

réactions parmi

les suivantes :

éruption cutanée

associée à des

démangeaisons,

rougeur,

ampoules,

cloques et

desquamation

touchant la peau

ou l’intérieur des

lèvres, les yeux,

la bouche, les

narines ou les

organes génitaux,

accompagnées de

fièvre, de

frissons, de maux

de tête, de toux,

de douleur

généralisée ou

d’enflure des

glandes, de

douleur

articulaire, de

jaunissement de

la peau ou des

yeux et d’urine

foncée.

Somnolence

extrême, grande

fatigue et/ou

difficulté à

coordonner ses

muscles

normalement

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

KEPPRA®

Page 38

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Obtene

z des

soins

médica

ux

d’urge

nce

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous les

cas

Sautes d’humeur

et modifications

du comportement

(anxiété,

irritabilité ou

colère,

dépression,

agressivité,

comportement

anormal et

agitation)

Aggravation

des crises

convulsives

Fréquence

inconnue

Symptômes

psychotiques :

hallucinations

(voir ou entendre

des choses qui

n’existent

pas),idées

délirantes

(pensées ou

croyances fausses

ou étranges),

paranoïa (intense

sentiment de

méfiance, crainte

de persécution) et

comportement

inhabituel

Rhabdomyolyse

douleurs ou

faiblesse

musculaires, urine

foncée

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de KEPPRA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés à température ambiante, entre

15 et 30 °C. Gardez ce médicament hors de la portée et de la vue

des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne à

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada.html

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html

.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète

du produit, préparée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, UCB Canada Inc., au

1-866-709-8444.

Ce dépliant a été produit par UCB Canada Inc.

Dernière révision : 21 décembre 2020

®

KEPPRA est une marque déposée des entreprises du groupe

UCB.

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