INLYTA Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Axitinib
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
L01EK01
DCI (Dénomination commune internationale):
AXITINIB
Dosage:
7MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Axitinib 7MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
28/56/60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0153228004; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422891
Date de l'autorisation:
2014-03-24

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Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INLYTA

Axitinib

Comprimés dosés à 1 mg, à 3 mg, à 5 mg et à 7 mg

Inhibiteur de kinases – Antinéoplasique

M.D. de

Pfizer Products SRI

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

© Pfizer Canada SRI, 2019

Date de révision :

3 janvier 2020

Numéro de contrôle de la présentation : 233753

Monographie d’INLYTA

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(axitinib)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .............................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .......................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS......................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................... 14

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .................................................................. 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ....................................................................... 20

SURDOSAGE ............................................................................................................ 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................... 23

STABILITÉ ET CONSERVATION ............................................................................ 26

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT................................. 26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...................................................... 28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES............................................................ 28

ESSAIS CLINIQUES.................................................................................................. 29

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................. 34

TOXICOLOGIE ......................................................................................................... 35

RÉFÉRENCES ........................................................................................................... 40

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ............................... 41

Monographie d’INLYTA

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PR

INLYTA

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Comprimés d’axitinib

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Excipients d’importance clinique

Orale

Comprimés à 1 mg, à

3 mg, à 5 mg et à 7 mg

Lactose monohydraté

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section Présentation, composition

et conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

INLYTA (axitinib) est indiqué pour le traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique

(ARM) à cellules claires après l’échec du traitement systémique par une cytokine ou le sunitinib,

un inhibiteur

de la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance de

l’endothélium

vasculaire (VEGFR).

L’efficacité clinique d’INLYTA a été évaluée selon la durée de survie sans progression (SSP)

observée chez des patients atteints d’un ARM dans le cadre d’un essai clinique contrôlé de phase

III comparant INLYTA au sorafénib. La médiane de la SSP a été prolongée de 2 mois chez

l’ensemble des patients traités par INLYTA par rapport aux patients traités par le sorafénib

(rapport des risques instantanés [RRI] = 0,67; intervalle de confiance [IC] à 95 % = 0,54 à 0,81);

parmi les patients précédemment traités par une cytokine, la différence des médianes était de

5,6 mois (RRI = 0,46; IC à 95 % = 0,32 à 0,68), tandis que parmi les patients précédemment

traités par le sunitinib

elle était de 1,4 mois (RRI = 0,74; IC à 95 % = 0,57 à 0,96). Aucune

différence significative n’a été observée quant à la survie globale et la qualité de vie entre les

patients traités par INLYTA et ceux traités par le sorafénib (

voir

ESSAIS CLINIQUES).

INLYTA

doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans

l’administration

de traitements antinéoplasiques.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Dans l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, 123

des 359 patients traités par INLYTA (34 %) avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, aucune

différence sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité d’INLYTA n’a été observée entre ces sujets

et les sujets plus jeunes, mais on ne peut toutefois pas exclure la possibilité

d’une plus grande

sensibilité

chez certains sujets âgés. Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire chez les

Monographie d’INLYTA

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patients âgés de 65 ans ou plus (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants. Lors d’études de

toxicologie,

on a observé une dysplasie du cartilage de conjugaison chez des souris et des chiens

immatures ainsi que des anomalies de la croissance des incisives chez des souris. Les autres

effets toxiques pouvant être préoccupants chez les enfants en raison de l’action antiangiogénique

de l’axitinib

n’ont pas été évalués chez de jeunes animaux. Par conséquent, INLYTA ne doit pas

être administré aux sujets de moins de 18 ans (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et états pathologiques

et

TOXICOLOGIE).

CONTRE-INDICATIONS

INLYTA (comprimés d’axitinib)

est contre-indiqué

chez les patients qui présentent une

hypersensibilité

à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour

obtenir une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

INLYTA

doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans

l’administration

de traitements antinéoplasiques.

INLYTA n’a pas été évalué en présence d’insuffisance hépatique sévère (

voir

Hépatique

ci-

après

Effets indésirables cliniquement

importants :

Hypertension et crises hypertensives (

voir

Cardiovasculaire

ci-après

Thromboembolies

artérielles, parfois mortelles (

voir

Cardiovasculaire

ci-après

Thromboembolies

veineuses, parfois mortelles (

voir

Cardiovasculaire

ci-après

Hémorragies, y compris des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales, et

saignements des voies respiratoires (

voir

Hématologique

ci-après

Perforations gastro-intestinales,

parfois mortelles, et fistules gastro-intestinales (

voir

Gastro-intestinal

ci-après

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (

voir

Neurologique

ci-

après)

Insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie,

parfois mortelle (

voir

Cardiovasculaire

ci-après

Monographie d’INLYTA

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Généralités

INLYTA contient du lactose et ne doit pas être administré aux patients qui ont des troubles

héréditaires d’intolérance au lactose.

Interactions médicament-médicament

L’administration

concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur

puissant des CYP3A4/5 n’est pas

recommandée en raison du risque d’augmentation des concentrations d’axitinib et de toxicité

médicamenteuse. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur

puissant des CYP3A4/5 est

nécessaire, il est recommandé de réduire la dose d’INLYTA (

voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’administration

concomitante avec un inducteur puissant des CYP3A4/5 peut réduire

l’efficacité du médicament et doit donc être évitée. L’emploi d’un inducteur modéré des

CYP3A4/5 peut aussi diminuer la concentration plasmatique d’axitinib

et doit être évité si

possible (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effet sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines

L’effet d’INLYTA sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait

l’objet d’aucune étude. Il convient toutefois d’informer le patient que les étourdissements et la

fatigue comptent parmi les effets signalés pendant le traitement par INLYTA.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude sur le potentiel carcinogène de l’axitinib n’a été menée. L’axitinib

ne s’est pas

révélé mutagène lors d’un test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) effectué in vitro ni

clastogène lors d’un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains réalisé

in vitro. L’axitinib

s’est révélé génotoxique lors d’un test du micronoyau sur moelle osseuse de

souris effectué in vivo (

voir

TOXICOLOGIE).

Cardiovasculaire

Les patients qui présentaient au départ une hypertension non maîtrisée, qui avaient récemment

subi un pontage coronarien ou le pontage d’une artère périphérique ou qui avaient des

antécédents récents d’infarctus du myocarde, d’angine instable, d’insuffisance cardiaque

symptomatique,

d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire, de thrombose

veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire

ont été exclus des études cliniques sur INLYTA.

Hypertension et crises hypertensives

L’hypertension est un effet indésirable courant chez les patients traités par INLYTA (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES), et la tension artérielle (TA) doit être bien maîtrisée avant

l’instauration

du traitement par INLYTA. Pour être admis à l’essai contrôlé de phase III, les

patients devaient présenter une TA diastolique ≤ 90 mmHg et une TA systolique ≤ 140 mmHg.

faut mesurer la TA peu après l’instauration

du traitement (pas plus de 1 semaine après le début

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du traitement par l’axitinib,

puis fréquemment par la suite pour s’assurer qu’elle est bien

maîtrisée); si le patient est hypertendu, on doit rapidement recourir à un traitement

antihypertenseur standard et réduire la dose d’INLYTA

ou interrompre le traitement par

INLYTA, selon le contexte clinique. Si l’hypertension est sévère et persiste malgré le traitement

antihypertenseur ou que le patient présente des signes de crise hypertensive, l’administration

d’INLYTA doit être interrompue (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Au cours de l’ensemble des essais cliniques sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, une hypertension a été signalée chez 344 des 672 patients (51 %) traités

par INLYTA. Elle s’est avérée être de grade 3 ou 4 chez 155 de ces derniers (23 %).

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, une hypertension a été signalée chez 145 des 359 patients recevant INLYTA (40 %) et

103 des 355 patients recevant le sorafénib (29 %). Une hypertension de grade 3 ou 4 a été

observée chez 56 des 359 patients recevant INLYTA (16 %) et 39 des 355 patients recevant le

sorafénib (11 %). Des crises hypertensives ont été signalées chez 2 des 359 patients traités par

INLYTA (< 1 %), et il n’y a eu aucun cas de crise hypertensive chez les patients traités par le

sorafénib. La médiane du temps écoulé entre le début du traitement par INLYTA et l’apparition

de l’hypertension (TA systolique > 150 mmHg ou TA diastolique

> 100 mmHg) était inférieure à

1 mois, et dans certains cas, une hausse de la TA est apparue 4 jours après la première dose

d’INLYTA. L’hypertension était prise en charge au moyen d’un traitement antihypertenseur

standard. L’hypertension a justifié l’abandon du traitement chez 1 des 359 patients recevant

INLYTA (< 1 %) et n’a forcé l’abandon du traitement chez aucun des patients recevant le

sorafénib (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Si le traitement antihypertenseur ne permet pas de normaliser la TA du patient, l’emploi

d’INLYTA est déconseillé. En cas d’interruption

du traitement par INLYTA chez un patient qui

reçoit un antihypertenseur, l’apparition

d’une hypotension est possible et il convient de surveiller

la TA (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

De graves cas de dissection artérielle ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur

de tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont INLYTA, même en l’absence d’hypertension.

Insuffisance cardiaque congestive et cardiomyopathie

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive et de cardiomyopathie

ont été signalés chez des

patients traités par INLYTA depuis la commercialisation du produit. Bon nombre des

manifestations survenues ont nécessité une hospitalisation et certaines ont entraîné la mort. Au

cours d’études cliniques sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, des cas

d’insuffisance cardiaque congestive et de cardiomyopathie

(y compris insuffisance cardiaque,

insuffisance cardiopulmonaire,

dysfonctionnement ventriculaire gauche, baisse de la fraction

d’éjection et insuffisance ventriculaire droite) ont été signalés chez 12 des 672 patients (2 %) qui

ont reçu INLYTA, et 11 patients ont été hospitalisés. Une insuffisance cardiaque congestive ou

une cardiomyopathie de grade 3 ou 4 est survenue chez 7 patients (1 %), et 2 patients (< 1 %)

traités par INLYTA sont morts.

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Dans le cadre d’une étude comparative déterminante de phase III portant sur l’emploi

d’INLYTA dans le traitement des patients atteints d’un ARM, des cas d’insuffisance cardiaque

congestive et de cardiomyopathie (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance

cardiopulmonaire, dysfonctionnement

ventriculaire gauche et insuffisance ventriculaire droite)

ont été rapportés chez 6 des 359 patients (2 %) qui ont reçu INLYTA et chez 3 des 355 patients

(< 1 %) qui ont reçu le sorafénib. Une insuffisance cardiaque congestive ou une cardiomyopathie

de grade 3 ou 4 est survenue chez 2 patients (< 1 %) du groupe INLYTA et 1 patient (< 1 %) du

groupe sorafénib (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Il faut surveiller les patients afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque

congestive ou de cardiomyopathie au début du traitement par INLYTA et de façon périodique

par la suite. La prise en charge de ces manifestations peut nécessiter l’interruption

temporaire ou

définitive du traitement par INLYTA et/ou une réduction de la dose administrée.

Allongement de l’intervalle QT

L’effet d’INLYTA sur l’intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué dans le cadre d’un essai croisé

à répartition aléatoire où 35 sujets en santé ont reçu une dose orale unique de 5 mg d’INLYTA;

cette dose était administrée seule ou avec 400 mg de kétoconazole. Bien que certains inhibiteurs

de tyrosine kinases soient associés à un allongement de l’intervalle

QT, on n’a pas observé de

variations moyennes marquées (> 20 msec) de l’intervalle

QTc dans les 3 heures suivant

l’administration

de la dose d’INLYTA. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité

d’un léger

allongement (< 10 msec) de l’intervalle

QTc.

Baisse de la fréquence cardiaque

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des diminutions

de la fréquence cardiaque sont

survenues (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES

et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacodynamique). La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent

une bradycardie, qui sont considérés à risque de bradyarythmie ou qui reçoivent d’autres

médicaments réduisant la fréquence cardiaque.

Manifestations thromboemboliques artérielles

Au cours de l’ensemble des études cliniques sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, des événements thromboemboliques

artériels ont été signalés chez 19 des

672 patients recevant INLYTA (3 %); 17 (3 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4, et 2 patients

(< 1 %) en sont décédés.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, des événements thromboemboliques artériels de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 4 des

359 patients recevant INLYTA (1 %) et 4 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Un des

359 patients recevant INLYTA (< 1 %) a subi un AVC fatal (aucun patient [0 %] dans le groupe

sorafénib) (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont à risque ou qui ont des

antécédents d’événements thromboemboliques artériels. INLYTA n’a pas été évalué chez les

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patients qui avaient subi un événement thromboembolique artériel au cours des 12 mois

précédents.

Manifestations thromboemboliques veineuses

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des événements thromboemboliques veineux,

notamment des cas de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire fatale, sont survenus. Dans

l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, on a observé ce type d’événement chez 19 des 672 patients (3 %) traités

par INLYTA; 14 (2 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4, et 1 patient (< 1 %) en est décédé.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, des événements thromboemboliques veineux ont été signalés chez 11 des 359 patients

recevant INLYTA (3 %) et 2 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Des événements

thromboemboliques

veineux de grade 3 ou 4 (p. ex., embolie pulmonaire, thrombose veineuse

profonde, et occlusion/thrombose de la veine rétinienne) ont été signalés chez 9 des 359 patients

recevant INLYTA (3 %) et 2 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %).

INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont à risque ou qui ont des

antécédents d’événements thromboemboliques veineux. INLYTA n’a pas été évalué chez les

patients qui avaient subi un événement thromboembolique veineux au cours des 6 mois

précédents.

Endocrinien/métabolisme

Dysfonctionnement thyroïdien

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des cas d’hypothyroïdie

et d’hyperthyroïdie

sont

survenus (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur

le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, on a observé une hypothyroïdie

chez 165 des 672 patients (25 %) traités par INLYTA. Dans l’étude clinique

contrôlée de

phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, une hypothyroïdie

a été

signalée chez 69 des 359 patients recevant INLYTA (19 %) et 29 des 355 patients recevant le

sorafénib (8 %).

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, on a observé une hyperthyroïdie

chez 11 des 672 patients (2 %) traités par

INLYTA. Au cours de l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le

traitement de patients atteints d’un ARM, une hyperthyroïdie a été signalée chez 4 des

359 patients recevant INLYTA (1 %) et 4 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Parmi les

patients qui présentaient un taux de thyréostimuline

(TSH) < 5 μU/mL avant le traitement, une

augmentation de la TSH jusqu’à un taux ≥ 10 μU/mL s’est produite chez 79 des 245 patients

recevant INLYTA (32 %) et 25 des 232 patients recevant le sorafénib (11 %) (

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Il est recommandé d’évaluer le fonctionnement de la glande thyroïde avant d’instaurer le

traitement par INLYTA et de le surveiller périodiquement tout au long du traitement.

Monographie d’INLYTA

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L’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie

doivent être traitées conformément aux pratiques médicales

généralement reconnues afin de maintenir un état euthyroïdien.

Gastro-inte stinal

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des cas de perforation ou de fistule gastro-intestinale

sont survenus, y compris une perforation gastro-intestinale fatale (

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES). Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients

atteints d’un adénocarcinome rénal, on a rapporté une perforation ou une fistule gastro-

intestinale chez 13 des 672 patients (2 %) traités par INLYTA. Dans l’étude clinique contrôlée

de phase III déterminante sur INLYTA pour le traitement de l’ARM, l’un des 359 patients

recevant INLYTA (< 1 %) a présenté une perforation gastro-intestinale (aucun patient dans le

groupe sorafénib). Au cours des études cliniques sur INLYTA, on a signalé une perforation

gastro-intestinale chez 5 des 715 patients (1 %), y compris un décès, et des fistules gastro-

intestinales chez 4 des 715 patients (1 %).

Il est recommandé de surveiller les signes de perforation ou de fistule gastro-intestinale

périodiquement

tout au long du traitement par INLYTA.

Hématologique

Augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des augmentations du taux d’hémoglobine se sont

produites. Des taux d’hémoglobine

dépassant la limite supérieure de la normale ont été observés

chez 31 des 320 patients recevant INLYTA (10 %) et 3 des 316 patients recevant le

sorafénib (1 %). Une augmentation de la masse de globules rouges peut accroître le risque

d’événements thromboemboliques.

Il est recommandé de mesurer le taux d’hémoglobine

et l’hématocrite avant d’instaurer le

traitement par INLYTA, puis périodiquement tout au long du traitement. Si le taux

d’hémoglobine

ou l’hématocrite dépasse la normale, le patient doit être traité conformément aux

pratiques médicales généralement reconnues afin de ramener ce taux à un niveau acceptable.

Hémorragie

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des épisodes hémorragiques, dont certains ont été

fatals, ont été signalés (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’ensemble des études cliniques

ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, une hémorragie a été

signalée chez 173 des 672 patients (26 %) traités par INLYTA; 27 (3 %) de ces cas ont été de

grade 3 ou 4, et 3 patients (< 1 %) en sont décédés. Dans l’étude clinique contrôlée de phase III

déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, des épisodes hémorragiques sont

survenus chez 58 des 359 patients recevant INLYTA (16 %) et 64 des 355 patients recevant le

sorafénib (18 %). Des hémorragies de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 5 des 359 patients

recevant INLYTA (1%) (hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie du tractus

Monographie d’INLYTA

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gastro-intestinal inférieur et méléna) et 11 des 355 patients recevant le sorafénib (3 %). Une

hémorragie fatale est survenue chez 1 des 359 patients recevant INLYTA (< 1 %) (hémorragie

gastrique) et 3 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %).

Étant donné qu’INLYTA n’a pas été étudié auprès de patients présentant des signes de métastase

cérébrale non traitée, ayant subi une embolie pulmonaire au cours des 6 mois précédents ou

ayant présenté une hémorragie active au cours des 3 mois précédents, le traitement par INLYTA

n’est pas recommandé chez ces patients. INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les

patients qui présentent un risque élevé d’hémorragie.

Hépatique

Augmentation des enzymes hépatiques

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) se sont produites chez 74

des 331 patients recevant INLYTA (22 %) et 68 des 313 patients recevant le sorafénib (22 %).

Des augmentations de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 1 des 331 patients recevant INLYTA

(< 1 %) et 5 des 313 patients recevant le sorafénib (2 %) (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Il est recommandé de mesurer les taux d’ALAT, d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de

bilirubine avant d’instaurer le traitement par INLYTA, puis périodiquement

tout au long du

traitement.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude clinique sur INLYTA portant sur l’insuffisance hépatique (n = 24 sujets),

l’exposition systémique à INLYTA était approximativement

2 fois plus élevée chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) comparativement à ceux

ayant une fonction hépatique normale. Il est recommandé de réduire la dose d’INLYTA en

présence d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). INLYTA n’a pas été

évalué auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son

emploi est à éviter dans cette population de patients (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Neurologique

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, un syndrome de leucoencéphalopathie

postérieure réversible (SLPR) est

survenu chez 2 des 672 patients (<1 %) traités par INLYTA.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, 1 des 359 patients recevant INLYTA (< 1 %) a présenté un SLPR; aucun des patients

recevant le sorafénib n’a présenté ce syndrome. Deux autres cas de SLPR ont été signalés dans le

cadre d’autres études cliniques sur INLYTA (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Monographie d’INLYTA

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Le SLPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions,

une léthargie, de la confusion, la cécité et d’autres atteintes visuelles et neurologiques. Le patient

peut également présenter une hypertension légère à sévère. L’imagerie par résonance magnétique

est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SLPR. Le traitement par INLYTA doit être

interrompu chez les patients présentant des signes ou des symptômes de SLPR. On ignore si la

reprise du traitement par INLYTA est sans danger chez les patients ayant déjà présenté un SLPR.

Considérations périopératoires

Problèmes de cicatrisation

Aucune étude officielle n’a été menée afin d’évaluer l’effet d’INLYTA sur la cicatrisation. Étant

donné que les inhibiteurs du VEGF peuvent entraver la cicatrisation, le traitement par INLYTA

doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention

chirurgicale. Après

l’intervention,

la décision de reprendre le traitement par INLYTA doit être fondée sur

l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. L’administration

d’INLYTA doit être interrompue chez les patients présentant une déhiscence de plaie.

Rénal

Insuffisance rénale

L’axitinib

n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. La prudence est de rigueur lorsqu’on

administre INLYTA aux patients atteints de néphropathie terminale. Les analyses

pharmacocinétiques de sous-populations

donnent à penser que la clairance de l’axitinib

change pas de façon significative

en présence d’insuffisance rénale légère à sévère. Aucun

ajustement de la dose fondé sur le fonctionnement rénal n’est nécessaire chez les patients atteints

d’insuffisance rénale légère à sévère (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Protéinurie

Au cours de l’ensemble des études cliniques sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, des cas de protéinurie ont été observés chez 142 des 672 patients (21 %)

traités par INLYTA; 33 (5 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, une protéinurie a été signalée chez 39 des 359 patients recevant INLYTA (11 %) et 26 des

355 patients recevant le sorafénib (7 %). Une protéinurie de grade 3 a été signalée chez 11 des 359

patients recevant INLYTA (3 %) et 6 des 355 patients recevant le sorafénib (2 %) (

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Il est recommandé de surveiller la survenue d’une protéinurie avant d’instaurer le traitement par

INLYTA, puis périodiquement

tout au long du traitement. En cas de protéinurie modérée à

sévère, il est recommandé de réduire la dose d’INLYTA ou d’interrompre le traitement

temporairement.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 12 de 45

Fonction sexuelle/reproduction

D’après les données non cliniques sur l’innocuité, le traitement par l’axitinib

présente un risque

d’altération de la fécondité masculine et féminine (

voir

TOXICOLOGIE).

Troubles cutanés et sous-cutanés

Érythrodysesthésie palmoplantaire

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, une érythrodysesthésie palmoplantaire a été observée chez 216 des

672 patients (32 %) traités par INLYTA; 51 (3 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA pour le traitement de

l’ARM, 98 des 359 patients recevant INLYTA (27 %) et 181 des 355 patients traités par le

sorafénib (51 %) ont présenté une érythrodysesthésie palmoplantaire

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES). Cette manifestation indésirable était de grade 3 chez 18 des 359 patients du

groupe INLYTA (5 %) et 57 des 355 patients du groupe sorafénib (16,1 %). Elle a entraîné une

modification de la dose ou le report temporaire du traitement chez 19 des 359 patients du groupe

INLYTA (5,3 %) et 63 des 355 patients du groupe sorafénib (17,7 %), et l’arrêt du traitement

chez 1 des 359 patients du groupe INLYTA (0,3 %) et 4 des 355 patients du groupe sorafénib

(1,1 %).

Dès que les symptômes apparaissent, il faut envisager de commencer l’application

de traitements

topiques.

Populations particulières

Femmes enceintes

INLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune étude sur INLYTA n’a été menée

auprès de femmes enceintes. Compte tenu de son action antiangiogénique,

on peut s’attendre à ce

qu’INLYTA porte atteinte au fœtus s’il est administré à une femme enceinte.

Lors d’études de toxicité sur le développement chez la souris, l’axitinib s’est révélé tératogène,

embryotoxique

et fœtotoxique après l’exposition

de la mère à des concentrations inférieures à la

dose clinique recommandée chez l’humain (

voir

TOXICOLOGIE).

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant qu’elles

reçoivent INLYTA. Il est recommandé, autant pour les hommes que pour les femmes, d’utiliser

une méthode de contraception efficace au cours d’un traitement par INLYTA.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 13 de 45

Femmes qui allaitent

L’innocuité de l’axitinib durant l’allaitement

n’a pas été établie. On ignore si INLYTA est

excrété dans le lait maternel chez l’humain. L’allaitement doit être interrompu durant le

traitement par INLYTA.

De nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, et INLYTA pourrait donc être

toxique pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants.

On dispose de peu de données sur l’utilisation

d’INLYTA chez les enfants. Lors d’une étude de

détermination de la dose de phase I, l’innocuité

d’INLYTA a été évaluée chez 16 enfants

présentant des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. La dose maximale tolérée a été établie

à 2,4 mg/m

/dose administrée par voie orale deux fois par jour en cycles de 28 jours. Trois cas

d’effet toxique de grade 3 ne limitant pas la dose ont été signalés : augmentation de

l’hémoglobinémie, hypertension et hausse du taux de lipase. Des effets toxiques limitant

la dose

(érythrodysesthésie palmoplantaire et hémorragie intratumorale) sont survenus chez 2 des

5 patients traités à raison de 3,2 mg/m

/dose.

Lors d’études de toxicologie,

on a observé une dysplasie du cartilage de conjugaison

chez des

souris et des chiens immatures ainsi que des anomalies de la croissance des incisives chez des

souris. Les autres effets toxiques pouvant être préoccupants chez les enfants en raison de l’action

antiangiogénique de l’axitinib

n’ont pas été évalués chez de jeunes animaux (

voir

TOXICOLOGIE). Par conséquent, INLYTA ne doit pas être administré aux sujets de moins de

18 ans.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Dans l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, 123

des 359 patients traités par INLYTA (34 %) avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, aucune

différence sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité d’INLYTA n’a été observée entre ces sujets

et les sujets plus jeunes, mais on ne peut toutefois pas exclure la possibilité

d’une plus grande

sensibilité

chez certains sujets âgés. Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire chez les

patients âgés de 65 ans ou plus (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Avant et pendant le traitement par INLYTA, on doit vérifier la présence, ou la survenue, des

affections ou anomalies suivantes : hypertension, signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque

congestive ou de cardiomyopathie,

baisse de la fréquence cardiaque, dysfonctionnement

thyroïdien,

augmentation du taux d’hémoglobine ou de l’hématocrite, symptômes de perforation

gastro-intestinale et formation de fistules, protéinurie,

augmentation des enzymes hépatiques et

hausse de la créatininémie (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypertension et

crises convulsives, Dysfonctionnement thyroïdien, Augmentation du taux d’hémoglobine

et de

l’hématocrite, Perforation gastro-intestinale et formation de fistules, Protéinurie, Augmentation

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 14 de 45

des enzymes hépatiques).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité d’INLYTA a été évaluée auprès de 672 patients atteints d’un ARM. Les données

présentées dans cette section portent sur les 359 patients atteints d’un ARM qui ont été exposés à

INLYTA dans le cadre de l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante comparant

INLYTA au sorafénib (

voir

ESSAIS CLINIQUES).

La durée médiane du traitement a été de 6,4 mois (min.-max. : 0,03-22,0 mois) pour les patients

recevant INLYTA et de 5,0 mois (min.-max. : 0,03-20,1

mois) pour les patients recevant le

sorafénib. La dose a été modifiée ou le traitement a été temporairement retardé en raison d’un

effet indésirable chez 199 des 359 patients recevant INLYTA (55 %) et 220 des 355 patients

recevant le sorafénib (62 %). Le traitement a été abandonné définitivement

en raison d’un effet

indésirable chez 33 des 359 patients recevant INLYTA (9 %) et 46 des 355 patients recevant le

sorafénib (13 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des

événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables potentiellement

graves observés chez les patients recevant INLYTA sont

les suivants : insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie, hypertension et crises

hypertensives, événements thromboemboliques artériels, événements thromboemboliques

veineux, dysfonctionnement

cardiaque, épisodes hémorragiques, perforation gastro-intestinale et

formation de fistules, dysfonctionnement thyroïdien,

augmentation du taux d’hémoglobine

et de

l’hématocrite, complications liées à des problèmes de cicatrisation, SLPR, protéinurie,

érythrodysesthésie palmoplantaire,

augmentation des enzymes hépatiques et anomalies du

développement fœtal (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents, signalés chez au moins 10 % des

patients recevant INLYTA ou le sorafénib.

Monographie d’INLYTA

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(axitinib)

Page 15 de 45

Tableau 1.

Effets indésirables survenus chez au moins 10 % des patients recevant

INLYTA ou le sorafénib

Effet indésirable

a

INLYTA

Sorafénib

(N = 359)

(N = 355)

Tous les

grades

b

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

b

Grade 3

Grade 4

%

%

%

%

%

%

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

< 1

Troubles digestifs

Diarrhée

< 1

Nausées

< 1

Vomissements

< 1

Constipation

Stomatite

< 1

Douleur abdominale

< 1

Dyspepsie

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

Fatigue

< 1

Asthénie

< 1

Inflammation des muqueuses

Anomalies révélées par les essais de laboratoire

Perte pondérale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

< 1

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie

Douleur aux extrémités

< 1

< 1

Troubles du système nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie

Toux

Dyspnée

Troubles cutanés et sous-cutanés

Érythrodysesthésie palmoplantaire ou

syndrome mains-pieds

Éruption cutanée

< 1

Peau sèche

Prurit

Alopécie

Érythème

< 1

Troubles vasculaires

Hypertension

< 1

< 1

Hémorragie

< 1

Pourcentages pour les effets liés au traitement, toutes causes confondues;

Critères terminologiques courants pour les

effets indésirables (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

) du National Cancer Institute, version

3.0;

Comprend < 1 % d’effets de grade 5;

Les manifestations suivantes (termes préférés) entrent dans la catégorie

hémorragie

(fréquence et grades confondus) : épistaxis (6 %), hématurie (3 %), hémoptysie (2 %), hémorragie rectale

(2 %), hémorragie cérébrale (< 1 %), hémorragie gastrique (< 1 %), hémorragie du tube digestif inférieur (< 1 %).

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 16 de 45

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

(< 10 %)

Effets indésirables sélectionnés (tous les grades) qui ont été signalés chez moins de 10 % des

patients traités par INLYTA :

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie (4 %), neutropénie (< 1 %), leucopénie (< 1 %),

polyglobulie

(1 %), thrombocytopénie

(2 %)

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie (1 %), insuffisance

cardiopulmonaire

(< 1 %), dysfonctionnement

ventriculaire gauche (< 1 %), insuffisance

ventriculaire droite (< 1 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

: déshydratation (6 %), hypercalcémie (3 %),

hyperkaliémie

(3 %)

Troubles du système nerveux : étourdissements (9 %), SLPR (< 1 %)

Troubles oculaires : occlusion de l’artère rétinienne (< 1 %)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène (3 %)

Troubles endocriniens : hyperthyroïdie (1 %)

Troubles vasculaires : crises hypertensives (1 %); événements thromboemboliques veineux, y

compris embolie pulmonaire (2 %), occlusion/thrombose de la veine rétinienne (1 %) et

thrombose veineuse profonde (1 %); événements thromboemboliques artériels, y compris

accident ischémique transitoire (1 %), accident vasculaire cérébral (< 1 %) et infarctus du

myocarde (< 1 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis (6 %), hémoptysie (2 %), embolie

pulmonaire (2 %)

Troubles digestifs : douleur au tractus gastro-intestinal supérieur (8 %), hémorroïdes (4 %),

fistules (< 1 %), fistules anales (< 1 %), perforation gastro-intestinale (< 1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur : myalgie (7 %)

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) (2 %)

Troubles cutanés et sous-cutanés : glossodynie (3 %)

Anomalies révélées par les essais de laboratoire : augmentation des lipases (3 %)

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 17 de 45

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Le tableau 2 présente les anomalies le plus souvent révélées par les essais de laboratoire; ces

anomalies ont été signalées chez au moins 10 % des patients recevant INLYTA ou le sorafénib.

Tableau 2. Anomalies révélées par les essais de laboratoire chez au moins 10 % des

patients recevant INLYTA ou le sorafénib

Anomalies révélées

par les essais

de laboratoire

n

INLYTA

n

Sorafénib

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

%

%

%

%

%

%

Hématologiques

Réduction du taux

d’hémoglobine

< 1

< 1

Diminution du taux de

lymphocytes

(nombre absolu)

Réduction du taux de

plaquettes

< 1

Diminution du taux de

globules blancs

< 1

Biochimiques

Augmentation du taux de

créatinine

< 1

Diminution du taux

de bicarbonate

< 1

Hypocalcémie

Augmentation du taux de

phosphatases alcalines

Hyperglycémie

Augmentation du taux

de lipases

Élévation du taux

d’amylase

< 1

Augmentation du taux

d’ALAT

< 1

Augmentation du taux

d’ASAT

< 1

Hypernatrémie

< 1

Hypoalbuminémie

< 1

Hyperkaliémie

Hypoglycémie

< 1

< 1

Hyponatrémie

< 1

< 1

Hypophosphatémie

Critères terminologiques courants pour les effets indésirables (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

) du

National Cancer Institute, version 3.0

ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 18 de 45

Un taux d’hémoglobine dépassant la limite supérieure de la normale a été observé chez 9 % des

patients traités par INLYTA comparativement à 1 % de ceux traités par le sorafénib. Une baisse

des neutrophiles a été observée chez 6 % des patients du groupe INLYTA et chez 8 % de ceux

du groupe sorafénib.

Dans le cadre des essais cliniques,

INLYTA a été associé à des hausses moyennes des TA

systolique et diastolique

statistiquement significatives par rapport au départ. Au 15

jour de

traitement, la TA systolique avait augmenté en moyenne de 8,0 mmHg et la TA diastolique,

5,5 mmHg. Ces hausses de la TA ont été associées à une baisse moyenne de la fréquence

cardiaque d’environ 4 à 6 battements par minute par rapport au départ, ce qui est statistiquement

significatif.

Une hypercalcémie a été observée chez 6 % des patients traités par INLYTA et 2 % de ceux

traités par le sorafénib.

Une hyperbilirubinémie est survenue chez 1 % des patients traités par INLYTA et 1 % des

patients traités par le sorafénib.

Données recueillies après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation

de mise en marché

d’INLYTA. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille

incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas

toujours être établis avec certitude.

Troubles cardiaques :

œdème pulmonaire aigu, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque

congestive, cardiomyopathie,

insuffisance cardiopulmonaire, hausse de la pression veineuse

centrale, dysfonctionnement

diastolique,

baisse de la fraction d’éjection, dysfonctionnement

ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire gauche, cardiomyopathie

liée au stress, œdème

pulmonaire et dysfonctionnement ventriculaire.

Troubles vasculaires :

On a signalé la survenue de dissections artérielles et d’anévrismes

artériels (dont des cas de rupture) en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinases ciblant

le VEGFR, dont INLYTA.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’axitinib

est métabolisé

dans le foie : il subit un métabolisme oxydatif principalement médié par

les CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par la CYP1A2, la CYP2C19 et l’uridine

diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1. La solubilité

aqueuse de l’axitinib dépend du

pH : plus celui-ci est élevé, moins l’axitinib

est soluble.

Selon des études in vitro, l’axitinib

n’inhibe pas la CYP2A6, la CYP2C9, la CYP2C19, la

CYP2D6, la CYP2E1, les CYP3A4/5 ni l’UGT1A1 aux concentrations plasmatiques

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 19 de 45

thérapeutiques. Les études in vitro ont également indiqué que l’axitinib

n’est pas un inducteur de

la CYP1A1, de la CYP1A2 ni des CYP3A4/5.

Les études in vitro sur l’axitinib

ont indiqué un potentiel d’inhibition

de la CYP1A2 et de la

CYP2C8. L’administration

concomitante d’INLYTA avec un substrat de la CYP1A2 (p. ex., la

théophylline)

peut faire augmenter la concentration plasmatique de ce substrat.

Les études in vitro ont indiqué que l’axitinib

inhibe la glycoprotéine P. Cependant, il est peu

probable qu’INLYTA inhibe la glycoprotéine P aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs des CYP3A4/5

L’administration

concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., le

kétoconazole, l’itraconazole,

le voriconazole,

la clarithromycine,

l’atazanavir, l’indinavir, le

néfazodone, le nelfinavir,

le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine) est à éviter en raison du

risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’axitinib. Il est recommandé de choisir

un traitement concomitant dont l’effet inhibiteur

sur les CYP3A4/5 est nul ou minime. Si

l’administration

concomitante d’un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 est nécessaire, il est

recommandé de réduire la dose d’INLYTA (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale

) d’une dose orale unique de 5 mg d’INLYTA ont été respectivement 2 fois et 1,5 fois plus

élevées après l’administration

de kétoconazole, un inhibiteur

puissant des CYP3A4/5, à raison de

400 mg 1 fois par jour pendant 7 jours.

Inducteurs des CYP3A4/5

L’administration

concomitante d’INLYTA avec un inducteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., la

rifampine, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine, la rifapentine et le

phénobarbital) peut réduire l’efficacité du médicament et doit donc être évitée. L’emploi d’un

inducteur modéré des CYP3A4/5 (p. ex., le bosentan, l’éfavirenz, l’étravirine, le modafinil et la

nafcilline) peut aussi diminuer la concentration plasmatique d’axitinib

et doit être évité si

possible. Il est recommandé de choisir un traitement concomitant dont l’effet inducteur sur les

CYP3A4/5 est nul ou minime (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez des sujets volontaires sains, l’ASC moyenne et la C

d’une dose unique de 5 mg

d’INLYTA ont été respectivement 79 % et 71 % moins élevées après l’administration

rifampine, un inducteur puissant des CYP3A4/5, à raison de 600 mg 1 fois par jour pendant

9 jours.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

La solubilité de l’axitinib

diminue lorsque le pH augmente, et l’administration

concomitante de

médicaments qui élèvent le pH gastrique (p. ex., inhibiteurs

de la pompe à protons, antagonistes

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 20 de 45

des récepteurs H

et antiacides) peut entraîner une diminution

de l’exposition

plasmatique à

l’axitinib. Il est recommandé d’éviter la prise d’un antiacide dans les 2 heures qui précèdent et

les 2 heures qui suivent l’administration

d’INLYTA.

L’effet du rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (20 mg 1 fois par jour), sur la

concentration à l’état d’équilibre de l’axitinib

(5 mg 2 fois par jour) a été évalué auprès de

6 patients présentant une tumeur solide. L’ASC moyenne et la C

de l’axitinib

ont diminué de

15 % (rapports des moyennes géométriques de 0,85; IC à 90 % = 0,59 à 1,23) et 42 % (rapport

des moyennes géométriques de 0,58; IC à 90 % = 0,26 à 1,30) respectivement en présence de

rabéprazole, mais l’ampleur de l’effet de l’inhibiteur

de la pompe à protons a varié d’un patient à

l’autre.

Interactions médicament-aliment

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et les produits qui contiennent de l’extrait de

pamplemousse peuvent faire augmenter la concentration plasmatique de l’axitinib

et sont donc

à éviter.

INLYTA peut être administré avec ou sans nourriture (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). La prise d’INLYTA en même temps qu’un repas à teneur modérée en

gras a fait diminuer l’exposition

de 10 % par rapport à la prise à jeun le matin. Un repas riche en

gras et en calories a fait augmenter l’exposition

de 19 % par rapport à la prise à jeun le matin

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été démontrée. Le millepertuis

commun

Hypericum perforatum

) est un inducteur des CYP3A4/5 susceptible d’abaisser la concentration

plasmatique d’axitinib et est donc à éviter.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les effets d’INLYTA sur les résultats des essais de laboratoire n’ont pas été étudiés.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et modification posologique

La posologie initiale recommandée d’INLYTA est de 5 mg 2 fois par jour, par voie orale (

voir

ESSAIS CLINIQUES). INLYTA peut être pris avec ou sans nourriture (

voir

MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les comprimés INLYTA doivent être avalés entiers avec

un verre d’eau.

Il est recommandé de réduire ou d’augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient.

Si INLYTA est bien toléré à la posologie initiale de 5 mg 2 fois par jour et que le patient ne subit

aucun effet indésirable de grade supérieur à 2, selon les critères terminologiques courants pour

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 21 de 45

les effets indésirables (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

[CTCAE]), pendant

deux semaines consécutives, est normotendu et ne prend aucun antihypertenseur, la posologie

peut être portée à 7 mg 2 fois par jour. Par la suite, en utilisant les mêmes critères, la posologie

d’INLYTA peut être portée à un maximum de 10 mg 2 fois par jour si les doses de 7 mg 2 fois

par jour sont bien tolérées.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l’abandon temporaire ou

définitif du traitement par INLYTA ou une réduction de la dose (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). S’il est nécessaire de réduire la dose d’INLYTA, on peut diminuer la dose de

5 mg 2 fois par jour à 3 mg 2 fois par jour, puis à 2 mg 2 fois par jour.

Personnes âgées

Aucune modification

de la dose, de la fréquence d’administration

ou de la voie d’administration

n’est requise chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication

chez les enfants (

voir

INDICATIONS ET USAGE

CLINIQUE

et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d’INLYTA n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique

légère (classe A de Child-Pugh). D’après les données pharmacocinétiques, la dose initiale

d’INLYTA doit être réduite environ de moitié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée (classe B de Child-Pugh). INLYTA n’a pas été évalué auprès de patients atteints

d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son emploi est à éviter dans cette

population

de patients, car on ignore quelle dose initiale

serait appropriée (

voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique

et

MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance

rénale

L’axitinib

n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. La prudence est de rigueur lorsqu’on

administre INLYTA aux patients atteints de néphropathie terminale. Aucun ajustement de la

dose fondé sur le fonctionnement rénal n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance

rénale légère à sévère (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Inhibiteurs puissants des CYP3A4/5

L’administration

concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., le

kétoconazole, l’itraconazole,

le voriconazole,

la clarithromycine,

l’atazanavir, l’indinavir, le

néfazodone, le nelfinavir,

le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine) peut faire augmenter la

concentration plasmatique d’axitinib

et n’est donc pas recommandée (

voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 22 de 45

Dose oubliée

Si le patient vomit ou qu’il oublie une dose, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire : il

doit simplement prendre la dose suivante selon l’horaire habituel.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

En cas de dose excessive d’INLYTA, il n’y a aucun traitement spécifique à administrer.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

l’ARM, un patient a eu des étourdissements (grade 1) après avoir reçu, par erreur, des doses de

20 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Une hypertension, des convulsions

liées à l’hypertension et une hémoptysie fatale comptent

parmi les réactions indésirables observées chez des patients ayant reçu 10 mg ou 20 mg

d’INLYTA 2 fois par jour en début de traitement dans le cadre d’une étude clinique de

détermination de la dose.

Si l’on soupçonne un surdosage, on doit interrompre l’administration d’INLYTA et prodiguer les

soins de soutien qui s’imposent.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Il a été démontré que l’axitinib

inhibe la tyrosine kinase associée au VEGFR-1, au VEGFR-2 et

au VEGFR-3 (récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium

vasculaire). Ces récepteurs

jouent un rôle dans l’angiogenèse pathologique,

la croissance tumorale et l’évolution

métastatique du cancer. On a démontré in vitro que l’axitinib inhibe la prolifération

et la survie

cellulaires endothéliales médiées par le VEGF. In vivo, l’axitinib a inhibé la phosphorylation

VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes exprimant cette protéine cible; on a

aussi observé un retard de la croissance tumorale, une régression tumorale et une inhibition

métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancer.

Pharmacodynamie

Électrocardiographie

Dans un essai croisé à répartition aléatoire, 35 sujets en santé ont reçu une dose orale unique de

5 mg d’INLYTA; cette dose était administrée seule ou le 4

jour d’un traitement de 7 jours par le

kétoconazole (400 mg par jour). La dose de 5 mg d’axitinib

a été associée à une diminution

moyenne de la fréquence cardiaque de 5 battements par minute. INLYTA n’a pas produit de

variations moyennes marquées (> 20 msec) de l’intervalle

QTc dans les 3 heures suivant son

administration,

mais on ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’un léger allongement

(< 10 msec) de l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de 5 mg

d’axitinib 2 fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints d’un

ARM (N = 20)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-

 

(ng.h/mL)

T

max

b

(h)

Moyenne géométrique

(CV [%])

27,8

(79)

(77)

2,00

(1,0-2,5)

CV (%) = coefficient de variation de part et d’autre de la moyenne arithmétique.

Médiane et valeurs minimale et maximale pour le T

Absorption

Après l’administration

d’une dose orale unique de 5 mg, la médiane du temps nécessaire pour

que l’axitinib

atteigne sa concentration maximale a varié entre 2,5 et 4,1 heures. L’administration

quotidienne

produit une accumulation approximativement

1,4 fois plus élevée que

l’administration

d’une dose unique. À des doses de 1 à 20 mg, la pharmacocinétique à l’état

d’équilibre

de l’axitinib

est à peu près linéaire. La biodisponibilité absolue moyenne de l’axitinib

après l’administration

d’une dose orale unique de 5 mg est de 58 %.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 24 de 45

La prise d’INLYTA en même temps qu’un repas à teneur modérée en gras a fait diminuer

l’exposition de 10 % par rapport à la prise à jeun le matin. Un repas riche en gras et en calories a

fait augmenter l’exposition

de 19 % par rapport à la prise à jeun le matin.

Distribution

L’axitinib

se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines; il se lie de préférence

à l’albumine et de façon modérée à l’alpha-1 glycoprotéine

acide.

Chez des patients atteints d’un

ARM (n = 20) ayant reçu des doses de 5 mg 2 fois par jour et n’étant pas à jeun, les moyennes

géométriques (CV [%]) pour la clairance et le volume de distribution

apparent étaient de

38 litres/heure (80 %) et 160 litres (105 %), respectivement.

Biotransformation

L’axitinib

est métabolisé principalement

dans le foie par les CYP3A4/5 et, dans une moindre

mesure, par la CYP1A2, la CYP2C19 et l’UGT1A1.

Excrétion

La demi-vie plasmatique de l’axitinib

varie de 2,5 à 6,1 heures, et l’état d’équilibre

devrait être

atteint en 2 à 3 jours de traitement.

Après l’administration

d’une dose radioactive de 5 mg d’axitinib

par voie orale, environ 41 % de

la radioactivité a été récupérée dans les selles et 23 %, dans l’urine. L’axitinib sous forme

inchangée, représentant 12 % de la dose, était le principal composant identifié dans les selles. On

n’a pas détecté d’axitinib

sous forme inchangée dans l’urine; l’acide carboxylique et le

sulfoxyde, deux métabolites, étaient responsables de la majorité de la radioactivité dans l’urine.

Dans le plasma, le N-glucuroconjugué représentait le composant radioactif prépondérant (50 %

de la radioactivité circulante), tandis que l’axitinib

sous forme inchangée et le métabolite

sulfoxyde étaient chacun responsables d’environ 20 % de la radioactivité circulante. Les

métabolites sulfoxyde et N-glucuroconjugué

exercent, in vitro, une action environ 400 fois et

8000 fois moins puissante, respectivement, que l’axitinib

sur le VEGFR-2.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et origine ethnique :

D’après les analyses démographiques des paramètres

pharmacocinétiques chez des patients atteints d’un cancer métastatique (dont l’ARM) et des

sujets volontaires sains, l’âge, le sexe, le poids, l’origine ethnique, la fonction rénale, le génotype

UGT1A1 et le génotype CYP2C19 n’exercent pas d’effet d’importance clinique.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants

voir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance hépatique :

Les données obtenues in vitro et in vivo indiquent

que l’axitinib

métabolisé principalement dans le foie. Comparativement aux sujets ayant un fonctionnement

hépatique normal, l’exposition systémique après l’administration

d’une dose unique d’INLYTA

Monographie d’INLYTA

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Page 25 de 45

était semblable chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-

Pugh) et approximativement

2 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

modérée (classe B de Child-Pugh). INLYTA n’a pas été évalué auprès de patients atteints

d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (

voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance

rénale :

INLYTA n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. D’après une

analyse pharmacocinétique de sous-populations

de patients (classées selon le fonctionnement

rénal préexistant) regroupant 590 volontaires sains et patients, dont 5 atteints d’insuffisance

rénale sévère (15 mL/min

clairance de la créatinine [Clcr] < 29 mL/min), 64 atteints

d’insuffisance rénale modérée (30 mL/min

Clcr < 59 mL/min) et 139 atteints d’insuffisance

rénale légère (60 mL/min

Clcr < 89 mL/min), la présence d’une insuffisance rénale légère à

sévère n’aurait pas d’effet significatif

sur la pharmacocinétique de l’axitinib.

Des données

existent sur un seul cas de néphropathie terminale.

Monographie d’INLYTA

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STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable de 25 °C; écart acceptable de 15 à 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés INLYTA sont offerts comme suit :

1 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et de forme ovale, portant l’inscription en

creux « Pfizer » d’un côté et « 1 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 1 mg

d’axitinib.

3 mg : comprimés pelliculés

de couleur rouge et de forme ronde, portant l’inscription en

creux « Pfizer » d’un côté et « 3 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 3 mg

d’axitinib.

5 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et de forme triangulaire,

portant

l’inscription

en creux « Pfizer » d’un côté et « 5 XNB » de l’autre; chaque comprimé

contient 5 mg d’axitinib.

7 mg : comprimés pelliculés

de couleur rouge et en forme de losange, portant

l’inscription

en creux « Pfizer » d’un côté et « 7 XNB » de l’autre; chaque comprimé

contient 7 mg d’axitinib.

Les comprimés renferment les excipients suivants : cellulose microcristalline,

lactose

monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et rouge Opadry II comme

ingrédients inactifs. L’enrobage pelliculé rouge Opadry II renferme les ingrédients suivants :

lactose monohydraté, HPMC 2910/hypromellose 15cP, dioxyde de titane, triacétine (triacétate de

glycérol), oxyde ferrique rouge.

Conditionnement

des comprimés INLYTA à 1 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium

contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes]) ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement

des comprimés INLYTA à 3 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium

contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes]) ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement

des comprimés INLYTA à 5 mg :

flacons de 60 comprimés;

Monographie d’INLYTA

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(axitinib)

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plaquettes alvéolées en aluminium

contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes]) ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement

des comprimés INLYTA à 7 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium

contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes]) ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Axitinib

Nom chimique :

N

-méthyl-2-[3-((

E

)-2-pyridine-2-yl-vinyl)-1

H

-indazol-

6-ylsulfanyl]

benzamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

386,47 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

L’axitinib

est une poudre blanche à jaune pâle ayant un

pKa de 4,8. La solubilité de l’axitinib

dans des solutions

aqueuses de pH 1,1 à 7,8 est supérieure à 0,2

g/mL. Le

coefficient de partage (n-octanol/eau) est de 3,5.

Monographie d’INLYTA

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(axitinib)

Page 29 de 45

ESSAIS CLINIQUES

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique

ouverte de phase III avec répartition aléatoire. Des patients (N = 723) atteints d’un ARM dont la

maladie avait évolué pendant ou après l’administration

d’un traitement systémique, notamment

un traitement par le sunitinib,

le bevacizumab, le temsirolimus

ou une cytokine, ont été répartis

au hasard (1:1) pour recevoir INLYTA (n = 361) ou le sorafénib (n = 362). Le paramètre

d’évaluation principal,

soit la SSP, a fait l’objet d’une évaluation centralisée indépendante à

l’insu. Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective, la

survie globale et la qualité de vie.

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Le tableau 4 présente les caractéristiques démographiques des participants à l’étude clinique de

phase III sur INLYTA.

Parmi les 723 patients inscrits à cette étude, 389 (54 %) avaient déjà reçu un traitement à base de

sunitinib,

251 (35 %), un traitement à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron alpha),

59 (8 %), un traitement à base de bevacizumab et 24 (3 %), un traitement à base de temsirolimus.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients du groupe INLYTA

et du groupe sorafénib étaient semblables quant à l’âge, au sexe, à l’origine ethnique, à l’indice

fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), à la région géographique et au

traitement antérieur.

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Tableau 4. Résumé des données démographiques des participants à l’essai de phase III sur

INLYTA (population en intention de traiter)

Caractéristique

INLYTA N = 361

n (%)

Sorafénib N = 362

n (%)

Âge

< 65 ans

238 (66)

238 (66)

≥ 65 ans

123 (34)

124 (34)

Sexe

Homme

265 (73)

258 (71)

Femme

96 (27)

104 (29)

Origine ethnique

Race blanche

278 (77)

269 (74)

Asiatique

77 (21)

81 (22)

Race noire

1 (< 1)

4 (1)

Autre

5 (1)

8 (2)

Indice fonctionnel

ECOG

ECOG 0

195 (54)

200 (55)

ECOG 1

165 (45)

160 (44)

ECOG > 1

1 (< 1)

0 (0)

Région géographique

Amérique du Nord

88 (24)

98 (27)

Europe

187 (52)

170 (47)

Asie

73 (20)

79 (22)

Autre

13 (4)

15 (4)

Pronostic selon la

classification MSKCC

Favorable

100 (28)

101 (28)

Intermédiaire

134 (37)

130 (36)

Mauvais

118 (33)

120 (33)

Non déterminé

9 (2)

11 (3)

Traitement antérieur

À base de sunitinib

192 (53)

195 (54)

À base de cytokine

126 (35)

125 (35)

À base de bevacizumab

31 (9)

29 (8)

À base de temsirolimus

12 (3)

13 (4)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Résultats des études

La dose quotidienne moyenne d’INLYTA était d’environ 5 mg 2 fois par jour. On a observé une

différence statistiquement significative en faveur d’INLYTA, par rapport au sorafénib, pour le

paramètre d’évaluation principal,

soit la SSP (

voir le tableau 5 et les figures 1 à 3

). Le degré

d’augmentation de la SSP médiane dans le groupe axitinib

par rapport au groupe sorafénib

variait selon les sous-groupes stratifiés en fonction du traitement antérieur. Les sous-groupes qui

avaient suivi un traitement antérieur par le temsirolimus

ou le bevacizumab étaient trop petits

pour permettre une évaluation fiable des données d’efficacité. Aucune différence statistiquement

significative

n’a été observée entre les deux groupes de traitement quant à la survie globale.

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Page 31 de 45

Tableau 5. Résultats d’efficacité selon une évaluation indépendante

Le taux de réponse objective était déterminé par une évaluation radiologique

indépendante selon

les critères RECIST. De façon globale, une réponse objective a été confirmée chez 19,4 % (IC à

95 % = 15,4 à 23,9 %) des patients traités par l’axitinib

et 9,4 % (IC à 95 % = 6,6 à 12,9 %) des

patients recevant le sorafénib. Le risque relatif (RR) était de 2,06 (IC à 95 % = 1,41 à 3,00), avec

une valeur

p

bilatérale égale à 0,0001

. Dans le sous-groupe ne répondant pas au sunitinib,

réponse objective a été confirmée chez 11,3 % (IC à 95 % = 7,2 à 16,7 %) des patients recevant

l’axitinib

et 7,7 % (IC à 95 % = 4,4 à 12,4 %) des patients recevant le sorafénib (RR de 1,48 [IC

à 95 % = 0,79 à 2,75]; valeur

p

bilatérale de 0,2169

). Dans le sous-groupe ne répondant pas à la

Critère d’évaluation/

population de l’étude

INLYTA

Sorafénib

RRI (IC à 95 %)

Valeur p

SSP

a,b

Ensemble de la population en

intention de traiter

n = 361

n = 362

Médiane, mois (IC à 95 %)

6,7 (6,3; 8,6)

4,7 (4,6; 5,6)

0,67 (0,54; 0,81)

< 0,0001

Sous-groupe ne répondant pas

au sunitinib

n = 194

n = 195

Médiane, mois (IC à 95 %)

4,8 (4,5; 6,4)

3,4 (2,8; 4,7)

0,74 (0,57; 0,96)

0,0215

Sous-groupe ne répondant pas

à la cytokine

n = 126

n = 125

Médiane, mois (IC à 95 %)

12,1 (10,1; 13,9)

6,5 (6,3; 8,3)

0,46 (0,32; 0,68)

< 0,0001

Survie globale

Ensemble de la population en

intention de traiter

n = 361

n = 362

Médiane, mois (IC à 95 %)

20,1 (16,7; 23,4)

19,2 (17,5; 22,3)

0,97 (0,80; 1,17)

Sous-groupe ne répondant pas

au sunitinib

n = 194

n = 195

Médiane, mois (IC à 95 %)

15,2 (12,8; 18,3)

16,5 (13,7; 19,2)

1,00 (0,78; 1,27)

Sous-groupe ne répondant pas

à la cytokine

n = 126

n = 125

Médiane, mois (IC à 95 %)

29,4 (24,5; NÉ)

27,8 (23,1; 34,5)

0,81 (0,56; 1,19)

IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés (INLYTA/sorafénib); NÉ = non évaluable;

NSS = non statistiquement significatif; SSP = survie sans progression

Temps écoulé entre la répartition aléatoire et la progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues,

selon la première éventualité.

Déterminée par une évaluation radiologique indépendante selon les critères RECIST (

Response Evaluaton

Criteria In Solid Tumors

Valeur

p

bilatérale d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en fonction de l’indice fonctionnel

ECOG et le traitement antérieur (la comparaison est considérée statistiquement significative si la valeur

p

bilatérale

est < 0,023). La valeur

p

unilatérale est < 0,0001 d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en

fonction de l’indice fonctionnel ECOG et le traitement antérieur (la comparaison est considérée statistiquement

significative si la valeur

p

unilatérale est < 0,023).

Valeur

p

bilatérale d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en fonction de l’indice fonctionnel

ECOG. La valeur

p

unilatérale est égale à 0,0107 pour le sous-groupe ne répondant pas au sunitinib et est

inférieure à 0,0001 pour le sous-groupe ne répondant pas à la cytokine d’après le test Mantel-Haenzel sur le

traitement en fonction de l’indice fonctionnel ECOG.

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(axitinib)

Page 32 de 45

cytokine, une réponse objective a été confirmée chez 32,5 % (IC à 95 % = 24,5 à 41,5 %) des

patients recevant l’axitinib

et 13,6 % (IC à 95 % = 8,1 à 20,9 %) des patients recevant le

sorafénib (RR de 2,39 [IC à 95 % = 1,43 à 3,99]; valeur

p

bilatérale de 0,0004

* Valeur

p

unilatérale = 0,0001; ** Valeur

p

unilatérale = 0,1085; *** Valeur

p

unilatérale = 0,0002

Figure 1.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante –

Ensemble de la population de patients

Nombre de sujets à risque

Temps (mois)

INLYTA (n = 361)

Médiane = 6,7 mois

Sorafénib (n = 362)

Médiane = 4,7 mois

RRI = 0,67

IC à 95 % = 0,54 à 0,81

Valeur p = 0,0001

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

INLYTA :

Sorafénib :

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 33 de 45

Figure 2.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante –

Sous-groupe précédemment traité par le sunitinib

Figure 3.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante –

Sous-groupe précédemment traité par une cytokine

INLYTA (n = 194)

Médiane = 4,8 mois

Sorafénib (n = 195)

Médiane = 3,4 mois

RRI = 0,74

IC à 95 % = 0,57 à 0,96

Valeur p = 0,0215

Nombre de sujets à risque

Temps (mois)

Nombre de sujets à risque

INLYTA (n = 126)

Médiane = 12,1 mois

Sorafénib (n = 125)

Médiane = 6,5 mois

RRI = 0,46

IC à 95 % = 0,32 à 0,68

Valeur p < 0,0001

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

INLYTA :

Sorafénib :

INLYTA :

Sorafénib :

Temps (mois)

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 34 de 45

Aucun lien n’a été établi entre l’efficacité d’INLYTA et les caractéristiques démographiques et

pathologiques initiales suivantes : l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région géographique, le

pronostic selon la classification MSKCC et l’indice fonctionnel ECOG.

Dans le cadre de l’étude déterminante, les évaluations de la qualité de vie étaient fondées sur les

scores globaux à deux questionnaires précisés dans le protocole, EuroQoL EQ-5D et FKSI-15,

remplis par le patient lui-même. L’analyse a comparé les patients des deux groupes de

traitement. Les évaluations n’ont révélé aucune différence statistiquement significative

entre le

traitement par l’axitinib

et le traitement par le sorafénib; toutefois, INLYTA a réduit le risque de

17 % par rapport au sorafénib pour le « temps écoulé jusqu’à la détérioration » (paramètre

d’évaluation composite prédéfini), défini comme étant le temps écoulé jusqu’à la première des

éventualités suivantes : décès, progression de la maladie ou détérioration significative de la

qualité de vie d’après le questionnaire FKSI-15 (RRI = 0,83 [IC à 95 % = 0,70 à 0,98]; valeur

p

bilatérale = 0,0282

Valeur

p

unilatérale = 0,0141

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir aussi la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE de la PARTIE I.

Pharmacologie non clinique

Innocuité pharmacologique

Dans les études pharmacologiques sur l’innocuité, aucun effet sur l’appareil respiratoire ou

cardiovasculaire lié à l’axitinib

n’a été observé chez la souris, le rat ou le chien après

l’administration

de doses orales uniques pouvant atteindre 30 mg/kg chez la souris et le chien et

500 mg/kg chez le rat. Des changements hémodynamiques (baisse de la TA et

augmentations/diminutions

de la fréquence cardiaque reliées dans le temps à l’administration

produit par rapport à celle de l’excipient) ont été observés chez la souris après l’administration

de doses répétées de 30 mg/kg/jour (environ 35 fois l’exposition

clinique chez l’humain d’après

l’ASC à la dose initiale

recommandée).

Dans un essai sur les canaux potassiques hERG (

human ether-à-go-go related gene

) chez

l’humain,

on a observé une inhibition

de 7 % à 3 µM, soit la plus forte concentration pouvant

être évaluée. La concentration d’axitinib

nécessaire pour inhiber les canaux hERG à 50 % (CI

est considérée > 3 µM, ce qui signifie qu’il existe une marge de sécurité ≥ 8000 fois l’exposition

clinique chez l’humain d’après la C

à la dose initiale recommandée.

Monographie d’INLYTA

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Page 35 de 45

TOXICOLOGIE

Les propriétés toxicologiques non cliniques de l’axitinib

ont fait l’objet d’études exhaustives,

comme le démontre le tableau 6.

Tableau 6. Principales réactions observées

lors des études de toxicologie sur l’axitinib

Toxicité d’une dose unique

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé curi té

b

Souris/

CD-1

1 jour

2000

Aucune observation

2000

> 2000

Chien/

beagle

1 jour

2000

Changements fécaux (selles non formées,

mucoïdes, décolorées)

2000

> 2000

19,1

Toxicité de doses multiples

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé cu ri té

b

Souris/

CD-1

14 jours

Diminution du gain pondéral

250 (M)/

50 (F)

500 (M)/

250 (F)

351,2 (M)/

23,5 (F)

Diminution du poids du thymus et des

réticulocytes

Mortalité; diminution des paramètres des globules

rouges; diminution du poids des

testicules/épididymes

Souris/

CD-1

28 jours

Aucune observation

Augmentation du TCMH, du VCM et des

réticulocytes; épaississement du cartilage

de conjugaison

Atrophie/dégénérescence des testicules; absence

de corps jaune

Souris/

CD-1

13 ou 26

semaines

Affection odontologique des incisives; diminution

du corps jaune

< 10

< 1,5

Diminution des globules rouges; hyperplasie,

inflammation de la muqueuse cæcale

Mortalité; hypospermie dans les testicules;

épaississement du cartilage de conjugaison;

atrophie de l’utérus

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet

indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); NC = non calculée; M = mâle; F = femelle; TCMH = taux corpusculaire moyen d’hémoglobine; VCM = volume

corpusculaire moyen

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’exposition (ASC) chez les animaux ont été mesurés vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

Administration d’une dose unique suivie d’une période d’observation de 14 jours.

L’étude comportait une période de récupération de 4 semaines faisant suite à une période de traitement de 13 semaines.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

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Tableau 6. Principales réactions observées lors des études de toxicologie sur

l’axitinib

(suite)

Toxicité de doses multiples (suite)

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé curi té

b

Chien/

beagle

14 jours

25/50

Diminution de poids; érythème de la muqueuse

buccale

25/50

50/100

12,5

50/100

Zones sombres sur la muqueuse intestinale, le

rectum, l’estomac

150/300

Mortalité; diminution des réticulocytes

Chien/

beagle

28 jours

Selles anormales (décolorées); retard de

maturation sexuelle, absence de corps jaune ou

petits follicules

< 10

< 0,3

Diminution des réticulocytes; inflammation ou

ulcération de la muqueuse buccale et de la langue;

hémorragie gastro-intestinale, inflammation,

nécrose fibrinoïde des vaisseaux; épaississement

du cartilage de conjugaison; déplétion des grains

de zymogène dans le pancréas avec prolifération

des cellules acineuses ou apoptose accrue des

cellules acineuses

Mortalité; pauvreté en cellules de la moelle

osseuse; cellules géantes multinucléées dans

les testicules

Chien/

beagle

13 ou 26

semaines

Selles anormales (non formées, mucoïdes,

liquides, décolorées)

Mortalité; pauvreté de la moelle osseuse en

cellules érythroïdes; nécrose fibrinoïde des

artérioles avec inflammation dans l’estomac;

déplétion des grains de zymogène dans le pancréas

Chien/

beagle

semaines

1 (M)

Incidence accrue d’anomalies fécales

1 (M)/

6 (F)

3 (M)/

> 6 (F)

0,02 (M)/

0,6 (F)

3 (M)

Diminution du poids des testicules,

dégénérescence/atrophie des testicules et cellules

syncytiales; débris cellulaires intracavitaires de

l’épididyme

6 (M)

Hypospermie de l’épididyme

6 (F)

Incidence accrue d’anomalies fécales

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet

indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); M = mâle; F = femelle

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’exposition (ASC) chez les animaux ont été mesurés vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

L’étude comportait une période de récupération de 4 semaines faisant suite à une période de traitement de 13 semaines.

X/Y où X = dose administrée à partir du jour 1 jusqu’à la 1

dose du jour 9 et Y = dose administrée à partir de la 2

dose du jour 9 jusqu’à la fin

de la période de traitement (jour 14).

Marge de sécurité calculée selon les niveaux d’exposition (ASC) mesurés chez les animaux au jour 1.

L’étude comportait une période de récupération de 8 semaines faisant suite à une période de traitement de 39 semaines.

Monographie d’INLYTA

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(axitinib)

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Tableau 6. Principales réactions observées lors des études de toxicologie sur

l’axitinib

(suite)

Toxicité pour la reproduction et le développement

Reproduction et fertilité – Mâles

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé curi té

b

Souris/

CD-1

≥ 70 jours

Diminution de la densité du sperme

< 10

< 3,6

Diminution de la densité du sperme

(statistiquement significative)

Baisse du nombre de spermatozoïdes, diminution

du poids des testicules

Reproduction et fertilité – Femelles

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé curi té

b

Souris/

CD-1

≥ 15 jours

Diminution de la fertilité et de la viabilité

embryonnaire

< 30

< 10,8

Développement embryofœtal

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sé curi té

b

Souris/

CD-1

JG6 à 17

Ralentissements réversibles de l’ossification

comparables à ceux observés dans le groupe

témoin historique

Palatoschisis, variations courantes de l’ossification

squelettique

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet

indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); JG = jour de gestation

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’expositions (ASC) chez les animaux ont été obtenus vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

Effets sur le développement embryofœtal, et non sur la mère.

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(axitinib)

Page 38 de 45

Toxicité d’une dose unique

Chez la souris et le chien, l’axitinib

a été bien toléré après l’administration

d’une dose unique

pouvant atteindre 2000 mg/kg, comme en témoigne l’absence d’effets indésirables au cours de la

période d’observation de 14 jours.

Toxicité de doses multiples

Les principaux effets toxiques après l’administration

de doses répétées ont été observés dans

l’appareil digestif, le système hématopoïétique,

l’appareil locomoteur (dysplasie du cartilage de

conjugaison et caries dentaires) et les organes reproducteurs chez la souris et le chien, reflétant

souvent l’effet de l’axitinib sur les réseaux vasculaires (

voir le tableau 6

). Les effets toxiques

gastro-intestinaux (hémorragie, inflammation, nécrose fibrinoïde

des vaisseaux) chez le chien

s’accompagnaient, d’un point de vue clinique,

d’incidences accrues de selles anormales, quoique

des augmentations des anomalies fécales aient également été observées chez le chien sans

résultats afférents à l’examen microscopique. Les effets gastro-intestinaux chez la souris se sont

caractérisés par une hyperplasie de la muqueuse et une inflammation dans le cæcum et le côlon

après 6 mois de traitement. Les effets sur le système hématopoïétique

reflétaient principalement

un effet sur les globules rouges circulant dans l’organisme et ont été observés au cours d’études

d’une durée d’au moins 14 jours chez la souris et le chien. On a observé une dysplasie du

cartilage de conjugaison

chez des souris et des chiens immatures ayant reçu l’axitinib

pendant au

moins 1 mois, ainsi que des caries dentaires chez des souris traitées pendant plus de 1 mois. Des

effets sur les organes reproducteurs mâles ont été décelés au niveau des testicules/de l’épididyme

(diminution

du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, baisse du nombre de cellules

germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de formes anormales) chez la souris et le chien. Les

observations au niveau des organes reproducteurs des femelles chez la souris et le chien

comprenaient des signes de retard de la maturation sexuelle, une diminution

du corps jaune ou

l’absence de corps jaune, une diminution

du poids de l’utérus et une atrophie de l’utérus. Une

réversibilité partielle ou complète a été démontrée pour les effets toxiques sur l’appareil digestif,

le système hématopoïétique,

l’appareil locomoteur et les organes reproducteurs observés après

13 ou 39 semaines de traitement. Des marges de sécurité associées aux principaux effets toxiques

ont été déterminées dans la marge thérapeutique ou sous-thérapeutique.

Effets toxiques sur la reproduction et le développement

Fonction de reproduction et fertilité des mâles et femelles

L’axitinib

présente un potentiel d’altération de la fonction de reproduction et de la fertilité chez

l’humain. Après au moins 70 jours de traitement, l’axitinib

n’a pas nui à l’accouplement ni à la

fertilité chez les souris mâles à toutes les doses évaluées. Cependant, des diminutions du poids

des testicules, de la densité du sperme et du nombre de spermatozoïdes ont été notées après au

moins 70 jours de traitement.

Chez la souris femelle, des diminutions de la fertilité et de la

viabilité

embryonnaire ont été observées à toutes les doses évaluées après au moins 15 jours de

traitement par l’axitinib.

Comme l’indique le tableau 6, la dose sans effet indésirable observable

pour ces effets n’a pas été déterminée.

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(axitinib)

Page 39 de 45

Développement embryofœtal

Chez des souris gravides exposées à l’axitinib, on a observé une incidence accrue de

palatoschisis et des variations courantes dans l’ossification

squelettique à des concentrations

sous-thérapeutiques (

voir le tableau 6

Cancérogénicité

L’axitinib

n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Génotoxicité

L’axitinib

a fait l’objet d’une série de tests de toxicologie génétique, notamment un test de

mutation bactérienne inverse (test d’Ames) effectué

in vitro, un test d’aberrations

chromosomiques sur lymphocytes humains et un test du micronoyau sur moelle osseuse de

souris effectué in vivo. L’axitinib

ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène lors de ces tests;

cependant, le test du micronoyau sur moelle osseuse de souris in vivo a démontré que l’axitinib

est aneugène à des niveaux d’exposition

(ASC) > 18 350 ng

h/mL.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 40 de 45

RÉFÉRENCES

Baffert F, Le T, Sennino B, Thurston G, Kuo CJ, Hu-Lowe D, McDonald DM. Cellular

changes in normal blood capillaries undergoing regression after inhibition

of VEGF

signaling.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2006;290(2):H547–559.

Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini

ML, Hallin ME, Wickman GR, Rewolinski

et al

Nonclinical

anti-angiogenesis and anti-tumor activities of axitinib

(AG-013736), an oral,

potent, and selective inhibitor

of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases

1, 2, 3.

Clin Cancer Res

2008;14(22):7272–7283.

Liu G, Rugo HS, Wilding

G, McShane TM, Evelhoch JL, Ng C,

et al

. Dynamic contrast-

enhanced magnetic resonance imaging as a pharmacodynamic measure of response after

acute dosing of AG-013736,

an oral angiogenesis inhibitor,

in patients with advanced solid

tumors: results from a phase I study.

J Clin Oncol

2005;23:5464–5473.

Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, O’Brien S, Sennino B, Nakahara T,

et al

. Rapid

vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition.

J Clin Invest

2006;116(10):2610–2621.

Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Hutson TE, Szczylik C,

et al

. Comparative

effectiveness of axitinib

versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A

randomized phase 3 trial.

Lancet

2011;378 (9807):1931-1939.

Rini BI, Wilding

G, Hudes G, Stadler WM, Kim S, Tarazi J,

et al

. Phase II study of axitinib

in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma.

J Clin Oncol

2009;27:4462-4468.

Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, Wilding

G, Hudes GR, Bolte O,

et al

. Axitinib

treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study.

Lancet Oncol

2007;8(11):975–984.

Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM,

et al

. Phase I trial of the

oral antiangiogenesis

agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors:

pharmacokinetic and clinical results.

J Clin Oncol

2005;23(24):5474-5483.

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Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 41 de 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR

LE CONSOMMATEUR

PR

INLYTA

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(comprimés d’axitinib)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de

la « monographie de produit » publiée à la suite de

l’homologation d’INLYTA pour la vente au Canada et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet d’INLYTA. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

INLYTA est utilisé dans le traitement des adultes qui sont atteints

d’un cancer du rein (adénocarcinome rénal) métastatique (s’étant

propagé à d’autres parties du corps) et qui ont reçu d’autres

traitements.

Les effets de ce médicament :

INLYTA cible spécifiquement l’activité de certaines enzymes,

appelées tyrosine kinases, qui jouent un rôle majeur dans la

transmission des signaux chimiques requis pour certains processus

cellulaires cruciaux. INLYTA prévient la croissance de vaisseaux

sanguins dans les tissus avoisinants d’une tumeur solide et prévient

la croissance de cellules cancéreuses.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas INLYTA si :

vous êtes allergique (hypersensible) à l’axitinib ou à l’un

des autres ingrédients d’INLYTA, énumérés à la section

Les ingrédients non médicinaux : ».

L’ingrédient médicinal :

Axitinib

Les ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose

sodique, stéarate de magnésium et rouge Opadry

II. L’enrobage

pelliculé rouge Opadry

II renferme les ingrédients suivants :

lactose monohydraté, HPMC 2910/hypromellose 15cP, dioxyde de

titane, triacétine (triacétate de glycérol) et oxyde ferrique rouge.

La présentation :

INLYTA est offert en comprimés pour la voie orale contenant

1 mg, 3 mg, 5 mg ou 7 mg d’axitinib.

Les comprimés INLYTA à 5 mg sont pelliculés, de forme

triangulaire, et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un côté

et « 5 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 1 mg sont pelliculés, de forme ovale,

et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un côté et

« 1 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 3 mg sont pelliculés, de forme ronde,

et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un côté et

« 3 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 7 mg sont pelliculés, ont la forme

d’un losange et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un

côté et « 7 XNB » de l’autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

INLYTA doit être prescrit et administré par un médecin qui a de

l’expérience dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

INLYTA n’a pas été étudié chez des patients dont le foie

fonctionne très mal (insuffisance hépatique sévère).

Les effets secondaires graves suivants peuvent survenir lors du

traitement par INLYTA :

tension artérielle élevée (hypertension) et

crise hypertensive;

caillot sanguin dans une veine ou une artère;

saignement (dans le cerveau, l’appareil respiratoire ou

l’appareil digestif);

perforation gastro-intestinale (déchirure de l’estomac ou de

la paroi intestinale) pouvant entraîner la mort;

syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible;

les symptômes peuvent inclure des maux de tête, de la

confusion, des convulsions et une perte de vision;

troubles cardiaques pouvant être mortels.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser INLYTA si :

vous souffrez d’hypertension artérielle et de

complications liées à celle-ci, par exemple une

séparation des couches de la paroi d’une artère

(dissection artérielle);

vous avez des problèmes de glande thyroïde;

vous avez récemment eu un problème lié à la formation

d’un caillot dans une veine ou une artère, par exemple

un accident vasculaire cérébral (AVC), une crise

cardiaque, une embolie ou une thrombose;

vous avez des problèmes de saignement;

vous avez une plaie non guérie à la suite d’une

intervention chirurgicale ou si une intervention

chirurgicale est planifiée pour vous;

vous avez des problèmes de foie ou de reins;

vous souffrez d’un trouble digestif;

vous souffrez d’un trouble neurologique;

vous avez des problèmes cardiaques;

vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse. INLYTA

peut nuire à la fécondité des hommes et des femmes;

vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. On ignore si

INLYTA passe dans le lait maternel. Vous et votre

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Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 42 de 45

médecin devez décider s’il est préférable pour vous de

prendre INLYTA ou d’allaiter. Vous ne devez pas faire les

deux;

vous souffrez d’intolérance au lactose, un trouble

héréditaire rare.

Emploi chez les enfants (moins de 18 ans) :

Il n’est pas recommandé d’administrer INLYTA aux enfants, car

son emploi n’a pas été étudié chez des sujets de moins de 18 ans.

Contraception :

INLYTA peut causer des anomalies congénitales.

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le

traitement par INLYTA et ne doivent pas non plus

planifier une grossesse.

Les hommes et les femmes doivent recourir à la

contraception pendant le traitement par INLYTA.

Consultez votre médecin au sujet des méthodes de

contraception efficaces.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement par

INLYTA, appelez votre médecin sans tarder.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Prise concomitante d’autres médicaments :

Si vous prenez d’autres médicaments, qu’il s’agisse de

médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de vitamines ou de

produits à base de plantes médicinales, vous devez en informer

votre médecin. INLYTA et certains autres médicaments peuvent

interagir entre eux et causer des effets secondaires graves.

Il est particulièrement important d’informer votre médecin si

vous prenez :

de la dexaméthasone (un stéroïde);

un médicament contre l’asthme, la tuberculose, l’épilepsie

(anticonvulsivant), une infection bactérienne

(antibiotique), une infection à levures (antifongique), la

dépression ou le VIH/sida;

un médicament à base de plantes médicinales (tel que le

millepertuis commun);

un antiacide, comme le rabéprazole, qu’il faut éviter de

prendre 2 heures avant et 2 heures après la prise

d’INLYTA.

Sachez quels médicaments vous prenez. Conservez une liste de tous

vos médicaments et montrez-la à votre médecin ou à votre

pharmacien chaque fois que vous recevez une nouvelle ordonnance.

Ne prenez aucun autre médicament en même temps qu’INLYTA

sans en avoir d’abord parlé à votre médecin.

De plus, évitez de boire du jus de pamplemousse ou de manger du

pamplemousse, car ce fruit peut modifier la quantité d’INLYTA

présente dans votre organisme.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez INLYTA exactement comme vous l’a prescrit votre

médecin.

Dose initiale habituelle : 5 mg 2 fois par jour, par voie orale, avec

ou sans nourriture.

Dose maximale : 10 mg 2 fois par jour.

Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau.

Évitez de boire du jus de pamplemousse ou de manger du

pamplemousse, car ce fruit peut modifier la quantité d’INLYTA

présente dans votre organisme.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris trop de comprimés INLYTA,

communiquez immédiatement avec votre médecin, le centre

antipoison de votre région ou l’urgence du centre hospitalier le

plus proche, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous vomissez ou oubliez une dose d’INLYTA, ne

prenez pas une dose supplémentaire : prenez simplement

la dose suivante à l’heure habituelle. Appelez votre

médecin sans tarder si vous prenez une trop grande

quantité d’INLYTA.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES

À PRENDRE

INLYTA peut causer les effets secondaires graves suivants :

tension artérielle élevée;

diminution du fonctionnement de la glande thyroïde

(hypothyroïdie);

aggravation d’un problème de saignement;

caillot sanguin dans une veine, une artère ou un poumon;

déchirure de la paroi intestinale (perforation de

l’intestin).

Effets secondaires très fréquents (pouvant survenir chez au moins

1 personne sur 10) :

diminution du fonctionnement de la glande thyroïde

(hypothyroïdie) s’accompagnant de symptômes tels que

fatigue, constipation, sécheresse de la peau et gain de

poids;

diarrhée (selles fréquentes ou molles);

nausées;

vomissements;

constipation;

irritation de la bouche, de la langue ou de la gorge;

douleurs abdominales;

maux d’estomac;

fatigue ou sensation de faiblesse;

enrouement (trouble de la voix);

diminution de l’appétit;

perte de poids;

douleurs articulaires;

douleurs aux extrémités;

maux de tête;

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MD

(axitinib)

Page 43 de 45

altération du goût;

présence de protéines dans l’urine;

toux;

essoufflement;

syndrome mains-pieds : éruptions cutanées, rougeurs,

démangeaisons ou desquamation (peau qui pèle);

peau sèche;

démangeaisons;

perte de cheveux;

rougeurs sur la peau;

tension artérielle élevée;

saignements (saignement de nez, sang dans les urines,

saignement rectal, toux accompagnée de crachats de sang).

Effets secondaires courants (pouvant survenir chez au moins

1 personne sur 100, mais chez moins de 10 personnes sur 100) :

étourdissements;

douleurs au haut du ventre;

douleurs musculaires;

déshydratation;

diminution du nombre de globules rouges dans le sang;

hémorroïdes;

bourdonnement d’oreilles;

augmentation de la lipase (enzyme du pancréas);

caillot sanguin dans un poumon;

formation d’un caillot sanguin dans une veine profonde;

certains troubles vasculaires de la rétine;

augmentation du nombre de globules rouges dans le sang;

épisodes passagers s’apparentant à un AVC;

augmentation de la fonction thyroïdienne (hyperthyroïdie)

s’accompagnant de symptômes tels que perte de poids

rapide, transpiration et rythme cardiaque plus rapide;

excès de bilirubine dans le sang pouvant causer un

jaunissement de la peau;

douleur à la langue;

insuffisance rénale;

troubles cardiaques.

Effets secondaires peu courants (pouvant survenir chez au moins

0,1 personne sur 100, mais chez moins d’une personne sur 100) :

augmentation rapide et sévère de la tension artérielle (crise

hypertensive);

perte de la vision d’un œil (occlusion de l’artère

rétinienne);

trouble neurologique appelé « syndrome de

leucoencéphalopathie postérieure réversible »

s’accompagnant de symptômes tels que maux de tête,

convulsions, léthargie, confusion, cécité et autres troubles

visuels.

Consultez votre médecin si vous avez des effets secondaires qui

vous dérangent ou qui persistent. Cette liste ne comprend pas tous

les effets secondaires possibles liés à INLYTA. Renseignez-vous

auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez

à votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

sévères

Dans

tous

les

cas

Très fréquent

Tension artérielle élevée

Saignements (saignement de

nez, sang dans les urines,

saignement rectal, toux

accompagnée de crachats de

sang)

Fréquent

Troubles cardiaques

(cardiomyopathie)

accompagnés de symptômes

tels que fatigue,

essoufflement, enflure des

pieds, des chevilles, des

jambes et de l’abdomen

Peu fréquent

Diminution du

fonctionnement de la glande

thyroïde (hypothyroïdie)

s’accompagnant de

symptômes tels que fatigue,

constipation, sécheresse de la

peau et gain de poids

Caillot de sang dans une

veine ou une artère (types de

vaisseaux sanguins)

Perforation de l’intestin

(déchirure de la paroi

intestinale)

Très rare

Dissection artérielle

(apparition subite d’une

douleur sévère dans le dos, la

poitrine ou l’abdomen)

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Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 44 de 45

Anévrisme artériel

(dilatation localisée d’une

artère dans la poitrine, le

cœur, le cerveau, un bras ou

une jambe) :

les symptômes,

qui varient selon le siège,

comprennent toux, toux avec

expulsion de sang, douleur

vive inexpliquée dans le haut

du cou ou le dos, difficulté à

avaler, enrouement et

pulsation inhabituelle dans la

poitrine ou l’abdomen

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise d’INLYTA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés INLYTA à une température

ambiante stable de 25 °C (écart acceptable de 15 à 30 °C).

Conservez ce médicament dans son emballage d’origine.

Ne prenez pas ce médicament si la date de péremption

indiquée sur l’emballage et l’étiquette est dépassée.

Ne prenez pas ce médicament si son emballage est

endommagé ou a été ouvert.

Gardez INLYTA, et tout autre médicament, hors de la portée

et de la vue des enfants.

Comme tout autre médicament, INLYTA ne doit pas être

jeté dans les eaux d’égout ou les ordures ménagères.

Demandez à votre pharmacien comment vous défaire des

médicaments dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures

visent à protéger l’environnement.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

-

par télécopieur, au numéro sans frais

1

866

678

6789

- par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la prise en charge des effets secondaires,

veuillez communiquer avec votre professionnel de la

santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas

de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 45 de 45

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du

produit, préparée pour les professionnels de la santé, à l’adresse

suivante : www.pfizer.ca, ou en communiquant avec le promoteur,

Pfizer Canada SRI au 1-800-463-6001 (Service de l’information

pharmaceutique).

Pfizer Canada SRI a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 3 janvier 2020

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