IPG-PREGABALIN Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Prégabaline
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
N03AX16
DCI (Dénomination commune internationale):
PREGABALIN
Dosage:
200MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Prégabaline 200MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/1000
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151121006; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02416190
Date de l'autorisation:
2016-07-26

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

IPG-PREGABALIN

Capsules de prégabaline

25, 50, 75, 100, 150, 200, 225, 300 mg

Analgésique

Marcan Pharmaceuticals Inc

Date de révision :

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Le 06 avril 2020

Ottawa, Ontario

K2E 1A2

Numéro de contrôle : 237620

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Table of Contents

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.........................3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT………………………………….3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE……………………………………………………3

CONTRE-INDICATIONS…………………………………………………………………...4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS…………………………………………………...4

EFFETS INDÉSIRABLES………………………………………………………………….16

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES………………………………………………...31

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION……………………………………………………33

SURDOSAGE……………………………………………………………………...……….36

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE………………...………………37

STABILITÉ ET CONSERVATION………………………………………………………..40

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT………………………...40

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES …………………..………….…….……...42

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES……………..…………………………….42

ESSAIS CLINIQUES……………………………………………..………………………..43

ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE .………………………………………………………43

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE……………………………….……………………….51

TOXICOLOGIE…………………………………………………………………………….53

RÉFÉRENCES……………………………………………………………………………...56

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR……………….…….…..…..58

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Pr

IPG-PREGABALIN

Capsules de prégabaline

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Capsules dosées à 25 mg,

50 mg, 75 mg, 100 mg,

150 mg, 200 mg, 225 mg,

300 mg

Les ingrédients médicinaux qui composent le

cœur de la capsule sont : amidon prégélifié et

talc

Les tuniques des capsules contiennent gélatine

et dioxyde de titane. De plus, les tuniques de

capsule orange contiennent oxyde de fer rouge.

Les inscriptions sur les capsules sont en encre

noire qui contient : laque, alcool déshydraté,

alcool isopropylique, alcool butylique,

propylèneglycol, solution d’ammoniaque,

oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium et

eau.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

IPG-PREGABALIN (prégabaline) est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique

associée :

à la neuropathie diabétique périphérique; et

aux névralgies postzostériennes.

IPG-PREGABALIN est indiqué pour le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie.

L’efficacité de la prégabaline dans le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie pour une

période allant jusqu’à six mois a été démontrée dans le cadre d’un essai comparatif avec placebo

mené auprès de patients qui avaient déjà répondu au traitement par la prégabaline lors d’une étude

ouverte de six semaines.

Personnes âgées (> 65 ans) :

La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale

tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la

clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients

dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Personnes âgées [> 65 ans]

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez les

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enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Enfants [< 18 ans]

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à la prégabaline ou à l’un des composants du

produit ou du contenant.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Dépression respiratoire potentiellement mortelle

L’usage concomitant de prégabaline et d’opioïdes pourrait entraîner une dépression respiratoire,

une sédation profonde, une syncope et le décès.

Il faut limiter les doses et la durée au minimum nécessaire.

Il faut surveiller les patients pour déceler d’éventuels signes et symptômes de

dépression respiratoire et de sédation.

Œdème angioneurotique

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas d’œdème angioneurotique ont été signalés chez des

patients (dont certains n’ayant jamais signalé d’antécédent de cette manifestation) qui

commençaient à prendre de la prégabaline ainsi que chez des patients qui recevaient le traitement de

façon ponctuelle ou depuis un certain temps. Les symptômes observés ont été l’œdème du visage,

de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou, de la gorge, du larynx et des voies respiratoires

supérieures. On a aussi signalé des cas d’œdème angioneurotique potentiellement mortel

accompagné de difficultés respiratoires ayant nécessité un traitement d’urgence. Certains de ces

patients n’avaient jamais signalé d’antécédent d’œdème angioneurotique. Il faut interrompre

immédiatement le traitement par IPG-Pregabalin chez les patients qui présentent ces symptômes.

Durant les études cliniques de précommercialisation sur la prégabaline, l’œdème angioneurotique a

été signalé en tant que réaction rare (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables peu

courants du médicament observés au cours des essais cliniques et

Effets indésirables observés après

la commercialisation du produit).

IPG-Pregabalin doit être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’œdème

angioneurotique et de manifestations du même type. Soulignons que les patients qui prennent en

concomitance des médicaments pouvant causer un œdème angioneurotique (p. ex., les inhibiteurs

de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [inhibiteurs de l’ECA]) peuvent être exposés à un

risque accru d’œdème angioneurotique.

Hypersensibilité

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de réactions d’hypersensibilité ont été signalés (p.

ex., rougeur de la peau, formation de vésicules, urticaire, éruption cutanée, dyspnée et respiration

sifflante

Si de tels symptômes surviennent, il faut interrompre immédiatement le traitement par la

prégabaline (voir

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

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Système nerveux

Dépression respiratoire

La prégabaline a été associée à une dépression du système nerveux central (SNC) se manifestant

entre autres par la sédation, la somnolence et la perte de connaissance, ainsi que des cas graves de

dépression respiratoire. Les patients ayant une mauvaise fonction respiratoire, une maladie

respiratoire ou neurologique, ou une insuffisance rénale, et les patients âgés ont un risque plus élevé

de présenter ces effets indésirables sévères. L’administration concomitante de dépresseurs du SNC

et de prégabaline est aussi un facteur pouvant contribuer à l’apparition de ces effets.

Administration avec des opioïdes

La prudence s’impose lors de la prescription de prégabaline à un patient qui prend des opioïdes, en

raison du risque de dépression du SNC. L’administration concomitante d’opioïdes et de prégabaline

augmente le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de syncope et de décès. Dans

une étude d’observation menée auprès d’utilisateurs d’opioïdes, on a constaté que le risque de décès

lié aux opioïdes était plus élevé chez les patients prenant également de la prégabaline que chez ceux

prenant uniquement des opioïdes (rapport des cotes ajusté = 1,68 [intervalle de confiance à 95 % :

1,19-2,36]).

Chez les patients qui doivent être traités de façon concomitante par des opioïdes ou d’autres

dépresseurs du SNC, il faut surveiller attentivement l’apparition de tout signe ou symptôme

traduisant une dépression du SNC et le cas échéant, réduire la dose de prégabaline ou d’opioïde en

conséquence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Renseignements à communiquer

aux patients

Étourdissements et somnolence

IPG-Pregabalin peut causer des étourdissements et de la somnolence. Au cours des études

comparatives ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, les

étourdissements ont touché 32 % et 8 % respectivement des patients traités et des témoins, tandis

que la somnolence est survenue chez respectivement 17 % et 4 % des patients traités et des témoins.

Ces effets sont apparus peu de temps après la mise en route du traitement, et ils étaient

généralement plus fréquents après la prise de doses plus élevées. Les étourdissements et la

somnolence ont respectivement amené 5 % (0,5 % des témoins) et 3 % (0,1 % des témoins) des

patients traités par la prégabaline à se retirer des études. Parmi les sujets sous prégabaline qui sont

restés malgré les étourdissements et la somnolence, ces effets ont persisté jusqu’à la fin du

traitement dans 35 % et 49 % des cas, respectivement (voir les tableaux 2, 4 et 11 dans

EFFETS

INDÉSIRABLES

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

)

En conséquence, il faut prévenir les patients de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines

complexes, ni s’adonner à quelque autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la

prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales et/ou

motrices (voir

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

Insuffisance rénale

Dans les essais cliniques portant sur différentes indications et dans la base de données de

pharmacovigilance, on trouve des cas de patients, ayant ou non des antécédents, qui ont présenté

une insuffisance rénale pendant qu’ils recevaient de la prégabaline en monothérapie ou en

association avec un autre médicament. Il faut alors envisager d’interrompre le traitement par la

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prégabaline, car cet effet s’est révélé réversible dans certains cas. La prégabaline doit être prescrite

avec prudence aux personnes âgées et aux personnes présentant une atteinte rénale, peu importe le

degré (voir

Populations particulières,

Fonction rénale;

Arrêt subit ou rapide du traitement;

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Potentiel tumorigène

Au cours des études précliniques standards

in vivo

portant sur le pouvoir carcinogène à vie de la

prégabaline, on a observé une fréquence élevée d’angiosarcomes chez 2 différentes souches de

souris (voir

Toxicologie préclinique). On ne connaît pas la portée clinique de cette observation.

L’expérience clinique acquise durant les études de précommercialisation n’offre aucun moyen

direct d’évaluer le potentiel tumorigène de la prégabaline chez l’être humain.

Au cours des études cliniques menées dans diverses populations de patients et équivalant à 6 396

années-patients d’exposition chez 8 666 patients ayant entre 12 et 100 ans, on a signalé l’apparition

ou l’aggravation de tumeurs chez 57 sujets. La tumeur maligne le plus souvent diagnostiquée était

le mélanome (17 patients), suivie du cancer du sein (8 patients), du cancer de la prostate (6

patients), d’autres cancers non précisés (6 patients) et du cancer de la vessie (4 patients). En

l’absence de données antérieures sur l’incidence et la récurrence de tumeurs au sein de populations

similaires non traitées par la prégabaline, il est impossible de savoir si le traitement a influé sur

l’incidence des tumeurs observée dans ces cohortes.

Fonction visuelle

Durant les études comparatives, l’emploi de la prégabaline a causé des effets indésirables d’ordre

oculaire comme la vision trouble (amblyopie) (6 % pour la prégabaline et 2 % pour le placebo) et la

diplopie (2 % pour la prégabaline et 0,5 % pour le placebo). Environ 1 % des patients ont

abandonné le traitement par la prégabaline en raison de perturbations visuelles (principalement une

vision trouble). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement, la vision trouble a cédé

spontanément dans environ la moitié des cas (voir Effets indésirables observés après la

commercialisation du produit).

Des examens ophtalmologiques prospectifs, dont un test d’acuité visuelle, un examen standard du

champ visuel et un examen du fond de l’œil après dilatation, ont été effectués chez plus de 3 600

patients. Les résultats montrent que l’acuité visuelle avait diminué chez 7 % des patients traités par

la prégabaline contre 5 % des patients ayant reçu le placebo. Des perturbations du champ visuel ont

été décelées chez 13 % et 12 %, respectivement, des patients traités et témoins. Des modifications

du fond de l’œil ont été observées chez 2 % des patients sous prégabaline et 2 % des patients sous

placebo. La portée clinique de ces observations est encore inconnue.

Il convient d’informer les patients de prévenir leur médecin en cas de troubles de la vision. Si ceux-

ci persistent, il faut considérer de mener des examens plus poussés, voire d’abandonner le

traitement par la prégabaline. Il faudra aussi songer à accroître la fréquence des examens chez les

patients qui font déjà l’objet d’un suivi assidu en raison de troubles oculaires.

Œdème périphérique

IPG-Pregabalin peut causer de l’œdème périphérique. Durant les essais cliniques comparatifs ayant

porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, 9 % des sujets ayant reçu la

prégabaline et 3 % des sujets sous placebo ont présenté un œdème périphérique; de plus, 0,7 % des

sujets sous prégabaline et 0,3 % des sujets sous placebo ont dû interrompre leur participation à

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cause de cet effet (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Œdème périphérique

Durant les essais comparatifs d’une durée allant jusqu’à 13 semaines et portant sur des patients

exempts de maladie cardiaque ou de maladie vasculaire périphérique cliniquement significative, on

n’a pas relevé de lien apparent entre l’œdème périphérique et des complications cardiovasculaires

comme l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Durant ces essais, l’œdème périphérique n’a été

associé à aucune variation des résultats des épreuves de laboratoire évocatrice d’une détérioration

de la fonction rénale ou hépatique.

Le gain pondéral et l’œdème périphérique étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à la

fois la prégabaline et un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui

prenaient l’un ou l’autre de ces médicaments seul. La majorité des patients faisant usage d’un

antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur l’innocuité

globale avaient participé à des études sur la douleur associée à la neuropathie diabétique

périphérique. Ainsi, des cas d’œdème périphérique ont été rapportés chez 3 % (2/60) des patients

recevant un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones en monothérapie, 8 % (69/859) des

patients sous prégabaline seulement, et 19 % (23/120) des patients recevant ces 2 agents en

association. De même, un gain pondéral a été observé chez 0 % (0/60) des patients sous

thiazolidinediones seulement, 4 % (35/859) des patients sous prégabaline uniquement, et 7,5 %

(9/120) des patients prenant ces 2 agents.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones peuvent causer un gain de poids et/ou

une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer une insuffisance cardiaque,

l’emploi concomitant d’IPG-Pregabalin et de tels agents exige la prudence.

Insuffisance cardiaque congestive

Durant les études cliniques comparatives, les cas rapportés d'insuffisance cardiaque congestive ont

été peu fréquents (de 0,1 à 1 %; voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables peu courants

du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés après la commercialisation du produit

chez quelques patients traités par la prégabaline (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit). Même si ces réactions indésirables ont

été observées principalement durant un traitement par la prégabaline pour une douleur

neuropathique chez des patients âgés dont la santé cardiovasculaire était déjà compromise, certains

cas se sont produits chez des patients n’ayant pas d’œdème, selon les rapports, ou n’ayant aucun

antécédent de maladie cardiovasculaire. La prégabaline doit être prescrite avec prudence à ces

patients. L'arrêt du traitement par la prégabaline peut mettre fin à cette réaction.

Réactions cutanées graves

Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares cas de réactions cutanées graves

(syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dermatite exfoliatrice,

troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des patients traités par la prégabaline (voir

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit). En raison du faible nombre de

déclarations, il est généralement admis que les taux de déclaration après la commercialisation des

produits sont des sous-estimations. La plupart des cas ont été signalés chez des patients qui

prenaient d'autres médicaments également susceptibles de provoquer de telles réactions. Par

conséquent, dans la plupart de ces cas, il était impossible d’établir avec certitude un lien de causalité

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entre ces effets et la prise de prégabaline. Il faut dire aux patients de cesser de prendre IPG-

Pregabalin et de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée se manifeste.

Troubles gastro-intestinaux

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de manifestations associées à une réduction de

l’activité du tube digestif inférieur (occlusion intestinale, iléus paralytique et constipation) ont été

signalés chez des patients, dont certains n’avaient jamais signalé d’antécédent de cette

manifestation, qui commençaient à prendre de la prégabaline ainsi que chez des patients qui

recevaient le traitement de façon ponctuelle ou chronique, surtout lorsqu’il était pris avec d’autres

médicaments pouvant causer de la constipation. Certaines de ces manifestations ont été jugées

graves et ont exigé l’hospitalisation des patients. Dans bien des cas, les patients prenaient en

concomitance un analgésique opioïde, y compris le tramadol.

La prudence s’impose lorsqu’IPG-Pregabalin est administré en concomitance avec un analgésique

opioïde. De plus, des mesures visant à prévenir la constipation peuvent être envisagées, surtout chez

les femmes et les personnes âgées, qui peuvent être exposées à un plus grand risque de

manifestations touchant le tube digestif inférieur (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

Gain pondéral

IPG-Pregabalin peut occasionner un gain pondéral. Au cours des essais cliniques comparatifs ayant

porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie (durée maximale de 14

semaines), on a constaté un gain pondéral d’au moins 7 % chez 8 % des patients traités par la

prégabaline et 3 % des sujets sous placebo. Peu de patients sous prégabaline (0,6 %) ont interrompu

leur participation à cause de cet effet (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

Gain pondéral

Le gain de poids associé à la prégabaline était en fonction de la dose et de la durée d’exposition. Le

gain de poids associé à la prégabaline ne semblait pas lié à l’indice de masse corporelle (IMC)

initial, pas plus qu’au sexe ou à l’âge du patient. Il ne se limitait pas non plus aux patients

œdémateux et n’était pas nécessairement provoqué par des manifestations liées à l’œdème (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Œdème périphérique).

Même si le gain pondéral associé à la prégabaline n’a pas provoqué de variations cliniquement

importantes de la tension artérielle lors des études comparatives de courte durée, ses répercussions à

long terme sur la fonction cardiovasculaire ne sont pas connues.

Le gain de poids moyen chez les patients diabétiques qui recevaient la prégabaline était de 1,6 kg

(intervalle de -16 à 16 kg), tandis que les sujets témoins n’ont pris que 0,3 kg (intervalle de -10 à 9

kg). Dans une cohorte composée de 333 patients diabétiques ayant reçu de la prégabaline pendant

au moins 2 ans, le gain de poids moyen se chiffrait à 5,2 kg.

Dans les essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie, 10,7 % des sujets sous prégabaline et

4,9 % des sujets sous placebo ont subi un gain pondéral d’au moins 7 %. Les patients sous

prégabaline ont gagné en moyenne 1,7 kg et les patients sous placebo, en moyenne 0,7 kg.

Même si les effets du gain pondéral lié à la prégabaline sur l’équilibre de la glycémie n’ont pas fait

l’objet d’une évaluation systématique, il semble que la prégabaline n’a pas eu d’influence

défavorable à ce chapitre (d’après le taux d’HbA

) au cours des essais cliniques comparatifs sans

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insu de plus longue durée menés chez des patients diabétiques.

Arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée. Au

lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à peu la

dose de prégabaline durant au moins 1 semaine (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement

Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal, sont survenues chez

des patients non épileptiques pendant le traitement par la prégabaline ou après l’arrêt brusque de

celle-ci (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables observés après la commercialisation

du produit).

Encéphalopathie

Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation du produit, la plupart

chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de conduire à une

encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des antécédents de

maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont été rapportés

durant le traitement par la prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit d’IPG-

Pregabalin à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge ou à des

patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance rénale (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Insuffisance rénale

EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire

(suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des patients traités par la prégabaline pour

diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie, etc. Dans certains cas, des troubles

psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces manifestations, mais le mécanisme par

lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe de surveiller les patients afin de déceler tout

signe d’idées ou de comportements suicidaires, et d’entreprendre un traitement approprié s’il y a

lieu. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou tout

sentiment qui les bouleversent (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables observés après

la commercialisation du produit).

Fonction sexuelle/reproduction

Atteinte à la fertilité masculine

Données précliniques

Durant les études de fertilité menées sur des rats qui avaient reçu de la prégabaline par voie orale (à

raison de 50 à 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement avec des femelles non traitées, on a

observé un certain nombre d’effets indésirables sur la reproduction et le développement, dont la

diminution de la numération et de la motilité des spermatozoïdes, l’augmentation des anomalies des

spermatozoïdes, la baisse de la fertilité, la hausse des cas d’expulsion d’embryons avant

l’implantation, la diminution du nombre de petits par portée, la baisse du poids des fœtus et

l’augmentation de la fréquence des anomalies fœtales. Les effets sur les spermatozoïdes et la

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fertilité étaient réversibles dans ces études d’une durée de 3 à 4 mois. La dose sans effet toxique sur

le pouvoir reproducteur des mâles (100 mg/kg) équivalait à une exposition plasmatique à la

prégabaline (ASC) environ 3 fois supérieure à celle qu’on observe à la dose maximale

recommandée de 600 mg/jour chez l’être humain.

Par ailleurs, l’examen histopathologique des organes reproducteurs (testicules, épididymes) a révélé

des effets indésirables chez les rats exposés à la prégabaline (à raison de 500 à 1250 mg/kg) dans le

cadre d’études de toxicité générale d’une durée d’au moins 4 semaines. La dose sans effet toxique,

du point de vue histopathologique, sur les organes reproducteurs mâles du rat (250 mg/kg)

équivalait à une exposition plasmatique quelque 8 fois supérieure à celle qu’on obtient à la dose

maximale recommandée chez l’être humain.

Durant une étude de fertilité menée chez des rates qui avaient reçu de la prégabaline par voie orale

(à raison de 500, 1250 ou 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement, de même qu’au début de la

gestation, on a observé une perturbation du cycle œstral et une augmentation du nombre de jours

avant l’accouplement, et ce, à toutes les doses. Un effet embryocide a été constaté à la dose la plus

élevée. Au cours de cette étude, la plus faible dose a donné lieu à une exposition plasmatique

environ 9 fois supérieure à celle qu’on observe chez l’être humain traité à la dose maximale

recommandée. La dose sans effet toxique sur la reproduction des rates n’a pas été établie. On ne

connaît pas la portée clinique de ces observations relatives à la fertilité des animaux femelles.

Données chez l’être humain

Durant une étude clinique comparative avec placebo menée à double insu et visant à évaluer les

effets de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été

exposés à la prégabaline à raison de 600 mg/jour pendant 3 mois (durée du cycle de

spermatogenèse). D’après les résultats de l’analyse du sperme, la prégabaline n’a pas eu d’effets

nocifs significatifs sur la fonction reproductrice des hommes en bonne santé, comparativement au

placebo (n = 16). Cependant, à cause de la petite taille de l’échantillon et de la brièveté de

l’exposition à la prégabaline (seulement un cycle de spermatogenèse), on ne peut pas tirer de

conclusion sur les effets que pourrait avoir sur la reproduction une exposition de longue durée à la

prégabaline. Aucune étude bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres

paramètres de la fonction reproductive chez l’homme.

Populations particulières

Fonction rénale

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale durant un traitement par la prégabaline seule ou en

association avec d’autres médicaments chez des patients avec ou sans antécédents. Dans certains

cas, l’arrêt de la prégabaline a corrigé la situation (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

EFFETS INDÉSIRABLES

, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

). Comme la prégabaline est éliminée principalement par

les reins, la dose doit être réglée en conséquence tant chez les patients âgés que chez les patients en

insuffisance rénale (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Réglage de la dose en cas d’insuffisance rénale

Chez les patients ayant des antécédents médicaux d’insuffisance rénale notable, on doit réduire la

dose quotidienne en conséquence (voir le tableau 13 sous

POSOLOGIE ET

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ADMINISTRATION

, Considérations posologiques).

Grossesse

Données précliniques

La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Elle a toutefois

entraîné des manifestations de toxicité fœtale chez le rat et le lapin exposés à une dose de

prégabaline correspondant à au moins 39 fois l’exposition moyenne chez l’être humain traité à la

dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour (ASC

[0-24]

: 123 µgh/mL). Durant une étude

de toxicité prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques sur le

développement des petits après une exposition au moins 5 fois plus importante que l’exposition

maximale recommandée chez l’être humain. Aucun effet n’a été observé sur le développement

après une exposition 2 fois plus élevée que l’exposition maximale recommandée chez l’être humain

(voir

TOXICOLOGIE

Données chez l’être humain

Femmes enceintes

Aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, on ne

doit employer la prégabaline durant la grossesse que si les bienfaits éventuels l’emportent sur les

risques auxquels le fœtus est exposé.

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry

si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à collecter des données sur

l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour traiter

des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. On cherche

notamment à déterminer la fréquence des malformations majeures, telles que les malformations

cardiaques, le spina bifida et les fentes labiales, chez les nourrissons dont la mère a été exposée à un

anticonvulsivant durant la grossesse. Pour s’inscrire au registre, les patientes peuvent composer le

numéro sans frais 1-888-233-2334, et pour en savoir davantage, elles peuvent consulter le site

http://www.aedpregnancyregistry.org (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Renseignements à communiquer aux patients

Travail et accouchement

On ne connaît pas les effets de la prégabaline sur le travail et l’accouchement. Durant l’étude

prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a prolongé la gestation et provoqué la

dystocie après une exposition au moins 47 fois plus importante que l’exposition moyenne chez

l’être humain (ASC

[0-24]

: 123 µgh/mL) à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour

(voir

TOXICOLOGIE

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si la prégabaline est excrétée dans le lait maternel humain. Étant donné que l’on n’a

pas établi l’innocuité de la prégabaline chez le nourrisson, l’allaitement est déconseillé durant

l’emploi de ce médicament. Il faut donc choisir entre l’allaitement et le traitement par la

prégabaline, en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant de des effets bénéfiques

du traitement pour la mère (voir

TOXICOLOGIE

). Il faut avertir les patientes d’informer leur

médecin si elles allaitent.

Pristine PM - Second Language

Pg. 11

Page 12 sur 60

On a évalué les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline administrée à raison de 150 mg

toutes les 12 heures (dose quotidienne de 300 mg) chez 10 femmes qui allaitent et qui avaient

accouché au moins 12 semaines auparavant. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel; les

concentrations maximales moyennes et les concentrations moyennes à l’état d’équilibre mesurées

dans le lait maternel correspondaient respectivement à environ 53 et 76 % de celles mesurées dans

le plasma maternel. Selon les estimations, la dose quotidienne moyenne de prégabaline excrétée

dans le lait maternel qui a été ingérée par les nourrissons (en supposant qu’ils aient consommé en

moyenne 150 mL/kg/jour de lait maternel) était de 0,31 mg/kg/jour, ce qui représente

approximativement 7 % de la dose quotidienne totale (en mg/kg) administrée à leurs mères.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ont pas été établies chez les enfants (de moins de 18

ans).

Personnes âgées (> 65 ans)

Des 1 831 patients qui ont reçu de la prégabaline au cours des études portant sur la douleur

neuropathique, 528 avaient entre 65 et 74 ans, et 452 avaient franchi le cap des 75 ans. Aucune

différence significative n’a été observée sur le plan de l’efficacité entre ces patients et les sujets plus

jeunes. La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer avec

l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la clairance de la

créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la fonction

rénale est altérée en raison de l’âge. En général, la fréquence des effets indésirables n’augmentait

pas en fonction de l’âge.

Élévation du taux de créatine kinase

Des élévations du taux de créatine kinase sont survenues durant le traitement par la prégabaline. La

différence moyenne entre le taux de créatine kinase de départ et la valeur maximale atteinte était de

60 U/L chez les patients traités et de 28 U/L chez les sujets témoins. Durant tous les essais

comparatifs, qui ont porté sur plusieurs types de patients, le taux de créatine kinase a atteint ou

dépassé 3 fois la limite normale supérieure chez 2 % des patients traités par la prégabaline et 1 %

des sujets témoins. Durant les essais cliniques antérieurs à la commercialisation, 3 des sujets qui

recevaient la prégabaline ont rapporté des effets qualifiés de rhabdomyolyse. Le lien de causalité

entre ces manifestations de myopathie et la prise de prégabaline n’a pas été élucidé, car les rapports

de cas faisaient mention de facteurs pouvant avoir causé ces effets ou contribué à leur survenue. Le

prescripteur doit dire au patient de rapporter sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquée, surtout si ces symptômes s’accompagnent de malaises ou de fièvre. Il faut

abandonner le traitement par la prégabaline en présence de myopathie diagnostiquée ou présumée,

ou encore d’élévation marquée du taux de créatine kinase.

Altérations des paramètres biologiques, baisse de la numération plaquettaire

Une baisse de la numération plaquettaire est associée au traitement par la prégabaline. La plus

importante baisse s’est établie en moyenne à 20 x 10

/µL chez les sujets traités, comparativement à

11 x 10

/µL chez les patients témoins. Selon la base de données globale où sont versés les résultats

des essais comparatifs, une baisse de la numération plaquettaire pouvant avoir une portée clinique

significative (correspondant à un chiffre de 20 % inférieur à la valeur de départ et inférieur à 150 x

/µL) est survenue chez 2 % des sujets témoins et chez 3 % des patients ayant reçu la prégabaline.

Durant les essais comparatifs avec répartition aléatoire, l’emploi de la prégabaline n’a pas entraîné

d’augmentation de la fréquence des effets indésirables de type hémorragique.

Pristine PM - Second Language

Pg. 12

Page 13 sur 60

Altérations de l’électrocardiogramme (ECG), allongement de l’intervalle PR

Un léger allongement de l’intervalle PR est survenu durant l’emploi de la prégabaline. Au cours de

l’analyse des ECG réalisés durant les essais cliniques, on a observé que l’intervalle PR s’était

allongé de 3 à 6 ms en moyenne durant l’emploi de doses de prégabaline égales ou supérieures à

300 mg/jour. Cette différence moyenne n’était pas liée à une augmentation du risque que

l’intervalle PR de départ allonge d’au moins 25 %, à une hausse du pourcentage de sujets chez qui

cet intervalle a dépassé les 200 ms durant le traitement ni à une augmentation du risque de survenue

d’un bloc AV du deuxième ou du troisième degré.

Renseignements à communiquer aux patients

Le médecin qui prescrit IPG-Pregabalin doit fournir les informations suivantes aux patients :

1.

Œdème angioneurotique

: Les patients doivent savoir que la prise d’IPG-Pregabalin peut

causer un œdème angioneurotique, se manifestant par une enflure du visage, de la bouche

(lèvres, gencives et langue) et du cou (larynx et pharynx), susceptible d’entraîner une

incapacité respiratoire potentiellement mortelle. Il faut leur indiquer de cesser leur traitement

par IPG-Pregabalin et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.

2.

Hypersensibilité :

Les patients doivent savoir que des cas d’hypersensibilité (respiration

sifflante, dyspnée, éruption cutanée, urticaire et formation de vésicules) ont été signalés en lien

avec IPG-Pregabalin. Il faut leur indiquer de cesser leur traitement par IPG-Pregabalin et

d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.

3.

Comportements et idées suicidaires :

Il convient d’encourager les patients, ainsi que leur

famille et leurs aidants, à surveiller l’apparition d’idées ou de comportements suicidaires et à

signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui les bouleversent.

4.

Étourdissements et somnolence :

Il faut avertir les patients que la prise d’IPG-Pregabalin peut

causer des étourdissements, de la somnolence, une vision trouble et d’autres signes et

symptômes touchant le SNC. En conséquence, il faut les prévenir de ne pas conduire, ni faire

fonctionner de machines complexes, ni s’adonner à quelque autre activité dangereuse jusqu’à

ce qu’ils aient pris la prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs

capacités mentales, visuelles et/ou motrices.

5.

Œdème et gain de poids :

Il faut avertir les patients que la prise d’IPG-Pregabalin peut causer

de l’œdème et un gain de poids. Il faut aussi les informer que l’emploi concomitant d’IPG-

Pregabalin et d’un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones peut se traduire par

l’intensification de l’œdème et du gain pondéral. Chez les patients atteints d’une maladie

cardiaque, l’association de ces produits peut accroître le risque d’insuffisance cardiaque.

6.

Arrêt subit ou rapide du traitement :

Il faut aviser les patients de prendre IPG-Pregabalin tel

qu’elle leur a été prescrite par le médecin. L’arrêt subit ou rapide du traitement par la

prégabaline peut occasionner de l’insomnie, des nausées, des céphalées, de l’anxiété, de

l’hyperhidrose ou de la diarrhée.

7.

Troubles visuels :

Il faut avertir les patients que la prise d’IPG-Pregabalin peut causer des

troubles visuels. Il convient d’informer les patients de prévenir leur médecin en cas de troubles

Pristine PM - Second Language

Pg. 13

Page 14 sur 60

de la vision (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Fonction visuelle).

8.

Douleur, sensibilité et faiblesse musculaires :

Il faut avertir les patients de rapporter sans

délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si ces symptômes

s’accompagnent de malaises ou de fièvre.

9.

Emploi concomitant de dépresseurs du SNC et d’alcool

Il faut avertir les patients qui

doivent recevoir un dépresseur du SNC (p. ex., opiacé ou benzodiazépine) en même temps que

la prégabaline de la possibilité que les effets indésirables touchant le SNC, comme la

somnolence, soient encore plus marqués.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance

respiratoire, de coma et de décès chez des patients traités par la prégabaline seule ou en

association avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris des patients souffrant de toxicomanie.

Il faut conseiller aux patients d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant le

traitement par IPG-Pregabalin, à cause du risque de potentialisation de l’altération des capacités

motrices et de la sédation liées à la consommation d’alcool.

10.

Femmes enceintes :

Il faut enjoindre les patientes d’avertir leur médecin si elles tombent

enceintes ou prévoient le devenir durant le traitement, ou si elles allaitent ou prévoient allaiter

durant le traitement.

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au

North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry

si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à collecter des données sur

l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour

traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique.

Pour s’inscrire au registre, les patientes peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-

2334, et pour en savoir davantage, elles peuvent consulter le site http://www.

aedpregnancyregistry.org/ (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Femmes enceintes

11.

Études de reproduction sur des animaux mâles :

Il faut avertir les hommes qui prennent

IPG-Pregabalin et prévoient devenir pères du risque de tératogénicité d’origine paternelle.

Durant les études précliniques menées sur le rat, l’exposition à la prégabaline a entraîné la

hausse du risque de tératogénicité d’origine paternelle (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Fonction sexuelle/reproduction). La portée clinique de cette observation

n’est pas claire.

12.

Peau :

Il faut aviser les patients diabétiques de porter une attention particulière à l’état de leur

peau durant le traitement par IPG-Pregabalin. Des ulcères cutanés sont apparus chez certains

animaux qui recevaient de la prégabaline, mais on n’a pas observé d’augmentation de la

fréquence des lésions cutanées durant l’emploi d’IPG-Pregabalin dans le cadre des essais

cliniques (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Toxicologie préclinique).

Il faut avertir les patients de l’existence d’un dépliant d’information préparé à leur intention et

leur dire de lire ce dépliant avant de commencer à prendre IPG-Pregabalin.

Pristine PM - Second Language

Pg. 14

Page 15 sur 60

Toxicologie préclinique

Carcinogenèse

Une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence des tumeurs vasculaires malignes

(angiosarcomes) a été observée chez des souris de 2 souches (B6C3F1 et CD-1) qui avaient reçu de

la prégabaline à même leur nourriture, à raison de 200, 1000 ou 5000 mg/kg durant 2 ans.

L’exposition plasmatique à la prégabaline (ASC) chez les souris ayant reçu la plus faible dose liée à

l’augmentation de la fréquence d’angiosarcome était à peu près égale à l’exposition observée chez

l’être humain à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour. La dose sans effet inducteur sur

l’angiosarcome chez la souris n’a pas été établie. Durant une étude approfondie menée sur des

souris B6C3F1 femelles, on a observé une élévation de la fréquence d’angiosarcome, conforme aux

résultats des études antérieures, durant l’exposition chronique (24 mois) à des doses de prégabaline

de 1000 mg/kg, mais pas de 50 ou 200 mg/kg. L’abandon des doses de 1000 mg/kg après 12 mois

n’a pas entraîné de baisse significative de la fréquence d’angiosarcome relevée après 24 mois.

Durant 2 études menées sur des rats Wistar, aucun signe de cancérogénicité n’a été observé après

l’administration de prégabaline à même la nourriture, durant 2 ans à des doses (50, 150 ou

450 mg/kg chez le mâle et 100, 300 ou 900 mg/kg chez la femelle) entraînant chez le mâle et la

femelle une exposition plasmatique équivalant respectivement à près de 14 et de 24 fois celle qu’on

observe chez l’être humain à la dose maximale recommandée. La portée clinique pour les humains

de cette observation effectuée chez la souris est inconnue.

Mutagenèse

D’après les résultats d’une batterie de tests effectués

in vitro

in vivo

, la prégabaline n’est pas

génotoxique. Elle ne s’est pas révélée mutagène lors des épreuves

in vitro

effectuées sur des

bactéries et des cellules mammaliennes, ni clastogène sur les systèmes mammaliens

in vitro

in

vivo

. Elle n’a pas stimulé la synthèse d’ADN non programmée dans les hépatocytes de souris ou de

rat.

Affections cutanées

Durant les études de toxicité de doses multiples menées sur le rat et le singe, on a observé des

lésions cutanées allant de l’érythème à la nécrose. La cause de ces lésions est inconnue; le risque de

lésions cutanées est 2 fois plus élevé à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour chez

l’humain. Les lésions cutanées les plus graves, comportant une nécrose, ont été liées à une

exposition (exprimée par l’ASC plasmatique) à la prégabaline environ de 3 à 8 fois supérieure à

celle qu’on observe à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Aucune augmentation de

la fréquence des lésions cutanées n’a été observée durant les essais cliniques.

Lésions oculaires

On a observé des lésions oculaires (caractérisées par l’atrophie rétinienne [incluant la dépopulation

des cellules photoréceptrices] et/ou l’inflammation ou la minéralisation de la cornée) durant 2

études du potentiel cancérogène à vie menées sur le rat Wistar. Ces lésions sont survenues après une

exposition (ASC plasmatique) à la prégabaline au moins 2 fois supérieure à celle qu’on observe à la

dose maximale recommandée chez l’être humain (600 mg/jour). La dose sans effet toxique pour

l’œil n’a pas été établie. On n’a pas observé de lésion semblable durant les études du potentiel

cancérogène à vie menées sur des souris de 2 souches différentes ni chez des singes traités durant 1

an. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations effectuées chez le rat.

Pristine PM - Second Language

Pg. 15

Page 16 sur 60

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’est pas nécessaire de soumettre systématiquement les patients traités par IPG-Pregabalin à une

surveillance thérapeutique ni à des épreuves de laboratoire (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

d’effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement la réalité; il ne faut pas non plus les

comparer aux taux observés durant les essais cliniques portant sur un autre médicament. Les

renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles

pour reconnaître les manifestations indésirables liées aux médicaments et pour avoir une

estimation des taux.

Plus de 8 666 patients ont reçu de la prégabaline dans le cadre d’études comparatives et non

comparatives menées durant la phase de développement de la prégabaline, avant sa

commercialisation. De ce nombre, 83 % ont été exposés à des doses de 300 mg/jour ou plus, et

32 %, à des doses d’au moins 600 mg/jour. L’exposition à la prégabaline a duré au moins 6 mois, 1

an et 2 ans pour quelque 4 010, 2 415 et 939 patients, respectivement. Durant les essais comparatifs,

1 831 patients souffrant de douleur neuropathique ont pris de la prégabaline. Durant tous les essais,

comparatifs ou non, ayant porté sur la fibromyalgie, 3 446 sujets ont reçu des doses variant entre

150 et 600 mg/jour de prégabaline. Au total, 969 sujets ont pris de la prégabaline durant au moins 6

mois et 440, durant au moins 1 an. On n’a pas évalué les doses dépassant 600 mg/jour.

Effets indésirables les plus fréquents durant l’ensemble des études cliniques comparatives de

précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Les effets indésirables observés le plus souvent (chez au moins 5 % des patients et 2 fois plus

souvent que dans les groupes témoins) chez les patients traités par la prégabaline étaient les

suivants : étourdissements, somnolence, œdème périphérique et sécheresse buccale. Ces

manifestations étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Abandons motivés par des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation

Le taux d’abandons imputables aux effets indésirables durant l’ensemble des études comparatives

antérieures à la commercialisation s’élevait à 14 % chez les patients sous prégabaline et à 7 % chez

les patients sous placebo. Les étourdissements et la somnolence constituaient les principaux motifs

d’abandon (≥ 2 %) dans les groupes traités. Les autres effets indésirables ayant mené à l’abandon

plus souvent dans les groupes traités par la prégabaline que dans les groupes témoins étaient l’ataxie

(1 %) ainsi que l’asthénie, la confusion, les céphalées et les nausées (< 1 % pour chacun de ces

effets).

Durant les études comparatives de précommercialisation portant sur la douleur neuropathique, la

fréquence d’abandons motivés par des effets indésirables s’est élevée à 11 % dans le cas de la

prégabaline et à 5 % dans celui du placebo. Les motifs d’abandon invoqués le plus souvent (≥ 2 %)

dans les groupes traités par la prégabaline étaient les étourdissements et la somnolence. Les autres

Pristine PM - Second Language

Pg. 16

Page 17 sur 60

effets indésirables ayant mené à l’abandon plus souvent dans les groupes traités par la prégabaline

que dans les groupes témoins étaient la confusion (1 %) ainsi que l’asthénie, l’œdème périphérique

et l’ataxie (< 1 % pour chacun de ces effets).

Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Dans les résumés, on a réparti les effets recensés par les investigateurs en diverses catégories

condensées et normalisées suivant le dictionnaire COSTART IV. Le prescripteur doit être conscient

qu’il ne peut se fier aux données des tableaux 1 à 8 pour prévoir la fréquence des effets indésirables

dans sa pratique habituelle, où les caractéristiques des patients et d’autres facteurs peuvent différer

de ceux qu’on observait durant les études cliniques. De même, on ne peut pas comparer directement

les fréquences indiquées aux résultats d’autres essais cliniques portant sur des indications ou des

traitements différents ou réunissant des investigateurs différents. Un coup d’œil aux tableaux

permet toutefois au prescripteur d’estimer la contribution relative du médicament et des facteurs

extérieurs à la fréquence d’effets indésirables relevée dans la population étudiée.

Effets indésirables signalés lors des études comparatives de précommercialisation portant sur la

douleur neuropathique

Neuropathie diabétique périphérique

Le tableau 1 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients souffrant de douleur due à une neuropathie diabétique périphérique dans au moins

1 des groupes recevant la prégabaline et ce, plus souvent que dans le groupe témoin. La majorité

des patients recevant de la prégabaline durant ces études ont éprouvé des effets indésirables

d’intensité tout au plus légère ou modérée. Au cours de ces études, 979 patients ont reçu de la

prégabaline et 459, un placebo, pendant une période maximale de 13 semaines.

Pristine PM - Second Language

Pg. 17

Page 18 sur 60

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(N = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 77)

%

150

(N = 212)

%

300

(N = 321)

%

600

(N = 369)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

Asthénie

Douleur

Lésion accidentelle

Dorsalgie

Douleur thoracique

Œdème du visage

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Système sanguin et lymphatique

Ecchymoses

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

12,5

Gain pondéral

Œdème

Hypoglycémie

Système nerveux

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Neuropathie

Ataxie

Vertiges

Confusion

Euphorie

Anomalie de la pensée

Anomalie de la démarche

Ralentissement des réflexes

Amnésie

Hypoesthésie

Hyperalgésie

Appareil respiratoire

Dyspnée

Peau et annexes cutanées

Prurit

Organes des sens

Vision trouble

Conjonctivite

Tableau 1. Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des études comparatives avec

placebo portant sur la douleur due à la neuropathie diabétique périphérique (effets survenus chez au moins 2 % des

patients traités par la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin)

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque d’attention, mais

englobent aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le

terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

Pristine PM - Second Language

Pg. 18

Page 19 sur 60

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(n = 459)

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 77)

150

(n = 212)

300

(n = 321)

600

(n = 369)

Étourdissements

2 (0,4)

0 (0,0)

3 (1,4)

6 (1,9)

21 (5,7)

Somnolence

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

5 (1,6)

15 (4,1)

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur la neuropathie diabétique

périphérique

Quelque 9 % des patients sous prégabaline et 4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur

participation aux études comparatives portant sur la neuropathie diabétique périphérique à cause

d’effets indésirables. Le tableau 2 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Tableau 2. Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours des études comparatives

avec placebo portant sur la douleur neuropathique due à la neuropathie diabétique périphérique

Névralgies postzostériennes

Le tableau 3 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients souffrant de névralgies postzostériennes dans au moins 1 des groupes recevant la

prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. Chez la majorité des patients traités par la

prégabaline durant ces études, ces effets indésirables ont été tout au plus légers ou modérés. Au

cours de ces études, 852 patients ont reçu de la prégabaline et 398, un placebo, pendant une période

maximale de 13 semaines.

Tableau 3.

Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des études comparatives avec

placebo portant sur les névralgies postzostériennes (effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par la

prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

14,3

Céphalée

Douleur

Asthénie

Lésion accidentelle

Syndrome grippal

Œdème facial

Malaise

Système cardiovasculaire

Vasodilatation

Appareil digestif

Sècheresse buccale

14,9

Constipation

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

15,7

16,2

Gain de poids

Œdème

Hyperglycémie

Système nerveux

Étourdissement

10,7

17,9

31,4

37,0

Pristine PM - Second Language

Pg. 19

Page 20 sur 60

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(n = 398)

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

150

(n = 302)

300

(n = 312)

600

(n = 154)

Étourdissements

3 (0,8)

0 (0,0)

11 (3,6)

12 (3,8)

12 (7,8)

Somnolence

1 (0,3)

0 (0,0)

6 (2,0)

12 (3,8)

10 (6,5)

Confusion

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

8 (5,2)

Œdème périphérique

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

5 (3,2)

Ataxie

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

5 (1,6)

4 (2,6)

Anomalie de la démarche

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (1,3)

4 (2,6)

Hallucinations

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

4 (2,6)

Sécheresse buccale

1 (0,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (2,6)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Ataxie

Anomalie de la démarche

Confusion

Anomalie de la pensée

Incoordination

Amnésie

Trouble de l’élocution

Insomnie

Euphorie

Nervosité

Tremblements

Hallucinations

Hyperesthésie

Appareil respiratoire

Bronchite

Pharyngite

Rhinite

Peau et annexes cutanées

Éruption cutanée

Organes des sens

Vision brouillée

Diplopie

Vision anormale

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque d’attention, mais

englobent aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur les névralgies

postzostériennes

Quelque 14 % des patients traités par la prégabaline et 7 % des patients témoins ont mis fin à leur

participation aux études comparatives portant sur les névralgies postzostériennes à cause d’effets

indésirables. Le tableau 4 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Tableau 4.

Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours des études

comparatives portant sur les névralgies postzostériennes

Pristine PM - Second Language

Pg. 20

Page 21 sur 60

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(n = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 77)

%

150

(n = 212)

%

300

(n = 321)

%

600

(n = 369)

%

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Œdème périphérique

12,5

Asthénie

Sécheresse buccale

Gain pondéral

Constipation

Vision trouble

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(n = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 84)

%

150

(n = 302)

%

300

(n = 312)

%

600

(n = 154)

%

Étourdissements

10,7

17,9

31,4

37,0

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Œdème périphérique

15,7

16,2

Sécheresse buccale

14,9

Vision trouble

Ataxie

Gain pondéral

Anomalie de la démarche

Fréquence des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement

Les effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement sont exposés

aux tableaux 5 (neuropathie diabétique périphérique), 6 (névralgies postzostériennes) et 7

(fibromyalgie).

Tableau 5.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études comparatives

avec placebo portant sur la douleur neuropathique due à la neuropathie diabétique périphérique

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

Tableau 6.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études comparatives

avec placebo portant sur les névralgies postzostériennes

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

Tableau 7.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant les études comparatives

avec placebo portant sur la douleur associée à la fibromyalgie

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Placebo

(n = 689)

%

Prégabaline (mg/jour)

150

(n = 132)

%

300

(n = 685)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Gain pondéral

11,1

10,0

13,7

Œdème périphérique

10,8

Sécheresse buccale

Constipation

Fatigue

Troubles de l’équilibre

Troubles de l’attention

Hausse de l’appétit

Euphorie

Pristine PM - Second Language

Pg. 21

Page 22 sur 60

Effets indésirables les plus fréquents lors des études cliniques comparatives sur la fibromyalgie

Les étourdissements (37,5), la somnolence (18,6), le gain pondéral (10,6), la sécheresse de la

bouche (7,9), la vision brouillée (6,7), l’œdème périphérique (6,1), la constipation (5,8) et les

troubles de l’attention (5,3) sont les effets indésirables liés au traitement le plus souvent observés

(fréquence ≥ 5 % et le double de la fréquence notée chez les témoins ayant reçu un placebo) chez

les sujets traités par la prégabaline. Ces effets indésirables ont été généralement bénins ou modérés.

Effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie

Le tableau 8 énumère tous les effets indésirables dont la fréquence a été à la fois ≥ 2 % chez les

patients traités par la prégabaline et plus élevée que dans le groupe placebo. Chez la majorité des

sujets traités par la prégabaline durant ces études, ces effets ont été d’intensité bénigne à modérée.

On a relevé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence des effets indésirables (voir le

tableau 7). Par ailleurs, la fréquence des effets indésirables graves n’a pas beaucoup varié entre les

doses faibles et élevées de prégabaline.

Tableau 8.

Fréquence (%) des effets indésirables liés au traitement au cours des études comparatives sur la

fibromyalgie (chez au moins 2 % des sujets traités par la prégabaline et à une fréquence supérieure à

celle du groupe placebo)

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Prégabaline (mg/jour)

Placebo

(n = 689)

%

150

(n = 132)

%

300

(n = 685)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Organes de l’audition et de l’équilibre

Vertiges

Organe de la vue

Vision brouillée

10,1

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Distension abdominale

Flatulence

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Fatigue

Œdème périphérique

10,8

Sensation générale anormale

Sensation ébrieuse

Infections et infestations

Sinusite

Évaluations

Gain pondéral

11,1

10,9

13,7

Métabolisme et nutrition

Hausse de l’appétit

Rétention liquidienne

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Arthralgie

Spasmes musculaires

Système nerveux

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Troubles de l’attention

Troubles de l’équilibre

Troubles de la mémoire

Hypoesthésie

Tremblements

Pristine PM - Second Language

Pg. 22

Page 23 sur 60

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Prégabaline (mg/jour)

Placebo

(n = 689)

%

150

(n = 132)

%

300

(n = 685)

%

450

(n = 687)

%

600

(n = 564)

%

Léthargie

Psychisme

Euphorie

Anxiété

Confusion

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est

amblyopie

Abandons pour cause d’effet indésirable au cours des études cliniques comparatives sur la

fibromyalgie

Environ 20 % des sujets traités par la prégabaline et 11 % des témoins ayant reçu un placebo ont

abandonné l’étude à cause d’un effet indésirable. Le tableau 9 indique les effets indésirables ayant

mené le plus souvent à l’abandon, soit les étourdissements (6,1 %) et la somnolence (3,3 %). Le

gain de poids (1,1 %), la vision brouillée (0,8 %) et l’œdème périphérique (0,6 %) sont d’autres

effets ayant mené à l’abandon durant les études cliniques sur la fibromyalgie. On a noté une hausse

proportionnelle à la dose du taux d’abandon pour cause d’effet indésirable.

Tableau 9.

Effets indésirables le plus souvent en cause (≥ 2 % des sujets) dans les cas d’abandon au cours des études

comparatives sur la douleur associée à la fibromyalgie

Nombre de sujets (%)

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Placebo

(n = 689)

Prégabaline (mg/jour)

150

(n = 132)

300

(n = 675)

450

(n = 687)

600

(n = 564)

Étourdissements

Somnolence

Effets indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée. Au

lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à peu la

dose de prégabaline durant au moins 1 semaine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Arrêt subit ou rapide du traitement).

Autres effets observés durant les études de précommercialisation sur la prégabaline

Les paragraphes suivants exposent les effets indésirables rapportés durant les études de

précommercialisation sur la prégabaline (plus de 8 600 sujets adultes), exception faite des effets

déjà mentionnés dans les tableaux précédents ou ailleurs dans la présente monographie. Dans les

tableaux qui suivent, on a classé les effets indésirables suivant une terminologie fondée sur celle du

dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée correspond à la proportion des

patients (plus de 8 600 sujets adultes) exposés à des doses multiples de prégabaline qui ont ressenti

un effet du type mentionné au moins 1 fois alors qu’ils prenaient de la prégabaline. Il importe de

souligner que, même si ces effets indésirables sont survenus durant le traitement par la prégabaline,

l’emploi de ce médicament n’est pas nécessairement en cause.

Pristine PM - Second Language

Pg. 23

Page 24 sur 60

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Ces effets, classés par appareil ou système, apparaissent par ordre décroissant de fréquence selon les

définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont observés à 1 occasion ou plus chez au

moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui surviennent chez 1 patient par

tranche de 100 à 1 000; les effets rares se manifestent chez moins de 1 patient sur 1 000.

Appareil ou

système

Effets indésirables

Ensemble de l’organisme

Fréquents

Syndrome grippal, dorsalgie, réaction allergique, fièvre, œdème généralisé

Peu fréquents

Algie cervicale, néoplasme, cellulite, kyste, frissons, malaise, surdosage, candidose, hernie, infection virale,

réaction de photosensibilité, douleur pelvienne, distension abdominale, abcès, raideur de la nuque, anomalie

des résultats des épreuves de laboratoire, augmentation des co

ncentrations du médicament, carcinome,

septicémie, tentative de suicide, réaction non évaluable

Rares

Infection fongique, bienfait inattendu, frissons et fièvre, odeur corporelle, diminution des concentrations du

médicament, haleine fétide, obnubilation, réaction au point d’injection, déséquilibre hormonal, hypothermie,

infection bactérienne, hémorragie au point d’injection, surdosage intentionnel, trouble des muqueuses,

surdosage accidentel, adénome, réaction anaphylactoïde, ascite, douleur rétrosternale, mort, sarcoïdose, mort

subite, trouble du système immunitaire, effet accentué du médicament, douleur au point d’injection,

syndrome de lupus érythémateux, erreur de médication, sarcome, choc, tolérance réduite

Système cardiovasculaire

Fréquents

Hypertension, vasodilatation

Peu fréquents

Palpitations, migraine, tachycardie, angiopathie périphérique, anomalie de l’électrocardiogramme, trouble

cardiovasculaire, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, hémorragie, infarctus du myocarde,

hypotension,

hypotension

orthostatique,

extrasystoles

ventriculaires,

fibrillation

auriculaire,

trouble

coronarien, bradycardie, accident vasculaire cérébral, arythmie, ischémie cérébrale, trouble vasculaire,

bradycardie sinusale, ischémie myocardique, bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du premier

degré, artériosclérose, thrombophlébite profonde, phlébite, anomalie artérielle, insuffisance cardiaque,

embolie pulmonaire, trouble vasculaire rétinien, varices

Rares

Arrêt cardiaque, anomalie vasculaire, occlusion, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, flutter

auriculaire,

infarctus

cérébral,

occlusion

coronarienne,

thrombophlébite,

thrombose,

cardiomégalie,

extrasystoles, pâleur, bloc AV, bloc AV du deuxième degré, cardiomyopathie, gangrène périphérique,

allongement

l’intervalle

occlusion

l’artère

rétinienne,

extrasystoles

supraventriculaires,

hémorragie cérébrale, intoxication digitalique, arythmie ventriculaire, sténose aortique, bigéminisme, trouble

vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque gauche, tachycardie ventriculaire, bloc AV complet, occlusion de

la carotide, thrombose de la carotide, cœur pulmonaire, embolie dans les membres inférieurs, endocardite,

bloc cardiaque, fragilité accrue des capillaires, anévrisme intracrânien, tachycardie nodale, intervalle QT plus

court, thrombose veineuse de la rétine, élévation du segment ST, inversion de l’onde T, céphalée vasculaire,

vasculite

Appareil digestif

Fréquents

Nausées, diarrhée, anorexie, trouble digestif

Peu fréquents

Gastroentérite, trouble dentaire, abcès périodontique, colite, gastrite, anomalies des résultats des épreuves de

la fonction hépatique, ptyalisme, soif, nausées et vomissements, trouble rectal, gingivite, dysphagie,

stomatite, ulcération buccale, calculs biliaires, hémorragie rectale, hémorragie digestive, glossite, caries

dentaires, selles anormales, cholécystite, méléna, candidose buccale, œsophagite, trouble de la langue,

chéilite, œdème de la langue

Pristine PM - Second Language

Pg. 24

Page 25 sur 60

Appareil ou

système

Effets indésirables

Rares

Éructation, pancréatite, ulcère de l’estomac, stomatite ulcéreuse, sténose œsophagienne, incontinence fécale,

hémorragie gingivale, obstruction intestinale, entérite, ulcère gastroduodénal, entérocolite, hyperplasie

gingivale,

hépatomégalie,

dépôts

graisseux

hépatiques,

ténesme,

douleur

biliaire,

fécalome,

ictère,

parodontite, colite ulcéreuse, stomatite aphteuse, ictère cholostatique, cancer gastro-intestinal, gastrite

hémorragique, hépatite, sensibilité hépatique, nausées, vomissements et diarrhée, hypertrophie des glandes

salivaires, atonie gastrique, diarrhée sanglante, cardiospasme, ulcère duodénal, augmentation du taux de

gamma-glutamyl transférase, hématémèse, hépatome, perforation de l’intestin, sténose intestinale, ulcère

intestinal, leucoplasie buccale, pancréatite nécrosante, trouble pancréatique, colite pseudomembraneuse,

sialadénite, hémorragie ulcéreuse de l’estomac, changement de couleur de la langue

Système endocrinien

Peu fréquents

Diabète sucré, hypothyroïdie

Rares

Goitre,

hyperprolactinémie,

trouble

thyroïdien,

augmentation

taux

d’hormone

folliculostimulante,

hyperthyroïdie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, trouble parathyroïdien, cancer de la thyroïde, néoplasie

thyroïdienne, virilisme

Système sanguin et lymphatique

Peu fréquents

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, anémie hypochrome, leucocytose, éosinophilie

Rares

Lymphocytose,

pétéchies,

anémie

ferriprive,

cyanose,

lymphœdème,

polyglobulie,

pseudolymphome,

anémie mégaloblastique, splénomégalie, purpura, thrombocythémie, purpura thrombopénique, leucémie

chronique, trouble de la coagulation, anomalie des érythrocytes, état pseudoleucémique, lymphangite,

anémie macrocytaire, neutropénie, pancytopénie, baisse du taux de prothrombine, rupture de la rate,

augmentation de la vitesse de sédimentation

Métabolisme et nutrition

Peu fréquents

Hyperglycémie,

augmentation

taux

d’ALAT,

hypoglycémie,

hypokaliémie,

hypercholestérolémie,

augmentation

taux

d’ASAT,

perte

poids,

hyperlipidémie,

augmentation

taux

d’amylase,

hyperuricémie,

augmentation

taux

des phosphatases

alcalines,

augmentation de

créatininémie,

hyponatrémie, goutte, déshydratation, augmentation du taux d’azote uréique du sang, cicatrisation anormale

Rares

Hypercalcémie,

hyperkaliémie,

hypocalcémie,

bilirubinémie,

intolérance

l’alcool,

réaction

hypoglycémique,

cétose,

trouble

calcium,

hypochlorémie,

hypomagnésémie,

hypoprotéinémie,

augmentation

taux

d’azote

protéique,

urémie,

acidose,

avitaminose,

anomalie

enzymatique,

augmentation des titres des gammaglobulines, hypernatrémie, hypophosphatémie, acidose lactique, obésité

Appareil locomoteur

Fréquents

Arthralgie, myalgie, arthrite, crampes dans les jambes, myasthénie

Peu fréquents

Trouble tendineux, arthrose, trouble articulaire, trouble osseux, ténosynovite, bursite, contracture tendineuse,

ostéoporose, rupture de tendon, douleur osseuse

Rares

Polyarthrite rhumatoïde, ostéomyélite, rhabdomyolyse, myopathie, atrophie musculaire, myosite, arthrite

infectieuse, néoplasme osseux, anomalie congénitale de l’appareil locomoteur, fracture pathologique

Système nerveux

Fréquents

Insomnie, anxiété, baisse de la libido, dépersonnalisation, hypertonie, neuropathie

Peu fréquents

Ralentissement des réflexes, trouble du sommeil, rêves anormaux, hostilité, hallucinations, hypercinésie,

trouble de la personnalité, dysarthrie, hyperesthésie, hypokinésie, paresthésie péribuccale, augmentation de

libido,

névralgie,

trouble

vestibulair

aphasie,

trouble

moteur,

hyperalgésie,

apathie,

hypotonie,

convulsions, paralysie faciale, psychose

Pristine PM - Second Language

Pg. 25

Page 26 sur 60

Appareil ou

système

Effets indésirables

Rares

Pharmacodépendance,

névrite,

réaction

paranoïde,

dépression

SNC,

néoplasie

SNC,

réaction

maniaque, névrose, syndrome extrapyramidal, méningite, hémiplégie, augmentation des réflexes, acathésie,

délire, paralysie, syndrome de sevrage, œdème cérébral, stimulation du SNC, dyskinésie, encéphalopathie,

pied tombant, crise épileptique tonico-clonique, hypoalgésie, névrite périphérique, dépression psychotique,

accoutumance, arachnoïdite, syndrome cérébelleux, rigidité pallidale, démence, dystonie, syndrome de

Guillain-

Barré,

hémorragie

intracrânienne,

sclérose

plaques,

myélite,

réaction

schizophrénique,

hémorragie sous-arachnoïdienne, torticolis

Appareil respiratoire

Fréquents

Sinusite, rhinite, dyspnée, intensification de la toux, pneumonie, trouble pulmonaire

Peu fréquents

Asthme, épistaxis, laryngite, altération de la voix, trouble respiratoire, augmentation des expectorations

Rares

Apnée, emphysème, pneumonie par aspiration, hyperventilation, œdème pulmonaire, trouble pleural,

atélectasie,

hémoptysie,

hoquet,

hypoxie,

laryngisme,

fibrose

pulmonaire,

effusion

pleurale,

dysfonctionnement pulmonaire, hypertension pulmonaire, bâillements, bronchectasie, bronchiolite, cancer

du poumon, hypoventilation, néoplasie laryngée, trouble de la cloison nasale, pneumothorax

Peau et annexes cutanées

Peu fréquents

Prurit, transpiration, trouble cutané, acné, sécheresse de la peau, alopécie, ulcère cutané, herpès, urticaire,

trouble unguéal, eczéma, zona, néoplasme bénin de la peau, dermatite fongique, éruption maculopapuleuse,

éruption vésiculobulleuse, cancer de la peau, furonculose, changement de couleur de la peau, hypertrophie

cutanée, psoriasis, séborrhée, hirsutisme

Rares

Nodule cutané, œdème angioneurotique, candidose cutanée, atrophie cutanée, dermatite exfoliatrice, éruption

pustuleuse, ichthyose,

mélanome cutané, nodule sous-cutané, diminution de la transpiration, trouble

capillaire, dermatite lichénoïde, mélanose, miliaire, éruption purpurique, nécrose cutanée, syndrome de

Stevens-Johnson

Organes des sens

Fréquents

Trouble oculaire, conjonctivite, otite moyenne

Peu fréquents

Trouble rétinien, acouphène, douleur oculaire, cataracte spécifiée, sécheresse oculaire, dysgueusie, douleur

auriculaire, trouble de la sécrétion et de l’écoulement des larmes, trouble auriculaire, surdité, hémorragie

oculaire, photophobie, glaucome, trouble du vitré, lésion de la cornée, otite externe, trouble de la réfraction,

blépharite, œdème rétinien, agueusie, anomalie de l’accommodation

Rares

Hyperacousie, kératite, mydriase, parosmie, ptosis, hémorragie rétinienne, daltonisme, dépigmentation de la

rétine, décollement de la rétine, opacité cornéenne, ulcère cornéen, iritis, cécité nocturne, atrophie optique,

dégénérescence de la rétine, cataracte non spécifiée, sclérite, strabisme, asymétrie pupillaire, cécité,

exophtalmie, kératoconjonctivite, ophtalmoplégie, œdème papillaire

Appareil génito-urinaire

Fréquent

Anorgasmie

Peu fréquents

Mictions fréquentes, incontinence urinaire, cystite, éjaculation anormale, trouble de la miction, dysurie,

métrorragie,

hématurie,

candidose

vaginale,

trouble

prostatique,

vaginite,

dysménorrhée,

urgence

mictionnelle,

calculs

rénaux,

douleur

mammaire,

trouble

menstruel,

aménorrhée,

ménorragie,

dysfonctionnement rénal, néphrite, anomalie urinaire, hémorragie vaginale, rétention urinaire, trouble des

voies urinaires, leucorrhée, néoplasme mammaire, ménopause, oligurie, polyurie, albuminurie, pyurie

Pristine PM - Second Language

Pg. 26

Page 27 sur 60

Appareil ou

système

Effets indésirables

Rares

Cancer du sein, trouble pénien, frottis vaginal douteux, mastose sclérokystique, cancer de la prostate, gros

fibromes utérins, insuffisance rénale aiguë, diminution de la clairance de la créatinine, néphrose, nycturie,

maladie polykystique des reins, cancer de la vessie, hypertrophie mammaire, cervicite, trouble du col utérin,

lactati

on féminine, glycosurie, gynécomastie, hypoménorrhée, douleur rénale, mastite, pyélonéphrite,

insuffisance rénale, abcès mammaire, épididymite, orchite, néoplasie prostatique, augmentation du taux de

l’antigène prostatique spécifique, salpingite, trouble génito-urinaire, urolithiase, trouble utérin, trouble

vulvo-vaginal, balanite, calculs vésicaux, cristallurie d’oxalate de calcium, néoplasme cervical, dyspareunie,

cancer de l’endomètre, trouble endométrial, glomérulite, hydronéphrose, cancer des ovaires, grossesse

involontaire, douleur urétrale, urétrite, anomalie génito-urinaire, néoplasie génito-

urinaire, hémorragie

utérine

Comparaison entre les sexes et les races

Dans l’ensemble, le tableau des effets indésirables de la prégabaline était semblable chez les

hommes et les femmes. Les données sont toutefois insuffisantes pour appuyer tout énoncé

concernant la répartition des effets indésirables selon la race.

Œdème périphérique

Au cours des études comparatives sur la douleur neuropathique périphérique, la fréquence d’œdème

périphérique a été de 10,4 % dans le groupe prégabaline et de 2,9 % dans le groupe placebo. Au

cours des études comparatives sur la fibromyalgie, elle a été de 7,6 % dans le groupe prégabaline et

de 2,5 % dans le groupe placebo. Durant les essais cliniques, l’œdème périphérique, était en

fonction de la dose, léger ou modéré dans la plupart des cas, et a rarement mené à l’abandon. On n’a

pas établi de lien entre l’œdème périphérique et des complications cardiovasculaires telles

l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. On n’a pas observé de signe d’hémodilution ni

d’altération des paramètres biologiques évocateur d’un dysfonctionnement organique sous-jacent

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Œdème périphérique).

Gain pondéral

Au cours des études comparatives portant sur la douleur neuropathique périphérique, le gain

pondéral, défini par une hausse d’au moins 7 % du poids initial, a été plus fréquent chez les patients

sous prégabaline (5,9 %) que dans le groupe placebo (1,6 %). En moyenne, ce gain s’est élevé à

1,5 kg dans le groupe prégabaline et à 0,2 kg dans le groupe placebo. Peu de patients (0,1 %) ont

abandonné les études à cause du gain pondéral.

Au cours des études comparatives sur la fibromyalgie, on a noté une fréquence des cas de gain

pondéral de 11,5 % dans le groupe prégabaline contre 2,5 % dans le groupe placebo; environ 1 %

des sujets traités par la prégabaline se sont retirés de l’étude à cause du gain de poids.

Le gain de poids, qui était lié à la dose, n’a pas été associé à des variations cliniquement

importantes de la tension artérielle ni à des effets indésirables de nature cardiovasculaire. On n’a

observé aucun lien entre l’indice de masse corporelle initial et la fréquence de gain pondéral d’au

moins 7 % enregistrée durant les essais comparatifs.

D’après les résultats d’une étude comparative portant sur la fonction reproductrice de volontaires

sains de sexe masculin, le gain pondéral d’au moins 7 % imputable à la prégabaline semblait

réversible. Durant cette étude, aucun cas d’œdème périphérique n’a été signalé (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Gain pondéral).

Pristine PM - Second Language

Pg. 27

Page 28 sur 60

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Au cours de tous les essais comparatifs, le taux de créatine kinase a dépassé 3 fois la limite

supérieure de la normale chez 1,0 % des patients sous prégabaline et 0,5 % des sujets témoins. La

hausse de ce taux n’était généralement pas associée à un dysfonctionnement rénal chez ces patients.

La variation moyenne du taux allait de 9,6 à 26,3 U/L chez les patients traités et s’élevait à 4,8 U/L

chez les sujets témoins (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

, Altération de la fonction

rénale). Il n’est pas nécessaire de soumettre systématiquement les patients traités par IPG-

Pregabalin à une surveillance thérapeutique ni à des épreuves de laboratoire (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Élévation du taux de créatine kinase

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Du 6 juillet 2004, date de la première homologation de la prégabaline dans le monde, au 31 mars

2012, on comptait environ 15 951 859 années-patients d’exposition à la prégabaline. Le tableau 10

fait état des déclarations spontanées d’effets indésirables. Les pourcentages ont été calculés en

divisant le nombre d’effets indésirables signalés à l’entreprise par le nombre estimé d’années-

patients d’exposition à la prégabaline. Étant donné que ces effets sont déclarés spontanément au

sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence

avec certitude. En outre, le lien de causalité entre ces effets et la prise de prégabaline n’a pas été

clairement établi.

Tableau 10. Déclarations spontanées de manifestations indésirables signalées après la commercialisation du

produit

Effet indésirable

Fréquence

Fréquents

≥ 1 %

Peu fréquents

< 1 % et ≥

0,1 %

Rares

< 0,1 % et

≥ 0,01%

Très rares

< 0,01%

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

Troubles oculaires

Diplopie

Vision brouillée

Troubles de la vision

Perte de vision

Troubles mentaux

Agressivité

Confusion mentale

Dépression

Euphorie

Insomnie

Trouble psychotique

Troubles digestifs

Diarrhée

Sécheresse buccale

Nausées

Vomissements

Occlusion intestinale

Iléus paralytique

Troubles généraux et réaction au point d’administration

Fatigue

Malaise

Douleur

Troubles du système immunitaire

Pristine PM - Second Language

Pg. 28

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Tableau 10. Déclarations spontanées de manifestations indésirables signalées après la commercialisation du

produit

Effet indésirable

Fréquence

Fréquents

≥ 1 %

Peu fréquents

< 1 % et ≥

0,1 %

Rares

< 0,1 % et

≥ 0,01%

Très rares

< 0,01%

Œdème angioneurotique

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Ataxie

Anomalie de la coordination

Étourdissements

Dysarthrie

Céphalées

Trouble de la mémoire

Paresthésie

Somnolence

Troubles du langage

Tremblements

Coma

Perte de conscience

Altération mentale

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Œdème pulmonaire

Réactions cutanées et sous-cutanées

Hyperhidrose

Prurit

Ces réactions s'observent principalement chez des patients âgés traités par la prégabaline pour une indication de douleur

neuropathique et dont la santé cardiovasculaire est déjà altérée (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Insuffisance cardiaque congestive).

On a également rapporté de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur oculaire (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Fonction visuelle).

On a rapporté de rares cas de troubles psychotiques durant l’emploi de la prégabaline.

Voir la section ci-dessous et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Troubles gastro-intestinaux

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Œdème angioneurotique

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Hypersensibilité

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Étourdissements et somnolence

Troubles gastro-intestinaux :

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de manifestations

associées à une réduction de l’activité du tube digestif inférieur (occlusion intestinale, iléus

paralytique et constipation) ont été signalés, surtout lorsque la prégabaline était prise avec d’autres

médicaments pouvant causer de la constipation, comme les analgésiques opioïdes (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Troubles gastro-intestinaux).

Troubles urinaires et rénaux :

insuffisance rénale. Après la commercialisation, on a rapporté de

rares cas d’insuffisance rénale, avec ou sans antécédents, durant un traitement par la prégabaline

seule ou en association avec d’autres médicaments. Dans certains cas, l’arrêt de la prégabaline a

corrigé la situation. Il faut donc user de prudence quand on prescrit de la prégabaline aux personnes

âgées ou atteintes d’un dysfonctionnement rénal (voir Populations particulières,

Fonction rénale,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Insuffisance rénale

et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

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Page 30 sur 60

Affections cardiovasculaires

: insuffisance cardiaque congestive. On a surtout observé de tels cas

durant le traitement d’une douleur neuropathique par la prégabaline chez des patients âgés dont la

fonction cardiovasculaire était compromise (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Insuffisance cardiaque congestive).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

: œdème pulmonaire. Des cas d’œdème

pulmonaires ont été signalés depuis la commercialisation chez des patients qui prenaient de la

prégabaline. Bien que la plupart de ces cas soient survenus chez des sujets âgés déjà prédisposés à

l’œdème pulmonaire en raison de certains facteurs, quelques cas sont survenus chez des sujets sans

antécédents d’œdème pulmonaire ni affection ayant pu les y prédisposer.

Troubles oculaires

: diplopie, vision brouillée, troubles visuels et perte de vision. On a rapporté

également de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur oculaire

(voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Fonction visuelle).

Encéphalopathie

: Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation du

produit, la plupart chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de

conduire à une encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des

antécédents de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont

été rapportés durant le traitement par la prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on

prescrit IPG-Pregabalin à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge

ou à des patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance rénale (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Insuffisance rénale

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Encéphalopathie).

Convulsions

: Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal, sont

survenues chez des patients non épileptiques pendant le traitement par la prégabaline ou après

l’arrêt brusque de celui-ci (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Arrêt subit ou rapide

du traitement).

Comportement et idées suicidaires :

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des

manifestations de type suicidaire (suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des patients

traités par la prégabaline pour diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie, etc. Dans

certains cas, des troubles psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces manifestations,

mais le mécanisme par lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe de surveiller les

patients afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et d’entreprendre un

traitement approprié s’il y a lieu. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de

la santé toute pensée ou tout sentiment qui les bouleversent (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Comportement et idées suicidaires).

Réactions cutanées graves

Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares cas de réactions cutanées graves

(syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dermatite exfoliatrice,

troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des patients traités par la prégabaline (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

). En raison du faible nombre de déclarations, il est

généralement admis que les taux de déclaration après la commercialisation des produits sont des

sous-estimations. La plupart des cas ont été signalés chez des patients qui prenaient d'autres

Pristine PM - Second Language

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Page 31 sur 60

médicaments également susceptibles de provoquer de telles réactions. Par conséquent, dans la

plupart de ces cas, il était impossible d’établir avec certitude un lien de causalité entre ces effets et

la prise de prégabaline. Il faut dire aux patients de cesser de prendre IPG-Pregabalin et de

communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée se manifeste.

Risque d’emploi abusif et de pharmacodépendance

Durant une étude portant sur des utilisateurs occasionnels (n = 15) de sédatifs ou d’hypnotiques, y

compris d’alcool, la prise d’une seule dose de 450 mg de prégabaline a produit un effet qualifié de

« bon », d’« euphorisant » et d’« agréable », comparable à celui d’une seule dose de 30 mg de

diazépam. Dans le cadre d’études comparatives ayant porté sur plus de 5 500 patients, 4 % des

patients traités par la prégabaline et 1 % des sujets témoins ont mentionné l’euphorie parmi les

effets indésirables. Cependant, l’euphorie a été rapportée par 1,8 % et 0 % respectivement des

patients traités et témoins durant les essais portant sur la neuropathie diabétique périphérique, et par

0,9 % et 0 % respectivement des participants traités et témoins aux études portant sur les névralgies

postzostériennes. Durant les études cliniques, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes évocateurs d’une dépendance physique tels que l’insomnie, les nausées, les céphalées,

l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Arrêt subit ou rapide du traitement).

La prégabaline n’est pas réputée agir sur les sites récepteurs habituellement sensibles aux

substances ayant un potentiel toxicomanogène. Le médecin doit mener une évaluation rigoureuse du

patient afin de déceler tout antécédent de toxicomanie et assurer une surveillance afin de détecter

les signes d’emploi détourné ou abusif d’IPG-Pregabalin comme de tout autre médicament à action

centrale (p. ex., épuisement de l’effet, augmentation de la dose, syndrome de sevrage).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine,

qu’elle subit une biotransformation négligeable chez l’être humain (moins de 2 % de la dose sont

récupérés dans les urines sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas la biotransformation des

médicaments

in vitro

et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la

prégabaline soit mise en jeu dans des interactions pharmacocinétiques.

Pharmacocinétique

Études in vitro

: Les résultats d’études

in vitro

portant sur la biotransformation du médicament ont

révélé que la présence de prégabaline en concentrations généralement 10 fois supérieures à celles

qui ont été observées au cours des essais de phases II et III n’entraîne pas l’inhibition des

isoenzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 chez l’être humain.

Études in vivo

: Les données sur les interactions médicamenteuses qui figurent dans la présente

section proviennent d’études menées chez des adultes en bonne santé, des patients épileptiques et

des patients souffrant de douleurs chroniques.

Carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate

D’après les résultats d’études

in vitro

in vivo

, il est peu probable que la prégabaline interagisse de

manière notable avec d’autres médicaments. Plus précisément, on n’a observé aucune interaction

significative sur le plan pharmacocinétique entre la prégabaline et les anticonvulsivants suivants :

Pristine PM - Second Language

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carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate. Aucune

interaction grave ne devrait survenir entre la prégabaline et les anticonvulsivants d’usage courant.

Tiagabine

: Les résultats d’une analyse pharmacocinétique démographique ont révélé que la

tiagabine n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline chez les patients

victimes de crises partielles.

Gabapentine

: Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline et de la gabapentine ont fait

l’objet d’une étude chez 12 sujets en bonne santé ayant simultanément reçu des doses uniques de

100 mg de prégabaline et de 300 mg de gabapentine, ainsi que chez 18 sujets sains ayant reçu des

doses multiples et concomitantes de 200 mg de prégabaline et de 400 mg de gabapentine toutes les

8 heures. Or, l’administration conjointe d’une dose unique ou de multiples doses de prégabaline et

de gabapentine n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine. La

vitesse d’absorption de la prégabaline a toutefois diminué de 26 % (dose unique) et de 18 % (doses

multiples) environ, comme en témoigne la réduction des concentrations maximales (C

). Le degré

d’absorption de la prégabaline n’a cependant pas été influencé par l’administration simultanée de

gabapentine.

Contraceptifs oraux

: La prise concomitante de prégabaline (à raison de 200 mg, 3 f.p.j.) n’a pas

eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la noréthindrone ni de l’éthinylestradiol

(1 mg/35 µg, respectivement) à l’état d’équilibre chez des sujets sains.

Lorazépam

: L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets

sains n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique de lorazépam,

et l’administration d’une dose unique de lorazépam (1 mg) n’a pas eu d’effet clinique significatif

sur les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Oxycodone

: L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets sains

n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique d’oxycodone, et

l’administration d’une dose unique d’oxycodone (10 mg) n’a pas eu d’effet clinique significatif sur

les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Éthanol

: L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets sains

n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique d’éthanol, et

l’administration d’une dose unique d’éthanol (0,7 g/kg) n’a pas eu d’effet clinique significatif sur

les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Diurétiques, hypoglycémiants oraux et insuline

: Une analyse pharmacocinétique démographique

menée chez des patients souffrant de douleurs chroniques a révélé que la prise concomitante de

diurétiques, d’hypoglycémiants oraux et d’insuline n’a pas d’effet clinique significatif sur la

clairance de la prégabaline.

Pharmacodynamie

Opioïdes, benzodiazépines et alcool :

La prégabaline semble intensifier les effets indésirables des

opioïdes, des benzodiazépines et de l’alcool

sur la fonction cognitive et la motricité globale.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance respiratoire,

de coma et de décès chez des patients traités par la prégabaline seule ou en association avec d’autres

Pristine PM - Second Language

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dépresseurs du SNC, y compris des patients souffrant de toxicomanie.

Antidiabétique de la classe des thiazolidinediones :

Le gain pondéral et l'œdème périphérique

étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à la fois de la prégabaline et un antidiabétique

de la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui prenaient l'un ou l'autre de ces médicaments.

La majorité des patients faisant usage d’un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et

inscrits dans la base de données sur l’innocuité globale avaient participé à des études sur la douleur

associée à la neuropathie diabétique périphérique.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones et la prégabaline, employés seuls ou

en association, peuvent causer un gain de poids et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi

d’exacerber ou de provoquer une insuffisance cardiaque, l’emploi concomitant d’IPG-Pregabalin et

de tels agents exige la prudence (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Œdème

périphérique).

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments avec la prégabaline entraîne une réduction de la vitesse d’absorption de ce

médicament, qui se traduit par une diminution d’environ 25 à 30 % de la C

et un allongement du

délai d’obtention de la concentration maximale (T

) portant ce délai à 3 heures environ. Cela dit,

la prise concomitante de prégabaline et de nourriture n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la

quantité totale de prégabaline absorbée. La prégabaline peut donc être prise avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il n’existe pas d’interaction connue entre la prégabaline et les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre la prégabaline et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Altération de la fonction rénale

La prégabaline est éliminée de la grande circulation principalement par voie rénale sous

forme inchangée. Chez certaines personnes âgées ou en présence d’antécédents d’insuffisance

rénale notable, il faut réduire la dose en conséquence (voir Réglage de la posologie suivant la

fonction rénale, ci-après).

Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé de mettre fin à l’emploi d’IPG-

Pregabalin en réduisant peu à peu la dose au cours d’au moins 1 semaine (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

, Arrêt subit ou rapide du traitement).

Pristine PM - Second Language

Pg. 33

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Adultes

Douleur neuropathique secondaire à la neuropathie diabétique périphérique

La dose de départ recommandée d’IPG-Pregabalin s’établit à 150 mg/jour, fractionnée en 2 ou 3

prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la créatinine

est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dès la première

semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300 mg/jour (150 mg, 2

f.p.j.) après une semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de 300 mg,

on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, 2 f.p.j.). Cependant, la

dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus efficace durant les essais cliniques,

tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons ont augmenté de façon marquée chez

les patients qui recevaient une telle dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, tableaux 1 et 5). On

déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été

évaluées.

Douleur neuropathique secondaire aux névralgies postzostériennes

La dose de départ recommandée d’IPG-Pregabalin s’établit à 150 mg/jour, fractionnée en 2 ou 3

prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la créatinine

est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dès la première

semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300 mg/jour (150 mg, 2

f.p.j.) après une semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de 300 mg,

on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, 2 f.p.j.). Cependant, la

dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus efficace durant les essais cliniques,

tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons ont augmenté de façon marquée chez

les patients qui recevaient une telle dose (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, tableaux 3 et 6). On

déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été

évaluées.

Douleur associée à la fibromyalgie

La posologie recommandée est de 300 à 450 mg/jour, fractionnés en 2 doses. La posologie initiale

recommandée d’IPG-Pregabalin est de 150 mg/jour, fractionnés en 2 doses (75 mg 2 f.p.j.), avec ou

sans aliments chez les patients dont la clairance de la créatinine est d’au moins 60 mL/min. D’après

la réponse et la tolérabilité individuelles, on peut augmenter la dose à 150 mg 2 f.p.j. (300 mg/jour)

1 semaine plus tard. Quand les effets bénéfiques ne sont toujours pas satisfaisants, on peut

augmenter la dose à 225 mg 2 f.p.j. (450 mg/jour). Chez certains patients, la prégabaline a fait

preuve d’efficacité dès la 1

semaine de traitement.

Chez les patients qui éprouvent une douleur importante et soutenue et qui tolèrent bien 300 mg de

prégabaline par jour, on peut faire l’essai de la dose quotidienne maximale de 600 mg (300 mg

2 f.p.j.). Toutefois, au cours des essais cliniques sur la fibromyalgie, l’administration de

600 mg/jour de prégabaline n’a pas apporté de bienfaits additionnels; en outre, les patients traités

ont subi un taux significativement plus élevé d’effets indésirables et ont mis fin à leur participation

plus souvent (voir

EFFETS INDÉSIRABLES

, tableaux 7 et 10). Compte tenu de la hausse des

effets indésirables avec la dose, la décision d’administrer des doses de plus 450 mg/jour revient au

Pristine PM - Second Language

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Page 35 sur 60

médecin traitant qui doit tenir compte du contexte clinique. On déconseille d’administrer des doses

supérieures à 600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été évaluées.

Réglage de la posologie selon la fonction rénale

La prégabaline est excrétée principalement par voie rénale. Il faut donc modifier la dose en présence

d’un ralentissement de la fonction rénale. La clairance de la prégabaline est directement

proportionnelle à la clairance de la créatinine. Par conséquent, le réglage de la dose doit se fonder

sur la clairance de la créatinine (CL

), comme on l’indique au tableau 11.

Pour utiliser ce tableau, il faut connaître, à peu de chose près, la CL

du patient, en mL/min. On

peut l’estimer à partir de la créatinine sérique (mg/dL) au moyen de l’équation de Cockcroft et

Gault :

[140 – âge (ans)] x poids (kg)

(x 0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dL)

L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma, puisqu’une séance de 4 heures

abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. Chez les patients dialysés, il convient de

régler la dose quotidienne de prégabaline d’après la fonction rénale. Il faut, de plus, administrer une

dose supplémentaire immédiatement après chaque séance d’hémodialyse de 4 heures (voir le

Tableau 11).

Tableau 11.

Réglage de la dose de prégabaline fondé sur la fonction rénale

Clairance de la

créatinine (CL

cr

)

(mL/min)

Dose quotidienne totale de prégabaline (mg/jour)

a

Augmentation de la dose recommandée*

Fréquence

d’administration

Dose de départ

Jusqu’à

Dose

quotidienne

maximale

≥ 60

2 ou 3 f.p.j.

de 30 à 60

2 ou 3 f.p.j.

de 15 à 30

de 25 à 50

100-150

1 ou 2 f.p.j.

< 15

25-50

50-75

1 f.p.j.

Dose supplémentaire consécutive à l’hémodialyse (mg)

b

Patients recevant 25 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 25 ou de 50 mg

Patients recevant 25 ou 50 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 50 ou de 75 mg

Patients recevant 50 ou 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 75 ou de 100 mg

Patients recevant 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 100 ou de 150 mg

* Selon la réponse et la tolérance du patient.

Il faut diviser la dose quotidienne totale (mg/jour) par la fréquence d’administration pour obtenir la dose par

prise.

La dose supplémentaire représente une seule prise additionnelle.

Personnes âgées (> 65 ans) :

La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale

tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la

clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients

dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez les

enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients.

Pristine PM - Second Language

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Page 36 sur 60

Administration

La prégabaline doit être prise par voie orale, avec ou sans aliments (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

, Interactions médicament-aliment).

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

Signes, symptômes et données de laboratoire propres au surdosage aigu chez l’être humain

La plus forte dose employée dans le cadre du programme de développement clinique de la

prégabaline, mais n’ayant pas entraîné la mort était de 15 000 mg, et elle a été administrée à 1

patient. Les effets indésirables éprouvés par les patients ayant reçu une surdose ne différaient pas,

sur le plan clinique, de ceux qu’ont présentés les patients traités aux doses de prégabaline

recommandées.

Des cas de surdoses fatales où la prégabaline avait été absorbée en même temps que d’autres

médicaments ont été signalés depuis la commercialisation de la prégabaline; dans certains cas, la

dose de prégabaline n’était que de 800 mg. La prégabaline n’a été jugée responsable de la mort dans

aucun de ces cas, ni lorsqu’elle était prise en monothérapie. On n’a pas encore déterminé quelle

pouvait être la plus faible dose fatale de prégabaline en monothérapie.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, les effets indésirables le plus couramment

observés dans les cas de surdose de prégabaline (de 800 mg/jour à 11 500 mg en une seule dose) ont

été les suivants : trouble affectif, somnolence, confusion mentale, dépression, agitation et instabilité

psychomotrice. Des rapports ont aussi fait état de crises convulsives.

Traitement ou prise en charge des cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la surdose de prégabaline. Le cas échéant, on peut tenter

d’éliminer le médicament non absorbé par vomissement provoqué ou lavage gastrique, en prenant

les mesures habituelles pour assurer la perméabilité des voies aériennes. Les soins de soutien

généraux sont indiqués, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état du

patient. On doit communiquer avec un centre antipoison accrédité pour obtenir l’information la plus

récente concernant la prise en charge des cas de surdosage de prégabaline.

Hémodialyse

Telle qu’elle est normalement pratiquée, l’hémodialyse permet d’éliminer une quantité considérable

de prégabaline (environ 50 % en 4 heures) et doit, de ce fait, être envisagée en cas de surdosage.

Même si elle n’a pas été pratiquée dans les quelques cas connus de surdosage, l’hémodialyse peut

être justifiée selon l’état du patient ainsi qu’en cas d’insuffisance rénale importante.

Pristine PM - Second Language

Pg. 36

Page 37 sur 60

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La prégabaline se lie à la sous-unité alpha

-delta des canaux calciques sensibles au voltage dans les

cellules du système nerveux.

In vitro

, la prégabaline réduit l’entrée du calcium dans les

terminaisons nerveuses, ce qui peut inhiber la libération de neurotransmetteurs excitateurs comme

le glutamate. Par cette voie, la prégabaline peut moduler les influx nerveux servant à la transmission

de la douleur. On ne connaît pas toutefois la portée clinique de ces observations chez l’homme.

Pharmacodynamie

La prégabaline se lie avec une grande affinité à la protéine alpha

-delta (sous-unité des canaux

calciques) dans les tissus cérébraux, et exerce une activité analgésique, antiépileptique et

anxiolytique. Son nom chimique est : acide

(S)

-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque.

Bien que le mode d’action de la prégabaline demeure inconnu, les résultats obtenus chez des souris

génétiquement modifiées avec des composés de structure apparentée indiquent que l’action

analgésique, antiépileptique et anxiolytique de la prégabaline dans les modèles animaux tient à

l’affinité sélective de cet agent pour la protéine alpha

-delta.

In vitro

, la prégabaline freine la

libération de plusieurs neurotransmetteurs, ce qui laisse croire à un effet modulateur sur le

fonctionnement des canaux calciques.

La prégabaline n’imite pas le GABA à la hauteur des récepteurs GABA

et GABA

, pas plus

qu’elle n’intensifie la réponse des récepteurs GABA

comme le font les benzodiazépines et les

barbituriques. Contrairement aux bloqueurs des canaux calciques vasculaires, la prégabaline n’a

aucun effet sur la tension artérielle ni sur la fonction cardiaque. Les résultats de diverses études

in

vitro

in vivo

ont permis de distinguer la prégabaline des inhibiteurs du captage du GABA et des

inhibiteurs de la GABA transaminase. En outre, la prégabaline ne bloque pas les canaux sodiques,

n’exerce aucun effet sur les récepteurs morphiniques, ne perturbe pas l’activité enzymatique de la

cyclooxygénase, n’est pas un agoniste de la sérotonine ni un antagoniste de la dopamine, et n’inhibe

pas le recaptage de la dopamine, de la sérotonine ni de la noradrénaline.

La prégabaline atténue les comportements révélateurs de douleur dans des modèles animaux de

neuropathie diabétique, de lésion nerveuse périphérique ou d’agression chimiothérapeutique, ainsi

que dans un modèle de douleur ostéomusculaire.

Pharmacocinétique

Tous les effets pharmacologiques observés après l’administration de prégabaline sont le fruit de

l’activité de la molécule mère; la prégabaline n’est pas métabolisée de façon appréciable chez l’être

humain. Le tableau 12 expose les concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre de

prégabaline en fonction du temps après l’administration de 75, 300 et 600 mg/jour en doses

également fractionnées toutes les 8 heures (3 f.p.j.), et de 600 mg/jour en doses également

fractionnées toutes les 12 heures (2 f.p.j.). La pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire dans

tout l’intervalle posologique quotidien recommandé. Les paramètres pharmacocinétiques de la

prégabaline varient peu d’un sujet à un autre (< 20 %).

Pristine PM - Second Language

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Page 38 sur 60

Dose

(mg)

Schéma

Dose quotid.

(mg/jour)

n

C

max

g/mL)

T

max

(h)

C

min

g/mL)

ASC

(0-t)

g

h/mL)

t

½

(h)

C

L/F

(mL/min)

3 f.p.j.

1,39

0,45

64,1

-19,5

-34,2

-18,3

-17,3

-16,1

3 f.p.j.

5,03

1,94

25,2

68,9

-21,3

-33,6

-19,6

-20,9

3 f.p.j.

8,52

3,28

41,7

-14,8

- 22,2

-29,2

-12,8

-13,6

-11,7

2 f.p.j.

9,07

85,1

-10,5

-57,1

-15,5

-6,4

-16,2

-6,4

Tableau 12.

Paramètres pharmacocinétiques moyens de la prégabaline (% c.v.

a

) à l’état d’équilibre chez des volontaires

sains

: Concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre

(0-t)

: Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps écoulé entre 2 prises à l’état

d’équilibre

t

: Demi-vie d’élimination

: Clairance rénale (administration par voie orale)

: Pourcentage de coefficient de variation

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 8 heures

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 12 heures

Absorption :

La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu’elle est prise à jeun, puisque les

concentrations plasmatiques maximales sont atteintes moins de 1,5 h après l’administration

d’une dose unique et de doses multiples. La biodisponibilité de la prégabaline administrée par

voie orale est d’au moins 90 % et est indépendante de la dose. La C

(figure 1) et l’ASC

augmentent proportionnellement après l’administration d’une dose unique et de doses multiples.

L’état d’équilibre est atteint de 24 à 48 heures après l’administration répétée. On peut prévoir la

pharmacocinétique des doses multiples à la lumière des données relatives à une dose unique.

Figure 1. C

max

individuelle et moyenne de la prégabaline à l’état d’équilibre après l’administration

de 75, 300 et 600 mg/jour en 3 doses également fractionnées (toutes les 8 h) à des volontaires sains

a

a : La ligne continue correspond à une droite de régression indiquant les valeurs individuelles (□) et moyennes (♦).

C

max

de la prégabaline (µg/mL)

Dose quotidienne (mg/jour)

Pristine PM - Second Language

Pg. 38

Page 39 sur 60

Distribution :

Au cours des études précliniques, la prégabaline a facilement traversé la barrière

hématoencéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline est un substrat du système

chargé du transport des acides aminés de série L à travers la barrière hématoencéphalique. Il a été

établi que la prégabaline traverse la barrière placentaire et passe dans le lait des rates en lactation.

Chez l’être humain, le volume apparent de distribution de la prégabaline après son administration

orale est d’environ 0,5 L/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Aux doses

cliniquement efficaces de 150 et 600 mg/jour, les concentrations plasmatiques moyennes de

prégabaline à l’état d’équilibre s’établissaient respectivement à environ 1,5 et 6,0 µg/mL.

Biotransformation :

La prégabaline subit une biotransformation négligeable chez l’être humain.

Après l’administration d’une dose radiomarquée, 98 % environ de la substance radioactive

récupérée dans l’urine étaient de la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la

prégabaline, principal métabolite récupéré dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans le cadre

des études précliniques menées sur la souris, le rat, le lapin et le singe, il n’y a pas eu racémisation

de l’énantiomère S en énantiomère R.

Excrétion :

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale

sous forme inchangée. Sa demi-vie d’élimination (t

) est de 6,3 h en moyenne. L’élimination de la

prégabaline est proportionnelle à la clairance de la créatinine. La clairance de la prégabaline est

réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Populations particulières et états pathologiques

La prégabaline subit une biotransformation négligeable, ne se lie pas aux protéines plasmatiques et

est éliminée principalement sous forme inchangée par les reins. On ne s’attend pas à ce que les

paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline varient de manière cliniquement significative

suivant la race et le sexe du patient, et on n’a observé aucune différence en ce sens.

Enfants :

Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline n’ont pas fait l’objet d’étude chez

l’enfant.

Personnes âgées :

La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à

diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la clairance

de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la

fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Sexe :

Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et l’exposition

au médicament est similaire chez les hommes et les femmes, pour peu que le réglage posologique

tienne compte des écarts liés au sexe dans la clairance de la créatinine.

Race :

Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et l’exposition

au médicament est similaire chez les Blancs, les Noirs et les Hispaniques.

Insuffisance rénale :

Comme les reins constituent la principale voie d’élimination de la

prégabaline, une réduction de la dose s’impose chez les patients présentant un dysfonctionnement

rénal. L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma, puisqu’une séance de 4 heures

Pristine PM - Second Language

Pg. 39

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abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. La dose doit donc être modifiée chez les

patients dialysés (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Les capsules de prégabaline dosées à 25 mg sont des capsules n

4 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et portant l’impression radiale

« PG » sur le capuchon et « 25 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 50 mg sont des capsules n

2 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et portant l’impression radiale

« PG » sur le capuchon et « 50 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 75 mg sont des capsules n

4 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et orange opaque et portant

l’impression radiale « PG » sur le capuchon et « 75 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 100 mg sont des capsules n

3 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon orange opaque et portant l’impression radiale

« A » sur le capuchon et « 143 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 150 mg sont des capsules n

2 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et portant l’impression radiale

« PG » sur le capuchon et « 150 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 200 mg sont des capsules n

1 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon orange opaque et portant l’impression radiale

« A » sur le capuchon et « 145 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 225 mg sont des capsules n

1 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et orange pâle et portant

l’impression radiale « A » sur le capuchon et « 146 » sur le corps en encre noire.

Les capsules de prégabaline dosées à 300 mg sont des capsules n

0 en gélatine dure renfermant une

poudre blanche à blanc cassé avec corps et capuchon blanc opaque et orange et portant l’impression

radiale « A » sur le capuchon et « 147 » sur le corps en encre noire.

Composition

Chaque capsule renferme 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg ou 300 mg de

prégabaline, de l’amidon prégélifié et du talc. La tunique de la capsule contient gélatine et dioxyde

de titane. De plus, les tuniques de capsules orange contiennent de l’oxyde de fer rouge. Le

marquage sur les capsules est fait d’encre noire contenant : laque pharmaceutique, alcool

Pristine PM - Second Language

Pg. 40

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déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, solution d’ammoniaque, oxyde

de fer noir, hydroxyde de potassium et eau.

Conditionnement

Les capsules de 25 mg, 50 mg, 75 mg et 150 mg sont offertes en flacons PEHD contenant 100 et

500 capsules. Les capsules de 100 mg, 200 mg et 225 mg sont offertes en flacons PEHD de 1000

capsules. Les capsules de 30 mg sont offertes en flacons PEHD de 500 capsules.

Pristine PM - Second Language

Pg. 41

Page 42 sur 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

prégabaline

Nom chimique :

acide

(S)

-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

159,23 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La prégabaline est une poudre cristalline blanche. Elle est

soluble dans l’eau ainsi que dans les solutions aqueuses,

tant de base qu’acides.

Pristine PM - Second Language

Pg. 42

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ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de type croisée, en double insu, à répartition aléatoire et à dose unique comprenant deux

traitements et deux périodes a été menée auprès de 31 hommes adultes, sains et à jeun dans le but

de comparer la biodisponibilité des capsules IPG-PREGABALIN à 25 mg (Marcan

Pharmaceuticals Inc.) à celle des capsules

LYRICA

à 25 mg (Pfizer Canada Inc.). Les résultats

sont présentés dans le tableau qui suit.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Prégabaline

(1x 25 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance

(ng*h/mL)

6200,84

6262,05 (14,10)

6095,23

6144,78 (12,83)

101,83

99,82-103,88

0-∞

(ng*h/mL)

6551,67

6612,57 (13,73)

6457,78

6505,830 (12,35)

101,54

99,65-103,46

(ng/mL)

959,32

984,84 (23,76)

896,93

913,13 (19,25)

106,80

99,37-114,79

0,83 (0,50-1,83)

0,83 (0,50-2,25)

6,33 (11,43)

6,42 (13,03)

IPG-Pregabalin en capsules dosées à 25 mg

(Marcan Pharmaceuticals Inc.).

Lyrica

en capsules dosées à 25 mg

(Pfizer Canada Inc,) acheté au Canada.

§

Exprimées uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Pristine PM - Second Language

Pg. 43

Page 44 sur 60

Une étude de type croisée, en double insu, à répartition aléatoire et à dose unique comprenant deux

traitements et deux périodes a été menée auprès de 29 hommes adultes, sains et à jeun dans le but

de comparer la biodisponibilité des capsules IPG-PREGABALIN à 300 mg (Marcan

Pharmaceuticals Inc.) à celle des capsules

LYRICA

à 300 mg (Pfizer Canada Inc.). Les résultats

sont présentés dans le tableau qui suit.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Prégabaline

(1x 300 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance

(ng*h/mL)

63901,95

64300,34 (11,27)

63738,14

64062,84 (10,07)

100,28

98,84-101,74

0-∞

(ng*h/mL)

66262,14

66747,69 (12,32)

65963,88

66332,38 (10,56)

100,48

98,94-102,05

(ng/mL)

7724,77

7806,27 (14,44)

7907,71

8003,39 (15,69)

97,59

93,51-101,84

1,50 (0,67-3,00)

1,50 (0,50-2,25)

6,09 (12,36)

5,96 (11,84)

IPG-Pregabalin en capsules dosées à 300 mg

(Marcan Pharmaceuticals Inc.).

Lyrica

en capsules dosées à 300 mg

(Pfizer Canada Inc,) acheté au Canada.

§

Exprimées uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimées uniquement en tant que moyenne arithmétique (% CV).

Douleur neuropathique

Études portant sur la neuropathie diabétique périphérique

On a établi l’efficacité de la prégabaline dans le soulagement de la douleur imputable à la

neuropathie diabétique périphérique en menant 4 études multicentriques comparatives à double

insu comportant l’emploi de doses fixes, 2 et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient

l’intensité de leur douleur dans un journal quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne

l’absence de douleur et 10, la pire douleur possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients

devaient souffrir d’une douleur modérée ou intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen

d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement avant le début du

traitement). Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction des scores moyens

attribués à la douleur à la fin de l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement

durant le traitement). Les analyses supplémentaires ont porté sur les scores moyens calculés durant

chaque semaine de l’étude et la proportion de répondants (patients dont le score moyen à la fin de

l’essai avait diminué d’au moins 50 % par rapport au score de départ). Les paramètres d’évaluation

secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux perturbations du sommeil et sur

Pristine PM - Second Language

Pg. 44

Page 45 sur 60

l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution de son état (échelle PGIC). La

moyenne des scores attribués au sommeil a été calculée à la dernière évaluation menée ainsi que

durant chaque semaine de l’essai. L’évaluation finale effectuée sur l’échelle PGIC portait sur

l’évolution de l’état global du patient depuis le début de l’essai; cette échelle catégorique comporte

7 points allant de « très nette amélioration » à « très nette détérioration ».

Les études DPN1, DPN2, DPN3 et DPN4 ont porté sur 1 124 patients atteints de diabète de type 1

ou 2 et souffrant de polyneuropathie sensitivomotrice symétrique à prédominance distale depuis 1

à 5 ans. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 4 essais allaient de 6,3 à 6,7. Les

analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient fondées sur le principe de

l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 86 % des participants qui recevaient la

prégabaline.

Étude DPN1 : Cet essai de 6 semaines portant sur 246 patients (dont 161 ont reçu la prégabaline

et 85, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 600 mg/jour de prégabaline (en 3 prises

fractionnées) avec un placebo. La dose de 600 mg/jour de prégabaline, mais pas celle de

150 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable sur les scores moyens attribués à la

douleur à la fin de l’essai que le placebo (

p

= 0,0002). Une proportion significativement plus

élevée (

p

= 0,002) de patients recevant la dose de 600 mg/jour plutôt que de sujets témoins a

répondu au traitement (39 % et 15 %, respectivement). La dose de 600 mg/jour s’est également

révélée significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels

que les troubles du sommeil (

p

= 0,0004) et le score attribué sur l’échelle PGIC (

p

= 0,002). On a

observé une plus grande fréquence d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets dans

le groupe qui recevait la dose de 600 mg/jour.

Étude DPN2 : Cet essai de 5 semaines portant sur 337 patients (dont 240 ont reçu la prégabaline

et 97, un placebo) visait à comparer la prise de 75, 300 ou 600 mg/jour de prégabaline (en 3 prises

fractionnées) avec un placebo. Les doses de 300 et de 600 mg/jour de prégabaline se sont révélées

comparables quant à leur effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai et ont

été significativement supérieures au placebo (

p

= 0,0001) sur ce plan. La proportion de patients

qui ont répondu au traitement était significativement plus élevée chez ceux qui recevaient 300 et

600 mg/jour de prégabaline (46 % et 48 %, respectivement;

p

= 0,001 dans les 2 cas) que chez les

sujets témoins (18 %). Les doses de 300 et de 600 mg/jour se sont également révélées

significativement supérieures au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les

troubles du sommeil (

p

≤ 0,0001) et le score attribué sur l’échelle PGIC (

p

≤ 0,001). La dose de

600 mg a entraîné plus d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets que la dose de

300 mg (voir les tableaux 1 et 2

sous

EFFETS INDÉSIRABLES

Étude DPN3 : Cet essai de 8 semaines portant sur 146 patients (dont 76 ont reçu la prégabaline et

70, un placebo) visait à comparer la prise de 300 mg/jour de prégabaline (en 3 prises fractionnées)

avec un placebo. La dose de 300 mg/jour de prégabaline a eu un effet significativement plus

favorable sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai que le placebo (

p

0,0001). Une proportion significativement plus élevée (

p

= 0,001) de patients qui recevaient la

dose de 300 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement (40 % et 15 %,

respectivement). La dose de 300 mg/jour s’est également révélée significativement supérieure au

placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (

p

= 0,0001)

et le score attribué sur l’échelle PGIC (

p

= 0,001).

Pristine PM - Second Language

Pg. 45

Page 46 sur 60

Étude DPN4 : Cet essai de 12 semaines portant sur 384 patients (dont 291 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300/600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour de prégabaline,

mais pas celle de 150 ou 300 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable sur les scores

moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai que le placebo (

p

= 0,0054). Une proportion

significativement plus élevée (

p

= 0,036) de membres du groupe recevant la dose de

300/600 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement (46 % et 30 %, respectivement). De

même, la dose de 300/600 mg/jour s’est révélée significativement supérieure au placebo en ce qui a

trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (

p

= 0,0030) et le score attribué

sur l’échelle PGIC (

p

= 0,021).

Études portant sur les névralgies postzostériennes

On a établi l’efficacité de la prégabaline dans le soulagement des névralgies postzostériennes en

menant 3 études multicentriques comparatives à double insu comportant l’emploi de doses fixes, 2

et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient l’intensité de leur douleur dans un journal

quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne l’absence de douleur et 10, la pire douleur

possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient souffrir d’une douleur modérée ou

intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers scores

attribués quotidiennement avant le début du traitement). Le paramètre d’évaluation principal de

l’efficacité était la réduction des scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai (moyenne

des 7 derniers scores attribués quotidiennement durant le traitement). Les analyses supplémentaires

ont porté sur les scores moyens calculés durant chaque semaine de l’étude et la proportion de

répondants (patients dont le score moyen à la fin de l’essai avait diminué d’au moins 50 % par

rapport au score de départ). Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les scores

attribués quotidiennement aux perturbations du sommeil et sur l’échelle d’impression globale du

patient à propos de l’évolution de son état (PGIC). La moyenne des scores attribués au sommeil a

été calculée à la dernière évaluation menée ainsi que durant chaque semaine de l’essai.

L’évaluation finale effectuée sur l’échelle PGIC portait sur l’évolution de l’état global du patient

depuis le début de l’essai; cette échelle catégorique comporte 7 points allant de « très nette

amélioration » à « très nette détérioration ».

Les études PHN1, PHN2 et PHN3 ont porté sur 779 patients souffrant de névralgies

postzostériennes persistant depuis au moins 6 mois (essai PHN1) ou 3 mois (essais PHN2 et

PHN3) après la guérison du zona. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 3 essais

allaient de 6,4 à 6,8. Les analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient

fondées sur le principe de l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 71 % des

participants qui recevaient de la prégabaline.

Durant les essais décrits ci-dessous, on a réparti de façon aléatoire les patients dans des groupes de

traitement qu’on a ensuite stratifiés suivant la clairance de la créatinine. Les fréquences d’effets

indésirables et d’abandons motivés par ces effets ont été beaucoup plus élevées chez les sujets dont

la clairance de la créatinine était inférieure à 60 mL/min que chez les autres (≥ 60 mL/min).

Étude PHN1 : Cet essai de 8 semaines portant sur 238 patients (dont 157 ont reçu la prégabaline et

81, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 300 mg/jour de prégabaline (50 ou 100 mg,

3 f.p.j.) avec celle d’un placebo. On y avait admis des patients dont la clairance de la créatinine

était plus lente (de 30 à 60 mL/min) et qui ont été répartis dans les groupes de traitement de

Pristine PM - Second Language

Pg. 46

Page 47 sur 60

manière aléatoire. Sur le plan de l’efficacité, les doses de 150 et 300 mg/jour de prégabaline ont

entraîné des résultats comparables. Les 2 doses de prégabaline se sont révélées significativement

supérieures au placebo en ce qui a trait à leur effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la

fin de l’essai (

p

= 0,0002 pour les 2 doses). La proportion de patients qui ont répondu au traitement

était significativement plus élevée chez ceux qui recevaient 150 et 300 mg/jour de prégabaline

(26 % et 28 %, respectivement;

p

= 0,006 dans les 2 cas) que chez les sujets témoins (10 %). Les

doses de 150 et 300 mg/jour se sont également révélées significativement supérieures au placebo

en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (

p

= 0,0003 et

p

0,0002, respectivement); seule la dose de 300 mg/jour s’est révélée significativement supérieure au

placebo quant au score attribué sur l’échelle PGIC (

p

= 0,002).

Étude PHN2 : Cet essai de 8 semaines portant sur 173 patients (dont 89 ont reçu la prégabaline et

84, un placebo) visait à comparer la prise de prégabaline et d’un placebo. Afin d’obtenir des

expositions équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du

groupe traité suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour de

prégabaline a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai,

par rapport au placebo (

p

= 0,0001). Une proportion significativement plus élevée (

p

≤ 0,001) de

patients traités que de sujets témoins a répondu au traitement (50 % et 20 %, respectivement). De

même, la prégabaline s’est révélée significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux

paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (

p

≤ 0,0001) et le score attribué sur

l’échelle PGIC (

p

≤ 0,001).

Étude PHN3 : Cet essai de 13 semaines portant sur 368 patients (dont 275 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. Le traitement par la prégabaline à toutes les

doses étudiées a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai, par rapport au placebo (150 mg/jour :

p

= 0,0077; 300 mg/jour :

p

= 0,0016; et

300/600 mg/jour :

p

= 0,0003). La proportion de patients qui ont répondu au traitement était

significativement plus élevée chez ceux qui recevaient la prégabaline à raison de 150 mg/jour

(26 %,

p

= 0,001), de 300 mg/jour (27 %,

p

= 0,001) et de 300/600 mg/jour (38 %,

p

= 0,001) que

chez les sujets témoins (8 %). De même, toutes les doses étudiées (150, 300 et 300/600 mg), se

sont révélées significativement supérieures au placebo en ce qui a trait au paramètre secondaire

portant sur le sommeil (

p

= 0,0007,

p

= 0,0002 et

p

= 0,0002, respectivement). Les doses de

150 mg/jour et de 300/600 mg/jour se sont révélée significativement supérieures au placebo quant

au score attribué sur l’échelle PGIC (

p

≤ 0,020 et

p

= 0,003, respectivement).

Études portant sur la douleur neuropathique (analyse d’ensemble)

Après le regroupement et l’analyse des scores moyens finaux attribués à la douleur durant tous les

essais comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies postzostériennes, on n’a

observé aucune différence significative quant à l’efficacité qui soit liée au sexe ou à l’appartenance

raciale des participants.

Durant les essais cliniques comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies

postzostériennes, la prégabaline, administrée à raison de 150, 300 et 600 mg/jour, s’est révélée plus

efficace que le placebo, et ce, de façon significative sur le plan statistique, dans l’atténuation des

troubles du sommeil et l’amélioration du score attribué sur l’échelle PGIC.

Pristine PM - Second Language

Pg. 47

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Douleur associée à la fibromyalgie

Données démographiques et modalités de l’essai

On a établi l’efficacité de la prégabaline, pour le traitement de la douleur associée à la

fibromyalgie à l’issue de 4 essais multicentriques, comparatifs avec placebo, menés en mode à

double insu et à dose fixe. Son efficacité a été également confirmée par une étude d’observation

des rechutes à long terme de 26 semaines.

Pour être admis, les sujets devaient souffrir d’une douleur modérée ou grave, ce qui correspond à

un score moyen (moyenne des 7 derniers scores quotidiens de la douleur avant de prendre le

médicament évalué) initial ≥ 4, et avoir reçu un diagnostic de fibromyalgie d’après les critères de

l’

American College of Rheumatology

(antécédents de douleurs diffuses depuis 3 mois et présence

d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles spécifiques). Durant tous les essais

mentionnés ci-dessus, les sujets pouvaient prendre jusqu’à 4 g d’acétaminophène par jour au

besoin pour soulager la douleur.

La baisse du score moyen de la douleur (moyenne des scores quotidiens au cours des 7 derniers

jours de traitement par le médicament évalué) a servi de principal paramètre d’évaluation de

l’efficacité durant les 4 essais comparatifs. Les sujets ont consigné quotidiennement le degré

d’intensité de la douleur au moyen d’une échelle numérique de 11 points (Likert) allant de 0 :

« aucune douleur » à 10 : « douleur à son paroxysme ». On a ensuite calculé les différences entre

les groupes, définies comme la variation des scores moyens de la douleur obtenus avec la

prégabaline versus le placebo (médicament – placebo).

Les taux de réponses favorables (sujets rapportant une réduction d’au moins 30 % ou 50 % du

score moyen de la douleur par rapport au début de l’étude), l’échelle d’impression globale du

patient à propos de l’évolution de son état (échelle PGIC), le questionnaire FIQ (

Fibromyalgia

Impact Questionnaire

), l’échelle MOS (

Medical Outcomes Study

) d’évaluation du sommeil et les

scores quotidiens de la qualité du sommeil ont servi de paramètres d’évaluation de l’efficacité

supplémentaires et secondaires.

L’intervalle avant l’épuisement de l’effet thérapeutique, déterminé au moyen d’une échelle

d’évaluation visuelle analogique (EVA) de la douleur ou d’après une aggravation des symptômes

de fibromyalgie ayant nécessité un autre médicament de l’avis de l’investigateur principal, a servi

de principal paramètre d’évaluation de l’efficacité durant l’étude d’observation des rechutes à

long terme de 26 semaines. L’intervalle avant l’aggravation des scores à l’échelle PGIC, au

questionnaire FIQ et à l’échelle MOS du sommeil ont servi de paramètres secondaires.

Pristine PM - Second Language

Pg. 48

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Tableau 13. Résumé des données d’essais cliniques comparatifs avec placebo étayant l’efficacité de

la prégabaline contre la douleur associée à la fibromyalgie

N

o

de

l’essai

Modalités et

durée de

l’essai

N

bre

de sujets

(n)

Âge moyen

(ans)

Écart

N

bre

de sujets

ayant terminé

l’essai

(%)

Score moyen

initial de la

douleur (É.T.)

Écart des scores

initiaux

Efficacité

Différence entre

les groupes

(écart)

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, de

8 semaines

n = 529

prégabaline à

50 mg 3 f.p.j. :

prégabaline :

100 mg 3 f.p.j. :

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. :

placebo : 131

Âge moyen :

48,6

Écart : 20 à

prégabaline à

50 mg 3 f.p.j. :

103 (78 %)

prégabaline à

100 mg 3 f.p.j. :

111 (83)

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. :

99 (75 %)

placebo : 97 (74 %)

Score moyen :

7,0 (1,3)

Écart : 3,4 – 10,0

p

< 0,005

seulement à la

dose de

150 mg de

prégabaline

3 f.p.j.

-0,13 à -0,93

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, de

13 semaines

n = 748

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 190

Âge moyen :

48,8

Écart : 18 à 82

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (66 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

121 (66 %)

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

111 (58 %)

placebo : 130

(68 %)

Score moyen :

7,1 (1,3)

Écart : 3,6 – 10,0

p

< 0,05 à

toutes les doses

évaluées

-0,43 à -0,66

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, mené

chez une

population

sélectionnée,

durant

14 semaines

n = 745

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 184

Âge moyen :

50,1

Écart : 18 à 81

PGB 150 2 f.p.j. :

123 (67,2 %)

PGB 225 2 f.p.j. :

125 (65,8 %)

PGB 300 2 f.p.j. :

113 (60,1 %)

PLC : 125 (67,9 %)

Score moyen :

6,7 (1,3)

Écart : 1,0 – 10,0

p

< 0,0005 à

toutes les doses

évaluées

-0,71 à -1,00

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, mené

chez une

population

sélectionnée,

durant

14 semaines

n = 735

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 184

Âge moyen :

48,5

Écart : 20 à 81

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (67 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

133 (73 %)

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

121 (65 %)

placebo : 141

(76 %)

Score moyen :

6,7 (1,4)

Écart : 1,0 – 10,0

p

< 0,05

seulement à la

dose de 225

de prégabaline

2 f.p.j.

-0,23 à -0,54

Étude F1 : Durant cette étude de 8 semaines, les sujets ont reçu 150, 300 ou 450 mg/jour de

prégabaline (79 % des 398 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (74 % des 131 témoins ont

terminé l’étude). L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé

Pristine PM - Second Language

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significativement supérieur à celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline (

p

= 0,0009),

mais pas aux doses de 150 et de 300 mg/jour. Les différences entre les groupes se situent entre -0,13

et -0,93. La plupart des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et

secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité. On n’a pas eu recours au FIQ durant l’étude

F1. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des effets indésirables et des

abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F2 : Durant cette étude de 13 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 558 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 190 témoins ont

terminé l’étude). Au départ, les scores moyens de la douleur variaient entre 3,6 et 10,0 chez les

sujets du groupe prégabaline, et entre 4,3 et 10,0 chez les témoins. L’effet du traitement sur le score

moyen de la douleur s’est révélé significativement supérieur à celui du placebo avec toutes les

doses de prégabaline (

p =

0,0449 aux doses de 300 et de 450 mg/jour;

p =

0,0070 à la dose de

600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,43 et -0,66. La plupart des

résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des

effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F3 : Durant cette étude de 14 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 561 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 184 témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée (« enrichie »), étant

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥ 30 % du score moyen de la douleur)

durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à double insu.

L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement supérieur à

celui du placebo avec toutes les doses de prégabaline (

p =

0,0009 à 300 mg/jour;

p <

0,0001 à 450

et à 600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,71 et -1,00. La plupart des

résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des

effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F4 : Durant cette étude de 14 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (68 % des 551 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (76 % des 184 témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée (« enrichie »), étant

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥ 30 % du score moyen de la douleur)

durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à double insu.

L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement supérieur à

celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline (

p =

0,0164), mais pas à 300 ni à

600 mg/jour. Les différences entre les groupes se situent entre -0,13 et -0,54. La plupart des

résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des

effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F5 : Durant cette étude d’observation des rechutes à long terme de 26 semaines, on a comparé

la prégabaline à un placebo. Les sujets qui répondaient aux critères diagnostiques de la fibromyalgie

de l’

American College of Rheumatology

(antécédents de douleurs diffuses depuis 3 mois et

présence d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles) et avaient un score ≥ 40 mm à

l’échelle analogique visuelle (EVA) de la douleur étaient admissibles à la phase sans insu

d’optimisation de la dose de 6 semaines. Durant cette phase, on a réglé la dose quotidienne totale à

300, à 450 ou à 600 mg. Pour conclure qu’un sujet répondait favorablement à la prégabaline, il

Pristine PM - Second Language

Pg. 50

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devait bénéficier d’une réduction d’au moins 50 % de la douleur à l’échelle EVA et d’une « grande

amélioration » ou d’une « très grande amélioration » à l’échelle PGIC. Au total, 566 sujets

répondant au traitement par la prégabaline ont été répartis aléatoirement pour recevoir en double

insu soit leur dose optimisée de prégabaline (279 sujets), établie durant la phase sans insu (poursuite

du traitement), soit un placebo (287 sujets; arrêt du traitement). Cette phase à double insu a duré 26

semaines au maximum. Le traitement par la prégabaline s’est associé à un intervalle

significativement plus long avant l’épuisement de la réponse comparativement au placebo (

p <

0,0001) et à moins de rechutes (32 %) comparativement au placebo (61 %). Parmi les sujets

répondant à la prégabaline qui ont continué de le prendre durant la phase à double insu, 38 % ont

terminé les 26 semaines de traitement, comparativement à 19 % de ceux qui ont reçu un placebo.

Tous les résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent

la principale mesure de l’efficacité.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique

La prégabaline exerce une activité analgésique, antiépileptique et anxiolytique dans les modèles

animaux. Dans les modèles de rat, elle ne prévient pas les comportements révélateurs d’une douleur

nociceptive aiguë, mais freine les réactions chez les animaux sensibilisés par l’inflammation ou une

lésion des nerfs sensitifs (douleur neuropathique). La prégabaline a un effet de type analgésique à la

fois sur la douleur somatique et sur la douleur viscérale (voies digestives basses). Dans les modèles

d’épilepsie (rongeurs), la prégabaline prévient les crises partielles et tonicocloniques généralisées,

mais pas les absences. L’énantiomère R de la prégabaline était généralement inactif dans ces

modèles.

La prégabaline suscite des réactions de type anxiolytique lors de l’épreuve de suspension par la

queue chez la souris, des tests de conflit de Vogel et de Geller chez le rat, du test du labyrinthe en

croix surélevé chez le rat, et du test de conflit de Geller chez le singe rhésus. L’administration de

prégabaline favorise en outre le sommeil lent spontané chez le rat et cause une ataxie subtile, sans

toutefois altérer la locomotion ni l’état de conscience chez le rat et la souris.

La prégabaline s’apparente, par sa structure, à la fois au GABA, neurotransmetteur inhibiteur

présent à l’état naturel, et à la L-leucine, acide aminé endogène. Toutefois, elle n’agit pas sur les

récepteurs GABA

et GABA

, ni sur les récepteurs des benzodiazépines. Elle ne perturbe pas non

plus la dégradation du GABA et n’agit pas directement sur le captage de ce neurotransmetteur dans

les tissus cérébraux. La prégabaline et la L-leucine se lient avec une grande affinité à la protéine

alpha

-delta, protéine auxiliaire associée aux canaux calciques potentiel-dépendants. Dans les

modèles animaux, la prégabaline et ses dérivés structuraux doivent leur activité pharmacologique à

leur affinité pour ce site de liaison. L’action analgésique et anticonvulsivante de la prégabaline est

d’ailleurs réduite chez la souris porteuse d’une mutation qui empêche la liaison entre la prégabaline

et la protéine alpha

-delta de type 1. De telles constatations révèlent que la prégabaline ne peut

exercer son action pharmacologique

in vivo

que si elle se fixe à la protéine alpha

-delta.

L’énantiomère R de la prégabaline s’est révélé avoir 10 fois moins d’affinité que la molécule mère

pour ces sites, conformément à l’absence d’effet général observée dans les modèles animaux.

In

vitro

, la prégabaline réduit la libération du glutamate, de la noradrénaline, de la substance P et du

peptide lié au gène de la calcitonine par certains tissus cérébraux. Elle freine aussi l’entrée de

calcium dans les terminaisons présynaptiques isolées (synaptosomes). Les effets de la prégabaline

Pristine PM - Second Language

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sur la libération de neurotransmetteurs et l’entrée de calcium découlent d’une modulation subtile

des canaux calciques potentiel-dépendants. Cela dit, la prégabaline ne bloque pas la conductance

des canaux calciques et n’inhibe pas complètement la libération des neurotransmetteurs, même à

des concentrations élevées.

La prégabaline est aussi un substrat du système de transport des acides aminés de série L des

membranes cellulaires, qui facilitent son passage à travers les barrières membranaires. Lorsque des

neurones cultivés sont exposés de façon prolongée à de faibles concentrations de prégabaline, les

transporteurs du GABA (GAT1) sont redistribués et passent du cytosol à la membrane cellulaire. La

prégabaline ne modifie toutefois pas la teneur en GABA des tissus neuronaux

in vitro

. De plus, elle

n’a pas d’effet sur les propriétés électrophysiologiques des récepteurs GABAergiques ni sur la

transmission synaptique du glutamate et du GABA, et n’altère pas la potentialisation synaptique à

long terme

in vitro

. Présente en concentrations élevées, la prégabaline freine l’activation de

certaines kinases dans des cellules cultivées de mammifères et stimule l’activité de l’acide

glutamique décarboxylase, une enzyme synthétique du GABA. La prégabaline est inactive à la

hauteur des 38 sites de liaison des radioligands (médicaments et neurotransmetteurs) fréquemment

étudiés, et n’influe pas sur le captage des monoamines neurotransmettrices dans les tissus cérébraux

isolés.

Le risque de pharmacodépendance à la prégabaline est faible. La baisse de l’activité locomotrice

spontanée et/ou l’ataxie sont courantes chez les animaux exposés aux médicaments agissant sur le

SNC. Aucun risque d’ordre cardiovasculaire, rénal, digestif ou pulmonaire significatif n’a été

observé.

Pharmacocinétique

La prégabaline est bien absorbée par suite de son administration par voie orale. Sa biodisponibilité

absolue est élevée chez le rongeur et le singe, et l’exposition est proportionnelle à la dose jusqu’à

concurrence de 2500 mg/kg chez le rat et de 50 mg/kg chez le singe. Elle diminue cependant aux

doses plus élevées, vraisemblablement en raison d’une saturation de l’absorption. La prégabaline est

largement distribuée dans la plupart des tissus et traverse facilement la barrière hémato-

encéphalique chez la souris, le rat et le singe. Les radio-équivalents de la prégabaline se concentrent

dans le pancréas de la souris et du rat, mais pas dans celui du singe. La prégabaline ne se lie pas aux

protéines plasmatiques chez la souris, le rat, le singe ni l’être humain. Par conséquent, on ne prévoit

pas que la prégabaline employée aux doses thérapeutiques interagisse avec d’autres médicaments en

concurrençant ceux-ci pour les protéines plasmatiques.

La prégabaline subit une biotransformation minimale chez la souris, le rat et le singe. La substance

médicamenteuse récupérée dans l’urine est constituée pour au moins 90 % de la molécule mère

inchangée. Un métabolite N-méthylé de moindre importance constitue de 2 à 3 % de la radioactivité

urinaire chez la souris et le rat. Chez le singe, seul un constituant mineur non identifié (< 1 %) est

détecté dans l’urine. Chez le chien, par opposition aux autres espèces animales et à l’être humain,

quelque 45 % de la dose de prégabaline sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolite N-

méthylé. Ces données confirment le bien-fondé du choix du rat et du singe aux fins des études de

toxicologie. À des concentrations pouvant atteindre 1 mM, la prégabaline n’a pas inhibé de façon

significative les principales isoenzymes du cytochrome P450. On ne s’attend donc pas à ce que la

prégabaline employée aux doses thérapeutiques interagisse avec d’autres médicaments sur le plan

de la biotransformation.

Pristine PM - Second Language

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Chez les animaux de laboratoire, comme chez l’être humain, les reins constituent la principale voie

d’excrétion de la prégabaline (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Chez la souris, le rat et le chien, au moins 80 % de la dose orale ont été excrétés en 24 heures, alors

que ce pourcentage a été de 71 % ou plus chez le singe.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë et chronique

La toxicité aiguë de la prégabaline est faible. Les animaux ayant reçu de la prégabaline par voie

orale dans le cadre d’études portant sur l’administration d’une dose unique et de doses multiples

étaient hypoactifs, hyperactifs et/ou ataxiques; ces comportements sont souvent liés à l’emploi de

médicaments agissant sur le SNC. Aucun effet toxique significatif sur les organes cibles n’a été

observé chez les rats traités pendant une période maximale de 52 semaines ni chez les singes traités

jusqu’à concurrence de 69 semaines, alors que l’exposition était au moins 8 fois supérieure à celle

qu’on obtient en moyenne chez l’être humain à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.

Les effets de la prégabaline chez les animaux jeunes et adultes étaient semblables.

Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë orale et intraveineuse ont été menées chez la souris et le rat.

L’administration d’une dose unique de 5000 mg/kg par voie orale ou de 300 mg/kg par voie

intraveineuse (la plus forte dose possible par cette voie compte tenu des limites de solubilité et de

volume) a entraîné l’hypoactivité chez la souris et le rat, ainsi que de la diarrhée et la coloration des

urines chez le rat, sans toutefois provoquer la mort ou la modification des paramètres biochimiques

cliniques. Aucune altération macroscopique ou histopathologique liée au médicament n’a été

constatée chez les rongeurs ayant reçu une seule dose par voie orale ou intraveineuse.

Toxicité chronique

Le tableau 14 présente les espèces animales exposées à des doses répétées dans le cadre des études

de toxicologie. Les résultats de ces études sont présentés dans les paragraphes qui suivent.

Tableau 14.

Études portant sur l’administration de doses répétées de prégabaline par voie orale

Espèce

Durée

(Semaine)

Intervalle des doses

(mg/kg)

500 - 2500

500 - 5000

50 - 250

50 - 1250

26/52

50 - 500

Singe

Doses croissantes

50 - 2000

100 - 2000

100 - 2000

4 jours (toxicocinétique)

500 - 1000

25 – 500, 2 f.p.j.

10 - 500

65-69

10 - 500

Rat : Des cas d’ataxie et d’hypoactivité ont été observés chez des rats exposés à des doses orales

répétées > 500 mg/kg entraînant une ASC

(0-24)

> 1280 µgh/mL; une dermatose de la queue et une

coloration des urines étaient observables aux doses > 250 mg/kg, alors que l’ASC

(0-24)

était > 802

Pristine PM - Second Language

Pg. 53

Page 54 sur 60

µgh/mL. Le gain de poids corporel a diminué de 18 à 70 % chez les rats ayant reçu des doses de

prégabaline allant de 500 à 5000 mg/kg pendant 4, 13 ou 52 semaines. L’administration de 50 ou

250 mg/kg durant 52 semaines, se traduisant par une exposition < 1210 µgh/mL, n’a pas eu d’effet

sur le gain de poids corporel. Des altérations de la vessie (dilatation, œdème et hémorragie) et des

cas isolés de mortalité associés à une pyélonéphrite et/ou à une cystite ont été recensés chez des rats

exposés à > 250 mg/kg; l’ASC

(0-24)

était alors > 802 µgh/mL. Les paramètres relatifs aux

érythrocytes ont augmenté de 6 à 16 % chez les rats ayant reçu de 500 à 5000 mg/kg de prégabaline

pendant 4 semaines; ces hausses étaient toutefois réversibles. La numération érythrocytaire avait

augmenté d’à peine 5 à 11 % après l’administration de doses de 50 à 1250 mg/kg durant 13, 26 et

52 semaines, correspondant à une exposition > 228 µgh/mL. La numération plaquettaire a diminué

de 14 à 36 % chez les mâles exposés à > 50 mg/kg et les femelles exposées à > 100 mg/kg pendant

au plus 52 semaines (ASC

[0-24]

> 228 µgh/mL). Elle est revenue à la normale au cours de la

période de sevrage thérapeutique de 4 semaines ayant suivi les 4 semaines d’administration du

médicament. Le nombre total de cellules nucléées dans la moelle osseuse a chuté de 18 à 44 % chez

les rats ayant reçu de 250 à 1250 mg/kg de prégabaline pendant 13, 26 ou 52 semaines.

L’administration de 50 mg/kg pendant une période maximale de 52 semaines (entraînant une

exposition < 228 µgh/mL) n’a eu aucun effet sur la moelle osseuse. Chez les rats exposés à la

prégabaline pendant 4 semaines, une hypospermie épididymaire est survenue aux doses >

500 mg/kg et une dégénérescence de l’épithélium germinatif, à la dose de 1250 mg/kg entraînant

une ASC

[0-24]

> 1690 µgh/mL. Aucune altération comparable n’a été observée durant l’étude de 52

semaines au cours de laquelle des doses pouvant atteindre 500 mg/kg ont été administrées. Aucun

effet indésirable n’a été constaté chez les rats ayant reçu 50 mg/kg pendant 13 semaines (ASC

[0-24]

188 µgh/mL, tous sexes confondus). Durant l’étude de 52 semaines, les effets à cette dose ont été

minimes.

Singe : Écoulement nasal, selles molles et diarrhée ont été observés chez des singes ayant reçu des

doses orales répétées ≥ 100 mg/kg pendant une période maximale de 13 semaines (ASC

[0-24]

398 µgh/mL). L’hypoactivité était remarquable à ≥ 500 mg/kg (ASC

[0-24]

> 974 µgh/mL). La mort

est survenue dans les 3 jours suivant la mise en route du traitement chez des singes qui recevaient

500 mg/kg, 2 f.p.j., 1000 ou 2000 mg/kg. Même si on ne possède pas de données toxicocinétiques

sur tous ces singes, l’ASC

(0-24)

la plus faible relevée chez un animal mort était de 1640 µgh/mL.

Les effets sur le myocarde observés chez des singes exposés à ≥50 mg/kg au cours des études de 4

semaines ne se sont pas répétés lors des études de toxicité chronique et subchronique et, de ce fait,

n’ont pas été considérés comme liés au médicament. L’administration de 10 à 500 mg/kg de

prégabaline pendant une période maximale de 69 semaines n’a pas eu d’effet sur le gain de poids

corporel ni sur les paramètres hématologiques et médullaires des singes. La numération, la motilité

et la morphologie des spermatozoïdes des singes ayant reçu jusqu’à 500 mg/kg pendant 69 semaines

n’ont pas été altérées. Une dermatose de la queue a été observée chez les singes exposés à ≥

25 mg/kg. Hormis la dermatose caudale, aucun effet significatif n’a été observé chez les singes

ayant reçu jusqu’à 500 mg/kg durant une période maximale de 69 semaines (concentrations

plasmatiques < 76,2 µg/mL). Compte tenu du tableau toxicocinétique obtenu sur 4 semaines et des

échantillons prélevés au terme d’une période déterminée (52 semaines), l’ASC

(0-24)

tous sexes

confondus a été évaluée à 1040 µgh/mL.

Toxicité génétique

Le potentiel génotoxique de la prégabaline a été évalué dans le cadre d’une batterie de tests. La

prégabaline n’a pas eu d’effet mutagène sur les bactéries cultivées (jusqu’à concurrence de

5000 µg/boîte de Petri), avec ou sans l’activation métabolique assurée par le surnageant

Pristine PM - Second Language

Pg. 54

Page 55 sur 60

postmitochondrial du foie de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar traités par Aroclor

1254. Aucun signe de mutagénicité ou d’aberration structurale des chromosomes n’a été observé

dans des cellules de mammifères

in vitro

à des doses pouvant atteindre 1600 µg/mL, avec ou sans

activation métabolique. La prégabaline n’a pas déclenché la synthèse d’ADN non programmée dans

les hépatocytes de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar ayant reçu une dose unique par

voie orale pouvant atteindre 2000 mg/kg. Le nombre de cellules porteuses de micronoyaux n’a pas

augmenté dans la moelle osseuse des souris B6C3F1 ou CD-1 ni des rats Wistar exposés à une dose

orale unique allant jusqu’à 2000 mg/kg.

Ces résultats prouvent que la prégabaline n’a pas d’effet génotoxique que ce soit

in vitro

in vivo

Reproduction et tératologie

Bien que l’estrus et le diestrus aient été prolongés chez des rates exposées à des doses de 1250 et

2500 mg/kg, aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rates ayant reçu de 500 à 2500 mg/kg

avant leur accouplement avec des mâles non traités. L’administration de prégabaline au rat a

entraîné une diminution réversible de la fertilité et de la motilité des spermatozoïdes alors que

l’exposition était au moins 27 fois supérieure à celle qu’on obtient en moyenne chez l’être humain à

la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au médicament n’a été observé sur le sperme de

singes ayant reçu pendant 69 semaines des doses entraînant une exposition jusqu’à 8 fois supérieure

à l’exposition maximale chez l’être humain.

Durant un essai clinique comparatif à double insu visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la

motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été exposés à une dose de 600 mg/jour

de prégabaline. Après 3 mois de traitement (durée du cycle de spermatogenèse), la différence

relative au pourcentage moyen de spermatozoïdes ayant une motilité normale s’élevait à moins de

4 % entre les sujets traités par la prégabaline et ceux qui avaient reçu le placebo, et la variation

moyenne par rapport aux valeurs de départ ne dépassait pas 2 % dans l’un et l’autre groupes.

Aucune étude clinique bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres paramètres

de la reproduction masculine (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Au cours des études de développement embryofœtal, la prégabaline a eu des effets toxiques sur la

mère dans le cas des rates et des lapines exposées à ≥ 500 mg/kg et à ≥ 250 mg/kg, respectivement,

ainsi que sur les fœtus issus des rates et des lapines exposées respectivement à 2500 et à

1250 mg/kg. La prégabaline ne s’est toutefois pas révélée tératogène chez la souris, le rat ni le lapin

malgré une exposition de 31 à 77 fois supérieure à l’exposition moyenne obtenue chez l’être

humain à la dose maximale recommandée (600 mg/jour). Durant l’étude de toxicité prénatale et

postnatale menée chez le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques sur le développement des petits

lorsque l’exposition dépassait d’au moins 5 fois l’exposition moyenne chez l’être humain. L’emploi

de doses entraînant une exposition 2 fois plus grande que l’exposition moyenne chez l’être humain

à la dose maximale recommandée n’a occasionné aucun effet (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

La prégabaline passe dans le lait de la rate en lactation. Étant donné le risque d’exposition chez le

nourrisson, l’allaitement est déconseillé (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Pristine PM - Second Language

Pg. 55

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RÉFÉRENCES

Arnold L, Russel I, Diri. E et al: A 14-week randomized, double-blinded, placebo-controlled

monotherapy trial of pregabalin in patients with fibromyalgia. The Journal of Pain 2008; 9

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Rheumatism 2005; 52 (4): 1264-1273.

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durability of meaningful relief (FREEDOM): A 6-month, double-blind, placebo-controlled

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Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, Garofalo

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384.

Monographie de produit,

Lyrica, Pfizer Canada Inc.; N

de contrôle 232498; Date de

révision : le 21 janvier 2020.

Pristine PM - Second Language

Pg. 57

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 58 sur 60

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

IPG-PREGABALIN

Capsules de prégabaline

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la « monographie de produit » publiée par suite

de l’homologation d’IPG-PREGABALIN pour la vente

au Canada, et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé

et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

au sujet d’IPG-PREGABALIN. Pour toute question au

sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Quels renseignements importants faut-il connaître au

sujet d’IPG-PREGABALIN?

1. IPG-PREGABALIN peut provoquer des réactions

allergiques graves. Téléphonez sans attendre à votre

médecin si vous croyez avoir n’importe lequel des

symptômes suivants d’une réaction allergique grave :

Enflure du visage, de la bouche, des lèvres, des

gencives, de la langue ou du cou

Toute difficulté à respirer

D’autres réactions allergiques comme des

rougeurs cutanées, de l’urticaire et des ampoules

2. IPG-PREGABALIN peut causer des étourdissements et

de la somnolence.

Ne conduisez pas, ne prenez pas les commandes

d’une machine et ne pratiquez aucune autre

activité dangereuse tant que vous ne saurez pas si

IPG-PREGABALIN affecte votre vigilance.

Demandez au médecin à quel moment vous

pourrez reprendre ce genre d’activités.

3. IPG-PREGABALIN peut causer des troubles visuels, y

compris une vision brouillée. Téléphonez au médecin si

vous constatez le moindre changement de votre vision.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

IPG-PREGABALIN est un médicament vendu sur

ordonnance pour soulager les symptômes de la douleur

neuropathique associée :

à la neuropathie diabétique périphérique (douleur

causée par les lésions nerveuses associées au

diabète);

aux névralgies postzostériennes (douleur persistante

suivant la guérison des éruptions causées par le

zona);

IPG-PREGABALIN est aussi administré pour

soulager la douleur associée à la fibromyalgie (une

affection qui inclut la douleur généralisée).

Les effets de ce médicament :

IPG-PREGABALIN peut soulager la douleur. Certaines

personnes qui prennent IPG-PREGABALIN constatent une

amélioration de leur état dès la première semaine de traitement.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre IPG-PREGABALIN si vous êtes

allergique à la prégabaline, le principal ingrédient d’IPG-

PREGABALIN, ou a tout autre ingrédient entrant dans la

composition d’IPG-PREGABALIN (voir « Les ingrédients non

médicinaux : »). Enfants de moins de 18 ans.

L’ingrédient médicinal :

La prégabaline

Les ingrédients non médicinaux :

Les ingrédients non médicinaux qui composent le cœur des

capsules sont : amidon prégélifié et talc.

La tunique des capsules contient : gélatine et dioxyde de titane.

De plus, les tuniques de capsule orange contiennent également de

l’oxyde de fer rouge.

Le marquage sur les capsules est fait d’encre noire contenant :

laque pharmaceutique, alcool déshydraté, alcool isopropylique,

alcool butylique, propylèneglycol, solution d’ammoniaque, oxyde

de fer noir, hydroxyde de potassium et eau.

La présentation :

Capsules renfermant 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg,

200 mg, 225 mg ou 300 mg de prégabaline.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

La prise d’IPG-PREGABALIN avec des médicaments

opioïdes, de l’alcool ou d’autres dépresseurs du système

nerveux central (y compris les drogues illicites) peut causer de

la somnolence sévère, une diminution de la vigilance, des

problèmes respiratoires, le coma et le décès.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

IPG-PREGABALIN si :

vous prenez d’autres médicaments remis sur

ordonnance (y compris des narcotiques comme

l’oxycodone), ou en vente libre, ou encore des produits

naturels ou à base d’herbes médicinales;

vous avez des problèmes rénaux;

vous êtes enceinte, croyez l’être, avez l’intention de le

devenir;

vous allaitez. IPG-PREGABALIN passe dans le lait

maternel. On ne sait pas s’il peut faire du tort au

nouveau-né. Avec l’aide de votre professionnel de la

santé, vous devrez choisir entre le traitement par IPG-

PREGABALIN et l’allaitement, car ils ne sont pas

compatibles;

vous avez déjà eu une réaction allergique

(démangeaisons, respiration sifflante, urticaire ou

enflure de la gorge ou du visage) à la prégabaline ou à

n’importe lequel des ingrédients non médicinaux

énumérés sous le titre : « Les ingrédients non

Pristine PM - Second Language

Pg. 58

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 59 sur 60

médicinaux »;

vous avez des antécédents d’une maladie du cœur

appelée insuffisance cardiaque congestive;

vous avez des antécédents de problèmes gastro-

intestinaux touchant le tube digestif inférieur

(constipation et intestin bloqué ou paralysé), ou

vous prenez des médicaments pouvant causer de la

constipation.

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte pendant

votre traitement par IPG-PREGABALIN, parlez à votre

médecin de l’inscription au North American Antiepileptic

Drug Pregnancy Registry. Vous pouvez vous y inscrire en

appelant au 1-888-233-2334. Ce registre sert à recueillir

des renseignements sur la sûreté d’emploi des

anticonvulsivants durant la grossesse. Si vous êtes enceinte

et que vous prenez un médicament antiépileptique, quelle

qu’en soit la raison, vous pouvez vous inscrire au registre.

Pour en savoir davantage sur ce registre, vous pouvez

consulter le site http://www.aedpregnancyregistry.org.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement par IPG-PREGABALIN, ne

commencez pas à prendre d’autres médicaments, y compris

des produits naturels ou à base d’herbes médicinales, sans

d’abord en parler à votre médecin. Votre médecin ou votre

pharmacien saura quels sont les médicaments que vous

pouvez prendre sans danger en même temps qu’IPG-

PREGABALIN. IPG-PREGABALIN ne nuit pas à l’efficacité

des pilules anticonceptionnelles.

Vous risquez davantage d’avoir des étourdissements ou

d’éprouver de la somnolence si vous prenez un des produits

ci-dessous en même temps qu’IPG-PREGABALIN :

alcool

médicaments pour l’anxiété (comme le lorazépam)

analgésiques narcotiques (comme l’oxycodone)

tout médicament qui cause de la somnolence

Vous risquez davantage de prendre du poids ou d’enfler si

vous prenez Avandia (rosiglitazone) ou Actos (pioglitazone),

deux antidiabétiques, en même temps qu’IPG-PREGABALIN.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Vous pouvez prendre IPG-PREGABALIN avec ou sans

nourriture. Évitez cependant de consommer des boissons

alcoolisées durant votre traitement par IPG-PREGABALIN.

Posologie habituelle pour adultes :

Votre médecin vous indiquera la dose à prendre et le moment

où vous devez le faire.

Surdose :

En cas de surdose, rendez-vous immédiatement au

service des urgences le plus proche, même si vous ne

vous sentez pas malade. Apportez le flacon de

médicament avec vous, afin de le montrer au médecin.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose pendant quelques heures, prenez-la

dès que vous constatez votre oubli. Si, par contre, l’heure de

la dose suivante approche, NE PRENEZ PAS les capsules

oubliées. Dans un tel cas, attendez simplement de prendre la

prochaine dose d’IPG-Pregabalin à l’heure prévue.

Ne cessez pas subitement de prendre IPG-PREGABALIN;

consultez d’abord votre médecin. Faites renouveler votre

ordonnance à l’avance pour ne pas être à court de médicament.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Certaines personnes peuvent ressentir des effets secondaires

après avoir pris IPG-PREGABALIN. Ces effets secondaires

sont habituellement légers. Au cours des études, ils ont

d’ailleurs été à l’origine de peu d’abandons.

Les effets secondaires le plus souvent liés à l’utilisation

d’IPG-PREGABALIN ont été les étourdissements, la

somnolence, la vision trouble, la sécheresse de la bouche,

l’enflure des extrémités, la prise de poids, les difficultés de

concentration, le manque d’énergie, la faiblesse musculaire,

la constipation et les pertes de mémoire.

Un petit nombre de personnes qui prennent ce type de

médicament peuvent avoir des pensées suicidaires. Si cela est

votre cas, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Lorsque vous commencerez à prendre IPG-PREGABALIN, il

se peut que vous ressentiez de la somnolence ou des

étourdissements. Évitez d’effectuer des tâches pouvant être

dangereuses, ne conduisez pas et ne faites pas fonctionner de

machines, jusqu’à ce que vous soyez habitué à prendre IPG-

PREGABALIN ou que vous ayez l’assurance qu’il ne nuit

pas à votre capacité de conduire ou de faire fonctionner des

machines.

Si IPG-PREGABALIN est pris avec d’autres médicaments

pouvant causer de la constipation (comme les opioïdes contre

la douleur), des problèmes gastro-intestinaux peuvent

survenir (constipation et intestin bloqué ou paralysé).

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et faites appel

à un service

d’urgence

médicale sans

tarder

Seulement

pour les effets

secondaires

graves

Dans tous

les cas

Fréquent

Étourdissements

Somnolence

Vision trouble

fréquent

Gain de poids

Enflure des mains

et des pieds

(œdème)

Pristine PM - Second Language

Pg. 59

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 60 sur 60

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et faites appel

à un service

d’urgence

médicale sans

tarder

Seulement

pour les effets

secondaires

graves

Dans tous

les cas

Enflure de la

face, de la

bouche, des

lèvres, des

gencives, de la

langue ou du cou,

difficulté à

respirer

Fatigue extrême

Intensification de

la toux

Réactions

allergiques

(éruption cutanée,

urticaire,

formation de

vésicules)

Diminution du

volume d’urine

Pensées

suicidaires

Très

rare

Convulsions

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise d’IPG-PREGABALIN,

veuillez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez IPG-PREGABALIN hors de la portée et de la vue des

enfants. Conservez-le dans son emballage d’origine, à la

température ambiante (entre 15

C et 30

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé à

l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-

produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html) pour l’information relative à la

déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la

prise en charge des effets secondaires, communiquez avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit

pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir davantage au sujet d’IPG-PREGABALIN,

vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention

des professionnels de la santé, qui renferme également les

renseignements pour le consommateur. Ce document est

publié sur le site web de Santé Canada (

https://health-

products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le

site web du fabricant, Marcan Pharmaceuticals

www.marcanpharma.com), ou peut être obtenu en

téléphonant au 1-855-627-2261.

Ce dépliant a été préparé par

Marcan Pharmaceuticals Inc.

2, chemin Gurdwara, Suite 112

Ottawa, ON K2E 1A2

Dernière révision : Le 06 avril 2020

Pristine PM - Second Language

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