KARBIS 32 mg, comprimé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 11/04/2012

Dénomination du médicament

KARBIS 32 mg, comprimé

Candésartan cilexétil

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que KARBIS 32 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre KARBIS 32 mg, comprimé ?

3. Comment prendre KARBIS 32 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver KARBIS 32 mg, comprimé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE KARBIS 32 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Votre médicament s'appelle KARBIS 32 mg, comprimé. Le principe actif est le candésartan cilexétil. Il appartient à un groupe

de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il agit en relâchant et en dilatant vos vaisseaux

sanguins, ce qui aide à abaisser votre pression artérielle. Il aide également votre cœur à pomper plus facilement le sang

vers toutes les parties de votre corps.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est utilisé pour :

traiter la pression artérielle élevée (hypertension) chez les adultes.

traiter l’adulte insuffisant cardiaque avec une fonction musculaire du cœur diminuée, en association avec des inhibiteurs de

l'enzyme de conversion (IEC) ou lorsque les IEC ne peuvent pas être utilisés (les IEC sont un groupe de médicaments

utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE KARBIS 32 mg, comprimé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais KARBIS 32 mg, comprimé dans les cas suivants :

si vous êtes allergique (hypersensible) au candésartan cilexétil ou à l'un des autres composants contenus dans KARBIS 32

mg, comprimé (voir rubrique 6).

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre KARBIS 32 mg, comprimé en début

de grossesse) (voir rubrique « Grossesse »).

si vous souffrez d'une maladie sévère du foie ou d'une cholestase (problème d'obstruction des voies biliaires qui empêche

la bile de sortir de la vésicule biliaire).

Si vous n'êtes pas certain(e) que l'une de ces situations vous concerne, parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien

avant de prendre KARBIS 32 mg, comprimé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec KARBIS 32 mg, comprimé :

Avant de prendre, ou lorsque vous prenez KARBIS 32 mg, comprimé, veuillez indiquer à votre médecin :

si vous avez des problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux ou si vous êtes sous dialyse.

si vous avez récemment subi une transplantation rénale.

si vous avez des vomissements, que vous avez récemment eu des vomissements importants ou si vous avez de la

diarrhée.

si vous souffrez d'une maladie de la glande surrénale appelée syndrome de Conn (ou hyperaldostéronisme primaire).

si votre pression artérielle est basse.

si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.

vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. KARBIS 32 mg, comprimé est

déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire

gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Il est possible que votre médecin veuille vous voir plus souvent et réaliser certains examens si vous souffrez de l'une de ces

pathologies.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin ou votre dentiste que vous prenez KARBIS 32 mg,

comprimé. En effet, associé à certains médicaments anesthésiques, KARBIS 32 mg, comprimé peut provoquer une baisse

de votre pression artérielle.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un

syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Utilisation chez les enfants

Il n’y pas d’expérience concernant l'administration de KARBIS 32 mg, comprimé chez les enfants (de moins de 18 ans).

KARBIS 32 mg, comprimé ne doit donc pas être utilisé chez les enfants.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments :

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien. KARBIS 32 mg, comprimé peut modifier l'action d'autres médicaments et certains

médicaments peuvent avoir un effet sur l’action de KARBIS 32 mg, comprimé. Si vous prenez certains médicaments, votre

médecin pourrait avoir besoin de réaliser des examens sanguins de temps en temps.

Veuillez informer votre médecin si vous utilisez en particulier l'un des médicaments suivants :

Autres médicaments qui aident à abaisser votre pression artérielle, tels que les bêta-bloquants, le diazoxide et les

inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), par exemple l'énalapril, le captopril, le lisinopril ou le ramipril.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le célécoxib ou l'étoricoxib

(médicaments contre la douleur et l’inflammation).

Acide acétylsalicylique (si vous prenez plus de 3 g par jour) (médicament contre la douleur et l’inflammation).

Suppléments de potassium ou substituts du sel contenant du potassium (médicaments qui augmentent le taux de

potassium dans le sang).

Héparine (un médicament destiné à fluidifier le sang).

Comprimés favorisant l'élimination de l'eau (diurétiques).

Lithium (un médicament utilisé en cas de problèmes de santé mentale).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Vous pouvez prendre KARBIS 32 mg, comprimé avec ou sans aliments.

Lorsque vous prenez KARBIS 32 mg, comprimé, veuillez demander conseil à votre médecin avant de boire de l’alcool.

L’alcool peut vous provoquer des vertiges ou des étourdissements.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d’arrêter de prendre KARBIS 32 mg, comprimé avant d’être enceinte ou dès que vous

apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de KARBIS 32 mg,

comprimé. KARBIS 32 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de

plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. KARBIS 32 mg, comprimé est

déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter,

surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Certaines personnes peuvent se sentir fatiguées ou avoir des vertiges lorsqu'elles prennent KARBIS 32 mg, comprimé. Si

c'est votre cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de KARBIS 32 mg, comprimé :

Ce médicament contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE KARBIS 32 mg, comprimé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Prenez KARBIS 32 mg, comprimé en respectant strictement la prescription de votre médecin. En cas de doute, consultez

votre médecin ou votre pharmacien. Il est important de continuer à prendre KARBIS 32 mg, comprimé chaque jour. Vous

pouvez prendre KARBIS 32 mg, comprimé avec ou sans aliments.

Le comprimé est à avaler avec un verre d’eau.

Essayez de le prendre tous les jours à la même heure. Cela vous aidera à ne pas l’oublier.

Pression artérielle élevée :

La dose habituelle de KARBIS est de 8 mg une fois par jour. Votre médecin peut augmenter cette dose à 16 mg une fois par

jour puis jusqu'à 32 mg une fois par jour en fonction de l'évolution de votre pression artérielle.

Chez certains patients, notamment ceux souffrant de problèmes hépatiques, de problèmes rénaux ou ceux ayant

récemment perdu des liquides corporels, par exemple à la suite de vomissements ou de diarrhées ou de l'utilisation de

comprimés diurétiques, le médecin peut prescrire une dose initiale plus faible.

Certains patients noirs peuvent présenter une réponse réduite à ce type de médicament, lorsqu'il est pris comme traitement

unique, et peuvent donc nécessiter une dose plus élevée.

Insuffisance cardiaque :

La dose initiale habituelle de KARBIS est de 4 mg une fois par jour. Votre médecin peut augmenter votre dose en doublant

la dose à intervalle d’au moins 2 semaines jusqu'à 32 mg une fois par jour. KARBIS 32 mg, comprimé peut être pris avec

d’autres médicaments pour l’insuffisance cardiaque, et votre médecin décidera du traitement le plus adapté pour vous.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de KARBIS 32 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Si vous avez dépassé la dose de KARBIS 32 mg, comprimé prescrite par votre médecin, contactez immédiatement un

médecin ou un pharmacien pour lui demander conseil.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre KARBIS 32 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la prochaine dose

normalement.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre KARBIS 32 mg, comprimé :

Si vous arrêtez de prendre KARBIS 32 mg, comprimé, votre pression artérielle peut augmenter à nouveau. En conséquence,

vous ne devez pas arrêter de prendre KARBIS 32 mg, comprimé sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, KARBIS 32 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le

monde n’y soit pas sujet.

Arrêtez de prendre KARBIS 32 mg, comprimé et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'une des réactions

allergiques suivantes :

difficultés à respirer, avec ou sans gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, susceptible de provoquer des difficultés à avaler.

démangeaisons cutanées sévères (accompagnées de boutons).

KARBIS 32 mg, comprimé peut entraîner une diminution du nombre de globules blancs. Votre résistance à l'infection peut

être diminuée et vous pouvez remarquer une fatigue, une infection ou une fièvre. Si vous présentez l'une de ces réactions,

contactez votre médecin. Votre médecin peut occasionnellement réaliser des examens sanguins destinés à vérifier si

KARBIS 32 mg, comprimé a des effets sur votre sang (agranulocytose).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (moins d'1 à 10 patients sur 100) :

Vertiges/étourdissements.

Maux de tête.

Infection respiratoire.

Chute de la pression artérielle. Vous pouvez alors avoir des étourdissements ou des vertiges.

Modification des résultats des examens sanguins. Augmentation de la quantité de potassium dans votre sang, en particulier

si vous souffrez déjà de problèmes rénaux ou d'insuffisance cardiaque. Si cette augmentation est sévère, vous pouvez vous

sentir fatigué(e), faible, avoir des battements de cœur irréguliers ou ressentir des fourmillements ou des picotements.

Modification du fonctionnement de vos reins, en particulier si vous souffrez déjà de problèmes rénaux ou d'insuffisance

cardiaque. Dans de très rares cas, une insuffisance rénale peut survenir.

Très rare (moins d'1 patient sur 10 000) :

Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge.

Réduction du nombre de vos globules rouges ou de vos globules blancs. Vous pouvez ressentir une fatigue, contracter une

infection ou avoir de la fièvre.

Éruption cutanée, urticaire.

Démangeaisons.

Douleurs dans le dos, douleurs dans les articulations et dans les muscles.

Modifications du fonctionnement de votre foie, y compris inflammation du foie (hépatite). Vous pouvez vous sentir fatigué(e),

présenter un jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux ainsi que des symptômes pseudo-grippaux.

Nausées.

Modification des résultats des examens sanguins. Réduction de la quantité de sodium dans votre sang. Si cette baisse est

sévère, vous pouvez vous sentir faible, manquer d'énergie ou avoir des crampes musculaires.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés

dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER KARBIS 32 mg, comprimé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser KARBIS 32 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou le blister après « EXP ».

La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient KARBIS 32 mg, comprimé ?

La substance active est : candésartan cilexétil.

Chaque comprimé contient 32 mg de candésartan cilexétil.

Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, sébacate de dibutyle, laurylsulfate de sodium, hyprolose, carmellose calcique,

stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que KARBIS 32 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé rond, rose clair, biconvexe avec une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

KRKA D.D.

NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Exploitant

KRKA D.D.

NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Fabricant

KRKA D.D.

NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

TAD PHARMA GMBH

Heinz-Lohmann-str.5

27472 Cuxhaven

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/04/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KARBIS 32 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 32 mg de candésartan cilexétil.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté : 164,040 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, rose clair, biconvexe avec une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.

Traitement chez l’adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection

ventriculaire gauche ≤ 40%) en association avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou en cas d'intolérance

aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie dans l'hypertension artérielle

La dose initiale et d’entretien habituelle recommandée de KARBIS est de 8 mg par jour en une prise.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquels la pression

artérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un

maximum de 32 mg une fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponse tensionnelle.

KARBIS peut également être administré en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs.

L'ajout d'hydrochlorothiazide a montré un effet antihypertenseur additif avec différentes doses de KARBIS.

Patient âgé

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de

présenter une déplétion volémique (voir rubrique 4.4).

Patient insuffisant rénal

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chez les patients hémodialysés. La dose doit être ajustée

en fonction de la réponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou

terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Patient insuffisant hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère

à modérée. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse. KARBIS est contre-indiqué chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patient noir

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez les patients noirs que chez les patients non noirs. En

conséquence, l’augmentation des doses de KARBIS et le recours à un traitement associé peuvent être plus fréquemment

nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patients noirs par rapport aux patients non noirs (voir rubrique 5.1).

Posologie dans l'insuffisance cardiaque

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en une prise. La posologie sera augmentée jusqu'à la

dose cible de 32 mg une fois par jour (posologie maximale) ou jusqu’à la plus forte dose tolérée en doublant la dose à

intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure des évaluations de la fonction rénale dont le suivi des

taux sériques de créatinine et de potassium. KARBIS peut être administré en association à d’autres traitements de

l'insuffisance cardiaque, notamment les IEC, les bêta-bloquants, les diurétiques, les digitaliques, ou avec une association de

ces médicaments. L’association d’un IEC, d’un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone) et de KARBIS

n’est pas recommandée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et risques éventuels (voir

rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés ou les patients présentant une déplétion du

volume intravasculaire, une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de KARBIS chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées pour le traitement de

l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Administration orale.

KARBIS doit être administré en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée par l’alimentation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par KARBIS, comme avec les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-

aldostérone, une altération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentant des facteurs de risque.

Quand KARBIS est utilisé chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique

des taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée.

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la

créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients, la dose de KARBIS doit être ajustée en procédant à une surveillance étroite de la

pression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure des évaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier

chez les patients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Lors de

l’augmentation de la dose de KARBIS, il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium et de créatinine. Les

essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaque n'incluaient aucun patient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (>

3 mg/dl).

Traitement associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) dans l'insuffisance cardiaque

Le risque d'effets indésirables, en particulier d'altération de la fonction rénale et d'hyperkaliémie, peut augmenter quand

KARBIS est utilisé en association avec un IEC (voir rubrique 4.8). Les patients qui prennent ce traitement doivent faire l'objet

d'une surveillance régulière et attentive.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT

, en raison de

l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de KARBIS

doivent être ajustées progressivement avec une surveillance étroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une

sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de KARBIS chez les patients ayant récemment subi une transplantation

rénale.

Hypotension artérielle

Pendant un traitement par KARBIS, une hypotension peut survenir chez les patients insuffisants cardiaques. Une

hypotension peut également survenir chez les patients hypertendus présentant une déplétion du volume intravasculaire, par

exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses.

L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant de corriger l'hypovolémie.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours

d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement,

l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose

aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence,

l'utilisation de KARBIS n'est pas recommandée pour cette population.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de KARBIS et de diurétiques hyperkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du

sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (par exemple

l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémie devra

être réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaques traités par KARBIS. Une surveillance périodique

de la kaliémie est recommandée. L’association d’un IEC, d’un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone) et

de KARBIS n’est pas recommandée et ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive des bénéfices et des risques

éventuels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système

rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une

maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres médicaments agissant

sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale

aiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs,

une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-

vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autres médicaments ayant des propriétés antihypertensives,

qu'ils soient prescrits comme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré

comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement

antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de

grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir

rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose

(maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique incluent l'hydrochlorothiazide, la

warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de suppléments de potassium, de substituts du sel contenant du

potassium ou d'autres médicaments (par exemple l’héparine) peuvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance

régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de

l'administration concomitante de lithium et d’IEC. Un effet similaire peut survenir avec les ARAII. L’utilisation du candésartan

et du lithium n’est pas recommandée. Si l’association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de

lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des

inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur

peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d’ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale,

y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez

les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les

patients âgés.

Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation du

traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir rubrique

4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1

trimestre

de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n’existe

pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d’utilisation des ARAII, cependant un risque

similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré

comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une

grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,

le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2

ème

trimestre de la

grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du

crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation de KARBIS au cours de l'allaitement, KARBIS est

déconseillé; il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, en

particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Toutefois, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec KARBIS doit être prise

en compte.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ont été transitoires et d'intensité légère. La fréquence

globale des événements indésirables n’a été corrélée ni à la posologie ni à l’âge. Les arrêts de traitement dus à des

événements indésirables ont été comparables sous candésartan cilexétil (3,1%) ou placebo (3,2%).

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menés chez des patients hypertendus, les effets indésirables

suivant avec le candésartan cilexétil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1% à celle

observée avec un placebo. Selon cette définition, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les

étourdissements/vertiges, les céphalées et les infections respiratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essais cliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette rubrique sont les suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <

1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000):

Classe de système d’organe

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Infection respiratoire

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Très rare

Leucopénie, neutropénie et

agranulocytose

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Très rare

Hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Etourdissement/vertiges, céphalées

Affections gastro-intestinales

Très rare

Nausées

Affections hépato-biliaires

Très rare

Élévation des enzymes hépatiques,

anomalies de la fonction hépatique ou

hépatite

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Très rare

Angio-œdème, éruption cutanée,

urticaire, prurit

Affections musculo-

squelettiques, des tissus

conjonctif

Très rare

Dorsalgies, arthralgies, myalgies

Affections du rein et des voies

urinaires

Très rare

Altération de la fonction rénale,

incluant des cas d'insuffisance rénale

chez des patients à risque (voir

rubrique 4.4)

Biologie

En général, l'administration de KARBIS n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des données biologiques

usuelles. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, de légères baisses de

l’hémoglobine ont été observées lors d’une utilisation prolongée.

Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'est généralement nécessaire pour les patients recevant

KARBIS. Toutefois, chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance périodique des taux sériques de potassium et de

créatinine est recommandée.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des événements indésirables de KARBIS chez les patients insuffisants cardiaques était cohérent avec la

pharmacologie du médicament et l'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM, comparant KARBIS à

des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3 803) à un placebo (n=3 796), 21,0% des patients du groupe candésartan cilexétil et

16,1% des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Les effets indésirables

les plus fréquemment rapportés étaient l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale.

Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans, les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d’autres

traitements qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou la spironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essais cliniques et après commercialisation.

Classe de système d’organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Très rare

Leucopénie, neutropénie et

agranulocytose

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Fréquent

Hyperkaliémie

Très rare

Hyponatrémie

Affections du système nerveux

Très rare

Etourdissement, céphalées

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Très rare

Nausées

Affections hépato-biliaires

Très rare

Élévation des enzymes hépatiques,

anomalies de la fonction hépatique ou

hépatite

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Très rare

Angio-œdème, éruption cutanée,

urticaire, prurit

Affections musculo-

squelettiques, des tissus

conjonctif

Très rare

Dorsalgies, arthralgies, myalgies

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquent

Altération de la fonction rénale,

incluant des cas d'insuffisance rénale

chez des patients à risque (voir

rubrique 4.4)

Biologie

L’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale sont fréquentes chez les patients traités par KARBIS pour une

insuffisance cardiaque. Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et de potassium est recommandée (voir

rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité

pharmacologique. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les

patients se sont rétablis sans incident particulier.

Conduite à tenir

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être

surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume

plasmatique doit être augmenté en perfusant par exemple une solution saline isotonique. Des médicaments

sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Code ATC C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la

physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe

également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de

l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la

stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Il est rapidement transformé, après administration orale,

en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorption gastro-intestinale. Le

candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT

, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a

aucune activité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la

bradykinine. Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de la bradykinine ou de la

substance P. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan n'agit sur aucun

autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des

récepteurs de l'angiotensine II (AT

) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,

d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Hypertension artérielle

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réduction dose-dépendante prolongée de la pression artérielle.

L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de

la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou

d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2

heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement

atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen

d'une augmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. En tenant compte de la variabilité

interindividuelle, un effet supérieur à la moyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour, le

candésartan cilexetil entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart

entre les effets maximum et minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du

losartan ont été comparés dans deux études randomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patients présentant

une hypertension légère à modérée. La réduction de la pression artérielle au nadir (systolique/diastolique) a été de 13,1/10,5

mmHg avec le candésartan cilexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une

fois par jour (différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation

de l'effet antihypertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'amlodipine ou à la

félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone ont un effet antihypertenseur moins prononcé

chez les patients noirs (généralement une population à rénine basse) que chez les patients non noirs. C'est également le

cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvert de 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la

réduction de la pression artérielle pendant un traitement par candésartan a été significativement plus faible chez les patients

noirs que chez les patients non noirs (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire tandis que la

résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 mois chez des patients

hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil a

réduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créatinine, moyenne de 30%, intervalle de confiance (IC) à 95% de

15 à 42%). Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de la néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité

cardio-vasculaire ont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans; 21% âgés de 80

ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans

(Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en

addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg

dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation (mortalité cardio-

vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000

patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années

dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95% de 0,75 à 1,06, p=0,19).

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance

cardiaque et améliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme

démontré dans le programme d'études CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and

morbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduit chez des patients présentant une insuffisance

cardiaque chronique (ICC) de classe fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois études distinctes: CHARM-

Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40% non traités par IEC en raison d'une intolérance

(essentiellement en raison de la toux, 72%), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40% traités par

IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patients ayant une FEVG > 40%. Les patients bénéficiant d'un traitement

optimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou du candésartan cilexétil (dose allant

de 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dose moyenne de 24

mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63% des patients qui prenaient

toujours du candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation

pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risque relatif RR 0,77 (IC 95% de 0,67 à

0,89, p< 0,001). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23%. Le critère principal est survenu chez 33% des

patients sous candésartan (IC à 95% de 30,1 à 36,0) et 40% des patients sous placebo (IC à 95% de 37,0 à 43,1), la

différence absolue était de 7,0% (IC à 95% de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou

d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée de l'étude. Le critère

composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan,

RR 0,80 (IC 95% de 0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6% des patients sous candésartan (IC à

95% de 33,7 à 39,7) et 42,7% des patients sous placebo (IC à 95% de 39,6 à 45,8), la différence absolue était de 6,0% (IC à

95% de 10,3 à 1,8). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisation

pour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une

amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour

ICC était significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95% de 0,75 à 0,96, p=0,011).

Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15%. Le critère principal est survenu chez 37,9% des patients sous

candésartan (IC à 95% de 35,2 à 40,6) et 42,3% des patients sous placebo (IC à 95% de 39,6 à 45,1), la différence absolue

était de 4,4% (IC à 95% de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation

pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalité

toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87

(IC à 95% 0,78 à 0,98, p=0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2% des patients sous candésartan (IC à 95% de

39,5 à 45,0) et 46,1% des patients sous placebo (IC à 95% de 43,4 à 48,9), la différence absolue était de 3,9% (IC à 95% de

7,8 à 0,1). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué aux effets

favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle

NYHA (p=0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquement significative n'a été obtenue pour le critère principal

composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89 (IC95% 0,77-1,03, p=0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des

trois études CHARM. Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée en regroupant les populations: CHARM-

Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC95% 0,79-0,98, p=0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC95% 0,83-

1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés.

Le candésartan a par ailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquants et des IEC, et le bénéfice a

été obtenu que les IEC aient été pris à la dose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection

ventriculaire gauche, FEVG ≤ 40%), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques et la pression capillaire

pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique et la concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, la substance active.

La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40% après l'administration orale d'une solution de candésartan

cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34%

avec une très faible variabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de 14%. La concentration sérique

maximale moyenne (C

) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan

augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la

pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du

temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques

(plus de 99%). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée par l’alimentation.

Biotransformation et élimination

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par

métabolisme hépatique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni

sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le

métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du

cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19

ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après

une dose orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, environ 26% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de

candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56% de la dose est retrouvée dans les fèces sous

forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la C

et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50%

et 80% comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements

indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de KARBIS chez les patients jeunes et les patients

âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la C

et l'AUC du candésartan augmentent après

administration répétée d'environ 50% et 70% respectivement, mais la demi-vie d'élimination t

n'est pas modifiée par rapport

à celle des patients dont la fonction rénale est normale.

Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50% et 110%

respectivement. La t

terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale

sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une

augmentation de l’AUC moyenne du candésartan d’approximativement 20% pour une étude et de 80% pour l’autre étude a

été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'a été observée à des doses cliniquement

pertinentes. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres

érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une réduction des paramètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Les

effets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles; hausse des concentrations

plasmatiques d'urée et de créatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires à l'effet hypotenseur

conduisant à des altérations de la perfusion rénale. De plus, le candésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des

cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étant induites par l'action pharmacologique du

candésartan. Pour les doses thérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Une foetotoxicité a été observée en fin de grossesse (voir rubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan n'exerce aucune activité

mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, sébacate de dibutyle, laurylsulfate de sodium, hyprolose, carmellose calcique,

stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D.

NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

222 070-5 ou 34009 222 070 5 6 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 071-1 ou 34009 222 071 1 7 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 072-8 ou 34009 222 072 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 073-4 ou 34009 222 073 4 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 074-0 ou 34009 222 074 0 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 075-7 ou 34009 222 075 7 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 076-3 ou 34009 222 076 3 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 078-6 ou 34009 222 078 6 5 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 079-2 ou 34009 222 079 2 6 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

222 080-0 ou 34009 222 080 0 8 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

582 377-5 ou 34009 582 377 5 1 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

582 378-1 ou 34009 582 378 1 2 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.