JAMP-SOLIFENACIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Succinate de solifénacine
Disponible depuis:
JAMP PHARMA CORPORATION
Code ATC:
G04BD08
DCI (Dénomination commune internationale):
SOLIFENACIN
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Succinate de solifénacine 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
Antimuscarinics
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151584002; AHFS: 86:12.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02424347
Date de l'autorisation:
2015-12-29

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JAMP-Solifenacin

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

JAMP-Solifenacin

5 mg et 10 mg

Comprimés

Antipasmodique urinaire

ATC: G04BD08

JAMP Pharma Corporation

1380-203 rue Newton

Boucherville, PQ

Canada

J4B 5H2

Numéro de contrôle de la présentation: 173454, 190522

Date de préparation:

December 14, 2015

JAMP-Solifenacin

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 4

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 10

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................. 11

SURDOSAGE ...................................................................................................................... 12

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................... 13

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ...................................................................................... 16

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................. 17

ESSAIS CLINIQUES .......................................................................................................... 18

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................... 21

TOXICOLOGIE ................................................................................................................... 23

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................... 30

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................... 31

JAMP-Solifenacin

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Pr

JAMP-Solifenacin

Succinate de solifénacine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

JAMP-Solifenacin (succinate de solifénacine) est indiqué pour :

Le traitement de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte qui présente des symptômes

d’incontinence urinaire par impériosités vésicales, d’urgence mictionnelle et de fréquence

urinaire.

Gériatrie:

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo, une innocuité et une efficacité similaires ont été

observées entre les patients âgés (623 patients ≥ 65 ans et 189 patients ≥ 75 ans) et les patients

plus jeunes (1 188 patients < 65 ans) traités au moyen du JAMP-Solifenacin (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Pédiatrie:

L’innocuité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas encore été établies.

CONTRE-INDICATIONS

Patients qui souffrent de rétention urinaire, qui dépendent de la dialyse, qui souffrent de

gastroparésie ou d’un glaucome à angle étroit.

Patients qui sont hypersensibles à ce médicament, à l’un ou l’autre des ingrédients de la

préparation ou à un élément de son contenant. Pour une liste complète, voir FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

comprimé pelliculé

5 mg, 10 mg

lactose monohydrate

Pour une liste complète, voir Formes posologiques,

composition et conditionnement

JAMP-Solifenacin

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

JAMP-Solifenacin, comme les autres médicaments anticholinergiques, doit être administré avec

prudence aux patients qui ont de la difficulté à transpirer afin de réduire le risque de prostration

due à la chaleur et aux patients qui présentent une obstruction vésicale en raison du risque de

rétention urinaire.

JAMP-Solifenacin peut occasionner une vision trouble et de la somnolence. Les patients doivent

être avisés de faire preuve de circonspection s’ils doivent conduire ou opérer de la machinerie,

tant qu’ils n’auront pas déterminé l’effet du médicament sur leur vision et leur somnolence.

On a rapporté un œdème angioneurotique atteignant le visage, les lèvres, la langue, ou le larynx

avec la solifénacine. Dans certains cas, l’œdème angioneurotique a eu lieu après la première

dose. L’œdème angioneurotique associé à l’enflure des voies respiratoires supérieures peut

mettre la vie en danger. Si la langue, l’hypopharynx ou le larynx sont atteints, vous devriez

promptement cesser de prendre la solifénacine et un traitement et/ou les mesures nécessaires

devraient être prises afin de dégager les voies aériennes.

Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains patients traités auJAMP-Solifenacin.

Chez les patients développant des réactions anaphylactiques, il faut immédiatement

cesser le

traitement par JAMP-Solifenacin et un traitement et/ou les mesures nécessaires

devraient être

prises afin de dégager les voies aériennes.

Surveillance et essais de laboratoire

Il peut être approprié de vérifier l’intervalle QT/QTc et/ou les taux d’électrolytes sériques chez

les patients à risque élevé qui reçoivent JAMP-Solifenacin, tels que :

Les patients dont on sait qu’ils présentent un allongement congénital ou acquis de l’intervalle

QT/QTc ou des troubles électrolytiques;

Les patients qui prennent des médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle

QT/QTc et/ou à la torsade de pointe, comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine,

procaïnamide) ou de classe III (p. ex.,amiodarone, sotalol), ou les patients qui prennent de

puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Carcinogenèse et mutagenèse

JAMP-Solifenacin ne s’est pas révélé mutagène lors des tests de mutagénicité microbienne in

vitro sur Salmonella typhimurium ou Escherichia coli, ni lors de tests d’aberration

chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain avec ou sans activation

métabolique, ni lors de tests du micronoyau in vivo chez le rat.

Aucune augmentation des tumeurs n’a été observée après l’administration du JAMP-Solifenacin

chez des souris mâles et femelles pendant 104 semaines, à raison de doses allant jusqu’à 200

mg/kg/jour (5 et 9 fois l’exposition chez l’être humain à la dose humaine maximum

recommandée [DHMR], respectivement), et chez des rats mâles et femelles pendant 104

JAMP-Solifenacin

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semaines à des doses allant jusqu’à 20 et 15 mg/kg/jour, respectivement (< 1 fois l’exposition à

la DHMR).

Cardiovasculaire

Une étude sur l’effet de la solifénacine sur l’intervalle QT a été effectuée auprès de 76 femmes

en bonne santé. L’effet sur l’allongement de l’intervalle QTc a semblé plus grand avec la dose de

30 mg qu’avec la dose de 10 mg de solifénacine. Même si l’effet de la dose plus forte de

solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximum) étudiée n’a pas semblé aussi marqué que

celui de l’agent témoin moxifloxacine à sa dose thérapeutique, il y a eu recoupement au niveau

de l’intervalle de confiance. Cette étude n’était pas conçue pour effectuer une comparaison

statistique directe entre les médicaments ou entre les doses (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE.) Cette observation doit entrer en ligne de compte lors de

décisions cliniques concernant la prescription de JAMP-Solifenacin à des patients qui ont des

antécédents avérés d’allongement du QT ou chez les patients qui prennent des médicaments

connus pour allonger l’intervalle QT.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez les hommes n’a pas fait l’objet d’études et la

prudence s’impose lorsque l’on extrapole les observations de cette étude aux patients de sexe

masculin.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez les sujets âgés souffrant d’insuffisance rénale

occulte (chez qui la concentration plasmatique de la solifénacine risque d’être plus élevée que

chez les sujets plus jeunes) n’a pas fait l’objet d’études.

L’allongement du QT et des torsades de pointes ont été observés chez les patients présentant des

facteurs de risques tels le syndrome préexistant du QT long et l’hypokaliémie.

La prudence est de mise lorsque l’on prescrit des médicaments anticholinergiques ou

antimuscariniques à des clients ayant des maladies cardiaques préexistantes.

Gastro-intestinal

JAMP-Solifenacin, comme les autres anticholinergiques, doit être utilisé avec prudence chez les

patients qui présentent un ralentissement de leur motilité gastro-intestinale.

Hépatique

JAMP-Solifenacin doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une fonction

hépatique ralentie. Les doses de JAMP-Solifenacin supérieure à 5 mg ne sont pas recommandées

chez les patients qui souffrent de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B). JAMP-

Solifenacin n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent d’insuffisance

hépatique grave

(Child-Pugh C) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Rénal

Utiliser avec prudence chez les patients qui souffrent de dysfonction rénale. Les doses de JAMP-

Solifenacin supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui souffrent

d’insuffisance rénale grave (CL

< 30 ml/min) (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

JAMP-Solifenacin

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JAMP-Solifenacin est contre-indiqué chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle/reproduction

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur des femmes fertiles ayant reçu un traitement

prolongé par JAMP-Solifenacin. On ignore pour l’instant à quel risque potentiel ces femmes

sont exposées. Par conséquent, JAMP-Solifenacin ne doit être utilisé durant la grossesse que si

les avantages escomptés pour la mère en justifient le risque potentiel pour le fœtus. Chez les

femmes en âge de procréer, le traitement ne peut être envisagé que si elles utilisent une

contraception adéquate.

Lors d’une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré 400

mg/kg/jour (15 fois l’exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]) de

JAMP-Solifenacin et lors d’une étude de toxicité de 26 semaines chez des rats traités au

moyen

de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition a la DHMR) ou plus de JAMP-Solifenacin, une

dégénérescence folliculaire/réduction du corps jaune dans les ovaires et/ou une atrophie

utérine

ont été observées chez les animaux de sexe féminin qui sont décédés ou qui ont été sacrifiés in

extremis. Un poids utérin faible et l’immaturité utérine ont été observés chez des

chiennes

traitées au moyen de 3 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) ou plus de JAMP-

Solifenacin lors d’une étude de toxicité de 13 semaines.

JAMP-Solifenacin n’a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, sur la fertilité ou le

développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femelles traitées au moyen de

250 mg/kg/jour (13 fois l’exposition à la MRHD) de JAMP-Solifenacin pendant 4 et 2 semaines,

respectivement, chez des rats mâles traités au moyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois

l’exposition à la

DHMR) pendant 4 semaines et chez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois

l’exposition à la DHMR) pendant 2 semaines.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude suffisante et bien contrôlée visant à évaluer les effets du

JAMP-Solifenacinauprès de femmes enceintes n’a été menée. Comme les études de

reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse humaine, JAMP-

Solifenacin ne doit être administré à une femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient

les risques pour le fœtus.

Ce traitement peut être envisagé chez les femmes en âge de procréer seulement si ces dernières

utilisent une méthode de contraception adéquate.

Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, des rats et des lapins. Après

l’administration orale de succinate de solifénacine marqué au

C à des souris gravides, des

éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucune embryotoxicité ni

tératogénicité n’ont été observées chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois

l’exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). L’administration de

succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de 100 mg/kg et plus (3,6 fois

l’exposition à la DHMR), durant la période importante de développement des organes a donné

JAMP-Solifenacin

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lieu à une diminution de la masse corporelle des fœtus. L’administration de 250 mg/kg/jour (7,9

fois l’exposition à la DHMR) à des souris gravides a donné lieu à une incidence accrue de

fissures palatines. Les expositions in utero et par l’allaitement à des doses maternelles de

succinate de solifénacine de 100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l’exposition à la DHMR) ont donné

lieu à une survie péripartum et postnatale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retard

du développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentation du pourcentage

des rejetons de sexe masculin a aussi été observée dans les portées provenant des rejetons

exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucun effet embryotoxique n’a été observé

chez des rats jusqu’à 50 mg/kg/jour (< 1 fois l’exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu’à

50 mg/kg/jour (1,8 fois l’exposition à la DHMR).

L’effet de succinate de solifénacine sur le travail et l’accouchement chez l’être humain n’a pas

été étudié. On n’a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitée au moyen de 30

mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la DHMR). L’administration de succinate de solifénacine à

raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l’exposition à la DHMR) ou plus a fait augmenter la mortalité

péripartum des rejetons.

Femmes qui allaitent : On ignore si la solifénacine est excrétée dans le lait maternel chez l’être

humain. Étant donné que de nombreux médicaments le sont, JAMP-Solifenacin ne doit pas être

administré durant l’allaitement. Il faut décider soit de cesser l’allaitement, soit de cesser

JAMP-

Solifenacin chez les mères allaitantes.

Lors de l’administration orale de succinate de solifénacine marqué au

C à des souris allaitantes,

la radioactivité a été décelée dans le lait maternel. On n’a noté aucun effet indésirable chez les

souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la dose humaine maximum

recommandée [DHMR]). Les rejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour

(3,6 fois l’exposition à la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle,

une mortalité post-partum ou un retard des réflexes et du développement physique durant la

période d’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Les effets indésirables prévisibles des agents antimuscariniques sont la sécheresse de la bouche,

la constipation, la vision trouble (anomalies de l’accommodation), la rétention urinaire et la

sécheresse oculaire. Les effets indésirables les plus fréquents signalés chez les patients traités par

le succinate de solifénacine ont été la sécheresse de la bouche et la constipation, et l’incidence de

ces effets secondaires a été plus élevée dans le groupe traité au moyen de 10 mg que dans le

groupe traité au moyen de 5 mg. Comparativement aux douze semaines de traitement par le

succinate de solifénacine, l’incidence et la gravité des effets indésirables ont été similaires chez

les patients qui ont continué de prendre le médicament pendant une période allant jusqu’à 12

mois. Au chapitre des effets indésirables, la raison la plus souvent invoquée pour cesser le

traitement a été la sécheresse de la bouche, 1,5 %.

JAMP-Solifenacin

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Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les

taux de réactions indésirables qui sont observés risquent de ne pas correspondre aux

taux notés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés lors des

essais cliniques sur un autre médicament. Les renseignements quant aux effets

indésirables d’un médicament observés lors d’essais cliniques sont utiles pour identifier

les réactions secondaires associées à la prise de médicaments et pour avoir une

approximation de leurs taux.

Le succinate de solifénacine a été évalué sur le plan de l’innocuité chez 1 811 patients dans le

cadre d’essais randomisés et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu

d’une durée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez des

patients, tous traités au moyen de succinate de solifénacine à raison de 10 mg (fécalome,

obstruction du côlon et une obstruction intestinale). Le taux global d’incidents indésirables

graves lors des essais à double insu a été de 2 %.

Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables, peu importe leur lien de cause à effet, qui

ont été signalées lors des essais randomisés contrôlés par placebo, selon une incidence supérieure

à celle du placebo et chez 1 % ou plus des patients traités au moyen de succinate de solifénacine

à raison de 5 ou 10 mg une fois par jour pendant une période allant jusqu’à 12 semaines.

Tableau 1 - Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées au traitement, excédant le taux

lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lors d’essais déterminants combinés

CLASSE PAR SYSTÈME ET ORGANE

Terme MedDRA préféré

Placebo

(%)

Succinate de

solifénacine

5 mg

(%)

Succinate de

solifénacine

10 mg

(%)

Nombre de patients

1 216

1 233

Nombre de patients ayant manifesté des effets indésirables liés

au traitement

Troubles oculaires

Vision trouble

Sécheresse oculaire NSA

Troubles digestifs

Sécheresse de la bouche

10,9

27,6

Constipation

13,4

Nausées

Dyspepsie

Douleurs abdominales hautes

Vomissements NSA

Malaises généraux et problèmes au point d’administration

Fatigue

Œdème aux membres inférieurs

Infections et infestations

Infection urinaire NSA

Influenza

JAMP-Solifenacin

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CLASSE PAR SYSTÈME ET ORGANE

Terme MedDRA préféré

Placebo

(%)

Succinate de

solifénacine

5 mg

(%)

Succinate de

solifénacine

10 mg

(%)

Pharyngite NSA

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Troubles psychiatriques

Dépression NSA

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux

Troubles vasculaires

Hypertension NSA

Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible de ses taux d’enzymes

hépatiques après une seule dose de solifénacine lors d’une étude de phase I. Bien que le lien de

cause à effet n’ait pas été établi, il faut porter une attention spéciale aux sujets qui développent

des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoir amorcé un traitement par

solifénacine et il faut envisager l’arrêt du traitement, selon le cas.

Effets indésirables signalés après la commercialisation

Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés

en lien avec l’utilisation du succinate de solifénacine depuis sa commercialisation à l’échelle

mondiale, bien que l’on n’ait pas toujours pu en confirmer la fréquence ou le lien causal avec le

succinate de solifénacine.

Général : œdème périphérique

Cardiovasculaire : fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, torsades de pointes

Troubles de l’œil : glaucome

Gastrointestinal : reflux gastro-œsophagien pathologique, iléus, malaise abdominal,

vomissements

Hépatobiliaire : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultats anormaux aux

tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT (alanine

aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase)

Système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilité incluant

éruptions cutanées, prurit et urticaire

Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

Métabolisme et nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémie

JAMP-Solifenacin

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Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : faiblesse musculaire

Système nerveux : étourdissement, maux de tête et somnolence

Psychiatrique : état confusionnel, délire, désorientation et hallucination

Rénal et urinaire : insuffisance rénale et rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie

Peau et tissus sous-cutanés : œdème angioneurotique avec obstruction des voies respiratoires,

dermatite exfoliative, érythème polymorphe

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’administration concomitante de ce produit avec d’autres agents médicinaux dotés de propriétés

anticholinergiques pourrait donner lieu à des effets thérapeutiques plus prononcés et à des

réactions indésirables. Un intervalle d’environ 1 semaine doit être prévu après l’arrêt du traitement

par le succinate de solifénacine avant de commencer un autre traitement anticholinergique.

L’effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l’administration concomitante

d’agonistes des récepteurs cholinergiques. La solifénacine peut réduire l’effet des produits

médicinaux qui stimulent la motilité du tractus digestif, comme le métoclopramide.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 : À des concentrations thérapeutiques, la

solifénacine n’inhibe pas les CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni le 3A4 dérivés de microsomes

hépatiques humains.

Inhibiteurs du CYP 3A4 : Des études sur le métabolisme du médicament in vitro ont montré que

la solifénacine est un substrat du CYP3A4. Des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 peuvent

modifier la pharmacocinétique de la solifénacine. Par conséquent, la dose de

solifénacine doit être

maintenue ou ramenée à 5 mg par jour pendant que les patients prennent un inhibiteur puissant du

CYP3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine, l’érythromycine, le

diclofénac, la

néfazodone, le vérapamil et d’autres.

Interactions médicament-médicament

La solifénacine est métabolisée par le CYP3A4. L’administration simultanée de kétoconazole

(200 mg/jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de

l’ASC de la solifénacine, alors qu’une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à une

augmentation du triple de l’ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum de JAMP-

Solifenacin doit être limitée à 5 mg lorsqu’il est utilisé simultanément avec le kétoconazole ou aux

doses thérapeutiques d’autres puissants inhibiteurs du CYP3A4. Le tableau 2 affiche les

interactions médicament-médicament potentielles étudiées.

JAMP-Solifenacin

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Tableau 2 - Interactions médicament-médicament potentielles étudiées

Nom du

médicament

Réf.

Effet

Commentaires cliniques

Digoxine

Aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique de la digoxine chez les

sujets en bonne santé.

Kétoconazole

↑ solifénacine

moyenne et l’ASC de la

solifénacine ont augmenté selon un facteur

de 1,5 et de 2,7, respectivement.

Il est recommandé de ne pas

excéder une dose quotidienne de

5 mg de

JAMP-Solifenacin

lorsqu’il est administré avec des

doses thérapeutiques de

kétoconazole ou d’autres puissants

inhibiteurs du CYP 3A4.

Contraceptifs

oraux

Aucun effet significatif sur la concentration

plasmatique des contraceptifs oraux

combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).

Warfarine

Aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique de la R-warfarine ou de

la S-warfarine.

EC = Essai clinique

Interactions médicament-aliment

L’ingestion concomitante de jus de pamplemousse et de JAMP-Solifenacin pourrait augmenter

les taux sériques de solifénacine.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits dérivés de plantes médicinales n’ont pas été établies et la

prudence s’impose si de tels agents sont utilisés par les patients.

Interactions du médicament avec les essais de laboratoire

Les interactions avec les essais de laboratoire n’ont pas fait l’objet de recherche.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Modifications posologiques en présence d’insuffisance rénale :

Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale sévère (CL

< 30 ml/min), une dose

quotidienne de JAMP-Solifenacin supérieure à 5 mg n’est pas recommandée. JAMP-Solifenacin

est contre-indiqué chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir CONTRE-

INDICATIONS).

JAMP-Solifenacin

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Modification posologique en présence d’insuffisance hépatique :

Chez les patients qui souffrent de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B), une dose

quotidienne de JAMP-Solifenacin supérieure à 5 mg n’est pas recommandée. L’utilisation de

JAMP-Solifenacin chez des patients qui souffrent d’insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh

C) n’est pas recommandée.

Modifications posologiques lors de l’administration d’inhibiteurs du CYP3A4 :

Lors de l’administration avec des doses thérapeutiques de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs

puissants du CYP3A4, la dose quotidienne de JAMP-Solifenacin devrait être maintenue ou

ramenée à 5 mg par jour.

Dose recommandée et modification posologique

La dose recommandée de JAMP-Solifenacin est de 5 mg, une fois par jour. Si la dose de 5 mg

est bien tolérée, elle peut être augmentée à 10 mg, une fois par jour.

JAMP-Solifenacin doit être pris avec des liquides et avalé entier. JAMP-Solifenacin peut être

administré avec ou sans aliments, sans égard aux repas.

L’effet maximum peut être déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, le prochain comprimé doit être pris comme prévu. Les doses ne doivent

pas être doublées pour compenser une dose oubliée.

SURDOSAGE

Aigu : Le surdosage par JAMP-Solifenacin peut éventuellement donner lieu à de sévères effets

anticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de JAMP-Solifenacin la plus élevée

qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mg sur une période de 5

heures, dose qui a eu une incidence sur son état mental. Le patient a reçu un traitement au

charbon et s’est rétabli sans séquelles.

Chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fixes et dilatées,

vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau) sont survenus

au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 fois la dose thérapeutique

maximum recommandée) et sont rentrés dans l’ordre dans les sept jours suivants l’arrêt du

médicament.

Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec leJAMP-Solifenacin,

il faut traiter par lavage gastrique et autres mesures de soutien des fonctions vitales.

surveillance ÉCG est également recommandée.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

JAMP-Solifenacin

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans plusieurs fonctions importantes qui

dépendent du système cholinergique, y compris les contractions du muscle lisse de la vessie et la

stimulation de la sécrétion salivaire. La solifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs

muscariniques doté d’une sélectivité à l’endroit de la vessie et des glandes salivaires in vitro et in

vivo (souris, rats et singes). Dans des cellules provenant de rats et de singes, la solifénacine a

inhibé la mobilisation intracellulaire du calcium induite par le carbachol de manière plus

puissante dans les cellules musculaires lisses vésicales que dans les cellules des glandes

salivaires. La sélectivité de la solifénacine à l’endroit de la vessie chez les singes est

significativement plus importante que celle des autres antimuscariniques, comme l’illustrent les

rapports de sélectivité (vessie/glandes salivaires) de 2,1, 0,51, 0,65, 0,46 et 0,61, obtenus avec la

solifénacine, l’oxybutynine, la toltérodine, la darifénacine et l’atropine, respectivement. Chez des

rats anesthésiés, la solifénacine inhibe également de manière plus puissante les augmentations de

la pression intravésicale induite par le carbachol que la sécrétion salivaire. Bien que d’autres

antimuscariniques aient aussi démontré une certaine sélectivité tissulaire, le rapport de sélectivité

de la solifénacine (6,5) évalué en fonction de sa capacité d’inhiber la vessie et les glandes

salivaires a été le plus élevé de tous les antimuscariniques testés (1,0 à 2,4).

Pharmacocinétique

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques dans la population normale

Dose de solifénacine

ng/ml

0-24h

ngh/ml

5 mg, 1 f.p.j.

32,3 (11,2)

64,4 (18,6)

637 (239)

10 mg, 1 f.p.j.

62,9 (23,1)

60,9 (17,1)

1 236 (459)

Données exprimées sous forme de moyenne (É.-T.)

Absorption : Après l’administration orale de succinate de solifénacine à des volontaires en bonne

santé, les pics plasmatiques (C

) de solifénacine ont été atteints en l’espace de 3 à 8 heures

suivant la dose et, à l’état d’équilibre, allaient de 32,3 à 62,9 ng/ml pour les comprimés de 5 et de

10 mg de succinate de solifénacine, respectivement. La biodisponibilité absolue de la

solifénacine est d’environ 90 % et les concentrations plasmatiques de solifénacine sont

proportionnelles à la dose administrée.

Effet de la prise d’aliments : Les aliments ne semblent exercer aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique de la solifénacine.

Distribution : La solifénacine se lie dans une proportion d’environ 98 % (in vivo) aux protéines

de plasma humain, principalement à l’α

-glycoprotéine acide. La solifénacine est fortement

distribuée dans les tissus n’appartenant pas au SNC et a un volume moyen de distribution à l’état

d’équilibre de 600 L.

JAMP-Solifenacin

Page 14 de 33

Métabolisme : La solifénacine est fortement métabolisée par le foie. Sa principale voie

d’élimination passe par le CYP3A4; par contre, il existe d’autres voies métaboliques. Les

principales voies métaboliques de la solifénacine sont la N-oxydation du noyau quiniclidine et la

4R-hydroxylation du noyau tétrahydroisoquinoline. Un métabolite pharmacologiquement actif

4R-hydroxy solifénacine), obtenu avec des concentrations faibles et peu susceptible de

contribuer

de manière significative à l’activité clinique, et trois métabolites

pharmacologiquement inertes (le

N-glucuronide, le N-oxyde et le 4R-hydroxy-N-oxyde de

solifénacine) ont été récupérés dans le

plasma humain après administration orale.

Excrétion : Après l’administration de 10 mg de succinate de solifénacine marqué au

C à des

volontaires en bonne santé, 69,2 % de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 22,5 % dans

les selles en l’espace de 26 jours. Moins de 15 % (valeur moyenne) de la dose a été récupérée dans

l’urine sous forme de solifénacine intacte. Les principaux métabolites identifiés dans l’urine

été le N-oxyde de solifénacine, la 4R-hydroxy solifénacine et le 4R-hydroxy-N-oxyde de

solifénacine et dans les selles, la 4R-hydroxy solifénacine. La demi-vie d’élimination de la

solifénacine, après une administration prolongée, est d’environ 45 à 68 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Des études sur des doses multiples de succinate de solifénacine chez des volontaires

âgés (65 à 80 ans) ont montré que la C

, l’ASC et le t

étaient de 20 à 25 % plus élevés chez

ces sujets que chez une population de volontaires plus jeunes (18 à 55 ans) (voir INDICATIONS

ET UTILISATION CLINIQUE.)

Pédiatrie : La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été établie chez les enfants.

Sexe : Le sexe des sujets n’a pas exercé d’influence sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Insuffisance rénale : JAMP-Solifenacin doit être utilisé avec prudence chez les insuffisants

rénaux. On note une augmentation de l’ASC par un facteur de 2,1 et une augmentation du t

un facteur de 1,6 de la solifénacine chez les grands insuffisants rénaux. Les doses de JAMP-

Solifenacin supérieures à 5 mg ne sont pas recommandées chez les grands insuffisants rénaux

(CLcr < 30 ml/min) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). JAMP-Solifenacin est contre-indiqué chez les patients qui dépendent de la

dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique : JAMP-Solifenacin doit être utilisé avec prudence chez les patients qui

souffrent de dysfonction hépatique. On note une augmentation du double du t

et une

augmentation de 35 % de l’ASC de la solifénacine chez les patients qui souffrent d’atteinte

hépatique modérée. Les doses de JAMP-Solifenacin supérieures à 5 mg ne sont pas

recommandées chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).

JAMP-Solifenacin n’est pas recommandé chez les grands insuffisants hépatiques (Child-Pugh C)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Électrophysiologie cardiaque

JAMP-Solifenacin

Page 15 de 33

L’effet de 10 mg et de 30 mg de succinate de solifénacine sur l’intervalle QT a été évalué au

moment du pic plasmatique de solifénacine dans le cadre d’un essai multidose randomisé, à

double insu, avec témoins sous placebo et sous médicament actif (moxifloxacine 400 mg). Les

patients ont été assignés aléatoirement à l’un des deux groupes traités après avoir reçu en

séquence un placebo et de la moxifloxacine. Un groupe (n = 51) a complété trois périodes

séquentielles additionnelles durant lesquelles de la solifénacine leur a été administrée à raison de

10, 20 et 30 mg, alors que le second groupe (n = 25), en parallèle, a complété une séquence de

placebo et de moxifloxacine. Les sujets de l’étude étaient des volontaires de sexe féminin âgés de

19 à 79 ans. La dose de 30 mg de succinate de solifénacine (trois fois la dose la plus forte

recommandée) a été choisie dans le cadre de cette étude, parce qu’elle donne lieu à une

exposition à la solifénacine recoupant celle que l’on observe lors de la coadministration de 10

mg de succinate de solifénacine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole

400 mg). En raison des paliers de doses croissants selon les séquences successives de l’étude, les

mesures d’ÉCG de départ ont été séparées de l’évaluation finale du QT (dose de 30 mg) de 33

jours.

La différence médiane entre les fréquences cardiaques au départ et associées aux doses de 10 et

de 30 mg de succinate de solifénacine comparativement au placebo a été de –2 et de 0

battement/minute, respectivement. En raison d’un effet de période significatif sur le QTc, les

effets sur le QTc ont été analysés à l’aide du volet parallèle avec témoins sous placebo plutôt que

par l’analyse intrapatiente préspécifiée. Les résultats représentatifs sont présentés au tableau 4.

Tableau 4 : Changements du QTc en msec (IC 90 %) par rapport aux données de départ à T

max

(par rapport au placebo)

Dose de médicament

Méthode Fridericia (selon la différence

médiane)

Solifénacine, 10 mg

0 (– 5,5)

Solifénacine, 30 mg

7 (2,12)

Les résultats affichés proviennent de la portion parallèle du protocole de l’étude et représentent la comparaison entre

le groupe 1 et les effets du placebo assortis dans le temps pour le groupe 2.

L’effet de la moxifloxacine sur l’intervalle QT a été évalué lors de trois séances différentes au

cours de l’essai. Tous les sujets ont reçu de la moxifloxacine lors de la séance 1, alors que seuls

les sujets du groupe placebo/moxifloxacine ont reçu de la moxifloxacine lors des séances 3 et 5.

Les changements moyens dont ont été soustraits les effets du placebo (IC 90 %) pour la

moxifloxacine lors des trois séances (1, 3 et 5) ont été de 11 (7, 14), 12 (8, 17) et 16 (12, 21),

respectivement.

L’allongement de l’intervalle QT a semblé plus important avec la dose de 30 mg qu’avec la dose

de 10 mg de solifénacine. La limite inférieure de l’intervalle de confiance de 90 % était

supérieure à zéro avec la dose de 30 mg de solifénacine. L’étude n’a pas été conçue pour établir

des conclusions statistiques directes entre les médicaments ou les différentes doses.

L’effet de la solifénacine sur l’intervalle QTc chez l’homme n’a pas été étudié. La prudence

s’impose lorsque l’on veut extrapoler les observations de cette étude pour les appliquer à des

sujets de sexe masculin.

JAMP-Solifenacin

Page 16 de 33

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez les comprimés JAMP-Solifenacin à la température ambiante (de 15 à 30°C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

JAMP-Solifenacin est offert en comprimés pelliculés, de forme ronds, disponsible en bouteilles et

emballages unitaires blister comme suit :

JAMP-Solifenacin 5 mg est offert en comprimés pelliculés, jaune pâle, de forme ronde,

biconvexe, portant

l’inscription en creux ‘D5’ sur une face et plaine de l’autre face. Disponsible

en packs suivants :

Plaquette : 30 comprimées dans un carton (3x10 comprimés).

Bouteille Packs : Bouteilles de 30, 100 et 500 comprimés.

JAMP-Solifenacin 10 mg est offert en comprimés pelliculés, rose pâle, de forme ronde, portant

l’inscription en creux ‘D6’ sur une face et plaine de l’autre face. Disponsible en packs suivants :

Plaquette : 30 comprimées dans un carton (3x10 comprimés).

Bouteille Packs : Bouteilles de 30, 100 et 500 comprimés.

Chaque comprimé JAMP-Solifenacin renferme 5 ou 10 mg de JAMP-Solifenacin (équivalent à

3.8 mg et 7.5 mg de solifenacine respectivement), destiné à l’administration orale. En plus de

l’ingrédient actif (succinate de solifénacine), chaque comprimé de JAMP-Solifenacin contient

les ingrédients inactifs suivants : lactose monohydraté, amidon de maïs, hypromellose, stéarate de

magnésium.

Enrobage : hypromellose, talc, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et, soit de l’oxyde

ferrique jaune (comprimés Jamp-SOLIFENACIN à 5 mg et 10 mg) ou de l’oxyde ferrique

rouge (comprimé Jamp-SOLIFENACIN à 10 mg).

JAMP-Solifenacin

Page 17 de 33

PARTIE II :

RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Nom propre :

Succinate de solifénacine

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

480,55 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : D’un point de vue chimique, le succinate de solifénacine

est de l’acide butanedioïque mis en composé avec du (1S)-

(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phényl-

2(1H)-isoquinolinecarboxylate (1:1). Le succinate de

solifénacine est un cristal ou une poudre cristalline de

blanc à jaunâtre-blanc.

Solubilité :

Facilement soluble à la température ambiante dans l’eau,

l’acide acétyle glacial, le diméthyl sulfoxyde et le

méthanol.

JAMP-Solifenacin

Page 18 de 33

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à deux périodes, deux séquences, deux

traitements, à essai croisé, comparant des comprimés de JAMP-Solifenacin 10 mg (JAMP

Pharma Corporation, Canada) et de comprimés de Vesicare

(solifenacin succinate tablets) 10

mg (Astellas Pharma Canada, Inc.), sur 32 sujets humains adultes en santé, à jeun. Les données

de biodisponibilité ont été mesurées et figurent dans le tableau suivant.

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Exprimés comme la moyenne arithmétique (CV%) seulement

JAMP-Solifenacin (10 mg) [

JAMP Pharma Corporation, Canada

Vesikur

(succinate de solifénacine, 10 mg) [Astellas Pharma Canada Inc.] achetés au Canada

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

En raison de la longue demi-vie rapporté de la solifénacine, les K

élimination terminale constante ne peut pas être

estimé de manière fiable dans cette étude, et donc ASC

et T

, qui sont dérivés de K

, ne sont pas fournis dans le

tableau sommaire.

Aspect démographique de l’étude et organisation de l’essai

Tableau 5 : Résumé des caractéristiques démographiques des sujets des essais cliniques déterminants

Étude

Méthodolo

gie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration

et

durée

Sujets de

l’étude (n)

Âge moyen

Sexe

(%)

905-CL-015

Randomisé, à

double

insu, contrôlé

placebo

avec groupe

parallèle, sur

dose fixe

Placebo, 5 et 10 mg

de solifénacine et

mg de

toltérodine

semaines

Total: 1 077

Placebo: 267

Solifénacine

5 mg: 279,

10 mg: 268,

Toltérodine: 263

Placebo: 58

Solifénacine

5 mg: 58

10 mg: 57

Toltérodine: 57

Placebo :

Solifénacine

76 24

5 mg :

73 27

10 mg :

71 29

Toltérodine

80 20

905-CL-018

"

Placebo, 5 et 10 mg

Total : 907

Placebo : 56

Placebo :

81 19

Solifénacine

(1 x 10 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

90% Intervalle de

confiance

(ng*h/mL)

629.29

652.24 (27.53)

650.00

671.63 (28.36)

96.8

92.1 – 101.8

(ng/mL)

16.74

17.16 (22.59)

17.48

17.98 (25.94)

95.8

90.6 – 101.2

4.39 (33.20)

4.30 (30.12)

JAMP-Solifenacin

Page 19 de 33

Étude

Méthodolo

gie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration

et

durée

Sujets de

l’étude (n)

Âge moyen

Sexe

(%)

de solifénacine

12 semaines

Placebo : 301

5 mg : 299

10 mg : 307

5 mg : 55

10 mg : 56

5 mg :

10 mg :

905-CL-013

"

Placebo, 10 mg de

solifénacine

12 semaines

Total : 672

Placebo : 332

10 mg : 340

Placebo : 59

10 mg : 58

Placebo

10 mg :

905-CL-014

"

"

Total : 634

Placebo : 316

10 mg : 318

Placebo : 60

10 mg : 60

Placebo

10 mg :

Le succinate de solifénacine a été étudié dans le cadre de quatre essais cliniques multicentriques

à double insu de douze semaines, randomisés, contrôlés par placebo et avec groupe parallèle sur

le traitement de l’hyperactivité vésicale chez des patients présentant des symptômes de

pollakiurie, d’impériosité urinaire ou d’incontinence liée à l’impériosité urinaire (avec

prédominance de l’aspect impériosité) [tableau 5]. L’étude 015 incluait en outre un groupe sous

toltérodine. Selon les critères d’admissibilité, les patients devaient présenter des symptômes

d’hyperactivité vésicale depuis ≥ 3 mois. Ces études ont regroupé 3 027 patients (1 811 sous le

succinate de solifénacine et 1 216 sous placebo) et environ 90 % de ces patients sont restés

inscrits pendant les 12 semaines de l’étude. Deux de ces quatre études ont porté sur les doses de

5 et 10 mg de succinate de solifénacine et les deux autres n’ont évalué que la dose de 10 mg.

Tous les patients qui se sont rendus au bout des 12 semaines de ces études étaient admissibles à

un volet de prolongation (étude ouverte) et 81 % des patients qui s’y sont inscrits sont allés

jusqu’au bout de la période additionnelle de 40 semaines de traitement. La majorité des patients

étaient de race blanche (93 %) et de sexe féminin (80 %) et la moyenne d’âge était de 58 ans.

Le principal paramètre des quatre essais était le changement moyen du nombre de mictions/24

heures comparativement aux données de départ après 12 semaines. Les paramètres secondaires

étaient le changement moyen du nombre d’épisodes d’incontinence/24 heures et du volume

moyen des mictions comparativement aux données de départ après 12 semaines. L’efficacité de

succinate de solifénacine s’est révélée semblable, indépendamment de l’âge et du sexe des

patients. La réduction moyenne du nombre de mictions/24 heures a été significativement plus

marquée avec le succinate de solifénacine 5 mg (2,3; p < 0,001) et le succinate de solifénacine de

10 mg (2,7; p < 0,001) qu’avec le placebo (1,4).

La réduction moyenne du nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures a été

significativement plus marquée avec le succinate de solifénacine de 5 mg (1,5; p < 0,001) et le

succinate de solifénacine de 10 mg (1,8; p < 0,001) qu’avec le placebo (1,1). L’augmentation

moyenne du volume des mictions a été significativement plus marquée avec le succinate de

solifénacine de 5 mg (32,3 ml; p < 0,001) et le succinate de solifénacine de 10 mg (42,5 ml; p <

0,001) qu’avec le placebo (8,5 ml).

Les résultats des paramètres primaires et secondaires lors des quatre études cliniques de 12

semaines sur le succinate de solifénacine sont présentés aux tableaux 6 à 9.

JAMP-Solifenacin

Page 20 de 33

Tableau 6 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de

solifénacine (5 mg et 10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-015

Paramètre

Placebo

(n = 253)

Moyenne

(É.-T.)

Succinate de

solifénacine

5 mg

(n = 266)

Moyenne

(É.-T.)

Succinate de

solifénacine

10 mg

(n = 264)

Moyenne (É.-T.)

Toltérodine

(n = 250)

Moyenne

(É.-T.)

Pollakiurie (Nombre de mictions/24 h)*

Départ

12,2 (0,26)

12,1 (0,24)

12,3 (0,24)

12,1

Réduction

1,2 (0,21)

2,2 (0,18)

2,6 (0,20)

Valeur p vs placebo

< 0,001

< 0,001

< 0,05

Nombre d’épisodes d’incontinence/24 h**

Départ

2,7 (0,23)

2,6 (0,22)

2,6 (0,23)

Réduction

0,8 (0,18)

1,4 (0,15)

1,5 (0,18)

Valeur p vs placebo

< 0,01

< 0,01

s.o.

Volume urinaire/miction [ml]**

Départ

143,8 (3,37)

149,6 (3,35)

147,2 (3,15)

147,0

Augmentation

7,4 (2,28)

32,9 (2,92)

39,2 (3,11)

24,4

Valeur p vs placebo

< 0,001

< 0,001

< 0,001

*Paramètre principal

**Paramètre secondaire

Tableau 7 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de

solifénacine (5 mg et 10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-018

Paramètre

Placebo

(n = 281)

Moyenne (É.-T.)

Succinate de

solifénacine 5 mg

(n = 286)

Moyenne (É.-T.)

Succinate de

solifénacine 10 mg

(n = 290)

Moyenne (É.-T.)

Pollakiurie (Nombre de mictions/24 h)*

Départ

12,3 (0,23)

12,1 (0,23)

12,1 (0,21)

Réduction

1,7 (0,19)

2,4 (0,17)

2,9 (0,18)

Valeur p vs placebo

< 0,001

< 0,001

Nombre d’épisodes d’incontinence/24 h**

Départ

3,2 (0,24)

2,6 (0,18)

2,8 (0,20)

Réduction

1,3 (0,19)

1,6 (0,16)

1,6 (0,18)

Valeur p vs placebo

< 0,01

0,016

Volume urinaire/miction [ml]**

Départ

147,2 (3,18)

148,5 (3,16)

145,9 (3,42)

Augmentation

11,3 (2,52)

31,8 (2,94)

36,6 (3,04)

Valeur p vs placebo

< 0,001

< 0,001

*Paramètre principal

**Paramètre secondaire

JAMP-Solifenacin

Page 21 de 33

Tableau 8 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de

solifénacine (10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-013

Paramètre

Placebo

(n =309)

Moyenne (É.-T.)

Succinate de solifénacine

10 mg

(n = 306)

Moyenne (É.-T.)

Pollakiurie (Nombre de mictions/24 h)*

Départ

11,5 (0,18)

11,7 (0,18)

Réduction

1,5 (0,15)

3,0 (0,15)

Valeur p vs placebo

< 0,001

Nombre d’épisodes d’incontinence/24 h**

Départ

3,0 (0,20)

3,1 (0,22)

Réduction

1,1 (0,16)

2,0 (0,19)

Valeur p vs placebo

< 0,001

Volume urinaire/miction [ml]**

Départ

190,3 (5,48)

183,5 (4,97)

Augmentation

2,7 (3,15)

47,2 (3,79)

Valeur p vs placebo

< 0,001

*Paramètre principal

**Paramètre secondaire

Tableau 9 : Changement moyen entre les données de départ et le point de mesure pour le succinate de

solifénacine (10 mg par jour) et le placebo : 905-CL-014

Paramètre

Placebo

(n =295)

Moyenne (É.-T.)

Succinate de solifénacine

10 mg

(n =298)

Moyenne (É.-T.)

Pollakiurie (Nombre de mictions/24 h)*

Départ

11,8 (0,18)

11,5 (0,18)

Réduction

1,3 (0,16)

2,4 (0,15)

Valeur p vs placebo

< 0,001

Nombre d’épisodes d’incontinence/24 h**

Départ

2,9 (0,18)

2,9 (0,17)

Réduction

1,2 (0,15)

2,0 (0,15)

Valeur p vs placebo

< 0,001

Volume urinaire/miction [ml]**

Départ

175,7 (4,44)

174,1 (4,15)

Augmentation

13,0 (3,45)

46,4 (3,73)

Valeur p vs placebo

< 0,001

*Paramètre principal

**Paramètre secondaire

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

La solifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. Lors d’un essai de

fixation à un radioligand, la solifénacine a démontré une forte affinité à l’endroit du récepteur

muscarinique M

humain, avec une constante d’affinité (valeur Ki) de 9,9 nM. Elle possède une

sélectivité marginale à l’endroit du récepteur muscarinique M

par rapport au récepteur M

(2,4

fois) et une sélectivité modérée à l’endroit du récepteur muscarinique M

par rapport au

récepteur M

(12 fois). La solifénacine ne manifeste aucune affinité à l’endroit des autres

récepteurs et canaux ioniques à l’exception du récepteur sigma et du site 2 des canaux sodiques,

JAMP-Solifenacin

Page 22 de 33

mais l’affinité à l’endroit de ces sites est 100 fois ou plus inférieure à l’affinité manifestée à

l’endroit du récepteur muscarinique M

. Dans des bandes de vessies de rats et de cobayes, la

solifénacine a antagonisé compétitivement les réactions contractiles induites par le carbachol de

manière dépendante de la concentration. Chez des rats anesthésiés, la solifénacine a augmenté la

capacité vésicale maximum et réduit la pression intravésicale maximum de façon dose-

dépendante.

Dans des études visant à évaluer la sélectivité tissulaire de la solifénacine à l’aide de cellules

provenant de rats et de singes, la solifénacine a inhibé les augmentations des taux d’ions calcium

non cytosoliques induits par le carbachol ([Ca

i) davantage dans les cellules musculaires lisses

vésicales que dans les cellules de glandes salivaires. En outre, la sélectivité de la solifénacine à

l’endroit de la vessie chez les singes s’est révélée significativement plus marquée que celle

d’autres antimuscariniques, comme l’illustrent les rapports de sélectivité (vessie/glandes

salivaires) de 2,1, 0,51, 0,65 et 0,46 pour la solifénacine, l’oxybutynine, la toltérodine et la

darifénacine, respectivement. Chez des souris anesthésiées, la solifénacine n’a pas inhibé la

sécrétion salivaire induite par le carbachol à des doses qui inhibaient fortement les

augmentations de pression intravésicale induites par le carbachol. De plus, la solifénacine

administrée par voie intraveineuse s’est révélée significativement plus puissante pour ce qui est

d’inhiber les augmentations de la pression intravésicale induite par le carbachol (DI

= 0,023

mg/kg) que pour ce qui est d’inhiber la sécrétion salivaire (DI

= 0,15 mg/kg) chez des rats

anesthésiés, la sélectivité à l’endroit de la vessie étant de 6,5. La sélectivité de la toltérodine à

l’endroit de la vessie estimée à partir de sa capacité d’inhiber la vessie et les glandes salivaires a

été de 2,4, contre 1,1 pour l’oxybutynine et 1,2 pour la darifénacine qui n’ont pas montré de

sélectivité fonctionnelle à l’endroit de la vessie.

Les effets sur les appareils respiratoire et cardiovasculaire ont été étudiés. Lors des études

électrophysiologiques, la solifénacine et la toltérodine ont inhibé le courant potassique dans les

cellules d’ovaires de hamsters chinois exprimant le gène hERG (pour human ether-a-go-go) à

l’aide de la technique patch clamp sur cellules entières, avec des valeurs d’IC

de 0,27 et de

0,0089 mcM, respectivement. La valeur d’IC

pour la solifénacine est 78 fois plus élevée que la

concentration plasmatique humaine maximum non liée (C

max, u

), à la dose humaine maximum

recommandée (DHMR). Par contre, à des concentrations allant jusqu’à 0,3 mcM (87 fois plus

élevées que la C

max, u

à la DHMR) la solifénacine n’a exercé aucun effet sur les paramètres du

potentiel d’action dans des fibres de Purkinje canines ni sur les muscles papillaires de cobayes.

De plus, des études in vivo sur des chiens anesthésiés ont démontré que la solifénacine

administrée par voie intraveineuse augmentait la fréquence respiratoire, diminuait la tension

artérielle et la pression ventriculaire gauche et prolongeait l’intervalle PR à des doses de 1 mg/kg

ou plus. Par contre, elle n’a exercé aucun effet sur l’intervalle QT à des doses allant jusqu’à 3

mg/kg. À une dose de 10 mg/kg, un bloc auriculoventriculaire complet a été observé chez 4

animaux sur 5 et un animal sur 4 est décédé.

Les effets de la solifénacine administrée par voie orale sur le système nerveux central, le

diamètre des pupilles, l’appareil digestif et l’excrétion urinaire ont fait l’objet d’études. La

solifénacine n’a pas affecté nettement le comportement de souris à des doses allant jusqu’à 30

mg/kg. Chez des souris et des lapins, la solifénacine a provoqué la mydriase attribuée à l’action

principale de la molécule sur le récepteur muscarinique, à 10 mg/kg ou plus. La solifénacine à 3

JAMP-Solifenacin

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mg/kg ou plus a donné lieu à des vomissements chez des chiens. Par contre, la solifénacine à des

doses allant jusqu’à 30 mg/kg n’a pas affecté le transit gastro-intestinal chez la souris et n’a pas

causé d’irritation de la muqueuse gastrique chez les rats. La solifénacine à des doses allant

jusqu’à 30 mg/kg n’a exercé aucun effet sur le volume urinaire, ni sur l’excrétion électrolytique

chez des rats en surcharge saline.

TOXICOLOGIE

Tableau 10 : Principales observations toxicologiques chez des animaux de laboratoire ayant reçu du succinate

de solifénacine en multiples de la dose thérapeutiques maximum chez l’humain

Espèce/

durée

Principales observations

Dose

(mg/kg)

Multiples de l’exposition

systémique par rapport à

la dose clinique

C

max

ASC

Toxicité des doses subséquentes

Souris,

13 semaines

Sédation, ataxie, tremblements, prostration, décès

250 (mâle)

24,5

12,9

(femelle)

23,1

13,1

Souris,

26 semaines

Lésions de la muqueuse de l’intestin grêle

100 (mâle)

(femelle)

Rat,

4 semaines

Diminution du gain pondéral et de la

consommation alimentaire

25 (mâle)

< 1

< 1

25 (femelle)

< 1

< 1

Rat,

26 semaines

Tache humide/jaune à la région périgénitale,

hausse de l’ALP et du phosphore, baisse de

l’ALT et du cholestérol

10 (mâles)

< 1

< 1

10 (femelle)

< 1

< 1

Chien,

4 semaines

Salivation, vomissements, tremblements, baisse

de l’activité locomotrice, baisse du poids corporel

et de la consommation alimentaire, anomalies

ÉCG

30 (mâle)

19,1

12,1

30 (femelle)

11,8

Chien,

13 semaines

Salivation, vomissements, ataxie, prostration,

tremblements, convulsions, démarche/posture

anormale, respiration anormale, anomalies ÉCG

18 (mâle)

Faible poids utérin, immaturité utérine

3 (femelle)

< 1

< 1

Chien,

52 semaines

Salivation, vomissements, anomalies ÉCG

20 (mâle)

11,8

20 (femelle)

Génotoxicité

Rat, dose simple

Absence de clastogénicité

1 000

(mâle)

Carcinogénicité

Souris,

2 ans

Absence de carcinogénicité

200 (mâle)

11,9

(femelle)

14,4

Rat,

2 ans

Absence de carcinogénicité

20 (mâle)

< 1

< 1

15 (femelle)

< 1

< 1

JAMP-Solifenacin

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Espèce/

durée

Principales observations

Dose

(mg/kg)

Multiples de l’exposition

systémique par rapport à

la dose clinique

C

max

ASC

Toxicité pour la reproduction et le développement

Souris, gravide

Faibles poids maternel et fœtal, augmentation de

la mortalité péripartum des rejetons, retard du

développement des rejetons

(femelle)

11,9

Lapine,

gravide

Aucun effet sur le développement embryo-fœtal

50 (femelle)

Données pharmacocinétiques humaines à la dose thérapeutique maximum recommandée (10 mg/jour) aux

fins de comparaison :

Humain (état

d’équilibre)

Toxicité des doses uniques

Des études sur la toxicité des doses uniques ont été effectuées chez les rats et les chiens. Les

doses létales approximatives ont été évaluées à 1 000 mg/kg pour les rats mâles, 500 mg/kg pour

les rats femelles et 60 mg/kg pour les chiens. Les résultats sont présentés au tableau 11.

Tableau 11 : Résultats des études de toxicité sur une dose unique de succinate de solifénacine

Espèce

Voie

Dose

(mg/kg/j)

N

bre

d’animaux

Durée

Observations

(F344)

Orale

(gavage)

Mâles :

0, 250, 500,

1000, 2000

Femelles :

0, 125, 250,

500, 1000

5/sexe

1 jour

≥ 125 : mydriase.

≥ 250 : perte de masse corporelle ou ralentissement

du gain pondéral chez les mâles et les femelles.

Réduction de l’activité locomotrice chez les

femelles.

500 : 1 femelle décédée.

≥ 500 : Réduction de l’activité locomotrice chez les

mâles. Réduction de la taille du thymus chez les

femelles.

000 : 2 mâles et 4 femelles décédés. Position

couchée et écoulement oculaire chez les mâles et les

femelles. Salivation et convulsions chroniques chez

les femelles.

000 : 5 mâles décédés. Position couchée, position

latérale, salivation, soubresauts, convulsions

cloniques, œdème et nécrose de la muqueuse

glandulaire de l’estomac.

Chien

(Beagle)

Orale

(capsule)

0, 10, 30, 60

1/sexe

1 jour

≥ 10 : Vomissements et haut-le-cœur chez le mâle et

la femelle.

30 : Selles muqueuses chez le mâle.

60 : Femelle décédée. Soubresauts, mydriase,

démarche anormale, incontinence urinaire et

convulsions toniques chez la femelle qui est

décédée.

JAMP-Solifenacin

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Toxicité des doses subséquentes

Des études sur la toxicité des doses subséquentes ont été menées chez les souris, les rats et les

chiens. Compte tenu des résultats des études de métabolisme, il est devenu apparent que la

souris, le chien et l’humain ont des profils métaboliques similaires. Ainsi, la souris et le chien

sont considérés comme des espèces appropriées pour l’évaluation toxicologique du succinate de

solifénacine. Les résultats sont résumés au tableau 12.

Tableau 12 : Résultats des études sur la toxicité des doses subséquentes de succinate de solifénacine

Espèces,

souche,

nombre/sexe

Dose (mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations (à mg/kg/jour)

Dose sans

effet nocif

observé

DSENO

(mg/kg/jour)

Souris

(CD-1)

12 (groupe

principal)

0, 30, 100, 250, 400

Orale (gavage)

13 semaines

≥ 30 : Mydriase chez les mâles.

250 : 1 femelle décédée.

≥ 250 : Baisse de l’activité, ataxie, tremblement et

prostration chez les mâles. Mydriase, poids faible de la

glande sous-mandibulaire et de la rate chez les

femelles.

400 : 5 mâles et 6 femelles décédés. Posture voûtée,

piloérection et respiration anormale chez les mâles et

les femelles. Baisse du gain pondéral, triglycérides bas

et poids relatif du foie élevé chez les mâles. Baisse de

l’activité, ataxie, tremblements, prostration,

convulsions, glucose bas, poids relatif des reins élevé,

dégénérescence folliculaire, réduction du corps jaune et

atrophie utérine chez les femelles.

Tous les changements se sont renversés durant la

période de récupération.

6 (après

récupération)

0, 250, 400

Orale (gavage)

13 semaines, suivies

de 5 semaines de

récupération

Souris

(CD-1)

0, 10, 30, 100, 200

Orale (gavage)

26 semaines

100 : Inflammation de l’iléon chez les mâles et les

femelles. Régénérescence épithéliale et érosion du

duodénum chez les femelles.

200 : Dépôt de pigment dans la glande de Harder,

régénérescence épithéliale du duodénum, ulcère de

l’iléon chez les mâles et les femelles. Protéines totales

et albumine faibles, mobilisation des cellules de

Kupffer dans le foie, ulcère et inflammation du jéjunum

chez les mâles. Sodium plasmatique élevé, potassium

plasmatique faible et érosion du duodénum chez les

femelles.

(F344)

12 (groupe

principal)

0, 5, 10, 25, 50

Orale (gavage)

4 semaines

≥ 10 : Mydriase et bruits respiratoires anormaux chez

les mâles et les femelles. Salivation chez les mâles.

≥ 25 : Baisse de la consommation alimentaire chez les

mâles et les femelles. Diminution du gain pondéral

chez les mâles. Salivation, fourrure souillée autour de

l’orifice urétral et pelage souillé autour du nez et du

museau des femelles.

50 : 1 femelle décédée. Diminution du gain pondéral et

de la consommation d’eau chez les femelles.

Tous les changements se sont renversés ou ont tendu à

se renverser durant la période de récupération.

6 (après

récupération)

0, 25, 50

Orale (gavage)

4 semaines, suivies de

4 semaines de

récupération

JAMP-Solifenacin

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Espèces,

souche,

nombre/sexe

Dose (mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations (à mg/kg/jour)

Dose sans

effet nocif

observé

DSENO

(mg/kg/jour)

Mâles : 0, 3, 10, 30,

≥ 3 : Mydriase chez les femelles.

(F344)

100/75*

≥ 10 : Salivation et taches humides/jaunes à la région

15-18 (groupe

Femelles : 0, 3, 10,

périgénitale chez les mâles et les femelles. Mydriase

principal)

30, 60/45*

chez les mâles. Taux élevés d’ALP et de phosphore,

Orale (gavage)

taux faibles d’ALT et de cholestérol chez les femelles.

26 semaines

30 : 5 femelles décédées.

≥ 30 : Baisse du gain pondéral et augmentation du

6 (après

Mâles : 0, 30,

poids des surrénales chez les mâles et les femelles.

récupération)

100/75*

Diminution de la consommation alimentaire, taux élevé

Femelles : 0, 30,

d’ALP et taux faible d’ALT chez les mâles. Bruits

60/45*

respiratoires; numération leucocytaire, neutrophiles,

Orale (gavage)

lymphocytes et pH urinaire élevés, AST,

26 semaines suivies

phospholipides et protéines totales faibles,

de 10 semaines de

dégénérescence folliculaire et atrophie utérine chez les

récupération

femelles.

*réduit à partir de la

60/45 : 15 femelles décédées. Piloérection, diminution

semaine 14

de la consommation alimentaire, plaquettes élevées,

glycémie et albumine faibles.

100/75 : 1 mâle décédé. Bruits respiratoires, phosphore

élevé, baisse de l’AST, du cholestérol, des

triglycérides, des phospholipides, du volume urinaire,

du potassium urinaire et du poids de la rate.

Tous les changements se sont corrigés ou ont tendu à se

corriger durant la période de récupération.

Chien

(Beagle)

0, 1, 3, 10, 30

Orale (capsule)

4 semaines

≥ 10 : Vomissement chez les mâles et les femelles.

30 : Mydriase, salivation, baisse de l’activité

locomotrice, baisse de la masse corporelle et de la

consommation alimentaire, anomalies ÉCG (amplitude

de l’onde P augmentée, allongement de l’onde P et des

intervalles PR, QRS, QT et QTc) et involution

thymique chez les mâles et les femelles. Tremblements

et poids des reins élevé. Enflure des cellules muqueuses

superficielles de la région fundique de l’estomac chez

les mâles.

Chien

(Beagle)

0, 3, 6, 12, 25/18*

Orale (capsule)

13 semaines

*réduite à partir de la

semaine 7

≥ 3 : Faible poids utérin et immaturité utérine chez les

femelles.

25/18 : Salivation, vomissements, ataxie, prostration,

tremblements, convulsions, démarche/posture

anormale, respiration anormale et anomalies ÉCG

(allongement de l’onde P et des intervalles PR et QTc)

chez les mâles et les femelles. Hausse transitoire de

l’hématocrite et de l’hémoglobine chez les mâles et de

l’azote uréique chez les femelles.

Mâles : 12

Femelles : non

établi

Chiens

(Beagle)

0, 3, 6, 12, 20

Orale (capsule)

52 semaines

20 : Salivation, vomissements, anomalies ÉCG

(allongement de l’onde P et des intervalles PR, QRS,

QT et QTc) chez les mâles et les femelles.

Accumulation lymphoïde périvasculaire, œdème,

hyperplasie cellulaire transitionnelle et vacuolation

dans la sous-muqueuse ou la couche sous-

muqueuse/musculaire de la vessie chez les femelles.

JAMP-Solifenacin

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Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du succinate de solifénacine a été évalué dans le cadre d’études in vitro

et in vivo. Le succinate de solifénacine ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène lors des études

in vitro et in vivo. Les résultats sont présentés au tableau 13.

Tableau 13 : Résultats des études de génotoxicité du succinate de solifénacine

Type d’étude

Espèces ou type cellulaire

Doses

Résultats

Mutagénicité bactérienne in

vitro

S. typhimurium TA98, TA100, TA1535,

TA1537

E. coli WP2uvrA

0, 5-1 250

mcg/plateau

Négatif

Clastogénicité in vitro

Lymphocytes de sang humain

0, 20,97-160 mcg/ml

Négatif

Clastogénicité in vivo

Érythrocytes de moelle osseuse de rats F344

0, 250, 500, 1000

mg/kg

Négatif

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du succinate de solifénacine a été étudié chez des souris et des rats.

L’administration du succinate de solifénacine pendant une période allant jusqu’à 104 semaines

chez des souris et des rats n’a pas donné lieu à des augmentations significatives de l’un ou l’autre

des types de tumeurs chez les mâles ou chez les femelles. Les résultats sont présentés au tableau

Tableau 14 : Résultats des études de carcinogénicité du succinate de solifénacine

Espèce, souche,

nombre/sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Voie d’administration

Durée du traitement

Résultats

Souris (CD-1)

0, 10, 30, 100, 200

Orale (gavage)

2 ans

≥ 100 : Mortalité accrue, faible poids corporel et réduction de la

consommation alimentaire chez les mâles et les femelles.

Aucune augmentation de l’un ou l’autre des types de tumeurs chez

les mâles ou les femelles.

(F344)

Mâles : 0, 3, 10, 20

Femelles : 0, 3, 7,5, 15

Orale (gavage)

2 ans

≥ 10 : Faible poids corporel chez les mâles et les femelles.

15 : Mortalité accrue chez les femelles.

20 : Réduction de la consommation alimentaire chez les mâles.

Aucune augmentation de l’un ou l’autre des types de tumeurs chez

les mâles ou chez les femelles.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études de toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées chez des souris,

des rats et des lapins afin d’évaluer les effets du succinate de solifénacine sur la fertilité et le

développement embryonnaire précoce, le développement embryo-fœtal et le développement

prénatal/postnatal, y compris la fonction maternelle. Les résultats sont résumés au tableau 15.

JAMP-Solifenacin

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Tableau 15 : Résultats des études de toxicité du succinate de solifénacine sur la reproduction et le

développement

Type d’étude

Espèces,

souche,

nombre/sexe

Doses (mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations importantes

(à mg/kg/jour)

Concentration

sans effet nocif

observé (DSENO)

(mg/kg/jour)

Segment I

Fertilité et

développement

embryonnaire

précoce

Souris

(CD-1)

24 mâles et

24 femelles

0, 30, 100, 250

Orale (gavage)

Mâles : 4 semaines

avant et durant la

saillie

Femelles : 2 semaines

avant et durant la

saillie, jusqu’au jour 6

de la gestation

≥ 100 : Baisse de la

consommation alimentaire

chez les mâles.

250 : 3 mâles et 2 femelles

décédés.

Aucune réaction indésirable

sur la fertilité des mâles ou

des femelles ni sur le

développement embryonnaire

précoce.

mâles : 30

femelles : 100

rejetons : 250

(SD)

20 mâles

0, 5, 15, 50

Orale (gavage)

4 semaines avant et

durant la saillie

50 : Mydriase.

Aucun effet indésirable sur la

fertilité ou le développement

embryonnaire précoce.

mâles : 50

rejetons : 50

(SD)

20 femelles

0, 15, 50, 100

Orale (gavage)

2 semaines avant et

durant la saillie,

jusqu’au jour 7 de la

gestation

≥ 15 : Mydriase.

100 : Baisse du gain pondéral

et de la consommation

alimentaire.

Aucune réaction indésirable

sur la fertilité ou le

développement embryonnaire

précoce.

femelles : 50

rejetons : 100

Segment II

Développement

embryo-fœtal

Souris

(CD-1)

24 femelles

0, 30, 100, 250

Orale (gavage)

Jours 6-15 de la

gestation

≥ 30 : Baisse de la

consommation alimentaire

des mères.

≥ 100 : Baisse du gain

pondéral chez les mères et

faible poids fœtal.

250 : 5 femelles décédées.

Augmentation de l’incidence

des fœtus présentant une

fissure palatine.

femelles : <30

rejetons : 30

Souris

(CD-1)

24 femelles

(étude

additionnelle)

0, 250

Orale (gavage)

Jours 6-9, 10-15, 6-15

de la gestation

250 : Aucune augmentation

de l’incidence des fissures

palatines chez les fœtus, peu

importe la période

d’administration.

femelles : < 250

rejetons : 250

(SD)

20 femelles

0, 5, 15, 50 Orale

(gavage)

Jours 7-17 de la

gestation

≥ 15 : Mydriase.

50 : Aucune toxicité chez les

mères ni réaction indésirable

sur le développement

embryo-fœtal.

femelles : 50

rejetons : 50

JAMP-Solifenacin

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Type d’étude

Espèces,

souche,

nombre/sexe

Doses (mg/kg/jour)

Voie

d’administration

Durée du traitement

Observations importantes

(à mg/kg/jour)

Concentration

sans effet nocif

observé (DSENO)

(mg/kg/jour)

Lapin

(NZW)

20 femelles

0, 10, 25, 50

Orale (gavage) Jours

6-18 de la gestation

50 : Baisse de la

consommation alimentaire

chez les mères, aucune

réaction indésirable sur le

développement embryo-

fœtal.

femelles : 25

rejetons : 50

Segment III

Développement

prénatal et

postnatal

Souris

(CD-1)

24-30 femelles

0, 30, 100, 250

Orale (gavage)

Jour 6 de la gestation

jusqu’au jour 20 de

l’allaitement

100 : 3 femelles décédées.

≥ 100 : Baisse de la

consommation alimentaire

chez les mères. Augmentation

de la mortalité des rejetons

péripartum, faible poids des

rejetons, retard de l’ouverture

des yeux et du vagin.

250 : 9 femelles décédées.

Augmentation de la mortalité

postpartum des rejetons,

retard du redressement et

déploiement du pavillon de

l’oreille.

femelles : 30

mâles : 30

femelles : 30

Tolérabilité locale et autres études

Le succinate de solifénacine a exercé des effets irritants sur l’œil de lapin. La gravité de

l’irritation oculaire s’est révélée dose-dépendante. Les observations oculaires étaient moins

nombreuses si les yeux étaient rincés immédiatement après l’exposition. Le succinate de

solifénacine n’a provoqué aucune irritation dermique ou vasculaire/périvasculaire chez les

lapins. Le succinate de solifénacine ne s’est pas révélé antigénique lors de tests de réaction

cutanée de la peau chez le cobaye et n’a pas donné lieu à l’hémolyse du sang périphérique

humain.

JAMP-Solifenacin

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RÉFÉRENCES

Astellas Pharma Canada Inc. Monographie de Produit, VESICARE

, Control No.:

165886, Date de révision: 19 septembre 2013.

JAMP-Solifenacin

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

JAMP-Solifenacin

Comprimés de succinate de solifénacine

Ce feuillet est la partie III d’une « monographie de produit »

en trois parties qui a été publiée lorsque JAMP-Solifenacin a

été homologué pour être vendu au Canada. Il a été conçu

particulièrement à l’intention des consommateurs. Ce feuillet

constitue un résumé et ne vous fournira pas tous les

renseignements sur JAMP-Solifenacin. Si vous avez des

questions au sujet du médicament, veuillez contacter votre

médecin ou votre pharmacien.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

JAMP-Solifenacin est utilisé dans le traitement de la vessie

hyperactive chez les adultes présentant des symptômes de besoins

fréquents et urgents d’uriner (fréquence urinaire, urgence urinaire)

avec fuites d’urine (incontinence urinaire par impériosité).

Les effets de ce médicament :

JAMP-Solifenacin est un médicament antispasmodique urinaire

qui aide à relaxer le muscle lisse de la vessie, ce qui donne lieu à

une réduction des symptômes occasionnés par une vessie

hyperactive.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas JAMP-Solifenacin si :

Vous ne pouvez pas vider votre vessie (également appelé

rétention urinaire).

Vous souffrez d’une maladie rénale au stade terminal et

dépendez d’un service de dialyse.

Votre estomac n’arrive pas à se vider (également appelé

gastroparésie).

Vous avez le glaucome à angle étroit (haute pression et douleur

aux yeux).

Vous êtes allergique au succinate de solifénacine ou aux autres

ingrédients contenus dans JAMP-Solifenacin. Voir « Les

ingrédients non médicinaux sont ».

L’ingrédient médicinal est :

L’ingrédient médicinal que l’on trouve dans JAMP-Solifenacin

sous forme de comprimé est le « succinate de solifénacine ».

Les ingrédients non médicinaux sont :

Chaque comprimé de JAMP-Solifenacin contient les ingrédients

inertes suivants : amidon de maïs, hypromellose, oxyde de fer

jaune (comprimé de JAMP-Solifenacin de 5 mg) ou oxyde de fer

rouge (comprimé de JAMP-Solifenacin de 10 mg), lactose

monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, talc, dioxyde de

titane.

Les formes posologiques sont :

JAMP-Solifenacin est offert en comprimés de 5 mg et de 10 mg.

Avant d’utiliser JAMP-Solifenacin, assurez-vous de parler à

votre médecin ou à votre pharmacien si vous :

Présentez des troubles d’estomac affectant le passage et la

digestion d’aliments, ou une constipation sévère.

Avez le glaucome.

Avez de la difficulté à uriner ou si votre débit ou jet urinaire

est faible.

Avez une maladie du cœur.

Avez un trouble cardiaque rare appelé prolongation

QT/QTc ou des antécédents familiaux de prolongation

QT/QTc.

Souffrez d’une maladie du rein ou du foie.

Présentez une capacité diminuée de transpiration.

Êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir. Les femmes

qui pourraient tomber enceintes devraient utiliser une

méthode sûre de contraception lors de la prise de JAMP-

Solifenacin.

Allaitez ou avec l’intention d’allaiter.

JAMP-Solifenacin ne devrait pas être administré aux enfants

ou aux adolescents.

JAMP-Solifenacin peut occasionner une vision brouillée et de

la somnolence. Abstenez-vous de conduire un véhicule, de faire

fonctionner de la machinerie ou d’exécuter des tâches

nécessitant une bonne vision et une attention particulière.

Lorsqu’il fait chaud, JAMP-Solifenacin peut provoquer un

épuisement dû à la chaleur (fièvre et coup de chaleur en raison

d’une diminution de la transpiration). Évitez les longs séjours

dans un environnement chaud lorsque vous prenez le

médicament. Si vous développez le moindre symptôme

d’épuisement dû à la chaleur, tenez-vous au frais et buvez

beaucoup d’eau.

L’œdème angioneurotique (les symptômes incluent : enflement

du visage ou de la langue, difficulté à respirer) et les réactions

anaphylactiques (les symptômes incluent : urticaire, difficulté à

respirer, crampes abdominales, accélération du rythme

cardiaque et sensation de faiblesse), qui peuvent mettre la vie

en danger, ont été signalés chez certains patients prenant du

succinate de solifénacine. Si un de ces symptômes survient,

cessez de prendre JAMP-Solifenacin et communiquez

immédiatement avec votre médecin.

Avant de commencer un traitement avec JAMP-Solifenacin ou

lorsque vous prenez JAMP-Solifenacin, vous devriez informer

votre médecin des autres médicaments que vous prenez, même

s’il s’agit de produits en vente libre (y compris les vitamines et

les suppléments naturels).

JAMP-Solifenacin est connu pour avoir des interactions

médicamenteuses avec les médicaments suivants : les

médicaments qui prolongent l’intervalle QT/QTc et/ou qui

causent la torsade de pointes, les médicaments qui diminuent

les niveaux d’électrolytes, les médicaments anticholinergiques,

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

JAMP-Solifenacin

Page 32 de 33

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

les médicaments qui stimulent la motilité intestinale tels

métoclopramide, kétoconazole, clarithromycine, érythromycine,

diclofénac, néfazodone et vérapamil.

La consommation de jus de pamplemousse durant votre traitement

avec JAMP-Solifenacin peut avoir pour effet d’accroître votre

taux sanguin de solifénacine.

secondaire que vous pourriez avoir durant votre traitement avec

JAMP-Solifenacin, y inclus les effets secondaires non

mentionnés ci-haut.

Dose habituelle :

5 mg par jour. La dose quotidienne peut être augmentée à 10 mg

après consultation de votre médecin. Avaler le comprimé en entier

avec de l’eau.

Les comprimés JAMP-Solifenacin peuvent être pris avec ou sans

nourriture.

Surdose :

Dose oubliée :

Si vous avez oublié une dose, prenez le prochain comprimé selon la

posologie établie. Ne doublez surtout pas une dose pour rattraper

une dose oubliée.

Les effets secondaires suivants ont été signalés lors d’essais

cliniques avec JAMP-Solifenacin :

Effets secondaires les plus fréquents : sécheresse buccale et

constipation.

Effets secondaires fréquents : sécheresse des yeux, rétention

urinaire, vision brouillée, nausée, douleurs abdominales,

indigestion, infection des voies urinaires.

Les effets suivants ont été signalés en lien avec l’utilisation de

JAMP-Solifenacin depuis sa commercialisation à l’échelle

mondiale, bien que l’on n’ait pas toujours pu en confirmer la

fréquence ou le lien causal avec JAMP-Solifenacin :

Reflux gastrique, œdème angioneurotique (enflement du visage ou

de la langue, difficulté à respirer), réactions anaphylactiques

(urticaire, difficulté à respirer, crampes abdominales, accélération

du rythme cardiaque et sensations de faiblesse), diminution de

l’appétit, délire, étourdissement, rythme cardiaque accéléré ou

irrégulier, somnolence, glaucome, hallucinations, maux de tête,

niveaux élevés de potassium, réactions d’hypersensibilité, blocage

intestinal, démangeaisons, maladie du rein, problèmes du foie,

faiblesses musculaires, problèmes de la voix, desquamation sévère

de la peau et rougeurs, démangeaisons (dermatite exfoliative),

éruption cutanée grave, démangeaison et fièvre (érythème

polymorphe), enflure des membres inférieurs et vomissements.

Informez votre médecin ou votre pharmacien de tout effet

Gardez JAMP-Solifenacin et tous les autres médicaments hors

de la portée des enfants.

Conservez JAMP-Solifenacin à une température comprise

entre 15 et 30°C.

Ne gardez pas les médicaments périmés ou inutilisés.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

En cas de surdose, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou votre centre antipoison régional, et ce, même en l'absence

de symptômes.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, FRÉQUENCE DE

LEUR SURVENUE ET PROCÉDURES À SUIVRE

Symptômes / effets

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d'urgence

Seulement

en cas de

gravité

Dans

tous

les cas

Rares

Douleur

abdominale

Constipation

durant plus de 3

jours

Rétention

urinaire

Très rares

Enflure du

visage ou de la

langue, difficulté

à respirer

Rythme

cardiaque

accéléré ou

irrégulier

Réactions

anaphylactiques

(réactions

allergiques

sévères)

JAMP-Solifenacin

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada

Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-

234-2345;

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir

-

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

-

par la poste au: Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne

fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, en

communiquant JAMP Pharma Corporation:

Ce feuillet a été préparé par:

JAMP Pharma Corporation,

1380-203 rue Newton,

Boucherville, QC,

Canada,

J4B 5H2

Dernière révision : 14 décembre 2015

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