IRINOTECAN Mylan Pharma 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 11/09/2015

Dénomination du médicament

IRINOTECAN MYLAN PHARMA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable

qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quel cas

est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à

diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

IRINOTECAN MYLAN PHARMA appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments

anticancéreux).

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN MYLAN PHARMA est utilisé dans le traitement du cancer avancé du côlon ou du rectum chez l'adulte, soit en

association avec d'autres médicaments (par exemple, 5-fluorouracile/acide folinique, bevacizumab, cetuximab,

capécitabine), soit seul (en monothérapie).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER IRINOTECAN ARCOLAB

INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

N'utilisez jamais IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

si vous êtes allergique au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament mentionnés dans la rubrique 6),

si vous avez une maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou des antécédents d'occlusion intestinale,

si vous allaitez, (cf Grossesse et allaitement),

si vous avez une bilirubinémie (taux de bilirubine dans le sang) élevée à 3 fois plus que la limite supérieure normale,

si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

si votre état de santé général est médiocre (évalué selon une norme de référence internationale indice fonctionnel OMS >2),

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique « prise ou utilisation d’autres médicaments »).

En cas d’utilisation en association avec le cetuximab, veuillez vous assurer d’avoir également lu la notice du cetuximab.

En cas d'utilisation en association avec le bevacizumab, veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice du

bevacizumab.

En cas d'utilisation en association avec la capécitabine, veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la

capécitabine.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Ce médicament est réservé uniquement à l'adulte. Adressez-vous à votre médecin si ce médicament a été prescrit pour une

utilisation chez l'enfant.

Une attention particulière est également nécessaire chez les patients âgés.

Puisque IRINOTECAN MYLAN PHARMA est un médicament anticancéreux, le traitement vous sera administré dans une

unité de soins spécialisée et sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des médicaments

anticancéreux. Le personnel de cette unité spécialisée vous expliquera les précautions particulières à prendre pendant et

après le traitement. Cette notice peut vous aider à vous en rappeler.

1) Les premières 24 heures suivant l'administration d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA 20 mg/ml solution à diluer pour

perfusion

Les symptômes suivants peuvent apparaître pendant l'administration d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA (30 à 90 mn) et peu

de temps après son administration.

diarrhée

sueurs

douleurs abdominales

larmoiements

troubles visuels

salivation excessive

Le terme médical pour ces symptômes est "syndrome cholinergique aigu" et il peut être traité (par de l'atropine). Si vous

présentez l'un ou l'autre de ces symptômes, contactez immédiatement votre médecin qui vous administrera le traitement

adapté.

2) Le lendemain du traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA et jusqu'au traitement suivant

Pendant cette période, divers symptômes peuvent apparaître. Ils peuvent être sévères et exiger un traitement immédiat et

une surveillance stricte.

Diarrhée

Si la diarrhée débute plus de 24 heures après l'administration d’'IRINOTECAN MYLAN PHARMA, cette « diarrhée tardive »

peut être un symptôme grave. Cette apparition est fréquente dans les 5 jours suivant l'administration.

La diarrhée doit être traitée immédiatement et faire l'objet d'une surveillance stricte.

Dès l'apparition de selles liquides, effectuez les actions suivantes :

1. Prenez le traitement antidiarrhéique prescrit par votre médecin, en respectant ses indications à la lettre. Ne modifiez pas le

traitement sans avoir consulté votre médecin au préalable.

Le traitement antidiarrhéique recommandé est le lopéramide (4 mg pour la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures,

également pendant la nuit). Le traitement devra être poursuivi pendant au moins 12 heures après les dernières selles

liquides. La dose recommandée de lopéramide ne devra pas être prise plus de 48 heures.

2. Buvez immédiatement beaucoup d'eau et de liquides de réhydratation (c'est-à-dire eau plate ou gazeuse, sodas, soupe ou

soluté de réhydratation orale).

3. Informez immédiatement votre médecin traitant de l'apparition de diarrhée. Si vous ne pouvez pas joindre votre médecin,

contactez l'unité de l'hôpital en charge du suivi de votre traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA. Il est très important

de les informer de votre diarrhée.

Vous devez immédiatement informer votre médecin ou l'unité en charge du suivi de votre traitement :

si vous avez des nausées ou des vomissements accompagnés de diarrhée,

si vous avez de la fièvre et de la diarrhée,

si votre diarrhée persiste 48 heures après le début du traitement antidiarrhéique.

Remarque ! Ne prenez pas de traitement antidiarrhéique autre que celui qui vous a été prescrit par votre médecin, ni de

liquides autres que ceux mentionnés ci-dessus. Suivez les indications de votre médecin. Le traitement antidiarrhéique ne

devra pas être utilisé pour prévenir un épisode diarrhéique ultérieur, même si vous avez eu une diarrhée tardive au cours

des cycles précédents.

Fièvre

Une élévation de la température corporelle à plus de 38 °C peut être un signe d'infection. Si vous avez de la fièvre (plus de

38 °C), contactez immédiatement votre médecin ou l'unité de soins pour recevoir le traitement approprié.

Nausées et vomissements

En cas de nausées et/ou de vomissements, contactez immédiatement votre médecin ou votre unité de soins.

Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie)

IRINOTECAN MYLAN PHARMA peut provoquer un abaissement du nombre de certains globules blancs, lesquels jouent un

rôle important dans la lutte contre les infections. Cette diminution est appelée neutropénie.

L'apparition d'une neutropénie est fréquente pendant un traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA et elle est

réversible.

Votre médecin vous prescrira des analyses de sang à intervalles réguliers pour surveiller ces globules blancs. La

neutropénie est un symptôme grave qui doit être traité immédiatement et faire l'objet d'un suivi attentif.

Difficultés respiratoires

Si vous éprouvez une quelconque gêne respiratoire, contactez immédiatement votre médecin.

Insuffisance hépatique

Une surveillance de la fonction hépatique (par des analyses sanguines) doit être instaurée avant le début du traitement par

IRINOTECAN MYLAN PHARMA et avant chaque cycle de traitement.

Si au moins un des symptômes mentionnés apparaît après votre départ de l'hôpital, vous devez immédiatement contacter

votre médecin ou l'unité hospitalière chargée du suivi de votre traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA.

Insuffisance rénale

Comme ce médicament n'a pas encore été testé chez des patients présentant des troubles rénaux, veuillez vérifier auprès

votre médecin si vous avez des problèmes rénaux ou non.

Problèmes cardiaques

Si vous souffrez d'insuffisance cardiaque, si vous présentez un risque accru de développer une insuffisance cardiaque ou si

vous avez suivi une chimiothérapie par le passé, parlez-en à votre médecin car IRINOTECAN MYLAN PHARMA peut

entraîner une insuffisance cardiaque. Votre fonction cardiaque sera évaluée avant et pendant le traitement par IRINOTECAN

MYLAN PHARMA et des mesures seront prises pour réduire tous les facteurs de risque modifiables (comme le tabagisme,

l'hypertension et l'hyperlipidémie).

Vaccinations

Informez votre médecin si un vaccin vous a été administré récemment ou si vous devez être vacciné prochainement.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire

rare).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c’est-à-dire «

sans sodium ».

Interactions avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, y compris un

médicament obtenu sans ordonnance. Cela concerne également les médicaments à base de plantes, les vitamines et les

minéraux fortement concentrés.

Certains médicaments peuvent modifier les effets de IRINOTECAN MYLAN PHARMA par exemple le kétoconazole

(traitement des infections fongiques), la rifampicine (traitement de la tuberculose) et certains médicaments utilisés pour traiter

l'épilepsie (carbamazépine, phénobarbital, et phénytoïne), la warfarine (anticoagulant destiné à fluidifier le sang) ou d'autres

anticoagulants, l'atazanavir (traitement du VIH), la ciclosporine ou le tacromilus (inhibiteurs de la réponse immunitaire de

votre organisme) et les vaccins.

Le millepertuis (Hypericum perforatum), utilisé en phytothérapie, ne doit pas être pris pendant le traitement par IRINOTECAN

MYLAN PHARMA, ni entre chaque cycle de traitement, car il peut diminuer son action.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre médecin et l'anesthésiste que vous prenez ce médicament,

car il peut altérer les effets des médicaments administrés au cours de cette intervention.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Si vous devez prendre du cetuximab, du bevacizumab ou de la capécitabine pendant votre traitement par IRINOTECAN

MYLAN PHARMA, consultez les notices de ces médicaments avant de les prendre.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fécondité

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament. IRINOTECAN MYLAN PHARMA ne

doit pas être administré pendant la grossesse sans justification évidente. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de

tomber enceintes.

Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients de sexe masculin et féminin pendant le traitement et après la

fin du traitement, à raison d'au moins un mois pour les hommes et de trois mois pour les femmes. Si vous êtes enceinte ou

que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de

prendre ce médicament.

Il n'existe pas de données concernant le passage d’IRINOTECAN MYLAN PHARMA dans le lait maternel. L'allaitement doit

donc être interrompu pendant toute la durée du traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dans certains cas, IRINOTECAN MYLAN PHARMA peut provoquer des effets indésirables pouvant avoir une influence sur

l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de doute, contactez votre médecin ou votre

pharmacien.

Des vertiges ou des troubles visuels peuvent apparaître dans les 24 heures suivant l'administration d’'IRINOTECAN MYLAN

PHARMA. Si vous ressentez ces symptômes, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml,

solution à diluer pour perfusion :

IRINOTECAN MYLAN PHARMA contient du sorbitol et du sodium.

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Réservé uniquement à l'adulte.

Ce médicament vous sera administré par perfusion intraveineuse pendant 30 à 90 minutes.

La dose administrée est fonction de votre âge, de votre taille et de votre état de santé général. Elle dépend également des

autres traitements anticancéreux que vous avez pu suivre. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètre carré

(m²).

En cas de traitement antérieur par 5-fluorouracile, IRINOTECAN MYLAN PHARMA vous sera normalement administré en

monothérapie, avec une dose initiale de 350 mg/m² toutes les trois semaines.

Si vous n'avez pas eu de chimiothérapie, la dose d’’IRINOTECAN MYLAN PHARMA normalement administrée sera de 180

mg/m² toutes les deux semaines. Vous recevrez ensuite de l'acide folinique et du 5-fluorouracile.

Si vous êtes traité par IRINOTECAN MYLAN PHARMA en association avec du cetuximab, vous recevrez normalement la

même dose d'irinotécan que celle administrée dans les derniers cycles du traitement précédent contenant l'irinotécan.

Si votre traitement associe le cetuximab, IRINOTECAN MYLAN PHARMA doit être administré au plus tôt 1 heure après la fin

de la perfusion de cetuximab.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous

n’auriez dû :

Si vous utilisez IRINOTECAN MYLAN PHARMA en association avec du cetuximab, veuillez consulter la notice de ce

médicament.

Si vous utilisez IRINOTECAN MYLAN PHARMA en association avec du bevacuzimab, veuillez consulter la notice de ce

médicament.

Si vous utilisez Irinotecan Strides en association avec de la capécitabine, veuillez consulter la notice de ce médicament.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d’utiliser IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Veuillez suivre les indications de votre médecin concernant votre traitement actuel.

La durée totale du traitement dépend de l'évolution de votre état et des effets ressentis. Votre médecin vous indiquera la

durée possible de votre traitement.

Les doses peuvent être ajustées par votre médecin en fonction de votre état et des effets indésirables éventuels.

Si vous pensez avoir reçu plus d’'IRINOTECAN MYLAN PHARMA que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre

médecin

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde. Votre médecin parlera avec vous de ces effets indésirables et vous expliquera les

risques et les bénéfices de votre traitement. Certains de ces effets indésirables peuvent être graves. En cas d'apparition de

l'un ou l'autre de ces effets indésirables graves, informez-en immédiatement votre médecin car il se peut que vous deviez

être traité en urgence (consulter également la rubrique "Avertissements et précautions").

Très fréquent : concerne plus d'un utilisateur sur 10

Anémie (diminution du nombre de globules rouges) qui peut se traduire par une pâleur de la peau, une sensation de

faiblesse ou un essoufflement.

Neutropénie (diminution du nombre de certains globules blancs), ce qui augmente le risque d'infections.

En association, thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes), caractérisée par des ecchymoses, une tendance

aux saignements et aux hémorragies anormales.

En monothérapie, fièvre et infection.

En monothérapie : fièvre en l'absence d'infection et sans diminution concomitante du nombre de certains globules blancs

(neutropénie).

Diarrhée tardive sévère.

En monothérapie, nausées et vomissements sévères.

Perte de cheveux (les cheveux repoussent après l'arrêt du traitement).

En association, augmentation transitoire et faible à modérée des taux sériques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT,

phosphatases alcalines) ou de la bilirubine.

En association avec la capécitabine, tous les grades d'effets indésirables : thrombose/embolie.

Fréquent : concerne entre 1 et 10 patients sur 100

Syndrome cholinergique aigu, sévère et transitoire : les principaux symptômes sont une diarrhée précoce accompagnée de

symptômes divers : douleurs abdominales, rougeur, plaie, démangeaisons ou yeux larmoyants (conjonctivite), nez qui coule

(rhinite), tension basse, dilatation des vaisseaux sanguins, sueurs, frissons, sentiment de malaise général, vertiges, troubles

visuels, contraction de la pupille, larmoiement et hypersalivation. Ces symptômes apparaissent pendant la perfusion

d'Irinotecan Mylan Pharma ou dans les 24 heures qui suivent.

En monothérapie, thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines), caractérisée par des ecchymoses,

une tendance aux saignements et aux hémorragies anormales.

En association, fièvre et infections.

En association : fièvre en l'absence d'infection et sans diminution concomitante du nombre de certains globules blancs

(neutropénie).

Infections associées à une diminution sévère du nombre de certains globules blancs (neutropénie) avec issue fatale dans 3

cas.

Fièvre associée à une diminution sévère du nombre de certains globules blancs (neutropénie fébrile)

Déshydratation, généralement associée à la diarrhée et/ou aux vomissements.

Constipation.

En association, nausées et vomissements sévères.

Sensation de faiblesse (asthénie).

En monothérapie, augmentation transitoire et faible à modérée des taux sériques des enzymes hépatiques (transaminases,

phosphatases alcalines) et de la bilirubine.

En association, augmentation transitoire sévère des taux sériques de bilirubine.

Augmentation transitoire et de faible à modérée du taux de créatinine dans le sang.

En association avec la capécitabine, tous les grades d'effets indésirables : réaction allergique, ischémie

cardiaque/infarctus, et effets indésirables de grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

En association avec la capécitabine et le bevacizumab : effets indésirables de grades 3 et 4 : neutropénie,

thrombose/embolie, hypertension, ischémie cardiaque/infarctus.

Peu fréquent : concerne entre 1 et 10 patients sur 1 000

Réactions allergiques faibles incluant rougeurs et démangeaisons, urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions cutanées mineures, réactions mineures au point d'injection.

Effets précoces tels que difficultés respiratoires (dyspnée).

Affection pulmonaire sous forme d'essoufflement, de toux sèche et de crépitements à l'inspiration (maladie pulmonaire

interstitielle).

Obstruction partielle ou complète de l'intestin (occlusion intestinale, iléus), hémorragie gastrointestinale.

Inflammation intestinale, provoquant des douleurs abdominales et/ou des diarrhées (colite pseudomembraneuse).

Insuffisance rénale, hypotension ou insuffisance cardiovasculaire chez des patients ayant présenté des épisodes de

déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou une sepsie.

Rare : concerne entre 1 et 10 patients sur 10 000

Réactions allergiques sévères incluant gonflements des mains, pieds, chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de

la gorge pouvant provoquer des difficultés de déglutition ou de sévères difficultés respiratoires (réactions de type

anaphylactique ou anaphylactoïde). Si ces symptômes apparaissent, informez-en votre médecin immédiatement.

Effets précoces tels que contractions musculaires ou crampes et engourdissements (paresthésie).

Inflammation du côlon entraînant des douleurs abdominales (colite de type appendiculaire, ischémique ou ulcéreuse).

Perforation intestinale.

Perte d'appétit (anorexie), douleurs abdominales, inflammation des muqueuses.

Inflammation symptomatique ou asymptomatique du pancréas.

Elévation de la pression artérielle pendant et après l'administration.

Abaissement des taux de potassium et de sodium dans le sang, généralement liés à la diarrhée et aux vomissements.

Très rare : concerne moins d'un utilisateur sur 10 000

Troubles transitoires de la parole.

Augmentation du taux de certaines enzymes digestives, qui dégradent les sucres (amylase) et les graisses (lipase).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettaires.

Si Irinotecan Mylan Pharma est administré en association avec un médicament contenant du cetuximab, du bevacizumab ou

de la capécitabine, certains des effets indésirables éventuellement ressentis (comme des rougeurs de type acnéique)

peuvent être liés à cette association. Vous devez donc lire aussi la notice du médicament contenant du cetuximab, du

bevacuzimab ou de la capécitabine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer

les effets indésirables directement le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Ce médicament n'exige pas de précautions particulières de conservation.

Le contenu du flacon doit être utilisé immédiatement après ouverture du flacon.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de

glucose à 5 % a été démontrée pendant une période de 12 heures à 25°C et de 24 heures à 2-8 °C.Toutefois du point de

vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions

de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas

dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie

dûment contrôlées et validées.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Si un précipité est visible dans le flacon ou après sa reconstitution, le produit doit être mis au rebut conformément aux

procédures usuelles d'élimination des cytotoxiques.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté:

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg

d'irinotécan.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Les autres composants sont :

le sorbitol (E420), l'acide lactique, l'hydroxyde de sodium, l’acide chlorhydrique et l'eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu’est ce que IRINOTECAN ARCOLAB INTERNATIONAL 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de

l’emballage extérieur ?

Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, de couleur jaune pâle et sans

particules visibles.

Tailles des conditionnements :

1 x 2 ml

1 x 5 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

STRIDES ARCOLAB POLSKA SP.Z.O.O.

10, DANISZEWSKA STR

03-230 VARSOVIE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Mode d'emploi – Cytotoxique

Manipulation d'Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Comme c'est le cas pour tous les antinéoplasiques, Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit

être manipulé avec précaution. La dilution doit être effectuée dans des conditions d'asepsie par un personnel qualifié et dans

un local désigné à cet effet. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions de protection pour la préparation d'Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Une chambre de protection doit être utilisée et des gants et une blouse de protection doivent être portés. En l'absence de

chambre de protection, des masques et des lunettes de protection devront être utilisés.

Les récipients ouverts, tels que les flacons pour injection, les bouteilles et poches pour perfusion, ainsi que les canules,

seringues, cathéters et tubulures utilisés et le contenu restant des produits cytostatiques devront être traités comme des

déchets dangereux et éliminés conformément aux procédures locales de manipulation des DECHETS DANGEREUX.

Suivez la procédure décrite ci-dessous en cas de déversement du produit :

porter des vêtements de protection,

collecter les bris de verre et les placer dans le récipient destiné aux DECHETS DANGEREUX

rincer abondamment, à l'eau froide, les surfaces contaminées

essuyer minutieusement les surfaces ainsi rincées et mettre au rebut le matériel utilisé dans les récipients destinés aux

DECHETS DANGEREUX

4. En cas de contact cutané d'Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion, rincez la zone concernée

sous l'eau courante, puis lavez-la avec l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, lavez abondamment la

zone concernée avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

5. En cas de contact avec les yeux, lavez-les abondamment avec de l'eau. Consultez un ophtalmologue immédiatement.

Préparation de la solution à perfuser

Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être administré par perfusion intraveineuse à

condition de l'avoir dilué avant son administration dans les diluants recommandés, à savoir une solution de chlorure de

sodium pour perfusion à 0,9 % ou une solution de glucose pour perfusion à 5 %. Dans des conditions d'asepsie, prélevez

dans le flacon la quantité nécessaire d'Irinotecan Mylan Pharma à l'aide d'une seringue graduée et injectez-la dans une

poche ou une bouteille à perfusion de 250 ml. Mélangez soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Si un précipité est visible dans le flacon ou après sa reconstitution, le produit doit être mis au rebut conformément aux

procédures usuelles d'élimination des cytotoxiques.

Lire la notice pour connaître les conditions de conservation du produit dilué.

Irinotecan Mylan Pharma ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30

minutes ou de plus de 90 minutes.

Elimination

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été contact de quelconque manière avec Irinotecan Mylan

Pharma, doit être éliminé conformément aux procédures locales de manipulation des cytotoxiques.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/09/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN MYLAN PHARMA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg/ml

d'irinotécan.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.(40 mg/2 ml).

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.(100 mg/5 ml).

Excipient : Sorbitol E420 (45 mg/ml), Sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, jaune pâle, sans particules visibles, avec un pH compris entre 3,0 et 3,8 et une osmolarité comprise entre

270 et 392 mOsmol par litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie

antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal

métastatique avec gène KRAS non muté (de type sauvage) exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique

(EGFR), n’ayant pas reçu de traitement pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie à base

d’irinotecan (voir rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab, est indiqué dans le traitement de

première ligne des patients présentant un cancer métastatique du colon ou du rectum.

L’irinotécan en association avec la capécitabine et avec ou sans bevacizumab est indiqué dans le traitement de première

lignes des patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Après dilution, IRINOTECAN MYLAN PHARMA solution à diluer pour perfusion doit être perfusé par voie

veineuse centrale ou périphérique.

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée pour IRINOTECAN MYLAN PHARMA est de 350 mg/m², administrés en perfusion

intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir ci-dessus "Mode d'administration" et les rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités) :

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le

schéma suivant (voir rubrique 5.1) : irinotécan plus 5FU/AF toutes les 2 semaines.

La dose recommandée pour IRINOTECAN MYLAN PHARMA est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90

minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration de l'association avec le cetuximab, se reporter au résumé des

caractéristiques du produit de ce médicament.

La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent

traitement à base d’irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit

de ce médicament.

En ce qui concerne la posologie et le mode d'administration de l'association avec la capécitabine, voir la rubrique 5.1 et se

reporter aux rubriques pertinentes dans le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Ajustements posologiques

IRINOTECAN MYLAN PHARMA doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-

dire de grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition

complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA, et de 5FU si nécessaire, devront

être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de l'administration précédente. Le

traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au

traitement.

La posologie d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA, et/ou de 5FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de

survenue des effets indésirables suivants :

toxicité hématologique : neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie de grade 3 à 4 et fièvre de grade 2 à 4),

thrombocytopénie et leucopénie (grade 4),

toxicité non hématologique (grade 3 ou 4).

Les recommandations de modification posologique du cetuximab, administré en association avec l’irinotécan, doivent être

en accord avec le résumé des caractéristiques du produit du cetuximab.

Se reporter au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab pour connaître les modifications posologiques du

bevacizumab à apporter en cas d'association avec IRINOTECAN MYLAN PHARMA et 5FU/AF.

En association avec la capécitabine, chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la

capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le résumé des caractéristiques du produit de

ce médicament. Se reporter aussi aux recommandations de modification des doses lorsque la capécitabine est utilisée en

association, qui sont données dans le résumé des caractéristiques du produit de ce médicament.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice

de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'Irinotecan Mylan Pharma. Chez ces patients ayant une

hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2)

et le risque d'hématotoxicité est donc augmenté. Il convient donc de procéder à une surveillance hebdomadaire de la

numération de la formule sanguine pour cette population de patients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN), la dose recommandée

d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA est de 350 mg/m²,

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure normale, la dose recommandée

d'IRINOTECAN MYLAN PHARMA est de 200 mg/m²,

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale, le traitement par IRINOTECAN MYLAN

PHARMA est contre-indiqué (voir les rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de données disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan

en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

IRINOTECAN MYLAN PHARMA n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, car aucune

étude n'a été réalisée dans cette population (voir la rubrique 4,4 et la rubrique 5.2).

Population âgée

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec soin

dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population

demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

IRINOTECAN MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Mode d’administration

IRINOTECAN MYLAN PHARMA est un cytotoxique ; pour les instructions concernant la dilution et les précautions à prendre

pour l'élimination et la manipulation, voir rubrique 6.6.

IRINOTECAN MYLAN PHARMA ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins

de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

Durée du traitement

Le traitement par IRINOTECAN MYLAN PHARMA doit être poursuivi jusqu'à progression objectivée de la maladie ou

toxicité inacceptable.

4.3. Contre-indications

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1.

Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance médullaire sévère.

Indice de performance de grade OMS > 2.

Utilisation concomitante de millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cetuximab, du bevacizumab ou de la capécitabine, se reporter aux résumés des

caractéristiques du produit de ces médicaments.

Allaitement (voir la rubrique 4.4 et la rubrique 4.6).

Vaccin antimalarile(voir la rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation d'irinotecan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de

cytotoxiques et il ne peut être administré que sous le contrôle d'un médecin qualifié dans

l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l’irinotecan ne pourra être prescrit qu'après avoir

pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2,

dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets

indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé, prise abondante de liquides dès

l'apparition d'une diarrhée tardive). Il est recommandé d'opter pour un suivi strict à l'hôpital de ce type de patient.

Lorsque l’irinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3

semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients

nécessitant un suivi plus rapproché ou qui présentent un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Il convient d'avertir les patients du risque de diarrhée tardive pouvant survenir plus de 24 heures après l'administration

d'Irinotecan, ainsi qu'à tout moment entre deux cycles.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de la solution

d’irinotécan. Les patients doivent prévenir rapidement leur médecin de l'apparition de la diarrhée et démarrer immédiatement

un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients

présentant une hyperleucocytose avant le traitement, chez les patients ayant un indice de performance de grade OMS ≥2 et

chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut engager le pronostic vital, particulièrement en cas de

neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et débuter

immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l' 'ordonnance de prescription de ce traitement

antidiarrhéique sera établie dans le service où a été administré Irinotecan Mylan Pharma. Dès sa sortie de l’hôpital, le

patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès qu'elle apparaîtra. De plus, le patient

devra informer le médecin ou le service ayant administré l’irinotecan de l’apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en la prise de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la

première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la

dernière selle liquide et sans modification de la posologie. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré, à cette

posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée

concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

diarrhée accompagnée de fièvre,

diarrhée sévère (nécessitant une réhydratation parentérale),

diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive

lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les

cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par irinotecan. Les patients

doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre.

Une neutropénie fébrile (température > 38 °C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu

hospitalier, par administration d'antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant présenté des effets hématologiques sévères, une réduction de la posologie est recommandée pour

les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Il convient donc

de procéder à une numération de la formulation sanguine chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique avant la première administration d’irinotecan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie

comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et donc de

l’augmentation du risque d’hématotoxicité dans cette population. L’irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant

une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et

vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à une diarrhée

tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et divers signes et symptômes tels que

hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie

sous-cutanée) doit être administré sauf contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises

chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant présenté un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'utilisation de

sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan.

Affections respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle (avec infiltrats pulmonaires) sont peu fréquents sous traitement par

l'irinotécan. La pneumopathie interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire

interstitielle peut être favorisé par l’administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et l'administration de

facteurs de croissance hématopoïétique. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la survenue de symptômes

respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Même si l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation et le

site d'injection doit faire l'objet d'une surveillance des signes d'inflammation. En cas d'extravasation, il est recommandé de

rincer le site d'injection et d'appliquer de glace.

Population âgée

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique, chez

les personnes âgées, le choix de la posologie d’irinotecan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique

4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par irinotecan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Aucune étude sur cette population n’a été menée (voir la rubrique 4.2 et la rubrique 5.2).

Affections cardiaques

Des événements ischémiques myocardique ont été observés à la suite de l'administration d'irinotécan, principalement chez

des patients présentant une cardiopathie sous-jacente, d'autres facteurs connus de risque cardiaque ou ayant reçu une

chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il faudra surveiller attentivement les patients présentant des facteurs de risque connus et des mesures

devront être prises pour réduire tous les facteurs de risque modifiables (comme le tabagisme, l'hypertension et

l'hyperlipidémie).

Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivant, atténué ou non, chez des patients immunodéprimés par des agents de

chimiothérapie, dont l’irinotécan, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut éviter d'administrer un vaccin vivant à

un patient traité par irinotécan. Il est possible d'administrer des vaccins tués ou inactivés : toutefois, la réponse à ces vaccins

pourrait être diminuée.

Le vaccin antimalarile est contre-indiqué (voir 4.3).

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol. Son utilisation est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au

fructose (maladie héréditaire rare).

Des cas peu fréquents d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez des

patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou une sepsie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du

traitement (voir rubrique 4.6).

L'administration concomitante d'irinotécan et d'un puissant inhibiteur (comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la

rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) du cytochrome P3A4 peut altérer le

métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieure à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c’est-à-dire «

sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

On ne peut pas exclure l’existence d’une interaction entre l'irinotécan et les bloquants neuromusculaires. Du fait de l’activité

anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets

bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et antagoniser le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants.

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante d’anticonvulsivants inducteurs du cytochrome P450 3A4

(comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l’exposition à l’irinotécan, au SN-

38 ainsi qu’au SN-38 glucuroconjugué et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se

traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (ASC) du SN-38 et du SN-38 glucuroconjugué.

En plus de l’induction des enzymes du CYP450 3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliaire peut jouer

un rôle sur la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration d'irinotécan et de kétoconazole, comparée à l’administration d'irinotécan seul, a

entraîné une diminution de 87 % de l’ASC de l’APC et à une élévation de 109 % de l’ASC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber

(comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le

métabolisme du CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie

métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un petit nombre de patients (n=5), dans laquelle l’irinotécan a été administré à la

dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations

plasmatiques du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l’irinotécan

(voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d’association ne modifie pas les

paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate d’atazanavir : l’administration concomitante de sulfate d'atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, est

susceptible augmenter l'exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Il est recommandé d’en tenir

compte en cas d’administration concomitante de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant

est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute

l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé

de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).

Administration concomitante contre-indiquée

Vaccin antimalarile ( fièvre jaune) : risque de réaction générale fatale aux vaccins.

Administration concomitante déconseillée

Vaccins à virus vivant atténué (sauf antimalarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce

risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe poliomyélite).

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne): Risque de survenue de convulsions en raison de la diminution de

l'absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique, ou risque de majoration de la toxicité ou de perte

d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

Ciclosporine, Tacrolimus : immunosuppression excessive accompagnée d'un risque de syndrome lymphoprolifératif.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa, n’a été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d'irinotécan ont été similaires chez des patients recevant l'association irinotécan/5FU/AF

(IFL : 125 mg/m

d'irinotécan, 500 mg/m

de 5-FU et 20 mg/m

de leucovorine, administrées au cours de cycles répétés de 6

semaines comprenant un traitement hebdomadaire pendant 4 semaines, suivies d’une période de repos de 2 semaines de

repos) en en bolus seul ou en association avec le bevacizumab. Les concentrations plasmatiques du SN-38, le métabolite

actif de l'irinotécan, ont été analysées dans un sous-ensemble de patients (environ 30 par bras de traitement). Les

concentrations de SN-38 ont été en moyenne de 33 % plus élevées chez les patients recevant l'association IFL en bolus +

bevacizumab par rapport aux patients à ceux recevant l'association IFL en bolus seul. En raison d’une importante variabilité

inter-individuelle et de l'échantillonnage limité, il n'est pas possible de conclure avec certitude que l'augmentation des

concentrations SN-38 était due au bevacizumab. Une légère augmentation des diarrhées de grades 3 ou 4 et des

leucopénies a été observée dans le bras recevant IFL + bevacizumab.

De plus nombreuses réductions posologiques de l'irinotécan ont été rapportées pour les patients recevant l'association IFL +

bevacizumab.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie sévère avec l'association bevacizumab-

irinotécanlors d’un traitement associant bevacizumab et irinotecan, la dose d’irinotecan devrait être modifiée conformément

aux informations de la rubrique 4.2.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets

embryotoxiques et tératogènes ont été observés avec l'irinotécan (voir rubrique 5.3). Compte tenu des résultats des études

chez l’animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, l'irinotécan ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si le

traitement s’avère indispensable. Les bénéfices du traitement doivent être pesé au cas par cas et comparés au risque

possible pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors qu’ils reçoivent de

l’irinotecan, et ce jusqu’à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'irinotécan sur la fécondité chez l’homme. Chez l’animal, des effets néfastes de

l'irinotécan sur la fécondité de la progéniture ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. Chez des rates allaitantes, l'irinotécan marqué au C14 a été

détecté dans le lait. Par conséquent, en raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons, l'allaitement doit être

interrompu pendant le traitement par l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24

heures suivant l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels

symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l’irinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa, n’a été mise en évidence. En

association avec le cetuximab, les autres effets indésirables rapportés ont été ceux attendus pour le cetuximab (par exemple,

éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Pour des informations sur les effets indésirables de l'irinotécan administré en

association avec le cetuximab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit des deux médicaments.

Pour des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab, se reporter aux résumés des

caractéristiques du produit de ce médicament.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l'irinotécan, outre ceux

observés avec la capécitabine en monothérapie, selon leur fréquence usuelle ou à une fréquence plus élevée, sont les

suivants : très fréquent, tous les grades d'effets indésirables: thrombose/embolie ; fréquent, tous les grades d'effets

indésirables: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; fréquent, effets indésirables de grades 3 et 4 :

neutropénie fébrile. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine, se reporter au résumé

des caractéristiques du produit de ce médicament.

Les effets indésirables de grades 3 et 4, rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l'irinotécan

et le bevacizumab, outre ceux observés avec la capécitabine en monothérapie, selon leur fréquence usuelle ou à une

fréquence plus élevée, sont les suivants : fréquent, effets indésirables de grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose/embolie,

hypertension, ischémie cardiaque/infarctus. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine et

du bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants, considérés comme étant potentiellement ou probablement liés à l'administration

d'irinotécan, ont été rapportés dans une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie,

et de 145 patients traités par une association d'irinotécan et de 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de

180 mg/m².

Les effets indésirables les plus fréquents sont : diarrhée précoce ou tardive, neutropénie, anémie, thrombocytopénie,

alopécie et fièvre en l'absence d'infection. Une toxicité dose-limitante et des effets indésirables graves nécessitant une prise

en charge médicale immédiate sont la diarrhée précoce et tardive, de type sévère et persistant, la neutropénie, les nausées

et/ou vomissements et les difficultés respiratoires.

Estimation de fréquence : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥<1/10

000 à <1/1,000), très rare (<1/10 000)

Infections et infestations

Peu fréquent : des cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez des

patients septiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian

d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

Très fréquent : Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et a été sévère (numération des neutrophiles <

500/mm³) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % présentaient une numération des neutrophiles <

1000/mm³, dont 7,6 % avec une numération < 500/mm³.

La récupération totale est généralement atteinte le 22

jour.

Une anémie a été rapportée chez 58,7 % des patients (8 % avec hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec hémoglobine < 6,5 g/dl).

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une

neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné un décès dans deux cas.

Fréquent : Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des

cycles.

Une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et dans 1,8 % des cycles, avec

0,9 % des patients ayant une numération plaquettaire ≤ 50 000/mm³ et dans 0,2 % des cycles.

La récupération s'est produite chez presque tous les patients au 22

jour.

En association :

Très fréquent : Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (numération des neutrophiles <

500/mm³) chez 9,8 % des patients.

Parmi les cycles évaluables, 67,3 % présentaient une numération des neutrophiles < 1000/mm³, dont 2,7 % avec une

numération < 500/mm³.

La récupération totale est généralement atteinte après 7-8 jours.

Une anémie a été rapportée chez 97,2 % des patients (2,1 % avec hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm³) a été observée chez 32,6 % des patients et dans 21,8 % des cycles.

Aucune thrombocytopénie sévère (< 50 000 plaquettes/mm³) n'a été observée.

Fréquent : Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des

cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie

sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès dans un cas.

Très rare : Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettaires a été rapportée dans le cadre de la

pharmacovigilance.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions allergiques mineures.

Rare : réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde.

Affections du système nerveux

Très rare : troubles transitoires de la parole associés à la perfusion d'irinotécan.

Affections cardiaques

Rare : une hypertension pendant ou après la perfusion a été rapportée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : pathologie pulmonaire interstitielle de type infiltrative. Des effets précoces, tels que la dyspnée, ont été

rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Diarrhée tardive

Cette diarrhée (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante d'Irinotecan Mylan

Pharma.

En monothérapie :

Très fréquent : Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en

charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de

la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

En association :

Très fréquent : Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en

charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Peu fréquent : Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un cas avec une documentation

bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie :

Très fréquent : Des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un

traitement antiémétique.

En association :

Fréquent : Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères a été observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des

patients).

Déshydratation

Fréquent : épisodes de déshydratation, généralement associés à la diarrhée et/ou aux vomissements.

Peu fréquent : des cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez des

patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.

Autres affections gastro-intestinales

Fréquent : une constipation liée à l'irinotécan et/ou au lopéramide a été observée :

en monothérapie : chez moins de 10 % des patients

en association : 3,4 % des patients.

Peu fréquent : occlusion intestinale, iléus ou hémorragie gastro-intestinale.

Rare : colite, incluant typhlite, colite ischémique ou ulcéreuse, perforation intestinale.

Des cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique, liés au traitement par irinotécan, ont été observés.

Les autres effets légers sont l'anorexie, les douleurs abdominales et l'inflammation des muqueuses.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent : alopécie réversible.

Peu fréquent : réactions cutanées mineures.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : effets précoces tels que contractions musculaires ou crampes et engourdissements (paresthésie).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Une fièvre, sans présence d'infection et sans neutropénie sévère concomitante, a été rapportée chez 12 %

des patients traités par monothérapie.

Fréquent :

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez

1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes ont été définis comme une diarrhée précoce

accompagnée de symptômes divers : douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, sueurs,

frissons, sentiment de malaise général, vertiges, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation, se produisant

pendant la perfusion du chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou pendant les 24 heures suivant son administration. Ces

symptômes disparaissent après administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

Une asthénie sévère a été rapportée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients

traités par association. La relation causale avec l'irinotécan n'a pas été clairement établie.

Une fièvre, sans présence d'infection et sans neutropénie sévère concomitante, a été rapportée chez 6,2 % des patients

traités par association.

Peu fréquent : des réactions mineures au site d'injection ont été rapportées.

Analyses

Très fréquent : en association, une élévation transitoire des taux sériques (grades 1 et 2) des ALAT (alanine

aminotransférase), des ASAT (aspartate aminotransférase), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine a été observée

respectivement chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Fréquent : en monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques des transaminases, des

phosphatases alcalines ou de la bilirubine a été observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en

l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de

créatinine a été observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation transitoire, de grade 3, des taux sériques de bilirubine, a été observée chez 1 % des patients

(aucun grade 4 n'a été observé).

Rare : hypokaliémie et hyponatrémie, principalement liées à la diarrhée et aux vomissements.

Très rare : augmentations de l'amylase et/ou de la lipase.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de

gravité.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage, pouvant être fatals, ont été rapportés à des doses allant jusqu’à approximativement deux fois la dose

thérapeutique recommandée. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées

sévères.

Il n'existe aucun antidote connu de l'irinotécan. Il faut donc tout en mettre en œuvre pour prévenir la déshydratation due à la

diarrhée et pour traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Autres antinéoplasiques. Code ATC : L01XX19

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme

inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus

en un métabolite, le SN-38, qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur

plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le

SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de

l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine de multichimiorésistance et

exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines

(adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51)

et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes

gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine de

multichimiorésistance (leucémies P388 résistant à la vincristine ou à la doxorubicine).

Outre son activité antitumorale, l'inhibition de l'acétylcholinestérase est l'effet pharmacologique le plus important de

l’irinotecan.

Données cliniques

En association pour le traitement en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique, recevant soit un

schéma d’administration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire. Dans le

schéma d'administration toutes les 2 semaines, au Jour 1, l'administration du chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de

180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures)

et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au Jour 2, l'acide folinique et le 5-

fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.

Dans le schéma hebdomadaire, l'administration du chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 80 mg/m² est suivie

d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de

24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 198 patients

traités :

Résultats globaux

(n=198)

Schéma

hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les

deux semaines

(n=148)

Chlorhydrate

d'irinotécan

trihydraté

+5FU/AF

5FU/AF

Chlorhydrate

d'irinotécan

trihydraté

+5FU/AF

5FU/AF

Chlorhydrate

d'irinotécan

trihydraté

+5FU/AF

5FU/AF

Taux de

réponse

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

Valeur p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps

médian

jusqu'à

progression

(mois)

Valeur p

p<0,001

p=0,001

Durée de

réponse

médiane

(mois)

Valeur p

p=0,043

Durée de

réponse

médiane et

stabilisation

(mois)

Valeur p

p<0,001

p=0,003

Temps

médian

jusqu'à

échec du

traitement

(mois)

Valeur p

p=0,0014

p<0,001

Survie

médiane

(mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Valeur p

p=0,028

p=0,041

5FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : non Significatif

*: analyse en per protocole (PP)

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en

association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères

(nombre de neutrophiles <500/mm

) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de

2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive de l'indice de performance était significativement plus long dans le

groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration

définitive est survenue constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de qualité de

vie était légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association, bien que non significative, montrant que l'irinotécan

en association est efficace sans altérer la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Un essai clinique, de phase III, randomisé, en double aveugle et comparatif avec traitement de référence, a évalué le

bevacizumab en association avec irinotécan/5FU/AF comme traitement en première ligne du cancer métastatique du côlon

ou du rectum (essai AVF2107g). L'ajout du bevacizumab à l'association irinotécan /5FU/AF a abouti à une augmentation

statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, a été retrouvé dans tous

les sous-groupes de patients prédéfinis, y compris ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice de performance, la localisation de

la tumeur primaire, le nombre d'organes atteints et la durée de la maladie métastatique. Se reporter également au résumé

des caractéristiques du produit du bevacizumab.

Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont résumés dans le tableau ci-dessous.

AVF2107g

Bras 1

irinotécan /5FU/AF

+ Placebo

Bras 2

irinotécan /5FU/AF

+ Avastin

a

Nombre de patients

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95 %

(IC 95%)

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risque relatif

0,660

Valeur p

0,00004

Survie sans progression (PFS)

Temps médian (mois)

10,6

Risque relatif

0,54

Valeur p

< 0,0001

Taux de réponse globale

(ORR)

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95 %

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

Valeur p

0,0036

Durée de la réponse

Temps médian (mois)

10,4

–75

percentile (mois)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

5 mg/kg toutes les 2 semaines.

Par rapport au au bras témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013 : Cette étude randomisée menée chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et n’ayant

pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique a comparé l'association du cetuximab et de l’irinotécan

associés à une perfusion de 5fluorouracile/acide folinique (5FU/AF) (599 patients) à cette même chimiothérapie seule (599

patients). Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64%

présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage (non muté).

Les données d'efficacité résultant de cette étude sont récapitulées dans le tableau ci-dessous :

Population globale

Population avec gène

KRAS de type sauvage

(non muté)

Variable/statistique

Cetuximab

plus

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95 %)

46,9 (42,9 –

51,0)

38,7 (34,8

– 42,8)

59,3 (51,6 –

66,7)

43,2 (35,8

– 50,9)

Valeur p

0,0038

0,0025

PFS

Risque relatif

(IC à 95 %)

0,85 (0,726 – 0,998)

0,68 (0,501 – 0,934)

Valeur p

0,0479

0,0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR objective response rate = taux de

réponse objective (patients avec réponse complète ou partielle), PFS progression-free survival time,= temps de survie sans

progression.

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude de phase III comparative et randomisée (CAIRO) supportent l’administration de capécitabine à une

dose initiale de 1000 mg/m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines, en association avec l'irinotécan dans le traitement

de première ligne des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés et ont reçu soit

un traitement séquentiel (n=410), soit un traitement en association (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d'un traitement en première ligne par capécitabine (1250 mg/m

deux fois par jour

pendant 14 jours), d'un traitement en deuxième ligne par irinotécan (350 mg/m

le 1

jour) et d'une association en troisième

ligne de capécitabine (1000 mg/m

deux fois par jour pendant 14 jours) et d'oxaliplatine (130 mg/m

le 1

jour).

Le traitement en association se composait d'un traitement en première ligne par capécitabine (1000 mg/m

deux fois par jour

pendant 14 jours) en association avec l'irinotécan (250 mg/m² le 1

jour) (XELIRI) et d'un traitement en deuxième ligne par

capécitabine (1000 mg/m

deux fois par jour pendant 14 jours) et d'oxaliplatine (130 mg/m

jour). Tous les cycles de

traitement ont été administrés à 3 semaines d'intervalles. Dans le traitement en première ligne, la survie médiane sans

progression dans la population en intention de traiter a été de 5,8 mois (IC à 95 % : 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en

monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % : 7,0-8,3 mois) pour XELIRI (p=0,0002).

Les données provenant d'une analyse intérimaire d’une étude de phase II, comparative, randomisée et multicentrique (AIO

KRK 0604) supportent l’administration de capécitabine à une dose initiale de 800 mg/m

pendant 2 semaines toutes les 3

semaines , en association avec l'irinotécan et le bevacizumab pour le traitement de première ligne de patients atteints d'un

cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan

(XELIRI) et le bevacizumab: capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans

traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² sous forme de perfusion de 30 minutes le 1

jour toutes les 3 semaines), et

bevacizumab (7,5 mg/kg sous forme de perfusion de 30 à 90 minutes le 1

jour toutes les 3 semaines) ; au total, 118 patients

ont été randomisés dans le groupe traité par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bevacizumab : capécitabine (1000

mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période de repos de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² sous

forme de perfusion de 2 heures le 1

jour toutes les 3 semaines), et bevacizumab (7,5 mg/kg sous forme de perfusion de 30

à 90 minutes le 1

jour toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter

a été de 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponse

complète plus réponse partielle) a été de 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de seconde ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en

échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 765

patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phase III

Irinotécan versus soins palliatifs

Irinotécan versus 5FU

Chlorhydrate

d'irinotécan

trihydraté

Soins

palliatifs

Valeurs

Chlorhydrate

d'irinotécan

trihydraté

Valeurs

n=183

n=90

n=127

n=129

Survie sans

progression

à 6 mois

33,5*

26,7

0,03

Survie à 12

mois (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Survie

médiane

(mois)

9,2*

p=0,0001

10,8*

0,0351

NA : Non applicable

*: Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, portant sur 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie

sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu’à progression a été de 18

semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration

hebdomadaire, à la dose (initiale) de 125 mg/m² (193 patients), en perfusion intraveineuse de 90 minutes, pendant 4

semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, la médiane du temps jusqu'à progression était de

17 semaines, et la médiane de survie était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3

semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125

mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d’une chimiothérapie – incluant un traitement cytotoxique à base

d’irinotécan

L'efficacité de l’association du cetuximab avec l’irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Au total, 356 patients

atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitement cytotoxique à base

d’irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de

performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association des traitements.

EMR 62 202-007 : cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le

cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l’association du cetuximab et de l’irinotécan chez 138 patients.

Les données d'efficacité de ces études sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC

95

%

n (%)

IC

95

%

Médiane

IC

95

%

Médiane

IC

95

%

Cetuximab + irinotécan

202-

(22,9)

17,5

29,1

(55,5)

48,6

62,2

7,6 ;

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 ;

22,3

(60,9)

52,2

69,1

7,2 ;

10,3

Cetuximab

202-

(10,8)

5,7 ;

18,1

(32,4)

23,9

42,0

5,6 ;

IC = intervalle de confiance, DCR disease control rate, = taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète,

réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR objective response rate = taux de

réponse objective (patients avec réponse complète ou partielle), OS = durée de survie globale, PFS progression.-free

survival time = survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan a été supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes

de taux de réponse objective (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans

l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la survie globale n’a été démontré (risque relatif 0,91; p=0,48).

Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (par exemple, leuconeutropénie et diarrhée) est liée à

l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la

toxicité hématologique (diminution du taux des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la

diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

Patients avec une activité réduite de l’ UGT1A1 :

L'uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le

métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuroconjugué inactif (SN-38G). Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe,

ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables chez les individus. L’une des variations spécifiques du gène

UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et

d'autres déficits congénitaux dans l'expression de l'UGT1A1 (comme les syndromes de Crigler-Najjar et de Gilbert) sont

associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les sujets présentant le

syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les sujets homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert)

présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après administration d'irinotécan à doses modérées ou

élevées (>150 mg/m²). Aucun lien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par

l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement

indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à déceler d’éventuelles toxicités

hématologiques.Il faut envisager d'administrer une dose initiale réduite aux patients ayant présenté une toxicité

hématologique lors d'un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale à appliquer dans cette population de

patients n’a pas été établie et toutes les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance

au traitement de chaque patient (voir la rubrique 4.2 et la rubrique 4.4).

Les données existantes sont insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Au cours d’un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma posologique recommandé (perfusion intraveineuse

de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique

ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de

157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique est de 12 minutes, celle de la

seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique

avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l’irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la

dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC)

correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une grande variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques

est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et

traités avec des doses et des schémas d’administration différents, au cours d’essais de phase II. Les paramètres

pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l’étude de

phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement

avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du

schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 % pour l’irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan

administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % dans les fécès principalement via la bile et

22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

l’hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par

glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan). Le SN-38 glucuroconjugué est

ensuite probablement hydrolysé dans l'intestin.

l’oxydation dépendante des enzymes du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture du noyau pipéridine extérieur avec

la formation d'APC (le dérivé de l’acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l’amine primaire (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l’APC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le

SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3

fois la limite supérieure normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d’irinotécan entraîne une exposition

plasmatique comparable à celle observée chez les patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux et

recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les

principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une

diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie

a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO

ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis

en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (soit moins de la moitié

de la dose recommandée chez l'homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin

du traitement.

Reproduction

L'irinotécan a un effet tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez

le rat, la progéniture des animaux traités qui avait des anomalies externes a présenté un abaissement de la fécondité. Cet

effet n'a pas été retrouvé dans la progéniture des animaux traités qui avait une morphologie normale. Chez la rate gravide,

une diminution du poids du placenta, une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de

comportement de la progéniture ont été observées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol (E420),

Acide lactique,

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH),

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon :

A utiliser immédiatement.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de

glucose à 5 % a été démontrée pendant une période de 12 heures à 25°C et de 24 heures à 2-8 °C.Toutefois du point de

vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions

de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas

dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie

dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament n'exige pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun de forme tubulaire (type I) avec un bouchon gris en caoutchouc chlorobutyle et capsule amovible en

aluminium.

Tailles des conditionnements :

1 x 2 ml

1 x 5 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Comme c'est le cas pour tous les antinéoplasiques, Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit

être manipulé avec précaution.

La dilution doit être effectuée dans des conditions d'asepsie par un personnel qualifié et dans un local désigné à cet effet.

Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions pour la dilution

Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être administré par perfusion intraveineuse à

condition de l'avoir dilué avant son administration dans les diluants recommandés, à savoir une solution de chlorure de

sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %. Dans des conditions d'asepsie, prélevez dans le flacon la quantité

nécessaire à l'aide d'une seringue graduée et injectez-la dans une poche ou une bouteille à perfusion de 250 ml. Mélangez

soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Si un précipité est visible dans le flacon ou après sa reconstitution, le produit doit être mis au rebut conformément aux

procédures usuelles d'élimination des cytotoxiques.

Instructions de protection pour la préparation d'Irinotecan Mylan Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants et une blouse de protection doivent être portés. En l'absence de

chambre de protection, des masques et des lunettes de protection devront être utilisés.

2. Les récipients ouverts, tels que les flacons pour injection, les flacons et poches à perfusion, ainsi que les canules,

seringues, cathéters et tubulures utilisés et le contenu restant des produits cytostatiques, devront être traités comme des

déchets dangereux et éliminés conformément aux procédures locales de manipulation des DECHETS DANGEREUX.

3. Suivez la procédure décrite ci-dessous en cas de déversement du produit :

porter des vêtements de protection,

collecter les bris de verre et les placer dans le récipient destiné aux DECHETS DANGEREUX

rincer abondamment, à l'eau froide, les surfaces contaminées

essuyer minutieusement les surfaces ainsi rincées et mettre au rebut le matériel utilisé dans les récipients destinés aux

DECHETS DANGEREUX

4. En cas de contact cutané d'Irinotecan Mylan Pharma, rincez la zone concernée sous l'eau courante, puis lavez-la avec

l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, lavez abondamment la zone concernée avec de l'eau. Si vous

ressentez une gêne, contactez un médecin.

5. En cas de contact d’Irinotecan Mylan Pharma avec les yeux, lavez-les abondamment avec de l'eau. Consultez un

ophtalmologue immédiatement.

Elimination

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été contact de quelconque manière avec Irinotecan Mylan

Pharma 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion, doit être éliminé conformément aux procédures locales de manipulation

des cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 585 650 4 5 : 2 ml en flacon (verre), boîte de 1.

34009 585 651 0 6 : 5 ml en flacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.