IPG-CLOPIDOGREL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Clopidogrel (Bisulfate de clopidogrel)
Disponible depuis:
MARCAN PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
B01AC04
DCI (Dénomination commune internationale):
CLOPIDOGREL
Dosage:
75MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Clopidogrel (Bisulfate de clopidogrel) 75MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PLATELET AGGREGATION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0134440001
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02420791
Date de l'autorisation:
2016-09-07

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Product Monograph – IPG-CLOPIDOGREL

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

Pr

IPG-CLOPIDOGREL

Comprimés de clopidogrel

75 et 300 mg de clopidogrel, sous forme de bisulfate de clopidogrel

Norme maison

Inhibiteur de l'agrégation plaquettaire

Marcan Pharmaceuticals Inc.

Date d’approbation initiale :

2, chemin Gurdwara, Suite 112,

Le 3 février 2014

Ottawa, ON, CANADA

K2E 1A2

Date de révision :

Le 27 août 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 250665

Product Monograph – IPG-CLOPIDOGREL

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RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Mises en garde et précautions, Endocrinien / métabolisme (6.0) 08/2021

Mises en garde et précautions, Hématologique (6.0) 08/2021

Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament (8.2) 11/2019

Interactions médicamenteuses, Interactions médicament-médicament (8.2) 08/2021

Table des matières

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 4

1. INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées .............................................................................................. 5

2. CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 5

3. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 5

3.1 Dose recommandée et modification posologique ............................................. 5

3.2 Administration ................................................................................................... 6

3.3 Dose oubliée ..................................................................................................... 6

4 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6

5. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

EMBALLAGE ......................................................................................................... 6

6. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 7

6.1 Populations particulières................................................................................. 10

6.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................................ 10

6.1.2 Allaitement .................................................................................................................... 11

6.1.3 Enfants .......................................................................................................................... 11

7. EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................... 11

7.1 Aperçu des effets indésirables du médicament .............................................. 11

7.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques .. 12

L’hémorragie mineure était définie comme une hémorragie entraînant l’abandon

du traitement par le médicament à l’étude. .................................................. 19

7.3 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit.......................................................................................................... 19

8. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................... 20

8.1 Aperçu ............................................................................................................ 20

8.2 Interactions médicament-médicament ............................................................ 23

8.3 Interactions médicament-aliment .................................................................... 26

8.4 Interactions médicament-plante médicinale.................................................... 26

8.5 Interactions médicament-tests de laboratoire ................................................. 27

9. ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................................. 27

Product Monograph – IPG-CLOPIDOGREL

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9.1 Mode d’action ................................................................................................. 27

9.2 Pharmacodynamie .......................................................................................... 27

9.3 Pharmacocinétique ......................................................................................... 30

10. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ..................................................... 33

11. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ....................................... 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................... 35

12. INFORMATION PHARMACEUTIQUE ...................................................................... 35

13.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude ......... 36

13.2 Études de biodisponibilité comparative ........................................................ 54

14. MICROBIOLOGIE ..................................................................................................... 54

15. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .............................................................................. 54

16. MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ......................................................... 56

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT .............................. 57

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou maladie artérielle

périphérique établie

IPG-CLOPIDOGREL (bisulfate de clopidogrel) est indiqué dans la prévention secondaire

des événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, AVC et décès d'origine

vasculaire) chez les patients atteints d'athérosclérose attestée par un AVC, un infarctus

du myocarde ou une maladie artérielle périphérique établie.

Syndrome coronarien aigu

IPG-CLOPIDOGREL, associé à l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la

prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques

(infarctus du myocarde, accident vasculaire ischémique, décès d'origine cardiovasculaire

et/ou ischémie réfractaire) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans

sus-décalage du segment ST (c.-à-d., angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde

sans onde Q). Ces bienfaits du bisulfate de clopidogrel ont été observés uniquement chez

les patients qui recevaient de l'AAS en concomitance, en plus des autres traitements

standards, de même que chez les patients qui faisaient l’objet d’un traitement médical ou

qui avaient subi une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse

vasculaire) ou un pontage aortocoronarien.

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du

segment ST, le bisulfate de clopidogrel a permis de réduire le taux de survenue d’un

paramètre d’évaluation constitué des décès toutes causes confondues, de même que

le taux de survenue des composants d’un paramètre d’évaluation combinant les décès,

les récidives d’infarctus et les AVC.

Fibrillation auriculaire

L’emploi d’IPG-CLOPIDOGREL, associé à l’AAS à faible dose, est indiqué pour la

prévention des accidents athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris l’accident

vasculaire cérébral, chez les patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentent au

moins un facteur de risque d’accident vasculaire, pour lesquels l’anticoagulothérapie ne

convient pas et qui présentent un faible risque hémorragique.

Le traitement à l’aide d’un antagoniste de la vitamine K a apporté de plus grands bienfaits

cliniques que l’AAS utilisé seul ou que l’association de bisulfate de clopidogrel et d’AAS

pour ce qui est de réduire les accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints

de fibrillation auriculaire qui sont exposés à un risque accru d’accidents vasculaires et qui

peuvent suivre un traitement à l’aide d’un antagoniste de la vitamine K.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du bisulfate de clopidogrel chez les patients pédiatriques n’ont

pas été établies [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

Enfants (<18 ans)].

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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1.2 Personnes âgées

On n’a observé aucune différence quant à l’agrégation plaquettaire et au temps de

saignement entre les volontaires âgés (≥ 75 ans) et les sujets jeunes en santé (voir la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

2. CONTRE-INDICATIONS

IPG-CLOPIDOGREL

(bisulfate de clopidogrel) est contre-indiqué chez :

Les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y

compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une

liste complète, veuillez consulter la section

FORMES POSOLOGIQUES,

CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie de produit.

Les patients présentant une hémorragie active telle que l’ulcère gastroduodénal ou

l’hémorragie intracrânienne (HIC).

Les patients présentant une atteinte hépatique grave ou ictère cholostatique.

Les patients qui prennent de la répaglinide (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

3. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

3.1 Dose recommandée et modification posologique

Infarctus de myocarde, AVC ou maladie artérielle périphérique établie

La dose recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg, 1 fois par jour, à long terme, avec

ou sans aliments.

Syndrome coronarien aigu

Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST

(angine

poitrine

instable/infarctus

myocarde

sans

onde

traitement

IPG-

CLOPIDOGREL devrait s’amorcer avec une dose d’attaque de 300 mg et se poursuivre à long

terme avec une dose de 75 mg, 1 fois par jour, en association avec de l’AAS (de 80 mg à 325 mg

par jour). (Voir ESSAIS CLINIQUES

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, la

dose recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg, administrée 1 fois par jour en

association avec de l’AAS, avec ou sans thrombolytiques. Le traitement par IPG-CLOPIDOGREL

peut comporter ou non l’administration d’une dose d’attaque (une dose de 300 mg a été utilisée

dans l’essai CLARITY; voir ESSAIS CLINIQUES

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées ou les insuffisants

rénaux (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Populations particulières et

états pathologiques).

Fibrillation auriculaire

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentent au moins un facteur de risque

d’accident vasculaire, pour lesquels l’anticoagulothérapie ne convient pas et qui présentent un

faible risque hémorragique, la dose recommandée d’IPG-CLOPIDOGREL est de 75 mg,

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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administrée 1 fois par jour en association avec de l’AAS (de 75 mg à 100 mg par jour). (Voir

ESSAIS CLINIQUES

Pharmacogénétique

Une faible activité métabolique du CYP2C19 a été associée à une diminution de la réponse

antiplaquettaire au clopidogrel. Bien que l’administration de doses élevées de clopidogrel à des

métaboliseurs faibles en bonne santé se soit traduite par une réponse antiplaquettaire plus

marquée, le schéma posologique approprié pour cette population de patients n’a pas été établi

dans le cadre d’essais cliniques portant sur les résultats du traitement (voir

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique).

3.2 Administration

Par voie orale.

3.3 Dose oubliée

Si le patient constate qu’il a oublié de prendre une dose d’IPG-CLOPIDOGREL au moment

indiqué, il doit la prendre dès que possible. Cependant, s'il est presque temps de prendre la dose

suivante, il doit omettre la dose oubliée et continuer de prendre le médicament selon l’horaire

habituel. Il ne doit pas prendre 2 doses à la fois.

4 SURDOSAGE

Un surdosage par le clopidogrel risque d’allonger le temps de saignement et d’entraîner des

complications hémorragiques. On devra envisager l’administration d’un traitement approprié en

présence d’hémorragies réelles ou soupçonnées.

Une dose orale unique de 1500 ou de 2000 mg/kg de clopidogrel s’est avérée mortelle chez la

souris et le rat, tandis qu’une dose de 3000 mg/kg a été mortelle chez le babouin.

Traitement :

Il n’existe pas d’antidote connu au clopidogrel. Lorsqu’une inversion rapide des effets du

clopidogrel est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut être utilisée afin de contrer les

effets pharmacologiques d’IPG-CLOPIDOGREL.

5. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration /

composition

Ingrédients non médicinaux

Oral

Comprimés dosés à 75

et 300 mg

Hydroxypropylcellulose à faible degré de

substitution, hypromellose, huile de ricin

hydrogénée, lactose monohydraté, oxyde

de fer rouge, mannitol, cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol,

dioxyde

de titane et triacétine.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Formes posologiques

IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés roses, ronds et

biconvexes portant l’inscription gravée « 11 » sur une face et aucune inscription sur l’autre.

IPG-CLOPIDOGREL à 300 mg est présenté sous forme de comprimés pelliculés roses, en forme

de capsules biconvexes, portant l’inscription gravée « 10 » sur une face et aucune inscription sur

l’autre.

Composition

Chaque comprimé de 75 mg renferme 97,9 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent molaire

de 75 mg de clopidogrel (base).

Chaque comprimé de 300 mg renferme 391,5 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent

molaire de 300 mg de clopidogrel (base).

Emballage

IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg est disponible en boites contenant 3 plaquettes alvéolées

de 10 comprimés et en flacons contenant 100 et 500 comprimés.

IPG-CLOPIDOGREL à 300 mg est disponible en boites contenant 3 plaquettes alvéolées de 10

comprimés

6. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune incidence sur l'aptitude à conduire un véhicule ni sur les performances psychométriques

n'a été observée à la suite de l'administration de clopidogrel.

Endocrinien / métabolisme

Isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP2C19)

Le bisulfate de clopidogrel est un promédicament qui doit subir une transformation par

l’isoenzyme hépatique CYP2C19 pour former son métabolite actif, un dérivé thiol. La fonction

de cette isoenzyme est susceptible d’être altérée, soit par inhibition directe par d’autres

médicaments, soit sous l’influence de variants génétiques dysfonctionnels qui réduisent

l’activité enzymatique et, de ce fait, l’efficacité du bisulfate de clopidogrel.

On s'attend à ce que l'utilisation de médicaments qui induisent l'activité du CYP2C19 entraîne

une augmentation des niveaux de médicament du métabolite actif du clopidogrel et puisse

potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante

d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être évitée (voir la section

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Pharmacogénétique – Métaboliseurs faibles de l’isoenzyme CYP2C19

Chez les métaboliseurs faibles de l’isoenzyme CYP2C19, l’administration de bisulfate de

clopidogrel aux doses recommandées entraîne la formation d’une quantité moindre du

métabolite actif du clopidogrel et se traduit par des effets moins marqués sur la fonction

plaquettaire. Les métaboliseurs faibles victimes d’un syndrome coronarien aigu ou soumis à

une intervention coronarienne percutanée traités par le bisulfate de clopidogrel aux doses

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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recommandées sont susceptibles de présenter des taux plus élevés d’événements

cardiovasculaires que les patients chez qui l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 est normale. On

doit envisager l’administration d’un autre traitement ou le recours à d’autres stratégies

thérapeutiques chez les patients que l’on sait être des métaboliseurs faibles de

l’isoenzyme CYP2C19 (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique, Pharmacogénétique).

Emploi concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L’oméprazole, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP2C19, réduit l’activité

pharmacologique du bisulfate de clopidogrel. On doit éviter l’emploi concomitant de

bisulfate de clopidogrel et d’inhibiteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme CYP2C19.

On doit envisager l’utilisation d’un autre antiacide doté d’une activité inhibitrice moins marquée

sur l’isoenzyme CYP2C19 ou le recours à d’autres stratégies thérapeutiques. Le pantoprazole,

un faible inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19, interfère moins avec l’activité pharmacologique du

bisulfate de clopidogrel que l’oméprazole (voir les sections

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Gastro-intestinal

Lésions gastro-intestinales actives

IPG-CLOPIDOGREL (bisulfate de clopidogrel) prolonge le temps de saignement. Bien que le

bisulfate de clopidogrel ait été associé à une plus faible fréquence de saignements gastro-

intestinaux que l'AAS lors d'un essai clinique comparatif de grande envergure (CAPRIE), IPG-

CLOPIDOGREL ne devrait pas être administré à des patients qui présentent des lésions ayant

tendance à saigner. Lors de l'essai CURE, la fréquence des hémorragies gastro-intestinales

majeures a été de 1,3 % (clopidogrel + AAS) vs 0,7 % (placebo + AAS).

Chez les patients traités par IPG-CLOPIDOGREL, il convient d’utiliser avec prudence les

médicaments qui peuvent provoquer des lésions gastro-intestinales (p. ex., l’acide

acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Hématologique

Troubles hémorragiques et hématologiques

Comme pour d’autres antiagrégants plaquettaires, le médecin doit s’enquérir des antécédents de

saignement du patient avant de lui prescrire IPG-CLOPIDOGREL. IPG-CLOPIDOGREL doit être

utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie en

raison d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme récent ou d’un état

pathologique, ainsi que chez ceux qui reçoivent de l’acide acétylsalicylique, de l’héparine,

des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).

En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence s’impose lors de l’administration

concomitante d’IPG-CLOPIDOGREL et de warfarine (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

En raison du risque d’hémorragie et d'effets indésirables d’ordre hématologique, la réalisation

d’un hémogramme et de toute autre épreuve appropriée doit être rapidement envisagée chaque

fois que des symptômes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement

(voir EFFETS INDÉSIRABLES

Les patients doivent être informés qu’il pourrait être plus long qu’à l’habitude d’arrêter un

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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saignement lorsqu’ils prennent du clopidogrel seul ou en association avec de l’AAS, et qu’ils

doivent signaler à leur médecin tout saignement à un endroit inhabituel ou d’une durée

anormalement longue. Les patients doivent aussi informer leurs médecins et dentistes qu’ils

reçoivent du clopidogrel avant de prendre rendez-vous pour une intervention chirurgicale et avant

la prise de tout autre médicament.

Chez les patients ayant récemment subi un accident ischémique transitoire ou un accident

vasculaire cérébral et présentant un risque élevé d’événements ischémiques récurrents, il n’a

pas été démontré que l’emploi d’AAS et de bisulfate de clopidogrel en association est plus

efficace que le recours au bisulfate de clopidogrel en monothérapie, mais il a été démontré que

l’association médicamenteuse augmente le risque d’hémorragie majeure (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES). Par conséquent, l’ajout d’AAS au traitement doit être fait avec prudence

en dehors des cas cliniques où, l’association s’est révélée bénéfique.

Lorsqu’une inversion rapide des effets du bisulfate de clopidogrel est nécessaire, une transfusion

de plaquettes peut être utilisée pour contrer les effets pharmacologiques du médicament.

On a signalé de rares cas de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) après l’utilisation

de bisulfate de clopidogrel, mais cet effet peut survenir à n’importe quel moment au cours de la

première année d’exposition au médicament. Peu de cas ont été signalés après cette période. Le

PTT est une maladie potentiellement mortelle, qui requiert un traitement immédiat avec

plasmaphérèse. Il se caractérise par une thrombocytopénie, une anémie microangiopathique,

des modifications neurologiques, un dysfonctionnement rénal et de la fièvre.

L’hémophilie acquise a été signalée suite à l’utilisation de clopidogrel, se manifestant par une

augmentation notable des saignements ou des ecchymoses. Dans les cas de prolongation du

temps de thromboplastine partielle activée (PTTa) confirmés avec ou sans saignements,

l’hémophilie acquise doit être considérée. Les patients présentant un diagnostic confirmé

d’hémophilie acquise doivent être pris en charge et traités par des spécialistes, et le traitement

par le clopidogrel doit être interrompu.

Emploi d’IPG-CLOPIDOGREL associé à l’AAS à faible dose chez des patients atteints de

fibrillation auriculaire pour lesquels l’anticoagulothérapie ne convient pas

Il a été démontré que l’emploi de ce traitement antiplaquettaire faisant appel à deux agents chez

des patients atteints de fibrillation auriculaire réduit la fréquence des accidents cardiovasculaires

(AVC fatal ou non, embolie systémique hors SNC, décès d’origine vasculaire), mais augmente

significativement la fréquence des hémorragies majeures, des hémorragies graves et des

hémorragies intracrâniennes, et augmente la fréquence des hémorragies fatales

comparativement au traitement par l’AAS seul. Avant d’entreprendre un traitement

antiplaquettaire associant ces deux agents chez un patient atteint de fibrillation

auriculaire, on doit évaluer soigneusement le risque hémorragique du patient.

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique. Comme dans tous les cas d’insuffisance

hépatique, on doit surveiller étroitement la fonction hépatique et administrer IPG-CLOPIDOGREL

avec prudence.

Lors de l’essai CAPRIE, 344 patients étaient atteints d’insuffisance hépatique (phosphatase

alcaline > 300 U/L ou ALT > 120 U/L ou AST > 75 U/L) et 168 d’entre eux ont reçu du clopidogrel

pendant 18 mois en moyenne. Les effets indésirables ont été plus fréquents dans cette

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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population que chez le reste des patients de l’essai CAPRIE et plus fréquents dans le groupe

recevant le clopidogrel (N = 168) que dans le groupe recevant l’AAS (N = 176) (trouble

hémorragique : N = 17 vs N = 14; éruption cutanée : N = 11 vs N = 6; diarrhée : N = 8 vs N = 3,

respectivement).

Immunitaire

Réactivité croisée entre les thiénopyridines

Les patients devraient être évalués pour des antécédents d'hypersensibilité à une autre

thiénopyridine (telle que la ticlopidine, le prasugrel) étant donné qu’une réactivité croisée

entre les thiénopyridines a été rapportée (voir EFFETS INDÉSIRABLES

). Les thiénopyridines

peuvent provoquer des réactions allergiques légères à graves comprenant l’éruption cutanée et

l’œdème de Quincke ou des réactions hématologiques telles que la thrombocytopénie et la

neutropénie. Les patients qui ont présenté une réaction allergique antérieure et/ou une réaction

hématologique à l’une des thiénopyridines peuvent encourir un risque accru de subir la même

réaction ou une réaction différente à une autre thiénopyridine. Il est recommandé d’effectuer un

suivi de la réactivité croisée.

Sensibilité au lactose

Les comprimés IPG-CLOPIDOGREL contiennent du lactose. Les patients atteints de maladies

héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une

malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Considérations périopératoires

Si le patient doit subir une chirurgie non urgente, on doit envisager l’arrêt du traitement

par IPG-CLOPIDOGREL de 5 à 7 jours avant l’intervention pour que l’effet du médicament

ait le temps de disparaître (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

ESSAIS CLINIQUES).

Rénal

L’expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints d’insuffisance

rénale grave ou modérée. Par conséquent, IPG-CLOPIDOGREL doit être utilisé avec précaution

chez ces patients.

6.1 Populations particulières

6.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et rigoureuse n’a été menée chez les femmes enceintes.

Des études portant sur la reproduction ont été effectuées chez le rat et chez le lapin, à des doses

de < 500 mg/kg/jour et < 300 mg/kg/jour, respectivement. Elles n’ont révélé ni baissé de la

fertilité, ni effet indésirable sur le fœtus dus au clopidogrel. Comme les études sur la reproduction

chez l’animal ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, IPG-

CLOPIDOGREL ne devrait pas être administré à des femmes enceintes, à moins que ses

bienfaits possibles ne l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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6.1.2 Allaitement

Lorsqu’il a été administré à des rates en lactation, le clopidogrel a causé un léger retard dans le

développement de la progéniture. Les études menées chez le rat montrent également que le

clopidogrel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. On ignore si ce médicament est

excrété dans le lait maternel (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE,

Tératogénicité et altération

de la fertilité). Puisque plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et en

raison du potentiel de graves réactions indésirables chez les nourrissons, on doit décider soit de

cesser l’allaitement, soit de cesser le traitement, en tenant compte de l’importance du

médicament pour la femme qui allaite.

6.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du bisulfate de clopidogrel n’ont pas été établies

chez les enfants. Par conséquent, IPG-CLOPIDOGREL n’est pas recommandé chez cette

population de patients. Dans le cadre d’un essai à répartition aléatoire contrôlé par placebo

(CLARINET) impliquant 906 nouveau-nés et nourrissons atteints de cardiopathie congénitale

cyanogène palliative avec shunt artérioveineux systémique-à-pulmonaire, le clopidogrel n’a

démontré aucun effet clinique.

7. EFFETS INDÉSIRABLES

7.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité du clopidogrel a été évaluée lors d’essais cliniques chez plus de 44 000 patients, y

compris plus de 1 200 patients traités pendant > 1 an, de même qu’au cours des périodes de

surveillance post commercialisation.

Lors des essais CAPRIE, CURE et CLARITY, 3 études réalisées à double insu à l’échelle

internationale, environ 50 % des participants étaient des patients âgés (

>

65 ans), et 15 % d’entre

eux étaient âgés de ≥ 75 ans. Lors de l’essai ACTIVE A, 75 % des patients ayant reçu du

bisulfate de clopidogrel avaient ≥ 65 ans, et 41 % d’entre eux étaient âgés de ≥ 75 ans. Dans le

cadre de l’essai COMMIT, environ 58 % des patients traités par le bisulfate de clopidogrel étaient

âgés de ≥ 60 ans, et parmi eux, 26 % avaient ≥ 70 ans.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) liés à l’emploi du bisulfate de clopidogrel

(associé ou non à de l’AAS) au cours des essais comparatifs réalisés ont été les hémorragies et

les troubles hémorragiques, y compris le purpura, les éruptions cutanées, la dyspepsie, les

douleurs abdominales et la diarrhée (voir «

Effets indésirables du médicament observés au cours

des essais cliniques »).

Les effets indésirables les plus graves, rarement signalés (< 1 %) au cours des essais

comparatifs réalisés, ont été les troubles hémorragiques et les troubles de la coagulation, y

compris les hémorragies gastro-intestinales, les ulcères hémorragiques et l’hémothorax.

Troubles sanguins : Agranulocytose ou granulocytopénie, anémie aplasique, neutropénie et

thrombocytopénie.

Troubles gastro-intestinaux : Ulcère duodénal, gastrique ou gastroduodénal, gastrite.

Affections de la peau : Éruptions cutanées et éruptions bulleuses.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Lors de l’essai CAPRIE, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude en raison d’effets

indésirables s’est révélée comparable dans les 2 groupes (bisulfate de clopidogrel, 11,9 % et

AAS, 11,9 %). Dans l’essai CURE, l’abandon du traitement à l’étude a atteint 5,8 % chez les

patients qui recevaient du bisulfate de clopidogrel en association avec de l’AAS et 3,9 % chez

ceux qui recevaient un placebo avec de l’AAS. Lors de l’essai CLARITY, la fréquence globale

d’abandon du traitement à l’étude a été plus élevée chez les témoins placebo (8,6 %) que chez

les patients traités par le clopidogrel (6,9 %). Par ailleurs, dans l’essai COMMIT, la fréquence

globale d’abandon s’est révélée comparable dans les 2 groupes (clopidogrel, 2,4 % et placebo,

2,2 %). Lors de l’essai ACTIVE A, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude en

raison d’effets indésirables a été plus élevée dans le groupe traité par le clopidogrel en

association avec de l’AAS (10,3 %) que dans le groupe recevant l’AAS seul (7,4 %), surtout en

raison des troubles gastro-intestinaux (2,5 % vs 2,0 %).

7.2 Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur

un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont

tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées

aux médicaments et pour l’estimation des taux.

ESSAI CAPRIE :

À quelques exceptions près (voir le Tableau 1), la tolérabilité globale du bisulfate de clopidogrel a

été similaire dans toutes les tranches d’âge, sans égard au sexe et à la race. Chez les femmes,

cependant, la fréquence des troubles hémorragiques a été légèrement plus élevée dans le

groupe traité par le clopidogrel (11,36 % vs 9,88 %).

Effets indésirables d’importance clinique :

Les effets indésirables d’importance clinique observés au cours de l’essai CAPRIE figurent ci-

dessous.

Troubles hémorragiques et troubles de la coagulation : Un cas de purpura de Schönlein-Henoch

(symptômes viscéraux aigus : vomissements, diarrhée, météorisme, hématurie, colique

néphrétique) a été signalé chez 1 patient prenant du bisulfate de clopidogrel. Le patient s’est

rétabli en 1 mois sans séquelle. La fréquence des thrombopénies graves (< 80 G/L) était de

0,2 % avec le clopidogrel et de 0,1 % avec l’AAS; dans de rares cas, une numération plaquettaire

≤ 30 000/mm

a été signalée. La fréquence globale d’hémorragie était la même après

l’administration de clopidogrel et d’AAS (9,3 %). La fréquence des cas graves était de 1,4 % et de

1,6 % dans les groupes traités respectivement par le clopidogrel et l’AAS. La fréquence globale

d’autres troubles hémorragiques était plus forte dans le groupe ayant reçu du clopidogrel (7,3 %)

que dans celui traité par l’AAS (6,5 %). Cependant, la fréquence des cas graves était semblable

dans les 2 groupes traités (0,6 % et 0,4 % respectivement).

Une neutropénie grave (<0,450G/L) a été observé chez quatre patients (0,04 %) sous clopidogrel

et deux patients (0,02 %) sous AAS.

Deux des 9 599 patients ayant reçu le clopidogrel et aucun des 9 586 patients ayant reçu l’AAS

présentaient un nombre des neutrophiles à zéro. Bien que le risque de myélotoxicité par le

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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clopidogrel semble être plutôt faible, on doit tout de même envisager cette possibilité lorsqu’un

patient traité par le clopidogrel fait de la fièvre ou démontre tout autre signe d’infection.

Un cas d’anémie aplasique est survenu sous traitement par le clopidogrel.

Troubles gastro-intestinaux : Dans l’ensemble, la fréquence des troubles gastro-intestinaux (p.

ex., douleur abdominale, dyspepsie, gastrite et constipation) chez les patients ayant reçu du

bisulfate de clopidogrel était de 27,1 %, comparativement à 29,8 % chez ceux traités par l’AAS.

La fréquence d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux était de

3,2 % dans le cas du clopidogrel et de 4,0 % dans celui de l’AAS.

Troubles hépatiques et biliaires : La fréquence globale des troubles hépatiques et biliaires chez

les patients traités par le clopidogrel (3,5 %) était comparable à celle observée chez les patients

recevant l’AAS (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents ont été une augmentation du

nombre d’enzymes hépatiques et une bilirubinémie.

Affections cutanées : La fréquence des affections de la peau et des annexes cutanées chez les

patients recevant du bisulfate de clopidogrel était de 15,8 % (0,7 % de cas graves) et de 13,1 %

(0,5 % de cas graves) chez ceux traités par l’AAS. On n’a relevé aucune différence notable entre

les groupes de traitement en ce qui a trait à la fréquence des éruptions bulleuses (bisulfate de

clopidogrel, 0,23 % vs AAS, 0,16 %). Un cas d’éruption bulleuse grave a été signalé dans le

groupe prenant du bisulfate de clopidogrel. La fréquence globale d’abandons du traitement en

raison d’affections de la peau ou de ses annexes était de 1,5 % dans le cas du bisulfate de

clopidogrel et de 0,8 % dans celui de l’AAS.

Le tableau 1 ci-dessous présente un résumé des effets indésirables d’importance clinique qui ont

été observés durant l’essai CAPRIE. Les patients qui présentaient une intolérance connue à

l’AAS étaient exclus de l’essai.

Tableau 1 : Résumé des effets indésirables étant survenus chez ≥1 % des patients traités

par le bisulfate de clopidogrel – Essai CAPRIE

Effet indésirable

Bisulfate de

clopidogrel

n= 9 599

AAS

n= 9 586

(%)

Ensemble de l’organisme

Lésion accidentelle/infligée

Douleur thoracique

Symptômes pseudogrippaux

Fatigue

Douleurs

Appareil cardiovasculaire

Œdème déclive

Œdème

Maladies cardiaques et troubles du rythme

5,0*

Hypertension

Œdème périphérique

Système nerveux central

Étourdissements

Céphalées

Système endocrinien et métabolisme

Hypercholestérolémie

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 1 : Résumé des effets indésirables étant survenus chez ≥1 % des patients traités

par le bisulfate de clopidogrel – Essai CAPRIE

Effet indésirable

Bisulfate de

clopidogrel

n= 9 599

AAS

n= 9 586

(%)

Appareil digestif

Tout effet indésirable

27,1

29,8

Douleur abdominale

7,1*

Constipation

3,3*

Diarrhée

4,5*

- grave

- nécessitant l’arrêt du traitement

Dyspepsie

6,1*

Flatulence

Nausées

Vomissements

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

Hémorragies ou saignements

Épistaxis

Hématome

Hémorragie gastro-intestinale

2,7*

- nécessitant une hospitalisation

Purpura (surtout ecchymoses)

5,3*

Appareil locomoteur

Arthralgie

Dorsalgie

Trouble mental

Dépression

Peau

Tout effet indésirable

15,8

13,1

Prurit

3,3*

Éruptions cutanées

4,2*

- graves

- nécessitant l’arrêt du traitement

Appareil respiratoire

Bronchite

Toux

Dyspnée

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

* : Différence statistiquement significative entre les traitements (p ≤ 0,05)

(1) : Les patients peuvent avoir été inclus dans plus de 1 catégorie

Aucun effet indésirable d’importance clinique autre que ceux observés durant l’essai CAPRIE n’a

été signalé à une fréquence ≥ 2,5 % lors des essais comparatifs CURE, CLARITY, ACTIVE A et

COMMIT.

Le Tableau 2 montre la proportion de patients ayant interrompu le traitement par le médicament à

l’étude en raison d’effets indésirables lors de l’essai CAPRIE.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 2 – Abandons dus aux effets indésirables au cours de l’essai CAPRIE (nombre et

pourcentage de patients)

Effet indésirable

Interruption définitive du traitement par le

médicament à l’étude

Bisulfate de clopidogrel

N = 9 599 (%)

AAS

N = 9 586 (%)

Éruptions cutanées

0,41*

Diarrhée

0,42

0,27

Indigestions/nausées/vomissements

2,41*

Tout trouble hémorragique

1,37

Hémorragie intracrânienne

0,21

0,33

Hémorragie gastro-intestinale

0,52

0,93*

Anomalie de la fonction hépatique

0,23

0,29

* statistiquement significatif; p < 0,05

ESSAI CURE :

Dans l’essai CURE, le bisulfate de clopidogrel était administré avec de l’AAS et ne s’est

accompagné d’aucune augmentation notable du taux d’hémorragies mortelles ou potentiellement

mortelles comparativement au placebo administré avec de l’AAS. La fréquence des hémorragies

(mineures et majeures) ne menaçant pas le pronostic vital a été significativement plus importante

dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et l’AAS. La fréquence d’hémorragies

intracrâniennes s’est chiffrée à 0,1 % dans les 2 groupes. Les hémorragies graves sont

survenues principalement dans l’appareil digestif et aux points de ponction artériels. Le Tableau

3 montre la fréquence des hémorragies chez les patients ayant reçu du bisulfate de clopidogrel

avec de l’AAS dans le cadre de l’essai CURE.

Tableau 3 : Fréquence des complications hémorragiques – Essai CURE (% de patients)

Événement

Clopidogrel

+ AAS*

(n = 6 259)

Placebo +

AAS*

(n = 6 303)

Valeur de p

Hémorragie menaçant le pronostic vital

0,13

Mortelle

Chute d’hémoglobine de 5 g/dL

Nécessitant une intervention

chirurgicale

AVC hémorragique

Nécessitant des inotropes

Nécessitant des transfusions (≥ 4

unités)

Autre hémorragie majeure

0,005

Significativement invalidante

Hémorragie intraoculaire avec perte

de vision importante

0,05

0,03

Nécessitant 2 ou 3 unités de sang

Hémorragie majeure†

3,7‡

2,7§

0,001

Hémorragie mineure¶

< 0,001

Total des événements avec complications

hémorragiques

< 0,001

* D’autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l’AAS à raison de 75 à

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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325 mg par jour (moyenne = 160 mg).

† Hémorragies menaçant le pronostic vital et autres hémorragies majeures nécessitant la transfusion de ≥ 2 unités de

sang.

‡ La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS était liée à la dose d’AAS :

< 100 mg = 2,6 %; entre 100 et 200 mg = 3,5 %; > 200 mg = 4,9%

§ La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe placebo + AAS était liée à la dose d’AAS : < 100 mg =

2,0 %; entre 100 et 200 mg = 2,3 %; > 200 mg = 4,0% ¶

¶A entraîné l’interruption du traitement par le médicament à l’étude.

Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux critères d’hémorragie

grave établis lors de l’essai TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) a été de 68 (1,09 %)

dans le groupe traité par le clopidogrel et de 73 (1,16 %) dans le groupe placebo (risque relatif :

0,94; p = 0,70). Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux

critères d’hémorragie grave ou menaçant le pronostic vital établis lors de l’essai GUST (Global

Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) a

été de 78 dans le groupe traité par le clopidogrel et de 70 dans le groupe placebo (risque relatif :

1,12; p = 0,48). Certains patients ont eu plus de 1 épisode d’hémorragie.

Quatre-vingt-douze pour cent (92 %) des patients de l’essai CURE ont reçu de l’héparine non

fractionnée ou de faible poids moléculaire; la fréquence des hémorragies chez ces patients était

comparable à la fréquence globale

Chez les patients qui ont interrompu le traitement plus de 5 jours avant un pontage

aortocoronarien, on n’a noté aucun excédent d’hémorragies majeures durant les 7 jours qui ont

suivi la chirurgie (taux d’hémorragies de 4,4 % pour le bisulfate de clopidogrel + l’AAS et de

5,3 % pour le placebo + l’AAS). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les 5

jours précédant le pontage, les taux d’hémorragies ont été de 9,6 % pour le bisulfate de

clopidogrel + l’AAS et de 6,3 % pour le placebo + l’AAS (différence non significative).

Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables éventuellement graves et pouvant être d’intérêt

clinique, mais rarement signalés (fréquence < 1 %) chez les patients traités par le bisulfate de

clopidogrel lors des essais comparatifs CAPRIE et CURE, sans égard à leur relation avec le

bisulfate de clopidogrel. En général, la fréquence de ces effets était semblable à celle observée

chez les patients ayant reçu l’AAS (essai CAPRIE) ou le placebo + l’AAS (essai CURE).

Ensemble de l’organisme : réaction allergique et nécrose ischémique.

Trouble cardiovasculaire : œdème généralisé.

Troubles gastro-intestinaux : ulcère gastrique perforé, gastrite hémorragique et ulcère

hémorragique des voies digestives hautes.

Troubles hépatiques et biliaires : bilirubinémie, hépatite infectieuse et stéatose hépatique.

Dysfonctions plaquettaires et troubles de la coagulation : hémarthrose, hématurie,

hémoptysie, hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de la plaie

opératoire, hémorragie oculaire, embolie pulmonaire, hémorragie pulmonaire, purpura allergique.

Anomalies érythrocytaires : anémie aplasique, anémie hypochrome.

Trouble de la reproduction chez la femme : ménorragie.

Trouble de la fonction respiratoire : hémothorax.

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Affections de la peau et de ses annexes : éruption bulleuse, éruption érythémateuse, éruption

maculopapuleuse, urticaire.

Troubles urinaires : anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë.

Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial : agranulocytose,

granulocytopénie, leucémie.

Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables d’importance clinique observés à une fréquence

supérieure à 0,1 % lors des essais CAPRIE et CURE combinés ou dans le cadre d’autres études,

ainsi que des effets indésirables graves et importants observés à une fréquence inférieure à

0,1 %.

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique :

Peu courants : étourdissements, paresthésie

Rares : vertiges

Troubles gastro-intestinaux :

Courants : douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie

Peu courants : constipation, ulcère duodénal, flatulence, ulcère gastrique, gastrite, nausées,

vomissements

Dysfonctions plaquettaires et troubles de la coagulation :

Peu courants : allongement du temps de saignement, diminution de la numération plaquettaire

Très rare : purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Affections de la peau et de ses annexes :

Peu courants : éruptions cutanées, prurit

Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial :

Peu courants : leucopénie, diminution de la numération des neutrophiles, éosinophilie

ESSAI CLARITY :

Lors de l’essai CLARITY, la fréquence des hémorragies graves (définies comme une hémorragie

intracrânienne ou une hémorragie associée à une baisse de l’hémoglobinémie > 5 g/dL) a été

semblable dans les 2 groupes (1,3 % dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel en

association avec de l’AAS vs 1,1 % dans celui qui recevait un placebo en association avec de

l’AAS). On a observé des résultats analogues dans l’ensemble des sous-groupes de patients

évalués en fonction de leurs caractéristiques initiales et du type de traitement fibrinolytique ou

d’héparinothérapie reçu. Les hémorragies mortelles (0,8 % chez les patients traités par le

bisulfate de clopidogrel et l’AAS vs 0,6 % chez ceux recevant un placebo et l’AAS) et

intracrâniennes (0,5 % vs 0,7 %, respectivement) sont survenues à une fréquence comparable et

peu élevée dans les 2 groupes.

ESSAI COMMIT :

Comme l’indique le Tableau 4, la fréquence globale d’hémorragies intracrâniennes et

extracrâniennes graves survenues au cours de l’essai COMMIT a été faible et comparable dans

les 2 groupes.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 4 – Nombre (%) de patients ayant présenté des hémorragies lors de l’essai

COMMIT

Type d’hémorragie

Bisulfate de

clopidogrel

(+ AAS)

(N = 22 961)

Placebo

(+ AAS)

(N = 22 891)

Valeur de p

Hémorragie grave* (intracrânienne ou

extracrânienne)**

Extracrânienne grave

Mortelle

AVC hémorragique

Mortel

134 (0,6 %)

82 (0,4 %)

36 (0,2 %)

55 (0,2 %)

39 (0,2 %)

125 (0,5 %)

73 (0,3 %)

37 (0,2 %)

56 (0,2 %)

41 (0,2 %)

0,59

0,48

0,90

0,91

0,81

Autre hémorragie extracrânienne (mineure)

831 (3,6 %)

721 (3,1 %)

0,005

Toute hémorragie extracrânienne

896 (3,9 %)

777 (3,4 %)

0,004

* Hémorragie grave : hémorragie intracrânienne ou extracrânienne potentiellement mortelle ou ayant nécessité des

transfusions

** La fréquence relative d’hémorragies extracrâniennes ou intracrâniennes graves n’était pas liée à l’âge des

patients. Dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS, les taux d’hémorragies graves en fonction de l’âge

s’établissaient comme suit : < 60 ans = 0,3 %; ≥60 ans et < 70 ans = 0,7 %; ≥70 ans = 0,8 %. Dans le groupe

placebo + AAS, les taux en fonction de l’âge étaient les suivants : < 60 ans = 0,4 %; ≥60 ans et < 70 ans = 0,6 %;

≥70 ans = 0,7 %.

ESSAI ACTIVE A :

Lors de l’essai ACTIVE A, le taux d’hémorragie majeure était plus élevé dans le groupe bisulfate

de clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,7 % vs 4,3 %); il s’agissait surtout

d’hémorragies extracrâniennes dans les 2 groupes (5,3 % pour le bisulfate de clopidogrel + AAS

vs 3,5 % pour le placebo + l’AAS), et plus particulièrement d’hémorragies gastro-intestinales

(3,5 % pour le bisulfate de clopidogrel + AAS vs 1,8 % pour le placebo + l’AAS). On a aussi

observé un excédent d’hémorragies intracrâniennes dans le groupe de traitement par le bisulfate

de clopidogrel + AAS par comparaison au groupe de traitement par le placebo + l’AAS (1,4 % vs

0,8 %, respectivement). Dans le groupe ayant reçu le bisulfate de clopidogrel + l’AAS (voir le

Tableau 5), on a également relevé un excédent numérique des taux d’hémorragies mortelles et

des taux d’AVC hémorragiques (0,8 % pour le bisulfate de clopidogrel + AAS vs 0,6 % pour le

placebo + l’AAS).

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 5 - Nombre (%) de patients ayant présenté des accidents hémorragiques durant l’essai ACTIVE

A

c

Hémorragie

N

bre

(%) de patients ayant présenté

des accidents hémorragiques

Bisulfate de

clopidogrel + AAS

(N = 3 772)

Placebo +

AAS

(N = 3 782)

Risque relatif

(%)

(IC de 95 %)

Valeur de p

Majeure

(surtout

extracrânienne)

251 (6,7)

162 (4,3)

1,6 (de 1,3 à 1,9)

< 0,0001

Grave

190 (5,0)

122 (3,2)

1,6 (de 1,3 à 2,0)

< 0,0001

Mortelle

42 (1,1)

27 (0,7)

1,6 (de 1,0 à 2,5)

0,0680

Hémorragie

intracrânienne

54 (1,4)

29 (0,8)

1,9 (de 1,2 à 2,9)

0,0056

Mineure

408 (10,8)

175 (4,6)

2,4 (de 2,0 à 2,9)

< 0,0001

Toute hémorragie

1014 (26,9)

651 (17,2)

1,7 (de 1,5 à 1,8)

< 0,0001

Tels que documentés

Incluant 1 patient ayant présenté un accident vasculaire ischémique documenté comme étant un événement hémorragique, mais

sans saignement.

Dans le groupe du bisulfate de clopidogrel + AAS, les taux d’accidents hémorragiques majeurs en fonction de l’âge s’établissaient

comme suit : < 65 ans = 3,3 %; ≥65 ans et < 75 ans = 7,1 %; ≥75 ans = 8,3 %.

Dans le groupe de l’AAS seul, les taux d’accidents hémorragiques majeurs en fonction de l’âge s’établissaient comme suit : < 65

ans = 1,9 %; ≥65 ans et < 75 ans = 3,9 %; ≥75 ans = 6,0 %.

L’hémorragie intracrânienne comprend l’AVC hémorragique et l’hématome sous-dural.

L’hémorragie mineure était définie comme une hémorragie entraînant l’abandon du traitement par le médicament à l’étude.

7.3 Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

On a également signalé les effets indésirables suivants après la commercialisation du

médicament, mais la relation de cause à effet entre ces réactions et le clopidogrel n’a pas été

clairement établie.

Les fréquences des effets indésirables suivants ne sont pas connues (ne peuvent pas être

estimées à partir des données disponibles).

Troubles sanguins et troubles du système lymphatique :

Agranulocytose, hémophilie acquise A, anémie aplasique/pancytopénie; cas d’hémorragies à

issue mortelle (surtout gastro-intestinales, intracrâniennes et rétropéritonéales); cas graves

d’hémorragies, surtout oculaires (conjonctive, rétine), musculosquelettiques, cutanées et des

voies respiratoires, d’épistaxis, d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire, d’hématome,

hémophilie acquise, purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT). Dans certains cas, le PTT

s’est avéré mortel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Troubles cardiovasculaires :

Hypotension, souvent liée à une hémorragie ou à une réaction allergique.

Syndrome de Kounis (angine vasospastique allergique ou infarctus du myocarde allergique)

dans le contexte d’une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactoïde/anaphylactique ou au

clopidogrel.

Troubles gastro-intestinaux :

Colite (y compris rectocolite hémorragique et colite lymphocytaire), pancréatite, stomatite.

Troubles généraux et touchant le point d’administration :

Fièvre

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Troubles hépatiques et biliaires :

Hépatite, anomalie fonctionnelle hépatique, insuffisance hépatique aiguë.

Troubles du système immunitaire :

Réactions anaphylactoïdes, maladie sérique.

Hypersensibilité à la réactivité croisée entre thiénopyridines (comme la ticlopidine et le prasugrel)

(voir MISE EN GARDE ET PRÉCAUTION

Syndrome auto-immun anti-insuline pouvant entraîner une hypoglycémie sévère, en particulier

chez les porteurs de sous-type d’antigène des leucocytes humains HLA-DRA4 (plus fréquent

chez les sujets d’origine japonaise).

Troubles des tissus conjonctifs, musculosquelettiques et osseux :

Arthralgie, arthrite, myalgie.

Troubles neurologiques :

Altération du goût, agueusie.

Troubles psychiatriques :

Confusion, hallucinations.

Troubles des fonctions rénale et urinaire :

Glomérulopathie, créatininémie élevée.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie éosinophile.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Syndrome d’hypersensibilité d’origine médicamenteuse, éruption d'origine médicamenteuse

s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes systémiques, eczéma, lichen plan, éruption

cutanée maculopapuleuse, érythémateuse, ou exfoliatrice, prurit, syndrome de Stevens-

Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire.

Troubles vasculaires :

Vasculite.

Système reproducteur et troubles mammaires :

Gynécomastie.

8. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

8.1 Aperçu

Médicaments associés au risque d’hémorragie

Les risque d’hémorragie est accru en raison de la possibilité d’un effet additif. L’administration

concomitante de médicaments associés au risque d’hémorragie doit être entreprise avec

prudence.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19

Le bisulfate de clopidogrel est transformé en métabolite actif principalement par l’isoenzyme

CYP2C19. L’emploi concomitant de bisulfate de clopidogrel et de médicaments qui inhibent

l’activité de cette isoenzyme entraîne une baisse des concentrations plasmatiques du métabolite

actif du bisulfate de clopidogrel et une diminution de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Voir

le Tableau 7 ayant trait aux médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP2C19. (Voir aussi

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : Dans le cadre d’une étude clinique avec permutation,

les sujets ont reçu pendant 5 jours un traitement reposant sur le bisulfate de clopidogrel (dose

d’attaque de 300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) administré seul ou en

association avec de l’oméprazole (dose de 80 mg administrée au même moment que la dose de

bisulfate de clopidogrel). Comme le montre le Tableau 6 ci-après, l’administration concomitante

d’oméprazole et de bisulfate de clopidogrel s’est traduite par une diminution considérable de

l’exposition (Cmax et ASC) au métabolite actif du bisulfate de clopidogrel et de l’inhibition de

l’agrégation plaquettaire. Des résultats similaires ont été observés lorsque le bisulfate de

clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés à 12 heures d’intervalle (données non

présentées).

Aucune étude adéquate n’a été réalisée sur l’administration d’une dose plus faible d’oméprazole

ni d’une dose de bisulfate de clopidogrel plus élevée que la dose recommandée.

On a mené une étude portant sur l’administration de bisulfate de clopidogrel (dose d’attaque de

300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) et d’une dose élevée (80 mg par jour) de

pantoprazole, un faible inhibiteur de l’isoenzyme CYP2C19. Les concentrations plasmatiques du

métabolite actif du bisulfate de clopidogrel et le degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire se

sont révélés inférieurs à ceux que l’on a observés après l’administration de bisulfate de

clopidogrel en monothérapie, mais supérieurs à ceux que l’on a obtenus à la suite d’un traitement

d’association reposant sur l’oméprazole à 80 mg et le bisulfate de clopidogrel (dose d’attaque de

300 mg, suivie d’une dose d’entretien de 75 mg par jour) (voir le Tableau 6).

Tableau 6 – Exposition au métabolite actif du clopidogrel et inhibition de l’agrégation

plaquettaire à la suite d’un traitement par le bisulfate de clopidogrel en monothérapie ou en

association avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole ou pantoprazole)

Variation par rapport à l’administration de bisulfate de clopidogrel

(300 mg/75 mg) en monothérapie (%)

(ng/mL)

Inhibition de l’agrégation

plaquettaire

Clopidogrel plus

Jour 1

Jour 5

Jour 1

Jour 5**

Jour 1

Jour 5

Oméprazole* à 80 mg

↓ 46 %

↓ 42 %

↓ 45 %

↓ 40 %

↓ 39 %

↓ 21 %

Pantoprazole à 80 mg

↓ 24 %

↓ 28 %

↓ 20 %

↓ 14 %

↓ 15 %

↓ 11 %

† Inhibition de l’agrégation plaquettaire consécutive à l’administration de 5 µM d’ADP

* Des résultats similaires ont été observés lorsque le bisulfate de clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés à 12

heures d’intervalle.

** L’ASC au jour 5 correspond à l’ASC

0-24

Selon certaines études d’observation sans randomisation, l’administration concomitante de

bisulfate de clopidogrel et d’un IPP a été associée à une incidence plus élevée d’événements

cardiovasculaires, mais les résultats de sous-études d’essais cliniques avec randomisation n’ont

permis d’établir aucun lien significatif entre cette association médicamenteuse et les événements

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 22 de 59

cardiovasculaires. L’emploi d’inhibiteurs puissants ou modérés de l’isoenzyme CYP2C19 en

association n’est pas recommandé avec le bisulfate de clopidogrel.

Anticoagulants

Étant donné le risque potentiellement accru d’hémorragie, les anticoagulants devraient être

utilisés avec prudence, car la tolérabilité et l’innocuité d’un traitement concomitant par le bisulfate

de clopidogrel n’ont pas été établies. On doit évaluer les facteurs de risque pour chaque

patient avant de lui prescrire IPG-CLOPIDOGREL.

Warfarine (substrats de l’isoenzyme CYP 2C9) : Administré à de fortes concentrations in vitro,

le bisulfate de clopidogrel inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP 2C9. Bien que l’administration de

bisulfate de clopidogrel à raison de 75 mg par jour n’ait pas modifié les paramètres

pharmacocinétiques de la S-warfarine (un substrat de l’isoenzyme CYP 2C9), ni le RIN chez les

patients traités au long cours par la warfarine, l’association de bisulfate de clopidogrel et de

warfarine augmente le risque d’hémorragie, en raison de leurs effets indépendants sur

l’hémostase.

Autres traitements concomitants

On n’a signalé aucune interaction indésirable cliniquement significative lors des essais cliniques

sur le bisulfate de clopidogrel, au cours desquels les patients ont reçu divers médicaments en

concomitance, dont de l’AAS, des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs calciques, des hypolipidémiants, des

vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (notamment de l’insuline), des thrombolytiques,

de l’héparine non fractionnée et/ou de faible poids moléculaire, des inhibiteurs de la

glycoprotéine IIb/IIIa, des antiépileptiques et une hormonothérapie substitutive (voir cependant le

Tableau 6 en ce qui a trait à l’AAS et aux inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa.). Un examen des

données des essais cliniques ne révèle aucun signe d’interaction entre le bisulfate de clopidogrel

et l’atorvastatine. Dans l’essai CAPRIE, la fréquence des événements hémorragiques (épistaxis

surtout) était plus élevée chez les patients traités par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et

par le bisulfate de clopidogrel. La fréquence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée

chez les patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et l’AAS. Il n’existe aucune

raison physiopathologique ou pharmacologique connue pour expliquer ces observations.

Le bisulfate de clopidogrel est peu susceptible d’interférer avec le métabolisme de médicaments

comme la phénytoïne, le tolbutamide et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui sont

métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. D’après les données issues de

l’essai CAPRIE, l’administration concomitante de bisulfate de clopidogrel et de phénytoïne ou de

tolbutamide ne pose pas de risque.

On n’a observé aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative lors de

l’administration de bisulfate de clopidogrel en concomitance avec l’aténolol, la nifédipine ou une

association de ces 2 agents durant les essais cliniques visant à évaluer les interactions avec ces

médicaments. On a noté une légère augmentation de l’activité pharmacodynamique du bisulfate

de clopidogrel lors de l’administration simultanée de phénobarbital; cependant, cet effet n’a pas

été considéré comme étant cliniquement significatif. L’activité pharmacodynamique du bisulfate

de clopidogrel n’a pas été modifiée significativement par l’administration concomitante

d’œstrogènes.

Substrats de l’enzyme CYP2C8 : Il a été démontré que le clopidogrel accroit l’exposition à la

répaglinide chez les volontaires sains (voir le Tableau 7, ci-après). Selon des études in vitro,

l’augmentation de l’exposition à la répaglinide serait due à la forte inhibition de la CYP2C8 par le

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 23 de 59

métabolite glucuronide du clopidogrel. L’emploi concomitant du clopidogrel avec la répaglinide

est contre-indiqué (voir CONTRE-INDICATIONS

). L’administration concomitante de

clopidogrel et d’autres médicaments éliminés principalement par le métabolisme de la

CYP2C8 (p. ex. le paclitaxel) doit être entreprise avec prudence, en raison du risque

d’augmentation des concentrations plasmatiques.

8.2 Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments apparaissant dans ce tableau est fondé sur des exposés de cas ou

des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en

raison de l'ampleur ou de la gravité probable de l'interaction (soit les médicaments considérés

comme étant contre-indiqués).

Tableau 7 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom propre/ Nom

usuel

Source de

preuves

Effet

Commentaire clinique

Potentialisation

de l'effet de

l'AAS sur

l'agrégation

plaquettaire

induite par le

collagène

L'AAS (2 x 500 mg, en 1 prise) n'a pas

modifié l'effet inhibiteur du clopidogrel

sur l'agrégation plaquettaire induite par

l'ADP. Le risque d’hémorragie gastro-

intestinale peut être plus marqué lorsque

le clopidogrel est administré en

concomitance avec l’AAS. Le clopidogrel

(75 mg) et l'AAS (de 75 à 325 mg) ont

été administrés en concomitance

pendant une période pouvant aller

jusqu'à 1 an. En raison d’une possible

interaction pharmacodynamique entre le

clopidogrel et l’AAS, la prudence

s’impose lorsqu’on emploie ces

médicaments en concomitance.

Chez les patients ayant peu auparavant

subi un accident ischémique transitoire

ou un accident vasculaire cérébral et

présentant un risque élevé

d’événements ischémiques récurrents, il

n’a pas été démontré que l’emploi d’AAS

et de clopidogrel en association est plus

efficace que le recours au clopidogrel en

monothérapie, mais il a été démontré

que l’association médicamenteuse

augmente le risque d’hémorragie

majeure.

Inhibiteurs de la

glycoprotéine IIb/IIIa

Étant donné la possibilité d’une

interaction pharmacodynamique, la

prudence s’impose lorsqu’on emploie

ces médicaments en concomitance

avec le clopidogrel.

Inducteurs du

CYP2C19

Augmentation

des taux de

Étant donné que le clopidogrel est

métabolisé en son métabolite actif en

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 24 de 59

Nom propre/ Nom

usuel

Source de

preuves

Effet

Commentaire clinique

(p. ex. rifampicine)

médicament du

métabolite actif

du clopidogrel

partie par le CYP2C19, l'utilisation de

médicaments qui induisent l'activité de

cette enzyme devrait entraîner une

augmentation des taux de médicament

du métabolite actif du clopidogrel.

La rifampicine induit fortement le

CYP2C19, entraînant à la fois une

augmentation du taux de métabolite actif

du clopidogrel et une inhibition des

plaquettes, ce qui pourrait en particulier

potentialiser le risque de saignement.

Par mesure de précaution, l'utilisation

concomitante d'inducteurs puissants

du CYP2C19 doit être évitée (voir la

section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Endocrinien /

métabolisme).

Inhibiteurs du

CYP2C19 (tels que

l’oméprazole)

Diminution des

concentrations

plasmatiques du

métabolite actif

du clopidogrel

Étant donné que le clopidogrel est

transformé en métabolite actif

principalement par le CYP2C19, on

pourrait s’attendre à ce que l’emploi de

médicaments qui inhibent l’activité de

cette isoenzyme entraîne une diminution

des concentrations plasmatiques du

métabolite actif du clopidogrel. La

pertinence clinique de cette interaction

n’a pas été déterminée avec certitude.

L’emploi d’inhibiteurs puissants ou

modérés de l’isoenzyme CYP2C19 n’est

pas recommandé chez les patients qui

prennent du clopidogrel. Si l’emploi d’un

inhibiteur de la pompe à protons

s’impose chez un patient sous

clopidogrel, on doit envisager de

recourir à un agent doté d’une activité

inhibitrice moins marquée sur

l’isoenzyme CYP2C19, comme le

pantoprazole.

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19

comprennent entre autres l’oméprazole,

l’esoméprazole, le lansoprazole, la

cimétidine, la ticlopidine, la fluvoxamine,

la fluoxétine, le moclobémide, le

felbamate, le chloramphénicol et le

kétoconazole.

Anticoagulants

injectables (héparine)

Aucun effet

À l’état d’équilibre, le clopidogrel n’a pas

modifié l’effet de l’héparine sur la

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 25 de 59

Nom propre/ Nom

usuel

Source de

preuves

Effet

Commentaire clinique

coagulation lors d’un essai clinique

réalisé chez des volontaires en bonne

santé. L’administration concomitante

d’héparine n’a entraîné aucun effet sur

l’inhibition de l’agrégation plaquettaire

induite par le bisulfate de clopidogrel.

En raison d’une possible interaction

pharmacodynamique entre le

clopidogrel et l’héparine, la prudence

s’impose lorsqu’on emploie ces

médicaments en concomitance.

AINS

↑ des pertes de

sang occulte

gastro-

intestinales

(coadministration

avec le

naproxène)

L’administration concomitante avec un

AINS est associée à un risque

potentiellement accru d’hémorragie

gastro-

intestinale. La prudence s’impose

lorsqu’on emploie un AINS et le

clopidogrel en concomitance.

Opioïdes

(comme la morphine)

Dans une étude

publiée, la

coadministration

de 5 mg de

morphine par

voie

intraveineuse

avec une dose

d’attaque de

600 mg de

clopidogrel chez

les adultes en

bonne santé a

diminué l’ASC et

la C

métabolites thiol

du clopidogrel de

34 %.

Comme avec les autres inhibiteurs du

P2Y12 oraux, la coadministration

d’agonistes des opioïdes retarde et

réduit l’absorption du clopidogrel,

vraisemblablement en raison du

ralentissement de la vidange gastrique,

entraînant une exposition réduite à ses

métabolites. La pertinence clinique est

inconnue. Envisager l’utilisation d’un

agent antiplaquettaire par voie

parentérale chez les patients atteints du

syndrome coronarien aigu nécessitant

l’administration concomitante de

morphine ou d’autres agonistes

opioïdes.

Anticoagulants oraux

(warfarine)

En raison du risque accru d’hémorragie,

la prudence s’impose lors de

l’administration concomitante de

clopidogrel et de warfarine (voir

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Répaglinide

(un substrat de

l’enzyme CYP 2C8)

Une dose unique

de répaglinide à

0,25 mg,

administrée 1

heure après une

dose d’attaque

de clopidogrel à

300 mg, et puis 1

L’administration concomitante de

clopidogrel et de répaglinide est contre-

indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 26 de 59

Nom propre/ Nom

usuel

Source de

preuves

Effet

Commentaire clinique

heure après une

dose de 75 mg

de clopidogrel à

l’état d’équilibre,

à donné lieu à

de l’ASC

de répaglinide de

l’ordre de 5,1 et

3,9 fois,

respectivement.

Inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la

sérotonine (ISRS)

ÉDC

Modifie

l’activation des

plaquettes et

augmente le

risque

d’hémorragie.

Voir également

ci-dessus l’effet

sur le CYP2C19

La prudence s’impose lors de

l’administration concomitante d’ISRS

avec le clopidogrel.

Thrombolytiques

ÉDC

L’innocuité de l’administration

concomitante de clopidogrel, de rt-PA et

d’héparine a fait l’objet d’une évaluation

chez des patients ayant subi peu

auparavant un infarctus du myocarde.

Selon des données historiques, la

fréquence des hémorragies

significatives sur le plan clinique était

semblable à celle observée lorsque le rt-

PA et l’héparine étaient administrés en

concomitance avec l’AAS.

Légende : ÉDC = étude de cas; EC = essai clinique; T = risque théorique

On n’a observé aucune interaction cliniquement pertinente sur le plan pharmacodynamique

lorsque le clopidogrel a été coadministré avec des antiacides, de l’aténolol, de la cimétidine, de

la digoxine, des estrogènes, de la nifédipine, du phénobarbital et de la théophylline.

Les antiacides n’ont pas altéré l’étendue de l’absorption du clopidogrel.

8.3 Interactions médicament-aliment

On n’a observé aucune interaction entre le clopidogrel et les aliments, l’administration du

médicament avec les repas ne modifiant pas la biodisponibilité du bisulfate de clopidogrel de

façon significative.

8.4 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 27 de 59

8.5 Interactions médicament-tests de laboratoire

Il n’existe aucun effet connu.

9. ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

9.1 Mode d’action

Le rôle des plaquettes dans la physiopathologie de l'athérosclérose et des événements

athérothrombotiques est bien connu. L'administration prophylactique de longue durée des

antiagrégants plaquettaires s'est avérée bénéfique dans la prévention des accidents ischémiques

cérébraux, des infarctus du myocarde (IM), de l'angine de poitrine instable, des maladies

artérielles périphériques et des décès d'origine vasculaire. Elle réduit en outre la nécessité de

recourir au pontage ou à l'angioplastie chez les patients exposés à un risque élevé de souffrir de

tels événements, y compris les patients qui présentent une athérosclérose établie ou des

antécédents d’athérothrombose. Le bisulfate de clopidogrel est un inhibiteur spécifique de

l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP).

9.2 Pharmacodynamie

Le clopidogrel est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, actif in vivo contre un large

spectre d'inducteurs. Son pouvoir antiagrégant lui confère une forte activité antithrombotique

dans divers modèles de thrombose et permet d’allonger le temps de saignement. Il inhibe

également l'hyperplasie myo-intimale faisant suite à une lésion de l'endothélium vasculaire en

empêchant l'adhésion des plaquettes.

Le profil pharmacologique du clopidogrel peut se résumer ainsi :

Effet antiagrégant : Administré à diverses espèces animales, le clopidogrel inhibe l'agrégation

plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et par d'autres agonistes libérant

l'ADP des plaquettes. Le clopidogrel est inactif in vitro. L'impossibilité d'identifier un

métabolite actif dans le plasma et la durée prolongée de l'effet sur les plaquettes indiquent

que le composé actif formé par le métabolisme du clopidogrel dans le foie (probablement un

dérivé labile hautement réactif) interagit rapidement avec les plaquettes et provoque une

modification irréversible au niveau du récepteur de l'ADP.

Hémostase : Après le traitement par le clopidogrel, on a observé un allongement du temps de

saignement relié à la dose. Cet effet est relié à l'activité antiagrégante, puisque le clopidogrel

n’a pas d’activité anticoagulante ni fibrinolytique.

Thrombose : Le clopidogrel empêche la formation de thrombi dans une grande variété de

modèles. Ce phénomène est conforme à la capacité du clopidogrel à réduire l'agrégation

induite par divers agonistes. Le déclenchement et l'intensité de l'effet antithrombotique du

clopidogrel sont en étroite corrélation avec ceux décrits de son activité antiagrégante.

Athérogenèse : Le clopidogrel réduit le développement de l'hyperplasie intimale consécutive

aux lésions endothéliales. Cet effet est principalement attribuable à l'inhibition de l'adhésion

des plaquettes et à la libération de facteurs de croissance plaquettaires au site de la lésion

vasculaire.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 28 de 59

Des études visant à déterminer les propriétés pharmacologiques générales du clopidogrel ont

porté sur les principaux systèmes et appareils, dont le système nerveux central (souris, rat), le

système nerveux autonome (chien), l’appareil cardiovasculaire (rat, chien), l’appareil respiratoire

(chien, cobaye), l’appareil digestif (souris, rat) et l’appareil urinaire (rat). On a également évalué

son activité anti-inflammatoire (rat).

On a observé des effets indésirables mineurs aux fortes doses uniquement (≥ 62,5 mg/kg) (voir le

Tableau 23 ci-dessous). Le ratio élevé entre ces doses et les doses antiagrégantes efficaces

contre la thrombose (DE

~ de 1 à 5 mg/kg) indique que le clopidogrel procure une large marge

de sécurité.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 29 de 59

Tableau 8 - Résumé des principaux effets pharmacodynamiques généraux du clopidogrel

Système/

Appareil

Espèce

Dose (Mg/Kg)

Effets

Nerveux

Souris

250 (orale)

Léger effet analgésique d'origine périphérique (de

20 à 30 %

Souris

62,5 à 250

(orale)

Légère potentialisation de la narcose induite par

les barbituriques (de 15 à 40 %

125 à 250

(orale)

Légères variations de l'EEG (similaires à celles

induites par les agents nootropes)

Cardiovasculaire

Chien

125 à 250

Diminution du débit cardiaque (de -15 à 25 %

Respiratoire

Chien

62,5 à 250

Légère augmentation de la fréquence respiratoire

(de 5 à 7 cycles/min

Cobaye

250 (ID

Effet antagoniste modéré transitoire sur le

bronchospasme induit par la sérotonine

Digestif

200 (orale)

Diminution (-36 %

) de la vidange gastrique

a : modification comparativement à la valeur moyenne notée chez le groupe témoin

b : modification comparativement aux valeurs avant l’administration

c : ID = voie intraduodénale

Le clopidogrel est un promédicament, dont l’un des métabolites peut inhiber l’agrégation

plaquettaire. Le clopidogrel doit subir une transformation par des enzymes du cytochrome P450

(CYP450) pour produire le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif

du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur

plaquettaire P2Y12 ainsi que l'activation du complexe glycoprotéine IIb-IIIa induite par l'ADP qui

s'ensuit, entraînant ainsi l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite inhibe également

l'agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l’ADP en bloquant l'amplification de

l'activation plaquettaire induite par l'ADP libérée.

Étant donné que le métabolite actif est formé par les enzymes du CYP450, dont certaines sont

polymorphes ou susceptibles d’être inhibées par d’autres médicaments, ce ne sont pas tous les

patients qui bénéficieront d’une inhibition satisfaisante de l’agrégation plaquettaire.

Le clopidogrel n'inhibe pas l'activité de la phosphodiestérase. L'acide acétylsalicylique (AAS)

inhibe la voie métabolique de la cyclooxygénase, empêchant la production de prostaglandine et,

par conséquent, la synthèse de la thromboxane A2, laquelle stimule l'agrégation plaquettaire. Le

clopidogrel agit sur le récepteur de l'ADP alors que l'AAS agit sur un autre récepteur : il y a donc

inhibition de voies d'activation et d'agrégation plaquettaire différentes. Il y a par conséquent un

potentiel de synergie entre les 2 agents.

Le clopidogrel agit en modifiant de manière irréversible le récepteur plaquettaire de l'ADP. Par

conséquent, les plaquettes exposées au clopidogrel sont affectées pour le reste de leur durée de

vie (environ 7 à 10 jours) et la vitesse de retour à la fonction plaquettaire normale dépend donc

de la rapidité de renouvellement des plaquettes. Une seule dose ne suffit cependant pas à

atteindre l'effet thérapeutique désiré. On a noté une inhibition de l'agrégation plaquettaire

statistiquement significative, proportionnelle à la dose, 2 heures après l'administration d’une dose

orale unique de clopidogrel. L'administration de doses répétées de 75 mg par jour entraîne, dès

le premier jour, une inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP. L'état d'équilibre est

atteint entre le troisième et le septième jour. À l'état d’équilibre, le taux moyen d'inhibition associé

à une dose de 75 mg/jour se situe entre 40 % et 60 %. Le taux d'agrégation et le temps de

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 30 de 59

saignement reviennent peu à peu aux valeurs initiales dans les 5 à 7 jours après l'arrêt du

traitement. La corrélation précise entre l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, la prolongation du

temps de saignement et la prévention des événements athérothrombotiques n'a pas été établie.

L'effet d'une dose d'attaque a été évalué sur le plan clinique lors de l’essai CURE (Clopidogrel in

Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events). Au cours de cet essai, les bienfaits du

clopidogrel administré en association avec l'AAS ont été observables dans les 24 heures suivant

la randomisation

9.3 Pharmacocinétique

Les principaux paramètres pharmacocinétiques du clopidogrel sont présentés au tableau

suivant :

C

max

t

1/2

(h)

ASC

0-∞

Dose unique moyenne

2,2 – 2,5 ng/mL

2,7 ng.h/L

Les propriétés pharmacocinétiques du clopidogrel ont été étudiées chez le rat et le singe après

l’administration d’une dose unique par voie orale. L’absorption du clopidogrel par voie orale était

totale chez le rat alors qu’elle était estimée à environ 80 % chez le singe. La concentration

plasmatique de clopidogrel était supérieure chez les rats femelles que chez les rats mâles. Dans

la plage posologique de 20 à 400 mg/kg de clopidogrel, les concentrations plasmatiques de

clopidogrel chez le rat ont augmenté proportionnellement à la dose administrée, alors que chez

le singe ces concentrations ont augmenté plus que proportionnellement par rapport à la dose.

Suite à l’administration de clopidogrel marqué au

C chez le rat, l’excrétion de radioactivité

s’effectuait principalement dans les selles (par la bile) alors que chez le singe, la radioactivité

était à peu près excrétée en quantités égales dans les urines et les selles. La répartition du

clopidogrel marqué au

C a été étudiée chez le rat et la radioactivité a principalement été

retrouvée dans les organes excréteurs et le pancréas. Le transfert de radioactivité à travers la

barrière hématoencéphalique était faible. Au cours de la gestation, de faibles taux de

radioactivité ont été retrouvés dans l’embryon ou les fœtus et dans le placenta. Chez le rat

comme chez le singe, on a constaté trois voies métaboliques principales pour le clopidogrel : (i)

l’hydrolyse du groupe ester par les carboxylestérases, (ii) la sulfoxydation et (iii) l’oxydation de la

tétrahydropyridine.

Absorption :

Après l’administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg par jour, le

clopidogrel est rapidement absorbé dans l’organisme. La concentration plasmatique maximale

(Cmax) moyenne du clopidogrel sous forme inchangée (qui est d’environ 2,2 à 2,5 ng/mL après

l’administration orale d’une dose unique de 75 mg) est atteinte dans les 45 minutes suivant la

prise du médicament.

L’absorption atteint 50 % au moins, comme en témoigne l’excrétion urinaire des métabolites du

clopidogrel.

L'administration du bisulfate de clopidogrel avec les repas ne modifie pas la biodisponibilité du

clopidogrel de façon significative, comme l'indique la pharmacocinétique du principal métabolite

circulant.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 31 de 59

Distribution :

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de manière réversible

aux protéines plasmatiques humaines (à 98 % et à 94 %, respectivement). In vitro, la liaison n’est

pas saturable jusqu’à une concentration de 100 µg/mL.

Métabolisme :

Le clopidogrel subit un important métabolisme hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est

métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première médiée par des estérases et

produisant un dérivé acide carboxylique inactif par hydrolyse (85 % des métabolites circulants),

et la seconde médiée par de multiples cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord transformé

en un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. Le métabolisme subséquent du 2-oxo-

clopidogrel entraîne la formation du métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite

actif est formé principalement par le CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres enzymes

du CYP, dont CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se

lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation

plaquettaire.

Après l’administration d’une dose d’attaque unique de 300 mg de clopidogrel, la C

métabolite actif est 2 fois plus élevée que celle qu’on observe après l’administration d’une dose

d’entretien de 75 mg par jour pendant 4 jours. La C

est obtenue de 30 à 60 minutes environ

après la prise du médicament

Élimination :

Dans les 5 jours suivant l’administration d’une dose orale de clopidogrel marqué au

C à des

sujets humains, environ 50 % du produit est excrété dans l’urine et environ 46 % dans les selles.

Après l’administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ

6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) est de 8 heures

après l'administration d’une dose unique ou de doses répétées. Deux pour cent du

radiomarqueur est fixé par une liaison covalente aux plaquettes, avec une demi-vie de 11 jours.

Pharmacogénétique

L’isoenzyme CYP2C19 intervient dans la formation tant du métabolite actif que du

métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Les paramètres pharmacocinétiques et les

effets antiplaquettaires du métabolite actif du clopidogrel, mesurés lors des tests

d’agrégation plaquettaire ex vivo, diffèrent selon le génotype CYP2C19 des patients. Des

variantes génétiques d’autres enzymes du CYP450 pourraient également intervenir dans

la formation du métabolite actif du clopidogrel.

Ainsi, l’allèle CYP2C19*1 correspond à une activité métabolique pleinement fonctionnelle, alors

que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et

CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles donnant lieu à une activité métabolique réduite

chez les métaboliseurs faibles de race blanche (85 %) et asiatiques (99 %). D’autres allèles ont

été associés à une absence d’activité métabolique ou à une activité métabolique réduite,

notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7, et *8, mais ils sont moins fréquents. Un patient

métaboliseur faible possède 2 allèles non fonctionnels, comme on le définit ci-dessus. Les

fréquences publiées des génotypes de l’isoenzyme CYP2C19 associés à une faible activité

métabolique sont d’environ 2 % dans la population de race blanche, de 4 % dans la population

de race noire et de 14 % dans la population chinoise.

Dans le cadre d’une étude avec permutation, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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4 groupes de métaboliseurs de l’isoenzyme CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et

faibles), on a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiplaquettaires après

l’administration de clopidogrel à raison d’une dose d’attaque de 300 mg, suivie d’une dose de

75 mg par jour, ou d’une dose d’attaque de 600 mg, suivie d’une dose de 150 mg par jour,

chaque groupe étant traité pendant 5 jours (concentration à l’état d’équilibre). On a observé une

diminution de l’exposition au métabolite actif ainsi qu’une inhibition moins marquée de

l’agrégation plaquettaire chez les métaboliseurs faibles par rapport aux sujets des autres

groupes. Chez les métaboliseurs faibles ayant reçu le schéma posologique de 600 mg/150 mg,

l’exposition au métabolite actif et la réponse antiplaquettaire se sont révélées supérieures par

rapport à celles qui ont été obtenues avec le schéma posologique de 300 mg/75 mg (voir le

Tableau 9). Le schéma posologique approprié pour cette population de patients n’a pas été

établi dans le cadre d’essais cliniques portant sur les résultats du traitement.

Table 9 - Propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif et réponse antiplaquettaire

selon le type de métaboliseur de l’isoenzyme CYP2C19 (sujets sains)

Dose

Ultrarapides

(n = 10)

Rapides

(n = 10)

Intermédiaires

(n = 10)

Faibles

(n = 10)

finale

(ng.h/mL)

300 mg (Jour 1)

33 (11)

39 (24)

31 (14)

14 (6)

600 mg (Jour 1)

56 (22)

70 (46)

56 (27)

23 (7)

75 mg (Jour 5)

11 (5)

12 (6)

9,9 (4)

3,2 (1)

150 mg (Jour 5)

18 (8)

19 (8)

16 (7)

7 (2)

Inhibition de

l’agrégation

plaquettaire

(%)*

300 mg (24 h)

40 (21)

39 (28)

37 (21)

24 (26)

600 mg (24 h)

51 (28)

49 (23)

56 (22)

32 (25)

75 mg (Jour 5)

56 (13)

58 (19)

60 (18)

37 (23)

150 mg (Jour 5)

68 (18)

73 (9)

74 (14)

61 (14)

Valeurs moyennes (é.-t.), * inhibition de l’agrégation plaquettaire consécutive à l’administration de 5 µM d’ADP;

plus les valeurs sont élevées, plus l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est importante.

Dans le cadre d’une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par le bisulfate de

clopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28 %

chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs faibles, tandis que

l’inhibition de l’agrégation plaquettaire a diminué de 6 % chez les métaboliseurs intermédiaires

et de 21 % chez les métaboliseurs faibles, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats

de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.

L’influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques a été évalué dans le cadre de

plusieurs analyses a posteriori : dans l’étude TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et dans 3 des études

de cohorte (n total = 3 516), les patients porteurs des allèles CYP2C19 associés à une perte de

fonction métabolique (métaboliseurs intermédiaires ou faibles) ont présenté un taux plus élevé

d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de

l’endoprothèse que les métaboliseurs rapides. Dans une autre analyse a posteriori (essai

CHARISMA, n = 2 428) et dans 1 des études de cohorte (n = 2 208), l’augmentation du taux

d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs faibles, par rapport aux

métaboliseurs rapides.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

On ne dispose d’aucune donnée chez cette population.

Personnes âgées :

On n’a observé aucune différence quant à l’agrégation plaquettaire et au temps de

saignement entre les volontaires âgés (≥ 75 ans) et les sujets jeunes en santé (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les

personnes âgées.

Sexe :

Lors d’une étude restreinte comparant des hommes et des femmes (N = 10 hommes et 10

femmes), on a noté une inhibition plus faible de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP chez

les femmes. Dans l’essai CAPRIE (Clopidogrel versus ASA in Patients at Risk of Ischemic

Events; voir ci-après pour plus d’information), la fréquence des événements cliniques a été

similaire chez les hommes et chez les femmes.

Origine ethnique :

La prévalence des allèles CYP2C19 entraînant une activité métabolique intermédiaire ou faible

du CYP2C19 diffère selon l’origine ethnique (voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique). On ne dispose pas de données

d’études suffisantes sur les populations asiatiques pour pouvoir évaluer les répercussions

cliniques du génotypage de ce cytochrome sur la survenue des événements cliniques.

Insuffisance hépatique :

Après l’administration répétée de doses de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours à des

patients présentant une cirrhose hépatique de classe A ou B (insuffisance hépatique légère ou

modérée), on a noté une légère augmentation de la concentration du principal métabolite circulant

du clopidogrel par rapport à celle qui a été observée chez les sujets sains. Toutefois, l’inhibition

de l’agrégation plaquettaire engendrée par l’ADP et la prolongation du temps de saignement

moyen ont été similaires dans les 2 groupes.

Insuffisance rénale :

Après l'administration répétée de doses de 75 mg par jour, on a observé une inhibition de

l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP de 25 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale

modérée ou grave (clairance de la créatinine de 30 - 60 mL/min et de 5 à 15 mL/min,

respectivement). Bien que cette inhibition ait été inférieure à celle que l’on observe

généralement chez les sujets en santé, la prolongation du temps de saignement s’est toutefois

révélée comparable à celle des volontaires en santé.

Puisqu'on n'a observé aucune différence entre la Cmax du clopidogrel et celle du principal

métabolite circulant, la valeur inférieure de l'aire sous la courbe (ASC) notée chez les

patients atteints d'insuffisance rénale chronique grave pourrait s'expliquer par un

phénomène compensatoire, soit l'excrétion biliaire, qui a été observée chez les animaux

(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

10. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver les plaquettes alvéolées à une température se situant entre 15 °C et 30 °C.

Protéger de l’humidité. Pour les flacons, entreposer entre 15 °C et 30 °C.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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11. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

12. INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Bisulfate de clopidogrel (U.S.A.N.)

Nom chimique :

sulfate (1:1) de (S)-α-(2-chlorophényl)-6,7-dihydrothiéno[3,2-

c]pyridine-5(4H) acétate de méthyle

Formule moléculaire :

Cl NO

SH

Masse moléculaire :

419,9 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le bisulfate de clopidogrel est une poudre blanche à blanc cassé.

Solubilité :

Le bisulfate de clopidogrel est pratiquement insoluble dans l’eau

lorsque le pH est neutre, mais il est aisément soluble lorsque le pH

est de 1. Il est également aisément soluble dans le méthanol,

modérément soluble dans le chlorure de méthylène et pratiquement

insoluble dans l’éther éthylique.

Pouvoir rotatoire :

Environ +56°.

pKa :

4,55

pH et effet sur l’absorption dans l’ultraviolet :

À pH2 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 271 et 278 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 259 et 275 nm

À pH7 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 269 et 276 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 266 et 274 nm

À pH9 :

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 269 et 276 nm

Maxima d’absorption dans l’ultraviolet = 266 et 274 nm

Coefficient de partage :

Environ 3,9 dans un milieu eau/octanol à pH 7,4.

Point de fusion :

Environ 178 °C à 186 °C.

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13. ESSAIS CLINIQUES

13.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L'innocuité et l'efficacité du bisulfate de clopidogrel dans la prévention des événements

athérothrombotiques ont été évaluées lors de 5 essais de grande envergure réalisés à double

insu, auxquels ont participé plus de 88 000 patients : l'essai CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in

Patients at Risk of Ischemic Events), comparant le clopidogrel à l’AAS, l’essai CURE (Clopidogrel

in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events), l’essai CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel

as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolytic in Myocardial Infarction), l’essai

COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial / Second Chinese

Cardiac Study) et l’essai ACTIVE A (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for

Prevention of Vascular Events). Ces 4 derniers essais visaient à comparer le bisulfate de

clopidogrel à un placebo, tous 2 administrés en association avec de l’AAS, en complément d’un

autre traitement standard.

INFARCTUS DU MYOCARDE (IM), ACCIDENT ISCHÉMIQUE CÉRÉBRAL (AIC) OU MALADIE

ARTÉRIELLE PÉRIPHÉRIQUE (MAP) ÉTABLIE

ESSAI CAPRIE

L’étude CAPRIE est un essai multicentrique (304 centres) international, réalisé à double insu

avec randomisation chez 19 185 patients répartis en 2 groupes parallèles pour recevoir du

bisulfate de clopidogrel (75 mg/jour) ou de l'AAS (325 mg/jour). Les patients étaient âgés de 21 à

94 ans (moyenne : 62 ans). La population à l'étude était composée de 72,4 % d'hommes et de

27,6 % de femmes et comprenait des patients présentant une athérosclérose établie ou des

antécédents d’athérothrombose ayant entraîné un infarctus du myocarde, un accident

ischémique cérébral ou une maladie artérielle périphérique. Les patients ont été randomisés et

ont reçu le traitement pendant une période pouvant atteindre 3 ans (durée moyenne du

traitement : 1,6 ans). Ils ont été suivis jusqu'à 3 ans ou jusqu'à la fin de l'essai, que le traitement

ait été interrompu ou non (suivi moyen : 1,9 ans).

Tableau 10 - Résumé des données démographiques de l’essai CAPRIE réalisé chez des

patients présentant un risque d’événement ischémique

N

o

de

l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du

traitement

Sujets à l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CAPRIE

Essai international, à

double insu, avec

randomisation et

groupes parallèles

visant à comparer

l’emploi du bisulfate

de clopidogrel à celui

de l’AAS

Posologie : clopidogrel

(75 mg/jour) ou AAS

(325 mg/jour);

administration par voie

orale; durée du

traitement jusqu’à 3

n = 19 185

clopidogrel : n =

9 599;

AAS : n = 9 586

62 ans

(de 21 à 94

ans)

Hommes :

72,4 %

Femmes :

27,6 %

Résultats de l’étude

Le paramètre principal de cet essai combinait un nouvel AIC (mortel ou non), un nouvel IM

(mortel ou non) ou une autre cause de décès d’origine vasculaire. Les décès qui n'étaient pas

clairement attribuables à une cause non vasculaire étaient considérés comme étant d'origine

vasculaire.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Comme l'illustre le Tableau 11, le traitement par le bisulfate de clopidogrel s’est accompagné

d’une réduction statistiquement significative de la fréquence de survenue du paramètre principal

combiné (réduction du risque absolu de 0,86 % et réduction du risque relatif de 8,7 %, p = 0,045)

et d’une fréquence plus faible d’AIC et d’IM. Les courbes de survenue des événements ont

continué de diverger pendant la période de suivi de 3 ans.

Tableau 11 - Résumé du nombre d'événements pour les composants du paramètre

principal (paramètre combiné et composants individuels) de l'essai CAPRIE (analyse en

intention de traiter)

Événements – analyse primaire

Patients

Bisulfate de

clopidogrel

(n = 9599)

AAS

(n = 9586)

Valeur de

p

Réduction du

risque relatif (IC

de 95 %)

Paramètre principal combiné

939 (9,78 %)

1020 (10,64 %)

0,045

8,7 % (0,2-16,4)

IM (mortel ou non)

275 (2,86 %)

333 (3,47 %)

Autre décès d'origine

vasculaire

226 (2,35 %)

226 (2,36 %)

AIC (mortel ou non)

438 (4,56 %)

461 (4,81 %)

AIC = accident ischémique cérébral; IM = infarctus du myocarde

SYNDROME CORONARIEN AIGU

ESSAI CURE

L'essai CURE portait sur 12 562 patients présentant un syndrome coronarien aigu, défini comme

une angine de poitrine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q ni sus-décalage

significatif du segment ST, survenant dans les 24 heures suivant le plus récent épisode de

douleur thoracique ou de symptômes évocateurs d’une ischémie.

Les patients devaient présenter, soit des variations de l'ECG compatibles avec une nouvelle

ischémie (sans sus-décalage significatif du segment ST), soit une élévation du taux d’enzymes

cardiaques ou de la troponine I ou T correspondant au moins au double de la limite supérieure

de la normale. Ont été exclus de l'essai les patients pour lesquels le traitement antithrombotique

ou antiplaquettaire était contre-indiqué, les patients présentant un risque élevé d’hémorragie, les

patients atteints d'insuffisance cardiaque grave ou recevant des anticoagulants oraux et les

patients ayant fait l'objet d'une intervention de revascularisation récente ou ayant reçu par voie

intraveineuse des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa au cours des 3 jours précédents. Durant

l’essai, les patients pouvaient recevoir, au besoin, d'autres médicaments cardiovasculaires

standards (héparine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, hypolipidémiants, inhibiteurs

calciques, dérivés nitrés, bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA), ou subir une intervention

coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse vasculaire) ou un pontage

aortocoronarien.

Les patients ont été randomisés pour recevoir du bisulfate de clopidogrel (dose d'attaque de

300 mg suivie de 75 mg/jour) en association avec de l’AAS (de 75 à 325 mg, 1 fois par jour; dose

médiane de 150 mg; dose moyenne de 160 mg) ou un placebo en association avec de l'AAS (de

75 à 325 mg, 1 fois par jour; dose médiane de 150 mg; dose moyenne de 160 mg). Les patients

ont été traités pendant 3 à 12 mois (période médiane : 10,8 mois; période moyenne : 9 mois;

4 806 patients ont été suivis pendant les 12 mois). Les caractéristiques de départ, les

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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antécédents médicaux, les variations électrocardiographiques et le traitement pharmacologique

étaient similaires dans les 2 groupes traités.

Tableau 12 - Résumé des données démographiques de l’essai CURE réalisé chez des

patients présentant un syndrome coronarien aigu

N

o

de

l’essai

Méthodologie

de l’essai

Posologie, voie

d’administration

et durée du

traitement

Sujets à l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CURE

Essai

international, à

double insu, avec

randomisation et

groupes

parallèles visant

à comparer

l’emploi du

bisulfate de

clopidogrel en

association avec

de l’AAS à celui

d’un placebo en

association avec

de l’AAS

Posologie :

bisulfate de

clopidogrel (dose

d’attaque de

300 mg suivie de

75 mg/jour) ou un

placebo associé à

de l’AAS (de 75 à

325 mg/jour);

administration par

voie orale; durée du

traitement de 3 à 12

mois

n = 12 562

(clopidogrel :

n = 6 259;

AAS :

n = 6 303)

64,2 ans

(de 52,9 à

75,5 ans)

Hommes :

62 %

Femmes :

38 %

Le nombre de patients ayant présenté le paramètre principal (décès d'origine cardiovasculaire,

IM non mortel ou AVC) était de 582 (9,30 %) dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel

et de 719 (11,41 %) dans le groupe placebo, ce qui représente une réduction du risque absolu de

2,11 % et une réduction du risque relatif de 20 % (p = 0,00009) pour le groupe traité par le

bisulfate de clopidogrel (voir le Tableau 13).

Le nombre de patients ayant présenté le paramètre co-principal (décès d'origine

cardiovasculaire, IM non mortel, AVC ou ischémie réfractaire) était de 1 035 (16,54 %) dans le

groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et de 1 187 (18,83 %) dans le groupe placebo, ce qui

représente une réduction du risque absolu de 2,29 % et une réduction du risque relatif de 14 %

(p = 0,0005) pour le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel.

Les événements pour chacun des composants du paramètre combiné (décès d'origine

cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC, ischémie réfractaire) ont été moins

fréquents avec le bisulfate de clopidogrel qu’avec le placebo; les différences n'étaient toutefois

pas statistiquement significatives, sauf dans le cas de l’IM non mortel. Le Tableau 13 résume les

résultats de l’essai.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 13 - Fréquence des principaux paramètres de l’essai CURE

Paramètre/composants

Bisulfate de

clopidogrel +

AAS*

(n = 6259)

Placebo +

AAS*

(n = 6303)

Réduction

du risque

absolu

Risque

relatif (IC de

95 %)

Paramètre principal

(Décès d'origine cardiovasculaire,

IM non mortel, AVC)

582 (9,30 %)

719 (11,41 %)

2,11 %

0,80

(0,72-0,90)

p = 0,00009

Paramètre co-principal

(Décès d'origine cardiovasculaire,

IM non mortel, AVC, ischémie

réfractaire)

1 035

(16,54 %)

1 187

(18,83 %)

2,29 %

0,86

(0,79-0,94)

p = 0,00052

Tous les composants individuels :†

Décès d'origine cardiovasculaire

318 (5,08 %)

345 (5,47 %)

0,39 %

0,93

(0,79-1,08)

IM non mortel**

324 (5,18 %)

419 (6,65 %)

1,47 %

0,77

(0,67-0,89)

Avec onde Q

116 (1,9 %)

193 (3,1 %)

1,20 %

0,60

(0,48-0,76)

Sans onde Q

216 (3,5 %)

242 (3,8 %)

0,30 %

0,89

(0,74-1,07)

75 (1,20 %)

87 (1,38 %)

0,18 %

0,86

(0,63-1,18)

Ischémie réfractaire‡

544 (8,69 %)

587 (9,31 %)

0,62 %

0,93

(0,82-1,04)

Pendant l'hospitalisation initiale

85 (1,4 %)

126 (2,0 %)

0,60 %

0,68

(0,52-0,90)

Après la sortie de l'hôpital

459 (7,6 %)

461 (7,6 %)

0,99

(0,87-1,13)

* D'autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique

(AAS) à raison de 75 à 325 mg par jour (moyenne = 160 mg).

** Certains patients ont eu à la fois un IM avec onde Q et un IM sans onde Q.

† Les composants individuels ne représentent pas une ventilation des paramètres principal et co-principal, mais

correspondent plutôt au nombre total de sujets ayant présenté un événement au cours de l'essai.

‡ Seul le premier accident ischémique a été compté pour chaque patient.

Décès d'origine cardiovasculaire : exclut les décès qui ne sont clairement pas d'origine cardiovasculaire.

IM : Deux des 3 critères habituels (douleur thoracique, variations de l’ECG ou des taux d’enzymes/marqueurs

cardiaques)

AVC : déficit neurologique ≥24 heures (démontré par TDM/IRM)

Ischémie réfractaire (patients hospitalisés) : douleur thoracique récurrente durant plus de 5 minutes,

accompagnée de nouvelles variations de l’ECG d’origine ischémique, alors que le patient reçoit un traitement

médical optimal, et nécessitant des interventions supplémentaires allant du traitement thrombolytique à la

revascularisation coronarienne.

Ischémie réfractaire (après la sortie de l'hôpital) : nouvelle hospitalisation pendant au moins 24 heures pour une

angine de poitrine instable avec variations de l'ECG d'origine ischémique.

Les courbes de survenue des événements pour les décès d'origine cardiovasculaire, les IM non

mortels et les AVC ont divergé dans les premières 24 heures suivant le début du traitement

(Figure 1) et ont continué de s’écarter durant le suivi de l’essai (jusqu’à 12 mois) (Figure 2). Le

taux de la première survenue d’un composant du paramètre principal était significativement plus

bas dans le groupe recevant le clopidogrel, tant au cours des 30 jours suivant la randomisation

(risque relatif : 0,79; intervalle de confiance de 95 % : 0,67 à 0,92) qu’entre le jour 30 et la fin de

l’essai (risque relatif : 0,82; intervalle de confiance de 95 % : 0,70 à 0,95).

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Figure 1 : Taux de risque cumulé de la première survenue d’un composant du paramètre

principal (décès d'origine cardiovasculaire, IM non mortel ou AVC) pendant les 30 premiers

jours qui ont suivi la randomisation dans l’essai CURE.

Nombre à RISQUE

Placebo

6 303

6 108

5 998

5 957

Clopidogrel

6 259

6 103

6 035

5 984

Figure 2 : Décès d'origine cardiovasculaire, IM ou AVC durant les 12 mois de suivi de

l'essai CURE

Nombre à RISQUE

Placebo

6 303

5 780

4 664

3 600

2 388

Clopidogrel

6 259

5 866

4 779

3 644

2 418

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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La réduction du risque pour les paramètres secondaires choisis de manière prospective

(ischémie grave chez le patient hospitalisé sans intervention urgente, nécessité d'une

revascularisation et insuffisance cardiaque) était plus faible dans le groupe traité par le

bisulfate de clopidogrel que dans le groupe placebo et les différences observées étaient

statistiquement significatives.

Tableau 14 - Paramètres secondaires chez les patients hospitalisés lors de l’essai CURE

Bisulfate de

clopidogrel +

AAS*

(n = 6 259)

Placebo +

AAS* (n =

6 303)

Réduction du

risque absolu

%

Risque

relatif (IC à

95 %)

Ischémie grave

176 (2,81 %)

237 (3,76 %)

1,0 %

0,74

(0,61-0,90)

Intervention de

revascularisation

1 302 (20,8 %)

1 431 (22,7 %)

1,9 %

0,92

(0,69-0,98)

Insuffisance cardiaque

229 (3,7 %)

280 (4,4 %)

0,7 %

0,82

(0,69-0,98)

Ischémie grave : douleur thoracique durant plus de 5 minutes, accompagnée de nouvelles variations de l’ECG

d’origine ischémique, alors que le patient reçoit un traitement médical optimal, et nécessitant des interventions

supplémentaires allant du traitement thrombolytique à la revascularisation coronarienne, mais aucune intervention

urgente.

* D'autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l'AAS à raison de 75 à 325 mg

par jour (moyenne = 160 mg; médiane = 150 mg).

En général, les résultats obtenus dans des populations présentant différentes

caractéristiques, notamment les patients à risque faible ou élevé et recevant d'autres

traitements cardiovasculaires administrés en phase aiguë ou à long terme, correspondaient

aux résultats des analyses primaires, sans égard aux autres traitements ou interventions.

ESSAI CLARITY

On a évalué l’innocuité et l’efficacité du clopidogrel chez des patients présentant un IM

aigu avec sus-décalage du segment ST lors de 2 essais réalisés à double insu, avec

randomisation et témoins placebo, soit CLARITY et COMMIT.

L’essai CLARITY a porté sur 3 491 patients admis à l’hôpital moins de 12 heures après

l’apparition de symptômes d’IM avec sus-décalage du segment ST et devant recevoir un

traitement thrombolytique. Ces patients ont été randomisés pour recevoir du bisulfate de

clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg suivie de 75 mg/jour) ou un placebo, en association

avec de l’AAS (dose d’attaque de 150 à 325 mg suivie de 75 à 162 mg/jour), un agent

fibrinolytique et, au besoin, de l’héparine pendant 48 heures. Les patients ont été suivis durant

30 jours.

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 15 - Résumé des données démographiques de l’essai CLARITY réalisé chez des

patients présentant un IM avec sus-décalage du segment ST

N

o

de

l’essai

Méthodologie

de l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge

moyen

(tranche)

Sexe

CLARITY-

TIMI 28

Essai

international, à

double insu,

avec

randomisation et

témoins placebo

visant à

comparer

l’emploi du

bisulfate de

clopidogrel en

association avec

de l’AAS à celui

d’un placebo en

association avec

de l’AAS

Posologie : bisulfate de

clopidogrel (dose d’attaque

de 300 mg suivie de

75 mg/jour) ou un placebo

associé à de l’AAS (dose de

150 à 325 mg le 1

jour,

suivie de 75 à 162 mg/jour,

en concomitance avec le

médicament à l’étude)

Voie d’administration : orale

Durée du traitement :

Jusqu’au jour de

l’angiographie inclusivement,

au 8

jour de traitement ou à

la sortie de l’hôpital, selon la

première occurrence.

n = 3 491

Bisulfate de

clopidogrel :

n = 1 752

AAS :

n = 1 739

57,4 ans

(de 18 à 79

ans)

Hommes :

80,3 %

Femmes :

19,7 %

Le paramètre principal combinait la survenue d’une nouvelle occlusion artérielle (définie par un

débit sanguin de 0 ou 1 selon les critères de TIMI) observée à l’angiographie réalisée avant la

sortie de l’hôpital, le décès ou une récidive d’IM avant l’angiographie. Chez les patients n’ayant pas

subi d’angiographie, le paramètre principal était le décès ou une récidive d’IM moins de 8 jours

après le premier épisode ou avant la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

L’évaluation secondaire a été effectuée en tenant compte des paramètres suivants, interprétés

selon une structure hiérarchique établie : un paramètre électrocardiographique précoce (degré de

résolution du segment ST 180 minutes après l’administration de la première dose du médicament à

l’étude), un paramètre angiographique tardif (nouvelle occlusion artérielle observée à

l’angiographie réalisée avant la sortie de l’hôpital) et un paramètre clinique (combinant le décès,

une récidive d’IM ou une récidive d’ischémie [grave ou ayant nécessité une revascularisation]

survenu avant l’angiographie, le 8

jour ou la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence).

La majorité des patients étaient de race blanche (89,5 %). Parmi eux, 19,7 % étaient des femmes et

29,2 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients recevaient des agents

fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7 %; non spécifiques de la fibrine : 31,1 %; héparine :

89,5 %), 78,7 % prenaient des bêtabloquants, 54,7 %, des inhibiteurs de l’ECA et 63 %, des statines.

Le nombre de patients ayant présenté l’un des composants du paramètre principal combiné

s’élevait à 262 (15,0 %) dans le groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et à 377 (21,7 %)

dans le groupe placebo, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une

réduction du risque relatif de 36 % en faveur du traitement par le bisulfate de clopidogrel (IC à

95 % : 0,53-0,76; p < 0,001), comme le montre la Figure 3 ci-dessous.

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Figure 3 – Fréquence de survenue d’un composant du paramètre principal combiné

lors de l’essai CLARITY

D’après le risque relatif de nouvelle occlusion artérielle (débit sanguin de 0 ou 1 selon les critères de TIMI), de

décès ou de récidive d’IM avant l’angiographie chez les patients recevant le clopidogrel vs un placebo (RR :

0,64 [0,53-0,76]; p < 0,001)

Les avantages offerts par le bisulfate de clopidogrel quant au paramètre principal ont été observés

dans l’ensemble des sous-groupes de patients, classés selon l’âge et le sexe, le siège de

l’infarctus et le type d’agent fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

Tableau 16 - Composants du paramètre principal (nouvelle occlusion artérielle observée à

l’angiographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, décès ou récidive d’IM avant

l’angiographie, le 8

e

jour ou la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence) de l’essai

CLARITY (analyse en intention de traiter)

Clopidogrel

300/75 mg

a

Placebo

a

Risque

relatif (IC de

95 %)

Valeur de p

Occlusion artérielle

Patients ayant présenté l’événement n (%)

Décès

Patients ayant présenté l’événement n (%)

Récidive d’IM

Patients ayant présenté l’événement n (%)

1 640

192 (11,7 %)

1 752

45 (2,6 %)

1752

44 (2,5 %)

1 634

301 (18,4 %)

1 739

38 (2,2 %)

1739

62 (3,6 %)

0,59

(0,48-0,72)

1,17

(0,75-1,82)

0,70

(0,47-1,04)

< 0,001

0,492

0,077

En association avec de l’AAS et l’agent fibrinolytique administré initialement

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Les paramètres d’évaluation secondaires sont présentés au tableau suivant :

Tableau 17 - Paramètres d’évaluation secondaires de l’essai CLARITY (analyse en intention

de traiter)

Paramètre secondaire

Clopidogrel

300/75 mg

a

Placebo

a

Valeur de

p

Variation

moyenne

IC à 95 %

Résolution du segment ST

observée à l’ECG 180 minutes

après l’administration de la 1

dose du médicament à l’étude

(moyenne ajustée)

N = 1068

53,0

N = 1021

55,1

0,223

-2,11

-5,50-1,28

Paramètre secondaire

Clopidogrel

300/75 mg

Placebo

Valeur de

p

Risque relatif

IC à 95 %

Patients ayant présenté une

occlusion artérielle à

l’angiographie réalisée avant la

sortie de l’hôpital (nombre et

pourcentage)

N = 1640

192 (11,7 %)

N = 1634

(18,4 %)

<0,001

0,59

0,48-0,72

Patients décédés ou ayant

présenté une récidive d’IM ou

une récidive d’ischémie

myocardique (grave ou ayant

nécessité une revascularisation)

avant le début de l’angiographie

réalisée avant la sortie de

l’hôpital

N = 1752

145 (8,3 %)

N = 1739

162 (9,3 %)

0,274

0,88

0,69-1,11

En association avec de l’AAS et l’agent fibrinolytique administré initialement

La valeur de p doit être interprétée en tenant compte de la structure hiérarchique des paramètres, comme décrit dans le

protocole de l’essai.

Chez les patients n’ayant pas subi d’angiographie, le paramètre utilisé était le décès ou la survenue de l’événement moins

de 8 jours après le premier épisode ou avant la sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

ESSAI COMMIT

L’essai COMMIT, réalisé à double insu, avec randomisation et témoins placebo, selon un plan

factoriel dichotomique 2 x 2, a porté sur 45 852 patients admis à l’hôpital moins de 24 heures

après le début de symptômes évocateurs d’un IM et présentant des anomalies à l’ECG (sus- ou

sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Ces patients ont été randomisés pour

recevoir du bisulfate de clopidogrel (75 mg/jour) ou un placebo, en association avec de l’AAS

(162 mg/jour), pendant 28 jours ou jusqu’à leur sortie de l’hôpital, selon la première occurrence.

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 18 - Résumé des données démographiques de l’essai COMMIT réalisé chez des

patients présentant un IM avec sus-décalage du segment ST

N

o

de

l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets à

l’étude (n =

nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

CCS-2/

COMMIT

Essai international, à

double insu, avec

randomisation et

témoins placebo, selon

un plan factoriel

dichotomique 2 x 2

visant à comparer

l’emploi du bisulfate de

clopidogrel en

association avec de

l’AAS à celui d’un

placebo en association

avec de l’AAS

Posologie : clopidogrel

(75 mg/jour) ou un

placebo associé à de

l’AAS (162 mg/jour en

concomitance avec le

médicament à l’étude)

Voie d’administration :

orale

Durée du traitement :

maximum de 4

semaines (en milieu

hospitalier)

n = 45 852

clopidogrel :

n = 22 961

AAS :

n = 22 891

61,3 ans

(de 15 à 100

ans)

Hommes :

72,2 %

Femmes :

27,8 %

Les paramètres coprincipaux étaient le décès toutes causes confondues, de même que la

survenue d’une récidive d’IM, d’un AVC ou du décès du patient, selon la première occurrence.

Parmi les participants à l’essai, 27,8 % étaient des femmes, 58,4 % étaient âgés de 60 ans ou

plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % recevaient un traitement fibrinolytique. Comme

l’illustrent le Tableau 18 et les Figures 4 et 5 ci-dessous, le bisulfate de clopidogrel a permis de

réduire de façon statistiquement significative (7 %; p = 0,029) le risque relatif de décès toutes

causes confondues, ainsi que le risque relatif de survenue du paramètre combinant une récidive

d’IM, un AVC ou le décès (9 %; p = 0,002).

Tableau 19 - Événements survenus lors de l’essai COMMIT

Événement

Bisulfate de

clopidogrel

(+ AAS)

(N = 22 961)

Placebo

(+ AAS)

(N = 22 891)

Risque relatif

(IC de 95 %)

Valeur de

p

Paramètre combiné : décès, IM ou

AVC*

2121 (9,2 %)

2310 (10,1 %)

0,91 (0,86-0,97)

0,002

Décès

IM non mortel**

AVC non mortel**

1726 (7,5 %)

270 (1,2 %)

127 (0,6 %)

1845 (8,1 %)

330 (1,4 %)

142 (0,6 %)

0,93 (0,87-0,99)

0,81 (0,69-0,95)

0,89 (0,70-1,13)

0,029

0,011

0,33

*La différence entre les données du paramètre combiné et la somme des décès, des IM non mortels et des AVC non

mortels s’explique par le fait que 9 patients (2 recevant le clopidogrel et 7 témoins placebo) ont présenté à la fois un AVC et

un IM non mortels.

**Les données sur les IM non mortels et les AVC non mortels ne tiennent pas compte des patients décédés (toutes causes

confondues).

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Figure 4 : Fréquence cumulative des décès lors de l’essai COMMIT*

* Tous les patients traités recevaient de l’AAS.

Figure 5 : Fréquence cumulative des composants du paramètre combiné (récidive d’IM,

AVC ou décès) lors de l’essai COMMIT

*

*

* Tous les patients traités recevaient de l’AAS.

Comme le montre la Figure 6, les avantages offerts par le bisulfate de clopidogrel quant au

paramètre combiné ont été observés dans tous les groupes, sans égard à l’âge et au sexe des

patients ni au fait qu’ils recevaient ou non des agents fibrinolytiques, et ce, dès les 24

premières heures.

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Figure 6 : Effets proportionnels de l’ajout de bisulfate de clopidogrel à l’AAS sur le

paramètre principal combiné selon les caractéristiques initiales et les sous-groupes de

traitements concomitants lors de l’essai COMMIT

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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FIBRILLATION AURICULAIRE

ESSAI ACTIVE A

Les essais ACTIVE W et ACTIVE A, deux études distinctes réalisées dans le cadre du

programme ACTIVE, réunissaient des patients atteints de fibrillation auriculaire qui présentaient

au moins un facteur de risque d’accident vasculaire. Selon les critères de recrutement, les

médecins inscrivaient à l’essai ACTIVE W les patients qui étaient candidats à un traitement par

un antagoniste de la vitamine K (telle la warfarine). Les patients admis à l’essai ACTIVE A ne

pouvaient pas recevoir de traitement par un antagoniste de la vitamine K pour l’une des deux

raisons suivantes : ce traitement a été jugé inapproprié pour eux ou les patients n’étaient pas

disposés à le recevoir (voir les critères d’admissibilité ci-dessous).

L’essai ACTIVE A (N = 7 554) était une étude multicentrique à double insu, avec randomisation et

groupe placebo, qui avait pour but de comparer un traitement associant le bisulfate de clopidogrel

à 75 mg/jour et de l’AAS (N = 3 772) à un traitement par un placebo et de l’AAS (N = 3 782). La

dose recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg/jour. Les patients étaient traités pour une

période pouvant aller jusqu’à 5 ans (durée moyenne du traitement : 2,7 ans).

Les patients randomisés dans le cadre du programme ACTIVE souffraient de fibrillation

auriculaire documentée, c’est-à-dire qu’ils étaient atteints d’une forme permanente de fibrillation

auriculaire ou avaient connu au moins 2 épisodes de fibrillation auriculaire intermittente au cours

des 6 mois précédents, et présentaient en plus un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

être âgé de 75 ans ou plus, ou être âgé de 55 à 74 ans et être atteint de diabète sucré

nécessitant un traitement médicamenteux ou avoir des antécédents d’IM ou de coronaropathie

documentés, recevoir un traitement contre l’hypertension générale, avoir déjà subi un accident

vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou une embolie systémique hors SNC,

présenter une dysfonction ventriculaire gauche accompagnée d’une fraction d’éjection

ventriculaire gauche de moins de 45 % ou souffrir de maladie vasculaire périphérique

documentée. Le score CHADS2 moyen s’établissait à 2,0 (extrêmes de 0 et 6).

Dans l’ensemble, 72,6 % des patients admis à l’essai ACTIVE A étaient incapables de prendre

un antagoniste de la vitamine K. Les raisons pour lesquelles les patients ont été admis à l’essai

ACTIVE A plutôt qu’à l’essai ACTIVE W sont décrites au Tableau 20, ci-dessous.

Les critères d’admissibilité des patients à l’essai ACTIVE A (plutôt qu’à l’essai ACTIVE W) étaient

les suivants : refus du patient de prendre de la warfarine, incapacité du patient de satisfaire aux

exigences de la surveillance du RIN, risque hémorragique spécifique et le fait qu’un traitement

par un antagoniste de la vitamine K soit jugé inapproprié selon l’évaluation du médecin.

Monographie de produit –IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 20 - Facteurs ayant influencé la décision d’admettre les patients à l’essai ACTIVE A

Clopidogrel

Placebo

Regroupement par facteur

a

+ AAS

+ AAS

Tous

(N = 3 772)

(N = 3 782)

(N = 7 554)

Risque hémorragique spécifique

870 (23,1 %)

861 (22,8 %)

1 731 (22,9 %)

Incapacité de satisfaire aux exigences de la

surveillance du RIN

810 (21,5 %)

831 (22,0 %)

1 641 (21,7 %)

Traitement par un antagoniste de la vitamine

K jugé inapproprié par le médecin

1 061 (28,1 %)

1 055 (27,9 %)

2 116 (28,0 %)

Préférence du patient seulement

969 (25,7 %)

995 (26,3 %)

1 964 (26,0 %)

Facteur manquant

62 (1,6 %)

40 (1,1 %)

102 (1,4 %)

Par risque hémorragique spécifique, on entend l’un ou l’autre des états suivants : prédisposition aux chutes ou aux

traumatismes crâniens, élévation persistante de la tension artérielle à plus de 160/100 mm Hg, hémorragie grave

survenue lors d’un traitement antérieur par des anticoagulants oraux, antécédents d’alcoolisme grave, insuffisance

rénale chronique, ulcère gastroduodénal documenté au cours de la dernière année, thrombocytopénie ou nécessité

de prendre des AINS de façon prolongée. Le risque hémorragique n’entre pas en ligne de compte dans le facteur

Incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN. Il n’entre pas non plus en ligne de compte dans le

facteur Traitement par un antagoniste de la vitamine K jugé inapproprié par le médecin tout comme l’incapacité de

satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN.

Tableau 21 - Résumé des données démographiques de l’essai ACTIVE A réalisé chez des

patients atteints de fibrillation auriculaire

N

o

de

l’essai

Méthodologie

de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge

moyen

(tranche)

Sexe

ACTIVE A

Essai de

supériorité de

phase 3, à double

insu, avec

randomisation et

groupe placebo,

visant à comparer

l’emploi du

clopidogrel

associé à de

l’AAS à celui de

l’AAS seul

Posologie : bisulfate de

clopidogrel (comprimés à

75 mg, 1 fois par jour) +

AAS (de 75 à 100 mg, 1

fois par jour

recommandés) ou AAS

seul (de 75 à 100 mg, 1

fois par jour)

Administration par voie

orale

Durée maximale de 5 ans

n = 7 554

bisulfate de

clopidogrel

75 mg/jour +

AAS : n =

3 772;

Placebo +

AAS : n =

3 782

71,0 ans

(de 25 à

102)

Hommes :

58 %

Femmes :

42 %

La population à l’étude était composée essentiellement de patients de race blanche (73,1 %), et

41,8 % des participants à l’essai étaient des femmes. L’âge moyen s’établissait à 71 ± 10,2 ans,

et 41,6 % des patients avaient 75 ans ou plus. Au total, 23,0 % des patients recevaient des

antiarythmiques, 52,1 %, des bêtabloquants, 54,6 %, des inhibiteurs de l’ECA et 25,4 %, des

statines.

Le nombre de patients ayant présenté un des accidents permettant d’évaluer le paramètre

principal (temps écoulé avant la première occurrence d’un AVC, d’un IM, ou d’une embolie

systémique hors SNC ou avant le décès d'origine vasculaire) était de 832 (22,1 %) dans le

groupe traité par le bisulfate de clopidogrel et l’AAS, et de 924 (24,4 %) dans le groupe placebo +

AAS (voir le Tableau 22).

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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Tableau 22 - Résumé de l’incidence des événements documentés comme faisant partie du

paramètre principal – première occurrence (analyse en intention de traiter des événements

documentés comme faisant partie du paramètre d’évaluation)

Paramètre principal

Nombre (%) d’événements

Clopidogrel

+ AAS

(N = 3772)

Placebo

+ AAS

(N = 3782)

Réduction du

risque relatif(%)

(IC de 95 %)

Valeur

de p

IM/AVC/embolie systémique hors

SNC/décès d’origine vasculaire

IM (mortel ou non)

AVC (mortel ou non)

Embolie systémique hors SNC

Décès d’origine vasculaire

832 (22,06)

84 (2,23)

285 (7,56)

50 (1,33)

413 (10,95)

924 (24,43)

105 (2,78)

391 (10,34)

48 (1,27)

380 (10,05)

11,1 (de 2,4 à

19,1)

0,0133

Seul le premier événement a été compté.

SNC = système nerveux central; IM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

Le taux d’événements annuel était de 6,8 % pour le clopidogrel + l’AAS et de 7,6 % pour le placebo + l’AAS.

L’effet bénéfique du traitement associant le bisulfate de clopidogrel et l’AAS a été noté dès les

premiers mois de traitement et s’est maintenu tout au long de l’étude, dont la durée pouvait

atteindre 5 ans; l’incidence des événements composant le paramètre principal est demeurée

systématiquement moins élevée dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS que dans le

groupe placebo + AAS.

La réduction du risque d’accidents vasculaires majeurs dans le groupe recevant le bisulfate de

clopidogrel et l’AAS était principalement attribuable à une diminution importante de la fréquence

des accidents vasculaires cérébraux. Des AVC sont survenus chez 285 patients (7,6 %) traités

par le bisulfate de clopidogrel et l’AAS et chez 391 patients (10,3 %) recevant le placebo et l’AAS.

La fréquence des AVC en tant que paramètre d’évaluation secondaire est représentée au

Tableau 23 et à la Figure 7.

Le taux d’AVC ischémiques (paramètre d’évaluation secondaire) était significativement moins

élevé dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6,2 % vs

9,1 %; réduction du risque relatif de 32,4 %; IC de 95 % : de 20,2 % à 42,7 %) (Tableau 23). On a

relevé une augmentation du nombre d’AVC hémorragiques dans le groupe placebo + AAS en

comparaison du groupe bisulfate de clopidogrel + AAS (de 22 (0,6 %) à 30 (0,8 %); réduction du

risque relatif de -36,3 (il y a augmentation du risque dans le groupe bisulfate de clopidogrel +

AAS); IC : de -136 à 21,4) (voir le Tableau 23).

Le risque d’AVC de quelque gravité que ce soit (non invalidant, invalidant ou mortel) a été réduit

par l’emploi de bisulfate de clopidogrel en association avec l’AAS. Comparativement au groupe

placebo + AAS, on a relevé dans le groupe bisulfate de clopidogrel + AAS 69 cas de moins

d’AVC invalidant ou mortel (score de Rankin modifié de 3 à 6) et 46 cas de moins d’AVC non

invalidant (score de Rankin modifié de 0 à 2).

On a relevé une tendance vers une réduction des taux d’infarctus du myocarde dans le groupe

recevant le bisulfate de clopidogrel et l’AAS (réduction du risque relatif de 21,9 %; IC de 95 % :

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

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de -3 % à 40,7 %; p = 0,08). Dans le cas de l’embolie systémique hors SNC et du décès d’origine

vasculaire, les taux étaient semblables dans les deux groupes.

Tableau 23 - Résumé de l’incidence des accidents étudiés comme paramètres secondaires

et autres événements (analyse en intention de traiter des événements documentés)*

Nombre (%) d’événements

Paramètres

Clopidogrel

+ AAS

(N = 3772)

Placebo

+ AAS

(N = 3782)

Réduction du

risque relatif (%)

(IC de 95 %)

Valeur

de p

AVC (mortel ou non)

296 (7,85)

408 (10,79)

28,4 (16,8 à 38,3)

0,00001

AVC ischémique

235 (6,23)

343 (9,07)

32,4 (20,2 à 42,7)

AVC hémorragique

30 (0,80)

22 (0,58)

-36,3 (-136 à 21,4)

AVC indéterminé

41 (1,09)

51 (1,35)

19,6 (-21,4 à 46,7)

Mortalité totale

825 (21,87)

841 (22,24)

1,9 (-8,0 à 10,9)

0,6958

IM (mortel ou non)

90 (2,39)

115 (3,04)

21,9 (-3,0 à 40,7)

0,0789

Décès d’origine

vasculaire

600 (15,91)

599 (15,84)

-0,2 (-12,2 à 10,5)

0,9759

Embolie systémique

hors SNC

54 (1,43)

56 (1,48)

3,5 (-40,3 à 33,6)

0,8521

* Patients chez qui l’événement en question est survenu, même si ce n’était pas nécessairement la première fois. SNC =

système nerveux central; IM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

L’incidence annuelle des AVC était de 2,4 % pour le clopidogrel + l’AAS et de 3,3 % pour le placebo + l’AAS.

Figure 7 : Incidence des AVC au fil du temps (événements documentés comme faisant

partie du paramètre d’évaluation secondaire)

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 52 de 59

L’effet du traitement par le bisulfate de clopidogrel en association avec l’AAS sur le paramètre

d’évaluation principal (c.-à-d. les accidents vasculaires majeurs) et l’AVC s’est manifesté avec

constance dans l’ensemble des sous-groupes, comme le montrent les Figures 8 et 9.

Figure 8 : Risques relatifs dans divers sous-groupes de caractéristiques ou de maladies

initiales selon le traitement pour le paramètre d’efficacité principal de l’essai ACTIVE A

Remarque (regroupements par facteur a posteriori): Par risque hémorragique spécifique, on

entend l’un ou l’autre des états suivants : prédisposition aux chutes ou aux traumatismes

crâniens, élévation persistante de la tension artérielle à plus de 160/100 mm Hg, hémorragie

grave survenue lors d’un traitement antérieur par des anticoagulants oraux, antécédents

d’alcoolisme grave, insuffisance rénale chronique, ulcère gastroduodénal documenté au cours

de la dernière année, thrombocytopénie ou nécessité de prendre des AINS de façon

prolongée. Le risque hémorragique n’entre pas en ligne de compte dans le facteur Incapacité

de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN. Il n’entre pas non plus en ligne de

compte dans le facteur Traitement par un antagoniste de la vitamine K jugé inapproprié par le

médecin tout comme l’incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 53 de 59

Figure 9 : Risques relatifs dans divers sous-groupes de caractéristiques ou de maladies

initiales selon le traitement pour le paramètre AVC de l’essai ACTIVE A

* Chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique, la limite supérieure de

l’intervalle de confiance est de 2,46. Remarque (regroupements par facteur a posteriori) : Par

risque hémorragique spécifique, on entend l’un ou l’autre des états suivants : prédisposition

aux chutes ou aux traumatismes crâniens, élévation persistante de la tension artérielle à plus

de 160/100 mm Hg, hémorragie grave survenue lors d’un traitement antérieur par des

anticoagulants oraux, antécédents d’alcoolisme grave, insuffisance rénale chronique, ulcère

gastroduodénal documenté au cours de la dernière année, thrombocytopénie ou nécessité de

prendre des AINS de façon prolongée. Le risque hémorragique n’entre pas en ligne de

compte dans le facteur Incapacité de satisfaire aux exigences de la surveillance du RIN. Il

n’entre pas non plus en ligne de compte dans le facteur Traitement par un antagoniste de la

vitamine K jugé inapproprié par le médecin tout comme l’incapacité de satisfaire aux

exigences de la surveillance du RIN.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 54 de 59

13.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, à dose unique et à répartition aléatoire, comportant deux traitements et deux

périodes a été menée en double insu auprès de vingt-trois (23) hommes bien portants à jeun

pour comparer la biodisponibilité d’IPG-Clopidogrel en comprimés de 300 mg (bisulfate de

clopidogrel) (Marcan Pharmaceuticals Inc.) à

Plavix

en comprimés de 300 mg (bisulfate de

clopidogrel) (Sanofi-Aventis Canada).

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Bisulfate de clopidogrel

(1 x comprimé à 300 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance

à 90 %

(pg*h / mL)

5779,40

7381,60 (67,9)

5622,77

7252,76 (76,0)

102,79 %

89,14 % à 118,52 %

0-∞

(pg*h / mL)

6398,96

8058,04 (65,5)

6256,13

7951,45 (71,09)

102,28%

87,41% à 119,68%

(pg/mL)

2775,50

3693,64 (71,7)

2366,65

3108,17 (84,0)

117,28 %

95,19 % à 144,49 %

0,83

(0,33-1,75)

0,83

(0,33-2,50)

4,27 (56,5)

4,20 (55,0)

IPG-CLOPIDOGREL en comprimés de 300 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.)

† Pr

Plavix

en comprimés de 300 mg, (Sanofi-Aventis Canada Inc) acheté au Canada.

Exprimé en tant que valeur médiane (fourchette)

Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% CV)

14. MICROBIOLOGIE

Sans objet.

15. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Des études de toxicité précliniques ont été menées sur le bisulfate de clopidogrel pour évaluer ses

effets généraux, carcinogènes, génotoxiques et immunogènes, de même que ses effets sur la

reproduction et ses effets accessoires.

Toxicité aiguë

À des doses uniques très élevées de clopidogrel administré par voie orale (≥ 1 500 mg/kg chez

les rongeurs et ≥ 500 mg/kg chez les babouins), une congestion pulmonaire ou une respiration

très difficile et une mauvaise tolérance gastrique (érosions gastriques et/ou vomissements) ont

été signalées chez les rats, les souris et les babouins. Chez les souris, la valeur de la DL

orale

était d’environ 2 603 mg/kg chez les mâles et d’environ 2 379 mg/kg chez les femelles. La valeur

de la DL

intraveineuse était d’environ 160 mg/kg chez les mâles comme chez les femelles.

Chez les rats, la valeur de la DL

était d’environ 2 420 mg/kg chez les mâles et d’environ

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 55 de 59

1 910 mg/kg chez les femelles. La valeur de la DL

intraveineuse était d’environ 110 mg/kg chez

les mâles comme chez les femelles.

Toxicité chronique

Lors d’études précliniques chez les rats et les babouins, les effets les plus fréquemment

observés avec des doses très élevées (> 300 x la dose thérapeutique de 75 mg/jour sur une

base mg/kg) étaient des gastrites aiguës, des érosions gastriques et/ou des vomissements. À de

plus faibles doses, une augmentation du poids du foie a été observée chez les souris, les rats et

les babouins, accompagnée d’élévations des taux plasmatiques de cholestérol chez les rats et

les babouins et d’une légère hypertrophie du réticulum endoplasmique lisse dans les hépatocytes

centrolobulaires des rats. Aucune modification histopathologique n’a été observée chez les

souris ou les babouins. Les résultats des examens du foie étaient la conséquence d’un effet sur

les enzymes du métabolisme hépatique observé à des doses élevées, un phénomène dont on

sait généralement qu’il ne concerne pas les humains recevant des doses thérapeutiques plus

faibles. Après un an de traitement à des doses représentant 7 - 9 x (chez le rat) ou 10 - 23 x

(chez le babouin) l’exposition constatée chez les humains recevant la dose clinique de

75 mg/jour, aucun de ces effets n’a été observé.

Carcinogénicité

Aucune preuve de tumorigénicité n’a été trouvée lorsque le clopidogrel a été administré pendant

78 semaines à des souris et pendant 104 semaines à des rats, à des doses atteignant

≤ 77 mg/kg/jour, représentant des expositions plasmatiques > 25 x supérieures à celles

observées chez l’homme à la dose quotidienne recommandée de 75 mg/jour.

Mutagénicité

Le clopidogrel s’est révélé non génotoxique dans quatre tests in vitro (test d’Ames, test de

réparation de l’ADN dans des hépatocytes de rats, test de mutation génétique dans des

fibroblastes de hamsters de Chine et test d’aberration chromosomique dans des lymphocytes

humains). In vivo, le clopidogrel n’avait aucune activité clastogène lors du test du micronoyau

effectué par voie orale chez des souris.

Tératogénicité et altération de la fertilité

Le clopidogrel s’est avéré n’avoir aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’était

pas tératogène chez les rats ou les lapins (à des doses ≤ 52 x la dose recommandée chez

l’homme sur une base mg/m

). Le clopidogrel administré à des rates allaitantes a entraîné un

léger retard de développement chez la progéniture. Des études pharmacocinétiques

spécifiques, effectuées avec du clopidogrel radiomarqué, ont démontré que la molécule-mère

ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, un effet direct (légère toxicité)

ou indirect (faible palatabilité) ne peut être exclu.

Autres études

Le clopidogrel ne s’est pas avéré toxique pour les cellules souches pluripotentes de la moelle

osseuse de souris et n’a entraîné aucun effet immunotoxique chez les rats et les babouins. Chez

le cochon d’Inde, le clopidogrel n’a pas d’activité antigénique et n’avait pas d’activité

phototoxique ni photoallergique.

Lors d'un test in vitro pour l’inhibition de la communication intercellulaire de cellules hépatiques

en culture, le clopidogrel n’a pas eu d’activité stimulante.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 56 de 59

16. MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. Comprimés PLAVIX, 75 mg et 300 mg; Numéro de contrôle de la présentation :

239831, Monographie de produit, Sanofi-Aventis Canada Inc. Le 13 octobre 2020.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 57 de 62

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE

VOTRE MÉDICAMENT

Pr

IPG-CLOPIDOGREL

Comprimés de clopidogrel

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre IPG-CLOPIDOGREL et lors de chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout

ce qui a trait à ce médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre

professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de

IPG-CLOPIDOGREL.

Pour quoi IPG-CLOPIDOGREL est-il utilisé?

IPG-CLOPIDOGREL est utilisé chez les adultes pour aider à prévenir les caillots sanguins et

réduire le risque de souffrir de troubles causés par des caillots sanguins [tels que les

accidents vasculaires cérébraux, l'angine de poitrine instable (douleur à la poitrine au repos),

les crises cardiaques ou les maladies artérielles périphériques (douleurs aux jambes lors de la

marche ou au repos)].

IPG-CLOPIDOGREL est également utilisé chez les adultes atteints de fibrillation auriculaire

(rythme cardiaque irrégulier) et ne pouvant pas prendre de médicaments appelés

anticoagulants oraux.

Comment IPG-CLOPIDOGREL agit-il?

IPG-CLOPIDOGREL appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments

antiplaquettaires. Les plaquettes sont de très petites structures dans le sang qui s'agglutinent

pendant la coagulation du sang. Les médicaments antiplaquettaires tels que IPG-

CLOPIDOGREL aident à prévenir cette agglutination et à réduire le risque de formation de

caillots sanguins.

Quels sont les ingrédients dans IPG-CLOPIDOGREL?

Ingrédient médicinal : bisulfate de clopidogrel

Ingrédients non médicinaux : hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, hypromellose,

huile de ricin hydrogénée, lactose monohydraté, oxyde de fer rouge, mannitol, cellulose

microcristalline, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane et triacétine.

IPG-CLOPIDOGREL est disponible sous les formes posologiques suivantes :

Comprimés, 75 mg et 300 mg

Ne prenez pas IPG-CLOPIDOGREL si vous :

êtes allergique au bisulfate de clopidogrel ou à l’une des substances du comprimé.

prenez de la répaglinide, un médicament utilisé pour réduire la glycémie chez les diabétiques.

souffrez d’un trouble pouvant causer des hémorragies, par exemple un ulcère d’estomac.

souffrez d’un trouble hépatique.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre IPG-CLOPIDOGREL, fin de

réduire la possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du

médicament. Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé,

notamment :

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 58 de 62

souffrez d’un trouble médical causant des hémorragies, par exemple un ulcère d’estomac ou

un trouble sanguin qui fait en sorte que vous saignez plus facilement et avez tendance à

saigner pendant plus de 10 minutes sans être médicamenté.

prenez d’autres médicaments comme :

l’acide acétylsalicylique [AAS]),

anticoagulants comme la warfarine, l’héparine, l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban;

des antidépresseurs oraux (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine --

ISRS) tels que la fluvoxamine et la fluoxétine;

des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS; médicaments qui servent à traiter les

troubles des muscles ou des articulations de nature douloureuse et/ou inflammatoire];

des médicaments utilisés pour le traitement des ulcères d’estomac et de l’acidité

gastrique (p. ex., l’oméprazole).;

la rifampicine, un antibiotique qui sert à traiter les infections graves.

avez des problèmes rénaux.

êtes enceinte, vous êtes devenue enceinte pendant le traitement par IPG-CLOPIDOGREL.

allaitez.

avez récemment subi une intervention chirurgicale (y compris dentaire), ou vous allez en

subir une bientôt. Votre professionnel de la santé pourrait alors vous demander de ne pas

prendre IPG-CLOPIDOGREL pendant 5 à 7 jours avant l’intervention.

êtes allergique à certains médicaments, dont le prasugrel ou la ticlopidine.

êtes intolérant au lactose ou souffrez de l’une des rares maladies héréditaires suivantes :

Intolérance au galactose

Déficit en lactase de Lapp

Malabsorption du glucose-galactose

car le lactose est un ingrédient non médicinal d’IPG-CLOPIDOGREL.

Autres mises en garde à connaître :

IPG-CLOPIDOGREL n’est pas recommandé pour les enfants ou les adolescents de moins de 18

ans.

Si, durant votre traitement par IPG-CLOPIDOGREL, vous présentez un saignement excessif, ne

cessez pas de prendre IPG-CLOPIDOGREL, mais allez voir votre médecin ou appelez-le sans

tarder.

Si vous consultez un autre médecin ou un dentiste pendant le traitement par IPG-

CLOPIDOGREL, vous devez lui signaler que vous prenez IPG-CLOPIDOGREL.

Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y

compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les

produits les médicaments alternatifs.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses

avec IPG-CLOPIDOGREL :

l’aspirine (AAS) utilisée pour traiter la douleur, la fièvre et l’inflammation;

les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), utilisés pour traiter les douleurs et/ou

inflammations des muscles ou des articulations;

les opioïdes : lorsque vous êtes traité avec IPG-CLOPIDOGREL, vous devez informer votre

médecin avant de vous prescrire un opioïde *(utilisé pour traiter la douleur sévère);

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 59 de 62

les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la fluvoxamine, la

fluoxétine, utilisés pour traiter la dépression;

les médicaments utilisés pour réduire la coagulation sanguine, tels que l’héparine, la

warfarine, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban;

les antiacides (comme l’oméprazole) utilisés pour traiter l’indigestion ou les aigreurs;

le répaglinide, un médicament utilisé pour réduire la glycémie chez les diabétiques;

le paclitaxel, utilisé pour traiter plusieurs types de cancer;

la rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter les infections graves.

Comment prendre IPG-CLOPIDOGREL :

Vous pouvez prendre IPG-CLOPIDOGREL avec ou sans aliments. Il est important de prendre le

médicament régulièrement, à la même heure chaque jour.

Ce médicament vous a été prescrit personnellement; n’en donnez pas à d’autres. IPG-

CLOPIDOGREL devrait être pris à long terme, sous la surveillance d’un médecin.

Dose habituelle pour adultes :

Prenez 1 comprimé IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg par jour, par voie orale.

Si vous avez eu de l’angine de poitrine instable ou une crise cardiaque, vous pouvez prendre une

dose d’attaque unique de 300 mg, puis 1 comprimé de 75 mg chaque jour.

Si vous êtes atteint de fibrillation auriculaire, la posologie habituelle consiste à prendre 1

comprimé IPG-CLOPIDOGREL à 75 mg par jour ainsi que de l’AAS à raison de 75 à 100 mg par

jour.

Surdosage :

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre une dose d’IPG-CLOPIDOGREL et que vous vous en rendez compte

dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle du médicament, prenez le comprimé oublié

immédiatement et le comprimé suivant à l’heure habituelle. Si vous oubliez de prendre une dose

et que vous vous en rendez compte plus de 12 heures après l’heure de prise habituelle du

médicament, prenez simplement le comprimé suivant à l’heure habituelle. Ne prenez pas 2

comprimés à la fois pour compenser la dose oubliée.

Si vous utilisez le médicament présenté dans des plaquettes alvéolées, vous pouvez vérifier le

jour où vous avez pris votre dernier comprimé IPG-CLOPIDOGREL en regardant le calendrier

imprimé au dos de la plaquette alvéolée.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à IPG-CLOPIDOGREL?

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez

IPG-CLOPIDOGREL. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette

liste, avisez votre professionnel de la santé.

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop d’IPG-

CLOPIDOGREL, contactez immédiatement un professionnel de la santé, le service des

urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 60 de 62

Les effets secondaires peuvent comprendre :

douleurs articulaires et/ou musculaires

douleur abdominale, diarrhée, indigestion (aigreurs)

nausée, vomissements, constipation, perte du gout (agueusie), altération du gout

(dysgueusie)

étourdissements, céphalées

sensation de picotements dans les bras et/ou les jambes

éruption cutanée, démangeaisons

ecchymoses

hypertrophie mammaire chez l’homme

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, il faudra probablement un peu plus longtemps

pour que le saignement s’arrête. En cas de coupure ou de blessure mineure (si vous vous

coupez en vous rasant, par exemple), ce n’est pas grave. Toutefois, si vous avez des doutes,

consultez votre médecin sans tarder.

IPG-CLOPIDOGREL peut entraîner des résultats de tests sanguins anormaux. Votre

professionnel de la santé décidera du moment d'effectuer les analyses sanguines et interprétera

les résultats.

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre professionnel de la

santé

Cessez de

prendre des

médicaments et

obtenez de l’aide

médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est

grave

Dans tous les

COURANT

Saignement de nez

Troubles hémorragiques :

sang dans les selles, l’urine ou

les yeux, vomissement de sang,

toux avec crachats de sang,

éruption cutanée avec taches

violacées

Réaction allergique : éruption

cutanée, urticaire, enflure du

visage, des lèvres, de la langue

et de la gorge; difficulté à avaler

ou à respirer

PEU COURANT

Fièvre, signes d’infection, fatigue

extrême

Troubles du foie. Jaunissement

de la peau ou des yeux, urines

foncées, nausée, vomissements,

perte d’appétit

Saignement dans le cerveau :

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 61 de 62

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre professionnel de la

santé

Cessez de

prendre des

médicaments et

obtenez de l’aide

médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est

grave

Dans tous les

Grave céphalée soudaine,

faiblesse, perte de la parole ou

de la vision, confusion, nausée,

vomissements, convulsions,

perte de conscience

TRÈS RARE

Poumon éosinophile : toux,

fièvre, difficulté à respirer et

sueurs nocturnes

Le syndrome de Kounis : une

combinaison de symptômes et

de signes de réaction allergique

de crise cardiaque ou d’angine

instable, accompagnée de

douleur thoracique,

d’essoufflement, de faiblesse, de

nausée, de vomissements, de

syncope, de prurit, d’urticaire, de

transpiration excessive soudaine,

d’une pâleur inhabituelle, de

palpitations, d’hypotension ou

d’un rythme cardiaque ralenti

FRÉQUENCE INCONNUE

Faible taux de sucre dans le

sang : transpiration,

tremblement, étourdissement,

mal de tête et vision trouble

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos

occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Monographie de produit – IPG-CLOPIDOGREL

Page 62 de 62

Entreposage :

Conserver entre 15 °C et 30 °C.

Rangez les comprimés IPG-CLOPIDOGREL dans un endroit sûr, hors de la portée et de la

vue des enfants. Ne les placez pas près d’un radiateur, sur le rebord d’une fenêtre, ni dans un

endroit humide. Laissez les comprimés dans leur emballage jusqu’à l’utilisation.

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos d’IPG-CLOPIDOGREL :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez ce document destiné aux patients et la monographie complète du produit

rédigée pour les professionnels de la santé, qui renferme également les Renseignements

sur le médicament pour le patient en visitant le site de Santé Canada

(https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-

products/drug-product-database.html) le site web de Marcan Pharmaceuticals

www.marcanpharma.com ou peut être obtenu en téléphonant au 1-855-627-2261.

Le présent dépliant a été rédigé par Marcan Pharmaceuticals Inc.

Dernière révision : le 27 août 2021

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé à l’emploi des produits

de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-pharmaceutiques.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge des

effets secondaires, communiquez avec votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

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