IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE Pharmaki Generics 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 17/02/2015

Dénomination du médicament

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé

Irbésartan/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé et

dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI

GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est une association de deux substances actives,

l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes

des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des

vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan

empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux

sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés

diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux

principes actifs d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS permettent ensemble de diminuer la

pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls.

Indications thérapeutiques

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle

(pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon

adéquate votre pression artérielle.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la

rubrique 6),

si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des sulfonamides,

vous

êtes enceinte

de

plus

de

3

mois

également

préférable

d’éviter

prendre

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS en début de grossesse – voir la rubrique grossesse),

si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves,

si vous avez des difficultés pour uriner,

si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang,

si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren

pour diminuer votre pression artérielle.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS et si

une des situations suivantes se présentent :

si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes,

si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein,

si vous souffrez de problèmes cardiaques,

si vous souffrez de problèmes hépatiques,

si vous souffrez d’un diabète,

si vous souffrez d’un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED),

si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui

provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle),

si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

- un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez

des problèmes rénaux dus à un diabète,

– aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le

taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI

GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas

être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître

s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse).

Vous devrez également prévenir votre médecin :

si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel),

si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou

crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de

l’hydrochlorothiazide (contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS,

si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la

normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque),

si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie,

si vous constatez une altération de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux yeux lors du traitement par

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS. Ce pourrait être un signe que vous développez un

glaucome, c’est à dire une pression accrue dans votre œil ou vos yeux. Vous devez arrêter votre traitement par

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS et consulter votre médecin.

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle

antidopage.

Enfants et adolescents

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents

(de moins de 18 ans).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé

Informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament.

Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS peuvent avoir un effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent

pas être pris avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS sans la surveillance de votre

médecin.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne

prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé» et «

Avertissements et précautions »).

Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez :

une supplémentation en potassium,

des sels de régime à base de potassium,

des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,

certains laxatifs,

des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,

de la vitamine D en supplément thérapeutique,

des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,

des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux ou insuline),

de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).

Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des

anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de

colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang.

Interactions avec les aliments et les boissons

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments,

boissons et de l’alcool.

IRBÉSARTAN/YDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS peut être pris au cours ou en dehors des repas.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans IRBÉSARTAN/YDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS, si

vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation

accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera

normalement d’arrêter de prendre IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS avant que vous ne

soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la

place d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS. IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de

3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la

grossesse.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous

souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il est peu probable qu’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS affecte votre capacité à conduire

des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors

du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie recommandée d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est de un ou deux

comprimés par jour. IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS sera habituellement prescrit par

votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre

médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS.

Mode d’administration

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS se prend par voie orale. Les comprimés doivent être

avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer

de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à

prendre IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS sauf si votre médecin vous demande le

contraire.

L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Les enfants ne doivent pas prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg,

comprimé pelliculé :

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18

ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé

pelliculé :

Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne

prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale.

De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la

langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes

essoufflé, arrêtez de prendre IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS et prévenez

immédiatement votre médecin.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :

Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.

Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS ont été :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

nausées/vomissements,

besoin anormal d'uriner,

fatigue,

vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise),

tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et

cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein

(taux d’azote uréique, créatinine).

Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

diarrhée,

pression artérielle basse,

faiblesse,

accélération des battements cardiaques,

bouffées de chaleur,

œdème,

dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle),

tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.

Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’Irbésartan/Hydrochlorothiazide

Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation d’’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS. Les effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements

d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et

altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées

telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu

fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.

Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être

exclus.

Effets indésirables associés à l’irbésartan seul :

En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine ont également été rapportées.

Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul :

Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du

blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à

des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut

résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel

pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des

maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons

incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au

soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le

corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu;

réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après

changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre

dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la

goutte.

Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées

d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg,

comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte, le flacon ou la plaquette. La date

d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Plaquettes : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : pas de conditions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé :

Les substances actives sont :

Irbésartan........................................................................................................................ 300,00 mg

Hydrochlorothiazide......................................................................................................... 12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau : mannitol, povidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de

magnésium.

Pelliculage : Opadry rose II 85F34229 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer

jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)).

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé et

contenu de l’emballage extérieur :

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, ovale, biconvexe, rose avec un « H » gravé sur un côté et un

« I » de l’autre côté.

Boîte de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVDC/PVC/Alu).

Boîte de 90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

PHARMAKI GENERICS LIMITED

5 BOURLET CLOSE

W1W 7BL LONDON

ROYAUME-UNI

Exploitant

Non déclaré / à déclarer ultérieurement.

Fabricant

ACTAVIS EHF

REYKJAVIKURVEGUR 76-78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/02/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan ....................................................................................................................... 300,00 mg

Hydrochlorothiazide ........................................................................................................ 25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, ovale, biconvexe, rose foncé avec un « H » gravé sur un côté et un « I » de l’autre côté

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée

par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS peut être pris en une prise par jour, pendant ou en

dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être

recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée :

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les

patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les

patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI

GENERICS 150 mg/12,5 mg.

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients

insuffisamment contrôlés par IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS peut être administré avec un autre

médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale : en raison de la présence d’hydrochlorothiazide, IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la

créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement

posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique : IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS n’est pas indiqué chez les

patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients

ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés : aucune adaptation posologique d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS n'est

nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique : l’utilisation d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS n’est pas

recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est

disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients (voir rubrique 6.1) ou à une autre substance dérivée des

sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides),

Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),

Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie,

Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

L’association d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS à des médicaments contenant de

l’aliskiren est contre-indiquée chez des patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration

glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.4 et 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension - patients hypovolémiques : l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a rarement été associé à une

hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension

symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un

traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être

corrigées avant l'initiation du traitement par IRBÉSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d'hypotension sévère et

d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle

rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation

d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS, on devrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est utilisée chez les

patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine

et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS chez les patients ayant eu une transplantation rénale

récente. IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS ne doit pas être utilisé chez les patients ayant

une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise

de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation

posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min.

Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais <

60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-

II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le

risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou

d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la

surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la

pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie

diabétique.

Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance

hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent

déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec l’association

irbésartan/hydrochlorothiazide chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs,

une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie

obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux

médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En

conséquence, l'utilisation d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les

diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un

diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques

thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans l’association irbésartan/hydrochlorothiazide, des effets

minimes voir aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des

diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes

sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie,

hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la

bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension,

oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque

d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une

diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités

simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,

composant d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS, en particulier en présence d’insuffisance

rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à

risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés

contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion

chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la

calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme

d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une

hypomagnésémie.

Lithium : l'association du lithium et d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est déconseillée

(voir rubrique 4.5).

Test antidopage : ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des

tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du

système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive

sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de

l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme

avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une

cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un

accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents

allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients

présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques

thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles

réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est

jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

PHARMAKI GENERICS ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit

considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent

une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement

alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de

sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à

angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été

rapportés jusqu’alors avec l’hydrochlorothiazide.

Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent

en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non

traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus

rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la

pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent

inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs : l'effet antihypertenseur d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS

peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des

doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance

avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des

diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan

avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique

4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du

système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion ,

d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements

indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë)

en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les

inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De

plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS. Par conséquent, l'association de lithium et

d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette

association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de

potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit

potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques

hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur

l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration

concomitante d’IRBÉSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS avec des diurétiques d’épargne

potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui

peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de

la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la kaliémie est

recommandé lorsqu’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est administré avec des

médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple

digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des

anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide

acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-

hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation

concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le

risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du

potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra

être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et

une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis

périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan : dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a

pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le

CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et

pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament

métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de

l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée

d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent avoir une interaction

lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir

rubrique 4.4) ;

Résines : colestyramine et colestipol : l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses

d’anions. IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS doit être pris au moins une heure avant ou

quatre heures après ces médicaments ;

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée ;

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme

cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets

diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients ;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas

suffisamment pour en exclure l'usage ;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être

potentialisé par l'hydrochlorothiazide ;

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer

nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de

probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut

augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol ;

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le

cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine

D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en

fonction des résultats ;

Carbamazépine : l'administration concomittante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque

d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si

possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée ;

Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les

agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le beperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent

augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des

médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse :

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) :

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir

rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2

ème

et 3

ème

trimestres de

la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation

congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au

1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le

traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez

les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En

cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement

alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité

(diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale

afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan

tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacologique de

l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-

placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la

prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas

recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être

effectué avant d’envisager une grossesse.

Allaitement :

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) :

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI

GENERICS au cours de l’allaitement, IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS n’est pas

recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de

l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et

toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique

5.3).

Hydrochlorothiazide :

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses

provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation

d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées

doivent être les plus faibles possibles.

Fertilité :

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les

premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la

conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent

survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide :

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de

37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets

indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%),

nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN)

(2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées

versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10);

fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque

groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées

Investigations

Fréquents

augmentation des taux

sanguins de l'azote uréique,

créatinine et créatine kinase

Peu fréquents

baisses du potassium et du

sodium plasmatiques

Affections cardiaques

Peu fréquents

syncope, hypotension,

tachycardie, œdème

Affections du système

nerveux

Fréquents

vertiges

Peu fréquents

vertiges orthostatiques

Fréquence indéterminée

céphalées

Affections de l'oreille et du

labyrinthe

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

toux

Affections gastro-intestinales

Fréquents

nausées/vomissements

Peu fréquents

diarrhée

Fréquence indéterminée

dyspepsie, dysgueusie

Affections du rein et des

voies urinaires

Fréquents

miction anormale

Fréquence indéterminée

altération de la fonction

rénale incluant des cas

isolés d'insuffisance rénale

chez des patients à risque

(voir rubrique 4.4)

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Peu fréquents

œdème des extrémités

Fréquence indéterminée

arthralgies, myalgies

Affections du métabolisme et

de la nutrition

Fréquence indéterminée

hyperkaliémie

Affections vasculaires

Peu fréquents

bouffées vasomotrices

Troubles généraux et

accidents

liés au site d'administration

Fréquents

fatigue

Affections du système

immunitaire

Fréquence indéterminée

cas de réactions

d'hypersensibilité, tels

qu’angio- œdème, rash,

urticaire

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

ictères

Fréquence indéterminée

anomalie de la fonction

hépatique

Affections des organes de la

reproduction et du sein

Peu fréquents

dysfonctionnement sexuel,

modification de la libido

Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des

composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des

événements indésirables d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS. Les tableaux 2 et 3 ci-

dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels

d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Peu fréquents

douleur thoracique

Tableau 3 : Evènements indésirables rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul.

Investigations

Fréquence indéterminée

déséquilibre électrolytique

(dont hypokaliémie et

hyponatrémie, voir rubrique

4.4), hyperuricémie,

glycosurie, hyperglycémie,

augmentation du cholestérol

et des triglycérides

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

arythmies

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

anémie aplasique,

insuffisance médullaire,

neutropénie/agranulocytose,

anémie

hémolytique, leucopénie,

thrombopénie

Affections du système

nerveux

Fréquence indéterminée

vertiges, paresthésie,

sensation de tête vide,

agitation

Affections oculaires

Fréquence indéterminée

trouble transitoire de la

vision, xanthopsie, myopie

aiguë et glaucome aigu

secondaire à angle fermé

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

détresses respiratoires (y

compris pneumopathie et

œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée

pancréatite, anorexie,

diarrhée, constipation,

irritation gastrique,

sialadénite, perte d'appétit

Affections du rein et des

voies urinaires

Fréquence indéterminée

néphrite interstitielle,

altération de la fonction

rénale

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

réactions anaphylactiques,

nécrolyse épidermique

toxique, angéites

nécrosantes (vasculaires et

cutanées), réactions de type

lupus érythémateux

disséminé, aggravation d'un

lupus érythémateux cutané,

réaction de

photosensibilisation, rash,

urticaire

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Fréquence indéterminée

faiblesse, spasme

musculaire

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

hypotension orthostatique

Troubles généraux et

accidents

liés au site d'administration

Fréquence indéterminée

fièvre

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée

Ictère (ictère cholestatique

intra-hépatique)

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

dépression, troubles du

sommeil

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques)

peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un

traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps

passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le

lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins

des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en

decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une

bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie)

ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage

sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du

rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été

déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations

Code ATC : C09DA04

IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE PHARMAKI GENERICS est l'association d’un antagoniste des récepteurs de

l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet

antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants

utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque

tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de

synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des

taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La

kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à

risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui

génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne

nécessite pas d’activation métabolique pour être actif.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas

complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en

augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse,

l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion

d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la

kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-

aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après

une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir

pendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses

thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal

contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle

diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg

d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre

13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de

300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution

supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression

artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction

moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une

hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire

de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule

prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de

15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5

mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été

respectivement de 68% et 76% sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbésartan/hydrochlorothiazide 300

mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été

observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression

artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a

entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association

avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé

6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l’association

irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au-delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec l’association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec

l'hydrochlorothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des

études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et

de morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres

médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse

sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles

doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de

celle des patients non noirs.

L’efficacité et la tolérance de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle

sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle

et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit

dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine

de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la

réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et

seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une

hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg)

après 5 semaines de traitement. Quarante-sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90

mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant

traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5

semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et

irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à

ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de

l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans

le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des

patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie

vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été

réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des

atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque

d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés

pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée

dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients

atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude

a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine

cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie,

l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun

des médicaments.

L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation

pour être actifs. Après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide la biodisponibilité absolue est

respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la

biodisponibilité de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2

heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules

sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines

plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A

des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en

est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes

trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est

observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations

plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu

de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la

femme. Les valeurs des AUC et C

de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez

les sujets jeunes (18-40 ans).

Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire

chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante

peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le

métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que

l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet

négligeable. L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la

radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme

d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de

la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la

barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les

insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec

une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à

21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique : les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez

les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une

insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hydrochlorothiazide : la toxicité potentielle après administration orale de l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6

mois. Il n’a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/hydrochlorothiazide

dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré

seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée)

modifications

rénales,

caractérisées

légère

augmentation

l'urée

créatinine

sériques,

hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le

système rénine-angiotensine ;

une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;

une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez

quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de

l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observées chez le

macaque ;

diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en

association avec l'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de

l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de

l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques

de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses

toxiques pour la mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans

des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que

ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a

affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont également

été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec

l'hydrochlorothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association

d’IRBÉSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide.

Irbésartan : aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies

cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le

rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine,

hématocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,

distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de

créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une

diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une

hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des

doses ≥ 10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces

modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n’ont pas été

affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris

la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de

fœtus vivants.

L’irbesartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l’animal

démontrent que l’irbesartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l’irbesartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la

formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets

n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à

des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté

chez le rat ou le lapin.

Hydrochlorothiazide : malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains

modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de

montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : mannitol, povidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de

magnésium.

Pelliculage : Opadry rose II 85F34230 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer

jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (PVDC/PVC/Alu) : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon (PEHD) : pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVDC/PVC/Alu).

90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMAKI GENERICS LIMITED

5 BOURLET CLOSE

W1W 7BL LONDON

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

279 932-6 ou 34009 279 932 6 8 : 14 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 933-2 ou 34009 279 933 2 9 : 28 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 934-9 ou 34009 279 934 9 7 : 30 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 935-5 ou 34009 279 935 5 8 : 56 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 936-1 ou 34009 279 936 1 9 : 84 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 937-8 ou 34009 279 937 8 7 : 90 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 938-4 ou 34009 279 938 4 8 : 98 comprimé(s) sous plaquette(s) (PVC/PVDC/aluminium).

279 939-0 ou 34009 279 939 0 9 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.