JAMP RABEPRAZOLE Comprimé (à libération retardée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Rabéprazole sodique
Disponible depuis:
JAMP PHARMA CORPORATION
Code ATC:
A02BC04
DCI (Dénomination commune internationale):
RABEPRAZOLE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à libération retardée)
Composition:
Rabéprazole sodique 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PROTON-PUMP INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0143681001; AHFS: 56:28.36
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02415283
Date de l'autorisation:
2018-07-06

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

JAMP Rabeprazole

Comprimés à libération retardée de rabéprazole sodique

10 mg et 20 mg (sous forme de Rabeprazole sodique)

Inhibiteur de l’H

-ATPase

JAMP Pharma Corporation

1310 rue Nobel

Boucherville, Québec

J4B 5H3

Date de révision:

Le 05 juillet 2018

Numéro de contrôle de la présentation : 216727

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE .................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES....................................................................................................... 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 12

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 14

SURDOSAGE................................................................................................................... 15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................. 16

CONSERVATION ET STABILITÉ ..................................................................................... 21

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................... 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 22

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES................................................................... 22

ÉTUDES CLINIQUES .......................................................................................................... 22

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ...................................................................................... 31

MICROBIOLOGIE ................................................................................................................ 35

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 36

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 43

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ............................................................. 46

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Pr

JAMP Rabeprazole

Comprimés à libération retardée de rabéprazole sodique

10 mg et 20 mg (sous forme de Rabeprazole sodique)

Inhibiteur de l’H

-ATPase

Remarque : Lors de toute association de ce médicament avec l’amoxicilline

et la clarithromycine, il est nécessaire de consulter la monographie de produit

de ces agents et de suivre les consignes qui s’y trouvent.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et teneur

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Comprimé à 10 mg, à

20 mg

Aucun

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section FORMES

POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique) est indiqué

dans le traitement des maladies où une réduction de la sécrétion d’acide gastrique est

nécessaire, entre autres :

Soulagement symptomatique et cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée

au reflux gastro-œsophagien (RGO)

Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au

Traitement des symptômes, telles brûlures d’estomac et régurgitation, du reflux

gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, aussi appelé reflux non érosif

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères duodénaux

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères gastriques

Traitement prolongé des troubles d’hypersécrétion comme le syndrome de Zollinger-

Ellison

Éradication de H. pylori associé à l’ulcère duodénal (actif ou antécédents au cours des

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cinq dernières années). Il a été démontré que l’éradication de H. pylori réduit le

risque de récidive d’ulcère duodénal. Lors d’essais cliniques portant sur le

rabéprazole en association avec des antibiotiques appropriés, on a démontré que ces

combinaisons sont efficaces dans l’éradication de H. pylori. Le Tableau 1.1 présente

les données issues d’une étude multicentrique réalisée aux États-Unis (Étude 604)

comparant l’association rabéprazole, amoxicilline et clarithromycine (RAC)

administrée pendant 3, 7 ou 10 jours par rapport à l’association oméprazole,

amoxicilline et clarithromycine (OAC) administrée pendant 10 jours. Lors d’une

étude multicentrique réalisée en Europe (Étude 603), l’association RAC a été

comparée à l’association OAC pendant 7 jours.

Tableau 1.1 : Taux

d’éradication

de H. pylori avec le rabéprazole ou

l’oméprazole

en association avec

l’amoxicilline

et la clarithromycine chez des patients atteints

d’ulcère

duodénal

Inhibiteur de la

pompe à protons

utilisé pendant le

traitement

Durée du

traitement

% de patients guéris

[intervalle de confiance à 95 % pour la différence RAC-OAC]

(Nombre de patients)

Selon le protocole

Retenus au départ



Étude 604

Rabéprazole

3 jours

30 % [-61 %, -43 %]

27 % [-55 %, -37 %]

Amérique du

(n = 167)

(n = 187)

Nord

Rabéprazole

7 jours

84 %

[-5 %, +11 %]

77 %

[-4 %, +12 %]

(n = 166)

(n = 194)

Rabéprazole

10 jours

86 %

[-3 %, +12 %]

78 %

[-4 %, +13 %]

(n = 171)

(n = 196)

Oméprazole

10 jours

82 %

73 %

(n = 179)

(n = 206)

Étude 603

Rabéprazole

7 jours

94 % [-0,7 %, +20 %]

84 % [+0,5 %, +24,5 %]

Europe

(n = 65)

(n = 83)

Oméprazole

7 jours

84 %

72 %

(n = 63)

(n = 85)

Dans l’Étude 604, l’éradication de H. pylori a été évaluée à 6 semaines sans dépasser 10 semaines par

C-UBT. Dans l’Étude 603, une

éradication efficace a été définie comme un

C-UBT négatif aux évaluations faites à la semaine 5 et à la semaine 13 après le traitement.

Les critères permettant l’admission des patients à l’analyse ont inclus la présence d’une infection à H. pylori documentée au départ et

définie

comme un

C-UBT positif, un test ou une culture d’uréase rapide à résultat positif et la non-violation du protocole. À l’évaluation

finale, on a

inclus dans la catégorie d’échec du traitement les patients qui se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables liés

médicaments à l’étude.



Les critères permettant l’admission des patients à l’analyse ont inclus la présence d’une infection à H. pylori documentée au départ

définie comme un

C-UBT positif, un test ou culture d’uréase rapide à résultat positif et la prise d’au moins une dose du

médicament à

l’étude.

Équivalent à l’association OAC; l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence entre les schémas posologiques se situe

entre

[-15 % et +15 %].

Personnes âgées : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du rabéprazole n’ont pas été établies chez les

personnes de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au rabéprazole, aux benzimidazolés substitués ou à tout ingrédient de la

préparation ou composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter

la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

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CONDITIONNEMENT.

L’amoxicilline est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité connue à toute forme

de pénicilline. (Veuillez consulter la monographie de produit de l’amoxicilline avant de

prescrire cet agent.)

La clarithromycine est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité connue à la

clarithromycine, à l’érythromycine ou à tout autre macrolide antibactérien. La

clarithromycine est également contre-indiquée chez des patients recevant un traitement

concomitant par l’astémizole, la terfénadine, le cisapride ou le pimozide. (Veuillez consulter

la monographie de produit des comprimés de clarithromycine avant de prescrire cet agent.)

La coadministration avec la rilpivirine est contre-indiquée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Si on soupçonne la présence d’un ulcère gastrique, il faut écarter la possibilité d’une tumeur

maligne avant d’entreprendre un traitement par JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique),

car celui-ci pourrait atténuer les symptômes et en retarder le diagnostic.

Généralités

La réponse symptomatique au traitement par JAMP Rabeprazole

n’exclut pas la possibilité d’un

cancer gastrique.

Des interactions à l’état d’équilibre entre le rabéprazole et la warfarine n’ont pas été

suffisamment évaluées chez des patients. On a rapporté des augmentations du rapport

international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine chez des patients recevant des

inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris le rabéprazole, en même temps que la

warfarine. L’élévation du RIN et du temps de prothrombine pourrait entraîner un saignement

anormal et même la mort. On devrait surveiller les patients traités avec un inhibiteur de la pompe

à protons en concomitance avec la warfarine afin de déceler toute augmentation du RIN ou du

temps de prothrombine.

Antibiothérapie associée

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés lors de la prise de presque tous les

antibiotiques, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline. Le degré de sévérité de ces cas peut

varier de léger au danger vital. Par conséquent, il est important d’envisager un tel diagnostic chez

des patients présentant une diarrhée à la suite de l’administration d’agents antibactériens.

Le traitement par des antibactériens modifie la flore intestinale normale et peut entraîner une

prolifération de Clostridia. Les études montrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile

serait la cause principale de la « colite associée aux antibiotiques ».

Une fois le diagnostic de colite pseudomembraneuse établi, des mesures thérapeutiques devraient

être instaurées. En général, des cas de colite pseudomembraneuse d’intensité légère peuvent être

résolus simplement en interrompant l’administration du médicament. Pour les cas modérés à

sévères, on devrait envisager une prise en charge comprenant des liquides et électrolytes, une

supplémentation protéique et l’administration d’un agent antibactérien ayant une efficacité

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clinique contre la colite due à Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une baisse de l’acidité gastrique, quelqu’en soit la cause y compris la prise d’inhibiteurs de la

pompe à protons, entraîne une augmentation de la numération gastrique de bactéries

normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des inhibiteurs de la

pompe à protons peut entraîner une augmentation du risque d’infections intestinales dues à

Salmonella et Campylobacter et à Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection à Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium

difficile (DACD) a été observé lors de l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles.

L’ICD/DACD doivent être envisagées lors du diagnostic différentiel dans les cas de diarrhées qui

ne guérissent pas. Les autres facteurs de risque d’ICD/DACD comprennent une hospitalisation

récente, l’utilisation d’antibiotiques, un âge avancé et la présence de comorbidités.

Les IPP doivent être prescrits à la dose la plus faible et pendant la plus courte durée requises pour

l’indication traitée. Les patients doivent être réévalués pour s’assurer que la poursuite du

traitement par IPP reste bénéfique.

Utilisation concomitante avec le méthotrexate

Les ouvrages publiés jusqu’à maintenant laissent entendre que l’administration concomitante

d’IPP et de méthotrexate (principalement à doses élevées) risque d’augmenter les concentrations

sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite et de les maintenir à des niveaux élevés pendant

plus longtemps, pouvant ainsi entraîner des effets toxiques du méthotrexate. On peut envisager

un retrait temporaire de l’IPP chez certains patients qui reçoivent un traitement par le

méthotrexate à doses élevées.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B

12

)

L’emploi prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait entraver l’absorption de la

vitamine B

liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une carence en

cyanocobalamine (vitamine B

Fracture osseuse

Plusieurs études observationnelles publiées laissent entendre que le traitement par des IPP

pourrait être associé à un risque accru de fractures liées à l’ostéoporose au niveau de la hanche,

du poignet ou de la colonne vertébrale. Ce risque était plus élevé chez les patients qui recevaient

un traitement à haute dose(défini comme l’administration quotidienne de doses multiples d’IPP),

et à long terme (durant au moins une année). Les patients devraient recevoir la plus petite dose du

traitement par IPP adapté à leur tableau clinique, et ce pendant la durée la plus courte possible.

Les patients présentant un risque de fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge

selon des lignes directrices thérapeutiques établies (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique).

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Interférence avec les analyses de laboratoire

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A

(CgA) augmente en raison d’une baisse de l’acidité gastrique. Des taux accrus de CgA pourraient

fausser les examens effectués pour le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette

interférence, il faut cesser le traitement par JAMP Rabeprazole

14 jours avant de mesurer les taux

de CgA (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Interactions médicamenteuses avec des antirétroviraux

On a signalé des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux. L’importance

clinique et les mécanismes responsables de ces interactions ne sont pas toujours connus. Un

changement du pH gastrique pourrait modifier l’absorption des antirétroviraux. D’autres

mécanismes possibles feraient intervenir le CYP 2C19.

Rilpivirine

La coadministration est contre-indiquée en raison d’une diminution significative de l’exposition

à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

La coadministration avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison d’une

diminution de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir les monographies de REYATAZ

et VIRACEPT).

Si l’administration concomitante de JAMP Rabeprazole

et d’atazanavir est jugée indispensable, il

est recommandé d’assurer une surveillance clinique étroite et d’utiliser une dose d’atazanavir de

400 mg associée à 100 mg de ritonavir; la dose de JAMP Rabeprazole

ne doit pas dépasser

l’équivalent de 20 mg d’oméprazole par jour (voir la monographie de REYATAZ).

Saquinavir

Si JAMP Rabeprazole

est coadministré avec l’association saquinavir/ritonavir, on recommande

la prudence et la surveillance de l’apparition potentielle de toxicités liées au saquinavir, y

compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation des triglycérides, une thrombose

veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de saquinavir

doit être envisagée, d’un point de vue de l’innocuité, pour chaque patient (voir la monographie

d’INVIRASE).

Système endocrinien/métabolisme

Hypomagnésémie : De rares cas d’hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique,

ont été rapportés chez des patients traités par des IPP pendant au moins trois mois, la plupart de

ces cas étant survenus après un an de traitement. Parmi les événements indésirables graves, on

compte : tétanie, arythmies et crises convulsives. Chez la majorité des patients le traitement de

l’hypomagnésémie a nécessité une supplémentation en magnésium et l’interruption de l’IPP.

Pour les patients chez lesquels on prévoit un traitement prolongé ou qui prennent des IPP en

même temps que des médicaments tels la digoxine ou d’autres agents susceptibles de provoquer

une hypomagnésémie (p. ex. diurétiques), les professionnels de la santé pourraient envisager la

surveillance des taux de magnésium avant l’instauration d’un traitement par des IPP et à des

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intervalles réguliers par la suite (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du

médicament déterminés depuis la commercialisation).

L’emploi continu et prolongé d’IPP peut entraîner une hypomagnésémie. De plus, dans les

publications scientifiques, une hypokaliémie et une hypocalcémie ont été rapportées comme

troubles électrolytiques associés.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Une réduction de la posologie est à considérer en présence d’une hépatopathie sévère.

Système immunitaire

Lupus érhythémateux cutané subaigu : Le lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) a été

signalé à l’emploi des IPP. Si des lésions apparaissent, surtout dans les régions de la peau

exposées au soleil et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit tenter immédiatement

d’obtenir de l’aide médicale et le professionnel de la santé doit envisager de mettre fin au

traitement par le rabéprazole. La survenue du LECS lors d’un traitement antérieur par un IPP

augmenterait le risque que l’affection survienne avec d’autres IPP (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés depuis la

commercialisation).

Fonction rénale

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes présentant une insuffisance

rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes : L’innocuité de JAMP Rabeprazole

pendant la grossesse n’a pas été établie.

JAMP Rabeprazole

ne sera donc prescrit aux femmes enceintes que si les bienfaits escomptés

l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent : On ignore si le rabéprazole passe dans le lait maternel. Par conséquent,

JAMP Rabeprazole

sera prescrit aux femmes qui allaitent uniquement si les bienfaits escomptés

l’emportent sur les risques potentiels pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du rabéprazole n’ont pas été établies chez les

personnes de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 71 ans) : Les avantages thérapeutiques des IPP devraient être évalués en

fonction du risque accru de fractures, ces patients pouvant déjà présenter un risque élevé de

fractures liées à l’ostéoporose. Si le recours à un traitement par IPP est nécessaire, ces patients

doivent être soigneusement pris en charge selon des lignes directrices thérapeutiques établies

(voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés depuis la

commercialisation et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et

modification posologique).

La vitesse de cicatrisation des ulcères chez les patients âgés est à peu près la même que chez les

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sujets plus jeunes. L’incidence d’événements indésirables et d’anomalies des paramètres de

laboratoire chez les personnes âgées a été semblable à celle observée chez les patients plus jeunes.

Aucun ajustement posologique n’est requis chez la population âgée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

À l’échelle mondiale, plus de 3 094 patients ont été traités par JAMP Rabeprazole

(rabéprazole

sodique) dans le cadre d’essais cliniques de phases II et III, à diverses doses et pendant des périodes

variables. En général, le rabéprazole a été bien toléré tant durant les études de brève durée que durant

les études au long cours.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les

taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans

la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des

études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets

indésirables associés à un médicament qui sont

tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour

la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des

taux.

Incidence au cours des essais cliniques nord-américains et européens

Le Tableau 1.2 contient les événements indésirables survenus chez au moins 1 % des sujets

traités par le rabéprazole sodique comparativement aux sujets recevant le placebo, et jugés par

les médecins traitants comme ayant une relation possible ou probable avec le médicament :

Tableau 1.2 : Incidence des événements indésirables ayant un lien possible ou probable avec JAMP

Rabeprazole au

cours des études contrôlées de courte et de longue durée réalisées en Amérique du Nord et

en Europe

JAMP Rabeprazole

(n = 1 746)

(%)

Placebo

(n =

388)

(%)

Organisme entier

Céphalées

Appareil digestif

Diarrhée

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 1 %)

Au cours des études de brève durée et des études de longue durée, les événements indésirables

suivants ont été signalés chez < 1 % des sujets recevant JAMP Rabeprazole, sans égard au lien

de causalité :

Organisme entier

distension abdominale, abcès, ascite, carcinome, douleur rétrosternale,

asthénie, réaction allergique, fièvre, frissons, cellulite, kystes, malaise

posthypnotique, hernie, hémorragie au point d’injection, douleur au

point d’injection, réaction au point d’injection, malaise, candidose,

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anomalies des muqueuses, cervicalgie, raideur de la nuque,

néoplasme, surdosage, douleur pelvienne, photosensibilité, tentative

de suicide.

Appareil

cardiovasculaire

angor, arythmie, bradycardie, bloc de branche, trouble cardiovasculaire,

trouble coronarien, anomalies d’ECG, embolie, hypertension,

fragilisation capillaire, migraine, infarctus du myocarde, palpitations,

allongement de l’intervalle QTc, bradycardie sinusale, tachycardie

supraventriculaire, syncope, tachycardie, thrombophlébite, thrombose,

varices, trouble vasculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie

ventriculaire.

Appareil digestif

douleur abdominale, selles anormales, anorexie, diarrhée sanglante,

cholangite, cholécystite, cholélithiase, cirrhose du foie, colite,

constipation, diarrhée, ulcère duodénal, duodénite, sécheresse de la

bouche, dyspepsie, dysphagie, sténose œsophagienne, œsophagite,

éructation, flatulence, gastrite, hémorragie digestive, gastroentérite,

cancer gastro-intestinal, gingivite, glossite, encéphalopathie hépatique,

hépatite, hépatome, augmentation de l’appétit, méléna, ulcération

buccale, nausées et vomissements, trouble pancréatique, pancréatite,

abcès parodontal, proctite, trouble rectal, hémorragie rectale,

hypertrophie des glandes salivaires, ulcère gastrique, stomatite, caries

dentaires, trouble dentaire, ulcère de l’iléon, colite ulcéreuse, stomatite

ulcéreuse.

Système endocrinien

diabète sucré, hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Systèmes hématique et

lymphatique

anémie, ecchymoses, anémie hypochrome, lymphadénopathie.

Métabolisme et

nutrition

déshydratation, œdème, œdème facial, goutte, anémie ferriprive,

stéatose hépatique, œdème périphérique, soif, gain de poids, perte de

poids.

Appareil

musculosquelettique

arthrite, arthrose, douleur osseuse, bursite, trouble articulaire, crampes

dans les jambes, myalgie, polyarthrite rhumatoïde, trouble tendineux.

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Système nerveux

rêves anormaux, syndrome cérébral aigu, pharmacodépendance,

agitation, amnésie, anxiété, hémorragie cérébrale, confusion,

convulsions, démence, dépression, étourdissements, syndrome

extrapyramidal, hyperkinésie, hypertonie, insomnie, baisse de la libido,

nervosité, névralgie, neuropathie, paresthésie, trouble du sommeil,

somnolence, tremblement, soubresauts musculaires, vasodilatation,

vertige.

Appareil respiratoire

apnée, asthme, cancer du poumon, dyspnée, épistaxis, hoquet,

hyperventilation, hypoventilation, hypoxie, laryngite, trouble

pulmonaire, pneumonie, embolie pulmonaire, trouble respiratoire,

modification de la voix.

Peau et annexes cutanées

acné, alopécie, néoplasme cutané bénin, dermatite de contact, sécheresse de la peau, dermatite

fongique, herpès, zona, onychopathie, prurit, psoriasis, éruption cutanée, séborrhée, cancer de la

peau, coloration anormale de la peau, hypertrophie cutanée, mélanome, nodules cutanés, sudation,

urticaire.

Organes des sens

vision anormale, amblyopie, blépharite, vision trouble, cataracte,

conjonctivite, opacité cornéenne, surdité, diplopie, sécheresse des

yeux, otopathie, otalgie, trouble oculaire, hémorragie oculaire,

ophtalmalgie, glaucome, trouble lacrymal, otite externe, otite

moyenne, dégénérescence rétinienne, trouble rétinien, strabisme,

altération du goût, acouphène, trouble vestibulaire, trouble vitréen.

Appareil urogénital

hypertrophie des glandes mammaires, néoplasme mammaire,

mastalgie, cystite, dysménorrhée, dysurie, hématurie, impuissance,

calculs rénaux, leucorrhée, mastite, ménorragie, troubles menstruels,

métrorragie, orchite, rein polykystique, polyurie, trouble de la prostate,

pollakiurie, incontinence urinaire, trouble de l’appareil urinaire,

hémorragie utérine, hémorragie vaginale, vaginite.

Surveillance et analyses de laboratoire

Une évaluation poussée des analyses de laboratoire n’a révélé aucune modification

significative ou pertinente sur le plan clinique durant un traitement par JAMP Rabeprazole.

Les changements suivants de paramètres de laboratoire ont été signalés en tant qu’événements

indésirables : plaquettes anormales, albuminurie, hausse de la créatine-phosphokinase,

érythrocytes anormaux, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipémie, hypokaliémie,

hyponatrémie,

hyperleucocytose, leucorrhée, anomalies des tests de la fonction hépatique,

hausse du taux d’antigène prostatique spécifique, urines anormales, anomalie leucocytaire.

Au cours des études cliniques contrôlées, 3/1 456 (0,2 %) des patients traités par le rabéprazole

et 2/237 (0,8 %) des patients recevant le placebo ont affiché des anomalies coïncidant avec le

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traitement (qui étaient soit nouvelles lors de l’étude, soit présentes lors de l’inclusion dans

l’étude avec une augmentation de 1,25 fois la valeur de départ) au niveau des taux d’ASAT

(SGOT), d’ALAT (SGPT) ou des deux. Aucun des trois patients sous rabéprazole n’a présenté

de frissons, de fièvre, de douleur au quadrant supérieur droit, de nausées ni d’ictère.

Traitement combiné avec l’amoxicilline et la clarithromycine

Au cours des études cliniques portant sur l’administration concomitante du rabéprazole avec

l’amoxicilline et la clarithromycine (RAC), on n’a observé aucun événement indésirable lié

uniquement à cette combinaison de médicaments. Lors de l’Étude 604 multicentrique réalisée

aux États-Unis, les événements indésirables liés à un médicament qui ont été signalés le plus

fréquemment chez des patients ayant reçu la trithérapie pendant 7 ou 10 jours ont été la

diarrhée (8 % et 7 %) et l’altération du goût (6 % et 10 %), respectivement. Au cours de

l’Étude 603 multicentrique réalisée en Europe, les événements indésirables signalés le plus

fréquemment chez les patients ayant reçu le traitement RAC pendant 7 jours ont été la diarrhée

(13 %) et l’altération du goût (14 %).

Aucune modification cliniquement importante des paramètres de laboratoire qui soit liée

exclusivement à cette combinaison de médicaments n’a été observée. Lorsqu’on utilise le

rabéprazole sodique en association avec l’amoxicilline et la clarithromycine, on doit consulter

les monographies de produit de ces agents et suivre les consignes qui s’y trouvent.

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation

Les autres événements indésirables qui ont été rapportés à l’échelle mondiale depuis la

commercialisation du rabéprazole sodique sont : mort subite, coma et hyperammoniémie, ictère,

rhabdomyolyse, désorientation et délire, anaphylaxie, œdème de Quincke, éruptions cutanées

bulleuses et autres, pneumonie interstitielle, élévation de la thyréostimuline, hypomagnésémie,

ostéoporose, fractures liées à l’ostéoporose, myalgie et arthralgie. Dans la plupart des cas, le lien

avec le rabéprazole sodique n’était pas évident. De rares cas d’augmentation des taux d’enzymes

hépatiques ainsi que d’hépatite ont aussi été signalés. On a observé de rares cas

d’encéphalopathie hépatique chez des patients atteints d’une cirrhose sous-jacente. Des cas

d’agranulocytose, d’anémie hémolytique, de leucopénie, de pancytopénie, de thrombopénie, de

neutropénie et de réactions allergiques généralisées aiguës (gonflement du visage, hypotension,

dyspnée) ont également été signalés. De très rares cas de néphrite interstitielle, de gynécomastie,

d’érythème polymorphe, de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson

se sont présentés.

Depuis la commercialisation du médicament, des cas de lupus érythémateux cutané subaigu

(LECS) ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

immunitaire).

L’interruption d’un traitement prolongé par des IPP peut provoquer une hypersécrétion acide de

rebond (p. ex. une aggravation des symptômes reliés à l’acide) pouvant se présenter dans les

jours ou semaines suivant l’interruption de l’IPP et durer entre 3 et 11 mois.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

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Le rabéprazole est métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP 450). Les

études portant sur des sujets en santé ont révélé que le rabéprazole n’interagit pas de façon

cliniquement significative avec les autres médicaments métabolisés par le système CYP 450,

notamment la warfarine, la phénytoïne, la théophylline et le diazépam. Des interactions à l’état

d’équilibre entre le rabéprazole et d’autres agents métabolisés par ce système enzymatique n’ont

pas été étudiées chez des patients. Les études chez l’être humain ne mettent en évidence aucune

inhibition ni activation du système CYP 450 hépatique par le rabéprazole. Des cas d’élévation du

RIN et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de

la pompe à protons, y compris le rabéprazole, en même temps que la warfarine. L’élévation du

RIN et du temps de prothrombine pourrait entraîner un saignement anormal et même la mort.

Les incubations in vitro en présence de microsomes hépatiques humains ont indiqué que des

concentrations équivalentes de rabéprazole et d’oméprazole inhibent le métabolisme de la

cyclosporine à un degré similaire.

Le rabéprazole entraîne une inhibition prolongée de la sécrétion d’acide gastrique. Une

interaction avec des substances dont l’absorption dépend du pH gastrique peut survenir en raison

de l’ampleur de la suppression acide que procure le rabéprazole; par conséquent, la

coadministration de kétoconazole et de rabéprazole réduit l’absorption du kétoconazole, ce qui

abaisse le taux plasmatique, tandis que l’administration concomitante de digoxine augmente le

taux plasmatique de digoxine. Il y a donc lieu de surveiller les sujets qui prennent ces

médicaments en plus du rabéprazole.

Les rapports de cas, les études pharmacocinétiques de population publiées et les analyses

rétrospectives semblent indiquer que l’administration concomitante d’IPP et de méthotrexate

(principalement à doses élevées) pourrait augmenter les concentrations sériques du méthotrexate

et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate, et les maintenir à des niveaux élevés pendant

plus longtemps. Toutefois, aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions entre le

méthotrexate et les IPP.

Rilpivirine

La coadministration est contre-indiquée en raison d’une diminution significative de l’exposition

à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir

La coadministration de JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique) avec l’atazanavir n’est pas

recommandée. L’administration concomitante d’oméprazole (20 ou 40 mg par jour) a

considérablement réduit la C

plasmatique et l’ASC de l’atazanavir chez des volontaires en

bonne santé recevant de l’atazanavir ou de l’atazanavir/ritonavir (voir la monographie de

REYATAZ).

Nelfinavir

La coadministration de JAMP Rabeprazole

avec le nelfinavir n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) avec le nelfinavir (1 250 mg deux

fois par jour) a sensiblement réduit l’ASC et la C

du nelfinavir (respectivement de 36 % et 37

%) et de son métabolite actif M8 (respectivement de 92 % et 89 %) (voir la monographie de

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VIRACEPT).

Saquinavir

En raison d’une augmentation de l’exposition au saquinavir et, de ce fait, d’un risque de toxicités

liées au saquinavir (voir la monographie d’INVIRASE), la coadministration de saquinavir

nécessite prudence et surveillance, en plus d’une réduction potentielle de la dose de saquinavir.

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) avec le saquinavir/ritonavir

(1 000/100 mg deux fois par jour) a augmenté l’ASC du saquinavir de 82 % et la C

de 75 %.

Traitement combiné avec la clarithromycine

Le traitement par le rabéprazole en association avec l’amoxicilline et la clarithromycine a

entraîné une augmentation des taux plasmatiques du rabéprazole et de la

14-hydroxyclarithromycine (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations particulières et états pathologiques, Traitement combiné avec des

antimicrobiens).

Interactions médicament-aliment

La prise du rabéprazole en même temps que des aliments ou des antiacides n’a donné lieu à

aucune modification cliniquement pertinente de la concentration plasmatique de rabéprazole.

Interactions médicament-analyses de laboratoire

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A

(CgA) augmente en raison d’une baisse de l’acidité gastrique. Des taux accrus de CgA pourraient

fausser les examens effectués pour le dépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette

interférence, il faut cesser le traitement par JAMP Rabeprazole

14 jours avant de mesurer les

taux de CgA (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

, Propriétés

pharmacodynamiques).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et ajustement posologique

Les patients devraient recevoir la plus petite dose du traitement par IPP adapté à leur tableau

clinique, et ce pendant la durée la plus courte possible.

Soulagement symptomatique et cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au reflux

gastro-œsophagien (RGO)

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour. Les

lésions sont cicatrisées après quatre semaines dans la plupart des cas; sinon, on recommande

quatre autres semaines de traitement. Le soulagement des symptômes est habituellement rapide.

Si le soulagement n’est pas obtenu au bout de quatre semaines, une recherche plus approfondie

devrait être effectuée (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO

La prise de 10 mg une fois par jour s’est révélée efficace comparativement au placebo pour

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maintenir la guérison des effets du RGO. La dose orale maximum recommandée pour les adultes

est de 20 mg une fois par jour (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Traitement des symptômes, telles brûlures d’estomac et régurgitation, du reflux gastro-

œsophagien (RGO) symptomatique ou reflux non érosif

La posologie recommandée pour les adultes est de 10 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à

un maximum de 20 mg une fois par jour chez les patients atteints de reflux non érosif. Si les

symptômes ne sont pas maîtrisés après quatre semaines, il est recommandé d’effectuer des

examens additionnels (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères duodénaux

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour pendant

une période allant jusqu’à quatre semaines (voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE). La majorité des ulcères duodénaux sont guéris après quatre semaines, mais

quelques patients pourraient avoir besoin d’un traitement plus long. Le soulagement des

symptômes est habituellement rapide, une amélioration étant notée au bout de deux semaines

dans la plupart des cas.

Soulagement symptomatique et cicatrisation des ulcères gastriques

La posologie recommandée pour les adultes est de 20 mg par voie orale une fois par jour pendant

une période allant jusqu’à six semaines (voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE). La majorité des ulcères gastriques sont guéris après six semaines, mais quelques

patients pourraient avoir besoin d’un traitement plus long. Le soulagement des symptômes est

habituellement rapide, une amélioration étant notée au bout de trois semaines dans la plupart des

cas.

Éradication de H. pylori associé à l’ulcère duodénal - Trithérapie :

JAMP Rabeprazole

20 mg

deux fois par jour pendant 7 jours

Amoxicilline

1 000

deux fois par jour pendant 7 jours

Clarithromycine

500 mg

deux fois par jour pendant 7 jours

Ces trois médicaments doivent être pris deux fois par jour avec les repas du matin et du soir.

En cas d’échec thérapeutique, on devrait pratiquer une épreuve de sensibilité. Si une résistance à

la clarithromycine est démontrée ou s’il est impossible de pratiquer l’épreuve de sensibilité, le

traitement par un autre agent antimicrobien doit être instauré.

Traitement prolongé des troubles d’hypersécrétion y compris le syndrome de Zollinger-Ellison

La posologie de JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique) chez les patients qui ont une

affection hypersécrétoire varie en fonction du sujet. La posologie orale initiale recommandée

pour les adultes est de 60 mg une fois par jour. On adaptera la dose aux besoins de chaque

patient et on poursuivra le traitement aussi longtemps que l’état clinique l’exige. La dose

quotidienne devra être fractionnée dans certains cas. Il arrive que l’on administre des doses de

100 mg une fois par jour et de 60 mg deux fois par jour. Certains patients atteints du syndrome

de Zollinger-Ellison ont pris les comprimés JAMP Rabeprazole

sans interruption pendant un

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Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux et les personnes âgées.

En présence d’une hépatopathie sévère, une réduction de la posologie est à considérer.

Administration

Les comprimés JAMP Rabeprazole

se prennent avec ou sans aliments. Ils sont dotés d’un

enrobage entérosoluble et doivent donc être avalés entiers avec une boisson et non pas mâchés

ni pilés.

SURDOSAGE

Aucun surdosage massif n’est survenu avec le rabéprazole, mais sept cas de surdosage accidentel

ont été signalés. L’exposition maximale établie n’a pas dépassé 60 mg deux fois par jour ou

160 mg une fois par jour. Les effets que ces doses entraînent sont en général minimes et

correspondent bien au profil connu d’événements indésirables. Ces effets sont réversibles sans

intervention médicale additionnelle. On ne connaît pas d’antidote spécifique au rabéprazole; en

cas de surdosage, il y aurait lieu d’assurer un traitement symptomatique et de soutien. Le

rabéprazole se lie en majeure partie aux protéines plasmatiques et n’est pas facilement

dialysable.

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique) est une substance antisécrétoire (inhibiteur de la

pompe à protons, benzimidazole substitué) qui supprime la sécrétion d’acide gastrique en

inhibant l’enzyme H

-ATPase au niveau de la membrane sécrétrice de la cellule pariétale

de l’estomac. Comme cette enzyme joue le rôle de pompe acide (à protons) à l’intérieur de la

cellule pariétale, JAMP Rabeprazole

est classé parmi les inhibiteurs de la pompe à protons

gastrique. JAMP Rabeprazole

bloque l’étape finale de la sécrétion d’acide gastrique et entraîne

une inhibition prolongée, proportionnelle à la dose, à la fois de la sécrétion basale et stimulée

d’acide gastrique.

Pharmacodynamie

Propriétés pharmacodynamiques

Au cours d’un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique

s’élève en réponse à la baisse de la sécrétion d’acide. Le taux de CgA augmente aussi en raison

de la baisse de l’acidité gastrique. Le taux accru de CgA pourrait fausser les examens effectués

pour le dépistage des tumeurs neuroendocrines.

Selon les données publiées existantes, il faut interrompre l’administration des IPP 14 jours

avant de mesurer les taux de CgA et permettre ainsi à ces taux de revenir dans la plage de

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre

antipoison de votre région.

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référence dans l’éventualité où ils soient faussement élevés après un traitement par IPP.(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interférence avec les analyses de laboratoire).

Activité antisécrétoire

L’effet antisécrétoire débute dans l’heure qui suit l’administration orale de 20 mg de JAMP

Rabeprazole

et atteint son maximum après 2 à 4 heures. L’effet inhibiteur médian de JAMP

Rabeprazole

sur l’acidité gastrique de 24 heures correspond à 88 % de l’effet maximal après la

première dose, et l’inhibition de la sécrétion acide augmente avec des prises uniquotidiennes

répétées pour atteindre l’état d’équilibre dans les sept jours. JAMP Rabeprazole

(20 mg) inhibe

de 86 % la sécrétion acide basale et de 95 % la sécrétion acide stimulée par la pentagastrine

comparativement à un placebo. À cette posologie, JAMP Rabeprazole

porte également de 10 à

65 % le pourcentage de temps sur 24 heures passé à pH gastrique > 3 (Tableau 1.3). Cette

action pharmacodynamique relativement longue par rapport à la brève demi-vie

pharmacocinétique (environ une heure) reflète l’inactivation prolongée de l’H

-ATPase.

Tableau 1.3 : Paramètres

d’acidité

gastrique

JAMP Rabeprazole par rapport à un placebo après

l’administration

d’une

dose par jour durant 7 jours

Paramètre

JAMP Rabeprazole (20

mg/jour)

Placebo

Débit d’acide basal (mmol/h)

Débit d’acide stimulé (mmol/h)

13,3

Pourcentage de temps passé à

pH gastrique > 3

(p < 0,01 par rapport au placebo)

La capacité de JAMP Rabeprazole

de produire une diminution dose-dépendante de l’acidité

gastrique moyenne est illustrée au Tableau 1.4.

Tableau 1.4 : Acidité moyenne (ASC) associée à trois posologies de JAMP Rabeprazole par rapport à un placebo

(p < 0,001 par rapport au placebo)

On a comparé la diminution de l’acidité gastrique et l’augmentation du pH gastrique obtenues

avec la dose de 20 mg de JAMP Rabeprazole

aux mêmes paramètres pour 20 mg d’oméprazole et

un placebo. Les résultats sont présentés au Tableau 1.5.

Tableau 1.5 : Paramètres

d’acidité

gastrique

JAMP Rabeprazole contre

l’oméprazole

et un placebo au jour

1 et au

jour 8 suivant

l’administration

de doses uniquotidiennes multiples

JAMP Rabeprazole

(mg/jour)

Paramètre

Placebo

Acidité moyenne (ASC

0-24

) (mmolh/litre)

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Aucune analyse statistique inférentielle effectuée pour ce paramètre

(p < 0,001) contre placebo

(p < 0,001) contre oméprazole (20 mg/jour)

(p < 0,05) contre oméprazole (20 mg/jour)

(1) Le pH gastrique a été mesuré toutes les heures pendant 24 heures.

Effets sur l’acidité œsophagienne

Chez les sujets souffrant de reflux gastro-œsophagien (RGO) avec une exposition acide

œsophagienne modérée à sévère, JAMP Rabeprazole

(20 ou 40 mg/jour) a normalisé l’acidité

œsophagienne sur 24 heures. Après sept jours de traitement, le pourcentage de temps passé à un

pH œsophagien < 4 était de 5,1 % avec la dose de 20 mg et de 2,0 % avec la dose de 40 mg, par

rapport aux valeurs de départ respectives de 24,7 % et 23,7 %. La normalisation de l’acidité

intra-œsophagienne sur 24 heures était en corrélation avec un pH gastrique > 4 pendant au moins

35 % de la période de 24 heures; ce taux a été obtenu par 90 % des sujets recevant 20 mg de

JAMP Rabeprazole

et 100 % des sujets recevant 40 mg de JAMP Rabeprazole

. Aux doses de 20

et 40 mg/jour, les effets de JAMP Rabeprazole

sur le pH gastrique et le pH œsophagien étaient

significatifs et substantiels après le premier jour de traitement et plus marqués après sept jours de

traitement.

Effets sur la gastrinémie

Chez les patients qui ont pris JAMP Rabeprazole

tous les jours pendant un maximum de huit

semaines pour le traitement d’une œsophagite ulcéreuse ou érosive et chez les patients l’ayant

reçu pendant un maximum de 52 semaines pour prévenir la récidive de l’œsophagite, on a noté

une hausse, liée à la dose, de la gastrinémie médiane à jeun. Les valeurs médianes du groupe

sont demeurées dans les limites de la normale. Ces données indiquent que JAMP Rabeprazole

inhibe la sécrétion d’acide gastrique de façon proportionnelle à la dose administrée.

Effets sur les cellules semblables aux entérochromaffines (cellules ECL)

L’augmentation de la concentration sérique de gastrine qu’entraîne la prise d’agents

antisécrétoires stimule la prolifération des cellules ECL, ce qui, avec le temps, peut causer une

hyperplasie de ces cellules chez les rats et les souris de laboratoire, et des carcinoïdes gastriques

chez les rats de laboratoire. Chez des rats exposés à vie à des doses de rabéprazole atteignant

120 mg/kg/jour (60 fois l’exposition en fonction de la surface corporelle [mg/m

] des sujets

prenant la dose recommandée de 20 mg/jour [12,3 mg/m

]), une hyperplasie des cellules ECL a

été observée parmi les animaux des deux sexes, tandis que des carcinoïdes gastriques sont

apparus uniquement chez les femelles Sprague-Dawley. On a observé une hyperplasie des

Paramètre

JAMP

Rabeprazole

20 mg/jour

Oméprazole

20 mg/jour

Placebo

Jour 1

Jour 8

Jour 1

Jour 8

Jour 1

Jour 8

Acidité moyenne (ASC

0-24

340,8

‡#

176,9

‡†

577,1

271,2

925,5

862,4

pH minimum médian (sur 23 h)

3,77

3,51

1,43

3,21

1,27

1,38

Pourcentage de temps passé à pH

54,6

‡#

68,7

‡†

36,7

59,4

19,1

21,7

gastrique > 3 (1)

Pourcentage de temps passé à pH

44,1

‡#

60,3

‡†

24,7

51,4

11,0

gastrique > 4 (1)

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cellules ECL à la fois chez des rats et des souris mâles et femelles exposés au rabéprazole.

Des biopsies gastriques humaines pratiquées sur l’antre et le fundus de 330 patients ayant reçu un

traitement par le rabéprazole pendant une période allant jusqu’à huit semaines n’ont permis de

déceler aucune tendance particulière quant aux modifications histologiques des cellules ECL. Les

résultats histologiques de 61 patients recevant du rabéprazole n’ont pas montré non plus de

tendance particulière au niveau de la sévérité de la gastrite. Les évaluations de départ et de fin de

participation à l’étude n’ont montré aucun cas de gastrite atrophique chronique chez ces patients.

Il n’y a eu aucune modification caractérisée en ce qui concerne l’incidence de métaplasie

intestinale ou la distribution de l’infection par H. pylori.

Chez plus de 400 patients suivant un traitement par JAMP Rabeprazole

(10 ou 20 mg/jour)

pendant des périodes atteignant un an, l’incidence d’hyperplasie des cellules ECL a été faible et

semblable à l’incidence associée à l’oméprazole (20 mg/jour); les modifications adénomatoïdes

et les tumeurs carcinoïdes observées chez le rat ne se sont manifestées chez aucun patient.

Effets endocriniens

Les études réalisées chez l’être humain, d’une durée allant jusqu’à un an, n’ont révélé aucun

effet cliniquement pertinent sur le système endocrinien. Les volontaires sains de sexe masculin

qui ont reçu des comprimés JAMP Rabeprazole

pendant 13 jours n’ont présenté aucune

modification cliniquement pertinente des paramètres endocriniens suivants : 17

-estradiol,

thyréostimuline (TSH), triiodothyronine, thyroxine, globuline fixant la thyroxine,

parathormone, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculostimulante, hormone

lutéotrope, prolactine, somatotrophine, déhydro-épiandrostérone, transcortine, 6

hydroxycortisol urinaire et testostérone.

Autres effets

Chez les êtres humains traités par des comprimés JAMP Rabeprazole

pendant des périodes

atteignant 52 semaines, aucun effet systémique n’a été noté sur le système nerveux central,

le système lymphoïde, l’hématopoïèse ou les appareils rénal, hépatique, cardiovasculaire,

oculaire ou respiratoire.

Microbiologie

La trithérapie réunissant le rabéprazole sodique, l’amoxicilline et la clarithromycine s’est révélée

efficace contre la plupart des souches de Helicobacter pylori que ce soit in vitro ou en clinique,

comme il est décrit dans INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE et Monographie de

produit, PARTIE II : ÉTUDES CLINIQUES.

Pharmacocinétique

Les comprimés JAMP Rabeprazole

sont dotés d’un enrobage entérosoluble. Ils sont absorbés

rapidement après leur ingestion. Après la prise orale de 20 mg de rabéprazole sodique, le pic

plasmatique (C

) est obtenu en moyenne en 1,6 à 5,0 heures; la biodisponibilité (par

comparaison avec la voie intraveineuse) est de 52 %. Le rabéprazole ne s’accumule pas et sa

pharmacocinétique n’est pas modifiée par l’administration de doses multiples. La demi-vie

plasmatique avoisine une heure.

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Absorption : Après administration orale, le rabéprazole est rapidement absorbé et peut être

décelé dans le plasma après seulement une demi-heure. La C

et l’ASC du rabéprazole sont

linéaires aux doses de 10 à 40 mg. La prise des comprimés JAMP Rabeprazole

avec des aliments

ne change pas la C

ni l’ASC par rapport à la prise à jeun mais augmente de 1,7 h le délai

d’obtention du pic plasmatique (T

). Les antiacides n’ont pas d’effet significatif sur

l’absorption du rabéprazole sodique. L’administration du rabéprazole sodique avec un repas à

forte teneur en matières grasses peut ralentir l’absorption de cet agent d’environ quatre heures ou

plus; cependant, la C

et le degré d’absorption (ASC) restent inchangés.

Distribution : Le rabéprazole se lie à 96,3 % aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme : Chez l’être humain, le thioéther et l’acide carboxylique sont les principaux

métabolites plasmatiques. On a observé que ces deux métabolites n’ont pas d’activité

antisécrétoire importante. La sulfone, le déméthylthioéther et un conjugué de l’acide

mercapturique, métabolites mineurs, ont été observés à des taux plus faibles. Seul le métabolite

déméthylé est doté d’une faible activité antisécrétoire, mais il est absent dans le plasma.

Des études in vitro ont montré que le rabéprazole est métabolisé principalement par réduction

non enzymatique de façon à former le métabolite thioéther. Le rabéprazole est également

métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 3A (CYP 3A) pour former une sulfone et par le

cytochrome P450 2C19 (CYP 2C19) pour former le déméthylrabéprazole. Chez certaines sous-

populations (p. ex. 3 à 5 % des sujets caucasiens et 17 à 20 % des sujets asiatiques), le CYP

2C19 présente un polymorphisme génétique connu à cause d’une déficience de ce cytochrome.

Le métabolisme du rabéprazole étant lent chez ces sous-populations, on dit que ces sujets sont

des métaboliseurs lents de ce médicament.

Excrétion : Après l’administration d’une dose orale unique de 20 mg de rabéprazole sodique

marqué au

C, on n’a pas décelé de médicament sous forme inchangée dans l’urine. Environ

90 % de la dose a été éliminée dans l’urine, en grande partie sous forme de deux métabolites : un

conjugué de l’acide mercapturique et un acide carboxylique; on a également décelé deux autres

métabolites non identifiés. Le reste de la dose a été récupéré dans les selles.

Populations particulières et états pathologiques

Population pédiatrique : Le profil pharmacocinétique de JAMP Rabeprazole chez les

personnes de moins de 18 ans n’a pas été évalué.

Population gériatrique : Chez 20 sujets âgés en bonne santé traités par 20 mg de JAMP

Rabeprazole

une fois par jour pendant sept jours, l’ASC a doublé et le pic plasmatique a

augmenté de 60 % par rapport aux valeurs relevées chez un groupe témoin parallèle plus jeune. Il

n’y a eu aucun signe d’accumulation du médicament (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Race : Voir Pharmacocinétique, Métabolisme.

Page 21 sur 54

Insuffisance hépatique : Au cours de deux études où 23 patients atteints à un degré variable de

cirrhose hépatique compensée chronique ont reçu 20 mg de JAMP Rabeprazole, l’ASC du

rabéprazole a à peu près doublé et la C

a augmenté de 50 % par rapport aux valeurs obtenues

chez des sujets en bonne santé de même âge et sexe.

Insuffisance rénale : Chez 10 patients en phase terminale d’insuffisance rénale à l’état stable et

nécessitant une hémodialyse d’entretien (clairance de la créatinine

5 ml/min/1,73 m

), la

pharmacocinétique du rabéprazole (dose orale de JAMP Rabeprazole

à 20 mg) a été semblable à

celle de 10 sujets volontaires sains.

Traitement combiné avec des antimicrobiens : Seize volontaires sains ont reçu 20 mg de

rabéprazole sodique, 1 000 mg d’amoxicilline, 500 mg de clarithromycine ou une combinaison

des trois : rabéprazole sodique, amoxicilline et clarithromycine (RAC) lors d’un essai croisé à

quatre permutations. Chacun des quatre traitements a été administré pendant 7 jours, des doses

uniques étant administrées les jours 1 et 7 et deux doses les jours 2 à 6. L’ASC et la C

de la

clarithromycine et de l’amoxicilline se sont comportés de manière semblable en traitement

combiné et en monothérapie. L’ASC et la C

du rabéprazole ont augmenté de 11 % et de 34 %,

respectivement, alors que l’ASC et la C

de la 14-hydroxyclarithromycine (métabolite actif de

la clarithromycine) ont augmenté de 42 % et de 46 %, respectivement, lors du traitement combiné

par rapport aux valeurs obtenues lors de l’administration en monothérapie. Cette augmentation

de l’exposition au rabéprazole et à la 14-hydroxyclarithromycine n’a pas été jugée cliniquement

significative.

Lors d’un essai ouvert randomisé et croisé à quatre étapes, 20 volontaires sains japonais, dont

16 métaboliseurs rapides (MR) et quatre métaboliseurs lents (ML) du génotype CYP 2C19, ont

reçu 20 mg de rabéprazole, 400 mg de clarithromycine, 750 mg d’amoxicilline ou encore une

combinaison de rabéprazole, amoxicilline et clarithromycine. Chacun des traitements comportait

l’administration d’une dose unique à jeun les jours 1 et 7 et de deux doses les jours 2 à 6. Comme

le montre le Tableau 1.6, on a observé chez les sujets MR et ML une interaction entre la

clarithromycine, la 14-hydroxyclarithromycine et le rabéprazole qui a entraîné une élévation de la

et de l’ASC

0-12

lors du traitement combiné par rapport au traitement en monothérapie. En ce

qui concerne le traitement par l’amoxicilline, aucune interaction n’a été observée chez les sujets

ML et seule une très légère augmentation de la C

a été observée chez les sujets MR lors du

traitement combiné par rapport à la monothérapie.

Tableau 1.6 : Pourcentage (%)

d’augmentation

des paramètres pharmacocinétiques (C

max

et ASC

0-12

) chez les

métaboliseurs rapides (MR) et les métaboliseurs lents (ML) lors du traitement combiné

par rapport à la

monothérapie



PARAMÈTRE

PHARMACOCINÉTIQUE

Substance active

rabéprazole

clarithromycine

métabolite M-5 de la

clarithromycine

(14-hydroxyclarithromycine)

amoxicilline

augmentation (%)

(μg/ml)

38 %

11 %

45 %

11 %

22 %

24 %

67 %

aucune

interaction

augmentation (%)

32 %

11 %

46 %

aucune

interaction

Page 22 sur 54

0-12

(μgh/ml)

35 %

24 %

73 %

aucune

interaction

Le traitement d’essai (traitement combiné) consistait en l’administration de 400 mg de clarithromycine + 750 mg

d’amoxicilline + 20 mg de rabéprazole



Traitement de référence (monothérapie) : A : 400 mg de clarithromycine; B : 750 mg d’amoxicilline; C : 20 mg de rabéprazole

MR = métaboliseurs rapides; ML = métaboliseurs lents

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à température ambiante (entre 15 et 25

C) à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

JAMP Rabeprazole sodium est disponible sous forme de comprimés à libération retardée pour

l'administration orale.

JAMP Rabeprazole sodique 10 mg: comprimés biconvexes, à libération retardée de couleur rose,

portant l'inscription «38» imprimée d'un côté à l'encre noire et d'un côté de l'autre; sont disponibles

en flacons HDPE de 100, 500 comprimés; plaquettes thermoformées de 30 comprimés (2 x 15 ou 3

x 10).

JAMP Rabeprazole sodique 20 mg: Comprimés biconvexes, à libération retardée de couleur jaune,

portant l'inscription «107» imprimée d'un côté à l'encre noire et d'un côté de l'autre; sont disponibles

en flacons HDPE de 100, 500 comprimés; plaquette thermoformée de 30 comprimés (3 x 10).

Composition

Chaque comprimé à libération retardée contient:

Ingrédient médicinal: 10 mg ou 20 mg de rabéprazole sodique.

Ingrédients non médicinaux: Phtalate de diéthyle, cellulose éthylique (7 cps), oxyde d'oxyde de fer

rouge, oxyde d'oxyde ferrique, hypromellose, mannitol, oxyde de magnésium, stéarate de

magnésium, povidone, glycolate d'amidon sodique, talc, dioxyde de titane et monogramme

OPACODE S- 1-17823 NOIR (glacis Shellac, oxyde de fer noir et propylène glycol).

Page 23 sur 54

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénominationcommune :

rabéprazole sodique

Nom chimique :

2-[[[4-(3-méthoxypropoxy)-3-méthyl-2-

pyridinyl]méthyl]sulfinyl]-benzimidazole

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

S, 381,43

Formule développée :

Page 24 sur 54

Propriétés physicochimiques : Le rabéprazole sodique est un solide de couleur blanche à

blanc légèrement jaunâtre. Il est fortement soluble dans l’eau et le méthanol, franchement

soluble dans l’éthanol, le chloroforme et l’acétate d’éthyle et insoluble dans l’éther et le

n-hexane. Le coefficient de partage n-octanol/eau est de 214.

ÉTUDES CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité orale comparative a été menée sous forme de double aveugle,

randomisée, 2-période, 2-traitement, 2-séquence, croisée, dose unique chez cinquante-six (56)

volontaires adultes asiatiques adultes en bonne santé à jeun. Quarante-neuf (49) volontaires ont

complété les deux périodes de l'étude et ont été inclus dans l'analyse statistique. Le taux et l'ampleur

de l'absorption du rabéprazole ont été mesurés après l'administration orale de JAMP Rabeprazole

(Comprimés à libération retardée de rabéprazole sodique) 20 mg (JAMP Pharma Corporation) ou

Pariet®20 mg Comprimés enrobés entériques contenant du rabéprazole sodique (Janssen-Ortho

Inc., Canada). Les résultats des données mesurées sont résumés dans le tableau 2.1:

Tableau 2.1

Rab

é

prazole (1 x 20 mg)

A partir des donn

é

es mesur

é

es Moyenne

arithm

é

tique moyenne g

é

om

é

trique (CV%)

Param

è

tre

Tester*

Référence

%

Ratio

des

moyennes

g

é

om

é

triques

90%

Intervalle de

confiance

AUC

T

(ng.hr/ml)

841.5

984.0 (59.2)

809.5

982.0 (64.3)

103.9

91.8-117.6

AUC

I

(ng.hr/ml)

853.3

996.7 (59.3)

841.3

1006.2 (62.9)

101.3

91.6-112.2

C

max

(ng/ml)

405.3

473.7 (50.5)

395.2

500.8 (58.6)

102.7

81.6-129.3

T

max

(hr)

4.0 (2.0-9.0)

3.3 (2.0-9.0)

T

1/2

(hr)

2.3 (82.3)

3.0 (152.1)

* JAMP

Rabeprazole sodium (comprimés de

Rabeprazole Sodium Retarded Release) 20

JAMP Pharma

Corporation

† Pariet® (rabéprazole sodique) Comprimé à enrobage entérique de 20 mg par Janssen-Ortho Inc. Canada, acheté au

Canada

Exprimé en tant que médiane (plage) seulement

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV%) seulement

Une étude de biodisponibilité orale comparative a été menée dans le cadre d'une étude en double

aveugle, randomisée, à 2 périodes, 2 séances de traitement, 2 comparaisons, multithérapie chez 56

volontaires adultes asiatiques adultes en bonne santé nourris. Cinquante-quatre (54) volontaires ont

Page 25 sur 54

terminé les deux périodes d'études et ont été inclus dans l'analyse statistique. Le taux et l'ampleur de

l'absorption du rabéprazole ont été mesurés après l'administration orale de JAMP Rabeprazole

(Comprimés à libération retardée de rabéprazole sodique) 20 mg (JAMP Pharma Corporation) ou

Pariet® 20 mg Comprimés enrobés entériques contenant du rabéprazole sodique (Janssen-Ortho

Inc., Canada). Les résultats des données mesurées sont résumés dans le tableau 2.2:

Tableau 2.2

Rab

é

prazole (1 x 20 mg)

A partir des donn

é

es mesur

é

es Moyenne arithm

é

tique

moyenne g

é

om

é

trique (CV%)

Param

è

tre

Tester*

Référence

%

Ratio

des

moyennes

g

é

om

é

triques

90% Intervalle de

confiance

AUC

T

(ng.hr/ml)

1235.1

1412.0 (48.9)

1220.6

1370.0(48)

101.2

94.2-108.6

AUC

I

(ng.hr/ml)

1273.4

1442.8 (47.8)

#

1230.5

1380.8 (48.1)

102.5

#

95.8-109.7

#

C

max

(ng/ml)

723.1

801.3 (38.5)

698.6

773.7 (36.5)

103.5

90.5-118.4

T

max

(hr)

6.3(2.0-24.0)

6.3 (2.0-24.0)

T

½

(hr)

2.1 (61.3)

2.4 (160.2)

* JAMP Rabeprazole sodium (comprimés de Rabeprazole Sodium Retarded Release) 20 mg par JAMP Pharma

Corporation

Pariet® (rabéprazole sodique) Comprimé à enrobage entérique de 20 mg par Janssen-Ortho Inc. Canada, acheté au

Canada

Exprimé en tant que médiane (plage) seulement

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (CV%) seulement

N= 53

Résultats des essais

Cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Au cours d’une étude multicentrique à double insu contrôlée par placebo, réalisée aux États-

Unis, 103 patients ont reçu pendant un maximum de huit semaines un placebo, 10 mg, 20 mg ou

40 mg de JAMP Rabeprazole

(rabéprazole sodique) une fois par jour. Pour cette étude et toutes

les études portant sur la guérison de l’œsophagite liée au RGO, seuls les sujets présentant des

symptômes de RGO et une œsophagite au stade 2 ou plus sévère, selon la classification de

Hetzel-Dent modifiée, étaient admissibles. Le critère de guérison endoscopique était la

régression au stade 0 ou 1. Chaque dose de produit actif a été significativement plus efficace que

le placebo pour produire la guérison endoscopique après quatre et huit semaines de traitement.

Les taux de guérison endoscopique avec 20 mg de JAMP Rabeprazole

et le placebo sont

présentés au Tableau 2.3.

Tableau 2.3 : Cicatrisation de

l’œsophagite

érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Page 26 sur 54

Placebo

n = 25

n = 26

56 %

84 %

12 %

p < 0,001 par rapport au placebo

La dose de 20 mg par jour de JAMP Rabeprazole

a aussi été significativement plus efficace que le

placebo pour réduire à zéro la fréquence du pyrosis (p = 0,003) et la sévérité du pyrosis diurne (p

= 0,036) et pour réduire la quantité d’antiacide prise par jour (p < 0,001).

Dans une étude multicentrique contrôlée par témoin actif à double insu, effectuée aux États-Unis,

portant sur 338 patients, JAMP Rabeprazole

s’est révélé statistiquement supérieur à la ranitidine

pour ce qui est du taux de guérison à l’endoscopie aux semaines 4 et 8 de traitement (Tableau

2.4).

Tableau 2.4 : Cicatrisation de

l’œsophagite

érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Ranitidine

150 mg qid

n = 169

n = 169

59 %

36 %

87 %

66 %

p < 0,001 par rapport à la ranitidine

JAMP Rabeprazole (20 mg une fois par jour) a également été significativement plus efficace que

la ranitidine (150 mg quatre fois par jour) pour réduire à zéro la fréquence du pyrosis (p < 0,001)

ainsi que la sévérité du pyrosis diurne (p = 0,025) et nocturne (p = 0,002).

Dans une étude internationale contrôlée par témoin actif à double insu, 202 patients ont reçu

20 mg de JAMP Rabeprazole une fois par jour ou 20 mg d’oméprazole une fois par jour

pendant un maximum de huit semaines. JAMP Rabeprazole a été comparable à

l’oméprazole pour entraîner la guérison endoscopique. Les pourcentages de sujets guéris à

l’endoscopie après quatre et huit semaines de traitement sont présentés au Tableau 2.5.

Tableau 2.5 : Cicatrisation de

l’œsophagite

érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Oméprazole

20 mg/jour

Page 27 sur 54

n = 100

n = 102

81 %

81 %

92 %

94 %

En outre, une dose quotidienne de 20 mg de JAMP Rabeprazole a été aussi efficace qu’une dose

de 20 mg d’oméprazole pour réduire la fréquence du pyrosis, pour atténuer la sévérité du pyrosis

diurne et nocturne et pour réduire la quantité d’antiacide prise par jour.

Maintien à long terme de la cicatrisation de l’œsophagite érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Deux études multicentriques à double insu contrôlées par placebo, réalisées aux États-Unis sur

des périodes de 52 semaines, ont évalué le maintien à long terme de la cicatrisation des érosions

ou des ulcères dus au RGO par un traitement antisécrétoire gastrique. Dans ces deux études de

conception identique, respectivement 209 et 288 sujets ont été randomisés pour recevoir 10 mg

ou 20 mg de JAMP Rabeprazole une fois par jour ou un placebo. Dans les deux études, JAMP

Rabeprazole s’est révélé significativement supérieur au placebo pour maintenir la cicatrisation

des lésions dues au RGO. Les résultats d’une analyse combinée des deux études concernant les

pourcentages de patients en rémission à l’endoscopie sont illustrés au Tableau 2.6.

Tableau 2.6: Maintien à long terme de la cicatrisation de

l’œsophagite

érosive ou ulcéreuse liée au RGO

Pourcentage de patients en rémission à

l’endoscopie

Semaine

JAMP

Rabeprazole

10 mg/jour

n = 159

87 %

83 %

82 %

81 %

75 %

p < 0,0001 par rapport au placebo

p < 0,05 par rapport à JAMP Rabeprazole 10

mg une fois par jour

JAMP

Rabeprazole

20 mg/jour

n = 160

94 %

‡†

92 %

‡†

91 %

‡†

89 %

‡†

87 %

‡†

Placebo

n = 169

42 %

36 %

31 %

30 %

29 %

Page 28 sur 54

Dans les deux études, JAMP Rabeprazole (20 mg/jour) a été significativement supérieur au

placebo pour prévenir le retour de la fréquence du pyrosis (p < 0,001) ainsi que pour la sévérité

du pyrosis diurne (p < 0,001) et nocturne (p

0,003).

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

Deux études multicentriques à double insu et contrôlées par placebo ont été effectuées aux États-

Unis chez 316 patients présentant des brûlures d’estomac pendant la journée et la nuit. Pendant la

semaine précédant la randomisation, c.-à-d. durant la phase de traitement par placebo, les patients

ont signalé cinq périodes ou plus de brûlures d’intensité modérée à très sévère. Une endoscopie a

confirmé que ces patients ne présentaient pas d’érosion œsophagienne. Les patients ayant

participé à l’étude n’avaient pas d’antécédents d’œsophagite. On a exigé que les sujets

participants n’aient pas pris d’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) au cours des 14 jours

précédant l’inscription à l’étude, ce qui permettait le développement de signes au niveau des

muqueuses chez des patients atteints d’une véritable œsophagite.

D’après les données combinées issues de ces deux études, on a observé une proportion

significativement supérieure (p < 0,001) de périodes sans brûlures d’estomac dans les groupes

ayant pris le rabéprazole à 10 mg (53 %) et à 20 mg (49 %) par rapport au groupe ayant pris le

placebo (25 %) au cours des quatre semaines de traitement. Les groupes ayant pris le rabéprazole

à 10 mg et à 20 mg ont aussi rapporté une réduction significative de la consommation

d’antiacides par rapport au groupe placebo au cours des quatre semaines (p < 0,001). Le

Tableau 2.7 et le Tableau 2.8 ci-après résument les résultats obtenus sur la proportion de sujets

ayant éprouvé un soulagement complet des brûlures d’estomac et un soulagement satisfaisant des

brûlures d’estomac au cours des deux études cliniques.

Tableau 2.7 : Soulagement complet des brûlures

d’estomac

et soulagement satisfaisant de la fréquence des

brûlures

d’estomac

dans le cadre de

l’étude

RAB-USA-2

Analyse basée sur les sujets retenus au départ

Tableau 2.8 : Soulagement complet des brûlures

d’estomac

et soulagement satisfaisant de la fréquence des

brûlures

d’estomac

dans le cadre de

l’étude

RAB-USA-3

PLACEBO

n (%)

Rabéprazole à 10 mg/jour

n (%)

Rabéprazole à 20 mg/jour

n (%)

Sujets retenus au départ

n = 68

n = 64

n = 67

Sujets traités selon le protocole

n = 61

n = 59

n = 58

Soulagement complet des brûlures

0 (0,0)

12 (18,8)

12 (17,9)

d’estomac

Semaine 2 à double insu

Semaine 4 à double insu

2 (2,9)

17 (26,6)

17 (25,4)

Soulagement satisfaisant

12 (17,6)

40 (62,5)

29 (43,3)

des brûlures d’estomac

Semaine 2 à double insu

Semaine 4 à double insu

19 (27,9)

33 (51,6)

34 (50,7)

Page 29 sur 54

Analyse basée sur les sujets retenus au départ

Les baisses des scores moyens des brûlures d’estomac diurnes et nocturnes par rapport au départ

ont été significativement supérieures pour le rabéprazole à 20 mg par rapport au placebo à la

semaine 4. La Figure 1, Figure 2, Figure 3 et Figure 4 montrent les graphiques des scores moyens

quotidiens pour le jour et la nuit.

Figure 1 : Scores moyens des brûlures d’estomac diurnes –

RAB-USA-2

PLACEBO

n (%)

Rabéprazole à 20 mg/jour

n (%)

Sujets retenus au départ

n = 58

n= 59

Sujets traités selon le protocole

n = 45

n = 45

Soulagement complet des brûlures

2 (3,4)

13 (22,0)

d’estomac

Semaine 2 à double insu

Semaine 4 à double insu

2 (3,4)

17 (28,8)

Soulagement satisfaisant des

15 (25,9)

33 (55,9)

brûlures d’estomac

Semaine 2 à double insu

Semaine 4 à double insu

12 (20,7)

30 (50,8)

Page 30 sur 54

Figure 2 : Scores

moyens des brûlures d’estomac nocturnes –

RAB-USA-2

Figure 3 : Scores moyens des brûlures d’estomac diurnes –

RAB-USA-3

Page 31 sur 54

Figure 4 : Scores moyens des brûlures d’estomac nocturnes –

RAB-USA-3

Cicatrisation des ulcères duodénaux

Une étude multicentrique à double insu a été réalisée aux États-Unis en vue de

comparer l’efficacité de JAMP Rabeprazole

à raison de 20 mg et 40 mg une fois par

jour et celle d’un placebo pour cicatriser les ulcères duodénaux déterminés par

endoscopie. Cent sujets ont été traités pendant un maximum de quatre semaines.

JAMP Rabeprazole

s’est avéré significativement supérieur au placebo pour cicatriser

les ulcères duodénaux. Les taux de guérison à l’endoscopie sont présentés au Tableau

2.9.

Tableau 2.9 : Cicatrisation des ulcères duodénaux

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Placebo

n = 34

n = 33

44 %

21 %

79 %

39 %

p = 0,001 par rapport au placebo

Les patients traités par JAMP Rabeprazole

à 20 mg/jour ont signalé des douleurs ulcéreuses

significativement moins fréquentes (p < 0,001) et moins sévères le jour (p = 0,002) et la nuit

(p = 0,001) que les sujets recevant le placebo. De plus, JAMP Rabeprazole

à 20 mg/jour a été

significativement plus efficace que le placebo pour réduire l’usage quotidien d’antiacides

(p < 0,001).

Page 32 sur 54

Une étude multicentrique comparative à double insu réalisée aux États-Unis a comparé 20 mg de

JAMP Rabeprazole

une fois par jour et 150 mg de ranitidine deux fois par jour. L’étude

s’échelonnait sur quatre semaines et regroupait 376 patients présentant des ulcères duodénaux

déterminés par endoscopie. Les pourcentages de patients guéris à l’endoscopie après deux et

quatre semaines sont présentés au Tableau 2.10.

Tableau 2.10 : Cicatrisation des ulcères duodénaux

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Ranitidine

150 mg deux fois/jour

n = 188

n = 188

40 %

26 %

83 %

73 %

p = 0,002 par rapport à la ranitidine

p = 0,017 par rapport à la ranitidine

JAMP Rabeprazole à 20 mg une fois par jour s’est aussi révélé significativement plus efficace

que la ranitidine à 150 mg deux fois par jour pour obtenir la résolution complète de la fréquence

des douleurs ulcéreuses (semaine 2, p = 0,006), pour atténuer la sévérité des douleurs

ulcéreuses durant la nuit (semaine 2, p = 0,044) et pour réduire l’usage d’antiacides (p = 0,037).

Un essai international contrôlé à double insu a été mené auprès de 205 patients en vue de

comparer 20 mg de JAMP Rabeprazole une fois par jour et 20 mg d’oméprazole une fois par

jour. Chez les patients atteints d’ulcères duodénaux déterminés par endoscopie qui ont été

traités pendant un maximum de quatre semaines, l’effet de JAMP Rabeprazole dans la

cicatrisation des ulcères duodénaux a été comparable à celui de l’oméprazole. Le Tableau 2.11

donne les pourcentages de patients guéris à l’endoscopie aux semaines 2 et 4.

Tableau 2.11 : Cicatrisation des ulcères duodénaux

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

Oméprazole

20 mg/jour

n = 102

n = 103

69 %

61 %

98 %

93 %

Page 33 sur 54

JAMP Rabeprazole

à 20 mg/jour a été significativement (p = 0,038) plus efficace que

l’oméprazole à 20 mg/jour pour atténuer la sévérité des douleurs ulcéreuses diurnes à la

semaine 4.

Cicatrisation des ulcères gastriques

Dans une étude multicentrique à double insu menée aux États-Unis en vue de comparer

l’efficacité de 20 mg et 40 mg de JAMP Rabeprazole

une fois par jour et celle d’un placebo

pour la cicatrisation des ulcères gastriques déterminés à l’endoscopie, 94 patients ont été traités

pendant un maximum de six semaines. JAMP Rabeprazole

s’est révélé significativement

supérieur au placebo pour son effet anti-ulcéreux. Les pourcentages de patients guéris à

l’endoscopie aux semaines 3 et 6 sont présentés au Tableau 2.12.

Tableau 2.12 : Cicatrisation des ulcères gastriques

Pourcentage de patients guéris

Semaine

JAMP Rabeprazole

20 mg/jour

n = 32

n = 31

32 %

29 %

90 %

39 %

p < 0,001 par rapport au placebo

Placebo

Les sujets traités par JAMP Rabeprazole

à 20 mg/jour pendant six semaines ont eu besoin de

nettement moins de doses d’antiacides par jour que les sujets recevant le placebo (p = 0,039).

Lors de deux essais contrôlés sur JAMP Rabeprazole

, l’un réalisé aux États-Unis le comparant

à la ranitidine à 150 mg deux fois par jour et l’autre effectué en Europe le comparant à

l’oméprazole à 20 mg, les taux de cicatrisation endoscopique des ulcères gastriques étaient

identiques avec les deux traitements à trois et six semaines.

Dans l’étude européenne comparant JAMP Rabeprazole

(20 mg/jour) à l’oméprazole (20 mg/jour),

JAMP Rabeprazole

été significativement supérieur pour réduire la fréquence des douleurs

ulcéreuses (semaine 6, p = 0,006), pour atténuer la sévérité des douleurs ulcéreuses diurnes (semaine

3, p = 0,023) et pour

résoudre complètement la sévérité des douleurs nocturnes (semaine 6, p =

0,022).

Éradication de H. pylori

L’Étude 604 multicentrique réalisée aux États-Unis a été une comparaison en groupes parallèles à

double insu entre le rabéprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine pendant 3, 7 ou 10 jours et

l’oméprazole, l’amoxicilline et la clarithromycine pendant 10 jours. Lors de cette étude, des

patients présentant une infection à H. pylori ont été stratifiés dans un rapport 1:1, la moitié d’entre

eux présentant un ulcère gastroduodénal et l’autre moitié ne présentant pas d’ulcère. Le traitement

a consisté en l’administration soit de 20 mg de rabéprazole en association avec 1 000 mg

d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine pris deux fois par jour (RAC) soit de 20 mg

d’oméprazole en association avec 1 000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine pris deux

fois par jour (OAC). Les résultats sont présentés au Tableau 1.1 dans la section INDICATIONS

ET UTILISATION CLINIQUE. Selon l’évaluation des taux de réponse bactériologique (c.-à-d.

l’élimination de H. pylori), les traitements RAC de 7 et de 10 jours ont été semblables aux

traitements OAC de 10 jours chez le groupe des patients retenus au départ ainsi que chez le groupe

Page 34 sur 54

conforme au protocole. L’ensemble de données du groupe des patients retenus au départ a montré

que les traitements RAC de 7 et de 10 jours entraînaient des taux de réponse de 77 % et 78 %,

respectivement, alors que le taux de réponse chez le groupe recevant le traitement OAC pendant

10 jours était de 73 %. Dans l’ensemble de données du groupe conforme au protocole, les taux de

guérison pour les traitements RAC de 7 et de 10 jours ainsi que le traitement OAC pendant 10 jours

ont été de 84 %, 86 % et 82 % respectivement. Les taux d’éradication du traitement RAC de 3 jours

ont été inférieurs et non équivalents à ceux des autres schémas thérapeutiques. Les données

présentées au Tableau 1.1 montrent que l’éradication de H. pylori, définie comme un test

C-UBT

négatif d’après la mesure effectuée à six semaines ou plus après le traitement, a été équivalente

pour les traitements RAC de 7 et 10 jours et le traitement OAC de 10 jours.

Une proportion élevée de H. pylori sensible à la clarithromycine a été éradiquée grâce aux

traitements RAC de 7 et de 10 jours : 80 et 83 % chez le groupe des patients retenus au départ et 90

et 91 % chez le groupe conforme au protocole. Le taux d’éradication de H. pylori a été faible chez

les patients porteurs de H. pylori présentant une résistance à la clarithromycine (voir le

Tableau 2.6).

L’Étude 603 multicentrique réalisée en Europe a été une comparaison entre groupes parallèles à

double insu du rabéprazole et de l’oméprazole en trithérapie (IPP, amoxicilline et

clarithromycine) pendant 7 jours pour l’éradication de H. pylori chez des sujets présentant un

ulcère gastroduodénal documenté. Le traitement a consisté en l’administration de 20 mg de

rabéprazole en association avec 500 mg de clarithromycine et 1 000 mg d’amoxicilline, tous pris

deux fois par jour, ou de 20 mg d’oméprazole en association avec 500 mg de clarithromycine et

1 000 mg d’amoxicilline, tous pris deux fois par jour.

L’éradication efficace de H. pylori a été définie comme un

C-UBT à résultat négatif lors des

deux évaluations effectuées aux semaines 5 et 13 après le traitement. Les résultats de cette étude

ont confirmé l’efficacité du traitement RAC pendant 7 jours dans l’éradication de H. pylori.

Chez les patients retenus au départ, le traitement par le rabéprazole (RAC) a entraîné un taux

d’éradication de 84 % par rapport au taux de 72 % obtenu avec le traitement par l’oméprazole

(OAC). Chez le groupe traité selon le protocole, les taux de réponse pour les traitements RAC et

OAC ont été de 94 % et 84 % respectivement (voir le Tableau 1.1).

Traitement des troubles d’hypersécrétion, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison

Douze sujets présentant un syndrome d’hypersécrétion gastrique idiopathique ou un syndrome de

Zollinger-Ellison ont été traités avec succès par des doses de 20 à 120 mg de JAMP Rabeprazole

pendant un maximum de 12 mois. Le traitement par JAMP Rabeprazole

a entraîné une inhibition

satisfaisante de la sécrétion d’acide gastrique chez tous les patients de même que la résolution

complète des signes et des symptômes de maladie acido-peptique, le cas échéant. Le traitement

par JAMP Rabeprazole

a également prévenu la réapparition de l’hypersécrétion gastrique et les

manifestations de maladie peptique chez tous les sujets. Les fortes doses de JAMP Rabeprazole

utilisées chez cette petite cohorte de patients n’ont occasionné aucun effet indésirable

médicamenteux.

Page 35 sur 54

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Effets sur la sécrétion d’acide gastrique

Le rabéprazole sodique s’est révélé un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique dans

des conditions basales et après stimulation par l’histamine chez le rat et le chien. Ses effets

inhibiteurs sur la sécrétion d’acide gastrique ont été plus marqués dans des conditions

hyperacides qu’à l’état basal. Les DE

du rabéprazole sodique pour l’activité antisécrétoire sont

résumées au Tableau 2.13 ci-dessous.

Tableau 2.13 : DE

50

du rabéprazole sodique pour

l’action

antisécrétoire

Espèce

Modèle

Sécrétion acide

DE

50

(mg/kg)

ligature du pylore

basale

ligature du pylore

basale

ligature du pylore

stimulée par l’histamine

fistule gastrique aiguë

stimulée par l’histamine

chien

fistule gastrique chronique

stimulée par l’histamine

0,06

Effets anti-ulcéreux

Le rabéprazole sodique a exercé des effets anti-ulcéreux marqués dans plusieurs modèles

d’ulcérogenèse : ulcères provoqués par un mélange HCl-éthanol, ulcères de stress de contrainte

par immersion dans l’eau, ulcères de stress de contrainte par exposition au froid, ulcères

duodénaux provoqués par la cystéamine, ulcères provoqués par l’acide acétique et ulcères de

Shay chez le rat. Les DE

disponibles pour l’activité anti-ulcéreuse du rabéprazole sodique sont

présentées au Tableau 2.14.

Tableau 2. 14 : DE

50

du rabéprazole sodique pour

l’effet

anti-ulcéreux

Espèce

Modèle

d’ulcérogenèse

DE

50

(mg/kg)

mélange HCl-éthanol

stress (immersion dans l’eau)

stress (exposition au froid)

La puissance de l’inhibition de la sécrétion acide par le rabéprazole sodique a été semblable dans

tous les modèles sauf celui de l’ulcère sévère induit par le mélange acide chlorhydrique-éthanol.

Durée de l’effet antisécrétoire

Chez des chiens conscients portant une fistule gastrique à demeure, on a administré une seule dose

intraduodénale (i.d.) de rabéprazole sodique ou d’oméprazole, après stimulation par l’histamine ou

la pentagastrine, avec une période d’observation de 24 heures; la durée de l’action antisécrétoire a

semblé être fonction de la dose et a été plus longue avec l’oméprazole qu’avec le rabéprazole

sodique. L’effet inhibiteur sur la sécrétion d’acide gastrique n’a pas été cumulatif quand l’un ou

l’autre des médicaments a été utilisé, et l’effet médicamenteux, d’après les taux plasmatiques de

gastrine, n’était pas décelable trois jours après l’arrêt du traitement par le rabéprazole sodique.

Effet inhibiteur des métabolites du rabéprazole sodique sur la sécrétion d’acide gastrique

Les métabolites déméthylé (M3) et thioéther (M1) du rabéprazole sodique ont exercé un effet

Page 36 sur 54

inhibiteur sur la sécrétion d’acide gastrique stimulée par l’histamine chez les chiens portant une

fistule gastrique à demeure, mais cette activité était moindre que celle du rabéprazole sodique.

Une série d’études ont été effectuées en vue de déterminer les effets du rabéprazole sodique sur

l’activité de l’enzyme H

-ATPase.

On a étudié les mécanismes de normalisation de la sécrétion d’acide gastrique suivant

l’inhibition irréversible de la pompe à protons (H

-ATPase) par le rabéprazole sodique à

l’aide de trois modèles expérimentaux. On a postulé que la nouvelle synthèse d’H

-ATPase

et la dissociation du complexe inhibiteur de l’enzyme grâce au glutathion extracellulaire

endogène contribueraient à renverser l’activité antisécrétoire chez le chien.

Effets anti-ulcéreux

Le rabéprazole sodique n’a pas inhibé la cicatrisation des lésions ni la régénération du collagène

dans les ulcères provoqués par le mélange éthanol-HCl chez le rat, tandis que des antagonistes

des récepteurs H

de l’histamine (cimétidine et famotidine) ont eu une action inhibitrice sur la

cicatrisation des lésions et la synthèse de collagène.

Études de motilité gastro-intestinale

Le rabéprazole sodique n’a pas modifié de façon significative la vidange gastrique ni le temps de

transit intestinal chez les souris aux doses de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg. Aucun effet évident ni

significatif sur la motilité gastrique et duodénale n’a été observé après l’administration i.d. de

rabéprazole sodique à raison de 50 mg/kg. Le rabéprazole sodique a réduit la motilité gastrique

pendant 40 à 60 minutes à la dose de 100 mg/kg i.d. et pendant 90 minutes à la dose de 200 mg/kg

i.d. Il n’a pas exercé d’effet significatif sur la sécrétion biliopancréatique des rats anesthésiés.

Pharmacocinétique

Absorption et pharmacocinétique

Le rabéprazole sodique est instable en milieu acide et subit une décomposition pH-dépendante

particulièrement rapide lorsque le pH est < 4-5. Quand il est administré par voie orale dans une

solution non tamponnée, il est rapidement absorbé par les souris, les rats, les lapins et les chiens,

mais sa biodisponibilité est faible au pH gastrique. La protection contre l’acide gastrique par

administration orale dans un tampon de bicarbonate de sodium (rongeurs et chiens), par

prétraitement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (rats, chiens), par restriction

de l’apport alimentaire (rats, chiens) ou par administration dans le duodénum de façon directe

(rats) ou indirecte sous forme de comprimés entérosolubles (chiens, études au long cours) a

augmenté la biodisponibilité du rabéprazole sodique. Par contre, le prétraitement par la

pentagastrine i.m., qui stimule la sécrétion d’acide gastrique, a réduit significativement la C

l’ASC du rabéprazole sodique oral chez le chien.

Aspects pharmacocinétiques stéréochimiques

Les énantiomères R(+) et S(-) du rabéprazole sodique ont affiché des différences

pharmacocinétiques de nature stéréochimique quand ils ont été administrés individuellement par

voie orale (1,5 mg/kg, dans de l’eau) ou intraveineuse (1,5 mg/kg, dans un soluté physiologique)

à des chiens beagle. Les mêmes différences ont été observées après la coadministration des deux

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énantiomères sous forme de racémate par voie orale et i.v. (3 mg/kg). Malgré un volume

apparent de distribution similaire, la clairance totale du R(+)-rabéprazole sodique était environ la

moitié de celle du S(-)-rabéprazole sodique, et le rapport de la demi-vie plasmatique et de l’ASC

entre les deux isomères optiques (R/S) après administration i.v. avoisinait 2,0. La demi-vie plus

brève et la clairance plus élevée de l’énantiomère S(-) sont probablement dues au métabolisme

plus rapide, ce qui est objectivé par des concentrations plasmatiques beaucoup plus élevées du

métabolite sulfone (M2) après l’administration du S(-)-rabéprazole sodique. Il y a eu peu ou pas

d’interconversion entre les deux énantiomères in vivo.

Chez le rat, la coadministration des deux énantiomères du rabéprazole sodique sous forme de

racémate (40 mg/kg, i.v.) a donné à peu près les mêmes résultats pharmacocinétiques que

l’administration séparée des deux énantiomères (20 mg/kg, i.v.). Le rapport R/S était de 1,34

pour l’ASC, de 0,67 pour la clairance totale et de 0,62 pour le volume de distribution. Les deux

énantiomères ont affiché une demi-vie plasmatique quasi équivalente, et les principaux

métabolites plasmatiques étaient les molécules non chirales thioéther (M1) et déméthylthioéther

(M3). Le fait que l’énantiomère S(-) ait un plus grand volume de distribution que l’énantiomère

R(+) concorde avec son plus faible taux de liaison aux protéines.

Liaison aux protéines et pénétration dans les érythrocytes

On a relevé des différences entre le rabéprazole racémique et chaque énantiomère au chapitre de

la liaison aux protéines plasmatiques chez l’être humain, le rat et le chien beagle in vitro. La

liaison aux protéines dans le plasma humain et canin était la même pour les deux énantiomères,

mais l’énantiomère S(-) était significativement moins lié aux protéines que l’énantiomère R(+)

dans le plasma des rats. Ex vivo, la liaison aux protéines, après l’administration orale de

rabéprazole sodique marqué au

C, était moindre chez le chien et le rat, et avait diminué avec le

temps, ce qui reflète une liaison plus faible des métabolites présents en plus grande concentration

ex vivo que in vivo. In vitro, le

C-rabéprazole a rapidement pénétré dans les érythrocytes et à un

degré beaucoup plus faible dans le sang humain et canin que dans le sang des rats.

Distribution tissulaire

La distribution de la radioactivité dans les tissus a été déterminée après administration orale de

10 mg/kg de

C-E3810 à des chiens beagle. À l’exception des glandes thyroïdes et des formations

pigmentées de l’œil (corps ciliaire > iris >> corps choroïde), la radioactivité a diminué

parallèlement dans les tissus et dans le plasma et était inférieure à 0,2 µg-Eq/g au jour 28. Dans une

autre étude, la distribution tissulaire a été semblable après administration orale et administration

i.v., et une concentration de radioactivité supérieure au taux plasmatique a persisté dans la thyroïde,

la choroïde et, à un degré moindre, dans le cristallin et la rétine huit jours après l’administration. La

radioactivité était deux fois plus élevée dans la muqueuse gastrique que dans le plasma 0,5 h après

l’administration i.v. Le prétraitement par la pentagastrine a entraîné un plus haut taux de

radioactivité dans la muqueuse gastrique chez le chien. Une forte radioactivité intracellulaire a été

localisée dans le culot à 105 000 g d’homogénats de cellules de la muqueuse gastrique, site de

liaison intracellulaire de E3810 (H

-ATPase).

Page 38 sur 54

Après l’administration intraduodénale de 20 mg/kg de rabéprazole marqué au

C à des rats, la

radioactivité s’est éliminée rapidement du plasma et des tissus, sauf dans les hémocytes, la

thyroïde, la rate, les surrénales et le foie, où elle était encore supérieure au taux plasmatique neuf

jours plus tard.

Le profil de distribution tissulaire des métabolites du rabéprazole a été étudié par l’administration

intraduodénale de

C-rabéprazole à 20 mg/kg à des rats mâles. Les métabolites M5 et M6

(analogues de l’acide mercapturique et de l’acide carboxylique) étaient les principaux métabolites

dans tous les tissus sauf dans l’estomac, où le métabolite M1 (thioéther de E3810) prédominait.

Une heure après l’administration i.v. d’une dose de 5 mg/kg de

C-rabéprazole à des rats Sprague-

Dawley, le taux le plus élevé de

C a été détecté dans la muqueuse gastrique puis, par ordre

décroissant, dans l’estomac glandulaire, les reins, la vessie, le foie, les hémocytes, l’intestin grêle et

la thyroïde. La concentration la plus élevée après 168 heures a été retrouvée dans les hémocytes.

La distribution tissulaire de la radioactivité, la cinétique d’élimination et le profil métabolique de

C-E3810 étaient semblables après l’administration i.d. d’une dose unique de 20 mg/kg et

l’administration orale de doses multiples de 10 mg/kg/jour pendant 14 jours.

Suivant l’administration orale d’une dose unique de 20 mg/kg de

C-rabéprazole à des rates gravides

aux jours 12 et 19 de la gestation, les plus fortes concentrations de radioactivité dans les tissus

maternels (tube digestif exclu) ont été détectées dans le foie et les reins. Au bout de 24 heures, le taux

de radioactivité avait baissé dans tous les tissus, sauf dans l’estomac et la thyroïde. L’accumulation de

C-rabéprazole dans les tissus fœtaux était négligeable (0,01 à 1,16 % de la dose administrée) après

l’administration de

C-rabéprazole à des rates gravides aux jours 12 et 19 de la gestation. Des taux

significatifs de radioactivité (deux à sept fois plus élevés que les taux sanguins) ont été observés dans

le lait (prélevé de l’estomac des nouveau-nés) après l’administration orale de

C-rabéprazole aux

femelles en lactation le quatorzième jour après la parturition.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie et Helicobacter pylori

Vingt-quatre volontaires sains (14 hommes et 10 femmes) présentant une infection à H. pylori

d’après l’évaluation sérologique et le test d’urée

C-UBT ont reçu un traitement par ranitidine

citrate de bismuth, tétracycline et clarithromycine pour l’éradication de H. pylori. Le schéma

d’éradication a été suivi d’une période de quatre semaines sans traitement. Après cette période,

du rabéprazole, de l’oméprazole, du lansoprazole et un placebo ont été administrés en suivant un

plan croisé. On a évalué l’effet sur 24 heures de l’éradication de H. pylori sur l’acidité

intragastrique ainsi que la concentration plasmatique de la gastrine. Les données pour le placebo

et le rabéprazole sont présentées au Tableau 2.15.

Page 39 sur 54

Tableau 2.15 : Résultats des tests

d’acidité

intragastrique sur 24 heures au jour 7

Patients retenus au départ

La moyenne est ajustée selon l’analyse de variance

Les valeurs sont les moyennes exprimées en mmolh/litre

MICROBIOLOGIE

Helicobacter pylori

Des tests de sensibilité des isolats de H. pylori ont été effectués pour l’amoxicilline et la

clarithromycine en utilisant une technique de dilution en gélose, et des concentrations minimales

inhibitrices (CMI) ont été déterminées.

Incidence d’isolats cliniques résistants aux antibiotiques

Résistance avant le traitement : Le taux de résistance de H. pylori à la clarithromycine avant le

traitement (CMI

1 μg/ml) était de 9 % (51/560) au départ pour l’ensemble des groupes de

traitement réunis. Chez un nombre total de patients > 99 % (558/560) les isolats de H. pylori ont

été considérés comme sensibles à l’amoxicilline au départ (CMI

0,25 μg/ml). Chez deux

patients on a observé des isolats de H. pylori ayant des CMI pour l’amoxicilline de 0,5 μg/ml au

départ.

Résultats des tests de sensibilité et résultats cliniques/bactériologiques pour la clarithromycine :

Le Tableau 2.16 présente les résultats de la sensibilité au départ de H. pylori à la clarithromycine

ainsi que les résultats d’éradication de H. pylori obtenus après le traitement par 20 mg de

rabéprazole sodique, 1 000 mg d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine (RAC) pendant 7 et

10 jours, pour l’Étude 604 multicentrique réalisée aux États-Unis.

Tableau 2.16 : Résultats des tests de sensibilité et résultats cliniques/bactériologiques

a

pour la clarithromycine

en trithérapie

Sujets retenus au départ

Seuls les patients ayant des résultats de l’épreuve de sensibilité à la clarithromycine avant et après le traitement sont inclus.

Sensible (S) CMI

0,25 μg/ml, Intermédiaire (I) CMI = 0,5 μg/ml, Résistant (R) CMI

1 μg/ml.

Paramètre

Rabéprazole 20 mg x 7 jours

Placebo

Avant éradication

Après éradication

Avant éradication

Après éradication

pH moyen (ÉT)

5,9 (1,8)

3,8 (1,9)

2,1 (1,3)

2,1 (0,8)

% moyen

de temps

au pH > 4

84,96

64,09

12,90

5,62

% moyen

de temps

au pH > 3

91,89

77,42

23,24

18,72

sur 24 heures

26,91

105,45

604,34

694,14

Jours de

traitement

Résultats pour la

clarithromycine avant le

traitement

Nombre total

H. pylori

négatif

(éradiqué)

H. pylori positif (non éradiqué)

Résultats de sensibilité après le traitement

Aucune CMI

Sensible

Intermédiaire

Résistant

Sensible

Intermédiaire

Résistant

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Des isolats cliniques résistants à la clarithromycine pourraient être présents chez des patients

dont H. pylori n’a pas été éradiqué après l’administration de rabéprazole/amoxicilline/

clarithromycine en trithérapie. Lorsque cela est possible, on devrait donc pratiquer des épreuves

de sensibilité à la clarithromycine. Les patients dont H. pylori est résistant à la clarithromycine ne

devraient pas être traités à nouveau par un schéma thérapeutique contenant de la clarithromycine.

Résultats des tests de sensibilité et résultats cliniques/bactériologiques pour l’amoxicilline : Lors

de l’Étude 604 multicentrique réalisée aux États-Unis, des isolats de H. pylori considérés comme

sensibles à l’amoxicilline (CMI

0,25 μg/ml) ont été trouvés au départ chez un nombre

total > 99 % des patients (558/560). Chez les deux autres patients on a observé des isolats de H.

pylori ayant des CMI pour l’amoxicilline de 0,5 μg/ml au départ, les deux isolats étant également

résistants à la clarithromycine au départ. Dans un cas, H. pylori a été éradiqué. Dans les groupes

de traitement de 7 et 10 jours, H. pylori a été éradiqué respectivement chez 75 % (107/145) et

79 % (112/142) des patients qui avaient des CMI de l’amoxicilline sensibles avant le traitement

0,25 μg/ml). Aucun développement de H. pylori résistant à l’amoxicilline n’a été observé

pendant le traitement.

Activité du rabéprazole contre H. pylori : on a observé in vitro une activité du rabéprazole en tant

qu’agent unique contre H. pylori. La fourchette de CMI a été de 0,4 à 3,1 μg/ml contre 15 isolats;

la CMI

a été de 1,6 μg/ml et la CMI

a été de 3,1 μg/ml.

TOXICOLOGIE

Études de toxicité aiguë (dose unique)

Des études de toxicité aiguë sur le rabéprazole, ses métabolites, ses sous-produits de synthèse,

ses produits de dégradation et ses énantiomères ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien

(Tableau 2.17).

La DL

orale chez les souris et les rats était

1 000 mg/kg; la DL

intraveineuse chez les souris

et les rats était

150 mg/kg. Les signes cliniques étaient les suivants : difficulté respiratoire,

prostration, ptyalisme, mydriase, convulsions et mort. Chez les chiens, la dose orale létale

était > 2 000 mg/kg. Les signes cliniques de toxicité aux doses orales de 400 et 2 000 mg/kg

comprenaient une diarrhée aqueuse, des convulsions toniques, des vomissements, le ptyalisme et

la prostration. On n’a pas observé de toxicité à retardement dans ces études de toxicité aiguë.

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Tableau 2.17 : Études de toxicité aiguë (dose unique)

Espèce/

Souche (état)

Nombre/

sexe/groupe

Voie d’administration /

Véhicule

Dose

Durée

ou DSEO

Souris/ICR

5 par sexe par

p.o. (gavage) /

Mâles : 629, 786, 983, 1 229, 1 536, 1 920 et 2 400 mg/kg

Dose unique

1 206

1 012

(voie orale : à jeun depuis 19-

groupe

eau purifiée

Femelles : 629, 786, 983, 1 229, 1 536, 1 920, 2 400 et

22 h lors de l’administration;

3 000 mg/kg

voie i. v. : alimentation à

volonté)

i.v. / soluté

Mâles : 131, 164, 205, 256 et 320 mg/kg

physiologique

Femelles : 164, 205, 229, 256 et 320 mg/kg

Rat/Slc : SD (voie orale : à

5 par sexe par

p.o. (gavage) /

Mâles : 819, 1 024, 1 280, 1 431, 1 600 et 2 000 mg/kg

Dose unique

1 447

1 322

jeun depuis 17-24 h lors de

groupe

eau purifiée

Femelles : 655, 819, 1 024, 1 280, 1 600 et 2 000 mg/kg

l’administration; voie i.v. :

alimentation à volonté)

i.v. / soluté

Mâles : 98, 123, 154, 172 et 192 mg/kg

physiologique

Femelles : 98, 123, 154, 192, 240 et 300 mg/kg

Rat Slc : SD

(alimentation à volonté)

5 par sexe par

groupe

i.v. / NaOH et soluté

physiologique

0, 50, 100 et 200 mg (S-) E3810

50, 100 et 200 mg (R+) E3810

Dose unique

déterminée

Non déterminée

Rat/Slc : SD

(jeûne durant la nuit)

5 par sexe par

groupe

Produits de

dégradation I et II et

impureté

p. o.

(gavage)

Métabolite i.v. /

solution de méthyl-

cellulose à 0,5 %

Produit de dégradation I : 0, 500 et 1 500 mg/kg

Produit de dégradation II : 50, 150 et 500 mg/kg

Impureté : 500 et 1 500 mg/kg

Métabolite :

0, 10, 30 mg/kg (mâles et femelles), 100 mg/kg (mâles seulement)

Dose unique

déterminée

Non déterminée

Chien/beagle

(alimentation à volonté)

1 par sexe par

groupe

p.o (gavage) /

eau purifiée

80, 400 et 2 000 mg/kg

Dose unique

> 2 000

> 2 000

rabéprazole sodique

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Études de toxicité chronique à long terme (doses multiples)

La toxicité à long terme du rabéprazole sodique a été étudiée chez la souris, le rat et le chien

après administration orale et intraveineuse. Les souris ont reçu des doses orales de 2 à 400 mg/kg

pendant un maximum de 104 semaines. Les rats ont reçu des doses orales de 1 à 300 mg/kg

pendant un maximum de 13 semaines et des doses intraveineuses de 1 à 75 mg/kg pendant un

maximum de quatre semaines. Les chiens ont reçu des doses orales de 0,1 à 30 mg/kg pendant un

maximum de 52 semaines et des doses intraveineuses de 1 à 25 mg/kg pendant un maximum de

14 jours.

Souris

Chez les souris, les signes de toxicité (plus apparents chez les mâles) à 400 mg/kg étaient la

torpeur, l’ataxie, l’hypopnée, la bradypnée et la prostration. Ces signes ont disparu au bout de

30 minutes. Une augmentation du poids de l’estomac ou du foie, un épaississement de la

muqueuse glandulaire de l’estomac et une gastropathie hyperplasique ont été relevés aux doses

de 25, 100 et 400 mg/kg. On a conclu que les doses orales

200 mg/kg (dose réduite à

100 mg/kg à la semaine 41) administrées pendant 88 semaines chez les mâles et 104 semaines

chez les femelles n’ont démontré aucun signe de pouvoir oncogène. Plusieurs modifications

gastriques attribuables à l’activité pharmacologique du rabéprazole sodique ont été observées

parmi les souris recevant la dose de 200 mg/kg (réduite à 100 mg/kg à la semaine 41).

Rat

Chez les rats, le rabéprazole sodique a été bien toléré à toutes les doses (5, 15, 30, 60 et 120 mg/kg

[femelles seulement]) quand il a été administré par gavage pendant six mois, car les modifications

morphologiques ont été minimes et n’ont causé ni altérations de la croissance, ni morbidité, ni

mortalité. Des changements liés au médicament ont été décelés au niveau des reins, du thymus, de

l’estomac ou de la thyroïde aux doses > 15 mg/kg. Aucun effet n’a été observé à la dose de 5

mg/kg.

Dans une étude de 52 semaines où on a administré à des rats 1, 5 et 25 mg/kg de rabéprazole

sodique par gavage, les altérations gastriques notées chez les animaux traités ont été imputées

aux effets pharmacologiques prévus et non considérées comme des effets toxiques, et la dose

sans effet indésirable observable a été de 5 mg/kg.

L’administration intraveineuse de rabéprazole sodique chez le rat à raison de 75 mg/kg pendant

14 jours a occasionné des signes cliniques tels que hypoactivité, ptyalisme, décubitus ventral et

rougeur au museau, mais ces signes ont disparu au bout d’une heure. Le poids du thymus a

diminué et le poids du foie a augmenté.

Chien

Le rabéprazole sodique n’a eu aucun effet toxique sur le foie, les reins, le cœur ou les poumons

aux doses orales

30 mg/kg. À cause de la réduction du poids du thymus notée chez les femelles

recevant 30 mg/kg, on a déterminé que la dose sans effet observable était de 10 mg/kg.

Le rabéprazole sodique (0,1; 0,3 ou 1,0 mg/kg) et l’oméprazole (0,3; 1,0 ou 3,0 mg/kg) ont été

administrés par voie orale à des chiens mâles et femelles pendant une période de 13 semaines,

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suivie d’une période de récupération de 13 semaines. Les réponses pharmacologiques prévues

(hausse de la gastrinémie et modifications gastriques) se sont produites avec les deux inhibiteurs

de la pompe à protons. Les altérations gastriques ont été réversibles à la dose de 0,3 mg/kg avec

les deux produits, et aucune lésion gastrique n’a été décelée à la dose de 0,1 mg/kg de

rabéprazole sodique. Ni l’un ni l’autre des deux médicaments n’a eu d’effet sur d’autres organes.

Dans une étude d’un an suivie d’une phase de réversibilité de deux mois, des selles molles et

aqueuses ainsi que des vomissements ont été observés parmi les chiens recevant 8 ou 25 mg/kg

de rabéprazole sodique. Les changements au niveau des paramètres de chimie clinique incluaient

une hausse des taux de cholestérol et de triglycérides et une baisse des taux de chlorure et de

protéines totales. Une hausse de la gastrinémie, des anomalies gastriques macroscopiques et

histopathologiques comprenant une augmentation du poids de l’estomac et de la masse

muqueuse et non muqueuse, ainsi qu’une hypertrophie et/ou une hyperplasie des cellules ECL

ont été observées dans les groupes traités par le rabéprazole. La dose maximale tolérée était de

8 mg/kg et la dose sans effet observable de 2 mg/kg.

Au cours d’une étude de 52 semaines, plusieurs changements gastriques se sont produits chez les

chiens traités par 1 ou 5 mg/kg de rabéprazole sodique : augmentation du poids de l’estomac,

épaississement de la muqueuse gastrique, atrophie du cytoplasme des cellules principales, foyers

d’hypertrophie cellulaire et d’hypertrophie des cellules chromogranine-positives et hausse du

taux de gastrine. Ces modifications, considérées comme la conséquence de l’effet

pharmacologique prolongé et non comme un effet toxique du rabéprazole sodique, avaient

complètement ou partiellement régressé à la fin de la période de récupération.

Au cours d’une étude de 52 semaines où le rabéprazole sodique a été administré à la gamme

posologique de 0,2 à 5 mg/kg, aucun changement au niveau des populations de cellules ECL n’a

été déterminé.

Dans une étude de 14 jours chez le chien, des doses de 1, 5 et 25 mg/kg/jour de rabéprazole ont

été administrées par voie intraveineuse. La plus faible dose (1 mg/kg) a été considérée comme la

dose sans effet toxique pour le rabéprazole dans cette étude. À la dose de 5 mg/kg, les

symptômes reliés au traitement comprenaient des vomissements et une modification des selles

ainsi que des anomalies histologiques thyroïdiennes et gastriques.

Effets liés à la pharmacologie

Dans les études à doses multiples d’une durée maximum d’un an chez le rat et le chien et une

étude de trois mois chez la souris, des modifications trophiques au niveau de la muqueuse

gastrique étaient prévues, d’après l’expérience et la littérature publiée sur les antagonistes des

récepteurs H

et les autres inhibiteurs de la pompe à protons (Abe, 1990; Ekman, 1985;

Hakanson, 1986 et 1992; Atkinson, 1990; Tuch, 1992; Betton, 1988; Creutzfeldt, 1986; Poynter,

1985 et 1991; Havu, 1986 et 1990; Polak, 1988). Les changements gastriques, stimulés par la

suppression prolongée et ininterrompue d’acide, se sont manifestés par une hypergastrinémie,

une hypertrophie des cellules ECL, une hyperplasie et une néoplasie (chez les rates seulement),

une éosinophilie des cellules principales et un épaississement de la muqueuse fundique chez les

rats. Les modifications gastriques ont été observées à des doses faibles dans ces études : 1 mg/kg

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(rat), 0,3 mg/kg (chien) et 25 mg/kg (souris). Il n’y a pas eu d’augmentation du taux de gastrine

ni d’effets trophiques sur la muqueuse gastrique à la dose de 0,2 mg/kg dans une étude de

52 semaines chez le chien. Une étude de quatre semaines chez des rats antrectomisés traités par

40 mg/kg de rabéprazole sodique n’a révélé ni hausse du taux de gastrine ni hyperplasie des

cellules ECL, ce qui indique que la stimulation prolongée des cellules G et de la sécrétion de

gastrine joue un rôle critique dans la pathogenèse de l’hypergastrinémie et des lésions gastriques

trophiques. La réversibilité des modifications non néoplasiques a été mise en évidence dans

plusieurs études chez le rat, la souris et le chien. Chez la souris, on a noté une régression

complète de l’hyperplasie diffuse des cellules neuroendocriniennes et une régression partielle de

la gastropathie hyperplasique après une période de récupération de 13 ou 26 semaines.

Études du rabéprazole combiné avec l’amoxicilline et la clarithromycine

Au cours d’études à dose unique, on a montré que l’administration concomitante des trois

médicaments (rabéprazole, amoxicilline et clarithromycine) ne changeait pas la dose létale ni

l’apparition de signes cliniques par rapport à l’administration de chaque médicament seul. Des

cas de mydriase ont été attribués à la composante amoxicilline.

Lors d’études à doses répétées, on a observé que le rabéprazole administré à raison de

25 mg/kg/jour en association avec l’amoxicilline à 1 000 mg/kg/jour et la clarithromycine à

50 mg/kg/jour dépassait la dose maximale tolérée. Le traitement combiné de rabéprazole,

amoxicilline et clarithromycine à des doses de 1/1 000/50 ou 5/1 000/50 mg/kg/jour n’a pas eu

d’effet sur la réponse toxicologique.

Études de reproduction

À cause de la faible biodisponibilité du rabéprazole sodique oral chez le rat et le lapin (moins de

5 %), on a administré le rabéprazole par voie intraveineuse dans les études de reproduction pour

maximiser l’exposition systémique. Des études sur la fertilité des mâles et des femelles (+2

générations), sur le développement embryofœtal (DEF), sur la période périnatale/postnatale (+2

générations) ainsi que des études visant à évaluer les effets sur l’hormone lutéinisante (LH) et la

testostérone (T) ont été réalisées.

Dans l’étude sur la fertilité (0, 1, 6, 30 mg/kg), aucun effet n’a été observé sur la fécondité des

mâles et des femelles, ni sur la croissance, le développement ou la performance reproductrice de

la génération F

. Aux doses toxiques pour la mère (25 et 50 mg/kg) dans l’étude sur le DEF chez

le rat, on a observé une ossification incomplète des pariétaux et/ou de l’occipital. Il n’y a pas eu

d’autres effets sur la viabilité, le poids ou la morphologie des fœtus. Aux doses toxiques pour la

mère (30 mg/kg) dans l’étude sur le DEF chez le lapin, il y a eu réduction du poids des fœtus et

retard d’ossification de l’épiphyse tibiale proximale. Aucun autre effet sur la viabilité et la

morphologie des fœtus n’a été relevé. L’absorption du rabéprazole a été satisfaisante chez les

lapins durant la période d’organogenèse. Dans l’étude sur la période périnatale/postnatale chez le

rat (0, 1, 6, 30 mg/kg), une toxicité maternelle a été notée à la dose de 30 mg/kg, mais cela n’a

pas altéré la performance reproductrice générale ni l’allaitement par les mères. On n’a pas

observé d’effets sur le développement fœtal, la parturition, la lactation, la croissance postnatale

ou le développement de la progéniture ni sur la performance reproductrice des descendants dans

cette étude.

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La formation de tumeurs des cellules interstitielles du testicule (cellules de Leydig) provoquée

par le lansoprazole chez le rat est liée à un déséquilibre de la régulation de l’hormone

lutéinisante (Atkinson, 1990). Le rabéprazole ne cause pas de tumeurs des cellules de Leydig et

ne perturbe pas l’équilibre LH/T.

Études de mutagénicité

Le rabéprazole ne s’est pas révélé génotoxique dans le test des aberrations chromosomiques in

vitro dans les cellules CHL/IU, le test du micronoyau in vivo chez la souris ou les tests in vivo/ex

vivo et in vitro sur la synthèse non programmée d’ADN dans les hépatocytes de rat.

Test de mutation génique directe CHO/HGPRT : Il n’y a pas eu de signes de mutation induite par

le rabéprazole aux concentrations comprises entre 10 et 40 µg/ml dans le test avec activation

métabolique. Une faible réponse mutagène a été observée aux concentrations de 90 à 110 µg/ml

en l’absence d’un système d’activation métabolique, mais cette réponse n’était pas reproductible.

Le traitement par l’EMS ou le 3MC a donné lieu à la production de mutants HGPRT. On a

conclu que le rabéprazole n’est pas mutagène pour les cellules ovariennes de hamster chinois

HGPRT

Tests d’Ames : Des résultats positifs et négatifs ont été observés. Les résultats positifs ont été

obtenus avec le métabolite M6 (acide carboxylique) du rabéprazole; ils ont été attribués à la

présence de contaminants provenant de la colonne de chromatographie en phase inverse utilisée

pour la purification du M6.

Test sur les cellules L5178Y TK de lymphome murin : Le rabéprazole a affiché une réponse

négative pour l’induction de mutations dans les cellules L5178Y TK

en l’absence d’activation

métabolique, mais une réponse positive faible aux concentrations de 25 et 30 µg/ml avec

activation métabolique.

Études de carcinogénicité

Au cours d’une étude de cancérogénicité de deux ans sur des rats Fischer soumis à un régime

alimentaire restreint, on a observé une hyperplasie des cellules ECL mais aucun carcinoïde

gastrique aux doses

20 mg/kg/jour (environ 10 fois l’exposition en fonction de la surface

corporelle [mg/m

] des patients prenant la dose recommandée de 20 mg/jour [12,3 mg/m

Une seconde étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans a été réalisée chez des rats

Sprague-Dawley alimentés à volonté et recevant des doses orales de rabéprazole de 5, 15, 30 et

60 mg/kg/jour (mâles) et de 5, 15, 30, 60 et 120 mg/kg/jour (femelles) (environ 2 à 60 fois

l’exposition en fonction de la surface corporelle [mg/m

] des patients prenant la dose

recommandée de 20 mg/jour [12,3 mg/m

]). Une hyperplasie des cellules ECL est survenue

parmi les rats et les souris des deux sexes dans les études sur le pouvoir carcinogène, mais le

rabéprazole a entraîné des carcinoïdes gastriques reliés à la dose seulement chez les rates

Sprague-Dawley aux doses

5 mg/kg. Le rabéprazole n’a induit la formation de tumeurs dans

aucun autre tissu.

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Dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez la souris, aucune tumeur induite par le

médicament n’a été identifiée aux doses

100 mg/kg/jour (24 fois l’exposition en fonction de la

surface corporelle [mg/m

] des patients prenant la dose recommandée de 20 mg/jour

[12,3 mg/m

Au cours d’une étude de carcinogénicité de 28 semaines, on a administré du rabéprazole par

gavage à raison de 0 (véhicule témoin), 20, 60 ou 200 mg/kg/jour à un groupe de souris C57BL/6

p53(+/-)mâles et femelles. Un groupe témoin positif a reçu une dose de p-crésidine à raison de

400 mg /kg/jour par gavage de la même façon. Des modifications non néoplasiques associées au

traitement ont été décrites dans les rapports comme des cas d’hyperplasie des muqueuses de

l’estomac glandulaire. Ces modifications ont été attribuées aux effets pharmacologiques du

rabéprazole. Le traitement par le rabéprazole n’a entraîné aucun effet carcinogène dans

l’estomac. Un petit nombre de néoplasmes malins (lymphomes) ont été observés au cours de

l’étude. L’incidence du lymphome malin a été de 1/20 chez les souris mâles recevant la dose

moyenne et de 1/20 dans chaque groupe des femelles recevant les doses faible, moyenne et

élevée (soit 5 %). Quatre femelles ayant reçu du rabéprazole sont mortes, dont trois présentaient

un lymphome malin. Il n’y pas eu de réponse à la dose et l’incidence de ces néoplasmes n’a pas

été plus élevée que ce qu’on pouvait attendre d’après les données historiques sur les témoins du

centre d’étude ou d’après les données publiées par Storer RD et al.

(où une incidence historique

de lymphome malin de 1,7 à 5,7 % et de 1,8 à 8 % a été rapportée chez les souris C57Bl/6

p53(+/-)mâles et femelles, respectivement). On a observé la réponse tumorale attendue dans le

groupe témoin positif, c’est-à-dire le développement de carcinomes essentiellement transitionnels

dans la vessie, validant ainsi l’étude. L’étude était valide pour déceler le potentiel carcinogène.

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Monographie de produit pour PARIET® (Janssen Inc. Canada) Numéro de contrôle de la

présentation: 206292. Date de révision: 8 août 2017.

Monographie de produit pour Torrent-Rabeprazole (Torrent Pharma Canada Inc.) Numéro

de contrôle de la présentation: 158515. Date de révision: 22 juin 2018.

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EFFICACE DU MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Pr

JAMP Rabeprazole

Comprimés à libération retardée de rabéprazole sodique

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre JAMP Rabeprazole et chaque fois

que votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de

votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux renseignements sur JAMP

Rabeprazole sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on JAMP Rabeprazole?

JAMP Rabeprazole est utilisé chez les adultes pour :

soulager les symptômes et cicatriser les ulcères du duodénum.

soulager les symptômes et cicatriser les ulcères de l’estomac.

guérir les effets du reflux gastro-œsophagien (RGO) et soulager les symptômes entraînés par

celui-ci, telles :

la sensation de brûlure qui remonte de la poitrine jusque dans la gorge (brûlures

d’estomac).

les remontées aigres dans la bouche (régurgitation).

traiter les symptômes du reflux non érosif, comme les brûlures d’estomac et la régurgitation.

maintenir la guérison à plus long terme des effets du reflux gastro-œsophagien (RGO).

traiter des maladies rares dans lesquelles un excès d’acide est produit par l’estomac (p. ex. le

syndrome de Zollinger-Ellison).

traiter les ulcères liés à l’infection par une bactérie appelée Helicobacter pylori (H. pylori), et

éviter la réapparition de ces ulcères en :

prenant JAMP Rabeprazole en association avec des antibiotiques comme l’amoxicilline et la

clarithromycine, tel que prescrit par votre médecin.

suivant les informations sur les antibiotiques fournies par votre pharmacien.

Comment JAMP Rabeprazole agit-il?

JAMP Rabeprazole est un médicament appelé un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Il agit en

réduisant la quantité d’acide qui se forme dans votre estomac.

Quels sont les ingrédients de JAMP Rabeprazole?

Ingrédients médicinaux: rabéprazole sodique

Ingrédients non médicinaux: Phtalate de diéthyle, éthylcellulose (7 cps), oxyde de fer rouge, oxyde ferrique

jaune, phtalate d'hypromellose, mannitol, oxyde de magnésium, stéarate de magnésium, povidone,

glycolate d'amidon sodique, talc, dioxyde de titane et encre monogrammatrice OPACODE S- 1-17823 Noir

(glacis Shellac, oxyde de fer noir et propylène glycol).

Le comprimé à 20 mg contient aussi un ester d’acide gras glycérique.

Sous quelles formes se présente JAMP Rabeprazole?

Comprimés de 10 mg et de 20 mg.

Page 51 sur 54

JAMP Rabeprazole ne doit pas être utilisé si vous êtes allergique :

au rabéprazole ou à d’autres médicaments de cette classe.

aux ingrédients non médicinaux contenus dans les comprimés JAMP Rabeprazole

(voir

Quels sont les ingrédients de JAMP Rabeprazole

?).

à l’amoxicilline ou à la clarithromycine (des antibiotiques) lorsque ces médicaments sont

utilisés avec JAMP Rabeprazole pour traiter les ulcères dus à H. pylori.

JAMP Rabeprazole ne doit pas être utilisé si vous :

prenez de la rilpivirine

Pour essayer

d’éviter les effets

secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du

médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre JAMP

Rabeprazole. Informez-le de toutes vos conditions ou problèmes de santé, notamment :

des problèmes de santé que vous avez présentement ou que vous avez eus par le passé.

un trouble du foie.

si vous présentez des symptômes comprenant palpitations (fréquence cardiaque rapide),

étourdissements, crises convulsives, soubresauts musculaires, spasmes, faiblesse musculaire,

crampes et convulsions. Ceux-ci pourraient être des signes de faible taux de magnésium dans le

sang.

si vous recevez du méthotrexate.

si vous êtes enceinte ou projetez de devenir enceinte.

si vous allaitez ou projetez d’allaiter.

si vous devez avoir une analyse sanguine particulière (chromogranine A).

Autres mises en garde

L’emploi prolongé de JAMP Rabeprazole pourrait empêcher l’absorption normale de la

vitamine B

provenant de l’alimentation et pourrait entraîner une carence en vitamine B

Consultez votre médecin.

L’utilisation de JAMP Rabeprazole pendant une longue période de temps (une année ou plus)

pourrait augmenter le risque de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.

Consultez votre médecin au sujet de votre propre risque.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y

compris : médicaments (sur ordonnance ou non), vitamines, minéraux, suppléments naturels,

produits de médecine douce, etc.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec JAMP Rabeprazole:

kétoconazole

digoxine

warfarine

antirétroviraux comme l’atazanavir, le nelfinavir, le saquinavir

méthotrexate

Comment prendre JAMP Rabeprazole?

Page 52 sur 54

Prenez JAMP Rabeprazole exactement tel qu’il vous a été prescrit par votre médecin,

habituellement pendant un certain nombre de semaines.

Utilisez la plus petite dose possible et pendant la durée la plus courte, comme déterminées

par votre médecin.

N’arrêtez pas de prendre JAMP Rabeprazole, même si vous commencez à vous sentir

mieux. Si vous cessez de prendre JAMP Rabeprazole trop tôt, vos symptômes pourraient

réapparaître.

Prenez JAMP Rabeprazole avec ou sans aliments.

Avalez les comprimés en entier avec une boisson. Ne pas mâcher les comprimés ni les piler.

Contactez votre médecin en cas d’inquiétude quelconque.

Dose habituelle

Affection

Posologie

chez

l’adulte

Fréquence

Durée

symptômes de

reflux accompagnés

d’œsophagite

20 mg

une fois par jour

quatre semaines

symptômes de

reflux non

accompagnés

d’œsophagite, telles

brûlures d’estomac

et régurgitation

10 mg

jusqu’à un

maximum

de 20 mg

une fois par jour

quatre semaines

ulcère du

duodénum

20 mg

une fois par jour

période pouvant aller

jusqu’à quatre semaines

ulcère de l’estomac

20 mg

une fois par jour

période pouvant aller

jusqu’à six semaines

ulcère causé par une

infection à

H. pylori

20 mg

deux fois par jour en association

avec des antibiotiques

(clarithromycine et

amoxicilline), de préférence

avec les repas du matin et du

soir

une semaine

Si on vous a prescrit JAMP Rabeprazole

en association avec des antibiotiques, il est important de

prendre tous les médicaments aux moments de la journée indiqués et pendant toute la période de

traitement indiquée pour vous assurer de leur efficacité. Lors des études, on a démontré que les

patients qui prenaient leurs médicaments tels que prescrits obtenaient de meilleurs taux de

cicatrisation des ulcères et réussissaient mieux à se débarrasser de l’infection à H. pylori.

Surdose

Dose oubliée

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de JAMP Rabeprazole, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le

centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez pas de symptômes.

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Si vous avez oublié une dose de JAMP Rabeprazole, prenez un comprimé aussitôt que vous y pensez,

sauf si c’est presque le moment de votre prochaine dose. Dans ce cas, ne prenez pas le comprimé

oublié.

Ne doublez jamais la dose pour compenser une dose oubliée; reprenez votre horaire habituel.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à JAMP Rabeprazole

?

Comme tous les médicaments, JAMP Rabeprazole peut provoquer des effets secondaires.

Les maux de tête et la diarrhée sont les effets secondaires le plus fréquemment rencontrés avec

JAMP Rabeprazole. Les effets secondaires moins courants sont les suivants : éruption cutanée,

démangeaisons et étourdissements. Si ces symptômes vous incommodent, consultez votre médecin.

Traitement en association avec des antibiotiques : Si vous avez des symptômes tels qu’une diarrhée

grave (selles sanglantes ou aqueuses) avec ou sans fièvre, une douleur ou une sensibilité

abdominale, il se peut que vous ayez une colite à Clostridium difficile (inflammation des intestins).

Si cela se produit, cessez de prendre JAMP Rabeprazole et contactez immédiatement votre

professionnel de la santé.

Si vous éprouvez des symptômes liés à un faible taux de magnésium dans le corps, il se peut que

votre médecin décide d’arrêter JAMP Rabeprazole.

Informez votre médecin immédiatement si vous présentez des symptômes tels que :

crises convulsives.

étourdissements.

battements du cœur anormaux ou rapides.

agitation nerveuse.

secousses ou tremblements.

faiblesse musculaire.

spasmes des mains ou des pieds.

crampes ou douleurs musculaires.

spasmes du larynx.

fracture (os cassé).

nouvelle douleur articulaire ou douleur articulaire qui s’aggrave.

éruption cutanée sur les joues ou les bras qui s’aggrave au soleil.

Le fait d’interrompre votre IPP après un traitement prolongé peut entraîner une aggravation de vos

symptômes et votre estomac peut augmenter la production d’acide. Suivez attentivement les

directives de votre médecin lorsque vous arrêtez de prendre l’IPP.

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Déclaration des effets secondaires

La déclaration de tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada peut contribuer à

améliorer l'utilisation sécuritaire des produits de santé par les Canadiens. Votre déclaration peut

permettre d’identifier d’autres effets secondaires et de faire changer les renseignements relatifs

à la sécurité du produit.

Trois façons de déclarer :

Aller sur le site Web de MedEffet

(www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-

produits-sante/medeffet-canada);

Composer le 1-866-234-2345 (sans frais); ou

Remplir un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur et le faire

parvenir :

par télécopieur : 1-866-678-6789 (sans frais)

par la poste :

Programme Canada Vigilance Santé Canada

Indice postal : 1908C Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies et le formulaire sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

(www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada).

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur la prise en charge des effets

secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

Conservation

Conservez les comprimés à température ambiante (entre 15 et 25

C) et à l’abri de l’humidité.

Gardez hors de la vue et de la portée des enfants.

Pour en savoir plus sur JAMP Rabeprazole:

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Pour toute question ou préoccupation, contactez le fabricant, JAMP Pharma Corporation

(www.jamppharma.ca).

Trouver la monographie complète du produit préparée pour les professionnels de la santé et

inclure cette information sur les médicaments pour les patients en visitant le site Web de

Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp).

Ce document et la monographie complète du produit, préparée pour les professionnels de la

santé, sont disponibles en contactant le distributeur:

JAMP Pharma Corporation

1310 rue Nobel

Boucherville, Québec

J4B 5H3

Dernière révision: Le 05 juillet 2018

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