INOMAX Gaz

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Monoxyde d'azote
Disponible depuis:
INO THERAPEUTICS
Code ATC:
R07AX01
DCI (Dénomination commune internationale):
NITRIC OXIDE
Dosage:
100PPM
forme pharmaceutique:
Gaz
Composition:
Monoxyde d'azote 100PPM
Mode d'administration:
Inhalation
Unités en paquet:
353/1963L
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
NITRATES AND NITRITES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151361001; AHFS: 24:12.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02270838
Date de l'autorisation:
2005-09-23

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INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

MONOGRAPHIE DU PRODUIT

INOmax

®

monoxyde d'azote pour inhalation

100 ppm

800 ppm

Distribué par :

C.R.I.

4 Innovation Drive

Dundas ON

Canada L9H 7P3

Fabriqué par :

INO Therapeutics,

une filiale d’Ikaria, Inc.

Perryville III Corporate Park,

53 Frontage Road, Third Floor

Hampton, NJ 08827-9001 (É.-

Numéro de contrôle :

Date de révision :

167232

12 février 2014

NC initial : 9 août 2013

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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MONOGRAPHIE DU PRODUIT

INOmax

®

monoxyde d'azote pour inhalation

100 ppm

800 ppm

ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de

l'organisme. Il décontracte le muscle lisse vasculaire en se liant au radical hème de la

guanylate cyclase cytosolique, activant la guanylate cyclase et augmentant les

concentrations intracellulaires de guanosine cyclique-3’,5’ monophosphate qui

entraînent alors une vasodilatation. Lorsqu'il est inhalé, le monoxyde d'azote produit

une vasodilatation pulmonaire sélective. Le monoxyde d'azote est très rapidement

inactivé en se liant à l'hémoglobine. Ainsi, lorsqu'il est délivré par inhalation, le

monoxyde d'azote améliore l'adéquation V/Q et agit comme un vasodilatateur

pulmonaire sélectif.

Le monoxyde d'azote inhalé semble augmenter la pression partielle d'oxygène artériel

(PaO

) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones du poumon mieux

ventilées, redistribuant le débit sanguin pulmonaire depuis les zones ayant un faible

rapport ventilation/perfusion (V/Q) vers des régions ayant un rapport V/Q normal.

Conséquences sur le tonus vasculaire pulmonaire dans l'HTAPP du nouveau-né :

l'hypertension pulmonaire persistante (HTAPP) du nouveau-né est une anomalie

primitive du développement ou apparaît secondairement à d'autres affections comme le

syndrome d'aspiration du méconium, une pneumonie, un sepsis, une maladie des

membranes hyalines, une hernie diaphragmatique congénitale ou une hypoplasie

pulmonaire. Dans ces affections, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée,

ce qui aboutit à une hypoxémie secondaire au shunt droite-gauche du fait de la

persistance du canal artériel et du foramen ovale. L'inhalation de monoxyde d'azote

abaisse l’indice d'oxygénation (IO = pression moyenne des voies respiratoires en cm

d'H2O x fraction de la concentration d'oxygène inspiré [FiO2] x 100 divisé par la

concentration artérielle systémique en mmHg [PaO

]) et élève la PaO

Études cliniques

L'efficacité d'INOmax a été étudiée chez des nouveau-nés à terme et légèrement

prématurés présentant une insuffisance respiratoire hypoxique ayant de multiples

causes dont l'indice d'oxygénation était

25 cm H

O/mmHg.

Dans une analyse post hoc des données provenant d'un sous-groupe de patients des

études NINOS et CINRGI, le bénéfice clinique mesuré par l’administration

d'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) a été supérieur pour le sous-

groupe de patients ne satisfaisant pas aux critères d'ECMO à leur inclusion dans

INOmax

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l'étude (NINOS) ou dont l'IO de la ligne de base était inférieur à 40 cm H

O/mmHg

(CINRGI).

Étude NINOS : Le groupe NINOS (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study : Étude sur le

monoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés) a mené une étude multicentrique

randomisée, à double insu, contre placebo, avec 235 nouveau-nés (

d'âge gestationnel

34 semaines) ayant une insuffisance respiratoire hypoxique et un IO

25 cm

O/mmHg.

L'objectif de l'étude était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé pouvait réduire le

risque de survenue du décès et/ou de début de l'oxygénation par membrane

extracorporelle (ECMO) dans une cohorte prospective de nouveau-nés nés à terme ou

légèrement prématurés et ayant une insuffisance respiratoire ne répondant pas au

traitement conventionnel. L'insuffisance respiratoire hypoxique était causée par un

syndrome d'aspiration du méconium (49 %), une pneumonie ou un sepsis (21 %), une

hypertension pulmonaire primitive (HTAPP) idiopathique du nouveau-né (17 %) ou un

syndrome de détresse respiratoire (11 %). Des nourrissons âgés au maximum de 14

jours (moyenne : 1,7 jour) ayant une PaO

moyenne de 46 mmHg et un indice moyen

d'oxygénation (IO) de 43 cm H

O/mmHg ont été initialement randomisés pour recevoir

de l'oxygène (O

) à 100 % avec (n = 114) ou sans (n = 121) 20 ppm de monoxyde

d'azote pendant une période pouvant atteindre 14 jours. La réponse au médicament de

l'étude a été définie par la variation par rapport à la ligne de base de la PaO

minutes après le début du traitement (réponse complète = > 20 mmHg, partielle = 10-

20 mmHg, absence de réponse = < 10 mmHg). Les nouveau-nés ayant une réponse

autre que complète ont été évalués à la recherche d'une réponse avec 80 ppm de

monoxyde d'azote ou un gaz témoin. Les principaux résultats pour la population en

intention de traiter (ITT) sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 :

Résumé des résultats cliniques de l'étude NINOS

Population en intention de traiter

Témoin

(n = 121)

NO

(n = 114)

p

Taux de

réduction

absolue (%)

Taux de

réduction

relative (%)

Décès ou

ECMO

77 (64 %)

52 (46 %)

0,006

-18,0

-28,3

Décès

20 (17 %)

16 (14 %)

0,60

Sans objet

Sans objet

ECMO

66 (55 %)

44 (39 %)

0,014

-15,9

-29,2

Oxygénation par membrane extracorporelle.

Le décès ou la nécessité d'une ECMO ont constitué le principal critère d'évaluation.

Bien que l’incidence des décès à l'âge de 120 jours ait été comparable dans les deux

groupes (NO : 14 %; témoins : 17 %), significativement moins de nourrissons ont

nécessité une ECMO dans le groupe recevant le monoxyde d'azote par rapport au

groupe témoin (39 % contre 55 %, p = 0,014). L'incidence combinée des décès et du

déclenchement d'une ECMO a fait apparaître un net avantage en faveur du groupe

traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p = 0,006).

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Le critère d'évaluation principal de l'efficacité déterminé par le gaz véritablement reçu a

été évalué dans une analyse post hoc dont les résultats sont présentés dans le

Tableau 2.

Tableau 2 :

Résumé des résultats cliniques de l'étude NINOS

Population ayant véritablement reçu un gaz

Témoin

(n = 116)

NO

(n = 119)

p

Taux de

réduction

absolue (%)

Taux de

réduction

relative (%)

Décès ou

ECMO

72 (62 %)

57 (48 %)

0,036

-14,2

-22,8

Décès

18 (16 %)

18 (15 %)

1,000

Sans objet

Sans objet

ECMO

62 (53 %)

48 (40 %)

0,050

-13,1

-24,5

Oxygénation par membrane extracorporelle.

Le décès ou la nécessité d'une ECMO ont constitué le principal critère d'évaluation.

Le taux de réponse (réponse complète, réponse partielle, absence de réponse) à

20 ppm de monoxyde d'azote inhalé pour la population ayant véritablement reçu un gaz

a été également déterminé dans une analyse post hoc et est présenté dans le

Tableau 3.

Tableau 3 :

Taux de réponse au gaz de l'étude

Population ayant véritablement reçu un gaz

Réponse

Placebo

(n = 112)

NO

(n = 117)

Réponse complète (augmentation de la PaO

>

20 Torr à 30 minutes)

16 (14,3 %)

58 (49,6 %)

Réponse partielle (augmentation de la PaO

10-20 Torr à 30 minutes)

13 (11,6 %)

17 (14,5 %)

Absence de réponse (augmentation de la PaO

< 10 Torr à 30 minutes)

83 (74,1 %)

42 (35,9 %)

Des données ont également montré que seulement 5,5 % des nouveau-nés qui ne

répondaient pas ou ne répondaient que partiellement au traitement par monoxyde

d'azote inhalé à la dose de 20 ppm présentaient une réponse complète à la dose de

80 ppm de monoxyde d'azote inhalé, indiquant que cette dernière dose de 80 ppm

n'apportait pas d'avantages supplémentaires. Ces résultats concordent avec les

conclusions tirées de la population en intention de traiter initiale.

Le taux de décès ou d'administration d'ECMO a été évalué par une analyse post hoc

de la population ayant véritablement reçu un gaz selon sa réponse initiale à l'inhalation

de 20 ppm de monoxyde d'azote; les résultats en sont présentés dans le Tableau 4.

INOmax

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Tableau 4 :

Effet de l'administration d'ECMO en fonction de la réponse initiale

Population ayant véritablement reçu un gaz

Réponse

Taux de décès ou d'ECMO

Placebo

(n = 112)

NO

(n = 117)

p*

Taux de

réduction

absolue

(%)

Taux de

réduction

relative

(%)

Ont complètement

répondu au cours des 30

premières minutes**

8/16 (50 %)

15/58

(25,9 %)

0,076

-24,1

-48,2

Réponse partielle ou

absence de réponse au

cours des 30 premières

minutes

63/96

(65,6 %)

40/59

(67,8 %)

0,862

* valeur de p calculée par le test exact de Fisher bilatéral

** La réponse complète était définie par une augmentation

20 mmHg de la PaO

après 30 minutes de

traitement par le gaz.

Ces résultats ont montré que les taux de décès ou d'administration d'ECMO ont été

différents entre les groupes en fonction de la réponse initiale à l'inhalation de 20 ppm

de monoxyde d'azote, indiquant que les patients qui n'ont pas d'emblée une réponse

complète au monoxyde d'azote inhalé au cours des 30 premières minutes de traitement

n'ont pas bénéficié de façon significative du traitement.

Le groupe recevant le monoxyde d'azote a eu des augmentations de la PaO

et des

baisses de l'IO et du gradient alvéolo-artériel d'oxygène significativement plus

importantes que le groupe témoin (p < 0,001 pour tous les paramètres).

Le médicament de l'étude n'a été arrêté chez aucun nourrisson pour un motif de

toxicité. Le monoxyde d'azote inhalé n'a eu aucun effet détectable sur la mortalité.

L'incidence des événements indésirables signalés au cours de l'étude NINOS a été

comparable dans les deux groupes de traitement. (Voir Réactions indésirables).

Étude CINRGI : Il s'agissait d'une étude multicentrique, randomisée, contre placebo, à

double insu, ayant inclus 186 nouveau-nés à terme ou légèrement prématurés (âge

gestationnel

34 semaines) souffrant d'hypertension pulmonaire et d'insuffisance

respiratoire hypoxique, avec un IO

25 cm H

O/mmHg. L'objectif principal de l'étude

était de déterminer si INOmax pouvait réduire l'administration d'ECMO chez ces

patients. L'insuffisance respiratoire hypoxique était provoquée par un syndrome

d'aspiration du méconium (35 %), une HTAPP idiopathique (30 %), une pneumonie/un

sepsis (24 %) ou un syndrome de détresse respiratoire (8 %). Les patients ayant une

moyenne de 54 mmHg et un IO moyen de 44 cm H

O/mmHg ont été randomisés

pour recevoir 20 ppm d'INOmax (n = 97) ou de l'azote (placebo; n = 89) en plus de leur

assistance ventilatoire. Les patients affichant une PaO

> 60 mmHg et un pH < 7,55

étaient progressivement sevrés à 5 ppm d'INOmax ou passés au placebo. La durée

maximum du traitement par INOmax a été de 96 heures. Les principaux résultats de

l'étude CINRGI sont présentés dans le Tableau 5.

INOmax

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Tableau 5 :

Résumé des résultats cliniques de l'étude CINRGI

Placebo

INOmax

p

Taux de

réduction

absolue (%)

Taux de

réduction

relative (%)

ECMO

51/89 (57 %)

30/97

(31 %)

< 0,001

-26,4

-46,0

Décès

5/89 (6 %)

3/97 (3 %)

0,48

Sans objet

Sans objet

Oxygénation par membrane extracorporelle.

L'ECMO était le principal critère d'évaluation de cette étude.

Significativement moins de nouveau-nés ont eu besoin d'une ECMO dans le groupe

INOmax comparativement au groupe témoin (31 % contre 57 %, p < 0,001). Bien que le

nombre de décès ait été comparable dans les deux groupes (INOmax : 3 %; placebo :

6 %), l'incidence combinée des décès et de l'administration d'ECMO a diminué dans le

groupe INOmax (33 % contre 58 %, p < 0,001).

De plus, le groupe INOmax avait une oxygénation significativement améliorée d'après

les mesures de la PaO

, de l'IO et du gradient alvéolo-artériel (p < 0,001 pour tous les

paramètres). Parmi les 97 patients traités par INOmax, 2 (2 %) ont été retirés de l'étude

du médicament en raison de taux de méthémoglobine > 4 %. La fréquence et le

nombre des événements indésirables signalés ont été semblables dans les deux

groupes de l'étude (voir Réactions indésirables).

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INDICATION ET UTILISATION CLINIQUE

INOmax, associé à un soutien ventilatoire et d'autres médicaments appropriés, est

indiqué pour le traitement des nouveau-nés à terme ou légèrement prématurés (

semaines) ayant une insuffisance respiratoire hypoxique associée à des signes

cliniques ou échocardiographiques d'hypertension pulmonaire pour améliorer

l'oxygénation et diminuer le besoin d'une oxygénation par membrane extracorporelle.

L'innocuité et l'efficacité d'INOmax ont été établies chez une population de patients

recevant d'autres traitements pour insuffisance respiratoire hypoxique incluant des

vasodilatateurs, des solutés intraveineux, un traitement par bicarbonates et une

ventilation mécanique.

Au cours des essais cliniques, l'utilisation d'INOmax n'a eu aucune efficacité chez les

patients ayant une hernie diaphragmatique congénitale.

Une étude de pharmacovigilance adaptée, portant sur une durée minimum de 5 ans,

sera menée par INO Therapeutics pour confirmer les effets à long terme associés à

l'utilisation d'INOmax (monoxyde d'azote inhalé) chez les nouveau-nés.

CONTRE-INDICATIONS

Chez les patients présentant de rares anomalies congénitales cardiovasculaires dans

lesquelles l'oxygénation systémique dépend entièrement du shunt extrapulmonaire

droite-gauche, l'utilisation d'INOmax risque de diminuer le débit sanguin droite-gauche,

ce qui, dans de telles conditions, est potentiellement fatal.

MISES EN GARDE

Shunt gauche-droite

Un traitement par INOmax pourrait aggraver l'insuffisance cardiaque dans le cas d'un

shunt gauche-droite. Cela est lié à une vasodilatation pulmonaire non souhaitée

provoquée par le monoxyde d'azote inhalé qui aboutit à une augmentation

supplémentaire de l'hyperperfusion pulmonaire déjà présente. En conséquence, il est

recommandé de procéder à un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou à une étude

échocardiographique de l'hémodynamique centrale avant l'administration du monoxyde

d'azote.

PRÉCAUTIONS

Généralités

Commencez tout traitement de remplacement dès que l'état de l'enfant le requiert, sans

tenir compte de sa réponse ou absence de réponse à INOmax.

Si la réponse clinique est jugée inadéquate 4 à 6 heures après le début du traitement

par INOmax, ce qui suit doit être pris en compte. Pour les patients qui sont transférés

vers un autre hôpital, et afin de prévenir une aggravation de leur état du fait d’une

interruption brutale d'INOmax, la disponibilité de monoxyde d'azote pendant le transport

doit être assurée. Un traitement de sauvetage, comme l'ECMO, là où elle est

INOmax

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disponible, doit être envisagé devant une détérioration continue ou une absence

d'amélioration, selon les critères définis localement par l'hôpital.

Les effets à long terme associés à l'INOmax, en particulier pour ce qui concerne le

développement pulmonaire et neurologique, n'ont pas été établis au-delà de 18 à 24

mois. L'étude de suivi de 18 à 24 mois des patients de l'étude NINOS a reposé sur un

nombre relativement faible de patients ayant reçu un placebo (n = 84) ou le monoxyde

d'azote inhalé (n = 88), et les données de suivi à un an des patients de l'étude CINRGI

ont reposé sur 71 patients dans le groupe placebo et 74 patients dans le groupe du

monoxyde d'azote inhalé. Considérant les séquelles potentielles à long terme

associées à la maladie sous-jacente (l'hypertension pulmonaire persistante du

nouveau-né) et les effets inconnus à long terme d'INOmax, la surveillance prolongée de

ces bébés est recommandée sur les plans de l'évolution pulmonaire, du développement

neurologique, de la croissance et de l'audition.

Les professionnels de santé des unités de néonatalogie qui administrent INOmax

doivent être correctement formés à son administration (voir Formation à

l'administration) et doivent bien connaître le mode d'emploi du système

d'administration du monoxyde d'azote. Ils doivent avoir accès 24 heures sur 24 et 365

jours par an au service de soutien technique assuré par le fournisseur pour la

délivrance et l'administration de monoxyde d'azote inhalé.

Afin d'éviter des erreurs dans l'administration d'un traitement par monoxyde d'azote, les

professionnels de santé qui ont la responsabilité de ce traitement doivent s'assurer que

le mode et la marque de l'équipement de ventilation mécanique utilisé sont compatibles

avec le système d'administration du monoxyde d'azote.

Hypertension pulmonaire de rebond après l'interruption brutale du traitement

INOmax ne doit pas être interrompu brusquement, car cela peut entraîner une

hypertension pulmonaire de rebond (augmentation de la pression dans l'artère

pulmonaire et détérioration de l'oxygénation du sang). Si une hypertension pulmonaire

se manifeste, reprendre le traitement immédiatement.

On a décrit des réactions de rebond rapides pouvant précipiter un collapsus

cardiopulmonaire, même chez des patients sans amélioration substantielle de

l'oxygénation. Le patient doit être traité avec une FiO

augmentée et en réinstituant le

traitement par monoxyde d'azote inhalé. Quand cela est possible, le traitement par

monoxyde d'azote inhalé doit être poursuivi jusqu'à la disparition de la maladie sous-

jacente. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être mené avec prudence.

Reportez-vous à la section Posologie et mode d'administration.

Une dégradation du niveau d'oxygénation et une élévation de la pression dans l'artère

pulmonaire peuvent également survenir chez les nouveau-nés semblant ne pas

répondre à l'INOmax. Encore une fois, le sevrage d'INOmax doit être effectué avec

prudence. Reportez-vous à la section Posologie et mode d'administration.

INOmax

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Méthémoglobinémie

On sait que l'activité de la méthémoglobine réductase est réduite chez les nouveau-nés

par rapport aux adultes et que les nourrissons courent, de ce fait, un plus grand risque

de développer une méthémoglobinémie. Les concentrations sanguines de

méthémoglobine doivent être surveillées, car le monoxyde d'azote pour inhalation est

absorbé par voie systémique et les métabolites finaux du monoxyde d'azote pénétrant

la circulation générale sont principalement la méthémoglobine et des nitrates.

Reportez-vous à la sous-section Surveillance de la méthémoglobine dans la section

Posologie et mode d'administration.

La méthémoglobinémie augmente avec la dose de monoxyde d'azote. Si les taux de

méthémoglobine sont supérieurs à 2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et

l'administration d'un agent réducteur comme le bleu de méthylène peut être envisagée.

Après l'interruption ou la réduction du monoxyde d'azote, les taux de méthémoglobine

doivent revenir à la ligne de base en quelques heures. Si les taux de méthémoglobine

n'ont pas baissé après l'interruption ou la réduction du traitement, des mesures

supplémentaires peuvent être justifiées; reportez-vous à la section Symptômes et

traitement en cas de surdosage.

Lésions des voies respiratoires provoquées par le NO

2

Du NO

se forme rapidement dans les mélanges de gaz contenant du monoxyde

d'azote et de l'O

; le monoxyde d'azote peut, par ce biais, provoquer une inflammation

et des lésions des voies respiratoires La dose de monoxyde d'azote doit être réduite si

la concentration de dioxyde d'azote dépasse 0,5 ppm.

Reportez-vous à la sous-section

Surveillance du dioxyde d'azote dans la section Posologie et mode

d'administration.

Dans une étude, les taux de NO

ont été < 0,5 ppm lorsque les nouveau-nés recevaient

un placebo, 5 ppm et 20 ppm de monoxyde d'azote au cours des premières 48 heures.

Dans le groupe recevant 80 ppm, la concentration maximum moyenne de NO

était de

2,6 ppm.

Insuffisance cardiaque

Les patients qui avaient une dysfonction ventriculaire gauche traitée par monoxyde

d'azote inhalé, même pendant de courtes périodes, ont éprouvé des événements

indésirables graves (par exemple, œdème pulmonaire, hausse de la pression capillaire

bloquée, aggravation de la dysfonction ventriculaire gauche, hypotension systémique,

bradycardie et arrêt cardiaque). Interrompre INOmax pendant l'administration d'un

traitement symptomatique.

Temps de saignement

Des modèles animaux ont montré que le monoxyde d'azote peut interagir avec

l'homéostasie, entraînant un allongement du temps de saignement. Les données chez

l'homme adulte sont contradictoires. Il a été montré que le monoxyde d'azote inhalé

multipliait par deux, environ, le temps de saignement dans une petite étude ayant porté

sur des lapins et des humains. Il n'y a pas eu, cependant, d'augmentation

statistiquement significative des complications hémorragiques au cours des essais

INOmax

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randomisés et contrôlés chez les nouveau-nés à terme et légèrement prématurés

présentant une insuffisance respiratoire hypoxique.

Adulte

INOmax n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte.

Grossesse

Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec le monoxyde

d'azote inhalé. On ignore si l'INOmax peut entraîner des dommages chez le fœtus

lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut avoir une répercussion sur la

capacité de procréation. Une exposition passive au monoxyde d'azote au cours de la

grossesse et de l'allaitement doit être évitée. INOmax n'est pas destiné aux adultes.

Allaitement

INOmax n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte, y compris chez les mères

qui allaitent. On ignore si le monoxyde d'azote passe dans le lait maternel.

Utilisation en pédiatrie

Le monoxyde d'azote pour inhalation a été étudié dans une population de nouveau-nés

dont l'âge gestationnel était

34 semaines et jusqu'à l'âge de 14 jours Aucune autre

information n'est disponible sur son efficacité dans d'autres groupes d'âge. Bien que

des études cliniques soient en cours, l'efficacité et l'innocuité d'INOmax chez des

nouveau-nés ayant un âge gestationnel inférieur à 34 semaines n'ont pas été établies.

INOmax n'est pas indiqué chez les nouveau-nés ayant un âge gestationnel inférieur à

34 semaines.

Interactions médicamenteuses

Des études expérimentales ont suggéré que le monoxyde d'azote et le dioxyde d'azote

pouvaient réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant.

Aucune étude formelle n'a été réalisée sur les interactions médicamenteuses et une

interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments utilisés pour le

traitement de l'insuffisance respiratoire hypoxique ne peut pas être exclue à partir des

données disponibles. Notamment, bien qu'on ne dispose pas de données pour

l'évaluer, la possibilité que des composés donnant du monoxyde d'azote, comme le

nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, aient un effet additif avec l'INOmax sur le

risque d'apparition d'une méthémoglobinémie ne peut être écartée. INOmax a été

administré avec de la tolazoline, dopamine, dobutamine, des stéroïdes, du surfactant,

et une ventilation à haute fréquence

INOmax doit être utilisé avec prudence chez des

patients recevant des composés donneurs de NO (par exemple nitroprussiate,

nitroglycérine, prilocaïne et des substances connues pour augmenter la

méthémoglobine) en raison du risque de méthémoglobinémie.

Examens de laboratoire

INOmax doit être administré sous surveillance de la PaO

, de la méthémoglobine et du

Les taux de méthémoglobine doivent être mesurés dans un délai d'une heure

après le début du traitement par INOmax puis périodiquement pendant toute la durée

du traitement à l'aide d'un analyseur capable de distinguer de façon fiable

l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine.

Reportez-vous à la sous-section

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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Surveillance de la méthémoglobine et Surveillance du dioxyde d'azote dans la

section Posologie et mode d'administration.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les études NINOS et CINRGI n'avaient pas la puissance statistique nécessaire pour

détecter de façon significative des différences concernant les événements indésirables

entre les groupes placebo et les groupes de traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Dans l'essai NINOS, les groupes de traitement ont été comparables pour ce qui

concernait l'incidence et la gravité des affections suivantes : hémorragie intracrânienne,

hémorragie de grade IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, crises

convulsives nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie pulmonaire ou

digestive. L'analyse post hoc suivante montre la répartition des événements

indésirables sélectionnés dans l'étude NINOS pour la population ayant véritablement

reçu le médicament (n = 235).

Événements indésirables sélectionnés dans l'étude NINOS*

Population ayant véritablement reçu un gaz

Événements indésirables

Placebo

(n = 116)

iNO (toutes

doses)**

(n = 119)

Fuite d'air

14 (12,1 %)

18 (15,1 %)

Infarctus cérébral ou intracrânien***

21 (18,1 %)

21 (17,6 %)

Crises convulsives nécessitant un

traitement

22 (19,0 %)

18 (15,1 %)

Leucomalacie périventriculaire***

3 (2,6 %)

6 (5,0 %)

Autre lésion du SNC

15 (12,9 %)

11 (9,2 %)

Hémorragie pulmonaire***

5 (4,3 %)

5 (4,2 %)

Suintement prolongé de la piqûre au talon

9 (7,8 %)

8 (6,7 %)

Saignement digestif

1 (0,9 %)

1 (0,8 %)

Nouvelle hémorragie intraventriculaire***

6 (5,2 %)

5 (4,2 %)

* L'Étude NINOS avait prévu de ne collecter de façon prospective que les événements

indésirables présentant un intérêt particulier; tous les événements indésirables n'ont pas été

recueillis de façon systématique.

**Les patients ont reçu au maximum 20

ppm ou 80

ppm de monoxyde d'azote inhalé comme

prévu par le protocole de l'étude.

*** Dans une analyse post hoc, il y a eu, parmi les patients n'ayant pas eu d'ECMO et en ne

considérant seulement que la dose de 20

ppm, une augmentation du nombre d'événements

suivants : infarctus cérébral/intracrânien, leucomalacie périventriculaire, hémorragie

pulmonaire, et nouvelle hémorragie intraventriculaire; de telles analyses post hoc présentent

toutefois des limites.

Le tableau ci-dessous montre les événements indésirables ayant une incidence d'au

moins 5 % avec le traitement par INOmax dans l'étude CINRGI et qui ont été plus

fréquents avec l'INOmax qu'avec le placebo.

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 12 de 32

Événements indésirables dans l'étude CINRGI

Événement

indésirable

Placebo (n = 89)

NO inhalé (n = 97)

Hypotension

9 (10 %)

13 (13 %)

Sortie de l'étude

9 (10 %)

12 (12 %)

Atélectasie

8 (9 %)

9 (9 %)

Hématurie

5 (6 %)

8 (8 %)

Hyperglycémie

6 (7 %)

8 (8 %)

Sepsis

2 (2 %)

7 (7 %)

Infection

3 (3 %)

6 (6 %)

Stridor

3 (3 %)

5 (5 %)

Cellulite

0 (0 %)

5 (5 %)

Les données provenant d'une analyse post hoc parmi les patients de l'étude CINRGI

qui n'avaient pas eu d'ECMO (échantillon non randomisé) ont montré que les patients

ayant reçu du monoxyde d'azote inhalé avaient une augmentation du nombre

d'événements indésirables suivants : tachycardie, hypokaliémie, infection, fièvre,

cellulite, trouble de la coagulation, hémorragie, surdité et hématurie.

Au cours de l'étude NINOS, des doses de monoxyde d'azote inhalé jusqu'à 80 ppm et

une durée de traitement jusqu'à 14 jours étaient autorisées. Il faut également noter que

les dispositifs utilisés pour l'administration dans l'étude NINOS n'étaient pas en mesure

de fournir une dose constante de monoxyde d'azote inhalé; en revanche, des dispositifs

d'administration standardisés ont été utilisés dans l'étude CINRGI pour fournir des

doses constantes de monoxyde d'azote inhalé. Par conséquent, 42,9 % des patients de

l'étude NINOS (à la dose maximum de 20 ppm) ont dépassé le seuil proposé de

0,5 ppm pour le NO

alors que seulement 9,7 % des patients ont dépassé ce seuil dans

l'étude CINRGI. De même, 26,4 % des patients de l'étude NINOS et 3,6 % des patients

de l'étude CINRGI ont dépassé le seuil proposé de 2,5 % pour le taux de

méthémoglobine. Ces résultats indiquent l’importance qu'il y a à utiliser des dispositifs

d'administration standard pour une administration sécuritaire du traitement par

monoxyde d'azote inhalé.

Innocuité à long terme

Des examens de suivi ont été réalisés à 18-24 mois pour les nourrissons inclus dans

l'étude NINOS. Chez les nourrissons pour lesquels un suivi est disponible, il n'y a pas

eu de différences statistiquement significatives entre les deux groupes de traitement

pour ce qui concerne les évaluations mentales, motrices, audiologiques, visuelles ou

neurologiques. Le développement neurologique a été considéré normal pour 74,5 %

des nourrissons du groupe ayant reçu le monoxyde d'azote inhalé et pour 76,1 % des

nourrissons du groupe placebo. Le développement mental, évalué par l'échelle de

Bayley de l'indice de développement mental (MDI : Mental developmental index) a été

comparable dans les deux groupes de traitement. Toutefois, une analyse post hoc des

événements indésirables pour la population ayant véritablement reçu un gaz a montré

quelques différences numériques entre les groupes de traitement (voir le tableau ci-

dessous).

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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Événements indésirables à 18-24 mois de suivi chez les patients de l'étude

NINOS

Population ayant véritablement reçu un gaz

Événements indésirables

Placebo

INO (toutes

doses)*

Trouble de la marche (démarche fonctionnelle, dispositif

d'aide à la marche requis et aucune marche autonome)

15/84 (17,9 %)

22/88 (25,0 %)

Présence d'une infirmité motrice cérébrale

8/84 (9,5 %)

11/88 (12,5 %)

Au moins une crise convulsive depuis la sortie de l'hôpital

12/85 (14,1 %)

5/88 (5,7 %)

Perte neurosensorielle

6/75 (8,0 %)

8/73 (11,0 %)

PDI (Indice de développement psychomoteur) de Bayley

Écart type

94,4

17,9

85,0

21,3

PDI < 50

3/76 (3,9 %)

11/83 (13,3 %)

*Les patients ont reçu au maximum 20

ppm ou 80

ppm d'iNO comme prévu par le protocole de l'étude.

Les effets à long terme de l'INOmax, en particulier pour ce qui concerne le

développement pulmonaire et neurologique, n'ont pas été établis au-delà de 18 à

24 mois.

Les données provenant d'un suivi d'un an des patients de l'étude CINRGI (taux de suivi

de 85 %) ont montré que les patients du groupe monoxyde d'azote inhalé avaient un

pourcentage plus élevé de perte de l'audition (4 %) que ceux du groupe placebo (0 %)

De plus, le pourcentage d'infirmité motrice cérébrale (IMC) était supérieur dans le

groupe de patients traités par monoxyde d'azote inhalé (4 %) que dans le groupe ayant

reçu un placebo (1 %).

Les données provenant d'un suivi d'un an des 145 patients (sur les 155 nourrissons

ayant initialement participé à l'étude [non-pivot] INO-01/02) ont montré que 23 % des

patients du groupe monoxyde d'azote inhalé et 14 % du groupe placebo avaient une

altération importante de l'évaluation globale de leur statut neurologique à un an. Les

patients de cette étude avaient été traités par trois doses de monoxyde d'azote inhalé

(5 ppm, 20 ppm et 80 ppm). Il n'y a toutefois pas eu de relation dose-réponse nette

entre l'événement indésirable et la dose administrée de monoxyde d'azote inhalé.

Le taux global de suivi à 5 ans des patients de l'étude NINOS et de l'étude CINRGI n'a

été que de 25 %. Les données de suivi à 5 ans étaient basées sur 43 patients du

groupe placebo et 55 patients du groupe monoxyde d'azote inhalé. Les patients traités

par monoxyde d'azote inhalé avaient une incidence significativement plus élevée de

troubles de la marche au suivi à 5 ans (16 % dans le groupe monoxyde d'azote inhalé

contre 2 % dans le groupe placebo; p = 0,04). De plus, les chiffres des pourcentages

des troubles de la vision, des crises convulsives non fébriles récidivantes étaient plus

élevés chez les patients du groupe monoxyde d'azote inhalé. Des conclusions valides

ne peuvent pas être tirées de ces données en raison d'un taux de suivi de 25 %.

Expérience après mise en marché

Outre les événements indésirables signalés dans le cadre des essais cliniques, les

réactions indésirables au médicament suivantes ont été identifiées chez les nouveau-

nés (âgés de ≤ 1 mois) :

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 14 de 32

Troubles cardiaques : bradycardie à la suite d'un arrêt brusque du traitement.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hypoxie à la suite d'un arrêt

brusque du traitement.

Troubles vasculaires : hypotension à la suite d'un arrêt brusque du traitement.

Exposition accidentelle : des malaises pulmonaires, des étourdissements, une

sécheresse de la gorge, une dyspnée et des maux de tête ont été signalés chez le

personnel hospitalier après une exposition accidentelle.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT EN CAS DE SURDOSAGE

Un surdosage d'INOmax se manifestera par une augmentation des taux de

méthémoglobine et de NO

. Un NO

élevé peut provoquer des lésions pulmonaires

aiguës. Une augmentation de la méthémoglobinémie réduit la capacité de distribution

de l'oxygène par la circulation sanguine.

Une méthémoglobinémie qui ne disparaît pas après la diminution ou l'arrêt du

traitement peut être traitée par injections intraveineuses de vitamine C ou de bleu de

méthylène, ou par une transfusion sanguine en fonction de la situation clinique.

Pour prendre en charge une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre

antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie

La dose minimum efficace dans cette indication n'a pas été définie de façon optimale

au cours des essais cliniques randomisés.

La dose initiale d'INOmax doit être aussi

basse que possible et en aucun cas supérieure à 20 ppm pendant une durée ne

dépassant pas 4 heures. En cas d'absence de réponse à l'INOmax 4 à 6 heures après

le début du traitement, d'autres mesures doivent être envisagées. Entre 4 et 24 heures,

des tentatives doivent être faites pour réduire la dose aussi rapidement que possible à

5 ppm. Un traitement avec des tentatives agressives de réduction de la dose à 5 ppm

doit être poursuivi jusqu'à ce que la saturation sous-jacente en oxygène soit revenue à

la normale, mais pas pendant plus de 96 heures de traitement; au bout de ce délai, le

nouveau-né doit être sevré du traitement par INOmax. Reportez-vous à la section

Précautions : Généralités.

L'efficacité et l'innocuité d'INOmax n'ont pas été établies au-delà de 96 heures

d'utilisation. La durée du traitement est variable, mais habituellement inférieure à quatre

jours.

Une dose initiale de 20 ppm a été utilisée au cours des études NINOS et CINRGI. Dans

l'étude CINRGI, la dose des patients dont l'oxygénation s'améliorait avec 20 ppm a été

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 15 de 32

réduite à 5 ppm, en fonction de leur tolérance au bout de 4 heures de traitement. Dans

l'étude NINOS, les patients dont l'oxygénation ne s'améliorait pas avec 20 ppm

pouvaient avoir une augmentation de leur dose à 80 ppm, mais la PaO

de ces patients

n'a pas augmenté sous l'effet de la plus forte dose. Le risque de méthémoglobinémie et

d'augmentation des taux de NO

augmente significativement lorsque INOmax est

administré à des doses > 20 ppm.

Sevrage/Arrêt du traitement

La dose d'INOMAX ne doit pas être interrompue brusquement, car cela peut entraîner

une augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration

de l'oxygénation du sang (PaO

). Une dégradation du niveau d'oxygénation et une

élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés semblant ne

pas répondre à l'INOmax.

Le sevrage progressif avec réduction de la dose à 5 ppm doit commencer dès que

possible et dans un délai de 4 à 24 heures après le début du traitement, sous réserve

que l'oxygénation artérielle soit adéquate avec cette dose plus faible. Le traitement par

INOmax doit être maintenu à 5 ppm jusqu'à ce qu'il y ait une amélioration de

l'oxygénation du nouveau-né telle que la FiO

(fraction d'oxygène inspiré) soit < 0,60.

Quand la décision est prise d'interrompre le traitement par INOmax, la dose doit être

abaissée et des mesures doivent être prises pour minimiser la chute transitoire de la

fréquemment observée pendant les 10 à 60 minutes suivant l'arrêt d'INOmax. Un

protocole ayant permis d'y parvenir a consisté à réduire la dose à 1 ppm pendant 30 à

60 minutes. S'il n'y a pas de modification de l'oxygénation pendant l'administration

d'INOmax à 1 ppm, la FiO

doit être augmentée de 10 %, INOmax est interrompu et les

nouveau-nés sont étroitement surveillés à la recherche de signes d'hypoxémie. Si

l'oxygénation tombe à >20 %, le traitement par INOmax doit être repris à 5 ppm et son

arrêt doit être de nouveau envisagé au bout de 12 à 24 heures. Les nourrissons qui ne

peuvent pas être sevrés d'INOmax au bout de 4 jours doivent bénéficier d'une

réévaluation diagnostique complète à la recherche d'autres maladies.

Paramètres d'administration

Formation à l'administration

Les professionnels de santé impliqués dans des soins à des patients recevant un

traitement par INOmax doivent suivre une formation assurée par le fabricant du

système d'administration de monoxyde d'azote ou bénéficier du soutien d'un personnel

formé par le fabricant aux éléments clés suivants concernant la fourniture de monoxyde

d'azote :

1. théorie sur le fonctionnement du système

2. installation du système d'administration y compris les raccordements aux bouteilles

de gaz et au circuit respiratoire

3. procédures pré-utilisation (série d'étapes à suivre et de tests à faire pour vérifier

que le système

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 16 de 32

d'administration est totalement opérationnel et prêt à être utilisé de façon

sécuritaire)

4. étalonnage des capteurs de gaz

5. réglage et modification de la concentration thérapeutique de monoxyde d'azote

6. utilisation du mode de secours d'administration du monoxyde d'azote (indépendant

du système

d'administration principal) pour assurer une administration ininterrompue de

monoxyde d'azote pour

inhalation

7. changement des bouteilles de gaz et purge du système

8. vérification et réglage des paramètres d'alarme

9. procédures de dépannage

10. calendrier et procédures d'entretien du système d'administration selon les

spécifications du fabricant

Administration

La prescription et l'administration d'INOmax doivent être supervisées par un médecin

expérimenté en soins intensifs de néonatalogie. La prescription et l'administration

doivent être restreintes aux unités de néonatalogie ayant reçu une formation adéquate

sur l'utilisation d’un système d'administration du monoxyde d'azote. INOmax ne doit

être administré que selon la prescription d'un médecin spécialiste en néonatalogie.

INOmax est administré au patient par le biais d'une ventilation mécanique après dilution

dans un mélange oxygène/air au moyen d'un système d'administration approuvé du

monoxyde d'azote. Le système d'administration doit fournir une concentration

constante d'INOmax inhalé, quel que soit le ventilateur utilisé. Avec un ventilateur

néonatal à débit continu, cela peut être obtenu en injectant un faible débit d'INOmax

dans le bras inspiratoire du circuit du ventilateur. Une ventilation néonatale à débit

intermittent peut être associée à des pics de concentration de monoxyde d'azote. Le

système d'administration du monoxyde d'azote pour ventilation à débit intermittent doit

être adéquat pour éviter les pics de concentration de monoxyde d'azote.

La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le bras

inspiratoire du circuit à proximité du patient. La concentration de dioxyde d'azote NO

et la FiO

doivent également être mesurées au même point au moyen d'un appareil de

surveillance approuvé et étalonné. Pour la sécurité des patients, des alertes

appropriées doivent être réglées pour l'INOmax (± 2 ppm par rapport à la dose

prescrite), NO

(0,5 ppm), et FiO

(± 0,05). La pression de la bouteille d'INOmax doit

être affichée pour permettre son remplacement en temps opportun sans perte

accidentelle de traitement et des bouteilles de rechange doivent être disponibles pour

permettre un remplacement à temps. Un traitement par INOmax doit être disponible

pour ventilation manuelle en cas, par exemple, d'aspiration, de transport du patient et

de manœuvres de ressuscitation.

Dans l'éventualité d'une panne système ou d'une panne d'alimentation électrique du

secteur, une alimentation par batterie de secours et un système d'administration de

secours du monoxyde d'azote doivent être disponibles. La disponibilité de ces

systèmes de secours minimisera le risque de perte du traitement par monoxyde d'azote

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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résultant de la défaillance de l'équipement principal d'administration du monoxyde

d'azote. L'alimentation électrique de l'appareil de surveillance doit être indépendante du

fonctionnement du système d'administration.

Afin de minimiser le risque d'hypoxémie associé à une interruption brutale du traitement

médicamenteux ou d'une exposition accidentelle, le dispositif doit permettre le

raccordement de deux bouteilles de monoxyde d'azote pouvant être utilisées à tour de

rôle grâce à un collecteur, ou d'autres moyens assurant une alimentation continue de

monoxyde d'azote pour le fonctionnement normal d'un système d'administration

principal au cours du remplacement des bouteilles.

INOmax doit être administré sous surveillance de la PaO

, de la méthémoglobine et du

Surveillance de la méthémoglobine

On sait que l'activité de la méthémoglobine réductase est réduite chez les nouveau-nés

par rapport aux adultes. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans un délai

d'une heure après le début du traitement par INOmax à l'aide d'un analyseur capable

de distinguer de façon fiable l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Bien qu'il soit

inhabituel que le taux de méthémoglobine augmente significativement si le taux initial

est faible, il est prudent de répéter les dosages de la méthémoglobine périodiquement

pendant toute la durée du traitement. Si les taux de méthémoglobine sont supérieurs à

2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur

comme le bleu de méthylène peut être envisagée.

Surveillance du dioxyde d'azote

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, une procédure

appropriée doit être appliquée au système d'administration du monoxyde d'azote pour

le purger de tout NO

. La concentration de NO

doit être maintenue aussi basse que

possible et toujours en dessous de 0,5 ppm. Si la concentration de NO

est > 0,5 ppm,

il faut rechercher un dysfonctionnement du système d'administration, l'analyseur de

doit être de nouveau étalonné et l'INOmax et/ou la FiO

doivent être réduits dans

la mesure du possible. S'il y a un changement inattendu de la concentration d'INOmax,

le système d'administration doit être examiné à la recherche d'un dysfonctionnement et

l'analyseur doit être de nouveau étalonné.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance

pharmaceutique :

Monoxyde d'azote

Dénomination

commune

Monoxyde d'azote

Nom chimique

Monoxyde d'azote, oxyde

nitrique II

Formule développée

Structure chimique

Masse moléculaire

30,01 grammes

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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Aspect physique

Composition :

INOmax est un mélange gazeux de monoxyde d'azote et d'azote (0,08 % et 99,92 %,

respectivement pour 800 ppm; 0,01 % et 99,99 %, respectivement pour 100 ppm).

Stabilité et recommandations pour le stockage :

La durée de conservation d'INOmax est de 36 mois. Les bouteilles doivent être

conservées à une température de 25 °C (77 °F) avec des écarts autorisés entre 15

et 30 °C (59-86 °F) (voir la température USP contrôlée des pièces).

Tous les règlements concernant la manutention des récipients sous pression doivent

être respectés.

Protégez les bouteilles contre les chocs, les chutes, l'oxydation et les matériaux

inflammables, l'humidité, et les sources de chaleur ou systèmes d'allumage.

L'installation d'un système de tuyauterie pour le monoxyde d'azote avec un poste

d'alimentation par bouteilles, un réseau fixe et des unités terminales augmente

substantiellement le risque de formation de NO

et son administration au patient; elle

est donc fortement déconseillée.

Transport des bouteilles :

Les bouteilles doivent être transportées avec l'équipement approprié afin de les

protéger contre les risques de chocs et de chutes.

Instructions particulières :

Les bouteilles utilisées d'INOmax sont renvoyées à INO Therapeutics.

Exposition professionnelle

La limite supérieure d'exposition (exposition moyenne) au monoxyde d'azote pour le

personnel concerné par la législation sur le travail est de 25 ppm pendant 8 heures (30

mg/m

) dans la plupart des pays et la limite correspondante pour le NO

est 2 - 3 ppm

(4-6 mg/m

Disponibilité des présentations

INOmax® (monoxyde d'azote) pour inhalation est fourni en bouteilles d'aluminium sous

forme de gaz comprimé sous forte pression (2000 psig [livres par pouce carré]) et est

disponible dans les tailles suivantes :

Taille D : bouteilles portables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d'azote à

température et pression normales, à une concentration de 800 ppm d'azote (volume

livré : 344 litres)

Taille D : bouteilles portables en aluminium contenant 353 litres de monoxyde d'azote à

température et pression normales, à une concentration de 100 ppm d'azote (volume

livré : 344 litres)

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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Taille 88 : bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d'azote

à température et pression normales, à une concentration de 800 ppm d'azote (volume

livré : 1918 litres)

Taille 88 : bouteilles portables en aluminium contenant 1963 litres de monoxyde d'azote

à température et pression normales, à une concentration de 100 ppm d'azote (volume

livré : 1918 litres)

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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PHARMACOLOGIE

Humaine

Pharmacocinétique

L'inhalation du monoxyde d'azote (NO) (40 ppm pendant 2 heures) chez 12 volontaires

en bonne santé n'a entraîné aucun effet particulier sur la pression artérielle (PA)

systolique, la PA diastolique, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire ou la

saturation périphérique en oxygène. Il n'y a pas eu non plus d'effets significatifs sur les

résultats d'examens hématologiques et chimiques sanguins (CTN-NO-93-006). Les

études sur des volontaires adultes normaux, en bonne santé, de l'inhalation de

monoxyde d'azote à des doses allant jusqu'à 128 ppm (une dose supérieure à

n'importe quelle dose utilisée en clinique) n'ont pas fait apparaître de

méthémoglobinémie significative. Les taux maximum de méthémoglobine sont atteints

3 à 5 heures après l'inhalation de NO et le modèle pharmacocinétique a été réalisé sur

des données brutes par Ohmeda (RDR 0076). Le métabolisme du NO a été dépendant

de l'oxygénation de l'hémoglobine des globules rouges chez des sujets en bonne santé

ainsi que chez des patients ayant une insuffisance cardiaque grave (CTN-NO-93-008).

Les données indiquent que l’inactivation du NO a eu lieu dans les globules rouges et

ont suggéré que l'oxyhémoglobine agissait comme donneur d'oxygène en faveur de la

molécule de NO pour sa conversion en nitrate. La fraction de NO inactivé par

conversion stoechiométrique en nitrate et méthémoglobine a paru déterminée par le

rapport oxyhémoglobine/hémoglobine existant dans les globules rouges. Une étude

réalisée chez des volontaires adultes en bonne santé a montré que sur la quantité de

NO absorbée, une partie seulement forme la méthémoglobine et jusqu'à environ 14 %

de ce NO pouvaient être convertis directement en oxydes d'azote dont le volume de

distribution est égal à environ un tiers du poids corporel avec une clairance semblable

au taux de filtration glomérulaire (Young et coll.

). Les données provenant d'une autre

étude menée chez des hommes adultes en bonne santé ont indiqué que la conversion

de NO en NO

- constitue une voie métabolique majeure du NO inhalé chez l'homme et

que plus de 70 % du NO inhalé était excrété sous forme de NO

- dans les urines

(Westfelt et coll.

Pharmacocinétique chez les nouveau-nés :

Une formation de méthémoglobine est attendue au cours du traitement par le

monoxyde d'azote inhalé dans la plage de doses proposées et elle devrait être dose-

dépendante. Le taux de méthémoglobine de patients ne recevant pas de monoxyde

d'azote inhalé est habituellement compris entre 0,2 % et 1 %. Le principal problème lié

à l'augmentation du taux de méthémoglobine est la diminution de la capacité de

transport d'oxygène par le sang. Les taux acceptables de méthémoglobine font l'objet

de débats. La plupart des investigateurs ont retenu comme taux maximum acceptable

une valeur comprise entre 5 % et 10 %.

Les concentrations moyennes de méthémoglobine dans l'étude Ohmeda INO 01/02

sont présentées dans la Figure 1. Comme on le voit, il y a une augmentation dose-

dépendante des taux de méthémoglobine avec un maximum d'environ 5 % (la

concentration prédéfinie de méthémoglobine à partir de laquelle la dose de monoxyde

d'azote inhalé devait être réduite) dans le groupe ayant reçu le médicament à la dose

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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de 80 ppm. Des doses de monoxyde d'azote inhalé de 20 ppm ou moins étaient

associées à des valeurs moyennes de méthémoglobinémie d'environ 1 % ou moins.

F

IGURE

1

T

AUX DE MÉTHÉMOGLOBINE

-

ÉTUDE

O

HMEDA

INO

01/02

(M

OYENNE

±

ÉCART

-

TYPE

)

LÉGENDE : Taux de méthémoglobine (%)

Temps (heures)

Treize des 37 patients recevant 80 ppm de monoxyde d'azote inhalé (35 %) au cours

de cette étude ont eu des taux de méthémoglobine supérieurs à 7 %. L'évolution dans

le temps pour ces patients est présentée dans la Figure 2. Le délai moyen d'atteinte du

pic de méthémoglobine a été de 10,5 ± 9,5 heures. La plupart des patients ont atteint

ce taux au cours des 18 premières heures de traitement, à l'exception d'un patient qui

ne l'a atteint qu'au bout de 40 heures sous monoxyde d'azote inhalé, mettant ainsi en

évidence la nécessité de continuer à surveiller les taux pendant 48 heures après le

NO 80 ppm

NO 20 ppm

NO 5 ppm

Placebo

Time (hours)

Methemoglobin Level (%)

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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début du traitement. Aucun patient recevant 20 ppm ou 5 ppm de monoxyde d'azote

inhalé au cours de cette étude n'a eu de taux de méthémoglobine supérieur à 7 %.

F

IGURE

2

T

AUX DE MÉTHÉMOGLOBINE

-

ÉTUDE

O

HMEDA

INO

01/02

P

ATIENTS AYANT UNE MÉTHÉMOGLOBINÉMIE

0. 0

2. 0

4. 0

6. 0

8. 0

10. 0

12. 0

Methemoglobin Levels (%)

T ime (hours )

1 0 0 5

3 0 0 3

3 0 1 6

3 0 2 9

4 0 0 5

5 0 0 5

6 0 0 3

6 0 0 6

1 7 0 0 4

2 _ 4 0 0 4

2 _ 4 0 0 6

2 _ 7 0 0 3

2 _ 7 0 0 3

Substances modifiant l'hémostase

On pense que le NO endogène régule la cGMP plaquettaire et qu'il a une activité

antiagrégante (Radomski et coll.

). Il existe également une controverse sur le fait de

savoir si l'association de NO inhalé avec d'autres composés pharmaceutiques aux

propriétés anticoagulantes a un éventuel impact synergique ou additif sur l'hémostase.

Dans l'étude ICR 013402, des volontaires randomisés ont reçu un placebo par

inhalation ou 80 ppm de NO inhalé, avec ou sans 5000 E d'héparine, administrée par

voie IV au début de la procédure d'inhalation. La combinaison du NO inhalé avec

l'héparine n'a, en aucun cas, entraîné un allongement du temps de saignement,

éliminant de ce fait l'existence d'effets additifs ou synergiques entre le NO inhalé et un

agent anticoagulant (l'héparine).

Pharmacodynamie

Chez les patients répondeurs à ce traitement en terme d'amélioration de la tension en

oxygène artériel au cours de la ventilation mécanique, la principale réponse

pharmacodynamique au monoxyde d'azote inhalé est habituellement observée dans les

quelques minutes suivant le début du traitement.

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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La principale action du monoxyde d'azote inhalé est de détendre les muscles lisses des

vaisseaux du poumon, provoquant une dilatation des vaisseaux sanguins et, par

conséquent, une augmentation du débit sanguin dans la région atteinte par le

composé.

Pharmacodynamie chez les nouveau-nés :

L'amélioration de la tension en oxygène artériel chez des nouveau-nés hypoxiques au

cours de l'administration de monoxyde d'azote inhalé est souvent provoquée par la

réduction combinée du shunt extrapulmonaire et du shunt intrapulmonaire. L'altération

des échanges gazeux est traditionnellement estimée par des calculs répétés de l'indice

d'oxygénation (IO) des nouveau-nés, avec IO = 100 x (FiO

x PMVR)/ PaO

, où PMVR

est la pression moyenne des voies respiratoires, FiO

est la fraction d'oxygène inspiré

et PaO

est la tension en oxygène artériel en aval du canal artériel. Des contrôles

historiques suggèrent qu'un IO > 40 est corrélé à une mortalité de 80 % et est souvent

utilisé comme valeur seuil pour décider d'un traitement de sauvetage par ECMO.

Tout traitement ayant un impact clinique significatif sur l'insuffisance respiratoire

hypoxémique devrait donc entraîner une baisse significative de l'IO, de préférence une

réduction persistante en dessous de 40, indiquant l'installation d'une oxygénation

acceptable nécessitant des paramètres de ventilation assistée moins agressifs. Le

commanditaire a réalisé une étude de fixation de dose chez des patients de

néonatalogie (CTN-NO-93-003) qui a montré une amélioration rapide (dans un délai de

10 minutes) de l'oxygénation artérielle dès des doses de 10 ppm ou moins, chez une

majorité de nouveau-nés.

Études chez l'animal

Il peut être déduit d'une étude chez des chiens que la concentration létale du

monoxyde d'azote se situe à environ 640 ppm pendant 4 heures, alors qu'une

exposition à 320 ppm de monoxyde d'azote n'est pas létale. (Étude SC940065)

TOXICOLOGIE

Le profil d’innocuité préclinique du monoxyde d’azote a été évalué chez des rats au

moyen d'études d'inhalations répétées pendant un mois d'une durée allant jusqu'à

2 ans. Aucune toxicité âge-spécifique induite par le monoxyde d'azote n'a été établie,

car il n'y a pas eu d'études de toxicité sur de jeunes animaux. Aucune étude sur la

reproduction chez l'animal ou l'homme n'a été réalisée pour évaluer les effets du

monoxyde d'azote sur la fertilité ou les atteintes possibles sur le fœtus en

développement. Le monoxyde d'azote s'est avéré génotoxique sur quelques souches

bactériennes de salmonelles (Test Ames), dans le test du lymphome de la souris, dans

le test des cellules ovariennes du hamster chinois, après exposition in vivo de rats et

sur des lymphocytes humains.

Des rats F344 exposés à des inhalations de 20, 10 ou 5 ppm de NO pendant 20 h/jour

et une durée allant jusqu'à deux ans ont été examinés. Les résultats de cette étude

indiquent qu'il n'y a pas de preuves d'un effet toxique sur les voies respiratoires ou

d'autres organes, après détermination par observations cliniques et ophtalmologiques,

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 24 de 32

l'examen des tissus à l'autopsie, les modifications de poids des organes et du corps, la

pathologie clinique, ainsi que l'examen histopathologique des tissus.

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 25 de 32

Toxicologie chronique après doses répétées

Rapports

Espèce et

système de

test

Dose/

Concentration

Type et durée

de l'étude

Commentaires

SC940063

Étude de détermination de

plages de doses de

monoxyde d'azote (NO)

inhalé par inhalation chez le

rat.

Rats Sprague-

Dawley

0, 80, 200, 300,

400, 500 ppm de

NO dans l'air

Exposition à des

inhalations

uniquement par voie

nasale pendant 6

heures par jour

pendant une période

pouvant atteindre 7

jours

Pas d'effets indésirables en dessous de

200 ppm; augmentations de la

méthémoglobine liées à des doses

supérieures à 200 ppm. Anoxie histotoxique

due à la formation de méthémoglobine,

aboutissant à une mortalité au-dessus de

200 ppm.

RDR-0149 DS

Étude de détermination de

plages de doses de

monoxyde d'azote (NO)

inhalé par inhalation chez le

Rapport supplémentaire

Rats Sprague-

Dawley

0, 200, NO dans

l'air, avec un

groupe recevant

2,2 ppm de NO

dans 200 ppm de

Rapport d'évaluation

des voies respiratoires

en microscopie

électronique d'animaux

exposés pendant 1 à 7

jours.

Augmentation modérée de l'œdème interstitiel

après 1 jour; légère augmentation après 7 jours.

Résultats compatibles avec l'exposition au NO

SC940064

Exposition de 28 jours au

monoxyde d'azote (NO) par

inhalation avec récupération

chez le rat.

Rats Sprague-

Dawley

0, 40, 80, 160,

200, 250 ppm de

NO dans de l'air

avec jusqu'à

3,5 ppm de

dans un

groupe recevant

250 ppm de NO

Exposition

uniquement nasale

pendant 6 heures par

jour, pendant 28

jours, avec des

groupes de

récupération de 28

jours.

Dépassement de dose élevée en rapport avec

le système d'exposition (32 % aux jours 14-15);

mortalité à 200 ppm (n = 1) et 250 (n = 17);

augmentation de la méthémoglobine liée à la

dose à partir de 160 ppm; taux de

méthémoglobine constants à 7, 14, 21, 28 jours;

aucune modification systémique

histopathologique ou hématologique.

RDR-0150-DS

Exposition de 28 jours au

monoxyde d'azote (NO) par

inhalation avec récupération

Rats Sprague-

Dawley

0, 200, NO dans

l'air, avec un

groupe recevant

2,6 ppm de NO

Rapport d'évaluation

des voies

respiratoires en

microscopie

Légères modifications ultrastructurelles des

cellules ciliées respiratoires, alvéolaires de type

2 et des cellules claires compatibles avec une

exposition au NO

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

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Toxicologie chronique après doses répétées

Rapports

Espèce et

système de

test

Dose/

Concentration

Type et durée

de l'étude

Commentaires

chez le rat.

Rapport supplémentaire :

dans 200 ppm de

électronique

d'animaux exposés

pendant 28 jours.

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

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Page 27 de 32

Mutagénicité

Rapports

Catégorie et

système de test

Dose/

Concentration

Type et durée

de l'étude

Commentaires

1303/001-1052 :

Monoxyde d'azote : Mutation inverse dans des

souches de Salmonella typhimurium

nécessitant de l'histidine et dans des

souches d'Escherichia coli nécessitant du

tryptophane.

in vitro/ Salmonella

typhimurium

(TA 98, TA 100, TA 1535, TA

1537) et

E. coli (WP2plcM 101,

WP2uvrApKM101); avec et

sans activation S-9

Jusqu'à 5 000 ppm

de NO en débit

continu;

env. 1 ppm de NO

Mutation inverse

dans les

bactéries

Pas de toxicité

1303/007-1052

Dioxyde d'azote : Mutation inverse dans

deux souches de Salmonella typhimurium

nécessitant de l'histidine.

in vitro/ Salmonella

typhimurium

(TA 100, TA 1535) avec et

sans activation S-9

Jusqu'à 40 ppm de

Mutation inverse

dans les

bactéries

Effet mutagène avec et

sans activation S-9 à

partir de 10 ppm de NO

1303/002-1052

Monoxyde d'azote : Mutation au niveau du

locus de la thymidine kinase (tk) des cellules

L5178Y du lymphome de la souris utilisant la

technique de fluctuation « microtitre ».

Culture in vitro de cellules de

mammifères (cellules L5178Y

de lymphome de souris)

utilisant une exposition à un

milieu liquide.

Jusqu'à 2450 ppm

de NO dans de

l'azote

Mutation du locus

de la thymidine

kinase dans des

cellules de souris

en culture

Effet mutagène au-

dessus de 125 ppm

1303/5-1052

Monoxyde d'azote : Induction d'aberrations

chromosomiques dans des cultures de

cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO).

Aberrations chromosomiques

in vitro dans des cultures de

cellules d'ovaires de hamster

chinois (CHO)

Système de débit

continu

(« Flow thru »)

jusqu'à

1800 ppm

de NO dans l'azote.

Inhibition

mitotique et

aberration

chromosomique

1650 ppm de NO ont

entraîné une inhibition

mitotique de 52 % et

une augmentation des

dommages structurels

des chromosomes.

1303/4-1052

Monoxyde d'azote : Induction des

aberrations chromosomiques dans les

lymphocytes du sang périphérique de volontaires

(humains) après exposition in vivo.

Exposition de sujets humains

in vivo

40 ppm de NO dans

30 % d'O

pendant

2 heures

Analyse de la

métaphase

Aucun signe de lésion

chromosomique

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 28 de 32

Mutagénicité

Rapports

Catégorie et

système de test

Dose/

Concentration

Type et durée

de l'étude

Commentaires

Nguyen et al, 1992. DNA damage and mutation

in human cells exposed to nitric oxide in vitro.

Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3030-3034.

Lymphoblastes humains TK6

0,125, 0,25, 0,375 mL

de NO sous forme de

gaz/ml de milieu de

culture pendant 1 h

Mutation des loci

HPRT et TK

Effet mutagène positif et

cassures d'ADN simple-

brin

Toxicité chronique et étude de cancérogénicité

Rapports

Espèce et

système de test

Dose/

Concentration

Type et durée

de l'étude

Commentaires

N005243

Toxicité chronique et étude de

cancérogénicité du monoxyde d'azote sur

des rats mâles et femelles

Rats F344

0, 5, 10, et 20 ppm

de NO dans de l'air

Exposition par

inhalation corps-

entier pendant 20

h/jour pendant

une période

pouvant atteindre

2 ans

Non cancérogène

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 29 de 32

Références ou bibliographie sélectionnée

Clark R.H., Huckaby J.L., Kueser T.J., et al., Low-dose nitric oxide therapy for persistent

pulmonary hypertension: 1-year follow-up. Journal of Perinatology 2003;23:300-303.

Young J.D., Sear J.W., Valvini E.M., Kinetics of methaemoglobin and serum nitrogen

oxide production during inhalation of nitric oxide in volunteers, Br J Anaesthesia 1996;

76:652-656.

Westfelt U.N., Benthin G., Lundin S., et al., Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate

in man, Br J Pharmacol 1995; 114: 1621-1624. 1621-1624.

Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S., An L-arginine/nitric oxide pathway present

in human platelets regulates aggregation, Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 5139-5197.

IMPORTANT : À LIRE

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 30 de 32

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AU

CONSOMMATEUR

INOmax

monoxyde d'azote pour inhalation

Cette notice constitue la troisième partie d'une monographie de

produit en trois sections publiée lorsque la vente d'INOmax a

été approuvée au Canada et elle est destinée spécifiquement

aux consommateurs. Cette notice n'est qu'un résumé; vous n'y

trouverez pas tous les renseignements concernant INOmax.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des

questions à propos de ce médicament.

À PROPOS DE CE MÉDICAMENT

Pourquoi utiliser ce médicament :

Les bébés qui sont nés à terme ou légèrement prématurés

et chez

lesquels on a diagnostiqué un état appelé insuffisance respiratoire

hypoxique peuvent recevoir de l'INOmax.

Chez un bébé présentant une insuffisance respiratoire hypoxique,

le débit du sang traversant ses poumons est plus faible et il y a de

moins

grandes

quantités

d'oxygène

dans

sang.

Certains

problèmes

médicaux,

comme

l'hypertension

pulmonaire

(une

pression artérielle élevée dans le poumon), une aspiration de

méconium (des substances fécales qui bloquent les poumons) et

une infection peuvent provoquer une insuffisance respiratoire

hypoxique.

Avant de lui prescrire de l'INOmax, le médecin de votre bébé peut

avoir

donné

d'autres

types

traitements

pour

essayer

d'améliorer son état. Si ces autres thérapies n'améliorent pas l'état

de votre bébé, de l'INOmax peut lui être administré.

Mode d'action :

INOmax peut améliorer le débit du sang à travers les poumons en

décontractant

cellules

vaisseaux

sanguins,

leur

permet de s'ouvrir davantage. Cela peut contribuer à augmenter la

quantité d'oxygène qui parvient dans le sang de votre bébé.

Quand est-il déconseillé d'utiliser ce médicament?

INOmax ne doit pas être administré aux bébés dont la circulation

dans le cœur n'est pas normale.

Certains

bébés

peuvent

avoir

insuffisance

respiratoire

hypoxique,

mais qui ne sera pas aidée par INOmax. Il a été

démontré

qu'INOmax

n'était

efficace

l'insuffisance

respiratoire

hypoxique

anomalie

appelée

hernie

diaphragmatique congénitale (lorsque l'intestin se déplace dans la

région des poumons).

INOmax ne doit pas être utilisé chez des bébés prématurés nés

avant 34 semaines de grossesse (depuis leur conception).

Quel est l'ingrédient actif?

Le monoxyde d'azote

Quel sont les ingrédients non médicinaux?

L'azote

Comment ce médicament est-il présenté?

INOmax est un produit médicamenteux qui se présente sous la

forme d'un gaz et qui est conditionné dans des bouteilles de gaz

à des concentrations de 800 et 100 parties par million (ppm).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le médecin de votre bébé l'examinera à la recherche de tous les

effets indésirables, y compris :

une diminution de la capacité du sang à transporter de

l'oxygène

une augmentation de la quantité de dioxyde d'azote inhalé

une aggravation de son état si le traitement par INOmax est

arrêté trop rapidement

INOmax n'est pas indiqué pour une utilisation chez l'adulte.

L'exposition

passive

INOmax

doit

être

évitée

pendant

grossesse et l'allaitement.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Le médecin décidera quand traiter votre bébé par INOmax ou

d'autres médicaments, et supervisera attentivement le traitement.

INOmax

pourrait

être

administré

avec

certains

médicaments

appelés « donneurs de monoxyde d'azote » ou des médicaments

qui peuvent eux-mêmes modifier la capacité de transport de

l'oxygène par le sang.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Dans la mesure où les effets indésirables augmentent avec des

doses thérapeutiques plus importantes de monoxyde d'azote

inhalé, votre bébé recevra une faible dose d'INOmax. INOmax

étant un gaz, la dose est mesurée en parties par million, ou ppm.

Si la dose d'INOmax est, par exemple, de 20 ppm, cela signifie

qu'il y a 20 parties de monoxyde d'azote dans 1 million de

parties du mélange gazeux inhalé.

Le médecin de votre bébé décidera quelle est la bonne dose

d'INOmax à donner à votre bébé et l'administrera dans ses

poumons par le biais d'un système conçu pour l'administration de

monoxyde

d'azote.

système

fournit

bonne

quantité

d'INOmax aux poumons de votre bébé en diluant l'INOmax dans

mélange

d'oxygène

d'air

immédiatement

avant

administration.

Pour la sécurité de votre bébé, les systèmes d'administration

conçus pour l'INOmax sont équipés de dispositifs qui mesurent

en permanence la quantité de monoxyde d'azote, de dioxyde

d'azote et d'oxygène envoyée dans les poumons de votre bébé.

De plus, le sang de votre bébé sera testé pendant toute la durée

du traitement pour s'assurer que rien n'interfère avec la capacité

du sang à transporter l'oxygène.

IMPORTANT : À LIRE

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

Page 31 de 32

Le médecin de votre bébé décidera combien de temps il devra être

traité par INOmax. Habituellement, un bébé reçoit un traitement

par INOmax pendant 4 jours ou moins.

Le traitement par INOmax doit être arrêté progressivement pour

que la circulation dans les poumons de votre bébé puisse s'adapter

au mélange oxygène-air sans INOmax. Par conséquent, lorsque le

traitement de votre bébé par INOmax sera presque terminé, une

réduction graduelle de la quantité d'INOmax qui lui est administrée

sera

supervisée

médecin.

sait

qu'une

hypotension

artérielle peut survenir si le traitement par INOmax est arrêté

soudainement sans avoir d'abord diminué la dose.

Surdose :

En cas de surdose, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service d’urgence d’un hôpital ou

un centre antipoison régional, même en l’absence de

symptômes.

EFFETS INDÉSIRABLES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, le monoxyde d'azote peut avoir des

effets

indésirables.

médecin

votre

bébé

l'examinera

attentivement à la recherche de tous les effets indésirables. Si vous

observez des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans

cette

notice

même

après

votre

bébé

aura

quitté

l'hôpital,

veuillez en informer le médecin de votre bébé.

Effets indésirables à court terme

L'inhalation

monoxyde

d'azote

peut

faire

sorte

globules

rouges

sang

moins

grande

capacité

transporter l'oxygène. Il peut également être nocif d'autres manières

pour les poumons de votre bébé. Le médecin doit surveiller son

sang à la recherche de ces effets, parmi d'autres.

Chez certains bébés atteints d'insuffisance cardiaque, le monoxyde

d'azote inhalé peut entraîner une dégradation de la circulation

sanguine dans le cœur et les poumons.

L'évolution clinique à long terme est inconnue si votre bébé a ces

effets indésirables.

Quand votre bébé reçoit un traitement par INOmax, celui-ci ne

peut

être

arrêté

trop

rapidement.

dose

d'INOmax

sera

progressivement réduite parce que les concentrations d'oxygène

présentes dans le sang de votre enfant pourraient s'aggraver si

l'INOmax est arrêté trop rapidement.

Les autres effets indésirables du monoxyde d'azote inhalé peuvent

inclure : pression artérielle basse, présence de sang dans l'urine,

taux

sucre

élevé

dans

sang,

empoisonnement

sang,

infection et infection de la peau.

monoxyde

d'azote

peut,

dans

certains

cas,

empêcher

sang

coaguler

aussi

bien

d'habitude

provoquer un saignement dans le cerveau ou les poumons.

Effets indésirables à long terme

Les études portant sur le monoxyde d'azote inhalé chez des

nouveau-nés n'ont pas suivi l'état de santé des bébés au-delà de

2 ans, si bien que l'on ne dispose pas d'informations définitives

sur les effets indésirables à long terme. Il y a possiblement des

effets

indésirables

long

terme

pourraient

avoir

répercussions sur le développement des poumons, du cerveau et

de l'aptitude à la marche.

Si votre bébé reçoit un traitement par INOmax, il vous est

recommandé de le faire suivre régulièrement par un médecin

pour une surveillance des signes d'un développement normal,

notamment :croissance,

audition,

développement

physique,

développement

poumons

développement

apprentissages.

Pour obtenir plus d'information sur les effets à long terme d'un

traitement par INOmax administré aux nouveau-nés, la société

fabriquant INOmax s'est engagée auprès de Santé Canada à

collecter

renseignements

supplémentaires

sécurité

d'utilisation. Cette information sur la sécurité d'utilisation sera

collectée

auprès

enfants

plusieurs

stades

leur

développement et continuera jusqu'à ce qu'ils soient âgés d'au

moins 5 ans.

Contrôle des effets indésirables

Le médecin de votre bébé lui administrera la plus faible dose

possible d'INOMAX pour essayer d'éviter tout effet indésirable.

Le médecin de votre bébé le surveillera à la rechercher des effets

indésirables du traitement par INOmax et en diminuera la dose

ou arrêtera complètement le traitement si nécessaire.

Cette liste d'effets indésirables n'est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu pendant l'administration d'INOmax, veuillez

communiquer avec votre médecin.

IMPORTANT : À LIRE

INOmax

(monoxyde d’azote) pour inhalation

INO Therapeutics

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DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez signaler tout effet indésirable soupçonné

associé à l’utilisation de produits de santé au programme

Canada Vigilance de l’une ou l'autre des 3 façons

suivantes :

En ligne au www.healthcanada.gc.ca/medeffect

En composant le numéro sans frais 1 866 234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration des effets

indésirables de Canada Vigilance et en l'envoyant :

Par télécopieur, sans frais, au 1 866 678-6789

ou

Par la poste à :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse préaffranchies, le formulaire

de déclaration des effets indésirables de Canada

Vigilance et les directives de déclaration des effets

indésirables sont disponibles sur le site de MedEffet

MC

Canada à www.healthcanada.gc.ca/medeffect.

REMARQUE : Si vous avez besoin d'information concernant

la prise en charge des effets indésirables, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

programme Canada Vigilance ne fournit pas d'avis

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous

pouvez

obtenir

document

ainsi

monographie

complète du produit préparée pour les professionnels de santé en

communiquant avec le commanditaire, INO Therapeutics, au :

1-877-KNOWINO

Cette notice a été préparée par INO Therapeutics

Date de la dernière révision : 12 février 2014

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