INLYTA Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Axitinib
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
L01EK01
DCI (Dénomination commune internationale):
AXITINIB
Dosage:
7MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Axitinib 7MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
28/56/60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0153228004
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02422891
Date de l'autorisation:
2014-03-24

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 1 de 56

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INLYTA

Axitinib

Comprimés dosés à 1 mg, à 3 mg, à 5 mg et à 7 mg

Inhibiteur de kinases – Antinéoplasique

M.D. de Pfizer Products SRI

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec)

H9J 2M5

© Pfizer Canada SRI, 2021

Date de révision :

28 septembre 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 245813

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 2 de 56

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS.................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 5

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 27

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 29

SURDOSAGE ................................................................................................................... 31

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 32

STABILITÉ ET CONSERVATION................................................................................. 34

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.................................. 34

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 36

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES............................................................... 36

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 37

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 45

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 46

RÉFÉRENCES.................................................................................................................. 50

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.................................. 51

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 3 de 56

PR

INLYTA

MD

Comprimés d’axitinib

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Excipients d’importance clinique

Orale

Comprimés à 1 mg, à

3 mg, à 5 mg et à 7 mg

Lactose monohydraté

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section Présentation, composition

et conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

INLYTA (axitinib) est indiqué pour le traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique

(ARM) à cellules claires après l’échec du traitement systémique par une cytokine ou le

sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance de

l’endothélium vasculaire (VEGFR).

L’efficacité clinique d’INLYTA a été évaluée selon la durée de survie sans progression (SSP)

observée chez des patients atteints d’un ARM dans le cadre d’un essai clinique contrôlé de

phase III comparant INLYTA au sorafénib. La médiane de la SSP a été prolongée de 2 mois

chez l’ensemble des patients traités par INLYTA par rapport aux patients traités par le

sorafénib (rapport des risques instantanés [RRI] = 0,67; intervalle de confiance [IC] à 95 % =

0,54 à 0,81); parmi les patients précédemment traités par une cytokine, la différence des

médianes était de 5,6 mois (RRI = 0,46; IC à 95 % = 0,32 à 0,68), tandis que parmi les patients

précédemment traités par le sunitinib elle était de 1,4 mois (RRI = 0,74; IC à 95 % = 0,57 à

0,96). Aucune différence significative n’a été observée quant à la survie globale et la qualité de

vie entre les patients traités par INLYTA et ceux traités par le sorafénib (voir ESSAIS

CLINIQUES).

INLYTA, en association avec le pembrolizumab, est indiqué pour le traitement des adultes

atteints d’un adénocarcinome rénal (AR) à un stade avancé ou métastatique qui n’ont jamais

reçu de traitement à action générale contre un AR métastatique (voir ESSAIS CLINIQUES).

INLYTA doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans

l’administration de traitements antinéoplasiques.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 4 de 56

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Dans l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, 123 des

359 patients traités par INLYTA (34 %) avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, aucune

différence sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité d’INLYTA n’a été observée entre ces sujets et

les sujets plus jeunes, mais on ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une plus grande

sensibilité chez certains sujets âgés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients

âgés de 65 ans ou plus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants. Lors d’études de

toxicologie, on a observé une dysplasie du cartilage de conjugaison chez des souris et des chiens

immatures ainsi que des anomalies de la croissance des incisives chez des souris. Les autres effets

toxiques pouvant être préoccupants chez les enfants en raison de l’action antiangiogénique de

l’axitinib n’ont pas été évalués chez de jeunes animaux. Par conséquent, INLYTA ne doit pas être

administré aux sujets de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et états pathologiques et TOXICOLOGIE).

CONTRE-INDICATIONS

INLYTA (comprimés d’axitinib) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une

hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir

une liste complète, veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 5 de 56

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

INLYTA contient du lactose et ne doit pas être administré aux patients qui ont des troubles

héréditaires d’intolérance au lactose.

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 n’est pas

recommandée en raison du risque d’augmentation des concentrations d’axitinib et de toxicité

médicamenteuse. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 est

nécessaire, il est recommandé de réduire la dose d’INLYTA (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L’administration concomitante avec un inducteur puissant des CYP3A4/5 peut réduire l’efficacité du

médicament et doit donc être évitée. L’emploi d’un inducteur modéré des CYP3A4/5 peut aussi

diminuer la concentration plasmatique d’axitinib et doit être évité si possible (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Mises en garde et précautions importantes

INLYTA doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans

l’administration de traitements antinéoplasiques.

INLYTA n’a pas été évalué en présence d’insuffisance hépatique sévère (voir Hépatique ci-

après).

Effets indésirables cliniquement importants :

Hypertension et crises hypertensives (voir Cardiovasculaire ci-après)

Thromboembolies artérielles, parfois mortelles (voir Cardiovasculaire ci-après)

Thromboembolies veineuses, parfois mortelles (voir Cardiovasculaire ci-après)

Hémorragies, y compris des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales, et saignements

des voies respiratoires (voir Hématologique ci-après)

Perforations gastro-intestinales, parfois mortelles, et fistules gastro-intestinales (voir

Gastro-intestinal ci-après)

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (voir Neurologique ci-après)

Insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie, parfois mortelle (voir

Cardiovasculaire ci-après)

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 6 de 56

Effet sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines

L’effet d’INLYTA sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet

d’aucune étude. Il convient toutefois d’informer le patient que les étourdissements et la fatigue

comptent parmi les effets signalés pendant le traitement par INLYTA.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude sur le potentiel carcinogène de l’axitinib n’a été menée. L’axitinib ne s’est pas révélé

mutagène lors d’un test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) effectué in vitro ni clastogène

lors d’un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains réalisé in vitro. L’axitinib

s’est révélé génotoxique lors d’un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris effectué in vivo

(voir TOXICOLOGIE).

Cardiovasculaire

Les patients qui présentaient au départ une hypertension non maîtrisée, qui avaient récemment subi

un pontage coronarien ou le pontage d’une artère périphérique ou qui avaient des antécédents récents

d’infarctus du myocarde, d’angine instable, d’insuffisance cardiaque symptomatique, d’accident

vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire, de thrombose veineuse profonde ou d’embolie

pulmonaire ont été exclus des études cliniques sur INLYTA.

Hypertension et crises hypertensives

L’hypertension est un effet indésirable courant chez les patients traités par INLYTA (voir EFFETS

INDÉSIRABLES), et la tension artérielle (TA) doit être bien maîtrisée avant l’instauration du

traitement par INLYTA. Pour être admis à l’essai contrôlé de phase III, les patients devaient

présenter une TA diastolique ≤ 90 mmHg et une TA systolique ≤ 140 mmHg. Il faut mesurer la TA

peu après l’instauration du traitement (pas plus de 1 semaine après le début du traitement par

l’axitinib, puis fréquemment par la suite pour s’assurer qu’elle est bien maîtrisée); si le patient est

hypertendu, on doit rapidement recourir à un traitement antihypertenseur standard et réduire la dose

d’INLYTA ou interrompre le traitement par INLYTA, selon le contexte clinique. Si l’hypertension

est sévère et persiste malgré le traitement antihypertenseur ou que le patient présente des signes de

crise hypertensive, l’administration d’INLYTA doit être interrompue (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Au cours de l’ensemble des essais cliniques sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, une hypertension a été signalée chez 344 des 672 patients (51 %) traités par

INLYTA. Elle s’est avérée être de grade 3 ou 4 chez 155 de ces derniers (23 %).

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

une hypertension a été signalée chez 145 des 359 patients recevant INLYTA (40 %) et 103 des 355

patients recevant le sorafénib (29 %). Une hypertension de grade 3 ou 4 a été observée chez 56 des

359 patients recevant INLYTA (16 %) et 39 des 355 patients recevant le sorafénib (11 %). Des crises

hypertensives ont été signalées chez 2 des 359 patients traités par INLYTA (< 1 %), et il n’y a eu

aucun cas de crise hypertensive chez les patients traités par le sorafénib. La médiane du temps écoulé

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 7 de 56

entre le début du traitement par INLYTA et l’apparition de l’hypertension (TA systolique > 150

mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg) était inférieure à 1 mois, et dans certains cas, une hausse de

la TA est apparue 4 jours après la première dose d’INLYTA. L’hypertension était prise en charge au

moyen d’un traitement antihypertenseur standard. L’hypertension a justifié l’abandon du traitement

chez 1 des 359 patients recevant INLYTA (< 1 %) et n’a forcé l’abandon du traitement chez aucun

des patients recevant le sorafénib (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Si le traitement antihypertenseur ne permet pas de normaliser la TA du patient, l’emploi d’INLYTA

est déconseillé. En cas d’interruption du traitement par INLYTA chez un patient qui reçoit un

antihypertenseur, l’apparition d’une hypotension est possible et il convient de surveiller la TA (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

De graves cas de dissection artérielle ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de

tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont INLYTA, même en l’absence d’hypertension.

Insuffisance cardiaque congestive et cardiomyopathie

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive et de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients

traités par INLYTA depuis la commercialisation du produit. Bon nombre des manifestations

survenues ont nécessité une hospitalisation et certaines ont entraîné la mort. Au cours d’études

cliniques sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, des cas d’insuffisance

cardiaque congestive et de cardiomyopathie (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance

cardiopulmonaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, baisse de la fraction d’éjection et

insuffisance ventriculaire droite) ont été signalés chez 12 des 672 patients (2 %) qui ont reçu

INLYTA, et 11 patients ont été hospitalisés. Une insuffisance cardiaque congestive ou une

cardiomyopathie de grade 3 ou 4 est survenue chez 7 patients (1 %), et 2 patients (< 1 %) traités par

INLYTA sont morts.

Dans le cadre d’une étude comparative déterminante de phase III portant sur l’emploi d’INLYTA

dans le traitement des patients atteints d’un ARM, des cas d’insuffisance cardiaque congestive et de

cardiomyopathie (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance cardiopulmonaire,

dysfonctionnement ventriculaire gauche et insuffisance ventriculaire droite) ont été rapportés chez

6 des 359 patients (2 %) qui ont reçu INLYTA et chez 3 des 355 patients (< 1 %) qui ont reçu le

sorafénib. Une insuffisance cardiaque congestive ou une cardiomyopathie de grade 3 ou 4 est

survenue chez 2 patients (< 1 %) du groupe INLYTA et 1 patient (< 1 %) du groupe sorafénib (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Il faut surveiller les patients afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque

congestive ou de cardiomyopathie au début du traitement par INLYTA et de façon périodique par la

suite. La prise en charge de ces manifestations peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive

du traitement par INLYTA et/ou une réduction de la dose administrée.

Allongement de l’intervalle QT

L’effet d’INLYTA sur l’intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué dans le cadre d’un essai croisé à

répartition aléatoire où 35 sujets en santé ont reçu une dose orale unique de 5 mg d’INLYTA; cette

dose était administrée seule ou avec 400 mg de kétoconazole. Bien que certains inhibiteurs de

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 8 de 56

tyrosine kinases soient associés à un allongement de l’intervalle QT, on n’a pas observé de variations

moyennes marquées (> 20 ms) de l’intervalle QTc dans les 3 heures suivant l’administration de la

dose d’INLYTA. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’un léger allongement (< 10 ms) de

l’intervalle QTc.

Baisse de la fréquence cardiaque

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des diminutions de la fréquence cardiaque sont

survenues (voir EFFETS INDÉSIRABLES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacodynamique). La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent une

bradycardie, qui sont considérés à risque de bradyarythmie ou qui reçoivent d’autres médicaments

réduisant la fréquence cardiaque.

Manifestations thromboemboliques artérielles

Au cours de l’ensemble des études cliniques sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, des événements thromboemboliques artériels ont été signalés chez 19 des

672 patients recevant INLYTA (3 %); 17 (3 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4, et 2 patients

(< 1 %) en sont décédés.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

des événements thromboemboliques artériels de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 4 des 359 patients

recevant INLYTA (1 %) et 4 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Un des 359 patients

recevant INLYTA (< 1 %) a subi un AVC fatal (aucun patient [0 %] dans le groupe sorafénib) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont à risque ou qui ont des antécédents

d’événements thromboemboliques artériels. INLYTA n’a pas été évalué chez les patients qui avaient

subi un événement thromboembolique artériel au cours des 12 mois précédents.

Manifestations thromboemboliques veineuses

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des événements thromboemboliques veineux,

notamment des cas de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire fatale, sont survenus. Dans

l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome

rénal, on a observé ce type d’événement chez 19 des 672 patients (3 %) traités par INLYTA; 14

(2 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4, et 1 patient (< 1 %) en est décédé.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

des événements thromboemboliques veineux ont été signalés chez 11 des 359 patients recevant

INLYTA (3 %) et 2 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Des événements

thromboemboliques veineux de grade 3 ou 4 (p. ex., embolie pulmonaire, thrombose veineuse

profonde, et occlusion/thrombose de la veine rétinienne) ont été signalés chez 9 des 359 patients

recevant INLYTA (3 %) et 2 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %).

INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui sont à risque ou qui ont des antécédents

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 9 de 56

d’événements thromboemboliques veineux. INLYTA n’a pas été évalué chez les patients qui avaient

subi un événement thromboembolique veineux au cours des 6 mois précédents.

Endocrinien/métabolisme

Dysfonctionnement thyroïdien

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie sont

survenus (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le

traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, on a observé une hypothyroïdie chez 165

des 672 patients (25 %) traités par INLYTA. Dans l’étude clinique contrôlée de phase III

déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, une hypothyroïdie a été signalée chez 69

des 359 patients recevant INLYTA (19 %) et 29 des 355 patients recevant le sorafénib (8 %).

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, on a observé une hyperthyroïdie chez 11 des 672 patients (2 %) traités par

INLYTA. Au cours de l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de

patients atteints d’un ARM, une hyperthyroïdie a été signalée chez 4 des 359 patients recevant

INLYTA (1 %) et 4 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %). Parmi les patients qui présentaient

un taux de thyréostimuline (TSH) < 5 μU/mL avant le traitement, une augmentation de la TSH

jusqu’à un taux ≥ 10 μU/mL s’est produite chez 79 des 245 patients recevant INLYTA (32 %) et 25

des 232 patients recevant le sorafénib (11 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Il est recommandé d’évaluer le fonctionnement de la glande thyroïde avant d’instaurer le traitement

par INLYTA et de le surveiller périodiquement tout au long du traitement. L’hypothyroïdie et

l’hyperthyroïdie doivent être traitées conformément aux pratiques médicales généralement reconnues

afin de maintenir un état euthyroïdien.

Gastro-intestinal

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des cas de perforation ou de fistule gastro-intestinale

sont survenus, y compris une perforation gastro-intestinale fatale (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, on a rapporté une perforation ou une fistule gastro-intestinale chez 13 des

672 patients (2 %) traités par INLYTA. Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur

INLYTA pour le traitement de l’ARM, l’un des 359 patients recevant INLYTA (< 1 %) a présenté

une perforation gastro-intestinale (aucun patient dans le groupe sorafénib). Au cours des études

cliniques sur INLYTA, on a signalé une perforation gastro-intestinale chez 5 des 715 patients (1 %),

y compris un décès, et des fistules gastro-intestinales chez 4 des 715 patients (1 %).

Il est recommandé de surveiller les signes de perforation ou de fistule gastro-intestinale

périodiquement tout au long du traitement par INLYTA.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 10 de 56

Hématologique

Augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des augmentations du taux d’hémoglobine se sont

produites. Des taux d’hémoglobine dépassant la limite supérieure de la normale ont été observés chez

31 des 320 patients recevant INLYTA (10 %) et 3 des 316 patients recevant le sorafénib (1 %). Une

augmentation de la masse de globules rouges peut accroître le risque

d’événements thromboemboliques.

Il est recommandé de mesurer le taux d’hémoglobine et l’hématocrite avant d’instaurer le traitement

par INLYTA, puis périodiquement tout au long du traitement. Si le taux d’hémoglobine ou

l’hématocrite dépasse la normale, le patient doit être traité conformément aux pratiques médicales

généralement reconnues afin de ramener ce taux à un niveau acceptable.

Hémorragie

Au cours des études cliniques sur INLYTA, des épisodes hémorragiques, dont certains ont été fatals,

ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté

sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome rénal, une hémorragie a été signalée chez

173 des 672 patients (26 %) traités par INLYTA; 27 (3 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4, et

3 patients (< 1 %) en sont décédés.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

des épisodes hémorragiques sont survenus chez 58 des 359 patients recevant INLYTA (16 %) et 64

des 355 patients recevant le sorafénib (18 %). Des hémorragies de grade 3 ou 4 ont été signalées chez

5 des 359 patients recevant INLYTA (1%) (hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie,

hémorragie du tractus gastro-intestinal inférieur et méléna) et 11 des 355 patients recevant le

sorafénib (3 %). Une hémorragie fatale est survenue chez 1 des 359 patients recevant INLYTA

(< 1 %) (hémorragie gastrique) et 3 des 355 patients recevant le sorafénib (1 %).

Étant donné qu’INLYTA n’a pas été étudié auprès de patients présentant des signes de métastase

cérébrale non traitée, ayant subi une embolie pulmonaire au cours des 6 mois précédents ou ayant

présenté une hémorragie active au cours des 3 mois précédents, le traitement par INLYTA n’est pas

recommandé chez ces patients. INLYTA doit être utilisé avec prudence chez les patients qui

présentent un risque élevé d’hémorragie.

Hépatique

Augmentation des enzymes hépatiques lorsqu’INLYTA est administré en monothérapie dans le

traitement de l’adénocarcinome rénal

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) se sont produites chez 74 des 331

patients recevant INLYTA (22 %) et 68 des 313 patients recevant le sorafénib (22 %). Des

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 11 de 56

augmentations de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 1 des 331 patients recevant INLYTA (< 1 %) et

5 des 313 patients recevant le sorafénib (2 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Il est recommandé de mesurer les taux d’ALAT, d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de

bilirubine avant d’instaurer le traitement par INLYTA, puis périodiquement tout au long du

traitement.

Augmentation des taux d’enzymes hépatiques lorsqu’INLYTA est associé au

pembrolizumab dans le traitement de l’adénocarcinome rénal

Durant l’administration d’INLYTA en association avec le pembrolizumab, des augmentations des

taux d’ALAT et d’ASAT de grades 3 et 4 ont été signalées à une fréquence plus élevée que

prévue chez des patients atteints d’un adénocarcinome rénal avancé (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). On doit surveiller les taux d’enzymes hépatiques avant d’instaurer un

traitement et de façon périodique durant ce dernier.

Il faut envisager une surveillance plus fréquente des taux d’enzymes hépatiques durant un traitement

d’association que lors d’une monothérapie. Suivre les lignes directrices de prise en charge médicale

recommandées pour ces deux médicaments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et la

monographie du pembrolizumab).

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude clinique sur INLYTA portant sur l’insuffisance hépatique (n = 24 sujets),

l’exposition systémique à INLYTA était approximativement 2 fois plus élevée chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) comparativement à ceux ayant

une fonction hépatique normale. Il est recommandé de réduire la dose d’INLYTA en présence

d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). INLYTA n’a pas été évalué auprès de

patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son emploi est à éviter

dans cette population de patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Neurologique

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) est

survenu chez 2 des 672 patients (<1 %) traités par INLYTA.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

1 des 359 patients recevant INLYTA (< 1 %) a présenté un SLPR; aucun des patients recevant le

sorafénib n’a présenté ce syndrome. Deux autres cas de SLPR ont été signalés dans le cadre d’autres

études cliniques sur INLYTA (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 12 de 56

Le SLPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une

léthargie, de la confusion, la cécité et d’autres atteintes visuelles et neurologiques. Le patient peut

également présenter une hypertension légère à sévère. L’imagerie par résonance magnétique est

nécessaire pour confirmer le diagnostic de SLPR. Le traitement par INLYTA doit être interrompu

chez les patients présentant des signes ou des symptômes de SLPR. On ignore si la reprise du

traitement par INLYTA est sans danger chez les patients ayant déjà présenté un SLPR.

Considérations périopératoires

Problèmes de cicatrisation

Aucune étude officielle n’a été menée afin d’évaluer l’effet d’INLYTA sur la cicatrisation. Étant

donné que les inhibiteurs du VEGF peuvent entraver la cicatrisation, le traitement par INLYTA doit

être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale. Après l’intervention, la

décision de reprendre le traitement par INLYTA doit être fondée sur l’observation d’une cicatrisation

adéquate selon le jugement du clinicien. L’administration d’INLYTA doit être interrompue chez les

patients présentant une déhiscence de plaie.

Rénal

Insuffisance rénale

L’axitinib n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. La prudence est de rigueur lorsqu’on

administre INLYTA aux patients atteints de néphropathie terminale. Les analyses

pharmacocinétiques de sous-populations donnent à penser que la clairance de l’axitinib ne change

pas de façon significative en présence d’insuffisance rénale légère à sévère. Aucun ajustement de la

dose fondé sur le fonctionnement rénal n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale

légère à sévère (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Protéinurie

Au cours de l’ensemble des études cliniques sur le traitement de patients atteints d’un adénocarcinome

rénal, des cas de protéinurie ont été observés chez 142 des 672 patients (21 %) traités par INLYTA; 33

(5 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

une protéinurie a été signalée chez 39 des 359 patients recevant INLYTA (11 %) et 26 des 355 patients

recevant le sorafénib (7 %). Une protéinurie de grade 3 a été signalée chez 11 des 359 patients

recevant INLYTA (3 %) et 6 des 355 patients recevant le sorafénib (2 %) (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Il est recommandé de surveiller la survenue d’une protéinurie avant d’instaurer le traitement par

INLYTA, puis périodiquement tout au long du traitement. En cas de protéinurie modérée à sévère, il

est recommandé de réduire la dose d’INLYTA ou d’interrompre le traitement temporairement.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 13 de 56

Fonction sexuelle/reproduction

D’après les données non cliniques sur l’innocuité, le traitement par l’axitinib présente un risque

d’altération de la fécondité masculine et féminine (voir TOXICOLOGIE).

Troubles cutanés et sous-cutanés

Érythrodysesthésie palmoplantaire

Dans l’ensemble des études cliniques ayant porté sur le traitement de patients atteints d’un

adénocarcinome rénal, une érythrodysesthésie palmoplantaire a été observée chez 216 des

672 patients (32 %) traités par INLYTA; 51 (3 %) de ces cas ont été de grade 3 ou 4.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA pour le traitement de l’ARM,

98 des 359 patients recevant INLYTA (27 %) et 181 des 355 patients traités par le sorafénib (51 %)

ont présenté une érythrodysesthésie palmoplantaire (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Cette

manifestation indésirable était de grade 3 chez 18 des 359 patients du groupe INLYTA (5 %) et 57

des 355 patients du groupe sorafénib (16,1 %). Elle a entraîné une modification de la dose ou le

report temporaire du traitement chez 19 des 359 patients du groupe INLYTA (5,3 %) et 63 des

355 patients du groupe sorafénib (17,7 %), et l’arrêt du traitement chez 1 des 359 patients du groupe

INLYTA (0,3 %) et 4 des 355 patients du groupe sorafénib (1,1 %).

Dès que les symptômes apparaissent, il faut envisager de commencer l’application de traitements

topiques.

Populations particulières

Femmes enceintes

INLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune étude sur INLYTA n’a été menée

auprès de femmes enceintes. Compte tenu de son action antiangiogénique, on peut s’attendre à ce

qu’INLYTA porte atteinte au fœtus s’il est administré à une femme enceinte.

Lors d’études de toxicité sur le développement chez la souris, l’axitinib s’est révélé tératogène,

embryotoxique et fœtotoxique après l’exposition de la mère à des concentrations inférieures à la dose

clinique recommandée chez l’humain (voir TOXICOLOGIE).

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant qu’elles

reçoivent INLYTA. Il est recommandé, autant pour les hommes que pour les femmes, d’utiliser une

méthode de contraception efficace au cours d’un traitement par INLYTA.

Femmes qui allaitent

L’innocuité de l’axitinib durant l’allaitement n’a pas été établie. On ignore si INLYTA est excrété

dans le lait maternel chez l’humain. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par

INLYTA.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 14 de 56

De nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, et INLYTA pourrait donc être toxique

pour le nourrisson.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants.

On dispose de peu de données sur l’utilisation d’INLYTA chez les enfants. Lors d’une étude de

détermination de la dose de phase I, l’innocuité d’INLYTA a été évaluée chez 16 enfants présentant

des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. La dose maximale tolérée a été établie à

2,4 mg/m

/dose administrée par voie orale deux fois par jour en cycles de 28 jours. Trois cas d’effet

toxique de grade 3 ne limitant pas la dose ont été signalés : augmentation de l’hémoglobinémie,

hypertension et hausse du taux de lipase. Des effets toxiques limitant la dose (érythrodysesthésie

palmoplantaire et hémorragie intratumorale) sont survenus chez 2 des 5 patients traités à raison de

3,2 mg/m

/dose.

Lors d’études de toxicologie, on a observé une dysplasie du cartilage de conjugaison chez des souris

et des chiens immatures ainsi que des anomalies de la croissance des incisives chez des souris. Les

autres effets toxiques pouvant être préoccupants chez les enfants en raison de l’action

antiangiogénique de l’axitinib n’ont pas été évalués chez de jeunes animaux (voir TOXICOLOGIE).

Par conséquent, INLYTA ne doit pas être administré aux sujets de moins de 18 ans.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Dans l’étude contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM, 123 des

359 patients traités par INLYTA (34 %) avaient au moins 65 ans. Dans l’ensemble, aucune

différence sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité d’INLYTA n’a été observée entre ces sujets et

les sujets plus jeunes, mais on ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’une plus grande

sensibilité chez certains sujets âgés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients

âgés de 65 ans ou plus (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Avant et pendant le traitement par INLYTA, on doit vérifier la présence, ou la survenue, des

affections ou anomalies suivantes : hypertension, signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque

congestive ou de cardiomyopathie, baisse de la fréquence cardiaque, dysfonctionnement thyroïdien,

augmentation du taux d’hémoglobine ou de l’hématocrite, symptômes de perforation gastro-

intestinale et formation de fistules, protéinurie, augmentation des enzymes hépatiques et hausse de la

créatininémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypertension et crises convulsives,

Dysfonctionnement thyroïdien, Augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite,

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules, Protéinurie, Augmentation des enzymes

hépatiques).

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 15 de 56

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité d’INLYTA a été évaluée auprès de 672 patients atteints d’un ARM. Les données

présentées dans cette section portent sur les 359 patients atteints d’un ARM qui ont été exposés à

INLYTA dans le cadre de l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante comparant INLYTA

au sorafénib (voir ESSAIS CLINIQUES).

La durée médiane du traitement a été de 6,4 mois (min.-max. : 0,03-22,0 mois) pour les patients

recevant INLYTA et de 5,0 mois (min.-max. : 0,03-20,1 mois) pour les patients recevant le sorafénib.

La dose a été modifiée ou le traitement a été temporairement retardé en raison d’un effet indésirable

chez 199 des 359 patients recevant INLYTA (55 %) et 220 des 355 patients recevant le sorafénib

(62 %). Le traitement a été abandonné définitivement en raison d’un effet indésirable chez 33 des

359 patients recevant INLYTA (9 %) et 46 des 355 patients recevant le sorafénib (13 %).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

INLYTA en monothérapie

Les effets indésirables potentiellement graves observés chez les patients recevant INLYTA sont les

suivants : insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie, hypertension et crises

hypertensives, événements thromboemboliques artériels, événements thromboemboliques veineux,

dysfonctionnement cardiaque, épisodes hémorragiques, perforation gastro-intestinale et formation de

fistules, dysfonctionnement thyroïdien, augmentation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite,

complications liées à des problèmes de cicatrisation, SLPR, protéinurie, érythrodysesthésie

palmoplantaire, augmentation des enzymes hépatiques et anomalies du développement fœtal (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents, signalés chez au moins 10 % des

patients recevant INLYTA ou le sorafénib.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 16 de 56

Tableau 1.

Effets indésirables survenus chez au moins 10 % des patients recevant INLYTA ou

le sorafénib

Effet indésirable

a

INLYTA

Sorafénib

(N = 359)

(N = 355)

Tous les

grades

b

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

b

Grade 3

Grade 4

%

%

%

%

%

%

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

< 1

Troubles digestifs

Diarrhée

< 1

Nausées

< 1

Vomissements

< 1

Constipation

Stomatite

< 1

Douleur abdominale

< 1

Dyspepsie

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

Fatigue

< 1

Asthénie

< 1

Inflammation des muqueuses

Anomalies révélées par les essais de laboratoire

Perte pondérale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

< 1

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie

Douleur aux extrémités

< 1

< 1

Troubles du système nerveux

Céphalée

Dysgueusie

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie

Toux

Dyspnée

Troubles cutanés et sous-cutanés

Érythrodysesthésie palmoplantaire ou

syndrome mains-pieds

Éruption cutanée

< 1

Peau sèche

Prurit

Alopécie

Érythème

< 1

Troubles vasculaires

Hypertension

< 1

< 1

Hémorragie

< 1

Pourcentages pour les effets liés au traitement, toutes causes confondues;

Critères terminologiques courants pour les

effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 3.0;

Comprend < 1 % d’effets de grade 5;

Les manifestations suivantes (termes préférés) entrent dans la catégorie

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 17 de 56

hémorragie (fréquence et grades confondus) : épistaxis (6 %), hématurie (3 %), hémoptysie (2 %), hémorragie rectale

(2 %), hémorragie cérébrale (< 1 %), hémorragie gastrique (< 1 %), hémorragie du tube digestif inférieur (< 1 %).

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 10 %)

Effets indésirables sélectionnés (tous les grades) qui ont été signalés chez moins de 10 % des patients

traités par INLYTA :

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie (4 %), neutropénie (< 1 %), leucopénie (< 1 %),

polyglobulie (1 %), thrombocytopénie (2 %)

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie (1 %), insuffisance

cardiopulmonaire (< 1 %), dysfonctionnement ventriculaire gauche (< 1 %), insuffisance

ventriculaire droite (< 1 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels : déshydratation (6 %), hypercalcémie (3 %), hyperkaliémie

(3 %)

Troubles du système nerveux : étourdissements (9 %), SLPR (< 1 %)

Troubles oculaires : occlusion de l’artère rétinienne (< 1 %)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphène (3 %)

Troubles endocriniens : hyperthyroïdie (1 %)

Troubles vasculaires : crises hypertensives (1 %); événements thromboemboliques veineux, y

compris embolie pulmonaire (2 %), occlusion/thrombose de la veine rétinienne (1 %) et thrombose

veineuse profonde (1 %); événements thromboemboliques artériels, y compris accident ischémique

transitoire (1 %), accident vasculaire cérébral (< 1 %) et infarctus du myocarde (< 1 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis (6 %), hémoptysie (2 %), embolie

pulmonaire (2 %)

Troubles digestifs : douleur au tractus gastro-intestinal supérieur (8 %), hémorroïdes (4 %), fistules

(< 1 %), fistules anales (< 1 %), perforation gastro-intestinale (< 1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur : myalgie (7 %)

Troubles rénaux et urinaires : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) (2 %)

Troubles cutanés et sous-cutanés : glossodynie (3 %)

Anomalies révélées par les essais de laboratoire : augmentation des lipases (3 %)

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 18 de 56

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Le tableau 2 présente les anomalies le plus souvent révélées par les essais de laboratoire; ces

anomalies ont été signalées chez au moins 10 % des patients recevant INLYTA ou le sorafénib.

Tableau 2. Anomalies révélées par les essais de laboratoire chez au moins 10 % des patients

recevant INLYTA ou le sorafénib

Anomalies révélées

par les essais

de laboratoire

n

INLYTA

n

Sorafénib

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

%

%

%

%

%

%

Hématologiques

Réduction du taux

d’hémoglobine

< 1

< 1

Diminution du taux de

lymphocytes

(nombre absolu)

Réduction du taux de

plaquettes

< 1

Diminution du taux de

globules blancs

< 1

Biochimiques

Augmentation du taux de

créatinine

< 1

Diminution du taux

de bicarbonate

< 1

Hypocalcémie

Augmentation du taux de

phosphatases alcalines

Hyperglycémie

Augmentation du taux

de lipases

Élévation du taux

d’amylase

< 1

Augmentation du taux

d’ALAT

< 1

Augmentation du taux

d’ASAT

< 1

Hypernatrémie

< 1

Hypoalbuminémie

< 1

Hyperkaliémie

Hypoglycémie

< 1

< 1

Hyponatrémie

< 1

< 1

Hypophosphatémie

Critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du

National Cancer Institute, version 3.0

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 19 de 56

ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase

Un taux d’hémoglobine dépassant la limite supérieure de la normale a été observé chez 9 % des

patients traités par INLYTA comparativement à 1 % de ceux traités par le sorafénib. Une baisse des

neutrophiles a été observée chez 6 % des patients du groupe INLYTA et chez 8 % de ceux du groupe

sorafénib.

Dans le cadre des essais cliniques, INLYTA a été associé à des hausses moyennes des TA systolique

et diastolique statistiquement significatives par rapport au départ. Au 15

jour de traitement, la TA

systolique avait augmenté en moyenne de 8,0 mmHg et la TA diastolique, de 5,5 mmHg. Ces hausses

de la TA ont été associées à une baisse moyenne de la fréquence cardiaque d’environ 4 à

6 battements par minute par rapport au départ, ce qui est statistiquement significatif.

Une hypercalcémie a été observée chez 6 % des patients traités par INLYTA et 2 % de ceux traités

par le sorafénib.

Une hyperbilirubinémie est survenue chez 1 % des patients traités par INLYTA et 1 % des patients

traités par le sorafénib.

INLYTA en association avec le pembrolizumab

Le tableau 3 résume les effets indésirables liés au traitement qui se sont produits chez au moins 1 %

des patients atteints d’un adénocarcinome rénal et traités par INLYTA en association avec le

pembrolizumab lors de l’étude KEYNOTE-426. Les effets indésirables liés au traitement les plus

fréquents (signalés chez au moins 10 % des patients) étaient les suivants : hyperthyroïdie;

hypothyroïdie; diarrhée; nausée; stomatite; asthénie;

fatigue; inflammation des muqueuses;

augmentation du taux d’ALAT; augmentation du taux d’ASAT; perte d’appétit; arthralgie;

protéinurie; dysphonie; érythrodysesthésie palmoplantaire; prurit; éruption cutanée; et

hypertension. Au total, 63 % des patients ont subi des effets indésirables liés au traitement de

grade ≥ 3.

Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient les suivants :

hypertension (21,2 %); augmentation du taux d’ALAT (12,1 %); diarrhée (7,2 %); augmentation

du taux d’ASAT (6,8 %); et érythrodysesthésie palmoplantaire (5,1 %).

Lors de l’étude KEYNOTE-426, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALAT (20 %)

d’ASAT (13 %), confirmées par des analyses de laboratoire, se sont produites à une incidence plus

élevée que prévue chez des patients atteints d’un AR, n’ayant pas été traités auparavant et recevant

INLYTA en association avec le pembrolizumab. La médiane du temps écoulé avant l’augmentation

du taux d’ALAT a été de 2,3 mois (min.-max. : 7 jours-19,8 mois). Chez les patients dont le taux

d’ALAT a atteint ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (grades 2 à 4, n = 116),

l’augmentation du taux d’ALAT a rétrocédé au grade 0 ou 1 dans 94 % des cas. Au total, 59 % des

patients ayant connu une augmentation du taux d’ALAT ont fait l’objet d’une corticothérapie générale.

Parmi les patients dont le taux s’est rétabli, 92 (84 %) ont été de nouveau traités par le pembrolizumab

(3 %) ou INLYTA (31 %)

en monothérapie ou en association (50 %). Chez 55 % d’entre eux, le taux

d’ALAT n’est pas retourné à une valeur > 3 fois la LSN; par ailleurs, dans les cas de récurrence des

taux d’ALAT > 3 fois la LSN, tous ces taux se sont rétablis (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 20 de 56

Des effets indésirables mortels liés au traitement sont survenus chez 0,9 % des patients recevant le

pembrolizumab en association avec INLYTA. Il s’agissait de myasthénie grave, de myocardite,

fasciite nécrosante et de pneumonite (1 cas de chacune).

Des effets indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 24 % des patients recevant

INLYTA en association avec le pembrolizumab.

Les effets indésirables graves liés au traitement

survenus

chez

≥ 1 %

patients

recevant

INLYTA en

association

avec

pembrolizumab

comprenaient la diarrhée (1,9 %), l’augmentation du taux d’ALAT (1,4 %), l’augmentation du taux

d’ASAT (1,2 %) et la pneumonite (1,2 %).

INLYTA et le pembrolizumab ont été interrompus simultanément en raison d’effets indésirables

liés au traitement (grades 1 à 4) chez 6,3 % des patients de l’étude KEYNOTE-426. L’effet

indésirable lié au traitement le plus fréquent ayant mené à l’arrêt du traitement par les deux

médicaments à l’étude était l’augmentation du taux d’ALAT (1,2 %). La médiane du temps écoulé

avant l’arrêt de ce traitement d’association en raison d’effets indésirables liés au traitement était de

63 jours.

Lors de l’étude KEYNOTE-426, des effets indésirables liés au traitement ayant entraîné

l’interruption du traitement par le pembrolizumab sont survenus chez 18,6 % des sujets,

indépendamment de la décision prise concernant le traitement par INLYTA; les effets

indésirables liés au traitement les plus courants (≥ 2 %) qui ont entraîné l’interruption du

traitement par le pembrolizumab étaient l’augmentation des taux d’ALAT (4,7 %) et d’ASAT

(3,7 %). Le traitement par INLYTA a été interrompu pour cause d’effets indésirables liés au

traitement chez 15,4 % des sujets, indépendamment de la décision prise concernant le traitement

par le pembrolizumab; l’effet indésirable lié au traitement le plus fréquent (≥ 2 %) qui a mené à

l’abandon d’INLYTA a été l’augmentation du taux d’ALAT (3,7 %).

Des effets indésirables liés au traitement ayant entraîné l’interruption simultanée du

pembrolizumab et d’INLYTA sont survenus chez 28 % des patients; les effets indésirables liés

au traitement qui ont le plus souvent entraîné l’interruption du traitement par les deux

médicaments à l’étude (≥ 2 %) étaient l’augmentation du taux d’ALAT (7,0 %), l’augmentation

du taux d’ASAT (6,5 %) et la diarrhée (6,1 %).

Des effets indésirables liés au traitement ayant entraîné l’interruption du traitement par le

pembrolizumab sont survenus chez 41 % des patients, indépendamment de la décision prise

concernant INLYTA. Les effets indésirables liés au traitement qui ont le plus souvent entraîné

l’interruption du traitement par le pembrolizumab (≥ 2 %) étaient l’augmentation du taux

d’ALAT (9,1 %), l’augmentation du taux d’ASAT (8,4 %), la diarrhée (8,4 %) et l’hypothyroïdie

(2,1 %).

INLYTA a été abandonné pour cause d’effets indésirables liés au traitement chez 57,6 % des

patients,

indépendamment de la décision prise concernant le pembrolizumab. Les effets

indésirables liés au traitement qui ont le plus souvent mené à l’abandon d’INLYTA (≥ 2 %)

étaient les suivants : diarrhée (12,8 %), hypertension (12,6 %),

augmentation du taux d’ALAT

(11,9 %), augmentation du taux d’ASAT (11,4 %), érythrodysesthésie palmoplantaire (6,8 %),

perte d’appétit (4,4 %), protéinurie (3,5 %), fatigue (3,0 %), inflammation des muqueuses

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 21 de 56

(2,6 %), stomatite (2,6 %) et nausée (2,3 %). La dose d’INLYTA a été réduite chez 21 % des

patients,

indépendamment de la décision prise concernant le pembrolizumab. Les effets

indésirables liés au traitement qui ont le plus souvent entraîné une réduction de la dose (≥ 2 %)

étaient les suivants : hypertension (4,0 %), diarrhée (3,5 %) et érythrodysesthésie palmoplantaire

(2,3 %).

Tableau 3.

Effets indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 1 % des patients atteints

d’un adénocarcinome rénal traités par INLYTA en association avec le

pembrolizumab lors de l’étude KEYNOTE-426

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Effet indésirable

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Troubles sanguins et lymphatiques

Anémie

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

13 (3,1)

0 (0)

0 (0)

(2,8)

(16,2)

Leucopénie

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(8,7)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

Neutropénie

6 (1,4)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

(18,6)

27 (6,4)

1 (0,2)

0 (0)

Thrombocytopénie

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(22,1)

20 (4,7)

2 (0,5)

0 (0)

Troubles endocriniens

Insuffisance

surrénalienne

9 (2,1)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Hyperthyroïdie

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(12,1)

(3,3)

Hypophysite

5 (1,2)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Hypothyroïdie

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(31,5)

(28,0)

Thyroïdite

(2,3)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles oculaires

Sécheresse oculaire

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

7 (1,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles gastro-intestinaux

Inconfort

abdominal

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Douleurs abdominales

(5,4)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

(3,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Douleurs

abdominales

hautes

(3,0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(4,7)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Colite

8 (1,9)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Constipation

(7,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(6,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Diarrhée

31(7,2)

0 (0)

0 (0)

19 (4,5)

0 (0)

0 (0)

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 22 de 56

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Effet indésirable

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

(49)

(41,2)

Sécheresse buccale

(4,0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(5,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dyspepsie

(2,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(11,3)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Dysphagie

9 (2,1)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Flatulences

(3,0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

9 (2,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Gastrite

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Reflux gastro-

œsophagien

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(8,0)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

Nausées

(21,2)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

(26,1)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

Œsophagite

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Douleur buccale

17 (4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(3,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Stomatite

(14,2)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

(20,2)

9 (2,1)

0 (0)

0 (0)

Vomissements

(7,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(13,2)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

Asthénie

(11,7)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

(12,7)

12 (2,8)

0 (0)

0 (0)

Frissons

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(2,6)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Fatigue

(30,3)

10 (2,3)

0 (0)

0 (0)

(33,4)

21 (4,9)

0 (0)

0 (0)

Malaise

8 (1,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(3,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Inflammation

muqueuses

(12,8)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

(21,2)

7 (1,6)

0 (0)

0 (0)

Œdème périphérique

7 (1,6)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(3,3)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Pyrexie

(3,7)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(5,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles hépatobiliaires

Altération de la

fonction

hépatique

(3,0)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Hépatite

6 (1,4)

4 (0,9)

2 (0,5)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Hyperbilirubinémie

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

6 (1,4)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

Infections et

infestations

Gingivite

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Investigations

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 23 de 56

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Effet indésirable

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Augmentation du

taux d’alanine

aminotransférase

(23,8)

(11,2)

4 (0,9)

0 (0)

(12,7)

10 (2,4)

1 (0,2)

0 (0)

Augmentation du

taux d’aspartate

aminotransférase

(22,6)

26 (6,1)

3 (0,7)

0 (0)

(13,9)

7 (1,6)

0 (0)

0 (0)

Augmentation

du taux de

phosphatase

alcaline

sanguine

(4,0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

(3,5)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

Augmentation

du taux de

bilirubine

sanguine

(4,4)

1 (0,2)

1 (0,2)

0 (0)

(4,7)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Augmentation du

taux de

créatinine

sanguine

(5,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(7,1)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Augmentation

du taux de

lactate-

déshydrogénase

sanguine

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(2,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Augmentation

de la tension

artérielle

(3,0)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

6 (1,4)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Augmentation de

l’hormone

thyréotrope sanguine

(5,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(5,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Diminution du

nombre de

lymphocytes

6 (1,4)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(3,1)

2 (0,5)

1 (0,2)

0 (0)

Diminution du

nombre de

plaquettes

(3,3)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

(17,9)

27 (6,4)

4 (0,9)

0 (0)

Perte pondérale

(9,6)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

(8,5)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte d’appétit

(21,9)

9 (2,1)

0 (0)

0 (0)

(24,9)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

Déshydratation

9 (2,1)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

Hyperglycémie

(3,0)

5 (1,2)

1 (0,2)

0 (0)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Hyperkaliémie

(2,3)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

4 (0,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Hypoalbuminémie

6 (1,4)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

5 (1,2)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 24 de 56

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Effet indésirable

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Hyponatrémie

(3,0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

(3,1)

6 (1,4)

2 (0,5)

0 (0)

Hypophosphatémie

6 (1,4)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

26 (6,1)

11 (2,6)

0 (0)

0 (0)

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie

(12,1)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

(3,5)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

Arthrite

5 (1,2)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dorsalgie

9 (2,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Spasmes musculaires

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Faiblesse musculaire

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Myalgie

(5,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(3,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Douleur aux extrémités

(4,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(4,7)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

Troubles du système nerveux

Étourdissements

(2,3)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(3,3)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dysgueusie

(9,3)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(30,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Céphalées

(8,2)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

(7,8)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Léthargie

9 (2,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Paresthésie

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles psychiatriques

Insomnie

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles rénaux et

urinaires

Insuffisance rénale

aiguë

7 (1,6)

4 (0,9)

0 (0)

0 (0)

4 (0,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Hématurie

8 (1,9)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Protéinurie

(15,4)

11 (2,6)

0 (0)

0 (0)

(9,2)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux

(7,5)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(2,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dysphonie

(22,8)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(2,8)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dyspnée

(6,5)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

(3,8)

2 (0,5)

0 (0)

0 (0)

Épistaxis

(4,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(7,5)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Douleur oropharyngée

(3,0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Pneumonite

(2,6)

0 (0)

0 (0)

1 (0,2)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles cutanés et sous-cutanés

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 25 de 56

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Effet indésirable

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grade 3

n (%)

Grade 4

n (%)

Grade 5

n (%)

Alopécie

(2,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

(3,1)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dermatite

5 (1,2)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Dermatite acnéiforme

5 (1,2)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

6 (1,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Peau sèche

(6,3)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(8,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Érythème

7 (1,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Érythrodysesthésie

palmoplantaire

(27,7)

22 (5,1)

0 (0)

0 (0)

(39,5)

15 (3,5)

0 (0)

0 (0)

Prurit

(12,4)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(4,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Éruption cutanée

(10,7)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

(8,9)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

Éruption

maculo-

papuleuse

(4,0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

3 (0,7)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Exfoliation cutanée

5 (1,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

8 (1,9)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles vasculaires

Hypertension

(41,7)

(21,2)

0 (0)

0 (0)

(43,3)

(18,4)

0 (0)

0 (0)

Hypotension

5 (1,2)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

1 (0,2)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Les effets indésirables liés au traitement imputables au pembrolizumab et signalés chez < 1 % des

patients

atteints d’un adénocarcinome rénal et traités par le pembrolizumab associé à INLYTA

(n = 429) lors de l’étude KEYNOTE-426 sont énumérés ci-dessous, par catégorie :

Troubles sanguins et lymphatiques : lymphopénie

Troubles oculaires : uvéite

Troubles cardiaques : myocardite

Troubles gastro-intestinaux : pancréatite

Troubles métaboliques et nutritionnels : acidocétose diabétique, diabète

Troubles de l’appareil locomoteur : myosite

Troubles du système nerveux : syndrome myasthénique

Lésions, intoxications et complications liées à l’intervention : réaction liée à la perfusion

Troubles rénaux et urinaires : néphrite

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Les valeurs anormales des paramètres biochimiques (plus prononcées par rapport au début de

l’étude chez ≥ 10 % des patients) signalées lors de l’étude KEYNOTE-426 chez les patients

atteints d’un adénocarcinome rénal sont présentées au tableau 4.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 26 de 56

Tableau 4.

Anomalies des paramètres biochimiques devenues plus prononcées par rapport

au début de l’étude chez ≥ 10 % des patients atteints d’un adénocarcinome rénal

traités par le pembrolizumab et INLYTA et dont la fréquence était plus élevée

que dans le groupe sunitinib (différence entre les groupes ≥ 5 % [tous grades

confondus] ou ≥ 2 % [grades 3 et 4])

(étude KEYNOTE-426)

INLYTA

+ pembrolizumab

n = 429

Sunitinib

n = 425

Paramètre biochimique

Tous les

grades

n (%)

Grades 3 et 4

n (%)

Tous les

grades

n (%)

Grades 3 et 4

n (%)

Augmentation du temps de

thromboplastine partielle activée

80 (18,6)

4 (0,9)

51 (12,0)

0 (0)

Augmentation du taux

d’alanine aminotransférase

253 (59,0)

85 (19,8)

186 (43,8)

23 (5,4)

Augmentation du taux

d’aspartate aminotransférase

241 (56,2)

57 (13,3)

234 (55,1)

19 (4,5)

Augmentation du taux de calcium

112 (26,1)

3 (0,7)

64 (15,1)

8 (1,9)

Diminution du taux de glucose

52 (12,1)

1 (0,2)

29 (6,8)

1 (0,2)

Augmentation du taux de glucose

262 (61,1)

38 (8,9)

224 (52,7)

13 (3,1)

Diminution du nombre de lymphocytes

142 (33,1)

46 (10,7)

195 (45,9)

33 (7,8)

Diminution du taux de potassium

71 (16,6)

15 (3,5)

49 (11,5)

10 (2,4)

Augmentation du taux de potassium

145 (33,8)

26 (6,1)

92 (21,6)

7 (1,6)

Diminution du taux de sodium

149 (34,7)

33 (7,7)

124 (29,2)

33 (7,8)

Données recueillies après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché d’INLYTA.

Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence

et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec

certitude.

Troubles cardiaques : œdème pulmonaire aigu, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque

congestive, cardiomyopathie, insuffisance cardiopulmonaire, hausse de la pression veineuse centrale,

dysfonctionnement diastolique, baisse de la fraction d’éjection, dysfonctionnement ventriculaire

gauche, insuffisance ventriculaire gauche, cardiomyopathie liée au stress, œdème pulmonaire et

dysfonctionnement ventriculaire.

Troubles vasculaires : On a signalé la survenue de dissections artérielles et d’anévrismes artériels

(dont des cas de rupture) en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinases ciblant le VEGFR,

dont INLYTA.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 27 de 56

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’axitinib est métabolisé dans le foie : il subit un métabolisme oxydatif principalement médié par les

CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, par la CYP1A2, la CYP2C19 et l’uridine diphosphate-

glucuronosyltransférase (UGT) 1A1. La solubilité aqueuse de l’axitinib dépend du pH : plus celui-ci

est élevé, moins l’axitinib est soluble.

Selon des études in vitro, l’axitinib n’inhibe pas la CYP2A6, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2D6,

la CYP2E1, les CYP3A4/5 ni l’UGT1A1 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les études

in vitro ont également indiqué que l’axitinib n’est pas un inducteur de la CYP1A1, de la CYP1A2 ni

des CYP3A4/5.

Les études in vitro sur l’axitinib ont indiqué un potentiel d’inhibition de la CYP1A2 et de la

CYP2C8. L’administration concomitante d’INLYTA avec un substrat de la CYP1A2 (p. ex., la

théophylline) peut faire augmenter la concentration plasmatique de ce substrat.

Les études in vitro ont indiqué que l’axitinib inhibe la glycoprotéine P. Cependant, il est peu

probable qu’INLYTA inhibe la glycoprotéine P aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs des CYP3A4/5

L’administration concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l’atazanavir, l’indinavir, le

néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine) est à éviter en raison du

risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’axitinib. Il est recommandé de choisir un

traitement concomitant dont l’effet inhibiteur sur les CYP3A4/5 est nul ou minime. Si

l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 est nécessaire, il est

recommandé de réduire la dose d’INLYTA (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (C

d’une dose orale unique de 5 mg d’INLYTA ont été respectivement 2 fois et 1,5 fois plus élevées

après l’administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A4/5, à raison de 400 mg 1

fois par jour pendant 7 jours.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 28 de 56

Inducteurs des CYP3A4/5

L’administration concomitante d’INLYTA avec un inducteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., la

rifampine, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine, la rifapentine et le

phénobarbital) peut réduire l’efficacité du médicament et doit donc être évitée. L’emploi d’un

inducteur modéré des CYP3A4/5 (p. ex., le bosentan, l’éfavirenz, l’étravirine, le modafinil et la

nafcilline) peut aussi diminuer la concentration plasmatique d’axitinib et doit être évité si possible. Il

est recommandé de choisir un traitement concomitant dont l’effet inducteur sur les CYP3A4/5 est nul

ou minime (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Chez des sujets volontaires sains, l’ASC moyenne et la C

d’une dose unique de 5 mg d’INLYTA

ont été respectivement 79 % et 71 % moins élevées après l’administration de rifampine, un inducteur

puissant des CYP3A4/5, à raison de 600 mg 1 fois par jour pendant 9 jours.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

La solubilité de l’axitinib diminue lorsque le pH augmente, et l’administration concomitante de

médicaments qui élèvent le pH gastrique (p. ex., inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des

récepteurs H

et antiacides) peut entraîner une diminution de l’exposition plasmatique à l’axitinib. Il

est recommandé d’éviter la prise d’un antiacide dans les 2 heures qui précèdent et les 2 heures qui

suivent l’administration d’INLYTA.

L’effet du rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (20 mg 1 fois par jour), sur la

concentration à l’état d’équilibre de l’axitinib (5 mg 2 fois par jour) a été évalué auprès de 6 patients

présentant une tumeur solide. L’ASC moyenne et la C

de l’axitinib ont diminué de 15 % (rapports

des moyennes géométriques de 0,85; IC à 90 % = 0,59 à 1,23) et 42 % (rapport des moyennes

géométriques de 0,58; IC à 90 % = 0,26 à 1,30) respectivement en présence de rabéprazole, mais

l’ampleur de l’effet de l’inhibiteur de la pompe à protons a varié d’un patient à l’autre.

Interactions médicament-aliment

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et les produits qui contiennent de l’extrait de

pamplemousse peuvent faire augmenter la concentration plasmatique de l’axitinib et sont donc

à éviter.

INLYTA peut être administré avec ou sans nourriture (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La prise d’INLYTA en même temps qu’un repas à teneur modérée en gras a fait diminuer

l’exposition de 10 % par rapport à la prise à jeun le matin. Un repas riche en gras et en calories a fait

augmenter l’exposition de 19 % par rapport à la prise à jeun le matin (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été démontrée. Le millepertuis commun

(Hypericum perforatum) est un inducteur des CYP3A4/5 susceptible d’abaisser la concentration

plasmatique d’axitinib et est donc à éviter.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 29 de 56

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les effets d’INLYTA sur les résultats des essais de laboratoire n’ont pas été étudiés.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et modification posologique

INLYTA en monothérapie

La posologie initiale recommandée d’INLYTA est de 5 mg 2 fois par jour, par voie orale (voir

ESSAIS CLINIQUES). INLYTA peut être pris avec ou sans nourriture (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les comprimés INLYTA doivent être avalés entiers avec un

verre d’eau.

Il est recommandé de réduire ou d’augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient.

Si INLYTA est bien toléré à la posologie initiale de 5 mg 2 fois par jour et que le patient ne subit

aucun effet indésirable de grade supérieur à 2, selon les critères terminologiques courants pour les

effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), pendant deux

semaines consécutives, est normotendu et ne prend aucun antihypertenseur, la posologie peut être

portée à 7 mg 2 fois par jour. Par la suite, en utilisant les mêmes critères, la posologie d’INLYTA

peut être portée à un maximum de 10 mg 2 fois par jour si les doses de 7 mg 2 fois par jour sont bien

tolérées.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l’abandon temporaire ou définitif du

traitement par INLYTA ou une réduction de la dose (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

S’il est nécessaire de réduire la dose d’INLYTA, on peut diminuer la dose de 5 mg 2 fois par jour à 3

mg 2 fois par jour, puis à 2 mg 2 fois par jour.

INLYTA en association avec le pembrolizumab

Pour le traitement des adultes atteints d’un adénocarcinome rénal (AR) à un stade avancé ou

métastatique qui n’ont jamais reçu de traitement à action générale contre un AR métastatique, la

posologie recommandée d’INLYTA, en association avec le pembrolizumab, est la suivante :

Pembrolizumab : dose de 200 mg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes

toutes les 3 semaines, jusqu’à constatation d’une toxicité inacceptable ou d’une

progression de la maladie, ou jusqu’à 24 mois ou 35 doses, selon l’échéance la plus

longue, en association avec :

INLYTA : dose de 5 mg administrée par voie orale 2 fois par jour (comme indiqué pour

INLYTA en monothérapie), jusqu’à constatation d’une toxicité inacceptable ou d’une

progression de la maladie. Lorsqu’INLYTA est utilisé en association avec le

pembrolizumab, comme dans l’étude KEYNOTE-426, l’augmentation de la dose

d’INLYTA peut être envisagée chez les patients ayant toléré la dose initiale de 5 mg, à

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 30 de 56

des intervalles de six semaines ou plus (c’est-à-dire au moins deux cycles de traitement).

Pour de plus amples renseignements sur la posologie recommandée pour le pembrolizumab, veuillez

consulter la monographie du produit.

Des réponses atypiques (comme une augmentation initiale transitoire du volume de la tumeur ou

l’apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivie d’une régression de la

tumeur) ont été observées. Les patients dont l’état clinique est stable et qui présentent les premiers

signes d’une progression de la maladie peuvent rester sous traitement jusqu’à ce que la

progression de la maladie soit confirmée.

Modification recommandée de la posologie d’INLYTA en association avec le pembrolizumab

Chez les patients atteints d’un adénocarcinome rénal qui sont traités par INLYTA en association avec

le pembrolizumab :

Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est ≥ 3 fois la LSN, mais < 10 fois la LSN, sans que le taux

de bilirubine total concomitant soit ≥ 2 fois la LSN, suspendre le traitement par le

pembrolizumab et INLYTA jusqu’à ce que ces effets indésirables passent au grade 0 ou 1.

Envisager une corticothérapie. Après le rétablissement des taux, envisager de traiter de

nouveau avec un seul des deux médicaments ou avec les deux de façon successive. Si le

traitement par INLYTA est repris, il convient d’envisager de réduire la dose (comme

indiqué pour INLYTA en monothérapie).

Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est ≥ 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec un taux de

bilirubine total concomitant ≥ 2 fois la LSN, cesser définitivement l’administration du

pembrolizumab et d’INLYTA, et envisager une corticothérapie.

Veuillez consulter les recommandations relatives à la prise en charge de la toxicité, à l’ajustement

posologique chez les populations particulières et aux contre-indications du pembrolizumab, le

médicament qui est administré en association avec INLYTA, dans la monographie qui a été rédigée

par le fabricant de ce médicament.

Dans les cas de traitement de l’adénocarcinome rénal par l’association INLYTA-pembrolizumab,

cesser l’administration de l’un ou des deux agents, selon ce qui est préférable. Il n’y a pas de réduction

de la dose recommandée pour le pembrolizumab.

Réduire la dose administrée, interrompre le

traitement par INLYTA ou cesser définitivement celui-ci.

Personnes âgées

Aucune modification de la dose, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est

requise chez les patients de plus de 65 ans.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 31 de 56

Enfants

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir INDICATIONS ET USAGE

CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d’INLYTA n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique légère

(classe A de Child-Pugh). D’après les données pharmacocinétiques, la dose initiale d’INLYTA doit

être réduite environ de moitié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de

Child-Pugh). INLYTA n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

(classe C de Child-Pugh) et son emploi est à éviter dans cette population de patients, car on ignore

quelle dose initiale serait appropriée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance

hépatique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale

L’axitinib n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. La prudence est de rigueur lorsqu’on

administre INLYTA aux patients atteints de néphropathie terminale. Aucun ajustement de la dose

fondé sur le fonctionnement rénal n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale

légère à sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Inhibiteurs puissants des CYP3A4/5

L’administration concomitante d’INLYTA avec un inhibiteur puissant des CYP3A4/5 (p. ex., le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l’atazanavir, l’indinavir, le

néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et la télithromycine) peut faire augmenter la

concentration plasmatique d’axitinib et n’est donc pas recommandée (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Dose oubliée

Si le patient vomit ou qu’il oublie une dose, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire : il doit

simplement prendre la dose suivante selon l’horaire habituel.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

En cas de dose excessive d’INLYTA, il n’y a aucun traitement spécifique à administrer.

Dans l’étude clinique contrôlée de phase III déterminante sur INLYTA dans le traitement de l’ARM,

un patient a eu des étourdissements (grade 1) après avoir reçu, par erreur, des doses de 20 mg 2 fois

par jour pendant 4 jours.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 32 de 56

Une hypertension, des convulsions liées à l’hypertension et une hémoptysie fatale comptent parmi les

réactions indésirables observées chez des patients ayant reçu 10 mg ou 20 mg d’INLYTA 2 fois par

jour en début de traitement dans le cadre d’une étude clinique de détermination de la dose.

Si l’on soupçonne un surdosage, on doit interrompre l’administration d’INLYTA et prodiguer les

soins de soutien qui s’imposent.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Il a été démontré que l’axitinib inhibe la tyrosine kinase associée au VEGFR-1, au VEGFR-2 et au

VEGFR-3 (récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire). Ces récepteurs jouent

un rôle dans l’angiogenèse pathologique, la croissance tumorale et l’évolution métastatique du

cancer. On a démontré in vitro que l’axitinib inhibe la prolifération et la survie cellulaires

endothéliales médiées par le VEGF. In vivo, l’axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans

le système vasculaire tumoral de xénogreffes exprimant cette protéine cible; on a aussi observé un

retard de la croissance tumorale, une régression tumorale et une inhibition des métastases dans de

nombreux modèles expérimentaux de cancer.

Pharmacodynamie

Électrocardiographie

Dans un essai croisé à répartition aléatoire, 35 sujets en santé ont reçu une dose orale unique de 5 mg

d’INLYTA; cette dose était administrée seule ou le 4

jour d’un traitement de 7 jours par le

kétoconazole (400 mg par jour). La dose de 5 mg d’axitinib a été associée à une diminution moyenne

de la fréquence cardiaque de 5 battements par minute. INLYTA n’a pas produit de variations

moyennes marquées (> 20 ms) de l’intervalle QTc dans les 3 heures suivant son administration, mais

on ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’un léger allongement (< 10 ms) de l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de 5 mg

d’axitinib 2 fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints d’un ARM

(N = 20)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-



(ng.h/mL)

T

max

b

(h)

Moyenne géométrique

(CV [%])

27,8

(79)

(77)

2,00

(1,0-2,5)

CV (%) = coefficient de variation de part et d’autre de la moyenne arithmétique.

Médiane et valeurs minimale et maximale pour le T

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 33 de 56

Absorption

Après l’administration d’une dose orale unique de 5 mg, la médiane du temps nécessaire pour que

l’axitinib atteigne sa concentration maximale a varié entre 2,5 et 4,1 heures. L’administration

quotidienne produit une accumulation approximativement 1,4 fois plus élevée que l’administration

d’une dose unique. À des doses de 1 à 20 mg, la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’axitinib

est à peu près linéaire. La biodisponibilité absolue moyenne de l’axitinib après l’administration d’une

dose orale unique de 5 mg est de 58 %.

La prise d’INLYTA en même temps qu’un repas à teneur modérée en gras a fait diminuer

l’exposition de 10 % par rapport à la prise à jeun le matin. Un repas riche en gras et en calories a fait

augmenter l’exposition de 19 % par rapport à la prise à jeun le matin.

Distribution

L’axitinib se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines; il se lie de préférence à

l’albumine et de façon modérée à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Chez des patients atteints d’un ARM

(n = 20) ayant reçu des doses de 5 mg 2 fois par jour et n’étant pas à jeun, les moyennes

géométriques (CV [%]) pour la clairance et le volume de distribution apparent étaient de

38 litres/heure (80 %) et 160 litres (105 %), respectivement.

Biotransformation

L’axitinib est métabolisé principalement dans le foie par les CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure,

par la CYP1A2, la CYP2C19 et l’UGT1A1.

Excrétion

La demi-vie plasmatique de l’axitinib varie de 2,5 à 6,1 heures, et l’état d’équilibre devrait être

atteint en 2 à 3 jours de traitement.

Après l’administration d’une dose radioactive de 5 mg d’axitinib par voie orale, environ 41 % de la

radioactivité a été récupérée dans les selles et 23 %, dans l’urine. L’axitinib sous forme inchangée,

représentant 12 % de la dose, était le principal composant identifié dans les selles. On n’a pas détecté

d’axitinib sous forme inchangée dans l’urine; l’acide carboxylique et le sulfoxyde, deux métabolites,

étaient responsables de la majorité de la radioactivité dans l’urine. Dans le plasma, le N-

glucuroconjugué représentait le composant radioactif prépondérant (50 % de la radioactivité

circulante), tandis que l’axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde étaient chacun

responsables d’environ 20 % de la radioactivité circulante. Les métabolites sulfoxyde et N-

glucuroconjugué exercent, in vitro, une action environ 400 fois et 8000 fois moins puissante,

respectivement, que l’axitinib sur le VEGFR-2.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et origine ethnique : D’après les analyses démographiques des paramètres

pharmacocinétiques chez des patients atteints d’un cancer métastatique (dont l’ARM) et des sujets

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 34 de 56

volontaires sains, l’âge, le sexe, le poids, l’origine ethnique, la fonction rénale, le génotype UGT1A1

et le génotype CYP2C19 n’exercent pas d’effet d’importance clinique.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA n’ont pas été établies chez les enfants

(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance hépatique : Les données obtenues in vitro et in vivo indiquent que l’axitinib est

métabolisé principalement dans le foie. Comparativement aux sujets ayant un fonctionnement

hépatique normal, l’exposition systémique après l’administration d’une dose unique d’INLYTA était

semblable chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et

approximativement 2 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée

(classe B de Child-Pugh). INLYTA n’a pas été évalué auprès de patients atteints d’insuffisance

hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Insuffisance rénale : INLYTA n’a pas été évalué auprès d’insuffisants rénaux. D’après une analyse

pharmacocinétique de sous-populations de patients (classées selon le fonctionnement rénal

préexistant) regroupant 590 volontaires sains et patients, dont 5 atteints d’insuffisance rénale sévère

(15 mL/min

clairance de la créatinine [Clcr] < 29 mL/min), 64 atteints d’insuffisance rénale

modérée (30 mL/min

Clcr < 59 mL/min) et 139 atteints d’insuffisance rénale légère (60 mL/min

Clcr < 89 mL/min), la présence d’une insuffisance rénale légère à sévère n’aurait pas d’effet

significatif sur la pharmacocinétique de l’axitinib. Des données existent sur un seul cas de

néphropathie terminale.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température ambiante stable de 25 °C; écart acceptable de 15 à 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés INLYTA sont offerts comme suit :

1 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et de forme ovale, portant l’inscription en

creux « Pfizer » d’un côté et « 1 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 1 mg d’axitinib.

3 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et de forme ronde, portant l’inscription en

creux « Pfizer » d’un côté et « 3 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 3 mg d’axitinib.

5 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et de forme triangulaire, portant l’inscription

en creux « Pfizer » d’un côté et « 5 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 5 mg

d’axitinib.

7 mg : comprimés pelliculés de couleur rouge et en forme de losange, portant l’inscription en

creux « Pfizer » d’un côté et « 7 XNB » de l’autre; chaque comprimé contient 7 mg d’axitinib.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 35 de 56

Les comprimés renferment les excipients suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,

croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et rouge Opadry II comme ingrédients inactifs.

L’enrobage pelliculé rouge Opadry II renferme les ingrédients suivants : lactose monohydraté,

HPMC 2910/hypromellose 15cP, dioxyde de titane, triacétine (triacétate de glycérol), oxyde ferrique

rouge.

Conditionnement des comprimés INLYTA à 1 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes])

ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement des comprimés INLYTA à 3 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes])

ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement des comprimés INLYTA à 5 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes])

ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Conditionnement des comprimés INLYTA à 7 mg :

flacons de 60 comprimés;

plaquettes alvéolées en aluminium contenant 28 ([14 comprimés/plaquette]

[2 plaquettes])

ou 56 ([14 comprimés/plaquette]

[4 plaquettes]) comprimés.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 36 de 56

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Axitinib

Nom chimique :

N-méthyl-2-[3-((E)-2-pyridine-2-yl-vinyl)-1H-indazol-

6-ylsulfanyl] benzamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

386,47 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

L’axitinib est une poudre blanche à jaune pâle ayant un pKa

de 4,8. La solubilité de l’axitinib dans des solutions aqueuses

de pH 1,1 à 7,8 est supérieure à 0,2

g/mL. Le coefficient de

partage (n-octanol/eau) est de 3,5.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 37 de 56

ESSAIS CLINIQUES

INLYTA dans le traitement d’un l’ARM à cellules claires après l’échec du traitement

systémique par une cytokine ou le sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase associée au

VEGFR

L’innocuité et l’efficacité d’INLYTA ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique

ouverte de phase III avec répartition aléatoire. Des patients (N = 723) atteints d’un ARM dont la

maladie avait évolué pendant ou après l’administration d’un traitement systémique, notamment un

traitement par le sunitinib, le bevacizumab, le temsirolimus ou une cytokine, ont été répartis au

hasard (1:1) pour recevoir INLYTA (n = 361) ou le sorafénib (n = 362). Le paramètre d’évaluation

principal, soit la SSP, a fait l’objet d’une évaluation centralisée indépendante à l’insu. Les paramètres

d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective, la survie globale et la qualité de

vie.

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Le tableau 6 présente les caractéristiques démographiques des participants à l’étude clinique de phase

III sur INLYTA.

Parmi les 723 patients inscrits à cette étude, 389 (54 %) avaient déjà reçu un traitement à base de

sunitinib, 251 (35 %), un traitement à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron alpha), 59 (8 %),

un traitement à base de bevacizumab et 24 (3 %), un traitement à base de temsirolimus. Les

caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients du groupe INLYTA et du

groupe sorafénib étaient semblables quant à l’âge, au sexe, à l’origine ethnique, à l’indice fonctionnel

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), à la région géographique et au traitement antérieur.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 38 de 56

Tableau 6. Résumé des données démographiques des participants à l’essai de phase III sur

INLYTA (population en intention de traiter)

Caractéristique

INLYTA N = 361

n (%)

Sorafénib N = 362

n (%)

Âge

< 65 ans

238 (66)

238 (66)

≥ 65 ans

123 (34)

124 (34)

Sexe

Homme

265 (73)

258 (71)

Femme

96 (27)

104 (29)

Origine ethnique

Race blanche

278 (77)

269 (74)

Asiatique

77 (21)

81 (22)

Race noire

1 (< 1)

4 (1)

Autre

5 (1)

8 (2)

Indice fonctionnel

ECOG

ECOG 0

195 (54)

200 (55)

ECOG 1

165 (45)

160 (44)

ECOG > 1

1 (< 1)

0 (0)

Région géographique

Amérique du Nord

88 (24)

98 (27)

Europe

187 (52)

170 (47)

Asie

73 (20)

79 (22)

Autre

13 (4)

15 (4)

Pronostic selon la

classification MSKCC

Favorable

100 (28)

101 (28)

Intermédiaire

134 (37)

130 (36)

Mauvais

118 (33)

120 (33)

Non déterminé

9 (2)

11 (3)

Traitement antérieur

À base de sunitinib

192 (53)

195 (54)

À base de cytokine

126 (35)

125 (35)

À base de bevacizumab

31 (9)

29 (8)

À base de temsirolimus

12 (3)

13 (4)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Résultats des études

La dose quotidienne moyenne d’INLYTA était d’environ 5 mg 2 fois par jour. On a observé une

différence statistiquement significative en faveur d’INLYTA, par rapport au sorafénib, pour le

paramètre d’évaluation principal, soit la SSP (voir le tableau 7 et les figures 1 à 3). Le degré

d’augmentation de la SSP médiane dans le groupe axitinib par rapport au groupe sorafénib variait

selon les sous-groupes stratifiés en fonction du traitement antérieur. Les sous-groupes qui avaient

suivi un traitement antérieur par le temsirolimus ou le bevacizumab étaient trop petits pour permettre

une évaluation fiable des données d’efficacité. Aucune différence statistiquement significative n’a été

observée entre les deux groupes de traitement quant à la survie globale.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 39 de 56

Tableau 7. Résultats d’efficacité selon une évaluation indépendante

Le taux de réponse objective était déterminé par une évaluation radiologique indépendante selon les

critères RECIST. De façon globale, une réponse objective a été confirmée chez 19,4 % (IC à 95 % =

15,4 à 23,9 %) des patients traités par l’axitinib et 9,4 % (IC à 95 % = 6,6 à 12,9 %) des patients

recevant le sorafénib. Le risque relatif (RR) était de 2,06 (IC à 95 % = 1,41 à 3,00), avec une valeur p

bilatérale égale à 0,0001

. Dans le sous-groupe ne répondant pas au sunitinib, une réponse objective a

été confirmée chez 11,3 % (IC à 95 % = 7,2 à 16,7 %) des patients recevant l’axitinib et 7,7 % (IC à

95 % = 4,4 à 12,4 %) des patients recevant le sorafénib (RR de 1,48 [IC à 95 % = 0,79 à 2,75]; valeur

Critère d’évaluation/

population de l’étude

INLYTA

Sorafénib

RRI (IC à 95 %)

Valeur p

SSP

a,b

Ensemble de la population en

intention de traiter

n = 361

n = 362

Médiane, mois (IC à 95 %)

6,7 (6,3; 8,6)

4,7 (4,6; 5,6)

0,67 (0,54; 0,81)

< 0,0001

Sous-groupe ne répondant pas

au sunitinib

n = 194

n = 195

Médiane, mois (IC à 95 %)

4,8 (4,5; 6,4)

3,4 (2,8; 4,7)

0,74 (0,57; 0,96)

0,0215

Sous-groupe ne répondant pas

à la cytokine

n = 126

n = 125

Médiane, mois (IC à 95 %)

12,1 (10,1; 13,9)

6,5 (6,3; 8,3)

0,46 (0,32; 0,68)

< 0,0001

Survie globale

Ensemble de la population en

intention de traiter

n = 361

n = 362

Médiane, mois (IC à 95 %)

20,1 (16,7; 23,4)

19,2 (17,5; 22,3)

0,97 (0,80; 1,17)

Sous-groupe ne répondant pas

au sunitinib

n = 194

n = 195

Médiane, mois (IC à 95 %)

15,2 (12,8; 18,3)

16,5 (13,7; 19,2)

1,00 (0,78; 1,27)

Sous-groupe ne répondant pas

à la cytokine

n = 126

n = 125

Médiane, mois (IC à 95 %)

29,4 (24,5; NÉ)

27,8 (23,1; 34,5)

0,81 (0,56; 1,19)

IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés (INLYTA/sorafénib); NÉ = non évaluable;

NSS = non statistiquement significatif; SSP = survie sans progression

Temps écoulé entre la répartition aléatoire et la progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues,

selon la première éventualité.

Déterminée par une évaluation radiologique indépendante selon les critères RECIST (Response Evaluation

Criteria In Solid Tumors).

Valeur p bilatérale d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en fonction de l’indice fonctionnel

ECOG et le traitement antérieur (la comparaison est considérée statistiquement significative si la valeur p bilatérale

est < 0,023). La valeur p unilatérale est < 0,0001 d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en

fonction de l’indice fonctionnel ECOG et le traitement antérieur (la comparaison est considérée statistiquement

significative si la valeur p unilatérale est < 0,023).

Valeur p bilatérale d’après le test Mantel-Haenzel sur le traitement stratifié en fonction de l’indice fonctionnel

ECOG. La valeur p unilatérale est égale à 0,0107 pour le sous-groupe ne répondant pas au sunitinib et est

inférieure à 0,0001 pour le sous-groupe ne répondant pas à la cytokine d’après le test Mantel-Haenzel sur le

traitement en fonction de l’indice fonctionnel ECOG.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 40 de 56

p bilatérale de 0,2169

). Dans le sous-groupe ne répondant pas à la cytokine, une réponse objective a

été confirmée chez 32,5 % (IC à 95 % = 24,5 à 41,5 %) des patients recevant l’axitinib et 13,6 % (IC

à 95 % = 8,1 à 20,9 %) des patients recevant le sorafénib (RR de 2,39 [IC à 95 % = 1,43 à 3,99];

valeur p bilatérale de 0,0004

* Valeur p unilatérale = 0,0001; ** Valeur p unilatérale = 0,1085; *** Valeur p unilatérale = 0,0002

Figure 1.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante –

Ensemble de la population de patients

Nombre de sujets à risque

Temps (mois)

INLYTA (n = 361)

Médiane = 6,7 mois

Sorafénib (n = 362)

Médiane = 4,7 mois

RRI = 0,67

IC à 95 % = 0,54 à 0,81

Valeur p = 0,0001

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

INLYTA :

Sorafénib :

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 41 de 56

Figure 2.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante – Sous-

groupe précédemment traité par le sunitinib

Figure 3.

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP d’après une évaluation indépendante – Sous-

groupe précédemment traité par une cytokine

INLYTA (n = 194)

Médiane = 4,8 mois

Sorafénib (n = 195)

Médiane = 3,4 mois

RRI = 0,74

IC à 95 % = 0,57 à 0,96

Valeur p = 0,0215

Nombre de sujets à risque

Temps (mois)

Nombre de sujets à risque

INLYTA (n = 126)

Médiane = 12,1 mois

Sorafénib (n = 125)

Médiane = 6,5 mois

RRI = 0,46

IC à 95 % = 0,32 à 0,68

Valeur p < 0,0001

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

Proportion de sujets ne

présentant pas de progression

de la maladie

INLYTA :

Sorafénib :

INLYTA :

Sorafénib :

Temps (mois)

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 42 de 56

Aucun lien n’a été établi entre l’efficacité d’INLYTA et les caractéristiques démographiques et

pathologiques initiales suivantes : l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région géographique, le

pronostic selon la classification MSKCC et l’indice fonctionnel ECOG.

Dans le cadre de l’étude déterminante, les évaluations de la qualité de vie étaient fondées sur les

scores globaux à deux questionnaires précisés dans le protocole, EuroQoL EQ-5D et FKSI-15,

remplis par le patient lui-même. L’analyse a comparé les patients des deux groupes de traitement.

Les évaluations n’ont révélé aucune différence statistiquement significative entre le traitement par

l’axitinib et le traitement par le sorafénib; toutefois, INLYTA a réduit le risque de 17 % par rapport

au sorafénib pour le « temps écoulé jusqu’à la détérioration » (paramètre d’évaluation composite

prédéfini), défini comme étant le temps écoulé jusqu’à la première des éventualités suivantes : décès,

progression de la maladie ou détérioration significative de la qualité de vie d’après le questionnaire

FKSI-15 (RRI = 0,83 [IC à 95 % = 0,70 à 0,98]; valeur p bilatérale = 0,0282

Valeur p unilatérale = 0,0141

INLYTA, en association avec le pembrolizumab, pour le traitement des adultes atteints d’un

adénocarcinome rénal à un stade avancé ou métastatique qui n’ont jamais reçu de traitement

Aspects démographiques de l’étude et plan de l’essai

L’efficacité de l’association pembrolizumab-axitinib a été étudiée lors d’un essai ouvert,

multicentrique, à répartition aléatoire et comparatif contre agent actif (KEYNOTE-426), réalisé

auprès de patients atteints d’un adénocarcinome rénal à cellules claires, à un stade avancé ou

métastatique, indépendamment de l’expression de PD-L1 (le ligand 1 de mort cellulaire

programmée) par la tumeur et de la catégorie de pronostic selon l’International Metastatic RCC

Database Consortium (IMDC). Étaient exclus les patients atteints d’une affection auto-immune ou

d’un problème de santé ayant requis une immunosuppression systémique au cours des deux années

précédentes.

Les patients ont été répartis de façon aléatoire (rapport de 1:1) pour recevoir du

pembrolizumab à 200 mg toutes les 3 semaines avec de l’axitinib à 5 mg 2 fois par jour, ou du

sunitinib à 50 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines suivi d’un congé thérapeutique de 2 semaines.

La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la catégorie de pronostic (favorable,

intermédiaire ou défavorable) et la région où habitaient les participants

(Amérique du Nord, Europe

occidentale ou « reste du monde »).

Le traitement par le pembrolizumab et l’axitinib était poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la

maladie soit observée (d’après les critères RECIST 1.1, vérifiée par évaluation centralisée

indépendante à l’insu ou confirmée par l’investigateur), qu’une toxicité inacceptable soit constatée

ou, dans le cas du pembrolizumab, pendant 24 mois ou 35 administrations, selon ce qui

correspondait à la période la plus longue.

La poursuite de l’administration de l’association

pembrolizumab-axitinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie d’après les critères

RECIST 1.1 si le l’état clinique du patient était stable et que l’investigateur estimait qu’un bienfait

clinique en était tiré.

Le traitement par le pembrolizumab pouvait être repris lors d’une progression

subséquente de la maladie et administré pendant une période maximale de 1 an. L’état de la tumeur

était évalué au début de l’étude, après la répartition aléatoire (à la semaine 12), puis toutes les

6 semaines jusqu’à la semaine 54, et toutes les 12 semaines par la suite.

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 43 de 56

Les caractéristiques des 861 patients (432 dans le groupe pembrolizumab-axitinib et 429 dans le

groupe sunitinib) étaient les suivantes au début de l’étude KEYNOTE-426 : âge médian de 62 ans

(min.-max. : 26- 90 ans); 38 % d’entre eux avaient 65 ans ou plus; 73 % étaient des hommes; 79 %

étaient de race blanche et 16 % étaient d’origine asiatique; 99,9 % d’entre eux présentaient un indice

de performance de Karnofsky ≥ 70 %; de plus, on comptait respectivement 31 %, 56 % et 13 % des

patients dans les catégories de pronostic favorable, intermédiaire et défavorable selon l’IMDC.

Résultats de l’étude

Les paramètres principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG et la SSP (d’après une

évaluation centralisée indépendante à l’insu selon les critères RECIST 1.1, modifiés en fonction du

suivi maximal de 10 lésions cibles et de 5 lésions cibles par organe). Les paramètres secondaires

d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO)

et la durée de la réponse

(d’après une évaluation centralisée indépendante à l’insu selon les critères RECIST 1.1, modifiés en

fonction du suivi maximal de 10 lésions cibles et de 5 lésions cibles par organe). La durée médiane

du suivi dans le groupe pembrolizumab-axitinib a été de 13,2 mois (min.-max. : 0,1-21,5 mois). Le

tableau 8 résume les valeurs des paramètres clés d’évaluation de l’efficacité au moment déterminé

pour la première analyse provisoire. Les bienfaits obtenus sur les plans de la SG et de la SSP ont

été observés dans la population en intention de traiter, indépendamment de l’expression de PD-L1.

Tableau 8.

Résultats relatifs à l’efficacité obtenus chez les patients atteints d’un

adénocarcinome rénal avancé ou métastatique lors de l’étude KEYNOTE-426

Paramètre

Pembrolizumab-axitinib

n = 432

Sunitinib

n = 429

Paramètre principal d’évaluation de l’efficacité : SG

a

Nombre de patients présentant une manifestation (%)

59 (14 %)

97 (23 %)

Médiane, mois (IC à 95 %)

Non atteinte

(ND-ND)

Non atteinte

(ND-ND)

Rapport des risques instantanés* (IC à 95 %)

0,53 (0,38-0,74)

Valeur p

0,00005

Paramètre principal d’évaluation de l’efficacité : SSP

a

Nombre de patients présentant une manifestation (%)

183 (42 %)

213 (50 %)

Médiane, mois (IC à 95 %)

15,1 (12,6-17,7)

11,1 (8,7-12,5)

Rapport des risques instantanés* (IC à 95 %)

0,69 (0,56-0,84)

Valeur p

0,00012

Paramètre secondaire d’évaluation de l’efficacité : TRO

a

Taux de réponse globale

(IC à 95 %)

59 % (54-64)

36 % (31-40)

Réponse complète

Réponse partielle

53 %

34 %

Valeur p

< 0,0001

Monographie d’INLYTA

(axitinib)

Page 44 de 56

Les valeurs initiales allouées au risque d’erreur de type 1 pour la SG, la SSP et le TRO (test unilatéral) étaient

respectivement de 0,023, 0,002 et 0,025. Les limites des valeurs p lors de l’analyse provisoire de la SG et de la SSP

étaient de 0,0001 et de 0,0013, respectivement. Dans le cas du TRO, après réallocation du risque alpha pour la SSP et

la SG consécutive à un ajustement prédéterminé dû à la multiplicité des tests, la limite de la valeur p était de 0,025.

Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.

D’après le test de Mantel-Haenszel stratifié.

D’après la proportion de patients dont la meilleure réponse globale était une réponse complète ou une réponse

partielle.

D’après la méthode de Miettinen et de Nurminen stratifiée en fonction du groupe de pronostic selon l’IMDC et la

région habitée.

ND : non disponible

Figure 4.

Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale par groupe de traitement de

l’étude KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)

Temps (mois)

Nombre de sujets à

risque

Pembrolizumab-axitinib :

Sunitinib :

Groupe de traitement

Pembrolizumab-axitinib

Sunitinib

Survie globale (%)

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 45 de 56

Figure 5.

Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression par groupe de

traitement de l’étude KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)

Temps (mois)

Nombre de sujets à

risque

Pembrolizumab-

axitinib :

Sunitinib :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir aussi la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE de la PARTIE I.

Pharmacologie non clinique

Innocuité pharmacologique

Dans les études pharmacologiques sur l’innocuité, aucun effet sur l’appareil respiratoire ou

cardiovasculaire lié à l’axitinib n’a été observé chez la souris, le rat ou le chien après

l’administration de doses orales uniques pouvant atteindre 30 mg/kg chez la souris et le chien et

500 mg/kg chez le rat. Des changements hémodynamiques (baisse de la TA et

augmentations/diminutions de la fréquence cardiaque reliées dans le temps à l’administration du

produit par rapport à celle de l’excipient) ont été observés chez la souris après l’administration

Groupe de traitement

Pembrolizumab-axitinib

Sunitinib

Survie sans progression (%)

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 46 de 56

de doses répétées de 30 mg/kg/jour (environ 35 fois l’exposition clinique chez l’humain d’après

l’ASC à la dose initiale recommandée).

Dans un essai sur les canaux potassiques hERG (human ether-à-go-go related gene) chez

l’humain, on a observé une inhibition de 7 % à 3 µM, soit la plus forte concentration pouvant

être évaluée. La concentration d’axitinib nécessaire pour inhiber les canaux hERG à 50 % (CI

est considérée > 3 µM, ce qui signifie qu’il existe une marge de sécurité ≥ 8000 fois l’exposition

clinique chez l’humain d’après la C

à la dose initiale recommandée.

TOXICOLOGIE

Les propriétés toxicologiques non cliniques de l’axitinib ont fait l’objet d’études exhaustives,

comme le démontre le tableau 9.

Tableau 9. Principales réactions observées lors des études de toxicologie sur l’axitinib

Toxicité d’une dose unique

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Souris/

CD-1

1 jour

2000

Aucune observation

2000

> 2000

Chien/

beagle

1 jour

2000

Changements fécaux (selles non formées,

mucoïdes, décolorées)

2000

> 2000

19,1

Toxicité de doses multiples

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Souris/

CD-1

14 jours

Diminution du gain pondéral

250 (M)/

50 (F)

500 (M)/

250 (F)

351,2 (M)/

23,5 (F)

Diminution du poids du thymus et des

réticulocytes

Mortalité; diminution des paramètres des globules

rouges; diminution du poids des

testicules/épididymes

Souris/

CD-1

28 jours

Aucune observation

Augmentation du TCMH, du VCM et des

réticulocytes; épaississement du cartilage

de conjugaison

Atrophie/dégénérescence des testicules; absence

de corps jaune

Souris/

CD-1

13 ou 26

semaines

Affection odontologique des incisives; diminution

du corps jaune

< 10

< 1,5

Diminution des globules rouges; hyperplasie,

inflammation de la muqueuse cæcale

Mortalité; hypospermie dans les testicules;

épaississement du cartilage de conjugaison;

atrophie de l’utérus

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 47 de 56

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); NC = non calculée; M = mâle; F = femelle; TCMH = taux corpusculaire moyen d’hémoglobine; VCM = volume

corpusculaire moyen

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’exposition (ASC) chez les animaux ont été mesurés vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

Administration d’une dose unique suivie d’une période d’observation de 14 jours.

L’étude comportait une période de récupération de 4 semaines faisant suite à une période de traitement de 13 semaines.

Tableau 9. Principales réactions observées lors des études de toxicologie sur

l’axitinib (suite)

Toxicité de doses multiples (suite)

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Chien/

beagle

14 jours

25/50

Diminution de poids; érythème de la muqueuse

buccale

25/50

50/100

12,5

50/100

Zones sombres sur la muqueuse intestinale, le

rectum, l’estomac

150/300

Mortalité; diminution des réticulocytes

Chien/

beagle

28 jours

Selles anormales (décolorées); retard de

maturation sexuelle, absence de corps jaune ou

petits follicules

< 10

< 0,3

Diminution des réticulocytes; inflammation ou

ulcération de la muqueuse buccale et de la langue;

hémorragie gastro-intestinale, inflammation,

nécrose fibrinoïde des vaisseaux; épaississement

du cartilage de conjugaison; déplétion des grains

de zymogène dans le pancréas avec prolifération

des cellules acineuses ou apoptose accrue des

cellules acineuses

Mortalité; pauvreté en cellules de la moelle

osseuse; cellules géantes multinucléées dans

les testicules

Chien/

beagle

13 ou 26

semaines

Selles anormales (non formées, mucoïdes,

liquides, décolorées)

Mortalité; pauvreté de la moelle osseuse en

cellules érythroïdes; nécrose fibrinoïde des

artérioles avec inflammation dans l’estomac;

déplétion des grains de zymogène dans le pancréas

Chien/

beagle

semaines

1 (M)

Incidence accrue d’anomalies fécales

1 (M)/

6 (F)

3 (M)/

> 6 (F)

0,02 (M)/

0,6 (F)

3 (M)

Diminution du poids des testicules,

dégénérescence/atrophie des testicules et cellules

syncytiales; débris cellulaires intracavitaires de

l’épididyme

6 (M)

Hypospermie de l’épididyme

6 (F)

Incidence accrue d’anomalies fécales

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); M = mâle; F = femelle

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’exposition (ASC) chez les animaux ont été mesurés vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

L’étude comportait une période de récupération de 4 semaines faisant suite à une période de traitement de 13 semaines.

X/Y où X = dose administrée à partir du jour 1 jusqu’à la 1

dose du jour 9 et Y = dose administrée à partir de la 2

dose du jour 9 jusqu’à la fin

de la période de traitement (jour 14).

Marge de sécurité calculée selon les niveaux d’exposition (ASC) mesurés chez les animaux au jour 1.

L’étude comportait une période de récupération de 8 semaines faisant suite à une période de traitement de 39 semaines.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 48 de 56

Tableau 9. Principales réactions observées lors des études de toxicologie sur

l’axitinib (suite)

Toxicité pour la reproduction et le développement

Reproduction et fertilité – Mâles

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Souris/

CD-1

≥ 70 jours

Diminution de la densité du sperme

< 10

< 3,6

Diminution de la densité du sperme

(statistiquement significative)

Baisse du nombre de spermatozoïdes, diminution

du poids des testicules

Reproduction et fertilité – Femelles

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Souris/

CD-1

≥ 15 jours

Diminution de la fertilité et de la viabilité

embryonnaire

< 30

< 10,8

Développement embryofœtal

Espèce/

souche

Durée

Dose

a

(mg/kg/

jour)

Principales réactions

DSEIO

(mg/kg/jour)

DMEIO

(mg/kg/jour)

Marge de

sécurité

b

Souris/

CD-1

JG6 à 17

Ralentissements réversibles de l’ossification

comparables à ceux observés dans le groupe

témoin historique

Palatoschisis, variations courantes de l’ossification

squelettique

DSEIO = dose sans effet indésirable observable; DMEIO = dose minimale avec effet indésirable observé (c.-à-d. la dose immédiatement

supérieure à la DSEIO); JG = jour de gestation

Dose quotidienne totale; doses administrées 2 fois par jour à environ 6 heures d’intervalle, à moins d’avis contraire.

Calcul de la marge de sécurité : [ASC totale

DSEIO, DSEO

/ASC totale de 265 ngh/mL à la dose de 5 mg 2 fois par jour recommandée chez

l’humain]; les niveaux d’expositions (ASC) chez les animaux ont été obtenus vers la fin de l’étude, à moins d’avis contraire.

Effets sur le développement embryofœtal, et non sur la mère.

Toxicité d’une dose unique

Chez la souris et le chien, l’axitinib a été bien toléré après l’administration d’une dose unique

pouvant atteindre 2000 mg/kg, comme en témoigne l’absence d’effets indésirables au cours de la

période d’observation de 14 jours.

Toxicité de doses multiples

Les principaux effets toxiques après l’administration de doses répétées ont été observés dans

l’appareil digestif, le système hématopoïétique, l’appareil locomoteur (dysplasie du cartilage de

conjugaison et caries dentaires) et les organes reproducteurs chez la souris et le chien, reflétant

souvent l’effet de l’axitinib sur les réseaux vasculaires (voir le tableau 6). Les effets toxiques

gastro-intestinaux (hémorragie, inflammation, nécrose fibrinoïde des vaisseaux) chez le chien

s’accompagnaient, d’un point de vue clinique, d’incidences accrues de selles anormales, quoique

des augmentations des anomalies fécales aient également été observées chez le chien sans

résultats afférents à l’examen microscopique. Les effets gastro-intestinaux chez la souris se sont

caractérisés par une hyperplasie de la muqueuse et une inflammation dans le cæcum et le côlon

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 49 de 56

après 6 mois de traitement. Les effets sur le système hématopoïétique reflétaient principalement

un effet sur les globules rouges circulant dans l’organisme et ont été observés au cours d’études

d’une durée d’au moins 14 jours chez la souris et le chien. On a observé une dysplasie du

cartilage de conjugaison chez des souris et des chiens immatures ayant reçu l’axitinib pendant au

moins 1 mois, ainsi que des caries dentaires chez des souris traitées pendant plus de 1 mois. Des

effets sur les organes reproducteurs mâles ont été décelés au niveau des testicules/de l’épididyme

(diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, baisse du nombre de cellules

germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de formes anormales) chez la souris et le chien. Les

observations au niveau des organes reproducteurs des femelles chez la souris et le chien

comprenaient des signes de retard de la maturation sexuelle, une diminution du corps jaune ou

l’absence de corps jaune, une diminution du poids de l’utérus et une atrophie de l’utérus. Une

réversibilité partielle ou complète a été démontrée pour les effets toxiques sur l’appareil digestif,

le système hématopoïétique, l’appareil locomoteur et les organes reproducteurs observés après

13 ou 39 semaines de traitement. Des marges de sécurité associées aux principaux effets toxiques

ont été déterminées dans la marge thérapeutique ou sous-thérapeutique.

Effets toxiques sur la reproduction et le développement

Fonction de reproduction et fertilité des mâles et femelles

L’axitinib présente un potentiel d’altération de la fonction de reproduction et de la fertilité chez

l’humain. Après au moins 70 jours de traitement, l’axitinib n’a pas nui à l’accouplement ni à la

fertilité chez les souris mâles à toutes les doses évaluées. Cependant, des diminutions du poids

des testicules, de la densité du sperme et du nombre de spermatozoïdes ont été notées après au

moins 70 jours de traitement. Chez la souris femelle, des diminutions de la fertilité et de la

viabilité embryonnaire ont été observées à toutes les doses évaluées après au moins 15 jours de

traitement par l’axitinib. Comme l’indique le tableau 6, la dose sans effet indésirable observable

pour ces effets n’a pas été déterminée.

Développement embryofœtal

Chez des souris gravides exposées à l’axitinib, on a observé une incidence accrue de

palatoschisis et des variations courantes dans l’ossification squelettique à des concentrations

sous-thérapeutiques (voir le tableau 6).

Cancérogénicité

L’axitinib n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Génotoxicité

L’axitinib a fait l’objet d’une série de tests de toxicologie génétique, notamment un test de

mutation bactérienne inverse (test d’Ames) effectué in vitro, un test d’aberrations

chromosomiques sur lymphocytes humains et un test du micronoyau sur moelle osseuse de

souris effectué in vivo. L’axitinib ne s’est pas révélé mutagène ni clastogène lors de ces tests;

cependant, le test du micronoyau sur moelle osseuse de souris in vivo a démontré que l’axitinib

est aneugène à des niveaux d’exposition (ASC) > 18 350 ng

h/mL.

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 50 de 56

RÉFÉRENCES

Baffert F, Le T, Sennino B, Thurston G, Kuo CJ, Hu-Lowe D, McDonald DM. Cellular

changes in normal blood capillaries undergoing regression after inhibition of VEGF

signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290(2):H547–559.

Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, Hallin ME, Wickman GR, Rewolinski DA, et al.

Nonclinical anti-angiogenesis and anti-tumor activities of axitinib (AG-013736), an oral,

potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases

1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008;14(22):7272–7283.

Liu G, Rugo HS, Wilding G, McShane TM, Evelhoch JL, Ng C, et al. Dynamic contrast-

enhanced magnetic resonance imaging as a pharmacodynamic measure of response after

acute dosing of AG-013736, an oral angiogenesis inhibitor, in patients with advanced solid

tumors: results from a phase I study. J Clin Oncol 2005;23:5464–5473.

Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, O’Brien S, Sennino B, Nakahara T, et al. Rapid

vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest

2006;116(10):2610–2621.

Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Hutson TE, Szczylik C, et al. Comparative

effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A

randomized phase 3 trial. Lancet 2011;378 (9807):1931-1939.

Rini BI, Wilding G, Hudes G, Stadler WM, Kim S, Tarazi J, et al. Phase II study of axitinib

in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:4462-4468.

Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, Wilding G, Hudes GR, Bolte O, et al. Axitinib

treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study.

Lancet Oncol 2007;8(11):975–984.

Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. Phase I trial of the

oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors:

pharmacokinetic and clinical results. J Clin Oncol 2005;23(24):5474-5483.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 51 de 56

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR

PR

INLYTA

MD

(comprimés d’axitinib)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de

la « monographie de produit » publiée à la suite de

l’homologation d’INLYTA pour la vente au Canada et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent

dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet d’INLYTA. Pour toute

question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

INLYTA est utilisé dans le traitement des adultes qui sont atteints

d’un cancer du rein (adénocarcinome rénal) métastatique (s’étant

propagé à d’autres parties du corps) et qui ont reçu d’autres

traitements.

INLYTA est utilisé en association avec un autre médicament, le

pembrolizumab, dans le traitement des adultes qui sont atteints d’un

cancer du rein (adénocarcinome rénal) s’étant propagé à d’autres

parties du corps et n’ayant jamais été traité auparavant.

Les effets de ce médicament :

INLYTA cible spécifiquement l’activité de certaines enzymes,

appelées tyrosine kinases, qui jouent un rôle majeur dans la

transmission des signaux chimiques requis pour certains processus

cellulaires cruciaux. INLYTA prévient la croissance de vaisseaux

sanguins dans les tissus avoisinants d’une tumeur solide et prévient

la croissance de cellules cancéreuses.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas INLYTA si :

vous êtes allergique (hypersensible) à l’axitinib ou à l’un

des autres ingrédients d’INLYTA, énumérés à la section

« Les ingrédients non médicinaux : ».

L’ingrédient médicinal :

Axitinib

Les ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose

sodique, stéarate de magnésium et rouge Opadry

II. L’enrobage

pelliculé rouge Opadry

II renferme les ingrédients suivants :

lactose monohydraté, HPMC 2910/hypromellose 15cP, dioxyde de

titane, triacétine (triacétate de glycérol) et oxyde ferrique rouge.

La présentation :

INLYTA est offert en comprimés pour la voie orale contenant

1 mg, 3 mg, 5 mg ou 7 mg d’axitinib.

Les comprimés INLYTA à 5 mg sont pelliculés, de forme

triangulaire, et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un

côté et « 5 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 1 mg sont pelliculés, de forme ovale,

et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un côté et

« 1 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 3 mg sont pelliculés, de forme ronde,

et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un côté et

« 3 XNB » de l’autre.

Les comprimés INLYTA à 7 mg sont pelliculés, ont la forme

d’un losange et portent les inscriptions en creux « Pfizer » d’un

côté et « 7 XNB » de l’autre.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

INLYTA doit être prescrit et administré par un médecin qui a de

l’expérience dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

INLYTA n’a pas été étudié chez des patients dont le foie

fonctionne très mal (insuffisance hépatique sévère).

Les effets secondaires graves suivants peuvent survenir lors du

traitement par INLYTA :

tension artérielle élevée (hypertension) et

crise hypertensive;

caillot sanguin dans une veine ou une artère;

saignement (dans le cerveau, l’appareil respiratoire ou

l’appareil digestif);

perforation gastro-intestinale (déchirure de l’estomac ou de

la paroi intestinale) pouvant entraîner la mort;

syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible;

les symptômes peuvent inclure des maux de tête, de la

confusion, des convulsions et une perte de vision;

troubles cardiaques pouvant être mortels.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser INLYTA si :

vous souffrez d’hypertension artérielle et de

complications liées à celle-ci, par exemple une

séparation des couches de la paroi d’une artère

(dissection artérielle);

vous avez des problèmes de glande thyroïde;

vous avez récemment eu un problème lié à la formation

d’un caillot dans une veine ou une artère, par exemple

un accident vasculaire cérébral (AVC), une crise

cardiaque, une embolie ou une thrombose;

vous avez des problèmes de saignement;

vous avez une plaie non guérie à la suite d’une

intervention chirurgicale ou si une intervention

chirurgicale est planifiée pour vous;

vous avez des problèmes de foie ou de reins;

vous souffrez d’un trouble digestif;

vous souffrez d’un trouble neurologique;

vous avez des problèmes cardiaques;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 52 de 56

vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse. INLYTA

peut nuire à la fécondité des hommes et des femmes;

vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. On ignore si

INLYTA passe dans le lait maternel. Vous et votre

médecin devez décider s’il est préférable pour vous de

prendre INLYTA ou d’allaiter. Vous ne devez pas faire les

deux;

vous souffrez d’intolérance au lactose, un trouble

héréditaire rare.

Emploi chez les enfants (moins de 18 ans) :

Il n’est pas recommandé d’administrer INLYTA aux enfants, car

son emploi n’a pas été étudié chez des sujets de moins de 18 ans.

Contraception :

INLYTA peut causer des anomalies congénitales.

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le

traitement par INLYTA et ne doivent pas non plus

planifier une grossesse.

Les hommes et les femmes doivent recourir à la

contraception pendant le traitement par INLYTA.

Consultez votre médecin au sujet des méthodes de

contraception efficaces.

Si vous tombez enceinte au cours du traitement par

INLYTA, appelez votre médecin sans tarder.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Prise concomitante d’autres médicaments :

Si vous prenez d’autres médicaments, qu’il s’agisse de

médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de vitamines ou de

produits à base de plantes médicinales, vous devez en informer

votre médecin. INLYTA et certains autres médicaments peuvent

interagir entre eux et causer des effets secondaires graves.

Il est particulièrement important d’informer votre médecin si

vous prenez :

de la dexaméthasone (un stéroïde);

un médicament contre l’asthme, la tuberculose, l’épilepsie

(anticonvulsivant), une infection bactérienne

(antibiotique), une infection à levures (antifongique), la

dépression ou le VIH/sida;

un médicament à base de plantes médicinales (tel que le

millepertuis commun);

un antiacide, comme le rabéprazole, qu’il faut éviter de

prendre 2 heures avant et 2 heures après la prise

d’INLYTA.

Sachez quels médicaments vous prenez. Conservez une liste de tous

vos médicaments et montrez-la à votre médecin ou à votre

pharmacien chaque fois que vous recevez une nouvelle ordonnance.

Ne prenez aucun autre médicament en même temps qu’INLYTA

sans en avoir d’abord parlé à votre médecin.

De plus, évitez de boire du jus de pamplemousse ou de manger du

pamplemousse, car ce fruit peut modifier la quantité d’INLYTA

présente dans votre organisme.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez INLYTA exactement comme vous l’a prescrit

votre médecin.

Dose initiale habituelle : 5 mg 2 fois par jour, par voie

orale, avec ou sans nourriture.

Dose maximale : 10 mg 2 fois par jour.

Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau.

Évitez de boire du jus de pamplemousse ou de manger

du pamplemousse, car ce fruit peut modifier la quantité

d’INLYTA présente dans votre organisme.

INLYTA peut être utilisé seul ou en association avec le

pembrolizumab. Si vous le prenez avec le

pembrolizumab, il est important de consulter les

renseignements destinés aux patients sur le

pembrolizumab. Pour obtenir ces renseignements :

visitez le https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html; ou

consultez votre professionnel de la santé.

Surdose :

Si vous pensez avoir pris trop de comprimés INLYTA,

communiquez immédiatement avec votre médecin, le centre

antipoison de votre région ou l’urgence du centre hospitalier le

plus proche, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous vomissez ou oubliez une dose d’INLYTA, ne prenez pas

une dose supplémentaire : prenez simplement la dose suivante à

l’heure habituelle. Appelez votre médecin sans tarder si vous

prenez une trop grande quantité d’INLYTA.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES

À PRENDRE

INLYTA peut causer les effets secondaires graves suivants :

tension artérielle élevée;

diminution du fonctionnement de la glande thyroïde

(hypothyroïdie);

aggravation d’un problème de saignement;

caillot sanguin dans une veine, une artère ou un poumon;

déchirure de la paroi intestinale (perforation de

l’intestin).

Effets secondaires très fréquents (pouvant survenir chez au moins

1 personne sur 10) :

diminution du fonctionnement de la glande thyroïde

(hypothyroïdie) s’accompagnant de symptômes tels que

fatigue, constipation, sécheresse de la peau et gain de

poids;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 53 de 56

diarrhée (selles fréquentes ou molles);

nausées;

vomissements;

constipation;

irritation de la bouche, de la langue ou de la gorge;

douleurs abdominales;

maux d’estomac;

fatigue ou sensation de faiblesse;

enrouement (trouble de la voix);

diminution de l’appétit;

perte de poids;

douleurs articulaires;

douleurs aux extrémités;

maux de tête;

altération du goût;

présence de protéines dans l’urine;

toux;

essoufflement;

syndrome mains-pieds : éruptions cutanées, rougeurs,

démangeaisons ou desquamation (peau qui pèle);

peau sèche;

démangeaisons;

perte de cheveux;

rougeurs sur la peau;

tension artérielle élevée;

saignements (saignement de nez, sang dans les urines,

saignement rectal, toux accompagnée de crachats de sang).

Effets secondaires courants (pouvant survenir chez au moins

1 personne sur 100, mais chez moins de 10 personnes sur 100) :

étourdissements;

douleurs au haut du ventre;

douleurs musculaires;

déshydratation;

diminution du nombre de globules rouges dans le sang;

hémorroïdes;

bourdonnement d’oreilles;

augmentation de la lipase (enzyme du pancréas);

caillot sanguin dans un poumon;

formation d’un caillot sanguin dans une veine profonde;

certains troubles vasculaires de la rétine;

augmentation du nombre de globules rouges dans le sang;

épisodes passagers s’apparentant à un AVC;

augmentation de la fonction thyroïdienne (hyperthyroïdie)

s’accompagnant de symptômes tels que perte de poids

rapide, transpiration et rythme cardiaque plus rapide;

excès de bilirubine dans le sang pouvant causer un

jaunissement de la peau;

douleur à la langue;

insuffisance rénale;

troubles cardiaques.

Effets secondaires peu courants (pouvant survenir chez au moins

0,1 personne sur 100, mais chez moins d’une personne sur 100) :

augmentation rapide et sévère de la tension artérielle (crise

hypertensive);

perte de la vision d’un œil (occlusion de l’artère

rétinienne);

trouble neurologique appelé « syndrome de

leucoencéphalopathie postérieure réversible »

s’accompagnant de symptômes tels que maux de tête,

convulsions, léthargie, confusion, cécité et autres

troubles visuels.

Effets secondaires les plus fréquents lorsqu’INLYTA est utilisé

en association avec le pembrolizumab :

diarrhée;

nausées;

inflammation des membranes humides tapissant l’intérieur

de certaines parties du corps, y compris la bouche, le nez, les

poumons et l’estomac;

sensation de fatigue ou de faiblesse inhabituelles;

fatigue;

augmentation des taux d’enzymes hépatiques;

diminution de l’appétit;

douleur articulaire;

présence de protéines dans l’urine;

altération de la voix;

démangeaisons;

éruption cutanée;

hypertension (haute pression).

Consultez votre médecin si vous avez des effets secondaires qui

vous dérangent ou qui persistent. Cette liste ne comprend pas tous

les effets secondaires possibles liés à INLYTA. Renseignez-vous

auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.

INLYTA peut fausser les résultats de certains examens et de

certaines analyses sanguines et urinaires. Votre médecin vous

fera passer certains examens avant, pendant et après votre

traitement et en interprétera les résultats, puis vous dira si vos

résultats sont anormaux et si vous devez recevoir un traitement.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 54 de 56

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de prendre le

médicament et

téléphonez à votre

médecin ou à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondaires

sévères

Dans

tous

les

cas

Très fréquent

Tension artérielle

élevée

Saignements

(saignement de nez,

sang dans les

urines, saignement

rectal, toux

accompagnée de

crachats de sang)

Hyperthyroïdie

(taux élevé

d’hormone

thyroïdienne) :

anxiété ou

nervosité, perte de

poids, selles

fréquentes et

molles,

essoufflement,

bouffées de chaleur

et, parfois,

impression d’avoir

le cœur qui débat

Érythrodysesthésie

palmoplantaire

(« syndrome mains-

pieds ») : rougeur

ou enflure des

paumes, cors épais

et ampoules sur les

paumes ou la plante

des pieds,

picotements ou

sensation de brûlure

sur la peau, perte de

souplesse de la peau

Fréquent

Troubles cardiaques

(cardiomyopathie)

accompagnés de

symptômes tels que

fatigue,

essoufflement,

enflure des pieds,

des chevilles, des

jambes et de

l’abdomen

Peu fréquent

Diminution du

fonctionnement de

la glande thyroïde

(hypothyroïdie)

s’accompagnant de

symptômes tels que

fatigue,

constipation,

sécheresse de la

peau et gain de

poids

Caillot de sang dans

une veine ou une

artère (types de

vaisseaux sanguins)

Perforation de

l’intestin (déchirure

de la paroi

intestinale)

* Myasthénie

grave : faiblesse

musculaire,

paupière tombante,

changements de la

vision, difficulté à

mastiquer ou à

avaler, respiration

difficile

* Myocardite

(inflammation du

muscle cardiaque et

de la membrane qui

enveloppe le

cœur) : rythme

cardiaque anormal,

douleur à la poitrine

pouvant rappeler

une crise cardiaque,

fatigue, fièvre et

autres signes

d’infection dont

maux de tête,

courbatures, mal de

gorge, diarrhée ou

éruption cutanée,

douleur ou enflure

articulaire, enflure

des jambes,

essoufflement

* Maladie

dévoreuse de chair

(infection

bactérienne de la

peau) : apparition

d’une plaque rouge,

chaude ou enflée

sur la peau qui se

répand rapidement,

fièvre et douleur

intense pouvant

s’étendre au-delà de

la plaque

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 55 de 56

* Pneumonite

(inflammation des

tissus

pulmonaires) :

essoufflement, toux,

fatigue, perte

d’appétit, perte de

poids non voulue

Très rare

Dissection artérielle

(apparition subite

d’une douleur

sévère dans le dos,

la poitrine ou

l’abdomen)

Anévrisme artériel

(dilatation

localisée d’une

artère dans la

poitrine, le cœur,

le cerveau, un bras

ou une jambe) : les

symptômes, qui

varient selon le

siège, comprennent

toux, toux avec

expulsion de sang,

douleur vive

inexpliquée dans le

haut du cou ou le

dos, difficulté à

avaler, enrouement

et pulsation

inhabituelle dans la

poitrine ou

l’abdomen

* Effets secondaires graves liés à l’utilisation d’INLYTA en association

avec le pembrolizumab

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise d’INLYTA, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés INLYTA à une température

ambiante stable de 25 °C (écart acceptable de 15 à 30 °C).

Conservez ce médicament dans son emballage d’origine.

Ne prenez pas ce médicament si la date de péremption

indiquée sur l’emballage et l’étiquette est dépassée.

Ne prenez pas ce médicament si son emballage est

endommagé ou a été ouvert.

Gardez INLYTA, et tout autre médicament, hors de la

portée et de la vue des enfants.

Comme tout autre médicament, INLYTA ne doit pas être

jeté dans les eaux d’égout ou les ordures ménagères.

Demandez à votre pharmacien comment vous défaire des

médicaments dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures

visent à protéger l’environnement.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais

1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

-

par télécopieur, au numéro sans frais

1

866

678

6789

-

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes affranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la prise en charge des effets secondaires,

veuillez communiquer avec votre professionnel de la

santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas

de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Monographie d’INLYTA

MD

(axitinib)

Page 56 de 56

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du

produit, préparée pour les professionnels de la santé, à l’adresse

suivante : www.pfizer.ca, ou en communiquant avec le promoteur,

Pfizer Canada SRI au 1-800-463-6001 (Service de l’information

pharmaceutique).

Pfizer Canada SRI a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : 28 septembre 2021

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information