IPG-TOPIRAMATE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Topiramate
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
N03AX11
DCI (Dénomination commune internationale):
TOPIRAMATE
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Topiramate 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0132938002; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02431009
Date de l'autorisation:
2016-04-21

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

IPG-TOPIRAMATE

Comprimés de topiramate, USP

25 mg, 100 mg et 200 mg

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

Marcan Pharmaceuticals Inc.

Date de révision :

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Le 16 septembre 2020

Ottawa, ON

K2E 1A2

Numéro de contrôle : 242921

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................... 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................................. 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 20

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................... 40

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................ 48

SURDOSAGE ................................................................................................................................ 51

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................... 52

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................................. 55

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .............................. 55

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ..................................................................... 56

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................ 56

ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................................... 57

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................... 63

TOXICOLOGIE ............................................................................................................................. 66

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................... 70

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU CONSOMMATEUR .................................... 71

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Pr

IPG-TOPIRAMATE

Comprimés de topiramate, USP

25 mg, 100 mg et 200 mg

Antiépileptique/Prophylaxie de la migraine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

Concentration

Tous les ingrédients non médicinaux

orale

Comprimés à 25 mg,

100 mg, 200 mg

Lactose monohydraté, cellulose

microcristalline, glycolate d’amidon sodique,

amidon prégélifié, silice colloïdale, stéarate

de magnésium, dioxyde de titane, macrogol,

cire de carnauba, polysorbate 80.

Les comprimés à 100 mg contiennent

également de l’oxyde de fer jaune. Les

comprimés à 200 mg contiennent également

de l’oxyde de fer rouge.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ÉPILEPSIE

IPG-TOPIRAMATE (topiramate) est indiqué en monothérapie pour la prise en charge de patients

(adultes et enfants de six ans et plus) dont l’épilepsie a récemment été diagnostiquée.

IPG-TOPIRAMATE est également indiquée comme thérapie d’appoint pour la prise en charge de

patients (adultes et enfants de deux ans et plus) atteints d’épilepsie dont l’état ne peut être contrôlé

de façon satisfaisante avec les thérapies conventionnelles.

PROPHYLAXIE

DE

LA

MIGRAINE

IPG-TOPIRAMATE est indiquée pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes. Le traitement

prophylactique de la migraine peut être envisagé dans les cas suivants : adultes souffrant de quatre

crises migraineuses par mois ou davantage qui ne répondent pas au traitement interruptif aigu de

façon adéquate; crises à répétition entravant les activités quotidiennes du patient de façon

significative; tendance aux crises migraineuses croissantes au fil du temps, avec risque de

développer des céphalées d’origine médicamenteuses des suites d’un traitement interruptif aigu; ou

échec, contre-indications ou effets secondaires gênants des suites d’un traitement interruptif aigu.

La poursuite du traitement devrait être réévaluée à tous les six mois. IPG-TOPIRAMATE ne

devrait pas être utilisé dans le traitement aigu des crises migraineuses. L’innocuité et l’efficacité du

topiramate dans le traitement et la prévention des algies vasculaire de la face, ou des céphalées

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migraineuses hémiplégiques, basilaires, ophtalmoplégiques ou transformées, n’ont pas été établies.

Gériatrie (> 65 ans) :

On dispose de peu de renseignements chez les patients de plus de 65 ans (voir

MISES EN GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie

Enfants (< 2 ans)

Le topiramate n’est pas indiqué chez les enfants de moins de deux ans (voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients non

médicinaux de sa préparation ou des composants du contenant. Pour une liste complète, voir la

section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

de la

monographie de produit.

Dans l’indication de prophylaxie de la migraine, le topiramate est contre-indiqué en cas de

grossesse ou chez les femmes en mesure de procréer qui n’emploient pas une méthode efficace de

contraception (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières,

Données des registres de grossesses; PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION – Considérations posologiques

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’arrêt d’un traitement avec des médicaments antiépileptiques (MAE), y compris le topiramate,

devrait être progressif afin de minimiser le risque de crises convulsives ou d’augmentation de la

fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des adultes atteints d’épilepsie, les posologies ont

été réduites de 50-100 mg/jour à intervalles d’une semaine. Lors d’essais cliniques chez des enfants,

le traitement par le topiramate était graduellement réduit sur une période de deux à huit semaines

jusqu’à l’arrêt complet (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Généralités et

ÉPILEPSIE,

Interruption du traitement

Chez les patients sans antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt du traitement par le

topiramate devrait être progressif afin de minimiser le risque de crises convulsives ou

d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques chez des adultes recevant du

topiramate pour la prophylaxie de la migraine, les posologies ont été réduites de 25-50 mg/jour à

intervalles d’une semaine (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Généralités et

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

, Interruption du traitement

Dans les cas où le retrait rapide du topiramate est exigé pour des raisons médicales, une surveillance

appropriée du patient est recommandée (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Généralités

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Carcinogenèse et mutagenèse

Voir la

Monographie de produit, Partie II : TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et Mutagenèse

pour le compte rendu des données obtenues chez les animaux.

Système endocrinien/métabolisme

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Le topiramate pris seul ou en traitement concomitant avec l’acide valproïque ou d’autres

médicaments antiépileptiques peut causer une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie.

Bien que l’hyperammoniémie puisse être asymptomatique, les symptômes cliniques de

l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de

conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de vomissements.

L’hypothermie peut aussi être une manifestation de l’hyperammoniémie. Chez les patients utilisant

le topiramate et le valproate en concomitance, cet effet indésirable peut se produire après le début

du traitement par le topiramate ou après une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

L’encéphalopathie induite par le traitement a aussi été signalée sans hyperammoniémie (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie

associée à l’utilisation concomitante d’acide valproïque

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament

Si une hyperammoniémie est soupçonnée, il est recommandé de surveiller les taux sériques

d’ammoniaque (voir ci-dessous Surveillance de l’hyperammoniémie et de l’encéphalopathie). Si des

concentrations sériques élevées d’ammoniaque persistent, envisager d’arrêter le topiramate et/ou

l’acide valproïque. Les signes et symptômes de l’encéphalopathie hyperammoniémique peuvent

diminuer lors de l’arrêt de l’un ou l’autre des médicaments.

Des patients ayant des erreurs innées du métabolisme ou une activité mitochondriale hépatique

réduite peuvent présenter un risque accru d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Bien

que le traitement par le topiramate ou que l’interaction entre le topiramate et l’acide valproïque

administrés en concomitance n’aient pas été étudiés, il est possible qu’ils puissent causer une

exacerbation de défauts existants ou mettre en évidence d’autres déficiences chez des personnes à

risque.

Hyperammoniémie/encéphalopathie avec le topiramate en monothérapie

Depuis la commercialisation

: Des cas d’hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie ont été

signalés chez des patients adultes qui prenaient uniquement du topiramate (

EFFETS

INDÉSIRABLES – Effets indésirables du médicament déterminés depuis la

commercialisation).

Essais cliniques :

Le traitement par le topiramate a entraîné une hyperammoniémie (liée à la dose

dans certains cas) dans le cadre de programmes de recherche clinique menée auprès d’adolescents

(12 à 16 ans) ayant été traités par le topiramate en monothérapie pour la prophylaxie de la migraine

(incidence au-dessus de la limite supérieure de la normale – placebo : 22 %; 50 mg/jour : 26 %;

100 mg/jour : 41 %). En outre, des patients pédiatriques de moins de deux ans qui ont reçu un

traitement adjuvant par le topiramate contre l’épilepsie à début focal ont également subi une

hyperammoniémie (placebo : 8 %; 5 mg/kg/jour : 10 %; 15 mg/kg/jour : 0 %; 25 mg/kg/jour : 9 %).

Le topiramate n’est pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les patients âgés de moins

de 18 ans. Le topiramate n’est pas indiqué non plus chez les patients de moins de deux ans (voir

INDICATIONS, Pédiatrie

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Chez certains patients, le taux d’ammoniaque a augmenté de façon marquée (> 50 % au-dessus de

la limite supérieure de la normale). Chez les adolescents, l’incidence d’hyperammoniémie

nettement accrue était de 6 % avec le placebo, de 6 % avec la dose quotidienne de 50 mg de

topiramate et de 12 % avec la dose quotidienne de 100 mg de topiramate. Dans le cadre d’essais

contrôlés par placebo et d’un essai de prolongation ouvert, l’hyperammoniémie associée au

traitement par le topiramate est survenue avec ou sans encéphalopathie. On a également observé des

cas d’hyperammoniémie liée à la dose dans le cadre de l’essai de prolongation mené auprès de

patients pédiatriques de deux ans ou moins.

Hyperammoniémie/encéphalopathie avec l’acide valproïque en concomitance

Depuis la commercialisation

:

Dans les rapports de pharmacovigilance depuis la commercialisation,

l’administration concomitante du topiramate et de l’acide valproïque a été associée à une

hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant toléré l’un ou l’autre de

ces médicaments pris seul. Le risque d’encéphalopathie est plus important dans le cas d’un

traitement associant le topiramate et l’acide valproïque que dans le cas d’un traitement par l’acide

valproïque en monothérapie. Cette réaction indésirable n’est pas due à une interaction

pharmacocinétique (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions

médicament-médicament, Agents antiépileptiques

Essais cliniques :

Bien que le topiramate ne soit pas indiqué chez les patients de moins de deux ans,

dans le cadre d’un essai expérimental mené auprès de cette population, l’acide valproïque a

clairement produit une augmentation liée à la dose de l’incidence d’hyperammoniémie en cours de

traitement (plus élevée que la limite supérieure de la normale – placebo : 0 %, 5 mg/kg/jour : 12 %,

15 mg/kg/jour : 7 %, 25 mg/kg/jour : 17 %). Une hyperammoniémie nettement marquée et liée à la

dose a également été notée chez ces patients (placebo : 0 %; 5 mg/kg/jour : 0 %, 15 mg/kg/jour :

7 %, 25 mg/kg/jour : 8 %). De même, on a observé une hyperammoniémie liée à la dose dans le

cadre d’un essai de prolongation à long terme mené chez ces très jeunes patients pédiatriques.

Surveillance de l’hyperammoniémie et de l’encéphalopathie

Des augmentations asymptomatiques des taux sériques d’ammoniaque peuvent se produire lors

d’un traitement par le topiramate et nécessite une surveillance étroite. Chez les patients qui

présentent des vomissements inexpliqués, une léthargie, une confusion ou d’autres changements de

l’état mental, ou une hypothermie, associés à tous traitement avec du topiramate, on doit envisager

une encéphalopathie hyperammoniémique comme possible cause de ces symptômes et mesurer les

taux sériques d’ammoniaque. Une hyperammoniémie peut être présente malgré des résultats

normaux aux tests de la fonction hépatique (voir

EFFETS INDÉSIRABLES – Effets indésirables

du médicament déterminés depuis la commercialisation; MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Système endocrinien/métabolisme, Hypothermie associée à l’utilisation

concomitante d’acide valproïque et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions

médicament-médicament, Agent antiépileptiques).

Une encéphalopathie induite par le traitement peut survenir avec ou sans hyperammoniémie; des

taux sériques normaux d’ammoniaque ne peuvent pas être utilisés pour écarter l’hypothèse d’une

encéphalopathie induite par le traitement.

Hypothermie associée à l’utilisation concomitante d’acide valproïque

Des cas d’hypothermie, définie comme une chute involontaire de la température centrale du corps

en-deçà de 35 °C (95 °F), ont été signalés lors de l’utilisation du topiramate en concomitance avec

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l’acide valproïque, tant en présence qu’en l’absence d’hyperammoniémie. Cet effet indésirable chez

les patients utilisant en concomitance le topiramate et le valproate peut survenir après l’instauration

du traitement par le topiramate ou l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Acide valproïque

). Il faudrait envisager l’arrêt du

traitement par le topiramate ou le valproate chez les patients qui présentent une hypothermie

pouvant se manifester par diverses anomalies cliniques, y compris la léthargie, la confusion, le

coma et des altérations significatives d’autres systèmes ou organes importants, tels que les systèmes

cardiovasculaire et respiratoire. La prise en charge et l’évaluation cliniques devraient comprendre

l’analyse du taux sanguin d’ammoniaque (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie).

Oligohidrose et hyperthermie

L’oligohidrose (diminution de la transpiration), l’anhidrose et l’hyperthermie (élévation de la

température corporelle au-dessus de la normale), résultant rarement en hospitalisation, incluant des

décès, ont été signalées chez des patients traités par le topiramate. Certains cas ont été signalés

après une exposition à des températures ambiantes élevées. L’oligohidrose et l’hyperthermie

peuvent entraîner des séquelles potentiellement graves qui peuvent être évitables si les symptômes

sont rapidement reconnus et qu’un traitement approprié est initié.

Ces rapports impliquaient surtout des enfants. Les patients traités par le topiramate, tout

spécialement s’il s’agit de patients pédiatriques, doivent être étroitement surveillés pour déceler tout

signe de diminution de la transpiration et d’augmentation de la température corporelle, surtout par

temps chaud. Une hydratation appropriée est recommandée avant et pendant des activités telles que

l’exercice physique ou l’exposition à la chaleur.

La prudence est de mise lorsque le topiramate est prescrit en concomitance avec d’autres

médicaments qui prédisposent les patients aux troubles liés à la chaleur; ces médicaments incluent,

sans s’y restreindre, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et des agents à activité

anticholinergique (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés

après la commercialisation du produit

Acidose métabolique

L’acidose métabolique hyperchlorémique à trou non anionique (c.-à-d. diminution du taux sérique

de bicarbonate sous les valeurs normales de référence en absence d’alcalose respiratoire) est

associée au traitement par le topiramate. Cette diminution du taux sérique de bicarbonate est causée

par l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase carbonique rénale. En générale, la diminution du

taux de bicarbonate survient peu après le début du traitement, mais elle peut se produire n’importe

quand durant le traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution

moyenne de 4 mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou plus chez les adultes et à environ 6 mg/kg/jour

chez les patients pédiatriques). Dans de rares cas, certains patients ont affiché des valeurs réduites à

des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les affections ou thérapies qui prédisposent à l’acidose (telles

que maladie rénale, troubles respiratoires graves, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime

alimentaire cétogène ou certains médicaments) peuvent accroître les effets de réduction du

bicarbonate associés au topiramate.

Chez les patients âgés de plus de 16 ans, l’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de

bicarbonate en cours de traitement (taux de < 20 mmol/L lors de deux visites consécutives ou de la

dernière visite) lors d’essais cliniques contrôlées portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie

était de 32 % pour la dose de 400 mg/jour, et de 1 % pour le placebo. L’acidose métabolique a été

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observée à des doses aussi faibles que 50 mg/jour. L’incidence d’un taux sérique anormal

particulièrement faible de bicarbonate (c.-à-d. valeur absolue < 17 mmol/L et diminution de > 5

mmol/L par rapport à la valeur avant le traitement) lors de ces études était de 3 % pour la dose de

400 mg/jour et de 0 % pour le placebo. Dans l’essai portant sur la monothérapie, l’incidence était de

1 % pour la dose de 50 mg/jour et de 7 % pour la dose de 400 mg/jour. Les taux de bicarbonate

sériques n’ont pas été systématiquement évalués à des doses supérieures à 400 mg/jour.

Dans des essais contrôlés par placebo pour le traitement adjuvant du syndrome de Lennox-Gastaut

ou des crises partielles réfractaires chez les patients pédiatriques (2 à 16 ans), l’incidence d’une

diminution persistante du taux sérique de bicarbonate en cours de traitement s’est élevée à 67 %

pour le topiramate (à une dose d’environ 6 mg/kg/jour) et à 10 % dans le cas du placebo. Dans ces

essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très faible de bicarbonate (valeur absolue < 17

mmol/litre et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant traitement) a été de 11 % pour

le topiramate et de 0 % pour le placebo.

L’incidence d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate au cours d’essais contrôlés

par placebo chez les adultes pour la prophylaxie de la migraine s’est élevée à 44 % avec une dose de

200 mg/jour, à 39 % avec une dose de 100 mg/jour, à 23 % avec une dose de 50 mg/jour et à 7 %

avec le placebo. Dans ces essais, l’incidence d’un taux sérique anormal très faible de bicarbonate

(valeur absolue < 17 mmol/litre et diminution > 5 mmol/litre par rapport à la valeur avant

traitement) a été de 11 % avec une dose de 200 mg/jour, de 9 % avec une dose de 100 mg/jour, de

2 % avec une dose de 50 mg/jour et < 1 % avec le placebo.

Bien que l’utilisation du topiramate ne soit pas approuvée chez les patients de moins de deux ans,

pour quelque indication que ce soit (voir

INDICATIONS

), un essai contrôlé mené auprès de cette

population a révélé que le topiramate produisait une acidose métabolique dont l’ampleur est

considérablement plus importante que celle observée lors d’essais contrôlés menés auprès d’enfants

plus âgés et d’adultes. La différence moyenne entre les traitements (topiramate à 25 mg/kg/jour et

placebo) était de -5,9 mEq/litre pour le bicarbonate. L’incidence d’acidose métabolique (définie par

un taux sérique de bicarbonate < 20 mEq/litre) était de 0 % avec le placebo, de 30 % avec la dose de

5 mg/kg/jour, de 50 % avec la dose de 15 mg/kg/jour et de 45 % avec la dose de 25 mg/kg/jour.

L’incidence de changements anormaux marqués (c.-à-d. diminution < 17 mEq/litre et > 5 mEq/litre

par rapport à la valeur initiale > 20 mEq/litre) était de 0 % avec le placebo, de 4 % avec la dose de

5 mg/kg/jour, de 5 % avec la dose de 15 mg/kg/jour et de 5 % avec la dose de 25 mg/kg/jour.

On a signalé des cas d’acidose métabolique modérément sévère chez des enfants aussi jeunes que

cinq mois, en particulier à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie, l’incidence

d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de traitement a été

de 9 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez les patients

pédiatriques de 6 à 15 ans. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de bicarbonate

anormalement très faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre par rapport à la

valeur avant traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec la dose de

400 mg/jour.

Dans le cadre de l’essai clinique contrôlé portant sur la monothérapie contre l’épilepsie, l’incidence

d’une diminution persistante du taux sérique de bicarbonate survenant en cours de traitement a été

de 14 % avec la dose de 50 mg/jour et de 25 % avec la dose de 400 mg/jour chez les patients âgés

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de 16 ans et plus. Dans cet essai, l’incidence d’un taux sérique de bicarbonate anormalement très

faible (valeur absolue < 17 mEq/litre et diminution > 5 mEq/litre par rapport à

la valeur avant

traitement) a été de 1 % avec la dose de 50 mg/jour et de 6 % avec la dose de 400 mg/jour chez les

adultes.

Parmi les manifestations possibles de l’acidose métabolique aiguë ou chronique, on peut compter

l’hyperventilation, des symptômes non spécifiques tels que la fatigue et l’anorexie, ou encore des

séquelles plus graves comprenant l’arythmie cardiaque ou la stupeur. Une acidose métabolique

chronique non traitée pourrait augmenter le risque de néphrolithiase ou de néphrocalcinose, (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal, Calculs rénaux), en plus d’entraîner une

ostéomalacie (qu’on appelle rachitisme chez les patients pédiatriques) ou une ostéoporose

comportant un risque accru de fractures. Une acidose métabolique chronique chez les patients

pédiatriques peut également ralentir la croissance, ce qui peut aboutir à une taille définitive réduite.

L’effet du topiramate sur la croissance et les séquelles osseuses n’a pas été étudié de façon

systématique dans le cadre d’essais contrôlés par placebo à long terme. Un traitement ouvert à long

terme administré à des nourrissons/tout-petits atteints d’épilepsie partielle réfractaire sur des durées

pouvant atteindre un an a montré des réductions des valeurs initiales des SCORES Z au chapitre de

la taille et du poids, ainsi que de la circonférence de la tête, par comparaison avec les données

normatives correspondantes d’après l’âge et le sexe, quoique ces patients atteints d’épilepsie soient

susceptibles de présenter un taux de croissance différent de celui des nourrissons normaux. Les

réductions des SCORES Z quant à la taille et au poids étaient en corrélation avec le degré d’acidose

observée. Un traitement par le topiramate qui cause une acidose métabolique durant la grossesse

peut produire des effets indésirables sur le fœtus et peut également entraîner une acidose

métabolique chez le nouveau-né en raison du transfert possible de topiramate au fœtus.

On recommande de mesurer le taux sérique de bicarbonate en début de traitement et à intervalles

réguliers tout au long du traitement par le topiramate. Si une acidose métabolique se développe ou

persiste, on devrait envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement par le topiramate (en

diminuant graduellement la dose). Si on décide de poursuivre le traitement par le topiramate malgré

une acidose persistante, on devrait envisager un traitement alcalin.

Baisse du taux de potassium sérique en coadministration avec l’hydrochlorothiazide (HCTZ)

Lors d’une étude sur les interactions médicamenteuses, on a observé une baisse plus marquée du taux de

potassium sérique par rapport aux valeurs initiales lors de traitements concomitants comparativement

aux monothérapies de l’un ou l’autre de ces médicaments. À la fin de chaque période de traitement,

27 % (3/11) des sujets traités par le topiramate seul et 25 % (3/12) des sujets traités par l’HCTZ seul

avaient un taux de potassium sérique de < 3,6 mEq/L, comparativement à 61 % (14/23) des sujets

recevant les deux médicaments en concomitance. Un des sujets ayant développé une hypokaliémie des

suites du traitement concomitant, a également obtenu des résultats anormaux à l’ÉCG (variation non

spécifique des ondes ST-T), qui pourraient être attribuables à la baisse des taux de potassium

plasmatiques. On doit faire preuve de prudence lors de la coadministration de topiramate et

d’hydrochlorothiazide (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Supplémentation nutritionnelle

Un supplément alimentaire ou une consommation alimentaire accrue pourrait être envisagé si le

patient perd du poids pendant le traitement avec ce médicament.

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Hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, le topiramate doit être administré avec

prudence puisque la clairance du topiramate de ces patients est réduite par rapport à celle des sujets

dont la fonction hépatique est normale.

Neurologique

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Les événements indésirables le plus souvent associés à l’utilisation du topiramate étaient liés au

SNC et ont été observés tant chez la population atteinte d’épilepsie que chez celle souffrant de

migraine. Chez les adultes, les plus significatifs parmi eux peuvent être regroupés en trois

catégories principales :

ralentissement psychomoteur, difficulté à se concentrer, troubles d’élocution ou du langage, en

particulier, difficulté à trouver ses mots

somnolence ou fatigue et

iii)

troubles de l’humeur, y compris irritabilité et dépression.

Lors des essais contrôlés portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie, ces événements étaient

généralement légers à modérés et se manifestaient surtout en début de thérapie. Malgré le fait que

l’incidence du ralentissement psychomoteur ne semble pas être liée à la dose, la fréquence des

problèmes de langage, de même que la difficulté à se concentrer ou à demeurer attentif, augmentait

au fur et à mesure que la posologie augmentait dans les six études à double insu, suggérant ainsi que

ces manifestations seraient liées à la dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les événements liés au système nerveux central et les événements psychiatriques ont également été

rapportés plus fréquemment chez les patients recevant du topiramate lors d’essais sur la prophylaxie

de la migraine. Ceux-ci comprenaient : anorexie, étourdissements, difficultés de mémoire,

somnolence, troubles du langage, et problèmes à se concentrer et à demeurer attentif. La plupart de

ces événements ont été d’intensité légère à modérée, et certains ont entraîné l’abandon du traitement

(voir

EFFETS INDÉSIRABLES, PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

D’autres effets non spécifiques sur le SNC parfois observés avec le topiramate administré en tant

que traitement d’appoint pour l’épilepsie incluent les étourdissements ou les pertes d’équilibre, la

confusion et les troubles de la mémoire. Bien que la durée des études portant sur la monothérapie

de l’épilepsie ait été considérablement plus longue que la durée des études portant sur le traitement

d’appoint de l’épilepsie, ces événements indésirables ont été rapportés à une incidence plus faible

lors des essais en monothérapie.

Paresthésie

La paresthésie, un effet associé à l’utilisation d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, semble

être un effet fréquent du topiramate. La paresthésie était plus fréquemment signalée lors des essais

de prophylaxie de la migraine et de traitement de l’épilepsie par monothérapie que lors des essais

portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie. L’incidence plus élevée lors des essais sur le

traitement de l’épilepsie en monothérapie pourrait être liée aux concentrations plasmatiques plus

fortes de topiramate obtenues dans les essais en monothérapie. Dans la plupart des cas, la

paresthésie n’entraînait pas l’arrêt du traitement.

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Ophtalmologique

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Un syndrome consistant en myopie aiguë associée au glaucome secondaire à angle fermé a été

rapporté chez des patients recevant du topiramate. Les symptômes comprennent une diminution

rapide de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. Les constatations ophtalmiques peuvent

inclure : myopie, diminution de la profondeur de la chambre antérieure, hyperémie oculaire

(rougeur) et augmentation de la pression intraoculaire. Il peut y avoir ou non présence de mydriase.

Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire pouvant déplacer le cristallin et l’iris

vers l’avant, ce qui peut entraîner un glaucome à angle fermé. Les symptômes surviennent

généralement entre quelques jours et un mois après le début du traitement par le topiramate.

Contrairement au glaucome primaire à angle fermé, qui est rare chez les patients âgés de moins de

40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au traitement par le topiramate a été rapporté

chez les patients pédiatriques de même que chez les adultes. Le traitement principal pour renverser

les symptômes consiste à interrompre le traitement par le topiramate dès que possible, selon le

jugement du médecin traitant. D’autres mesures, en plus de l’arrêt du traitement par le topiramate,

peuvent s’avérer utiles (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament

signalés après la commercialisation du produit

Dans tous les cas aigus de vision brouillée et/ou de douleur ou rougeur oculaire, on recommande de

consulter immédiatement un ophtalmologiste/salle d’urgence.

Toute pression intraoculaire élevée de toute étiologie peut, en absence de traitement, entraîner de

graves séquelles, y compris la perte permanente de la vue.

La maculopathie, comprenant les anomalies du champ visuel, a été très rarement signalée dans les

rapports en postcommercialisation (voir

EFFETS INDÉSIRABLES - Effets indésirables du

médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Anomalies du champ visuel

Des anomalies du champ visuel, qui ne dépendent pas d’une pression intraoculaire élevée, ont été

signalées chez des patients traités par le topiramate. Bien que la plupart des cas survenus dans le

cadre des essais cliniques se soient résolus, certains ont été irréversibles après l’arrêt du traitement

par le topiramate. Si des troubles visuels surviennent à tout moment pendant le traitement par le

topiramate, il faut envisager l’arrêt du traitement.

Psychiatrique

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été signalés chez des patients traités par des agents

épileptiques, dans plusieurs indications.

Tous les patients traités par des MAE, quelle que soit l’indication, doivent faire l’objet d’une

surveillance à la recherche d’idées ou de comportements suicidaires, et un traitement approprié doit

être envisagé le cas échéant. Il faut recommander aux patients (et à leurs aidants) de demander des

conseils médicaux en cas d’apparition d’idées ou de comportements suicidaires.

Une méta-analyse de la FDA portant sur des essais randomisés et contrôlés par placebo, dans

lesquels des MAE étaient utilisés pour des indications variées, a mis en évidence un petit risque

accru d’idées et de comportements suicidaires chez les patients traités avec ces médicaments. Le

mécanisme de ce risque est inconnu.

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Un total de 43 892 patients ont été traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo inclus dans

la méta-analyse. Environ 75 % de ces patients étaient traités pour des indications autres que

l’épilepsie et, pour la majorité de ces indications autres que l’épilepsie, le traitement (MAE ou

placebo) était administré en monothérapie. Les patients présentant une épilepsie représentaient

approximativement 25 % du nombre total de patients traités dans ces essais cliniques contrôlés par

placebo et, pour la majorité des patients épileptiques, le traitement (MAE ou placebo) était

administré en complément d’autres agents antiépileptiques (c.-à-d. que dans les deux bras

thérapeutiques les patients étaient traités avec un ou plusieurs MAE). Ainsi, la petite augmentation

de risque d’idées et de comportements suicidaires rapportée par la méta-analyse (0,43 % pour les

patients sous MAE par rapport à 0,24 % pour les patients sous placebo) repose en grande partie sur

des patients qui ont reçu le traitement en monothérapie (MAE ou placebo) pour des indications

autres que l’épilepsie. Le schéma de l’étude ne permet pas d’estimer le risque d’idées et de

comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent des MAE, à la fois parce que

cette population est minoritaire dans l’étude et que l’adjonction de traitements par des MAE

supplémentaires dans les deux bras fausse la comparaison médicament-placebo.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et nécrolyse épidermique

toxique [NET]) ont été signalées chez des patients sous topiramate (voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés depuis la

commercialisation

). La majorité des cas sont survenus chez des patients prenant simultanément

d’autres médicaments connus pour être associés au SSJ et à la NET. Plusieurs cas ont également été

signalés chez les patients recevant une monothérapie. La période de latence le plus fréquemment

signalée (cette période étant évaluable dans la moitié des cas) était de 3 semaines à 4 mois après

l’instauration du traitement par le topiramate. Il est recommandé que les patients soient informés

des signes de réactions cutanées graves. Si l’on soupçonne un SSJ ou une NET, l’utilisation du

topiramate doit être arrêtée.

Fœtotoxicité

Lorsque des femelles gravides de plusieurs espèces d’animaux ont reçu du topiramate à des doses

cliniquement pertinentes, des malformations structurelles, y compris des anomalies craniofaciales et

un poids fœtal réduit, sont survenues chez leur progéniture. Chez l’être humain, le topiramate

traverse le placenta et des concentrations similaires ont été signalées dans le cordon ombilical et le

sang maternel.

Le topiramate

peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données

provenant des registres des grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés au topiramate

in utero

présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures labiopalatines) et d’autres

malformations congénitales (p. ex., l’hypospadias et des anomalies touchant différents appareils et

systèmes de l’organisme, y compris les membres et le cœur). De tels cas ont été signalés avec le

topiramate utilisé en monothérapie ou dans le cadre d’une polythérapie (voir

Populations

particulières

ÉPILEPSIE, Femmes enceintes

Données des registres de grossesses

De plus, les données provenant de ces registres et d’autres études indiquent que l’utilisation de

MAE en traitement d’association pourrait entraîner un risque accru d’effet tératogène par

comparaison à une monothérapie. Le risque a été observé à toutes les doses et les effets ont été

rapportés comme étant dépendants de la dose. Chez les femmes traitées avec le topiramate qui ont

eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble que le risque de malformations lors

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de grossesses suivantes soit accru en cas d’exposition au topiramate. Il existe un risque accru de

travail et d’accouchement prématurés associé à l’utilisation des MAE, y compris le topiramate.

Les données des registres sur le topiramate en monothérapie ont indiqué une prévalence plus élevée

de faible poids à la naissance (< 2 500 g), comparativement à un groupe de référence ne prenant

aucun MAE. Un registre des grossesses a rapporté une augmentation de la fréquence de nourrissons

de petits poids pour leur âge gestationnel (PAG : défini comme un poids à la naissance en dessous

du 10

percentile corrigé pour leur âge gestationnel, stratifié par sexe) parmi ceux exposés au

topiramate en monothérapie

in utero

. Un PAG a été observé à toutes les doses et est dépendant de la

dose. La prévalence d’un PAG est plus importante chez les femmes qui ont reçu des doses plus

élevées de topiramate pendant la grossesse. De plus, la prévalence du PAG chez les femmes qui ont

continué à utiliser le topiramate tard au cours de la grossesse est plus élevée que chez les femmes

ayant arrêté son utilisation avant le troisième trimestre. Ces données indiquent que la survenue

globale d’un PAG chez les nouveau-nés exposés au topiramate

in utero

était de 18 % par

comparaison à 7 % dans le groupe de référence. Les conséquences à long terme d’un PAG n’ont pas

pu être déterminées. Aucun lien de causalité n’a été établi pour un petit poids à la naissance et un

PAG.

Les bienfaits et les risques du topiramate

sont à prendre en considération lorsqu’on administre ce

médicament à des femmes en mesure de procréer (voir

Renseignements à donner aux patients,

Fœtotoxicité

Populations particulière

ÉPILEPSIE, Femmes en mesure de procréer

). Le

topiramate

ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les

risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé durant la

grossesse ou si une patiente

devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée du danger possible

pour le fœtus (voir

Populations particulières

ÉPILEPSIE

Rénal

Calculs rénaux

Un total de 32 sur 1 715 patients (1,9 % ) exposés au topiramate pendant son développement

comme traitement d’appoint pour l’épilepsie ont signalé la survenue de calculs rénaux, ce qui

représente une incidence environ 10 fois plus élevée que ce à quoi on peut s’attendre chez une

population semblable non traitée (rapport H/F: 27 sur 1 092 hommes; 5 sur 623 femmes). Lors

d’études à double insu portant sur le traitement de l’épilepsie en monothérapie, un total de 8/886

adultes (0,9%) a signalé l’apparition de calculs rénaux. Dans la population en général, les facteurs

de risque pour la formation de calculs rénaux incluent le sexe (masculin), l’âge (entre 20 et 50 ans),

la formation antérieure de calculs, les antécédents familiaux de néphrolithiase et l’hypercalciurie

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Acidose

métabolique). Selon l’analyse par régression logistique des données des études cliniques, aucune

corrélation n’a été établie entre la posologie moyenne de topiramate, la durée du traitement par le

topiramate, ou l’âge et la formation de calculs rénaux; parmi les facteurs de risque évalués, seul le

sexe (masculin) a présenté un lien avec la formation de calculs rénaux. Chez les patients

pédiatriques étudiés, aucun calcul rénal n’a été observé.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par ex. l’acétazolamide, favorisent la formation de

calculs rénaux en réduisant l’excrétion du citrate urinaire et en augmentant le pH urinaire.

L’utilisation concomitante de topiramate, un faible inhibiteur de l’anhydrase carbonique, avec

d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique pourrait créer un milieu physiologique qui augmente

le risque de formation de calculs rénaux et doit donc être évitée (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament

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Les patients, surtout ceux avec une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque

plus élevé de former des calculs rénaux et de montrer des signes et symptômes associés, tels que

colique néphrétique, douleur rénale ou douleur au flanc. Une consommation accrue de fluides

augmente le débit urinaire, réduisant ainsi la concentration de substances impliquées dans la

formation de calculs. Par conséquent, on recommande une hydratation adéquate afin de réduire ce

risque. Aucun des facteurs de risque de la néphrolithiase ne peut prévoir, de façon fiable, la

formation de calculs pendant le traitement par le topiramate.

Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale

La principale voie d’élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est le rein.

L’élimination rénale dépend de la fonction rénale et est indépendante de l’âge. Les patients atteints

d’insuffisance rénale (CL

< 70 mL/min/1,73 m

) ou de maladie rénale au stade terminal et

recevant des traitements d’hémodialyse peuvent prendre de 10 à 15 jours pour atteindre des

concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre par rapport à quatre à huit jours chez les patients

dont la fonction rénale est normale. Comme pour tous les patients, le schéma d’ajustement

posologique doit être guidé par la réponse clinique du patient (c.-à-d., contrôler les crises et limiter

les effets secondaires) en tenant compte du fait que le délai pour atteindre l’état d’équilibre pour

chaque dose est plus long chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Considérations posologiques

Renseignements destinés aux patients

Le médecin doit donner les consignes suivantes aux patients recevant du topiramate.

1.

Troubles oculaires

On doit aviser les patients traités par le topiramate d’obtenir immédiatement des soins médicaux en

cas de vision trouble ou d’autres problèmes visuels ou s’ils ressentent de la douleur périorbitaire.

2.

Oligohidrose et hyperthermie

Les patients traités par le topiramate, et les patients pédiatriques en particulier, doivent être

surveillés de près pour déceler tout signe de diminution de la transpiration et d’augmentation de la

température corporelle, surtout par temps chaud. Les patients doivent être avisés de communiquer

immédiatement avec leur professionnel de la santé si de tels symptômes se manifestent.

3.

Acidose métabolique

Il faudrait mettre en garde les patients au sujet du risque potentiellement important d’acidose

métabolique pouvant être asymptomatique et pouvant, en l’absence de traitement, être associée à

des effets indésirables sur les reins (p. ex. calculs rénaux, néphrocalcinose), sur les os (p. ex.

ostéoporose, ostéomalacie ou rachitisme chez les enfants) et sur la croissance (p. ex. retard de

croissance) chez les patients pédiatriques ou le fœtus.

On devrait informer les patients du fait que, dans bien des cas, l’acidose métabolique est

asymptomatique, mais que certains patients peuvent présenter des symptômes comme une

accélération de la fréquence respiratoire, un manque d’énergie persistant, une perte d’appétit, des

troubles cardiaques, une confusion mentale ou une conscience diminuée. Les patients doivent être

avisés de communiquer immédiatement avec leur professionnel de la santé si de tels symptômes se

manifestent.

4.

Idées et comportements suicidaires

On devrait aviser les patients, leurs aidants et leurs familles que les MAE, y compris le topiramate,

pourraient accroître le risque d’idées et de comportements suicidaires; il faudrait également les

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informer de la nécessité d’être vigilants en cas d’apparition ou d’aggravation de signes et

symptômes de dépression, de tout changement inhabituel de l’humeur ou du comportement ou

d’apparition d’idées suicidaires ou encore de pensées ou de comportements autodestructeurs. Les

comportements préoccupants devraient être signalés immédiatement aux professionnels de la santé.

5.

Perturbation des fonctions cognitives et motrices

On mettra les patients en garde contre le risque de somnolence, d’étourdissements, de confusion

mentale, de difficulté à se concentrer ou de troubles de la vision. On leur conseillera de ne pas

conduire un véhicule ni d’utiliser des machines tant qu’ils n’auront pas acquis suffisamment

d’expérience avec le topiramate pour évaluer si le médicament nuit à leur capacité mentale ou

motrice, ou à leur vision.

Même en prenant du topiramate ou d’autres anticonvulsivants, certains patients atteints d’épilepsie

continueront à subir des crises convulsives imprévisibles. Par conséquent, il faudrait aviser tous les

patients qui prennent du topiramate pour traiter leur épilepsie de faire preuve d’une prudence

appropriée lorsqu’ils entreprennent toute activité durant laquelle la perte de conscience pourrait

entraîner un danger grave pour eux-mêmes ou ceux qui les entourent (y compris nager, conduire

une automobile, grimper en hauteur, etc.). Certains patients atteints d’épilepsie réfractaire devront

éviter complètement de telles activités. Les médecins devraient discuter du degré de précaution

nécessaire avec leurs patients atteints d’épilepsie avant que ceux-ci n’entreprennent de telles

activités.

6.

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Il faudrait aviser les patients de la survenue possible d’une hyperammoniémie avec ou sans

encéphalopathie. Bien que l’hyperammoniémie puisse être asymptomatique, les symptômes cliniques

de l’encéphalopathie hyperammoniémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de

conscience et/ou de la fonction cognitive s’accompagnant de léthargie ou de vomissements.

L’hyperammoniémie et l’encéphalopathie peuvent survenir avec un traitement par le topiramate seul

ou en association avec de l’acide valproïque.

Il faudrait aviser les patients de communiquer avec leur médecin en cas d’apparition inexpliquée de

léthargie, de vomissements, de changements de l’état mental, ou d’hypothermie (température

corporelle <35

C (95

F)).

7.

Calculs rénaux

On doit aviser les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs prédisposants, de maintenir

un apport suffisant de liquides pour limiter le risque de formation de calculs rénaux.

8.

Réactions cutanées graves

Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces de réactions cutanées graves

pouvant survenir, y compris, mais sans s’y limiter, éruptions cutanées, maux de gorge, fièvre et

ulcères buccaux. Ces signes et symptômes pouvant indiquer une réaction grave, il faut expliquer

aux patients qu’ils doivent signaler immédiatement tout événement à un médecin. De plus, il faut

informer les patients que ces signes et symptômes doivent être signalés même s’ils sont légers

qu’ils

surviennent

après

utilisation

prolongée

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées graves

9.

Fœtotoxicité

Informez les femmes enceintes et en mesure de procréer que l’utilisation de topiramate durant la

grossesse peut causer des dangers pour le fœtus, y compris un risque accru de bec de lièvre ou de

fente palatine (fissures labiopalatines), lesquels se produisent tôt durant la grossesse, avant même

Page 16 sur 75

que nombre de femmes ne sachent qu’elles sont enceintes. Il pourrait également y avoir un risque

d’acidose métabolique chronique pour le fœtus, attribuable à l’utilisation de topiramate durant la

grossesse. S’il y a lieu, les prescripteurs devraient informer les femmes enceintes ou en mesure de

procréer au sujet d’autres options thérapeutiques.

Les prescripteurs devraient conseiller aux femmes en mesure de procréer qui ne prévoient pas

devenir enceintes d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant leur traitement par le

topiramate, en gardant à l’esprit qu’il existe un risque de réduction de l’efficacité contraceptive

d’un contraceptif contenant un œstrogène, pris conjointement avec le topiramate (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Autres interactions médicament-médicament,

Contraceptifs oraux

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry

si elles deviennent enceintes. Ce registre de grossesses collecte des

renseignements sur l’innocuité des MAE pendant la grossesse. Pour s’inscrire, les patientes peuvent

composer le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334. Elles peuvent également trouver des

renseignements sur ce registre sur le site Web suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

P

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Traitement prophylactique de la migraine : La prise de

topiramate

pour prévenir les crises migraineuses

ne l’emporte pas sur le risque de malformations du fœtus. Par conséquent, le topiramate est contre-

indiqué en cas de grossesse et chez les femmes en mesure de procréer qui n’utilisent pas une méthode

efficace de contraception (voir

CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS – Populations particulières, É

PILEPSIE

, Femmes enceintes,

P

ROPHYLAXIE DE

LA MIGRAINE

, ainsi que

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Considérations posologiques

Populations particulières

É

PILEPSIE

Femmes enceintes

Le topiramate peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données

provenant des registres de grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés au topiramate in

utero présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures labiopalatines).

Lorsque des femelles de plusieurs espèces d’animaux ont reçu du topiramate à des doses

cliniquement pertinentes, des malformations structurelles, y compris des anomalies

craniofaciales et un poids réduit des fœtus, sont survenues chez leur progéniture. Le

topiramate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés l’emportent

sur les risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé durant la grossesse ou si

une patiente devient enceinte pendant qu’elle prend ce médicament, elle doit être informée du

danger possible pour le fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fœtotoxicité).

Le traitement par

le topiramate

peut entraîner une acidose métabolique. L’effet d’une acidose

métabolique induite par le topiramate n’a pas fait l’objet d’études dans les cas de grossesse;

toutefois, l’acidose métabolique durant une grossesse (attribuable à d’autres causes) peut provoquer

une réduction de la croissance du fœtus, diminuer son oxygénation et entraîner sa mort, et peut

nuire à sa capacité à tolérer le travail lors de l’accouchement. Les patientes enceintes devraient faire

l’objet d’une surveillance pour déceler la présence d’acidose métabolique et recevoir un traitement

comme si elles n’étaient pas enceintes. Les nouveau-nés de mères traitées par

le topiramate

devraient faire l’objet d’une surveillance pour déceler la présence d’acidose métabolique en raison

du transfert de topiramate au fœtus ainsi que la survenue possible d’une acidose métabolique

passagère après la naissance (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

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endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique

Femmes en mesure de procréer

Les données provenant des registres de grossesses indiquent que les nouveau-nés exposés au

topiramate

in utero

présentent un risque accru de bec de lièvre ou de fente palatine (fissures

labiopalatines) (voir ci-dessous

Données des registres de grossesses

). Les bienfaits et les risques

du topiramate sont à prendre en considération lorsqu’on administre ce médicament à des femmes en

mesure de procréer. En raison du risque de fissures labiopalatines pour le fœtus, lesquelles se

produisent au cours du premier trimestre de la grossesse, avant que nombre de femmes ne sachent

qu’elles sont enceintes, toute femme en mesure de procréer doit être informée des dangers potentiels

pour le fœtus, attribuables à l’exposition au topiramate. Si elles décident d’utiliser

le topiramate

, les

femmes qui ne prévoient pas devenir enceintes devraient utiliser une méthode de contraception

efficace (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Autres interactions médicament-

médicament, Contraceptifs oraux

). Il faudrait informer les femmes qui prévoient devenir enceintes

des risques et des bienfaits relatifs de l’utilisation

du topiramate

durant la grossesse, et envisager de

prescrire d’autres options thérapeutiques à ces patientes (voir

Renseignements à donner aux

patients, Fœtotoxicité

Afin de recueillir des renseignements sur les effets de l’exposition au topiramate

in utero

, il est

conseillé aux médecins de recommander à leurs patientes enceintes prenant

du topiramate

s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry

. Cela peut se faire

en composant le numéro de téléphone sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patientes

elles-mêmes. Elles peuvent aussi trouver des renseignements concernant ce registre sur le site Web

suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Travail et accouchement

Le topiramate peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il existe un risque

accru de travail et d’accouchement prématurés associé à l’utilisation des MAE, y compris le

topiramate.

Le topiramate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’avantage thérapeutique potentiel

justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La survenue d’une acidose métabolique induite par le topiramate chez la mère ou le fœtus pourrait

nuire à la capacité du fœtus à tolérer le travail (voir

Populations particulières

ÉPILEPSIE

Données des registres de grossesses

Des données provenant du registre des grossesses du NAAED indiquent un risque accru de fissures

labiopalatines chez les nouveau-nés exposés au topiramate en monothérapie durant le premier

trimestre de la grossesse. La prévalence des fissures labiopalatines était de 1,2 % par rapport à une

prévalence de 0,39 à 0,46 % chez les nourrissons exposés à d’autres MAE; la prévalence était de

0,12 % chez les nouveau-nés de mères non épileptiques ou n’ayant reçu aucun autre MAE. À des

fins de comparaison, les

Centers for Disease Control and Prevention

(CDC) ont passé en revue les

données disponibles sur les fissures labiopalatines aux États-Unis et ont observé un taux de

référence comparable de 0,17 %. Selon le registre de grossesses du NAAED, le risque relatif de

fissure labiopalatine dans les cas de grossesses exposées au topiramate était de 9,6 (intervalle de

confiance à 95 % = 3,6 à 25,7) par rapport au risque d’une population de référence de femmes non

traitées. Le

Epilepsy and Pregnancy Register

du Royaume-Uni a signalé une prévalence accrue

comparable de fissures labiopalatines de 3,2 % chez les nourrissons exposés au topiramate en

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monothérapie. Le taux de fissures labiopalatines observé était 16 fois plus élevé que le taux de

référence au Royaume-Uni, qui est d’environ 0,2 %.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Traitement prophylactique de la migraine : La survenue des crises convulsives au cours de la

grossesse représente un risque significatif pour la mère et l’enfant. La prescription de topiramate

pour prévenir les crises convulsives l’emporte donc sur le risque de malformation du fœtus.

Cependant, le fait de prendre

du topiramate

pour prévenir les crises migraineuses ne l’emporte pas

sur ce risque. Par conséquent,

le topiramate

est contre-indiqué dans le traitement prophylactique de

la migraine en cas de grossesse et chez les femmes en mesure de procréer qui n’utilisent pas une

méthode efficace de contraception (voir

CONTRE-INDICATIONS

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Femmes qui allaitent :

Le topiramate est excrété dans le lait des rates en lactation. L’excrétion de

topiramate dans le lait maternel humain n’a pas été évaluée dans des études contrôlées. Toutefois,

certaines observations chez les patientes suggèrent que le topiramate est excrété de façon importante

dans le lait maternel humain. Des cas de diarrhée et de somnolence ont été signalés chez les enfants

allaités par des mères recevant un traitement par le topiramate. En conséquence, une décision doit

être prise pour, soit arrêter l’allaitement, soit arrêter le topiramate, en prenant en compte le bienfait

de l’allaitement pour l’enfant et le bienfait du médicament pour la mère. La prudence est de mise

lorsqu’il s’agit d’administrer du topiramate aux femmes qui allaitent.

Pédiatrie (< 2 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du médicament n’on pas été établies chez les

enfants de moins de 2 ans dans le cadre d’un traitement adjuvant contre les crises convulsives à

début focal, les crises tonicocloniques généralisées ou les crises associées au syndrome de Lennox-

Gastaut. Dans le cadre d’un seul essai expérimental randomisé, mené à double insu et contrôlé par

placebo, on a évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des préparations orales liquides et à

saupoudrer de topiramate en tant que traitement adjuvant administré en concomitance avec un

MAE à des nourrissons âgés de 1 à 24 mois présentant des crises convulsives à début focal

réfractaires. Après 20 jours de traitement à double insu, on n’a pas montré l’efficacité du

topiramate (à des doses fixes de 5, 15 et 25 mg/kg/jour) par rapport au placebo au chapitre de la

maîtrise des crises convulsives.

Les résultats provenant de cet essai contrôlé sur l’épilepsie et d’une étude de prolongation ouverte à

long terme menée auprès de patients de moins de deux ans ont indiqué que certains effets

indésirables ou toxiques survenus chez ces patients n’avaient pas été observés auparavant chez des

patients pédiatriques plus âgés ou des adultes recevant ce traitement pour diverses indications. Ces

événements comprenaient le retard de croissance, certaines anomalies des résultats cliniques de

laboratoire et d’autres effets indésirables ou toxiques dont la survenue était plus fréquente ou plus

grave.

Infection

Ces très jeunes patients pédiatriques (< 2 ans) semblaient présenter un risque accru d’infections

(toutes doses de topiramate confondues : 12 % p/r au placebo : 0 %) et de troubles respiratoires

(toutes doses de topiramate confondues : 40 % p/r au placebo : 16 %). Les effets indésirables

suivants ont été observés chez au moins 3 % des patients recevant du topiramate et sont survenus à

une fréquence de 3 à 7 % plus élevée que chez les patients recevant un placebo : infection virale,

bronchite, pharyngite, rhinite, otite moyenne, infection des voies respiratoires supérieures, toux et

bronchospasme. On a observé un profil généralement semblable chez les enfants plus âgés.

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Créatinine et AUS

Le topiramate a augmenté l’incidence de patients présentant un taux accru de créatinine (toutes

doses de topiramate confondues : 5 % p/r au placebo : 0 %), d’AUS (toutes doses de topiramate

confondues : 3 % p/r au placebo : 0 %), de protéines (toutes doses de topiramate confondues : 34 %

p/r au placebo : 6 %) et une augmentation de l’incidence de taux réduits de potassium (toutes doses

de topiramate confondues : 7 % p/r au placebo : 0 %). Cette fréquence accrue de valeurs anormales

n’était pas liée à la dose. La portée clinique de ces observations est incertaine.

Autres événements

Le traitement par le topiramate a également provoqué une augmentation liée à la dose du

pourcentage de patients subissant une modification du nombre total d’éosinophiles passant de

normal au départ à élevé/accru (supérieur à l’intervalle de référence normale) à la fin du traitement

(placebo : 6 %; 5 mg/kg/jour : 10 %; 15 mg/kg/jour : 9 %; 25 mg/kg/jour : 14 %; toutes doses de

topiramate confondues : 11 %).

Il y a eu une augmentation moyenne de la phosphatase alcaline liée à la dose. La portée clinique de

ces observations est incertaine.

Le topiramate a entraîné une incidence accrue liée à la dose d’hyperammoniémie en cours de

traitement (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Le traitement par le topiramate pendant des durées pouvant atteindre un an a été associé à des

réductions des SCORES Z pour ce qui est de la taille et du poids, ainsi que de la circonférence de la

tête (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Acidose métabolique

EFFETS INDÉSIRABLES

Essai ouvert sur l’épilepsie

Dans le cadre d’un essai ouvert portant sur le traitement adjuvant de l’épilepsie, on a enregistré une

augmentation des perturbations du comportement adaptatif lors de tests sur le comportement au fil

du temps chez des enfants de moins de deux ans. Cela semblait indiquer que cet effet était lié à la

dose. Cependant, en raison de l’absence d’un groupe témoin approprié, on ne sait pas si cette

détérioration de la fonction était liée au traitement ou si elle reflétait la maladie sous-jacente des

patients. Par exemple, les patients ayant reçu des doses plus élevées pourraient présenter une

pathologie sous-jacente plus grave.

Dans le cadre de cette étude ouverte non contrôlée, la mortalité était de 37 décès/1 000 années-

patients. Il est impossible de savoir si le taux de mortalité est lié au traitement par le topiramate, car

on ne connaît pas le taux de mortalité de référence pour une population pédiatrique de deux ans ou

moins qui est atteinte d’une épilepsie partielle similaire et sérieusement réfractaire.

L’innocuité et l’efficacité du topiramate en monothérapie contre les crises d’épilepsie partielles ou

de tout autre type d’épilepsie chez les patients de moins de deux ans n’ont pas été établies.

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Bien que ce médicament ne soit pas indiqué pour la prophylaxie de la migraine chez les patients de

moins de 18 ans (voir

INDICATIONS

), dans le cadre d’un essai mené à double insu et contrôlé par

Page 20 sur 75

placebo portant sur la prophylaxie de la migraine chez des patients de 12 à 16 ans, le traitement par le

topiramate a produit une modification du taux sérique de créatinine passant de normal au départ à accru

après quatre mois. L’incidence de ces modifications anormales était de 4 % avec le placebo, de 4 % avec

la dose de 50 mg et de 18 % avec la dose de 100 mg.

Perte de poids en pédiatrie (> 2 ans): L’administration du topiramate est associée à une perte de

poids chez certains enfants qui se manifestent généralement vers le début du traitement. Parmi les

sujets pédiatriques traités dans le cadre d’essais cliniques pendant au moins un an et ayant subi des

pertes pondérables, 96 % ont recommencé à reprendre le poids perdu au cours de la période d’essai.

Chez les deux à quatre ans, l’écart moyen de poids à 12 mois par rapport au début de l’essai (n=25)

était de +0,7 kg (variant de -1,1 à 3,2); à 24 mois (n=14), l’écart moyen était de +2,2 kg (variant de

-1,1 à 6,1). Chez les 5-10 ans, l’écart moyen de poids à 12 mois par rapport au début de l’essai

(n=88) était de +0,7 kg (variant de -6,7 à 11,8); à 24 mois (n=67), l’écart moyen était de +3,3 kg

(variant de -8,6 à 20,0). Des pertes pondérables, généralement associées à l’anorexie ou à des

changements d’appétit, ont été rapportées comme événements indésirables chez 9 % des patients

traités par le topiramate. Les effets à long terme d’une diminution du gain pondéral chez les patients

pédiatriques ne sont pas connus.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les données sont limitées chez les patients de plus de 65 ans. La possibilité

d’anomalies de la fonction rénale liées à l’âge devrait être envisagée lors de l’utilisation de

topiramate (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et

états pathologiques particuliers

Surveillance et essais de laboratoire

Lors d’essais cliniques, on a observé une diminution moyenne de 4 mmol/L du taux sérique de

bicarbonate et une augmentation moyenne de 4 mmol/L du taux sérique de chlorure chez les sujets

traités par le topiramate (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme

Le topiramate pris seul ou en traitement concomitant avec l’acide valproïque peut causer une

hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

– Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie

Hypokaliémie observée lors d’un traitement en association avec l’hydrochlorothiazide :

Lors

d’une étude d’interactions médicamenteuses avec le diurétique hydrochlorothiazide (HCTZ), le

pourcentage de patients présentant un taux de potassium sérique de < 3,6 mEq/L était plus élevé à

la fin du traitement concomitant qu’à la fin du traitement par l’un ou l’autre de ces médicaments en

monothérapie : 27 % (3/11) des sujets sous traitement par le topiramate seul et 25 % (3/12) des

sujets traités par l’HCTZ seul versus 61 % (14/22) des sujets recevant un traitement concomitant

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme

Baisse du

taux de potassium sérique lors de la coadministration d’hydrochlorothiazide

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Hydrochlorothiazide

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables les plus fréquents survenus au cours d’essais cliniques étaient de

légers à modérés en sévérité et liés à la dose. Ces effets indésirables liés à la dose se manifestaient

généralement pendant la phase d’ajustement de la dose et continuaient souvent jusqu’à la phase

Page 21 sur 75

d’entretien, mais dans de rares cas, ils ont commencé lors de la phase d’entretien. Les schémas

d’ajustement de la dose plus agressifs et les doses initiales plus fortes étaient associés à une

incidence plus élevée d’événements indésirables entraînant l’abandon du traitement.

É

PILEPSIE

Aperçu des effets indésirables du médicament en monothérapie

Adultes

Les événements indésirables observés le plus fréquemment en association avec l’utilisation du

topiramate avec des posologies variant de 100 à 400 mg/jour lors d’études contrôlées chez des

adultes souffrant d’épilepsie de diagnostic récent étaient : paresthésie, fatigue, maux de tête

(céphalées), somnolence, étourdissements, infections des voies respiratoires supérieures, anorexie,

perte pondérale, dépression et nausée (voir Tableau 1.1).

Environ 19 % des 886 patients adultes ayant reçu du topiramate en monothérapie lors d’essais

contrôlés chez des patients souffrant d’épilepsie de diagnostic récent ont abandonné le traitement en

raison d’événements indésirables. Les événements indésirables associés à l’abandon de la thérapie

incluent : paresthésie (2,6 %), somnolence (2,5 %), fatigue (2,3 %), nausée (2,0 %), et

ralentissement psychomoteur (1,6 %).

Pédiatrie

Les événements indésirables observés le plus fréquemment en association avec l’utilisation du

topiramate avec des posologies variant de 100 à 400 mg/jour lors d’études contrôlées chez des

enfants souffrant d’épilepsie de diagnostic récent étaient : infection des voies respiratoires

supérieures, maux de tête (céphalées), anorexie, difficulté à se concentrer et trouble de l’attention,

perte pondérale, somnolence, paresthésie, fièvre et fatigue (voir Tableau 1.2).

Environ 10 % des 245 patients pédiatriques ayant reçu du topiramate en monothérapie lors d’essais

contrôlés chez des patients souffrant d’épilepsie de diagnostic récent ont abandonné le traitement en

raison d’événements indésirables. Les événements indésirables associés à l’abandon de la thérapie

incluent : difficulté à se concentrer et trouble de l’attention (2,0 %). Aucun patient pédiatrique n’a

interrompu le traitement en raison de ralentissement psychomoteur.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour

l’estimation des taux.

Tableau 1.1: Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les adultes

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

Événement indésirable

(n=444)

(n=329)

(n=113)

Organisme entier - Troubles d’ordre général

Fatigue

Blessure

Page 22 sur 75

Tableau 1.1: Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les adultes

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

Événement indésirable

(n=444)

(n=329)

(n=113)

Asthénie

Douleurs dorsales

Douleur

Douleur thoracique

Fièvre

Syncope

Douleur dans les jambes

Œdème périphérique

<1

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Paresthésie

Maux de tête (céphalées)

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Ataxie

Troubles d’élocution/troubles reliés à la parole

Vertige

Tremblements

Hypertonie

Contractions musculaires involontaires

Troubles sensoriels

Migraine

Anomalies de la coordination

Aggravation des convulsions

Convulsions grand mal

<1

Démarche anormale

<1

<1

Dyskinésie

Troubles du système gastro-intestinal

Nausée

Diarrhée

Douleur abdominale

Dyspepsie

Vomissements

Constipation

Sécheresse de la bouche

Gastro-entérite

Gastrite

Douleurs dentaires

Trouble gastro-intestinal SAP

c

<1

<1

Hémorroïdes

<1

<1

Stomatite ulcérative

<1

Troubles auditifs et vestibulaires

Acouphènes

Troubles du rythme et de la fréquence

cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Page 23 sur 75

Tableau 1.1: Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les adultes

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

Événement indésirable

(n=444)

(n=329)

(n=113)

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Myalgie

Faiblesse musculaire

Troubles des plaquettes, du saignement et de la

coagulation

Épistaxis

Hématome

Troubles psychiatriques

Somnolence

Anorexie

Insomnie

Trouble de mémoire SAP

c

Dépression

Difficulté à se concentration/troubles de

l’attention

Nervosité

Troubles de l’humeur

Anxiété

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Trouble cognitif SAP

c

Agitation

Labilité émotionnelle

Réaction agressive

Diminution de la libido

Aggravation de la dépression

Impuissance

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles menstruels

<1

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Ménorragie

Grossesse imprévue

Mastite

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Otite moyenne

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Sinusite

Rhinite

Bronchite

Toux

Dyspnée

Pneumonie

<1

Page 24 sur 75

Tableau 1.1: Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les adultes

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

Événement indésirable

(n=444)

(n=329)

(n=113)

Troubles de la peau et des annexes

Éruption cutanée

Alopécie

Acné

Prurit

Augmentation de la transpiration

Éruption maculopapulaire

Autres troubles des sens

Altération du goût

<1

Troubles du système urinaire

Infection des voies urinaires

Fréquence mictionnelle

Dysurie

Cystite

Calculs rénaux

<1

<1

<1

Troubles de la vision

Anomalies de la vue

Diplopie

Les valeurs représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable. Certains patients peuvent avoir signalé

plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Non spécifié autrement

Tableau 1.2 : Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les enfants

âgés de 6 à 16 ans

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

b

Événement indésirable

(n=125)

(n=106)

(n=14)

Organisme entier - Troubles d’ordre général

Fatigue

Fièvre

Blessure

Asthénie

Douleur dorsale

Réaction allergique

Allergie

Symptômes pseudogrippaux

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Maux de tête (céphalées)

Étourdissements

Paresthésie

Troubles du langage

Convulsions grand mal

Hypertonie

Hyperkinésie

Migraine

Contractions musculaires involontaires

Tremblements

Vertige

Page 25 sur 75

Tableau 1.2 : Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les enfants

âgés de 6 à 16 ans

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

b

Événement indésirable

(n=125)

(n=106)

(n=14)

Crampes dans les jambes

Démarche anormale

Troubles du collagène

Réponse auto-anticorps

Troubles du système gastro-intestinal

Diarrhée

Vomissements

Douleur abdominale

Nausée

Gastroentérite

Constipation

Trouble gastro-intestinal SAP

c

Dyspepsie

Douleurs dentaires

Troubles auditifs et vestibulaires

Otalgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Acidose

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Troubles des plaquettes, du saignement et de la

coagulation

Épistaxis

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Insomnie

Nervosité

Troubles de l’humeur

Trouble de la mémoire SAP

c

Trouble cognitif SAP

c

Ralentissement psychomoteur

Réaction agressive

Dépression

Trouble du sommeil

Trouble de la personnalité (troubles de

comportement)

Anxiété

Confusion

Labilité émotionnelle

Troubles des globules rouges

Anémie

Troubles du système reproducteur féminin

Vaginite

Dysménorrhée

Saignements intermenstruels

Troubles du système reproducteur masculin

Trouble testiculaire

Page 26 sur 75

Tableau 1.2 : Incidence d’événements indésirables découlant du traitement en monothérapie chez les enfants

âgés de 6 à 16 ans

a

survenant chez ≥

2 % dans l’un ou l’autre des groupes traités par le topiramate

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

50-100

200-400

500

b

Événement indésirable

(n=125)

(n=106)

(n=14)

Trouble du mécanisme de résistance

Infection virale

Infection

Otite moyenne

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Bronchite

Asthme

Toux

Troubles de la peau et des annexes

Éruption cutanée

Dermatite

Alopécie

Acné

Troubles des ongles

Prurit

Éruption érythémateuse

Troubles du système urinaire

Incontinence urinaire

Calculs rénaux

Fréquence mictionnelle

Infection de voies urinaires

Troubles vasculaires

Bouffées congestives

Troubles de la vision

Conjonctivite

Les valeurs représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories

d’événements indésirables.

Étant donné que n=14 dans le groupe topiramate à 500 mg, une incidence de 7 % représente un patient.

Aperçu des effets indésirables du médicament comme traitement d’appoint

Adultes

Les événements indésirables le plus fréquemment associés au traitement d’appoint par le topiramate

à des doses de 200 à 400 mg/jour lors d’essais contrôlés chez les adultes observés plus souvent chez

les patients traités par le topiramate et ne semblant pas être liés à la dose dans cette fourchette

posologique incluent : somnolence, étourdissements, ataxie, troubles d’élocution et problèmes

associés du langage, ralentissement psychomoteur, nystagmus, et paresthésie (voir Tableau 1.3).

Les événements indésirables liés à la dose le plus fréquemment observés à des posologies de 200 à

1 000 mg/jour comprenaient : nervosité, difficulté à se concentrer et troubles de l’attention,

confusion mentale, dépression, anorexie, troubles du langage et troubles de l’humeur (voir Tableau

1.4).

Page 27 sur 75

Pédiatrie

Les événements indésirables associés avec l’utilisation du topiramate à des doses variant de 5 à

9 mg/kg/jour lors d’un essai clinique pédiatrique à l’échelle mondiale et observés plus souvent chez les

patients traités avec topiramate étaient : fatigue, somnolence, anorexie, nervosité, difficulté à se

concentrer/troubles de l’attention, troubles de la mémoire, réaction agressive, et perte de poids (voir

Tableau 1.5).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux

médicaments et pour l’estimation des taux.

Tableau 1.3 : Incidence d’événements indésirables découlant du traitement dans un essai contrôlé par placebo

et portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes

a,b

. (Événements survenant chez ≥

2 %

des patients et plus fréquemment observés chez des patients traités par le topiramate que chez ceux recevant

un placebo.)

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

Événement indésirable

Placebo

(n=216)

200-400

(n=113)

600-1 000

b

(n=414)

Organisme entier

Asthénie

Douleur dorsale

Douleur thoracique

Symptômes pseudogrippaux

Douleur dans les jambes

Bouffées de chaleur

Système nerveux

Étourdissements

Ataxie

Troubles d’élocution/Troubles reliés à la parole

Nystagmus

Paresthésie

Tremblements

Troubles du langage

Anomalies de la coordination

Hypoesthésie

Démarche anormale

15,3

28,3

21,2

16,8

15,0

15,0

10,6

32,1

14,5

11,4

11,1

19,1

10,4

Système gastro-intestinal

Nausée

Dyspepsie

Douleur abdominale

Constipation

Sécheresse de la bouche

11,5

12,1

Système métabolique et de la nutrition

Perte de poids

12,8

Neuropsychiatrie

Somnolence

Ralentissement psychomoteur

Nervosité

Difficulté de la mémoire

30,1

16,8

15,9

12,4

27,8

20,8

19,3

14,5

Page 28 sur 75

Tableau 1.3 : Incidence d’événements indésirables découlant du traitement dans un essai contrôlé par placebo

et portant sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes

a,b

. (Événements survenant chez ≥

2 %

des patients et plus fréquemment observés chez des patients traités par le topiramate que chez ceux recevant

un placebo.)

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

Événement indésirable

Placebo

(n=216)

200-400

(n=113)

600-1 000

b

(n=414)

Confusion

Dépression

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Anorexie

Agitation

Troubles de l’humeur

Réaction agressive

Apathie

Dépersonnalisation

Labilité émotionnelle

13,8

13,0

14,5

12,3

Système reproducteur féminin

Douleurs mammaires

Dysménorrhée

Troubles menstruels

(n=59)

(n=24)

(n=128)

Système reproducteur masculin

Troubles prostatiques

(n=157)

(n=89)

(n=286)

Système respiratoire

Pharyngite

Rhinite

Sinusite

Dyspnée

Peau er annexes

Prurit

Vision

Diplopie

14,2

10,4

Anomalies de la vue

14,2

10,1

Globules blancs et SRE

Leucopénie

Les patients dans ces essais de traitement d’appoint recevaient 1 à 2 antiépileptiques en concomitance en plus du topiramate ou du

placebo.

Les valeurs représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable. Certains patients peuvent avoir signalé

plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

Tableau 1.4 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose, provenant de six

études contrôlées par placebo sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes

Posologie de topiramate (mg/jour)

Événement indésirable

Placebo

200

400

600-1,000

(n=216)

(n=45)

(n=68)

(n=414)

Fatigue

13,4

11,1

11,8

29,7

Nervosité

13,3

17,6

19,3

Difficulté à se concentrer/

14,5

troubles de l’attention

Confusion

10,3

13,8

Dépression

Anorexie

12,3

Troubles du langage

10,1

Anxiété

10,4

Page 29 sur 75

Tableau 1.4 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose, provenant de six

études contrôlées par placebo sur le traitement d’appoint de l’épilepsie chez les adultes

Posologie de topiramate (mg/jour)

Événement indésirable

Placebo

200

400

600-1,000

(n=216)

(n=45)

(n=68)

(n=414)

Troubles de l’humeur

Dans six études cliniques à double insu, 10,6 % des sujets (n=113) assignés à une posologie de

200 à 400 mg/jour de topiramate, en plus de leur traitement antiépileptique habituel ont

interrompu le traitement en raison d’événements indésirables, comparativement à 5,8 % des sujets

(n=69) recevant un placebo. Le pourcentage de sujets abandonnant le traitement en raison

d’événements indésirables semblait augmenter avec les posologies supérieures à 400 mg/jour.

Dans l’ensemble, environ 17 % de tous les sujets (n=527) ayant reçu du topiramate dans les essais

à double insu ont dû interrompre le traitement en raison d’événements indésirables,

comparativement à 4 % des sujets (n=216) recevant un placebo.

Le Tableau 1.5 énumère les événements indésirables ayant survenu chez au moins 2 % des enfants

traités avec 5 à 9 mg/kg/jour de topiramate lors d’essais contrôlés et qui étaient plus fréquents en

nombre que chez les patients traités par placebo.

Tableau 1.5 : Incidence (%) des événements indésirables associés au traitement lors d’études cliniques

pédiatriques à l’échelle mondiale sur le traitement d’appoint de l’épilepsie (2-16 ans)

a,b

. (Événements ayant

survenu chez ≥2 % des patients traités par le topiramate et observés plus souvent chez les patients traités

par le topiramate que chez les patients traités par placebo)

Systèmes et appareils de l’organisme/

Placebo

Topiramate

Événement indésirable

(n=101)

(n=98)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

Blessure

Réaction allergique

12,9

16,3

14,3

Troubles des systèmes nerveux central et

périphérique

Démarche anormale

Ataxie

Hyperkinésie

Étourdissements

Troubles d’élocution/troubles reliés à la parole

Aggravation des convulsions

Hyperréflexie

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

Salivation accrue

Constipation

Gastro-entérite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Soif

Troubles des plaquettes, du saignement et de la

coagulation

Purpura

Épistaxis

Troubles nerveux

Somnolence

15,8

25,5

Page 30 sur 75

Tableau 1.5 : Incidence (%) des événements indésirables associés au traitement lors d’études cliniques

pédiatriques à l’échelle mondiale sur le traitement d’appoint de l’épilepsie (2-16 ans)

a,b

. (Événements ayant

survenu chez ≥2 % des patients traités par le topiramate et observés plus souvent chez les patients traités

par le topiramate que chez les patients traités par placebo)

Systèmes et appareils de l’organisme/

Placebo

Topiramate

Événement indésirable

(n=101)

(n=98)

Anorexie

Nervosité

Trouble de la personnalité (troubles

comportementaux)

Difficulté à se concentrer/troubles de l’attention

Réaction agressive

Insomnie

Trouble de l’humeur

Trouble de la mémoire SAP

c

Labilité émotionnelle

Confusion

Ralentissement psychomoteur

14,9

24,5

14,3

11,2

10,2

Troubles du système reproducteur féminin

Leucorrhée

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Infection

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

36,6

36,7

Pneumonie

Troubles de la peau et des annexes

Troubles de la peau

Alopécie

Dermatite

Hypertrichose

Éruption érythémateuse

Troubles des voies urinaires

Incontinence urinaire

Troubles de la vision

Anomalie oculaire

Anomalie de la vue

Troubles des globules blancs et du SRE

Leucopénie

Les patients dans ces essais de traitement d’appoint recevaient soit un ou deux agents antiépileptiques en

concomitance, en plus du topiramate ou du placebo.

Les valeurs représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable. Certains patients peuvent

avoir signalé plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories

d’événements indésirables.

Non spécifié autrement

Aucun des patients pédiatriques ayant reçu un traitement d’appoint par le topiramate à raison de 5 à

9 mg/kg/jour lors d’essais cliniques contrôlés n’a eu à interrompre le traitement à cause

d’événements indésirables. Pendant la prolongation ouverte des essais cliniques contrôlés, environ

9 % des 303 patients pédiatriques ayant reçu des doses de topiramate pouvant atteindre

30 mg/kg/jour ont cessé le traitement en raison d’événements indésirables. Les événements

indésirables associés à l’abandon de la thérapie incluaient l’aggravation des convulsions (2,3 %), les

troubles du langage (1,3 %), et la difficulté à se concentrer/troubles de l’attention (1,3 %).

Page 31 sur 75

Lorsque les données sur l’innocuité des patients recevant du topiramate en tant que traitement

d’appoint, autant dans les essais à double insu que dans les essais ouverts (1 446 adultes et 303

enfants) ont été analysées, le profil des événements indésirables s’est révélé être similaire.

Effets indésirables moins fréquents du médicament (< 2 %) observés au cours des essais

cliniques

Les événements indésirables observés moins fréquemment, mais tout de même considérés

potentiellement pertinents sur le plan médical, comprenaient : altération du gout, troubles cognitifs

(non précisés) et psychose/symptômes psychotiques.

Chez les patients adultes et pédiatriques, la néphrolithiase a été signalée dans de rares occasions.

Des cas isolés d’événements thromboemboliques ont également été rapportés; une association de

cause à effet n’a pas été établie avec le médicament.

Dans le cadre d’essais cliniques avec le topiramate, l’incidence de l’ensemble des cas possibles

d’oligohidrose (diminution de la transpiration) a été de 0,25 %.

Lors d’essais cliniques portant sur le topiramate pour le traitement de l’épilepsie, la prophylaxie de

la migraine et d’autres indications encore sous investigation (obésité, trouble bipolaire et

neuropathie périphérique), des événements indésirables associés au suicide

sont survenus à un taux

de 0,8 % (84 cas/10 846 patients) dans les groupes recevant du topiramate versus 0,2 % (5 cas/3 150

patients) dans les groupes recevant un placebo. Bien que le temps moyen d’exposition ait été plus

long pour les patients sous le topiramate (environ 10 mois) que pour ceux sous le placebo (environ

5 mois), ces événements indésirables ont été signalés de façon aléatoire au cours de la période

d’exposition. Des tentatives de suicide sont survenues chez 0,3 % (33 cas/10 846 patients) des

patients traités par le topiramate par rapport à 0% pour les groupes par placebo. De ces 33

tentatives, un suicide accompli a été rapporté dans le cadre d’un essai à double insu sur le trouble

bipolaire et trois suicides accomplis ont été signalés lors de la phase ouverte des essais sur le trouble

bipolaire (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique

Les événements indésirables associés au suicide incluent : idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide et tout signe

d’automutilation.

P

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le Tableau 1.6 inclut les événements indésirables rapportés pour les patients participant à quatre

études multicentriques, randomisées en groupes parallèles et contrôlées par placebo à double insu,

portant sur la prophylaxie de la migraine avec un taux d’incidence pour tous les groupes traités au

topiramate d’au moins 2 % et supérieur au taux dans le groupe placebo. La plupart des événements

indésirables étaient d’intensité légère à modérée et se manifestaient plus souvent pendant la période

d’ajustement de la dose que pendant la période d’entretien.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour

Page 32 sur 75

l’estimation des taux.

Tableau 1.6 : Incidence (%) des événements indésirables, associés au traitement, lors d’essais cliniques sur la

migraine contrôlés par placebo lorsque le taux d’incidence était d’au moins 2 % chez les patients traités par

le topiramate et supérieur aux taux observés chez les patients traités par placebo

a

.

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme

Événement indésirable

Placebo

(n=445)

50

(n=235)

100

(n=386)

200

(n=514)

Organisme entier – troubles d’ordre général

Fatigue

Blessure

Asthénie

<1

Fièvre

Symptômes pseudogrippaux

<1

<1

<1

Allergie

<1

<1

<1

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Paresthésie

Étourdissements

Hypoesthésie

Troubles du langage

Contractions musculaires involontaires

Ataxie

<1

Trouble d’élocution/troubles reliés à la parole

<1

<1

Troubles du système gastro-intestinal

Nausée

Diarrhée

Douleur abdominale

Dyspepsie

Sècheresse de la bouche

Vomissements

Gastroentérite

Troubles auditifs et vestibulaires

Acouphène

<1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids

Soif

<1

Troubles du système musculosquelettique

Arthralgie

Néoplasmes

Néoplasme SAP

c

<1

<1

<1

Troubles psychiatriques

Anorexie

Somnolence

Troubles de la mémoire SAP

c

Difficulté à se concentrer/troubles de

l’attention

Insomnie

Anxiété

Troubles de l’humeur

Dépression

Nervosité

Confusion

Ralentissement psychomoteur

Diminution de la libido

Aggravation de la dépression

Page 33 sur 75

Tableau 1.6 : Incidence (%) des événements indésirables, associés au traitement, lors d’essais cliniques sur la

migraine contrôlés par placebo lorsque le taux d’incidence était d’au moins 2 % chez les patients traités par

le topiramate et supérieur aux taux observés chez les patients traités par placebo

a

.

Posologie de topiramate (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme

Événement indésirable

Placebo

(n=445)

50

(n=235)

100

(n=386)

200

(n=514)

Agitation

Troubles cognitifs SAP

c

<1

Troubles du système reproducteur féminin

Troubles menstruels

Troubles du système reproducteur masculin

Éjaculation précoce

Troubles du mécanisme de résistance

Infection virale

Otite moyenne

<1

Troubles du système respiratoire

Infection des voies respiratoires supérieures

Sinusite

Pharyngite

Toux

Bronchite

Dyspnée

Rhinite

Troubles de la peau et des annexes

Prurit

Autres troubles des sens

Altération du goût

Perte du goût

<1

Troubles du système urinaire

Infection des voies urinaires

Calculs rénaux

Troubles de la vision

Anomalie de la vue

<1

Vision brouillée

Conjonctivite

Les valeurs représentent le pourcentage de patients ayant signalé un événement indésirable. Certains patients peuvent avoir signalé

plus d’un événement indésirable pendant l’étude et peuvent être inclus dans plusieurs catégories d’événements indésirables.

La vision brouillée était le terme le plus fréquemment considéré en tant qu’anomalie de la vue. La vision brouillée était un terme

inclus représentant > 50 % des événements codés comme anomalies de la vue, terme préconisé.

Non spécifié autrement

Des 1 135 patients exposés au topiramate lors des études contrôlées par placebo, 25 % ont

abandonné le traitement en raison d’événements indésirables, par rapport à 10 % des 445 patients

traités par placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment associés à l’abandon de la

thérapie chez les patients traités par le topiramate incluent paresthésie (6,7 %), fatigue (4,3 %),

nausée (4,0 %), difficulté à se concentrer/troubles de l’attention (2,9 %), insomnie (2,7 %), anorexie

(2,1 %), et étourdissements (2,0 %).

Lors des essais contrôlés menés pendant six mois sur la prophylaxie de la migraine, la proportion

des patients ayant éprouvé au moins un événement de type cognitif était de 19 % pour la dose de

50 mg/jour de topiramate, de 22 % pour 100 mg/jour, de 28 % pour 200 mg/jour et de 10 % pour les

patients sous placebo. Ces événements indésirables liés à la dose commençaient généralement

durant la phase d’ajustement de la dose et persistaient souvent jusqu’à la phase d’entretien; mais,

Page 34 sur 75

dans de rares cas, se manifestaient pendant la phase d’entretien.

Le Tableau 1.7 énumère les événements indésirables qui étaient liés à la dose.

Tableau 1.7 : Incidence (%) d’événements indésirables liés à la dose provenant des essais contrôlés par

placebo portant sur la migraine

a

Topiramate Dosage (mg/jour)

Systèmes et appareils de l’organisme/

Événement indésirable

Placebo

(n=445)

50

(n=235)

100

(n=386)

200

(n=514)

Paresthésie

Fatigue

Nausée

Anorexie

Étourdissements

Perte de poids

Troubles de la mémoire SAP

c

Diarrhée

Difficulté à se concentrer/troubles de

l’attention

Somnolence

Hypoesthésie

Anxiété

Dépression

Troubles de l’humeur

Sècheresse de la bouche

Confusion

Contractions musculaires involontaires

Anomalie de la vue

<1

Calculs rénaux

Le taux d’incidence d’événements indésirables dans le groupe à 200 mg/jour était supérieur par

>

2 % ou plus au taux observés

autant dans les groupes recevant un placebo que chez les groupes à 50 mg/jour.

Non spécifié autrement

Autres effets indésirables observés durant les essais cliniques sur la migraine

Au cours de toutes les études cliniques portant sur le traitement prophylactique de la migraine

(incluant les essais à double insu et les prolongations ouvertes), le topiramate a été administré à

1 367 patients. Pendant ces études, tous les événements ont été notés par les investigateurs cliniques

selon leurs propres terminologies. Afin de fournir un estimé acceptable de la proportion d’individus

ayant éprouvé des événements indésirables, on a regroupé les événements de types similaires dans

un petit nombre de catégories standard en utilisant la terminologie modifiée du dictionnaire des

effets indésirables des médicaments de l’OMS (WHOART).

Les événements indésirables supplémentaires suivants n’ont pas été préalablement décrits et ont été

signalés par plus de 1 % des 1 367 patients traités par le topiramate lors des essais cliniques

contrôlés :

Organisme entier :

douleur, douleur thoracique, réaction allergique

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique :

maux de tête (céphalées), vertiges,

tremblements, troubles sensoriels, aggravation de la migraine

Troubles gastro-intestinaux :

constipation, reflux gastro-œsophagien, trouble dentaire

Troubles du système musculosquelettique :

myalgie

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation :

épistaxis

Troubles du système reproducteur féminin :

saignements intermenstruels

Troubles du mécanisme de résistance :

infection, candidose génitale

Page 35 sur 75

Troubles du système respiratoire :

pneumonie, asthme

Troubles de la peau et des annexes :

éruption cutanée, alopécie

Troubles de la vision :

anomalie de l’accommodation, douleur oculaire

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

En plus des événements indésirables rapportés au cours d’essais cliniques sur le topiramate, les

réactions médicamenteuses indésirables suivantes ont été signalées chez des patients recevant le

topiramate commercialisé mondialement depuis son homologation. Les réactions médicamenteuses

indésirables rapportées spontanément dans le cadre de l’utilisation postcommercialisation à

l’échelle mondiale sont énumérées dans le tableau 1.8 ci-dessous. Les réactions indésirables sont

classées selon leur fréquence, en utilisant la formule suivante (toutes calculées d’après les années-

patients d’exposition estimée) :

Très fréquent

> 1/10

Fréquent

> 1/100 et < 1/10

Peu fréquent

> 1/1 000 et < 1/100

Rare

> 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000

Les fréquences présentées ci-après reflètent des taux de signalement d’effets indésirables du

médicament issus de rapports spontanés et ne sont pas représentatives d’estimations plus précises

qui pourraient ressortir d’études cliniques ou expérimentales.

Tableau 1.8 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Événement indésirable

Taux de signalement

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très Rare

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

leucopénie et neutropénie

thrombocytopénie (thrombopénie)

Troubles métaboliques et nutritionnels

anorexie

acidose métabolique

hyperammoniémie

encéphalopathie hyperammoniémique

hypokaliémie

Troubles musculosquelettiques et des tissus

conjonctifs

douleur musculosquelettique

myalgie

arthralgie

enflure des articulations

gêne dans un membre

Troubles psychiatriques

dépression

agitation

somnolence

insomnie

altération de l’humeur

état confusionnel

trouble psychotique

agressivité

hallucination

idées suicidaires

Page 36 sur 75

Tableau 1.8 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Événement indésirable

Taux de signalement

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très Rare

tentatives de suicide

suicide

trouble expressif du langage

idées délirantes

trouble de la concentration

sentiment de désespoir

Troubles du système nerveux

paresthésie

crises convulsives

maux de tête (céphalées)

étourdissements

trouble de la parole

dysgueusie

amnésie

troubles de la mémoire

convulsions de sevrage médicamenteux

ataxie

hyperkinésie

Troubles oculaires

perturbations visuelles

vision brouillée

myopie

glaucome à angle fermé

douleur oculaire

maculopathie (incluant les anomalies du

champ visuel)

glaucome

sensation anormale dans l’œil

trouble d l’oculomotricité

œdème de la paupière

Troubles gastro-intestinaux

nausée

diarrhée

douleur abdominale

vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

alopécie

éruption cutanée

Troubles rénaux et urinaires

néphrolithiase

acidose tubulaire rénale

néphrocalcinose

Troubles d’ordre général et affections au point

d’administration

fatigue

oligohidrose

1, 7

pyrexie

sensation anormale

asthénie

déshydratation

bouffées congestives

bouffées de chaleur

œdème généralisé

Investigations

Page 37 sur 75

Tableau 1.8 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Événement indésirable

Taux de signalement

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très Rare

perte de poids

augmentation du taux des enzymes

hépatiques

gain pondéral

Affections du système immunitaires

Œdème allergique

Infections et infestations

rhinopharyngite

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Ophtalmologique

voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Rénal

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament

La plupart de ces rapports ont été signalés chez des enfants

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système endocrinien/métabolisme

Acidose métabolique

Des rares cas d’oligohidrose (diminution de la transpiration) ont été rapportés avec l’emploi du

topiramate. La majorité des rapports spontanés postcommercialisation ont été signalés chez des

enfants. Parmi les événements indésirables pouvant être liés à des cas potentiels d’oligohidrose, on

compte la déshydratation, l’hyperthermie et l’intolérance à la chaleur. On recommande une

hydratation adéquate avant de s’adonner à des activités telles que l’exercice physique ou

l’exposition à la chaleur (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme

À ce jour, de rares cas d’acidose métabolique ont été rapportés spontanément en

postcommercialisation. Dans certains cas, l’acidose s’est résolue après une réduction posologique

ou l’arrêt du topiramate (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme

De rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie ont été rapportés chez des patients

traités par le topiramate, en même temps que par l’acide valproïque ou d’autres médicaments

antiépileptiques (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament

Des rares cas de tentative de suicide et d’événements indésirables associés au suicide, y compris des

décès, ont été signalés spontanément en postcommercialisation chez des patients traités par le

topiramate seul ou en concomitance avec d’autres médicaments (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Psychiatrique

De très rares cas de réactions bulleuses touchant la peau et les muqueuses y compris le syndrome de

Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l’érythème polymorphe et le pemphigus) ont

été également signalés. La plupart de ces rapports concernent des patients qui prenaient d’autres

médicaments pouvant être associés aux réactions bulleuses de la peau et des muqueuses. Il y a aussi

eu plusieurs cas chez des patients recevant une monothérapie (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Réactions cutanées graves

Page 38 sur 75

Les événements indésirables qui suivent ne sont pas cités dans la liste ci-dessus et les données sont

insuffisantes pour appuyer une estimation de leur incidence ou pour établir une relation de cause à

effet.

Des rapports d’élévation des taux lors de tests de la fonction hépatique chez des patients prenant du

topiramate avec ou sans autres médicaments ont été reçus. On a signalé des cas isolés d’hépatite ou

d’insuffisance hépatique survenant chez des patients prenant des médicaments multiples lors du

traitement par le topiramate.

Tableau 1.9 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques dans au

moins une indication (adultes et enfants) :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

- lymphadénopathie

Peu fréquent

– Éosinophilie

Affections du système immunitaires

Peu fréquent –

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

– acidose hyperchlorémique

Affections psychiatriques

Fréquents

– agitation, anorgasmie, trouble de l’excitation sexuelle, affect abrasé, hallucinations

auditives, hallucinations visuelles, hypomanie, insomnie de début de nuit, amorphe, manie,

insomnie du milieu de la nuit, diminution de la sensation orgasmique, crise de panique, trouble

panique, réaction de panique, paranoïa, persévération, trouble de la lecture, état larmoyant,

pensées anormales

Affections du système nerveux

Fréquents –

dysarthrie, détérioration mentale, hypogueusie, hyperactivité psychomotrice

Peu fréquents

– hyperesthésie, agueusie, akinésie, anosmie, aphasie, sensation de brûlure,

syndrome cérébelleux, troubles du rythme circadien du sommeil, maladresse, crise convulsive

partielle complexe, diminution du niveau de conscience, étourdissements orthostatiques,

bave, dysesthésie, dysgraphie, dysphagie, dystonie, fourmillements, hypersomnie,

hypokinésie, hyposmie, neuropathie périphérique, parosmie, sommeil de mauvaise qualité,

prodromes de syncope, langage répétitif, perte sensorielle, syncope, aucune réaction aux

stimuli.

Inconnus

- apraxie, aura

Affections oculaires

Peu fréquents

– sécheresse oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, perception de la

profondeur visuelle altérée, amblyopie, blépharospasme, cécité transitoire, cécité unilatérale,

glaucome, mydriase, cécité nocturne, photopsie, presbytie, scotome scintillant, scotome

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquents

– douleur auriculaire, surdité, surdité unilatérale, gêne dans l’oreille, déficience

auditive

Page 39 sur 75

Affections cardiaques

Peu fréquents

– bradycardie sinusale, bradycardie

Affections vasculaires

Peu fréquents

– hypotension orthostatique, phénomène de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents

– dyspnée à l’effort, congestion nasale, hypersécrétion des sinus paranasaux

Affections gastro

intestinales

Fréquents –

gêne abdominale, gêne de l’estomac, paresthésie buccale, saignement gingival

Peu fréquents

–distension abdominale, abdomen sensible, odeur de l’haleine, gêne

épigastrique, flatulences, glossodynie, hypoesthésie buccale, douleur buccale

Inconnu

– pancréatite

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents –

spasmes musculaires, douleur thoracique musculosquelettique, contractions

fasciculaires, raideur musculosquelettique

Peu fréquents

– douleur au flanc, fatigue musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

– pollakiurie, hématurie, néphrocalcinose (la majorité des cas de néphrocalcinose ont

été rapportés chez les enfants)

Peu fréquents

– calcul urétéral, calcul urinaire, douleur rénale, incontinence

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents

– irritabilité, indolence, sensation d’ébriété, malaise, froideur des extrémités

Peu fréquents

– sensation de nervosité, œdème généralisé

Investigations

Fréquent

– test de la démarche en tandem anormal

Peu fréquents

– diminution du taux de bicarbonate sanguin, présence de cristaux urinaires,

diminution du nombre de globules blancs sanguins

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

– dysfonction érectile

Peu fréquent

– dysfonction sexuelle

Caractéristiques socio

environnementales

Fréquent

– difficultés d’apprentissage

Affections de la peau et du tissu sous

cutané

Peu fréquents

– hypoesthésie faciale, prurit généralisé, anhidrose, érythème, dyschromie

cutanée, odeur de peau anormale, enflure du visage, urticaire, urticaire localisée

Page 40 sur 75

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Dans toutes les études décrites ci-dessous, sauf indication du contraire, la dose maximale de

topiramate administrée était de 200 mg/jour.

Médicaments antiépileptiques (MAE)

Les interactions possibles entre le topiramate et les MAE courants ont été mesurées lors d’études

cliniques contrôlées sur la pharmacocinétique chez des patients atteints d’épilepsie. Les effets de

ces interactions sur les concentrations plasmatiques sont résumés dans le Tableau 1.10.

Tableau 1.10 : Interactions médicamenteuses pendant le traitement par le topiramate

Antiépileptique concomitant

Concentration de l’antiépileptique

Concentration du topiramate

Phénytoïne

Carbamazépine (CBZ) :

Époxyde de CBZ*

Acide valproïque

Phénobarbital

Primidone

Lamotrigine

↔**

↓11 %

↓59 %

↓40 %

↓14 %

↓13 %

à des doses de topiramate atteignant jusqu’à 400 mg/jour

N’est pas administré, mais est un métabolite actif de la carbamazépine

Aucun effet sur les concentrations plasmatiques (changement ≤ 15 %)

Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 25 % chez certains patients, généralement ceux qui recevaient la

phénytoïne selon un schéma posologique b.i.d.

Les concentrations plasmatiques ont diminué chez les patients individuels

Non étudié

Effets du topiramate sur d’autres MAE

L’association du topiramate avec d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,

phénobarbital, primidone) n’a aucun effet sur leur concentration plasmatique à l’état d’équilibre,

sauf chez quelques patients chez qui l’ajout du topiramate à la phénytoïne peut entraîner une

augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

L’effet du topiramate sur les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne à l’état d’équilibre

peut être lié à la fréquence des doses de phénytoïne. Une légère augmentation des concentrations

plasmatiques de phénytoïne à l’état d’équilibre a été observée, principalement chez les patients

recevant la phénytoïne en deux doses fractionnées. La légère augmentation peut être due à la nature

saturable de la pharmacocinétique de la phénytoïne et à l’inhibition du métabolisme de la

phénytoïne CYP2C19.

L’ajout d’un traitement par le topiramate à la phénytoïne doit être guidé par les résultats cliniques.

En général, tel que démontré dans les essais cliniques, les ajustements posologiques ne sont pas

nécessaires. Cependant, on devrait surveiller les taux des phénytoïnes chez tout patient recevant de

la phénytoïne et présentant des signes cliniques ou des symptômes de toxicité. Les effets de ces

interactions sur les concentrations plasmatiques sont résumés dans le Tableau 1.10.

Page 41 sur 75

Effets d’autres agents antiépileptiques sur le topiramate

Phénytoïne et carbamazépine

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques du topiramate.

L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et/ou de la carbamazépine pendant un traitement d’appoint par

le topiramate peut nécessiter un ajustement de la dose de topiramate. Pour ce faire, on devrait

ajuster la dose jusqu’à l’atteinte de l’effet clinique.

Acide valproïque

L’ajout ou le retrait de l’acide valproïque ne provoque pas de changements cliniquement

significatifs des concentrations plasmatiques du topiramate, et, par conséquent, ne requiert aucun

ajustement posologique du topiramate. Les effets de ces interactions sont résumés dans le Tableau

1.10.

On a signalé de rares cas d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie dans les rapports de

pharmacovigilance chez des patients recevant du topiramate en monothérapie ou en concomitance

avec de l’acide valproïque ou d’autres agents antiépileptiques. La plupart des cas impliquaient

l’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque. Cet effet indésirable n’est pas la

conséquence d’une interaction pharmacocinétique entre le topiramate et l’acide valproïque. La

prudence est donc de mise lorsque la polythérapie est nécessaire (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Hyperammoniémie et encéphalopathie

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la

surveillance après commercialisation

L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été également associée à une

hypothermie (avec ou sans hyperammoniémie) chez des patients ayant toléré l’un ou l’autre de ces

médicaments en monothérapie. Il pourrait être indiqué de faire preuve de prudence en examinant les

taux sanguins d’ammoniaque des patients chez lesquels on a signalé la survenue d’une hypothermie

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme,

Hypothermie associée à l’utilisation concomitante d’acide valproïque

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine :

Dans une étude à dose unique, l’ASC de la concentration sérique de digoxine a diminué

de 12 % en raison de l’administration concomitante de topiramate (200 mg/jour). Aucune étude à

doses multiples n’a été menée. Lorsque le topiramate est ajouté ou interrompu chez des patients

traités par la digoxine, on doit porter une attention particulière et systématiquement surveiller les

taux sériques de digoxine.

Dépresseurs du SNC :

L’administration concomitante de topiramate et d’alcool ou d’autres agents

dépresseurs du SNC n’a pas été évaluée dans le cadre d’études cliniques. L’utilisation de topiramate

en concomitance avec l’alcool ou d’autres agents dépresseurs du SNC n’est pas recommandée.

Contraceptifs oraux :

Topiramate (50-200 mg/jour) chez des volontaires en bonne santé

Dans une étude sur les interactions pharmacocinétiques menée auprès de volontaires sains, les

sujets ont été stratifiés en groupes d’obèses versus non obèses (n=12 versus n=12). On a administré

aux sujets des deux groupes un produit contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 35 µg

d’éthinylestradiol en concomitance avec du topiramate (50 à 200 mg/jour), en l’absence de tout

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autre médicament. Pour ce qui est de la composante éthinylestradiol, tant les sujets obèses que les

sujets non obèses ont démontré des diminutions de l’ASC et de la C

moyennes avec la dose de

200 mg/jour, (-10,7 % et -9,4 % versus -15,2 % et -11,3 %, respectivement) qui n’étaient pas

statistiquement significatives. Les changements chez les sujets individuels variaient de diminutions

d’environ 35 % à 90 % chez cinq individus à des augmentations d’approximativement 35 % à 60 %

chez trois individus. Aux doses de 50 et 100 mg/jour de topiramate, des changements similaires de

l’ASC et de la C

moyennes ont été observés chez les volontaires non obèses. La signification

clinique de ces changements n’est pas connue. Quant à la composante de noréthindrone, seul le

groupe de sujets non obèses a affiché une diminution (-11,8 %). Compte tenu des baisses reliées à la

dose de la composante éthinylestradiol chez les patients épileptiques recevant du topiramate en tant

que traitement d’appoint (ci-après), et le fait que la dose recommandée peut atteindre 400 mg/jour,

il est possible qu’on observe des diminutions plus importantes aux doses supérieures à 200 mg/jour

en monothérapie.

Topiramate en tant que traitement d’appoint en association avec de l’acide valproïque chez des

patientes épileptiques

Dans une étude sur les interactions pharmacocinétiques, des patientes épileptiques ont reçu du

topiramate en tant que traitement d’appoint en association avec de l’acide valproïque et un produit

contraceptif oral renfermant de le noréthindrone (1 mg) et de l’éthinylestradiol (35 µg). Lors de

cette étude, le topiramate n’a pas eu d’effet significatif sur la clairance de la noréthindrone

administrée par voie orale. Les taux sériques de la composante œstrogène ont diminué par 18 %,

21 % et 30 % avec des doses quotidiennes respectives de 200, 400 et 800 mg de topiramate. Peu de

données existent concernant l’interaction entre l’acide valproïque et les contraceptifs oraux.

En vue des résultats des deux études ci-dessus, l’efficacité des contraceptifs oraux à faible dosage

(p. ex. 20 µg) peut se trouver réduite, tant dans le cas d’une monothérapie par topiramate que dans

le cas de son utilisation comme traitement d’appoint. Pour ce qui est des doses de topiramate

pouvant atteindre 200 mg/jour, y compris la dose de 100 mg/jour recommandée pour la prophylaxie

de la migraine, la diminution moyenne de l’exposition à la noréthindrone et à l’éthinylestradiol

attribuable au traitement par le topiramate n’est pas significative, bien que des variations marquées

soient possibles chez les patientes individuelles. Lorsque le traitement antiépileptique requiert des

posologies supérieures à 200 mg/jour, on doit s’attendre à des diminutions significatives de

l’exposition à l’éthinylestradiol liées à la dose. Les patientes recevant des doses de topiramate

supérieures à 200 mg/jour devraient prendre des contraceptifs oraux qui renferment au moins 30 µg

d’estrogène.

La possibilité d’une efficacité contraceptive réduite et de saignements intermenstruels accrus doit

être prise en compte chez les patientes prenant un contraceptif œstroprogestatif oral en même temps

que le topiramate. On devrait demander aux patientes prenant des contraceptifs contenant un

œstrogène de signaler tout changement au niveau de leurs saignements menstruels. L’efficacité

contraceptive peut se trouver réduite même en l’absence de saignements intermenstruels.

Hydrochlorothiazide (HCTZ) :

Une étude d’interaction médicamenteuse menée en groupes

parallèles auprès de volontaires en bonne santé (12 hommes, 11 femmes) évaluait la

pharmacocinétique à l’état d’équilibre du diurétique HCTZ (25 mg toutes les 24 heures) et du

topiramate (96 mg toutes les 12 heures) lorsque administrés seuls ou en concomitance. Les résultats

de cette étude indiquent que la C

moyenne du topiramate a augmenté de 27 % et que l’ASC

moyenne a augmenté de 29 % lorsqu’on a ajouté l’HCTZ au topiramate. La signification clinique de

cette variation statistiquement significative est inconnue. Or, l’utilisation concomitante de

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topiramate et d’HCTZ pourrait nécessiter un ajustement à la baisse de la dose de topiramate. La

pharmacocinétique du HCTZ à l’état d’équilibre n’a pas été influencée de façon significative par

l’administration concomitante du topiramate. De plus, des baisses plus marquées du potassium

sérique ont été observées lors du traitement en concomitance que lorsque l’un ou l’autre des

médicaments était administré seul, autant en termes de pourcentages de patients avec des valeurs de

potassium sérique de < 3,6 mEq/L à la fin de chaque période de traitement [61 % (14/23) avec le

traitement concomitant versus 27 % (3/11) avec le topiramate seul versus 25 % (3/12) avec l’HCTZ

seul] et en variation moyenne par rapport aux valeurs au début de l’étude (environ -0,60 mEq/L

pour le traitement en concomitance versus -0.25 mEq/L pour le topiramate seul versus -0,12 mEq/L

pour l’HCTZ seul). Un des sujets hypokaliémiques traité en concomitance avait aussi obtenu des

résultats anormaux à l’ÉCG (variation non spécifique des ondes ST-T), qui pourraient être liés à la

baisse de taux de potassium plasmatique. Voir également

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme

Baisse du taux de potassium sérique lors

de la coadministration d’hydrochlorothiazide

Metformine :

Une étude d’interaction médicament-médicament menée chez 18 volontaires sains,

âgés entre 18 et 37 ans, a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la metformine et du

topiramate dans le plasma lorsque la metformine (500 mg b.i.d.) était administrée seule et lorsque la

metformine et le topiramate (50, 75 et 100 mg) étaient administrés simultanément pendant six jours

consécutifs. Les résultats de cette étude indiquaient que la C

et l’ASC

0-12h

moyennes de la

metformine augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, tandis que la clairance plasmatique

apparente (CL/F) diminuait de 20 % lorsque la metformine était coadministrée avec le topiramate

(en doses croissantes atteignant 100 mg b.i.d.). Le topiramate n’a eu aucun effet sur le T

de la

metformine. Les effets de doses plus élevées de topiramate (> 100 mg b.i.d.) sur la metformine ne

sont pas connus. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la

metformine est incertaine. La clairance plasmatique du topiramate semble être réduite quand il est

administré avec la metformine. L’étendu du changement de la clairance est inconnu.

La signification clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate est

incertaine. Lorsque le topiramate est ajouté ou interrompu chez des patients traités par la

metformine, on doit porter une attention particulière à leur surveillance systématique pour assurer

un contrôle adéquat de leur état diabétique.

Glyburide :

Une étude d’interaction médicament-médicament à été menée chez 28 patients atteints

de diabète de type 2, âgés de 38-68 ans et ayant un IMC de 25-40 kg/m

, pour évaluer la

pharmacocinétique à l’état d’équilibre du glyburide et du topiramate dans le plasma alors que le

glyburide (5 mg/jour) était administré en monothérapie et ou en concomitance avec le topiramate

(150 mg/jour) pendant 48 jours consécutifs. On a observé une réduction statistiquement

significative de l’exposition systémique au glyburide lorsque celui-ci était combiné au topiramate,

telle que la C

et l’ASC

moyennes ont diminué de 22 % et 25 %, respectivement, tandis que la

CL/F moyenne augmentait de 21 %. L’exposition systémique aux métabolites actifs, le 4-

trans

hydroxyglyburide et le 3-

cis

-hydroxyglyburide, a également diminué de façon statistiquement

significative de 13 % et 15 %, respectivement. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du

topiramate n’a pas été affectée par l’administration concomitante du glyburide. La signification

clinique de l’effet du glyburide sur la pharmacocinétique du topiramate est incertaine. Des baisses

de légères à modérées du bicarbonate sérique sans acidose métabolique ont été associées à l’ajout

du topiramate (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Système

endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique

). Les effets de doses plus élevées de topiramate

(> 150 mg/jour) sur le glyburide sont inconnus. Lorsque le topiramate est ajouté au traitement par

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le glyburide ou que le glyburide est ajouté au traitement par le topiramate, on doit porter une

attention particulière à la surveillance systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat

de leur état diabétique.

Pioglitazone :

Une étude d’interaction médicament-médicament menée chez des volontaires en

bonne santé (26 hommes, 26 femmes) a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du

topiramate et de l’agent antidiabétique, pioglitazone, lorsque administré en monothérapie et en

concomitance. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont demeurés inchangés; l’ASC

moyenne de la pioglitazone a diminué de 15 %, et la C

moyenne a augmenté de façon non

significative de 10 %, mais certains des sujets présentaient des augmentations marquées et trois des

quatre valeurs les plus élevées ont été relevées chez des hommes. De plus, chacun des métabolites

actifs, hydroxylé et cétonique, présentait une baisse moyenne de la C

et de l’ASC (environ 15 %

pour le métabolite hydroxylé et 60 % pour le métabolite cétonique). La signification clinique de ces

observations n’est pas connue. Lorsqu’on ajoute le topiramate à un traitement par la pioglitazone

ou lorsque la pioglitazone est ajoutée au traitement par le topiramate, on doit porter une attention

particulière à la surveillance systématique des patients pour assurer un contrôle adéquat de leur état

diabétique.

Lithium :

Volontaires en bonne santé :

Une étude d’interaction médicament-médicament menée chez douze volontaires en bonne santé,

âgés de 20 à 40 ans, a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du lithium dans le plasma

lorsque le lithium (300 mg q8h) était administré pendant 14 jours et que le topiramate (en doses

croissantes atteignant 100 mg q12h) était administré en concomitance pendant les six derniers jours.

Selon l’analyse des données des douze sujets, l’exposition systémique au lithium a réduit de façon

statistiquement significative en présence de topiramate, à tel point que la C

et l’ASC

0-8h

diminué de 20 % et 18 %, respectivement, tandis que la CL/F et la CL

moyennes augmentaient de

36 % et 12 %, respectivement. On n’a pu mesurer les creux des concentrations du lithium chez un

des sujets au Jour 14, ce qui pourrait être indicateur d’une dose oubliée. En excluant ce sujet des

analyses, l’exposition systémique au lithium était légèrement réduite en présence de topiramate

(12 % pour la C

, 10 % pour l’ASC

) tandis que la CL/F et la CL

moyennes augmentaient de

11 % et 16 %, respectivement. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la

pharmacocinétique du lithium est incertaine. Les effets de doses plus élevées de topiramate

(> 200 mg/jour) sur la pharmacocinétique du lithium demeurent inconnus.

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Une étude d’interaction médicament-médicament a été menée chez 31 patients atteints de différents

types de troubles bipolaires, âgés de 20-60 ans, pour évaluer la pharmacocinétique à l’état

d’équilibre du lithium et du topiramate lorsqu’administrés en concomitance. Les sujets ont été

randomisés de façon à recevoir soit de faibles doses de topiramate atteignant 200 mg/jour ou de

fortes doses de topiramate atteignant 600 mg/jour. Les profils pharmacocinétiques du lithium ont

été mesurés après 1 semaine et 3 semaines d’administration continue de lithium. La

pharmacocinétique du lithium est demeurée inchangée pendant le traitement par le topiramate à des

doses allant jusqu’à 200 mg/jour, ainsi qu’au cours d’un traitement par le topiramate à court terme

(une semaine) à des doses atteignant 600 mg/jour. À la suite d’un traitement par le topiramate à des

doses atteignant 600 mg/jour pendant trois semaines, on a observé une augmentation

statistiquement significative de l’exposition systémique au lithium (environ 27 % pour la C

l’ASC). L’exposition au topiramate était semblable dans les deux groupes, faibles doses et fortes

doses, après une semaine et trois semaines de traitement continu en présence de lithium. Les effets

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de doses plus élevées de topiramate (> 600 mg/jour) sur le lithium n’ont pas fait l’objet d’études et

demeurent inconnus. On doit surveiller les taux de lithium lorsque le lithium est coadministré avec

le topiramate et les ajustements de doses pour le lithium devraient être basés sur le taux de lithium,

ainsi que sur l’évolution clinique du patient.

Rispéridone :

Volontaires en bonne santé :

Une étude d’interaction médicament-médicament a été menée chez 12 volontaires en bonne santé (6

hommes, 6 femmes), âgés de 28-40 ans, portant sur l’administration d’une dose unique de

rispéridone (2 mg) et de doses multiples de topiramate (selon un schéma d’ajustement de la dose

atteignant 200 mg/jour). En présence de topiramate, l’exposition systémique à la fraction active

totale (rispéridone + 9-hydroxy-rispéridone) était réduite de telle façon que l’ASC

0-∞

moyenne avait

diminuée de 11% et que la C

affichait une réduction statistiquement significative (18 %). En

présence du topiramate, l’exposition systémique au rispéridone était réduite de façon

statistiquement significative, présentant des C

et ASC

0-∞

moyennes réduites de 29 % et 23 %,

respectivement. La pharmacocinétique de la 9-hydroxy-rispéridone est demeurée inchangée. Les

effets d’une dose unique (2 mg/jour) de rispéridone sur la pharmacocinétique de doses multiples de

topiramate n’ont pas été étudiés. Par conséquent, les patients recevant de la rispéridone en

association avec du topiramate devraient être surveillés de près pour suivre la réponse clinique à la

rispéridone.

Patients atteints d’un trouble bipolaire

Une étude d’interaction médicament-médicament a été menée chez 52 patients atteints de différents

types de troubles bipolaires (24 hommes, 28 femmes), âgés de 19-56 ans, pour évaluer la

pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la rispéridone et du topiramate lorsqu’administrés en

concomitance. Les sujets admissibles ont été stabilisés avec une dose de rispéridone variant de 1-

6 mg/jour pour deux à trois semaines. Ensuite, le topiramate a été initié en doses croissantes

atteignant 100, 250 et 400 mg/jour, en association avec la rispéridone pendant jusqu’à six semaines.

On a ensuite diminué la dose de rispéridone jusqu’à l’arrêt complet sur une période de quatre

semaines, tout en poursuivant l’administration du topiramate (jusqu’à 400 mg/jour). On a observé

une réduction statistiquement significative de l’exposition systémique à la rispéridone (16 % et

33 % pour l’ASC

et 13 % et 34 % pour la C

aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement).

Des modifications minimes ont été signalées au niveau de la pharmacocinétique de la fraction active

totale (rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone) et de la 9-hydroxy-rispéridone. L’exposition

systémique au topiramate était légèrement réduite (12,5 % pour la C

moyenne et 11 % pour

l’ASC

moyenne) en présence de rispéridone, ce qui s’est révélé statistiquement significatif. Aucun

changement cliniquement significatif n’a été observé quant à l’exposition systémique à la fraction

active totale de la rispéridone ou au topiramate. Les effets de plus fortes doses de topiramate

(>400 mg/jour) sont inconnus. Les patients atteints de trouble bipolaire recevant de la rispéridone

en association avec du topiramate devraient être surveillés de près pour suivre la réponse clinique à

la rispéridone.

Halopéridol :

La pharmacocinétique d’une dose unique de l’antipsychotique halopéridol (5 mg) n’a

pas été affectée chez 13 adultes sains (6 hommes, 7 femmes) à qui on a administré des doses

multiples de topiramate (200 mg/jour).

Venlafaxine :

Une étude d’interaction médicament-médicament a été menée chez 26 volontaires en

bonne santé (16 hommes/10 femmes, âgés 18-40 ans, avec un IMC variant de 25 à 30 kg/m

pour

évaluer l’interaction entre la venlafaxine et le topiramate. Les sujets ont reçu une dose unique de

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150 mg de venlafaxine à libération prolongée et des doses multiples de topiramate selon un schéma

d’ajustement de la dose atteignant 150 mg/jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la dose

unique de venlafaxine n’ont pas été affectés par le traitement par le topiramate. Tandis que la C

l’ASC ∞ et la CL/F du métabolite actif, O-desméthyl-venlafaxine, demeuraient inchangées, la

clairance rénale du métabolite a augmenté de 53 % pendant le traitement par le topiramate. Ces

augmentations de l’excrétion urinaire de l’O-desméthyl-venlafaxine, observées pendant le

traitement par le topiramate, n’ont eu aucun effet sur l’exposition systémique. La

pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate n’a pas été affectée par l’administration

répétée d’une dose quotidienne de venlafaxine pendant cinq jours. Les effets de plus fortes doses de

topiramate (>150 mg/jour) sur la pharmacocinétique de la venlafaxine et de plus fortes doses de

venlafaxine jusqu’à une dose maximale de 375 mg/jour sur la pharmacocinétique du topiramate ne

sont pas connus.

Amitriptyline :

On a observé une augmentation de 12 % de l’ASC et de la C

pour

l’antidépresseur tricyclique amitriptyline (25 mg/jour) chez 18 sujets normaux (9 hommes, 9

femmes) recevant 200 mg/jour de topiramate. Certains sujets ont présenté des changements

importants dans les concentrations d’amitriptyline, soit à la hausse ou à la baisse, en présence du

topiramate; tout ajustement de la dose de l’amitriptyline devrait être fondé sur la réponse clinique

du patient et non en fonction des taux plasmatiques.

Pizotifène :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) chez 19 volontaires en

bonne santé (12 hommes, 7 femmes) a eu peu d’effet sur la pharmacocinétique de

l’antihistaminique pizotifène après l’administration de doses quotidiennes de 1,5 mg. On a observé

une réduction moyenne de 12 % et 15 %, respectivement, de la C

et de l’ASC du topiramate chez

les volontaires (12 hommes et 7 femmes) recevant 200 mg/jour de topiramate et 1,5 mg/jour de

pizotifène. Cette variation n’est pas considérée significative sur le plan clinique.

Dihydroergotamine :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) chez 24

volontaires en bonne santé (12 hommes, 12 femmes) a eu peu d’effet sur la pharmacocinétique

d’une dose de 1 mg dihydroergotamine administrée par voie sous-cutanée et, similairement,

l’administration sous-cutanée de 1 mg de dihydroergotamine a eu peu d’effet sur la

pharmacocinétique d’une dose quotidienne de 200 mg de topiramate.

Sumatriptan :

L’administration de doses multiples de topiramate (200 mg/jour) chez 24 volontaires

en bonne santé (14 hommes, 10 femmes) a eu peu d’effet sur la pharmacocinétique de doses

uniques de sumatriptan, un antimigraineux, administré soit par voie orale (100 mg) soit par voie

sous-cutanée (6 mg).

Propranolol :

L’administration de doses multiples de topiramate (100, ensuite 200, mg/jour) chez

34 volontaires en bonne santé (17 hommes, 17 femmes) a eu peu d’effet sur la pharmacocinétique

du propranolol administré en doses quotidiennes de 160 mg. On a observé une augmentation de

17 % de la C

du métabolite 4-OH-propranolol à 100 mg/jour de topiramate. L’administration de

doses de propranolol de 80, puis de 160 mg/jour à 39 volontaires (27 hommes et 12 femmes) a

exercé un effet proportionnel à la dose sur l’exposition au topiramate (200 mg/jour). Aux doses

quotidiennes de propranolol de respectivement 80 et 160 mg, l’augmentation de la C

topiramate a atteint environ 9 % et 16 %, et celle de l’ASC environ 9 % et 17 %.

Diltiazem :

Une étude d’interaction médicament-médicament a été menée auprès de 28 volontaires

en bonne santé (13 hommes /15 femmes, âgés de 18-45 ans et ayant un IMC de 25-35 kg/m

pour

évaluer l’interaction entre le topiramate et le diltiazem. Les sujets admissibles ont reçu une dose

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unique de diltiazem à libération prolongée de 240 mg et des doses multiples de topiramate selon un

schéma d’ajustement de la dose atteignant 150 mg/jour. L’exposition systémique au diltiazem était

réduite de façon statistiquement significative pendant le traitement par le topiramate, alors que la

et l’ASC∞ diminuaient de 10 % et 25 %, respectivement, à la suite de l’administration d’une

dose unique. On observait une augmentation de la CL/F du diltiazem d’environ 30 %. L’exposition

systémique au métabolite actif, désacétyl diltiazem, était réduite de façon statistiquement

significative pendant le traitement par le topiramate, alors que la C

et l’ASC

diminuaient de

27 % et 18 %, respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique du métabolite

actif, N-déméthyl-diltiazem, n’étaient pas affectés par le topiramate. Après l’administration répétée

de doses quotidiennes de diltiazem pendant cinq jours, l’exposition systémique au topiramate à

l’état d’équilibre était supérieure pendant le traitement par le diltiazem, alors que la C

et l’ASC

augmentaient d’environ 17 % et 20 %, respectivement, et la CL/F diminuait de 16 %. Les effets des

doses plus élevées de topiramate (> 150 mg/jour) sur la pharmacocinétique du diltiazem ou ses

métabolites n’ont pas été étudiés. Dans l’ensemble, la signification clinique de ces observations

demeure incertaine.

Les anticoagulants antagonistes de la vitamine K :

une diminution du temps de

prothrombine/rapport international normalisé (TP/RIN) a été signalée après l’administration

concomitante de topiramate et d’anticoagulants antagonistes de la vitamine K. Lors de

l’administration concomitante d’un traitement à base de topiramate et d’anticoagulants antagonistes

de la vitamine K, une surveillance étroite du RIN doit être effectuée.

Flunarizine :

Patients atteints de migraine – Effets du topiramate sur la pharmacocinétique de la flunarizine

La dose de flunarizine utilisée dans cette étude représente la moitié de la dose quotidienne

recommandée. Une étude d’interaction médicament-médicament menée auprès de 47 patients ayant

des antécédents de migraine (13 hommes, 34 femmes), âgés de 20-53 ans, a évalué la

pharmacocinétique de la flunarizine à l’état d’équilibre alors que le topiramate était administré en

concomitance. Les sujets avaient pris de la flunarizine pendant une période d’au moins quatre

semaines avant le début de l’étude. Un des sous-groupes a reçu de la flunarizine seule (5 mg toutes

les 24 heures) pendant 81 jours, et un deuxième sous-groupe a reçu de la flunarizine (5 mg toutes

les 24 heures) pendant 81 jours en concomitance avec du topiramate (selon un schéma d’ajustement

de la dose atteignant 50 mg/jour et, par la suite, 100 mg/jour) à partir du Jour 4 jusqu’à la dose du

matin du Jour 82.

La C

moyenne de la flunarizine a diminué de 22 % avec l’administration concomitante du

topiramate à raison de 50 mg/jour. Lors du traitement concomitant avec le topiramate à des doses de

100 mg/jour, les estimations de la C

sont revenues aux valeurs observées pendant le traitement

par la flunarizine seule. L’ASC

0-24

moyenne pour la flunarizine était semblable avec

l’administration concomitante du topiramate à 50 mg/jour et augmentait de 16 % avec des doses de

100 mg/jour de topiramate par rapport au traitement par la flunarizine seule. La CL/F moyenne de la

flunarizine n’était pas affectée par l’administration de topiramate. L’exposition systémique au

topiramate (C

et ASC

0-12

) a doublé lorsque la dose de topiramate a augmenté de 50 mg/jour à

100 mg/jour. La CL/F moyenne était comparable pendant l’administration des deux doses et elle

était conforme aux estimations préalablement observées auprès de volontaires en bonne santé. Il est

peu probable que ces changements aient une quelconque signification clinique. Cependant, il

n’existe aucune donnée sur les effets de doses plus élevées de topiramate sur les concentrations de

flunarizine. Il n’existe pas non plus de données sur l’interaction du topiramate et de la flunarizine

chez des patients avec des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie.

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Agents favorisant la néphrolithiase :

Le topiramate, lorsqu’utilisé en concomitance avec d’autres

agents favorisant la néphrolithiase, tels que les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, ex.

acétazolamide, peut accroître le risque de néphrolithiase. Lors de la prise de topiramate, on doit

éviter de tels agents puisqu’ils peuvent créer un environnement physiologique qui augmente le

risque de formation de calculs rénaux (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du

topiramate.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions médicament-laboratoire

On n’a observé aucune interaction du topiramate avec les tests de laboratoires les plus courants.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

Chez les patients avec ou sans antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt d’un

traitement par le topiramate devrait se faire de façon progressive pour minimiser le risque de crises

convulsives ou l’augmentation de leur fréquence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités

Lors d’essais cliniques chez des adultes atteints d’épilepsie, les posologies ont été réduites de 50-

100 mg/jour à intervalles d’une semaine. Lors d’essais cliniques chez des enfants, le topiramate a

été retiré progressivement sur une période de deux à huit semaines.

Lors d’essais cliniques chez des adultes recevant du topiramate pour la prophylaxie de la migraine,

les posologies étaient réduites de 25-50 mg/jour à intervalles d’une semaine (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités

Dans les cas où l’arrêt rapide de topiramate s’avère nécessaire pour des raisons médicales, une

surveillance appropriée est recommandée. (Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Généralités

Considérations posologiques

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients sous hémodialyse

Patients atteints de maladie hépatique

Traitement prophylactique de la migraine : La survenue des crises convulsives au cours de la

grossesse représente un risque significatif tant pour la mère que pour l’enfant. Par conséquent, la

prescription de topiramate

pour éviter la survenue de crises convulsives l’emporte sur le risque

de malformation du fœtus. Cependant, le fait de prendre du topiramate

pour prévenir les crises

migraineuses ne l’emporte pas sur ce risque. Par conséquent,

le topiramate

est contre-indiqué en

cas de grossesse et chez les femmes en mesure de procréer qui n’utilisent pas une méthode

efficace de contraception (voir

CONTRE-INDICATIONS

Page 49 sur 75

Posologie recommandée et ajustement de la dose

On peut prendre les comprimés de topiramate sans égard aux repas.

É

PILEPSIE

Monothérapie

Adultes et enfants (âgés de 6 six ans et plus)

La dose cible de départ recommandée pour le topiramate en monothérapie chez les adultes et les

enfants âgés de six ans et plus est de 100 mg/jour et la dose maximale recommandée est de

400 mg/jour, fractionnées en deux prises, au besoin et selon la tolérance.

Le schéma d’ajustement de la dose pour atteindre une dose de 100 mg/jour de topiramate en

monothérapie est :

Semaine 1

Semaines 2-3

Semaines 3-4

Dose du matin

Aucune

25 mg

50 mg

Dose du soir

25 mg

25 mg

50 mg

Si des doses supérieures à 100 mg/jour s’avèrent nécessaires, la dose peut être augmentée à

intervalles d’une semaine à raison de 50 mg/jour jusqu’à un maximum de 400 mg/jour. La dose et le

schéma d’ajustement de la dose devraient être guidés par la réponse clinique du patient. Chez

certains patients, il peut s’avérer bénéfique de suivre un schéma d’ajustement de la dose qui soit

moins agressif. Les doses quotidiennes supérieures à 400 mg n’ont pas été étudiées de façon

adéquate. Seulement 14 patients pédiatriques ont reçu 500 mg/jour de topiramate dans le cadre

d’essais cliniques contrôlés (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, É

PILEPSIE

, Effets indésirables du

médicament observés au cours des essais cliniques, Tableau 1.2

Thérapie d’appoint

Adultes (âgés de 17 ans et plus)

Il est recommandé, lors de l’utilisation de topiramate en tant que thérapie d’appoint, de commencer

par une dose de 50 mg/jour, suivi d’une augmentation de la dose selon le besoin et la tolérance du

patient jusqu’à l’atteinte d’une dose efficace. La dose peut être augmentée de 50 mg/jour à

intervalles d’une semaine et fractionnée en deux prises. Chez certains patients, il peut s’avérer

bénéfique d’administrer des doses initiales plus faibles, ex. 25 mg et/ou d’adopter un schéma

d’ajustement de la dose qui soit moins agressif. Certains patients pourraient obtenir un bon niveau

d’efficacité avec une seule dose par jour.

La posologie quotidienne recommandée en guise de dose totale d’entretien est de 200 à

400 mg/jour fractionnée en deux prises. Les doses supérieures à 400 mg/jour n’ont pas semblé

améliorer la réponse et ont été associées à une incidence plus élevée d’événements indésirables. La

dose maximale recommandée est de 800 mg/jour. Les doses quotidiennes dépassant 1 600 mg

n’ont pas été étudiées.

Enfants (âgés de 2-16 ans)

On recommande d’initier le topiramate en tant que traitement d’appoint à raison de 25 mg (ou

moins, selon la base de 1 à 3 mg/kg/jour) tous les soirs pour la première semaine, suivi d’un schéma

d’ajustement de la dose en vue d’atteindre une dose efficace selon le besoin et la tolérance du

patient. La posologie devrait ensuite être augmentée à intervalles d’une ou deux semaines par

paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (fractionnée en deux prises). Chez certains patients, il peut s’avérer

Page 50 sur 75

bénéfique d’administrer des doses initiales plus faibles et/ou d’adopter un schéma d’ajustement de

la dose qui soit moins agressif.

La posologie quotidienne recommandée en guise de dose totale d’entretien est d’environ 5 à

9 mg/kg/jour fractionnée en deux prises.

Arrêt du traitement

Chez les patients avec des antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt du traitement par

le topiramate devrait être progressif afin de minimiser le risque de crises convulsives ou

d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques, les posologies quotidiennes ont

été réduites de 50 à 100 mg par intervalle d’une semaine chez les adultes atteints d’épilepsie.

Lors d’essais cliniques chez des enfants, le traitement par le topiramate était graduellement réduit

sur une période de deux à huit semaines jusqu’à l’arrêt complet.

Dans les cas où l’arrêt rapide de topiramate s’avère nécessaire pour des raisons médicales, une

surveillance appropriée est recommandée.

P

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Adultes

La dose quotidienne totale habituelle de topiramate en tant que traitement pour la prophylaxie de la

migraine est de 100 mg/jour, fractionnée en deux prises. La dose et le schéma d’ajustement de la

dose devraient être guidés par la réponse clinique du patient. Au besoin, on peut effectuer

l’ajustement de la dose à intervalles plus espacés. L’administration de doses supérieures à

100 mg/jour n’apporte aucun avantage supplémentaire et l’incidence de certains événements

indésirables augmente avec la dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES,

P

ROPHYLAXIE DE LA

MIGRAINE

, Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques,

Tableau

1.7

Le schéma d’ajustement de la dose recommandé pour atteindre une dose de 100 mg/jour de

topiramate pour la prophylaxie de la migraine est :

Dose du matin

Dose du soir

Semaine 1

Aucune

25 mg

Semaine 2

25 mg

25 mg

Semaine 3

25 mg

50 mg

Semaine 4

50 mg

50 mg

Arrêt du traitement

Chez les patients sans antécédents de crises convulsives ou d’épilepsie, l’arrêt du traitement par le

topiramate devrait être progressif afin de minimiser le risque de crises convulsives ou

d’augmentation de la fréquence des crises. Lors d’essais cliniques, les posologies quotidiennes ont

été réduites de 25-50 mg par intervalle d’une semaine chez les adultes recevant des doses de

topiramate pouvant atteindre 100 mg/jour pour la prophylaxie de la migraine.

Dans les cas où l’arrêt rapide de topiramate s’avère nécessaire pour des raisons médicales, une

surveillance appropriée est recommandée.

Page 51 sur 75

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité du topiramate pour la gestion ou la prévention des migraines n’ont pas été

établies en pédiatrie.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux (clairance créatinine inférieure à 70 mL/min/1,73 m

), on recommande

la moitié de la posologie habituelle pour adultes. Le délai nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre

après chaque dose sera plus long chez ces patients

(voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale

Patients sous hémodialyse

Le topiramate est éliminé par hémodialyse à un taux 4 à 6 fois plus élevé que chez un individu

normal. Par le fait même, une période prolongée de dialyse peut faire tomber les concentrations de

topiramate en-deçà du seuil requis pour maintenir un effet anticonvulsivant. Pour éviter les chutes

rapides de concentrations plasmatiques de topiramate pendant l’hémodialyse, une dose

supplémentaire de topiramate peut s’avérer nécessaire. La dose supplémentaire devrait tenir compte

de 1) la durée de la séance de dialyse, 2) le taux de clairance du système de dialyse utilisé, et 3) la

clairance réelle du topiramate chez le patient dialysé (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal

Patients atteints de maladie hépatique

Chez les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de topiramate augmentent

d’environ 30 %. On ne considère pas que cette augmentation modérée justifie un ajustement du

schéma posologique de du topiramate. Le traitement par le topiramate peut être initié à la même

dose et selon le même schéma posologique que chez les patients dont la fonction hépatique est

normale. L’ajustement de la dose chez ces patients devrait être guidée par leur réponse clinique, c.-

à-d. contrôler les crises convulsives et éviter les effets secondaires. Le délai nécessaire pour

atteindre l’état d’équilibre après chaque dose sera plus long chez ces patients (voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques

particuliers, Insuffisance hépatique

Gériatrie

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise aussitôt que possible. Si l’heure de la prochaine dose approche, on ne

doit pas prendre la dose oubliée. On doit plutôt prendre la dose suivante comme prévu. Les doses ne

devraient pas être doublées.

Administration

IPG-Topiramate est présenté sous forme de comprimés pour administration par voie orale. Les

comprimés ne doivent pas être rompus.

SURDOSAGE

En cas de surdose soupçonnée, veuillez communiquer avec votre centre antipoison régional.

Page 52 sur 75

Des surdoses de topiramate ont été signalées. Les signes et symptômes incluent : convulsions,

somnolence, troubles d’élocution, vision brouillée, diplopie, état mental altéré, léthargie, troubles de

la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, étourdissements et dépression.

Les conséquences cliniques n’étaient pas graves dans la plupart des cas, mais des décès ont été

rapportés lors de surdoses polymédicamenteuses incluant le topiramate.

Un surdosage de topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Acidose métabolique

Le surdosage le plus important qui ait été signalé pour le topiramate se situait d’après les calculs

entre 96 et 110 g et a entraîné 20 à 24 heures de coma, suivies d’un rétablissement complet trois à

quatre jours plus tard.

En cas de surdosage, on doit arrêter le traitement par le topiramate et instaurer un traitement de

soutien général jusqu’à ce que les signes de toxicité clinique aient diminué ou soient résolus.

L’hémodialyse s’est révélée être un moyen efficace pour éliminer le topiramate de l’organisme. Le

patient doit être bien hydraté.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamie

Le topiramate est un nouvel agent classé en tant que monosaccharide avec substitution de sulfamate.

Trois des propriétés pharmacologiques du topiramate sembleraient contribuer à son activité

anticonvulsivante. Premièrement, le topiramate réduit la fréquence de génération des potentiels

d’action quand les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, ce qui serait indicateur d’un

blocage état-dépendant des canaux sodiques sensibles au voltage. Deuxièmement, le topiramate

augmente, de façon marquée, l’activité du GABA au niveau de certains types de récepteurs GABA.

Puisque le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon marquée de celui des

benzodiazépines, il pourrait moduler un sous-type de récepteurs de GABA

. Troisièmement, le

topiramate inhibe la capacité du kaïnate à activer le sous-type kaïnate/AMPA des récepteurs

d’acides aminés excitateurs (glutamates), mais n’a pas d’effet apparent sur l’activité du N-méthyl-

D-aspartate (NMDA) au niveau de sous-type NMDA de ces récepteurs.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet

pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, un inhibiteur de

l’anhydrase carbonique connu, et n’est pas considéré être une composante importante dans l’activité

antiépileptique du topiramate.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques du topiramate varient peu d’un sujet à l’autre, donc sa

pharmacocinétique est prévisible. La pharmacocinétique du topiramate est linéaire; la clairance

plasmatique demeure constante et l’aire sous la courbe de concentration plasmatique augmente de

façon proportionnelle à la dose avec des doses orales uniques de 100 à 400 mg administrées à des

sujets en bonne santé. Les patients dont la fonction rénale est normale peuvent prendre de quatre à

huit jours pour atteindre un l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. La C

moyenne

suite à de multiples doses orales de 100 mg deux fois par jour administrées à des sujets en bonne

santé était de 6,76 µg/mL. Les demi-vies d’élimination plasmatique moyennes après

l’administration de doses multiples de 50 mg et 100 mg de topiramate q12h était d’environ 21

Page 53 sur 75

heures. La demi-vie d’élimination n’a pas changé de façon significative quand on est passé des

doses uniques aux doses multiples.

Lors d’essais bien contrôlés sur le topiramate en tant que traitement d’appoint, on n’a démontré

aucun rapport entre les concentrations plasmatiques minimales et son efficacité clinique. Il n’est pas

nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques du topiramate pour optimiser le traitement

par le topiramate.

Aucun signe de tolérance, exigeant une augmentation de la dose, n’a été observé chez les patients

au cours d’une période d’utilisation de cinq ans.

L’administration concomitante de multiples doses de topiramate, 100 à 400 mg q12h, et de

phénytoïne ou de carbamazépine entraîne des augmentations proportionnelles à la dose des

concentrations plasmatiques de topiramate.

Absorption :

Le topiramate est absorbé rapidement et efficacement. Après l’administration orale de

100 mg de topiramate à des sujets en bonne santé, une concentration plasmatique de pointe

moyenne (C

) de 1,5 µg/mL a été atteinte en deux à trois heures (T

). L’étendue moyenne de

l’absorption d’une dose orale de 100 mg de topiramate marqué au

C était d’au moins 81 % selon

la radioactivité récupérée dans l’urine.

La prise d’aliments n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution :

Environ 13 % à 17 % du topiramate se fixe aux protéines plasmatiques. On a

observé un site de faible capacité de fixation du topiramate dans/sur les érythrocytes qui est

saturable aux concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/mL.

Le volume de distribution était inversement proportionnel à la dose. Le volume apparent de

distribution moyen était de 0,80 à 0,55 L/kg pour des doses uniques variant de 100 à 1 200 mg.

Métabolisme :

Le topiramate n’est pas métabolisé de manière significative (≈ 20%) chez les

volontaires en bonne santé. Il est métabolisé jusqu’à 50 % chez les patients suivant une thérapie

antiépileptique concomitante avec des inducteurs connus des enzymes métabolisant les

médicaments. Six métabolites formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation ont été isolés,

caractérisés et identifiés dans le plasma, l’urine et les selles des humains. Chaque métabolite

représente moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée à la suite de l’administration de

topiramate marqué au

Deux métabolites qui conservaient la plus grande partie de la structure du topiramate ont été testés

et ont révélé une activité pharmacologique faible ou nulle.

Excrétion :

Chez les humains, la principale voie de l’élimination du topiramate inchangé et de ses

métabolites est le rein (au moins 81 % de la dose). Environ 66 % de la dose de topiramate marqué

C a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine dans les quatre jours suivant

l’administration. La clairance rénale moyenne pour 50 mg et 100 mg de topiramate, selon une

posologie q12h, était d’environ 18 mL/min et 17 mL/min, respectivement. Certaines données

indiquent une réabsorption du topiramate dans les tubules rénaux. Cette hypothèse est appuyée par

des études réalisées chez le rat alors que le topiramate était coadministré avec du probénécide et

qu’une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Cette

Page 54 sur 75

interaction n’a pas été évaluée chez les humains. Dans l’ensemble, la clairance plasmatique

(CL/F) après administration orale se situe aux alentours de 20 à 30 mL/min chez les humains.

Populations et états pathologiques particuliers

Pédiatrie :

Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate ont été évalués chez des patients âgés

de 4 à 17 ans recevant également un ou deux autres MAE. Les profils pharmacocinétiques ont été

établis après une semaine à des doses de 1, 3, et 9 mg/kg/jour. Comme chez les adultes, la

pharmacocinétique du topiramate était linéaire; la clairance était indépendante de la dose et les

concentrations plasmatiques augmentaient de façon proportionnelle à la dose. Comparativement aux

patients épileptiques adultes, la clairance moyenne du topiramate est approximativement 50 % plus

élevée chez les patients pédiatriques. On s’attend à ce que les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre, pour la même dose par kg de poids corporel, soient environ 33 % plus faibles chez les

enfants que chez les adultes. Comme chez les adultes, les MAE des enzymes hépatiques réduisent la

concentration plasmatique du topiramate.

Gériatrie :

La clairance plasmatique du topiramate demeure inchangée chez les personnes âgées

qui ne présentent pas de maladie rénale sous-jacente.

Race, sexe et âge :

Bien que des études de comparaison directe des paramètres pharmacocinétiques

n’ont pas été menées, l’analyse des données sur les concentrations plasmatiques provenant d’essais

d’efficacité clinique a démontré que la race, le sexe et l’âge ne semblent pas avoir d’effet sur la

clairance plasmatique du topiramate. De plus, selon les analyses regroupées, la race et le sexe ne

semblent avoir aucun effet sur l’efficacité du topiramate.

Insuffisance hépatique :

Les paramètres pharmacocinétiques d’une seule dose orale de 100 mg de

topiramate ont fait l’objet d’une évaluation chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique

modérée ou grave (n = 5) et six sujets sains parmi lesquels cinq ont été appariés sur le plan

démographique aux cinq sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les concentrations plasmatiques

de topiramate dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatique ont augmenté (C

28,9 % et ASC

(0-∞)

: 29,2 %) par rapport à celles des sujets sains, et ce en raison d’une réduction

approximative de 26 % de la clairance plasmatique du topiramate oral. La réduction de la clairance

(CL/F) plasmatique du topiramate oral était principalement attribuable à une réduction de 49 % de

la clairance rénale. La raison de cette réduction de la clairance rénale chez les sujets atteints

d’insuffisance hépatique est inconnue. Le topiramate doit donc être administré avec prudence chez

les insuffisants hépatiques (voir

POSOLOGIE ET POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Patients atteints de maladie hépatique).

Insuffisance rénale :

Les paramètres pharmacocinétiques d’une seule dose orale de 100 mg de

topiramate ont fait l’objet d’une évaluation chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée

ou grave (sept patients par groupe) et d’une comparaison à sept sujets appariés sur le plan

démographique qui présentaient une fonction rénale normale. Par rapport à celle des sujets

normaux, la clairance plasmatique (CL/F) globale du topiramate oral a diminué respectivement de

42 % et de 54 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave. Les valeurs

respectives de la clairance rénale ont diminué de 54 % et de 77 %. Ainsi, les valeurs de l’exposition

plasmatique moyenne (ASC) chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale modérée et grave

ont augmenté respectivement par un facteur de 1,9 et de 2,2. Dans l’ensemble, on peut prévoir des

ASC de topiramate plasmatique à l’état d’équilibre plus élevées à une dose donnée chez des

insuffisants rénaux que chez des patients dont la fonction rénale est normale. De plus, le délai

nécessaire avant d’atteindre l’état d’équilibre sera plus long chez les insuffisants rénaux pour

Page 55 sur 75

chaque dose. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et grave, on recommande de

prescrire la moitié des doses d’instauration et d’entretien habituelles (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTION, Rénal

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients atteints

d’insuffisance rénale

Hémodialyse :

Le topiramate est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Patients sous hémodialyse

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Les comprimés IPG-TOPIRAMATE devraient être entreposés dans des contenants hermétiquement

fermés, à température ambiante contrôlée (15 ºC à 30 ºC). Garder à l’abri de l’humidité.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation des formes posologiques

IPG-Topiramate à 25 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de

forme circulaire, biconvexe aux rebords biseautés, portant la gravure « 25 » sur une face et rien sur

l’autre face. Disponible en flacons de 100 comprimés.

IPG-Topiramate à 100 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé jaune, de forme circulaire,

biconvexe aux rebords biseautés, portant la gravure « 100 » sur une face et rien sur l’autre face.

Disponible en flacons de 100 comprimés.

IPG-Topiramate à 200 mg est présenté sous forme de comprimé pelliculé rose, de forme circulaire,

biconvexe, portant la gravure « 200 » sur une face et rien sur l’autre face. Disponible en flacons de

100 comprimés.

Composition

Les comprimés IPG-TOPIRAMATE (topiramate) contiennent les ingrédients inactifs suivants :

lactose monohydraté, hypromellose, cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, amidon

prégélatinisé, croscarmellose sodique, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium, dioxyde

de titane, macrogol, cire de carnauba et polysorbate 80.

De plus, le comprimé à 100 mg contient de l’oxyde de fer jaune et le comprimé à 200 mg contient

de l’oxyde de fer rouge.

Page 56 sur 75

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : topiramate

Nom chimique : 2,3:4,5-Di-O-isopropylidene- β -D-fructopyranose sulfamate

sulfamate de 2,3:4,5-bis-

O

-(1-méthyléthylidène)-β-D-fructopyranose

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 339,4 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le topiramate est une poudre blanche à blanc cassé.

Le topiramate est le plus soluble dans des solutions alcalines contenant de l’hydroxyde de

sodium ou du phosphate de sodium avec pH de 9 à 10. Il est aisément soluble dans le

dichlorométhane. Sa solubilité dans l’eau est de 9,8 mg/ml. Sa solution saturée a un pH de 6,3.

Page 57 sur 75

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude équilibrée, de type croisé, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux

traitements, deux périodes et deux séquences a été menée en insu auprès de 35 sujets humains, adultes,

normaux, en santé et à jeun dans le but d’établir la bioéquivalence d’IPG-Topiramate (comprimés de

topiramate) à 25 mg d’Marcan Pharmaceuticals Inc. avec

TOPAMAX

(comprimés de topiramate)

à 25 mg de Janssen Cilag Ltd, Royaume-Uni.

Topiramate

(1 x 25 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance

(ng*h/mL)

12240,09

12437,16 (18,77)

11793,58

12156,22 (23,77)

103,79

97,83 % à 110,10 %

(ng*h/mL)

20290,45

20704,42 (20,73)

20131,00

20719,12 (24,30)

100,79

95,36 % à 106,53 %

(ng/mL)

352,27

361,09 (24,18)

343,84

352,03 (21,88)

102,45

96,42 % à 108,86 %

1,91 (206,88)

1,10 (78,96)

52,97 (22,22)

55,00 (19,83)

IPG-Topiramate, comprimés de topiramate par Marcan Pharmaceuticals Inc.

Topamax fabriqué par Janssen-Cilag Ltd, Royaume-Uni

Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %)

Remarque : ASC

fait référence à ASC

0-72 h

É

PILEPSIE

Essais contrôlés sur la monothérapie

L’efficacité du topiramate en monothérapie chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans ou plus

atteints d’une épilepsie de diagnostic récent a été établie dans le cadre d’un essai multicentrique,

randomisé, à double insu et à groupes parallèles comparant l’innocuité et l’efficacité de deux doses

de topiramate en monothérapie pour le traitement de l’épilepsie récemment diagnostiquée ou

l’épilepsie récurrente.

Page 58 sur 75

L’essai a été menée auprès de 487 patients (âgés de 6 à 83 ans) atteints d’une épilepsie de

diagnostic récent (à début focal ou à crises généralisées) ou d’épilepsie récurrente diagnostiquée

alors qu’ils ne prenaient aucun MAE. Les patients qui avaient eu 1 ou 2 crises bien documentées au

cours des 3 mois de la phase rétrospective au début de l’essai ont été admis à l’essai et ont reçu

25 mg/jour de topiramate pendant 7 jours en mode étude ouverte. Tout traitement antiépileptique

employé de façon temporaire ou en cas d’urgence était interrompu avant la randomisation. Après

cette phase, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit 50 mg/jour, soit 400 mg/jour de

topiramate. Les patients sont demeurés dans la phase à double insu jusqu’à ce qu’ils aient présenté

une première crise épileptique à début focal ou crise tonicoclonique généralisée, jusqu’à la fin de la

phase à double insu 6 mois après la randomisation du dernier sujet ou jusqu’au retrait pour des

raisons spécifiées au protocole. L’évaluation principale d’efficacité visait à comparer les deux

groupes recevant le topiramate quant au temps écoulé avant la survenue d’une crise épileptique à

début focal ou d’une crise tonicoclonique généralisée au cours de la phase à double insu. Des

comparaisons sur la courbe de survie de Kaplan-Meier entre le temps écoulé avant la première crise

favorisait le groupe recevant 400 mg/jour de topiramate par rapport au groupe recevant 50 mg/jour

de topiramate (p=0,0002, test Mantel-Haenzel). La séparation entre les deux groupes, favorisant le

groupe à dose plus élevée, s’est produite au début de la phase d’ajustement de la dose et était

statistiquement significative à partir de 2 semaines après la randomisation (p=0,046), alors que, en

suivant le schéma d’ajustement hebdomadaire de la dose, les sujets dans le groupe à dose plus

élevée avaient atteint une dose maximale de 100 mg/jour de topiramate. Le groupe à dose élevée a

également été supérieur au groupe à dose plus faible en ce qui concerne la proportion de sujets qui

n’ont pas eu de crises épileptiques, d’après les estimations Kaplan-Meier, pendant au moins 6 mois

de traitement (82,9 % vs 71,4 %; p=0,005), et au moins 1 an de traitement (75,7 % vs 58,8 %;

p=0,001). Le rapport des taux de risque pour le temps écoulé avant l’apparition de la première crise

épileptique était de 0,516 (intervalle de confiance à 95 %, 0,364 à 0,733). Les effets de traitement

en ce qui concerne le temps écoulé avant l’apparition de la première crise concordaient entre les

différents sous-groupes de sujets définis selon l’âge, le sexe, la région géographique, le poids

corporel au début de l’essai, le type de crise au début de l’essai, le temps écoulé depuis le diagnostic

et l’emploi de MAE au début de l’essai.

Essais contrôlés sur le traitement d’appoint chez des adultes présentant des crises épileptiques

à début focal

L’efficacité du topiramate en tant que traitement d’appoint chez des adultes présentant des crises

partielles réfractaires, avec ou sans crises généralisées secondaires, a été établie dans six études

multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo auprès de patients externes.

Les patients des six études étaient autorisés à prendre un maximum de deux MAE en plus du

traitement par le topiramate (doses cibles de 200, 400, 600, 800, ou 1 000 mg/jour) ou placebo.

Dans toutes ces études, la principale mesure d’efficacité était la baisse de fréquence des crises par

rapport à la fréquence initiale pendant toute la phase à double insu; le taux des répondeurs (patients

présentant une baisse d’au moins 50 % de la fréquence des crises) a également été calculé. Les

pourcentages des baisses médianes de la fréquence des crises et des taux de répondeurs par groupe

de traitement pour chaque étude sont présentés dans le Tableau 2.1.

Page 59 sur 75

Tableau 2.1 : Pourcentages des baisses médianes de la fréquence des crises et des taux de répondeurs dans

six essais à double insu, contrôlés par placebo, sur le traitement d’appoint auprès d’adultes présentant des

crises partielles réfractaires

Posologie cible de topiramate (mg/jour)

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

200

400

600

800

1 000

Baisse médiane (%)

13,1

29,6

47,8

44,7

Taux des répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

41,0

37,5

Taux des répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

40,7

Taux des répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-12,2

46,4

Taux des répondeurs (%)

Baisse médiane (%)

-17,8

35,8

Taux des répondeurs (%)

YF/YG

Baisse médiane (%)

50,8

Taux des répondeurs (%)

Comparaisons avec le placebo:

p > 0,05;

p < 0,05;

p ≤ 0,01;

p ≤ 0,001

Parmi les six essais d’efficacité chez les adultes, 232 des 527 patients recevant du topiramate (44 %)

ont répondu au traitement avec un baisse d’au moins 50% des crises pendant la phase à double insu;

par comparaison, seulement 25 des 216 patients traités par placebo (12 %) ont montré le même

niveau de réponse. Quand la réponse au traitement a été définie de façon plus rigoureuse en tant que

baisse de 75 % ou plus pendant le traitement à double insu par rapport à la fréquence en début

d’essai, 111 des 527 patients recevant du topiramate (21 %) dans les groupes de 200 à

1 000 mg/jour, mais seulement 8 des 216 patients recevant le placebo (4 %), ont montré ce niveau

d’efficacité. De plus, 24 (5 %) des patients traités par le topiramate n’ont plus eu de crises, par

rapport à 0 % dans le groupe traité par placebo (p ≤ 0,01). Aux posologies cibles de 400 mg/jour et

plus, le pourcentage de répondeurs au traitement était statistiquement plus élevé pour les patients

recevant du topiramate que ceux traités par placebo.

Les analyses regroupées des taux de crises épileptiques généralisées secondaires pour tous les

patients présentant ce type de crises pendant les études montrent des baisses statistiquement

significatives dans les groupes recevant du topiramate à comparer aux groupes traités par placebo.

Le pourcentage de baisse médiane de la fréquence des crises épileptiques généralisées était de 57 %

pour les patients recevant du topiramate par rapport à -4 % pour les sujets recevant un placebo.

Parmi les patients traités par le topiramate, 109 (55 %) des 198 patients ont présenté une baisse d’au

moins 50 % de la fréquence des crises généralisées par comparaison avec 24 (27 %) des 88 recevant

le placebo.

Dans les essais cliniques originaux, le schéma d’ajustement de la dose était de 100 mg/jour pour la

première semaine, 100 mg b.i.d. la deuxième semaine, et 200 mg b.i.d. la troisième semaine. Dans

Page 60 sur 75

une étude à double insu de 12 semaines, ce schéma d’ajustement de la dose a été comparé à un

schéma moins rapide, initiant le traitement à 50 mg/jour. Il y avait significativement moins de

manifestations indésirables entraînant l’arrêt et/ou l’ajustement de la posologie dans le groupe avec

schéma d’ajustement moins rapide de la dose. Les baisses de la fréquence des crises étaient

comparables entre les groupes à tous les intervalles mesurés.

Essais contrôlés sur le traitement d’appoint chez des enfants présentant des crises épileptiques

à début focal

L’efficacité du topiramate en tant que traitement d’appoint chez les enfants présentant des crises

partielles a été établie dans un essai multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo

comparant le topiramate au placebo auprès de patients qui avaient des antécédents d’apparition de

crises partielles, avec ou sans crises généralisées secondaires.

Les patients dans cet essai étaient autorisés à prendre un maximum de deux MAE en plus du

traitement par le topiramate ou par placebo. Pendant une phase initiale de 8 semaines, les patients

ont été stabilisés aux posologies optimales de leurs médicaments antiépileptiques concomitants. On

a inclus des patients ayant présenté au moins six crises partielles, avec ou sans crises généralisées

secondaires, pendant la phase initiale de l’essai.

Après la randomisation, les patients ont commencé la phase de traitement à double insu. Les

patients ont reçu le médicament actif à raison de 25 ou 50 mg/jour; la dose a ensuite été augmentée

par paliers de 25 à 150 mg/jour aux deux semaines jusqu’à l’atteinte la dose assignée de 125, 175,

225 ou 400 mg/jour, déterminée selon le poids du patient pour obtenir l’équivalent de 6 mg/kg par

jour. Après l’ajustement de la dose, les patients ont entamé une période de stabilisation de 8

semaines.

On a mesuré la baisse de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la période initiale tout au

long de la phase à double insu. Le pourcentage des baisses médianes de la fréquence des crises et le

pourcentage des taux de répondeurs (fraction des patients ayant connu une diminution d’au moins

50 %) ont également été mesurés et les principaux résultats sont présentés dans le Tableau 2.2.

Tableau 2.2 : Pourcentages des baisses médianes de la fréquence des crises et des taux de répondeurs dans

un essai à double insu, contrôlés par placebo, sur le traitement d’appoint auprès d’enfants présentant des

crises partielles réfractaires

Posologie cible de topiramate

Protocole

Résultats d’efficacité

Placebo

6 mg/kg/jour*

Valeur p

Baisse médiane (%)

10,5

33,1

0,034

Taux de répondeurs (%)

0,08

* Protocole YP : les posologies cibles spécifiées au protocole (< 9,3 mg/kg/jour) ont été assignées d’après le poids

du sujet afin d’obtenir une dose approximative de 6 mg/kg/jour; ces posologies correspondaient à des posologies

quotidiennes de 125, 175, 225 et 400 mg.

Quarante patients ont reçu du topiramate pendant l’étude à double insu et ont poursuivi le traitement

au cours de l’étude ouverte. Pendant l’étude ouverte, l’augmentation de la dose était permise, au

besoin. Le taux de répondeurs a augmenté de 53 % à une dose moyenne médiane de 7,5 mg/kg/jour.

Page 61 sur 75

Données cliniques additionnelles sur le traitement d’appoint

Certaines données provenant d’essais randomisés contrôlés par placebo et à double insu démontrent

l’efficacité du topiramate en tant que traitement d’appoint chez les adultes et un nombre restreint de

patients pédiatriques dans les cas de crises tonicocloniques généralisées primaires et des crises

associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Dans les essais cliniques sur l’épilepsie menés auprès d’environ 1 300 patients, les posologies

quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par paliers de 50 à 100 mg à intervalles d’une

semaine chez les adultes et sur une période de 2 à 8 semaines chez les enfants; le passage à un

nouvel antiépileptique a été permis lorsque l’état clinique l’indiquait.

P

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Essais contrôlés portant sur le traitement prophylactique de la migraine

Les résultats de deux essais cliniques multicentriques randomisés, en groupes parallèles et contrôlés

par placebo, à double insu, ont établi l’efficacité du topiramate dans le traitement prophylactique de

la migraine. La conception des deux essais était identique, recrutant des patients ayant des

antécédents de migraine, avec ou sans aura, depuis au moins 6 mois, selon les critères diagnostiques

de l’

International Headache Society

. Les patients avec des antécédents de céphalées vasculaires de

Horton ou de céphalées migraineuses basilaires, ophtalmoplégiques, hémiplégiques ou transformées

étaient exclus des essais. Les patients devaient avoir complété une période d’élimination de tout

médicament préventif de la migraine avant d’entamer la période initiale.

Les patients ayant éprouvé de 3 à 12 périodes de migraine (une période de migraine étant définie

comme une céphalée migraineuse commençant et s’arrêtant, ou récidivant, dans un intervalle de 24

heures) au cours des 4 semaines de la phase initiale ont été randomisés en groupes égaux recevant

soit du topiramate à raison de 50 mg/jour, 100 mg/jour, 200 mg/jour, soit un placebo et traités pour

un total de 26 semaines (période d’ajustement de la dose de 8 semaines et période d’entretien de 18

semaines). Le traitement a été initié à 25 mg/jour pendant une semaine; par la suite, la posologie

quotidienne a été augmentée par paliers de 25 mg jusqu’à l’atteinte de la dose cible assignée ou de

la dose maximum tolérée (administrée en deux prises par jour). Jusqu’à 2 ajustements de la dose

étaient permis après la deuxième semaine de traitement pendant la phase à double insu en cas de

problèmes inacceptables de tolérance. Lorsque nécessaire, les médicaments de secours étaient

permis pour le traitement aigu de céphalées ou de symptômes associés à la migraine.

L’efficacité du traitement a été évalué selon la réduction de la fréquence des céphalées

migraineuses, telle que mesurée par le changement du nombre de périodes de migraine sur 4

semaines entre la phase initiale et le traitement à double insu dans chaque groupe sous topiramate

par rapport au groupe placebo.

Dans la première étude, un total de 469 patients (416 femmes, 53 hommes), dont l’âge variait de 13

à 70 ans, ont été randomisés et ont fourni des données d’efficacité. Deux cent soixante-cinq

patients ont poursuivi la phase à double insu de 26 semaines jusqu’à la fin. Les doses quotidiennes

moyennes médianes étaient de 47,8 mg/jour, 88,3 mg/jour, et 132,1 mg/jour pour les groupes à

doses cibles de 50, 100, et 200 mg/jour de topiramate, respectivement.

La fréquence moyenne des céphalées migraineuses en début d’étude était d’environ 5,5 céphalées

migraineuses/28 jours et ce, pour tous les groupes de traitement. Les changements de fréquence

moyenne de céphalées migraineuses sur les 4 semaines s’échelonnant du début de l’étude à la phase

Page 62 sur 75

de double insu étaient de -1,3, -2,1, et -2,2 dans les groupes de topiramate de 50, 100, et

200 mg/jour, respectivement, versus -0,8 dans le groupe par placebo (voir Figure 2,1). Les

différences entre les groupes de topiramate à 100 et 200 mg/jour versus le placebo étaient

statistiquement significatifs (p < 0,001 pour les deux comparaisons; intervalles de confiance vs

placebo : topiramate 100 mg/jour [-1,93, -0,55], et topiramate 200 mg/jour [-2,04, -0,62]). Les

changements de fréquence des migraines représentent des diminutions médianes de 31 %, 53 %, et

55 % dans les groupes de topiramate à 50, 100, et 200 mg/jour, respectivement, versus 21 % dans le

groupe recevant le placebo.

Dans la deuxième étude, un total de 468 patients (406 femmes, 62 hommes), dont l’âge variait de

12 à 65 ans, ont été randomisés et ont fourni des données d’efficacité. Deux cent cinquante-cinq

patients ont poursuivi la phase à double insu de 26 semaines jusqu’à la fin Les doses quotidiennes

moyennes médianes étaient de 46,5 mg/jour, 85,6 mg/jour, et 150,2 mg/jour pour les groupes à

doses cibles de 50, 100, et 200 mg/jour de topiramate, respectivement.

La fréquence moyenne des céphalées migraineuses en début d’étude était d’environ 5,5 céphalées

migraineuses/28 jours et ce, pour tous les groupes de traitement. Les changements de fréquence

moyenne de céphalées migraineuses sur les 4 semaines s’échelonnant du début de l’étude à la phase

à double insu étaient de -1,4; -2,1; et -2,4 dans les groupes de topiramate de 50, 100, et 200 mg/jour,

respectivement, versus -1,1 dans le groupe par placebo (voir Figure 2,1). Les différences entre les

groupes de topiramate à 100 et 200 mg/jour versus le placebo étaient statistiquement significatifs

(p=0.008 et p < 0,001, respectivement; intervalles de confiance vs placebo : topiramate 100 mg/jour

[-1,76, -0,27], et topiramate 200 mg/jour [-2,06, -0,57]). Les changements de fréquence des

migraines représentent des diminutions médianes de 35 %, 49 %, et 48 % dans les groupes de

topiramate à 50, 100, et 200 mg/jour, respectivement, versus 19 % dans le groupe recevant le

placebo.

Dans les deux études, on n’a observé aucune différence apparente quant à l’effet du traitement entre

les sous-groupes d’âge, de sexe ou de race.

Dans les essais cliniques portant sur la prophylaxie de la migraine auprès d’approximativement 900

patients, les posologies quotidiennes ont été réduites, selon le besoin, par intervalles d’une semaine

et par paliers de 25 à 50 mg chez les adultes recevant des doses de topiramate pouvant atteindre

jusqu’à 100 mg/jour.

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Figure 2.1 : Diminution de la fréquence des céphalées migraineuses sur 4 semaines (Études TOPMAT-MIGR-001

et TOPMAT-MIGR-002)

Topiramate

Topiramate

Topiramate

Placebo

50 mg/jour

100 mg/jour

200 mg/jour

(N=115 & 114)

(N=117 &117)

(N=125 & 120)

(N=112 & 117)

* p <0,010; ** p <0,001

Parmi les autres mesures d’efficacité évaluées au cours des deux études, on retrouve : le taux de

répondeurs, le taux de réponse cumulatif, le changement du taux mensuel moyen de crises

migraineuses, le changement du taux mensuel moyen d’utilisation de médicaments de secours, le

changement du nombre moyen des jours de migraine par mois et le délai d’action, défini comme le

premier mois où on a observé une différence statistiquement significative entre chaque groupe de

traitement par le topiramate et le groupe par placebo par rapport au paramètre d’efficacité primaire,

qui a été maintenu pendant le reste de la phase à double insu.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études précliniques

Études in vitro

Les études électrophysiologiques et biochimiques sur des neurones mis en culture ont révélé trois

propriétés qui peuvent contribuer à l’efficacité antiépileptique du topiramate. Les potentiels d’action

produits à plusieurs reprises par une dépolarisation soutenue des neurones ont été bloqués par le

topiramate d’une façon dépendante du temps, suggérant un blocage état-dépendant des canaux

sodiques. Le topiramate a augmenté la fréquence à laquelle l’acide γ-aminobutyrique (GABA)

activait les récepteurs GABA

, et a amélioré la capacité du GABA à déclencher le flux d’ions

chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l’activité de ce

neurotransmetteur inhibiteur.

Puisque le profil antiépileptique du topiramate diffère de façon marquée de celui des

benzodiazépines, il peut moduler un sous-type de récepteurs GABA

insensibles aux

benzodiazépines. Le topiramate a inhibé la capacité du kaïnate à activer le sous-type kaïnate/AMPA

(α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxasole propionate) des récepteurs d’acides aminés excitateurs

(glutamates), mais n’a pas d’effet apparent sur l’activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au

Page 64 sur 75

niveau du sous-type NMDA de ces récepteurs. Ces effets du topiramate étaient proportionnels à la

concentration pour une gamme variant de 1 µM à 200 µM, et l’activité minimale était observée de

1 µM à 10 µM.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet

pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, un inhibiteur de

l’anhydrase carbonique connu, et n’est pas considéré être une composante importante dans l’activité

antiépileptique du topiramate.

Études In Vivo

Pharmacodynamique

On a initialement découvert que le topiramate avait un effet anticonvulsivant dans le test de

l’électrochoc maximal (MES) chez les souris. Des études ultérieures ont révélé que le topiramate

était également hautement efficace dans le test de l’électrochoc maximal chez les rats. Dans les

deux espèces, l’activité anticonvulsivante était évidente dans les 30 minutes suivant l’administration

orale, atteignant son pic entre 1 et 6 heures après l’administration, et diminuant progressivement par

la suite.

L’activité anticonvulsivante du topiramate chez les rongeurs a été davantage évaluée à l’aide de

convulsivants chimiques (pentylènetétrazole, bicuculline, picrotoxine, strychnine) utilisés pour

induire des convulsions cloniques ou toniques. Le topiramate s’est révélé soit faible ou inactif pour

contrer les convulsions induites par des produits chimiques.

Le topiramate s’est révélé efficace pour contrer les convulsions dans des modèles d’épilepsie

héréditaire chez la souris et le rat, dans certains modèles animaux d’épilepsie d’embrasement et

dans un modèle d’épilepsie déclenchée par un accident vasculaire cérébral chez le rat. Dans le

modèle d’épilepsie héréditaire chez le rat épileptique spontané (SER), le topiramate a contré les

convulsions motrices cloniques et les crises du type absences, mises en évidence par les tracés

d’ÉEG.

La puissance du topiramate dans l’inhibition des convulsions entraînées par le test de l’électrochoc

maximal est semblable à celle de la phénytoïne et la carbamazépine, et nettement supérieure à celle

du valproate. La DE

orale de topiramate au moment de son activité de pointe était de 20 à

50 mg/kg chez les souris et de 5 à 15 mg/kg chez les rats.

Des études sur des souris recevant l’administration concomitante de topiramate et de carbamazépine

ou de phénobarbital ont démontré une activité anticonvulsivante synergique, tandis que

l’association avec la phénytoïne démontrait une activité anticonvulsivante additive.

Une investigation sur le développement possible d’une tolérance à l’activité anticonvulsivante n’a

révélé aucune tolérance chez des rats recevant du topiramate par voie orale pendant 14 jours à des

doses équivalentes à deux fois la valeur de la DE

. Lorsque des souris ont reçu, par voie orale, des

doses équivalentes à quatre fois la valeur de la DE

, pendant 5 jours, un petit mais significatif

degré de tolérance a effectivement été décelé.

On a examiné les effets du topiramate sur la fonction du système nerveux central (SNC), en

particulier l’activité réflexe et la coordination motrice. On a obtenu une mesure quantitative de

l’atteinte du SNC en calculant la dose requise pour causer la disparition du réflexe de redressement

(LRR) chez soit 3 % (DT

) ou 50 % (DT

) des souris testées, ou la dose qui rendait 50 % (DT

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des souris ou des rats incapables de rester ambulatoires sur un cylindre ou une bobine en rotation.

On a obtenu un indice de protection (IP) en calculant le rapport entre la dose DT

et la dose DE

dans le test de l’électrochoc maximal (ou la dose DT

et la dose DE

). Les indices de protection

calculés pour le topiramate se comparaient favorablement aux indices obtenus pour les

anticonvulsivants de référence, la phénytoïne, la carbamazépine, le valproate (divalproex), et le

phénobarbital, particulièrement chez les rats. Une évaluation des effets aigus chez les chiens a

indiqué que l’altération de la fonction du SNC ne survenait qu’avec des doses plusieurs fois

supérieures à la dose DE

dans les tests de l’électrochoc maximal chez les rats et les souris.

On a évalué les effets du topiramate sur le comportement général chez des souris, des rats et des

chiens à des doses variant de 10 à 1 000 mg/kg. Les effets liés à la dose chez les souris et les rats

comprenaient une baisse de l’activité motrice spontanée, ainsi qu’une baisse de la tonalité osseuse et

de l’activité respiratoire. Chez les chiens, un des trois chiens a été victime de vomissements à

100 mg/kg (p.o.) et, à 500 mg/kg (p.o.), un des trois chiens a présenté une activité préconvulsive et

un autre a présenté des convulsions. La récupération était complète six heures après

l’administration. Lorsqu’administré par voie intraveineuses chez des rats à des doses variant de

1 mg/kg à 10 mg/kg, le topiramate n’au eu aucun effet sur l’activité à l’EEG, ni sur le pH cérébral,

les réflexes spinaux ou la conduction neuromusculaire. Chez les souris, le topiramate administré à

raison de 30 mg/kg (p.o.) ou plus a prolongé la durée du sommeil induit par le pentobarbital de trois

à huit fois, dépendamment de la dose. Chez les rats prétraités par le topiramate à 60 mg/kg ou

200 mg/kg (p.o.) une heure avant l’induction du sommeil par l’éthanol, la durée du sommeil a été

prolongée de 38 % et 54 %, respectivement. Lorsque les rats étaient prétraités avec ces doses de

topiramate quatre heures avant l’induction du sommeil par l’éthanol, la durée du sommeil n’a pas

été prolongée.

Dans les études cardiovasculaires, lorsqu’administré par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés

à des doses atteignant jusqu’à 10 mg/kg, le topiramate a provoqué une légère augmentation de la

tension artérielle, liée à la dose, qui était associée à une légère diminution du rythme cardiaque. On

n’a observé aucun effet sur les mesures électrocardiographiques à ces doses. Lorsque le topiramate

était administré à des rats spontanément hypertendus à des doses de 30 mg/kg i.p. et de 100 mg/kg

p.o., il a provoqué une réponse biphasique de la tension artérielle moyenne; une augmentation

passagère initiale a été suivie d’une baisse légère de la tension artérielle qui a persisté pendant une

douzaine d’heures. Le topiramate, à des concentrations allant jusqu’à 10 µM, n’a pas élicité d’effets

significatifs, d’un point de vue biologique, sur le flux coronarien, la force de contraction ou le débit

dans le cœur de cobaye isolé.

Lors d’études gastro-intestinales, le topiramate à des concentrations atteignant jusqu’à 100 µM n’a

pas eu d’effet sur la sécrétion d’acide gastrique basale ou stimulée par la pentagastrine dans le test

de l’estomac de souris isolé. Le topiramate a faiblement inhibé la sécrétion d’acide gastrique chez

les rats et les chiens.

On a examiné les effets du topiramate et de l’acétazolamide sur la fonction rénale en utilisant des

rats anesthésiés au pentobarbital. Les deux composés ont été perfusés par voie intraveineuse à

raison de 9 ou 90 µM/kg/h. À chaque dose, les deux composés ont entraîné des changements dans la

fonction rénale, y compris une augmentation du débit urinaire, de la clairance des solutés et du pH

urinaire. On a également observé une baisse de l’osmolalité urinaire, ainsi que des baisses du pH du

sang artériel et de la concentration de bicarbonate dans le plasma. Les effets des deux posologies de

topiramate étaient similaires, bien que moins importants que ceux de l’acétazolamide. La résistance

vasculaire rénale, la fréquence cardiaque et le taux de filtration glomérulaire n’étaient pas différents

Page 66 sur 75

des valeurs de référence précédant le traitement.

Pharmacocinétique

Des études menées sur des rats et des chiens avec le topiramate marqué au

C démontre que le

topiramate est rapidement et efficacement absorbé suivant l’administration orale et que le

topiramate sous forme inchangée constitue le principal composant présent dans le plasma pendant

plusieurs heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du topiramate est d’environ

100 % chez les rats et les rates.

Le topiramate se fixe peu aux protéines du plasma (9 % à 17 %) chez la souris, le rat, le lapin, le

chien et le singe, mais il semble y avoir un site de faible capacité de fixation de ce médicament au

niveau des érythrocytes dans toutes les espèces étudiées. Les études menées chez les rats montrent

que suivant l’administration orale de topiramate marqué au

C, la radioactivité totale ne s’accumule

dans aucun tissu. Le topiramate a traversé la barrière hématoencéphalique, avec des concentrations

de radioactivité totale dans les tissus cérébraux correspondant à environ 40 % des concentrations

plasmatiques, 6 heures après une dose orale unique.

On a étudié le métabolisme du topiramate chez les souris, les rats, les lapins et les chiens. Les voies

métaboliques, principalement l’hydroxylation ou l’hydrolyse des groupes isopropylidène et la

conjugaison ultérieure, étaient qualitativement similaires dans toutes les espèces étudiées.

La principale voie d’élimination du topiramate sous forme inchangée et de ses métabolites, dans

toutes les espèces étudiées, est le rein. Toutes les espèces ont excrété une proportion significative de

la dose dans l’urine sous forme de topiramate inchangé; mais la proportion de métabolites excrétés

avait tendance à être plus élevée chez les espèces présentant des demi-vies plasmatiques plus

courtes.

TOXICOLOGIE

Lors d’études de toxicité aiguë et d’études à long terme menées chez les souris, les rats, les chiens

et les lapins, l’exposition au topiramate était bien tolérée.

Toxicité aiguë

Tableau 2.4 : Études de toxicité aiguë réalisées avec le topiramate

Espèce/

Voie

Nbre d’animaux/

Marge

DL

50

souche

d’administration

groupe

posologique

estimée

M/F [Âge]

(mg/kg)

(mg/kg)

Souris

Gavage oral

2/2 ou 5/5

1000-3375

M 2338

Crl :COBS

[6-8 semaines]

F 2915

CD®-1

(ICR)BR

Souris

i.p.

5/5 ou 2/2

500-1700

M 605

Crl :COBS

[6-8 semaines]

F 710

CD®-1

(ICR)BR

Gavage oral

5/5 ou 2/2

1500-4220

M 3745

Crl :COBS®

[7-8 semaines]

F 2436

(WI)BR

Page 67 sur 75

Tableau 2.4 : Études de toxicité aiguë réalisées avec le topiramate

Espèce/

Voie

Nbre d’animaux/

Marge

DL

50

souche

d’administration

groupe

posologique

estimée

M/F [Âge]

(mg/kg)

(mg/kg)

i.p.

5/5 ou 2/2

750-2550

M 1633

Crl :COBS®

[7-8 semaines]

F 1227

(WI)BR

Chien beagle

p.o.

1/1 ou 2/2

270-400

Pas de

[environ. 1 an]

mortalité

Toxicité chronique

Tableau 2.5 : Études de toxicité avec doses multiples

Espèce/souche

Sexe

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Crl : CD®(SD)

Mâle et femelle

Gavage oral

15/15

10, 90, 750

3 mois

Poids corporel et gain de poids plus

faibles; signes liés au SNC; diurèse avec

hémoconcentration; poids des reins et du

foie plus élevés avec hypertrophie des

hépatocytes; et hyperplasie urothéliale

avec microcalculs (peu de femelles).

Observations principalement à 90 et

750 mg/kg par jour.

Crl : CD®(SD)

Mâle et femelle

Gavage oral

16/16

Pendant le

rétablissement

10, 90, 750

3 mois plus

période de

rétablissement

de 4 semaines

Quelques effets légers (baisse du gain

pondéral et taux plus faible de sodium

urinaire) sont survenus à 10 mg/kg, la

posologie la plus faible testée dans cette

étude; cependant, ils sont considérés

comme ayant peu d’importance du point

de vue toxicologique. Les effets à ≥

90 mg/kg étaient similaires à ceux

observés dans d’autres études de 3 mois

et/ou 12 mois chez les rats. Tous les

changements se sont rétablis sauf pour

une plus grande consommation d’eau et

l’hyperplasie de l’épithélium de transition

de la vessie.

Crl : COBS®(WI)

Mâle et femelle

Orale (dans

nourriture)

25/25

10, 55, 300

12 mois

Poids corporel et gain de poids plus

faibles et moindre rendement de

l’alimentation (à 300 mg/kg par jour

seulement); paramètres des érythrocytes

et triglycérides plus faibles; taux sériques

de chlorures et de cholestérol plus élevés;

poids des reins et du foie plus élevés avec

hypertrophie des hépatocytes; hyperplasie

urothéliale avec calculs rénaux; et

hyperplasie de l’épithélium gastrique.

Seuls les changements du poids, des

chlorures et de l’épithélium gastrique ont

été observés à 10 mg/kg par jour.

Page 68 sur 75

Tableau 2.5 : Études de toxicité avec doses multiples

Espèce/souche

Sexe

Voie

d’administration

Nombre

d’animaux/

groupe M/F

Posologie

(mg/kg/jour)

Durée

Résultats

Crl : COBS®(WI)

Mâle et femelle

Orale (dans

nourriture)

26/23 traités

20/21 non

traités

Mâle: > 300

Femelle:

11 mois plus

périodes de

rétablissement

de 4, 9, et 20

semaines

Gain de poids plus faible; taux de gastrine

plus élevé et hyperplasie de l’épithélium

gastrique. Pas d’effet sur les cellules

gastriques du type entérochromaffines

(souvent associées à la formation de

tumeurs en présence de taux élevés de

gastrine). Pendant la période de

rétablissement, tous les changements

étaient réversibles.

Chien/Beagle

Mâle et femelle

p.o.

10, 40, 150

3 mois

Gain de poids, consommation et

rendement alimentaires plus faibles;

hémodilution; taux plus faibles de

transaminases et de gravité spécifique

urinaire; pH urinaire, taux sériques de,

phosphatases alcalines et chlorures plus

élevés; et poids plus élevé du foie. Aucun

changement morphologique significatif.

Observations essentiellement à 40 et

150 mg/kg par jour seulement.

Chien/Beagle

Mâle et femelle

p.o.

10, 30, 100

12 mois

Vomissements sporadiques à tous les

niveaux posologiques. Gain de poids plus

faible; hémodilution; pH urinaire, taux

sériques de, phosphatases alcalines et

chlorures plus élevés; et poids plus élevé

du foie. Aucun changement

morphologique significatif. Seules

observations pour les doses inférieures à

100 mg/kg par jour étaient les

vomissements et des taux plus élevés de

phosphatases alcalines et de chlorure.

Toxicité pour la reproduction

On a montré que le topiramate avait des effets toxiques sélectifs sur le développement, y compris un

effet tératogène, chez de nombreuses espèces d’animaux à des doses cliniquement pertinentes.

Lorsqu’on a administré des doses orales de 20, 100 ou 500 mg/kg à des souris gravides durant la

période d’organogenèse, l’incidence de malformations fœtales (principalement craniofaciales) s’est

accrue à toutes les doses. La faible dose représente environ 0,2 fois la dose recommandée chez

l’être humain exprimée en mg/m

, soit 400 mg/jour. Le poids corporel des fœtus et leur ossification

squelettique étaient réduits à la dose de 500 mg/kg et accompagnaient une réduction de

l’augmentation du poids corporel maternel.

Des études menées sur le rat (doses orales de 20, 100 et 500 mg/kg ou de 0,2, 2,5, 30 et 400 mg/kg),

la fréquence de malformations des membres (ectrodactylie, micromélie et amélie) avait augmenté

dans la progéniture des mères traités par une dose de 400 mg/kg (10 fois la dose recommandée chez

l’humain exprimée en mg/m

) ou plus durant la période d’organogenèse de la gestation. Une

embryotoxicité (réduction du poids corporel du fœtus, augmentation de l’incidence de variations

structurelles) a été observée à partir des doses de 20 mg/kg (0,5 fois la dose recommandée chez

l’être humain exprimée en mg/m

). Des signes cliniques d’effets toxiques sur la mère ont été

observés à partir d’une dose de 400 mg/kg, et l’augmentation du poids corporel maternel était

réduite durant le traitement par une dose de 100 mg/kg ou plus.

Page 69 sur 75

Dans le cadre d’études menées sur des lapins (doses orales de 20, 60 et 180 mg/kg ou 10, 35 et

120 mg/kg administrées durant l’organogenèse), la mortalité embryonnaire/fœtale était accrue à

partir d’une dose de 35 mg/kg (2 fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

et des effets tératogènes (principalement des malformations costales et vertébrales) ont

été observés

à 120 mg/kg (six fois la dose recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

). On a observé

des signes de toxicité chez la mère (diminution de l’augmentation du poids corporel, signes

cliniques ou mortalité) à partir de 35 mg/kg.

Lorsque des rates ont été traitées durant la dernière partie de la gestation et tout au long de la

lactation (0,2, 4, 20 et 100 mg/kg ou 2, 20 et 200 mg/kg), leur progéniture présentait une viabilité

réduite et un retard de développement physique à une dose de 200 mg/kg (cinq fois la dose

recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

) ainsi que des réductions des gains de poids

corporel avant et après le sevrage à partir de 2 mg/kg (0,05 fois la dose recommandée chez l’être

humain exprimée en mg/m

). Les effets toxiques sur la mère (réduction de l’augmentation du poids

corporel, signes cliniques) étaient manifestes aux doses de 100 mg/kg et plus.

Dans le cadre d’une étude sur le développement embryonnaire/fœtal du rat comprenant un volet

après la naissance (0,2, 2,5, 30 ou 400 mg/kg durant l’organogenèse; voir ci-dessus), les ratons ont

présenté un retard de développement physique à une dose de 400 mg/kg (10 fois la dose

recommandée chez l’être humain exprimée en mg/m

) et des réductions persistantes de

l’augmentation du poids corporel à partir de 30 mg/kg (la dose recommandée chez l’être humain

exprimée en mg/m

Carcinogenèse

Des tumeurs d’origine musculaire lisse ont été observées dans la vessie, mais seulement chez les

souris (doses orales atteignant jusqu’à 300 mg/kg pendant 21 mois) et semblent être réservées à

l’espèce. Puisqu’il n’existe pas d’équivalent chez l’être humain, elles ne sont pas considérées

comme étant pertinentes, d’un point de vue clinique. Aucun résultat de ce type n’a été observé dans

l’étude de carcinogénèse (doses orales atteignant jusqu’à 120 mg/kg/jour pendant 24 mois) chez les

rats.

Mutagenèse

Dans une batterie de tests de mutagénicité

in vitro

in vivo

, le topiramate n’a pas démontré de

potentiel génotoxique.

Page 70 sur 75

RÉFÉRENCES

Monographie de produit, Topamax

de contrôle de la présentation : 236926,

Date de révision : le 8 mai 2020.

Page 71 sur 75

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU

CONSOMMATEUR

Pr

IPG-TOPIRAMATE

Comprimés de topiramate, USP

Le présent dépliant constitue la troisième partie d’une

« monographie de produit » en trois parties, publiée à la

suite de l’approbation de la vente au Canada d’IPG-

TOPIRAMATE et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet d’IPG-TOPIRAMATE. Communiquez avec votre

médecin ou pharmacien si vous avez des questions

concernant ce médicament.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

IPG-TOPIRAMATE a été prescrit pour vous/votre

enfant pour contrôler votre/son épilepsie.

IPG-TOPIRAMATE peut également vous être prescrit

pour prévenir vos céphalées migraineuses si vous êtes

un adulte (de plus de 18 ans) aux prises avec 4 crises

de migraine ou plus par mois et vous ne répondez pas

au traitement aigu.

Les effets de ce médicament :

IPG-TOPIRAMATE agit sur des substances chimiques dans

le cerveau qui sont impliqués dans l’envoi de signaux aux

nerfs. IPG-TOPIRAMATE appartient à un groupe de

médicaments servant à traiter l’épilepsie.

Quand ne pas utiliser ce médicament :

Vous (ou votre enfant) ne devriez pas utiliser IPG-

TOPIRAMATE si vous êtes allergique à l’un des

ingrédients entrant dans la composition du produit.

Communiquez immédiatement avec votre médecin si

vous présentez une réaction allergique (p. ex. éruption

cutanée, urticaire) ou un effet secondaire sévère ou

inhabituel quelconque.

Vous ne devez pas prendre IPG-TOPIRAMATE

pour

prévenir la migraine si vous êtes enceinte ou si vous êtes

une femme en mesure de procréer et que vous n’utilisez

pas de méthode efficace de contraception.

Pour la prévention d’autres types de céphalées, qui

diffèrent des crises de migraine.

Pour le traitement aigu des céphalées migraineuses.

L’ingrédient médicinal est :

Le topiramate

Les ingrédients non-médicinaux sont :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate

d’amidon sodique, amidon prégélatinisé, dioxyde de silice

colloïdal, stéarate de magnésium, dioxyde de titane,

macrogol, cire de carnauba et polysorbate 80.

De plus, le comprimé à 100 mg contient de l’oxyde de fer

jaune et le comprimé à 200 mg contient de l’oxyde de fer

rouge.

Les formes posologiques sont :

25 mg, 100 mg, 200 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d’utiliser IPG-TOPIRAMATE, avisez votre

médecin ou pharmacien :

si vous conduisez un véhicule, utilisez des machines,

réalisez des tâches dangereuses au cours de votre travail

ou si vous faites quoi que ce soit qui pourrait être

dangereux si vous n’êtes pas vigilant.

si vous/votre enfant avez déjà souffert de calculs rénaux

ou d’une maladie rénale. Votre médecin pourrait vous

demander d’augmenter la quantité de liquides que

vous/votre enfant ingérez pendant la prise de ce

médicament.

si vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

d’une maladie du foie.

si vous (ou votre enfant) souffrez ou avez déjà souffert

de dépression, de troubles de l’humeur ou eu des idées

ou des comportements suicidaires.

si vous (ou votre enfant) avez des antécédents d’acidose

métabolique (quantité excessive d’acide dans le sang).

si vous (ou votre enfant) avez des os faibles, fragiles ou

mous (ostéomalacie, ostéoporose, ostéopénie ou densité

osseuse réduite).

si vous (ou votre enfant) avez des troubles oculaires, en

particulier le glaucome.

si vous (ou votre enfant) avez la diarrhée.

si vous (ou votre enfant) devez subir une chirurgie.

si vous (ou votre enfant) avez ou avez déjà eu des

problèmes médicaux ou des allergies.

si vous (ou votre enfant) avez eu une éruption cutanée

ou une autre réaction cutanée pendant la prise de IPG-

TOPIRAMATE ou d’n autre médicament (voir le

tableau des EFFETS SECONDAIRES GRAVES ci-

dessous).

si vous allaitez. IPG-TOPIRAMATE passe dans le

lait maternel et peut nuire à votre bébé. Vous et

votre docteur devez décider, soit de prendre IPG-

TOPIRAMATE, soit d’allaiter, mais pas les deux à

la fois.

si vous (ou votre enfant) prenez des médicaments qui

ralentissent le système nerveux (dépresseurs du système

nerveux central).

si vous (ou votre enfant) prenez des pilules

anticonceptionnelles en même temps que les

comprimés IPG-TOPIRAMATE; informez votre

médecin de tout changement par rapport au cycle

Page 72 sur 75

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

menstruel habituel (saignements intermenstruels,

tachetures).

si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir

si vous suivez un régime alimentaire cétogène (une

alimentation riche en graisses et faible en protéines et

en sucre).

si vous consommez régulièrement de l’alcool.

si vous (ou votre enfant) avez un problème de

croissance.

ÉPILEPSIE SEULEMENT

Si vous prenez IPG-TOPIRAMATE durant la

grossesse, votre bébé présente un risque accru de

malformations congénitales appelées bec de lièvre et

fente palatine. Ces malformations peuvent

commencer tôt durant la grossesse, soit avant même

que vous ne sachiez que vous êtes enceinte.

Le bec de lièvre et la fente palatine peuvent survenir

même chez les enfants nés d’une femme qui ne

prend aucun médicament et qui ne présente aucun

autre facteur de risque.

Il pourrait exister d’autres médicaments pour

traiter votre maladie qui comportent un moindre

risque de malformations congénitales.

Toutes les femmes en mesure de procréer qui

reçoivent un traitement contre l’épilepsie devraient

parler avec leurs professionnels de la santé de la

possibilité d’utiliser un traitement autre qu’IPG-

TOPIRAMATE. Si vous décidez d’utiliser IPG-

TOPIRAMATE, vous devriez utiliser une méthode

de contraception efficace, à moins que vous ne

prévoyiez de devenir enceinte. Vous devriez parler à

votre médecin au sujet de la meilleure méthode de

contraception à utiliser pendant que vous prenez

IPG-TOPIRAMATE.

L’acidose métabolique pourrait entraîner des effets

nocifs pour votre futur bébé. Parlez à votre

professionnel de la santé si IPG-TOPIRAMATE

provoque une acidose métabolique durant la

grossesse.

Si vous prenez IPG-TOPIRAMATE pendant votre

grossesse, votre bébé pourrait naître

prématurément. Parlez à votre professionnel de la

santé si vous avez des questions sur ce risque

pendant la grossesse.

Avisez immédiatement votre médecin si vous

devenez enceinte pendant que vous prenez IPG-

TOPIRAMATE. Vous et votre médecin devrez

décider si vous voulez continuer à prendre IPG-

TOPIRAMATE pendant que vous êtes enceinte.

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte

alors que vous prenez IPG-TOPIRAMATE, parlez à

votre médecin au sujet de l’inscription au North

American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy

Registry. Vous pouvez vous inscrire à ce registre de

grossesses en composant le 1-888-233-2334. Le but

de ce registre est de recueillir des renseignements

sur l’innocuité des médicaments antiépileptiques

durant la grossesse. Des renseignements sur ce

registre sont également disponibles sur le site Web

suivant : http://www.aedpregnancyregistry.org/.

PROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

IPG-TOPIRAMATE ne doit pas être pris pour prévenir

la migraine pendant la grossesse ni chez les femmes en

mesure de procréer qui n’utilisent pas une méthode de

contraception efficace.

Précautions additionnelles :

IPG-TOPIRAMATE peut atténuer le niveau de vigilance

chez certains sujets. Assurez-vous de bien savoir comment

vous (ou votre enfant) réagissez à ce médicament avant de

conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de faire

quoi que ce soit dont la sécurité dépend de la vigilance.

IPG-TOPIRAMATE peut réduire l’efficacité des

contraceptifs oraux même en l’absence de saignements

intermenstruels. Par conséquent, des contraceptifs oraux

renfermant au moins 30 μg d’œstrogène devraient être

utilisés.

Des pensées suicidaires peuvent se manifester chez un

nombre très limité de personnes.

IPG-TOPIRAMATE peut augmenter le taux d’acide

dans le sang (acidose métabolique).

En l’absence de

traitement, l’acidose métabolique peut fragiliser les os et les

rendre cassants ou mous (ostéoporose, ostéomalacie,

ostéopénie), provoquer des calculs rénaux, ralentir la

croissance chez les enfants et produire des effets

indésirables sur le fœtus durant la grossesse. L’acidose

métabolique peut se manifester avec ou sans symptômes.

Votre médecin devra effectuer des analyses sanguines pour

mesurer le taux d’acide dans votre sang avant le traitement

et de façon périodique pendant la durée de votre traitement

par IPG-TOPIRAMATE.

Dans de rares cas, les analyses de sang ont démontré une

légère hausse d’acidité. Dans bien des cas, il n’y a aucun

symptôme associé à cette augmentation d’acidité, mais

certaines personnes peuvent ressentir des symptômes tels

qu’une respiration rapide, un manque d’énergie persistant et

une perte d’appétit. Certaines, personnes peuvent présenter

des symptômes plus graves comme des troubles cardiaques,

des idées confuses ou une conscience diminuée.

Si une réaction allergique survient, comme de la fièvre, des

éruptions ou des cloques sur la peau, même si ces réactions

sont d’intensité légère, contactez immédiatement votre

médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital

le plus proche. Dans de très rares cas, cela pourrait indiquer

une réaction cutanée grave (voir le tableau des EFFETS

SECONDAIRES GRAVES ci-dessous).

Page 73 sur 75

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Ne cessez pas de prendre IPG-TOPIRAMATE

sans

d’abord en avoir discuté avec un professionnel de la

santé.

L’arrêt soudain d’IPG-TOPIRAMATE peut causer

des problèmes graves, y compris des crises convulsives.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Parlez à votre médecin de tous les médicaments (sous

ordonnance ou en vente libre) et suppléments alimentaires

que vous/votre enfant prenez. Il est particulièrement

important que votre médecin sache si vous/votre enfant

prenez de la digoxine, des contraceptifs oraux, du glyburide,

du lithium, de la rispéridone, du diltiazem, des

anticoagulants ou tout médicament antiépileptique, comme

la phénytoïne, l’acide valproïque ou la carbamazépine.

BONNE UTILISATION DE CE MÉDICAMENT

On prend habituellement IPG-TOPIRAMATE en deux

prises par jour, mais votre médecin peut le prescrire en une

seule prise par jour ou à une dose plus forte ou plus faible.

Ne cessez jamais de prendre IPG-TOPIRAMATE, et

n’augmentez ni ne réduisez jamais la quantité que vous

prenez, sauf sur indication de votre médecin.

Avalez les comprimés avec une bonne quantité d’eau.

Vous/votre enfant pouvez prendre les comprimés avec ou

sans nourriture. Il ne faut ni rompre ni écraser les

comprimés.

Assurez-vous d’avoir toujours suffisamment de comprimés

en réserve pour ne pas vous trouver à court de médicament.

Il ne faut pas soudainement cesser de prendre ce

médicament, sans en avoir d’abord discuté avec votre

médecin.

É

PILEPSIE

Il est important que vous preniez IPG-TOPIRAMATE

exactement comme votre médecin vous l’a prescrit. Votre

médecin commencera avec une dose faible qu’il augmentera

progressivement jusqu’à l’obtention de la dose la plus faible

pouvant maîtriser votre épilepsie/l’épilepsie de votre enfant.

Posologie habituelle :

IPG-TOPIRAMATE pris seul :

La dose d’entretien

habituelle pour les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et

plus) se situe entre 100 mg/jour et 400 mg/jour.

Généralement, IPG-TOPIRAMATE est pris deux fois par

jour.

IPG-TOPIRAMATE

pris en association avec d’autres

agents antiépileptiques :

La dose d’entretien habituelle pour

les adultes est de 200 mg à 400 mg/jour.

Chez les enfants, la posologie est basée sur le poids corporel

et se situe généralement entre 5 et 9 mg/kg/jour.

IPG-TOPIRAMATE n’est pas indiqué chez les patients âgés

de moins de deux ans.

P

ROPHYLAXIE DE LA MIGRAINE

Il est important de suivre attentivement les instructions du

médecin pour réduire les risques de migraine. Votre

médecin débutera le traitement par une dose de 25 mg à

prendre le soir. Il augmentera ensuite votre dose pour

atteindre la plus faible dose nécessaire pour prévenir vos

migraines.

Posologie habituelle :

Chez les adultes, la posologie habituelle est de 100 mg par

jour. IPG-TOPIRAMATE se prend deux fois par jour

(50 mg le matin et 50 mg le soir). Il est possible que votre

médecin vous recommande une dose plus faible ou plus

forte.

IPG-TOPIRAMATE n’est pas indiqué pour la prévention de

la migraine chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Rappelez-vous : Ce médicament a été prescrit pour

vous/votre enfant. Ne le donnez à personne d’autre.

Surdosage :

En cas de surdose de médicament, rendez-vous

immédiatement au service d’urgence le plus proche,

même si vous ne vous sentez pas mal. Assurez-vous de

prendre avec vous votre flacon de médicament pour le

montrer au médecin.

Dose oubliée :

Si vous/votre enfant oubliez une dose, prenez-la dès que

vous/votre enfant vous en rappelez. Si, par contre, il est

presque l’heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose

oubliée. Prenez plutôt la prochaine dose au moment prévu.

Ne tentez pas de reprendre la dose oubliée en doublant la

prochaine dose.

EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À

PRENDRE

Tous les médicaments peuvent provoquer des effets

indésirables. Informez votre médecin ou pharmacien de

tout signe ou symptôme inhabituel, qu’il soit indiqué ou

non.

Communiquez immédiatement avec votre médecin ou

présentez-vous aux urgences de l’hôpital le plus près si

vous/votre enfant éprouvez une soudaine détérioration de

la vue, une vision brouillée ou une douleur ou rougeur

oculaire.

IPG-TOPIRAMATE peut causer une diminution de la

transpiration et une augmentation de la température

corporelle (fièvre). Les patients, notamment les enfants,

doivent être surveillés de près en faisant attention, surtout

par temps chaud, aux signes de diminution de la

transpiration et de fièvre, lesquels peuvent donner lieu à

Page 74 sur 75

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

une hospitalisation. Assurez-vous d’augmenter et de

maintenir l’apport de liquides que vous (ou votre enfant)

prenez avant et pendant des activités telles que l’exercice

physique et l’exposition à la chaleur. Contactez votre

médecin immédiatement si vous (ou votre enfant)

présentez une fièvre ou une diminution de la transpiration.

Des niveaux élevés d’ammoniaque dans le sang peuvent

altérer votre fonction cognitive et occasionner une

vigilance réduite, de la fatigue ou des vomissements.

Une baisse de la température corporelle à moins de 35

F), une sensation de fatigue, de la confusion ou un

coma pourraient se produire lorsque vous (ou votre

enfant) prenez IPG-TOPIRAMATE en association avec

de l’acide valproïque.

Buvez beaucoup de liquides lorsque vous prenez IPG-

TOPIRAMATE pour réduire le risque de développer des

calculs rénaux.

Les effets secondaires rapportés le plus souvent chez les

adultes étaient :

troubles de coordination, difficulté à se

concentrer, ralentissement de la pensée, confusion et

troubles de mémoire, étourdissements, fatigue,

picotements, mal de tête, infection des voies respiratoires

supérieures (p.ex., rhume et bronchite) et somnolence.

Les effets secondaires moins fréquents sont :

agitation,

baisse d’appétit, problèmes d’allocution (p.ex., hésitation

ou difficulté à trouver des mots), dépression, instabilité

émotionnelle, troubles de la vue (p.ex., vision double),

sautes d’humeur, nausées, altération du goût, perte de

poids et calculs rénaux (qui peuvent se traduire par des

symptômes tels que la présence de sang dans les urines,

ou des douleurs dans la région lombaire ou dans la

région génitale).

Chez les enfants, les effets secondaires suivants ont été

associés à l’utilisation d’IPG-TOPIRAMATE :

difficulté à

se concentrer, troubles de mémoire, fatigue, somnolence,

nervosité, baisse d’appétit, perte de poids, infection des

voies respiratoires supérieures (p. ex., rhume, bronchite),

mal de tête, fièvre, picotements et comportement agressif.

EFFETS

INDÉSIRABLES

GRAVES,

LEUR

FRÉQUENCE ET LES MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

pharmacien

immédiatement

Obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

grave

Dans

tous

les cas

Rare

Calculs rénaux

(présence de

sang dans

l’urine ou

douleur dans la

région lombaire

ou génitale)

Détérioration

soudaine de la

vue, vision

brouillée avec

EFFETS

INDÉSIRABLES

GRAVES,

LEUR

FRÉQUENCE ET LES MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

pharmacien

immédiatement

Obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

grave

Dans

tous

les cas

douleur et

rougeur oculaire

Taux élevés

d’ammoniaque

dans le sang

(vigilance

réduite, fatigue,

vomissements,

température

corporelle basse

( ˂35

C [95

Diminution de la

transpiration et

augmentation de

la température

corporelle

(fièvre)

Très

Rare

Acidose

métabolique

fatigue

inexpliquée,

perte d’appétit,

rythme

cardiaque

irrégulier et

trouble de

conscience)

Confusion,

troubles de

concentration,

d’attention, de

mémoire et/ou

d’allocution

Pensées

suicidaires ou

d’automutilation

Réaction

allergique

compris réaction

cutanée grave

(rougeurs,

urticaire,

démangeaisons,

enflure des

lèvres, du visage,

de la langue et de

la gorge,

difficulté à

respirer,

sifflement

respiratoire,

essoufflement,

éruptions

cutanées,

Page 75 sur 75

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

EFFETS

INDÉSIRABLES

GRAVES,

LEUR

FRÉQUENCE ET LES MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

pharmacien

immédiatement

Obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

grave

Dans

tous

les cas

formation de

cloques, peau qui

pèle [en

particulier autour

de la bouche, des

yeux, du nez ou

des organes

génitaux],

douleur buccale

ou oculaire)

Effets secondaires peu fréquents – entre 1 et 10 rapports par 1 000

patients exposés

Effets secondaires rares – de 1 à moins de 10 rapports par 10 000

patients exposés

Effets secondaires très rares – moins de 1 rapport par 10 000

patients exposés

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour

tout effet inattendu ressenti lors de la prise de ce

médicament, veuillez communiquer immédiatement avec

votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la

poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

Conservation :

N’utilisez pas ce produit après la date de péremption

inscrite sur l’emballage.

Conservez entre 15 ºC – 30 ºC dans un endroit sec.

Gardez ce médicament, et tout médicament, dans un

endroit sûr, hors de la portée des enfants.

Pour en savoir plus au sujet d’IPG-Topiramate :

Consultez votre professionnel de la santé

Vous pourriez vouloir relire ce dépliant à nouveau.

Veuillez ne pas le jeter

jusqu’à ce que vous ayez

fini de prendre votre médicament. Vous trouverez

la monographie complète du produit rédigée pour

les professionnels de la santé qui comprend ces

Renseignements pour le consommateur en visitant

le site web de Santé Canada (

https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherc

he); le site Web du fabricant

www.marcanpharma.com

ou en appelant le 1-

855-627-2261

Ce dépliant a été rédigé par :

Marcan Pharmaceuticals Inc.

2, chemin Gurdwara, Suite 112,

Ottawa, ON, Canada

Date de révision : Le 16 septembre 2020

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