IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

26-06-2018

Ingrédients actifs:
tartrate de métoprolol
Disponible depuis:
LES LABORATOIRES SERVIER
Code ATC:
C07FX05
DCI (Dénomination commune internationale):
tartrate metoprolol
Dosage:
50 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > tartrate de métoprolol : 50 mg > ivabradine : 5 mg . Sous forme de : chlorhydrate d'ivabradine 5,39 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Bêta-bloquants, autres associations
Descriptif du produit:
34009 300 ou 9 3 - plaquettes calendaires PVC PVDC aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 0 9 - plaquettes calendaires PVC PVDC aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 1 6 - plaquettes calendaires PVC PVDC aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 4 7 - plaquettes calendaires PVC PVDC aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 5 4 - plaquettes calendaires PVC PVDC aluminium de 112 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 7 8 - pilulier(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) ( abrogée le 19/01/2018) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
63418721
Date de l'autorisation:
2015-09-18

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2018

Dénomination du médicament

IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé.

Tartrate de métoprolol/ivabradine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMPLICOR 50 mg/5 mg, comprimé pelliculé?

6. .Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquants, autres associations- code ATC : C07FX05

IMPLICOR est utilisé dans le traitement symptomatique de l’angor stable chez les adultes (une maladie qui peut provoquer

des douleurs thoraciques). Au lieu de prendre des comprimés d’ivabradine et de métoprolol séparément, vous prenez un

comprimé d’IMPLICOR contenant les deux substances aux mêmes dosages respectifs.

IMPLICOR est une association de deux substances actives, le métoprolol et l’ivabradine.

Le métoprolol est un béta-bloquant. Les béta-bloquants ralentissent les battements du cœur, diminuent la force nécessaire

à la contraction du cœur et diminuent la contraction des vaisseaux sanguins du cœur, du cerveau et de l’ensemble du corps.

L’ivabradine agit principalement en réduisant la fréquence cardiaque de quelques battements par minute. Cela diminue le

besoin du cœur en oxygène, particulièrement dans les situations au cours desquelles une crise d’angine de poitrine est

susceptible de se produire. De cette manière, le métoprolol et l’ivabradine aident à éviter et à réduire le nombre de crises

d’angine de poitrine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé

pelliculé ?

Ne prenez jamais IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé :

si vous êtes allergique au métropolol ou à l’ivabradine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament,

mentionnés dans la rubrique 6, ou à d’autres béta-bloquants.

si votre fréquence cardiaque au repos avant le traitement est trop lente, si vous vous sentez faible, avez une altération de la

conscience, des difficultés respiratoires, une hypotension, une douleur thoracique (due à une bradycardie symptomatique)

si vous souffrez d’un choc cardiogénique (une grave affection cardiaque causée par une forte baisse de la pression

artérielle, nécessitant une hospitalisation)

si vous souffrez d’un trouble du rythme cardiaque (battement cardiaque irrégulier)

si vous avez eu un arrêt cardiaque ou une suspicion d’arrêt cardiaque entraînant les complications suivantes : une

fréquence cardiaque très basse ; un battement de cœur lent ou irrégulier ; une valeur haute de votre pression artérielle

inférieure à 100mmHg et/ou une insuffisance cardiaque sévère

si votre tension artérielle est très faible

si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque récemment aggravée

si vous avez été traité pour une insuffisance cardiaque par des agonistes des récepteurs béta tels que la dobutamine

si votre fréquence cardiaque est exclusivement imposée par un pacemaker

si vous souffrez d’angor instable (une forme sévère d’angor, dans laquelle la douleur dans la poitrine est très fréquente,

avec ou sans effort)

si vous avez des troubles sévères de la circulation sanguine

si vous avez une tension artérielle élevée due à une tumeur à proximité du rien (phéochromocytome non traité)

si vous souffrez d’une maladie grave du foie

si vous avez trop d’acide dans votre sang (acidose métabolique)

si vous prenez des médicaments pour le traitement des mycoses (comme le kétaconazole ou l’itraconazole), des

antibiotiques de la famille des macrolides (comme la clarithromycine, l’érythromycine administrée par voie orale, la

josamycine et la télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH (comme le nelfinavir, le ritonavir) et la néfazodone

(médicament contre la dépression) ou le diltiazem et le vérapamil (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou

l’angine de poitrine)

si vous êtes une femme en âge de procréer ou n’utilisant pas une contraception efficace

si vous êtes enceinte ou essayer de l’être

si vous allaitez

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé.

Prévenez votre médecin si vous êtes dans les cas suivants :

si vous souffrez de troubles du rythme cardiaque (tels que des battements du cœur irréguliers, des palpitations, une

augmentation de la douleur dans la poitrine), d’une fibrillation auriculaire chronique (un type de battement cardiaque

irrégulier) ou en cas d’anomalie de l’électrocardiogramme (ECG) appelé « syndrome du QT long »

si vous présentez des symptômes tels que fatigue, sensation vertigineuse ou essoufflement (qui peuvent signifier que votre

cœur bat trop lentement par exemple en dessous de 50 battements par minute)

si vous présentez des symptômes de fibrillation auriculaire (fréquence cardiaque de repos anormalement élevée

(supérieure à 110 battements par minute) ou irrégulière, sans raison apparente, rendant sa mesure difficile)

si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral (attaque cérébrale)

si vous souffrez de rétinopathie chronique ou si votre vue se détériore

si vous avez une pression artérielle basse ou non contrôlée, particulièrement après une modification de votre traitement

antihypertenseur

si vous allez subir une cardioversion (une intervention chirurgicale permettant de rétablir un rythme cardiaque normal

lorsque les battements de cœur sont trop rapides ou irréguliers)

si vous souffrez d’insuffisance cardiaque sévère ou d’une insuffisance cardiaque avec une anomalie de

l’électrocardiogramme appelée « bloc de branche »

si vous avez de l’asthme ou un rétrécissement important des voies aériennes appelé broncho-pneumopathie chronique

obstructive (BPCO)

si vous avez des problèmes de circulation (ex : Maladie de Raynaud).

si vous avez une tumeur ou une suspicion de tumeur des glandes surrénales (phéochromocytome)

si vous avez du diabète

si vous souffrez d’Angor de Prinzmetal (douleur thoracique en périodes de repos)

si vous avez du psoriasis (graves éruptions cutanées)

si vous avez une glande thyroïde hyperactive (dont les symptômes sont des tremblements, une fréquence cardiaque rapide,

une sudation ou une perte de poids)

si vous allez subir une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale

si vous êtes une personne âgée

si vous souffrez de troubles rénaux sévères

si vous souffrez de troubles hépatiques modérés

si vous avez des antécédents de réactions d’hypersensibilité ou si vous suivez une cure de désensibilisation

N’arrêtez pas subitement de prendre IMPLICOR car cela peut entraîner de graves changements de votre rythme ou de votre

fréquence cardiaque et augmenter le risque d’infarctus.

Si vous correspondez à l’un des cas précités, parlez-en rapidement à votre médecin avant ou pendant le traitement par

IMPLICOR.

Enfants et adolescents

IMPLICOR n’est pas destiné aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Le traitement par IMPLICOR peut être affecté par d’autres médicaments. Veillez à informer votre médecin si vous prenez l’un

des médicaments suivants qui peuvent nécessiter une surveillance particulière :

fluconazole et terbinafine (médicaments utilisés contre les mycoses)

rifampicine (médicaments utilisés pour les infections)

barbituriques (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou de l’insomnie)

phénytoïne (médicament utilisé pour traiter l’épilepsie)

hypericum perforatum ou millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression)

médicaments prolongeant l’espace QT utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque ou d’autres pathologies :

quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodarone (médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque)

bepridil (médicament utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine)

pimozide, ziprasidone, sertindole (médicaments utilisés dans le traitement de l’anxiété, la schizophrénie ou autres

psychoses)

méfloquine et halofantrine (médicaments utilisés pour traiter le paludisme)

érythromycine en intravaineuse (un antibiotique)

pentamidine (médicament anti-parasitaire)

cisapride (médicament utilisé pour traiter des problèmes de digestion)

furosémide, hydrochlorothiazide, indapamide (diurétiques utilisés pour traiter l’œdème et une pression artérielle élevée,

pouvant entraîner une baisse des taux de potassium dans le sang)

hydralazine, clonidine (médicaments utilisés pour traiter une pression artérielle élevée)

flécainide, propafénone, tocainide, procainamide, aimaline (médicaments utilisés pour les troubles du rythme cardiaque)

dérivés nitrés (médicaments utilisés pour traiter l’angor)

digoxine (médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques)

paroxétine, fluoxétine, sertraline, antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques (ex : chlorpromazine, triflupromazine,

chlorprothixène), et pentobarbital (médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux tels que la dépression ou la

schizophrénie)

célécoxib, indométhacine et floctafénine (anti-inflammatoires non stéroïdiens/ anti-rhumatismaux (AINS) utilisés pour

diminuer l’inflammation, la fièvre et la douleur)

diphenhydramine (médicament utilisé pour traiter les allergies)

hydroxychlorhoquine (médicament utilisé pour réduire l’inflammation chez les patients atteints de maladies auto-immunes)

autres béta-bloquants (ex : collyres)

inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (médicaments utilisés pour traiter une dépression ou une maladie de

Parkinson)

cimétidine (médicament utilisé pour les aigreurs d’estomac ou ulcères gastroduodénaux)

insuline ou antidiabétiques oraux

lidocaïne (un anesthésique local)

anesthésiques inhalés

adrénaline (médicament utilisé pour le traitement d’urgence des réactions allergiques)

médicaments parasympathomimétiques utilisés pour traiter les maladies telles qu’Alzheimer ou le glaucome

dipyridamole (médicament utilisé pour étudier la circulation du sang dans le cœur)

alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine and térazosine (médicaments utilisés pour traiter la rétention urinaire)

ergotamine (médicament utilisé pour traiter la migraine)

myorelaxant

antiacide (médicament utilisé pour les maux d’estomac)

IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Evitez le jus de pamplemousse pendant le traitement par IMPLICOR.

Vous devez réduire au maximum votre consommation d’alcool lorsque vous prenez ce médicament, car cela peut augmenter

l’effet du métoprolol.

Les aliments peuvent augmenter les effets du métoprolol.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ce médicament n’est pas recommandé durant la grossesse. Si vous planifiez une grossesse ou que vous êtes enceinte, un

traitement alternatif doit être instauré dès que possible.

Ne prenez pas IMPLICOR si vous êtes en âge de procréer, sauf si vous utilisez un moyen de contraception efficace (Voir

«Ne prenez jamais IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé»).

Ne prenez pas IMPLICOR si vous allaitez. Adressez-vous à votre médecin si vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter, car

l’allaitement doit être interrompu si vous prenez IMPLICOR.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

IMPLICOR peut provoquer des phénomènes lumineux visuels passagers (une luminosité temporaire dans le champ de

vision) (voir « Effets indésirables »). Si cela se produit, soyez prudent lorsque vous conduisez ou lorsque vous utilisez des

machines au moment où il y a un risque de brusque changement de luminosité, en particulier lors de la conduite de nuit.

Vous devez également être prudents si vous prenez IMPLICOR avec de l’alcool ou si vous changez pour un autre

médicament car cela peut affecter votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Si les comprimés vous rendent malades, vous fatiguent ou vous donnent mal à la tête, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de

machines.

IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour, un le matin et l’autre l’après-midi, durant les repas.

Si vous avez pris plus d’IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Les effets les plus probables sont des sensations vertigineuses, une sensation de faiblesse, de la fatigue et des difficultés à

respirer dûs au ralentissement du coeur.

Si vous oubliez de prendre IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé comprimé

Si vous oubliez de prendre une dose d’IMPLICOR, prenez la dose suivante au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé

N’arrêtez pas brutalement de prendre vos comprimés d’IMPLICOR car cela peut entraîner de graves changements du rythme

et de la fréquence cardiaque et augmenter le risque de crise cardiaque. Les modifications de posologie et l’arrêt du

traitement doivent se faire uniquement après consultation de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent (peut toucher plus d’une personne sur 10) :

Phénomènes visuels lumineux (courts moments de luminosité accrue, le plus souvent provoqués par des changements

brusques de l’intensité lumineuse). Ils peuvent également être décrits comme un halo, des flashs colorés, une

décomposition de l’image ou des images multiples. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers mois de

traitement après quoi ils peuvent survenir de manière répétitive et disparaître pendant ou après le traitement.

Sensation de fatigue

Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

Cauchemars

Maux de tête

Somnolence

Troubles du sommeil

Sensations vertigineuses

Vision trouble (vision floue)

Modification du fonctionnement du cœur (contraction du cœur lente, irrégulière ou rapide)

Battements cardiaques supplémentaires

Perception anormale des battements cardiaques

Palpitations

Pression artérielle non contrôlée

Chute de la pression artérielle lorsque vous vous levez par exemple,

Pieds et mains froids

Picotement et changement de couleur (blanc, bleu puis rouge) des doigts et des orteils lors d’une exposition au froid

(maladie de Raynaud)

Difficulté à respirer au cours de l’effort

Sensation de mal-être (nausée)

Constipation

Diarrhée

Vomissement

Douleur abdominal

Trouble de la libido

Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

Excès d’éosinophiles (un type de globules blancs)

Exacerbation du psoriasis

Taux sanguins élevés en acide urique

Baisse du taux de sucre (glucose) dans le sang

Dépression

Confusion

Hallucinations

Baisse de l’attention

Evanouissement

Sensations d’épingles et d’aiguilles / Picotement et engourdissement au niveau des mains et des pieds

Insensibilité à l’environnement externe (état de stupeur)

Troubles de la vision

Yeux secs

Irritation de l’œil

Vision double

Sensation d’étourdissement (vertige)

Aggravation des symptômes de l’insuffisance cardiaque

Grave problème cardiaque causé par une pression artérielle très basse

Une douleur ou une sensation inconfortable dans la poitrine

Pression artérielle basse du à un battement cardiaque lent

Douleur musculaire sur une des jambes ou les deux, qui se développe en marchant

Difficulté respiratoire (dyspnée)

Sifflement et essoufflement (bronchospasme)

Angioedème (pouvant se manifester par un gonflement de la face, de la langue ou de la gorge, des difficultés à respirer ou

à déglutir)

Eruptions cutanées

Eruption cutanée dont l’apparence est de couleur blanche, argentée (psoriasis)

Urticaire

Augmentation de la sudation

Spasmes musculaires

Sensation de faiblesse

Gonflement

Prise de poids

Une créatinine sanguine élevée (un produit de dégradation du muscle)

Tracé d’électrocardiogramme (ECG) anormal

Rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

Saignement ou ecchymose inhabituel (diminution du nombre de plaquettes dans le sang)

Nervosité

Anxiété

Inflammation des yeux

Acouphène (bourdonnement, chuchotement, sifflement, tintement ou tout autre bruit persistent dans les oreilles)

Nez qui coule/bouché

Bouche sèche

Troubles du goût

Modification des tests de la fonction hépatique

Fonction hépatique anormale

Rougeur de la peau

Démangeaison

Perte de cheveux

Faiblesse musculaire

Sensation de malaise

Elévation de certaines enzymes hépatiques

Trouble sexuel, impuissance

Très rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10000) :

Manque de globules blancs

Changements de personnalité

Perte de mémoire

Baisse de l’audition

Surdité

Battement cardiaque irrégulier

Aggravation des crises chez les patients angineux

Gangrène en cas d’insuffisance veineuse préexistante au niveau des membres

Fibrose rétropéritonéale (excès de tissu dans le compartiment du corps situé sous la poitrine)

Hépatite (maladie du foie)

Augmentation de la sensibilité de la peau au soleil

Gonflement / douleurs aux articulations (arthralgie)

Erection douloureuse (maladie de La peyronie)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr;

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé

Les substances actives sont :

Tartrate de métoprolol............................................................................................................ 50 mg

Ivabradine................................................................................................................................ 5 mg

Sous forme de chlorhydrate d’ivabradine........................................................................... 5, 390 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Dans le noyau du comprimé : Amidon prégélatinisé (maïs), cellulose microcristalline, maltodextrine, silice colloïdale anhydre

(E551) et stéarate de magnésium (E470B).

Dans le pelliculage : Glycérol (E 422), Hypromellose (E 464), Macrogol 6000, Stéarate de magnésium (E 470 B) et Dioxide

de titane (E 171).

Qu’est-ce que IMPLICOR 50mg/5mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds, de 8.5 mm de diamètre gravés d’un “2” sur

une face et du symbole

sur l’autre face.

Les comprimés sont disponibles en boîtes de 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés sous plaquettes calendaires

(PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

Fabricant

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905 ROUTE DE SARAN

45520 GIDY

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMPLICOR 50mg/5mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate de métoprolol : ......................................................................................................... 50 mg

Ivabradine : ............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de chlorhydrate d’ivabradine :.......................................................................... 5,390 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme ronde, de 8.5 mm de diamètre, gravé d’un “2” sur une face et de

l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMPLICOR est indiqué dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte en rythme sinusal, en

traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec métoprolol et ivabradine pris simultanément à la même

posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée d’IMPLICOR est de un comprimé deux fois par jour : une fois le matin et une fois le soir.

IMPLICOR doit être utilisé uniquement chez les patients déjà contrôlés par les deux monocomposants pris simultanément à

des doses stables et lorsque le métoprolol est pris à une posologie efficiente.

Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un

ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. L’adaptation des doses doit être

effectuée avec chacun des monocomposants, métoprolol et ivabradine, pris séparément, afin de s’assurer que le patient est

contrôlé par une dose optimale de métoprolol et d’ivabradine.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou en cas

de symptômes liés à la bradycardie tels que sensation vertigineuse, fatigue ou hypotension, la diminution de la posologie

doit être effectuée avec chaque monocomposant (métoprolol et ivabradine pris séparément), et en s’assurant qu’une dose

optimale de métoprolol est maintenue.

Après une diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie

persistent malgré une diminution de la posologie.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale et une clairance de la

créatinine supérieure à 15 mL/min (voir rubrique 5.2).

IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min.

Insuffisance hépatique

IMPLICOR peut être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.

IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée.

IMPLICOR est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Sujet âgé

IMPLICOR doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’IMPLICOR chez l’enfant et chez l’adolescent n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

IMPLICOR doit être pris par voie orale en deux prises quotidiennes au cours des repas (voir rubrique 5.2).

L’exposition au métoprolol est augmentée par la prise alimentaire (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en considération

chez les patients pour lesquels le traitement par métoprolol, habituellement pris en dehors des repas, sera remplacé par

IMPLICOR.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre béta-bloquant

(une sensibilité croisée entre béta-bloquant peut survenir)

Bradycardie symptomatique

Choc cardiogénique

Maladie du sinus (y compris bloc Sino-auriculaire)

Bloc auriculo-ventriculaire du 2

ème

et du 3

ème

degré

Infarctus aigu du myocarde ou suspicion d’infarctus aigu du myocarde compliqué d’une bradycardie significative , d’un bloc

cardiaque de 1

degré, d’une hypotension systolique (moins de 100mmHg) et/ou d’insuffisance cardiaque sévère

Hypotension sévère (<90/50 mmHg) ou symptomatique

Insuffisance cardiaque instable ou aiguë

Patient recevant périodiquement un traitement inotrope par agonistes des récepteurs béta

Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker)

Angor instable

Maladie vasculaire périphérique sévère

Phéochromocytome non traité

Insuffisance hépatique sévère

Acidose métabolique

Association avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques (kétoconazole,

itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine par voie orale, josamycine,

télithromycine), les inhibiteurs de protéase dans le traitement du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques

4.5 et 5.2)

Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique

4.5)

Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Absence de bénéfice sur la morbi-mortalité dans l’angor stable chronique

Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de

l’absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires (ex : infarctus du myocarde ou mortalité

cardiovasculaire) (voir rubrique 5.1).

Mesures de la fréquence cardiaque

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la

fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la

fréquence cardiaque de repos des patients traités par ivabradine avant d’envisager une adaptation de la posologie. Cette

mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend

en dessous de 50 bpm, ou après une diminution de posologie (voir rubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son

efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supra ventriculaire). IMPLICOR n’est

donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec

le fonctionnement du nœud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation

auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-

arythmique de classe I.

Une surveillance clinique régulière des patients traités par IMPLICOR est recommandée en vue du dépistage d’une

fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance devra inclure un ECG en cas de signes cliniques tels

que, exacerbation de l’angor, palpitations, ou pouls irrégulier. Les patients doivent être informés des signes et des

symptômes de la fibrillation auriculaire et être incités à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent.

En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine

doit être attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche

gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie

L’ivabradine ne doit pas être initiée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le

début du traitement.

Si, pendant le traitement par IMPLICOR, la fréquence cardiaque au repos descend de manière persistante en dessous de 50

bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension

une diminution de la posologie doit être effectuée avec chaque monocomposant (métoprolol et ivabradine pris séparément)

en s’assurant qu’une dose optimale de métoprolol est maintenue,

ou le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques

L’utilisation concomitante d’IMPLICOR avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil

ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux

inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tel que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance.

L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice

supplémentaire (voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec l’ivabradine. IMPLICOR doit être utilisé

avec précaution chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cette

population.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation d’IMPLICOR est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique sur la rétine d’un

traitement à long-terme par ivabradine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une

détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une

rétinite pigmentaire.

Précautions particulières d’emploi

Arrêt de traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie

ischémique.

L’arrêt d’IMPLICOR doit être immédiatement suivi par la prise du métoprolol seul, en s’assurant que ce dernier est maintenu

à une dose optimale.

La prise d’ivabradine peut être interrompue si nécessaire.

La posologie du métoprolol seul doit être diminuée progressivement, idéalement sur une période d’au moins deux semaines,

en instaurant si nécessaire et simultanément un traitement alternatif. Si le patient présente des symptômes, la posologie

devra être diminuée plus lentement.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère à modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent,

IMPLICOR doit être utilisé avec précaution chez ces patients. IMPLICOR est contre-indiqué chez les patients avec une

hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) (voir rubrique 4.3).

Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque

de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas

documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT

L’utilisation d’IMPLICOR doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments

allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera

mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut

provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur

Dans l’étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la pression artérielle dans le

groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peu de temps

après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par

ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique

traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.

Asthme bronchique et maladies pulmonaires chroniques obstructives

Bien que le métoprolol soit un béta-bloquant cardiosélectif, une attention particulière doit être portée aux patients atteints

d’asthme bronchique et de maladie pulmonaire chronique obstructive.

Si nécessaire, des médicaments bronchodilatateurs, qui stimulent de manière sélective les récepteurs béta-2, par exemple,

la terbutaline, peuvent être prescrits simultanément. Si le patient utilise déjà un béta-2 stimulant, il sera parfois nécessaire

d’ajuster la posologie.

Maladie artérielle périphérique sévère

Les béta-bloquants peuvent aggraver l’état des patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome

de Raynaud, artérite ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs). Dans ces situations, le traitement par IMPLICOR

doit être arrêté et la posologie adaptée avec les monocomposants pris séparément. Il convient de privilégier un béta-

bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

En cas de phéochromocytome connu ou suspecté, les béta-bloquants doivent toujours être administrés en association avec

un médicament alpha bloquant.

Patients diabétiques

IMPLICOR doit être administré avec précaution chez les patients atteints de diabète, plus particulièrement chez les patients

utilisant de l’insuline ou des antidiabétiques oraux. Il est recommandé d’informer les patients diabétiques que les béta-

bloquants peuvent masquer une tachycardie hypoglycémique ; cependant, d’autres signes d’hypoglycémie tels que des

sensations vertigineuses ou sueurs ne sont pas forcément masqués et une transpiration excessive peut se produire.

Angor de Prinzmetal

Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal.

L'utilisation d'un béta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible dans les formes mineures et associées, à condition

d'administrer conjointement un vaso-dilatateur.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous béta-bloquants. La prescription de béta-bloquants chez les

patients ayant du psoriasis ou des antécédents de psoriasis doit reposer sur une évaluation appronfondie de la balance

bénéfices/ risques.

Thyrotoxicose

Les béta-bloquants peuvent masquer les symptômes d’une thyrotoxicose.

Anesthésie générale

Un traitement au long cours par béta-bloquant ne doit pas être arrêté de façon systématique avant une grosse intervention

chirurgicale. La diminution de la sensibilité cardiaque à une stimulation adrénergique peut augmenter les risques liés à

l’anesthésie générale et à l’intervention chirurgicale. Avant toute opération nécessitant une anesthésie générale,

l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par un béta-bloquant. S’il s’avère nécessaire d’arrêter le béta-

bloquant avant la chirurgie, cela doit se faire progressivement et au plus tard 48h avant l’anesthésie générale.

Sujets âgés

Les patients doivent être étroitement surveillés, une diminution excessive de la pression artérielle ou du rythme cardiaque

pouvant entrainer une baisse du débit sanguin vers les organes vitaux avec les béta-bloquants.

Réactions allergiques

Des précautions doivent être prises chez les patients avec des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères et chez

les patients en cours de traitement de désensibilisation, étant donné le risque de réactions anaphylactiques aggravées.

Le métoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par

adrénaline n’a pas toujours l’effet thérapeutique attendu sur les patients traités par béta-bloquants (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction entre le métoprolol et l’ivabradine n’a été observée dans une étude d’interactions conduite chez des

volontaires sains. Les informations sur les interactions avec d’autres produits, connues pour les substances actives prises

individuellement, sont référencées ci-dessous :

Population pédiatrique

LIEE A L’IVABRADINE

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Associations contre-indiquées

LIEES A L’IVABRADINE

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole),

les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les

inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inhibiteurs

puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1g deux fois par jour),

augmentent l’exposition plasmatique moyenne de 7 à 8 fois.

LIEES A L’IVABRADINE ET AU METOPROLOL

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d’interaction chez les volontaires sains et chez des patients ont

montré que l’association de l’ivabradine avec des médicaments diminuant la fréquence cardiaque tels que le diltiazem ou le

vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois l’Aire Sous la Courbe

(ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec

ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les inhibiteurs du canal calcique tels que le vérapamil ou le diltiazem, administrés en intraveineuse, peuvent aggraver l’effet

dépresseur des béta-bloquants sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique et la

conduction auriculo-ventriculaire. Une augmentation de l’effet chronotrope et inotrope négatif peut apparaître. Les

antagonistes calciques type vérapamil ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse chez les patients traités par

béta-bloquants (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

LIEES A L’IVABRADINE

Médicaments allongeant l’intervalle QT :

Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide,

amiodarone).

Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine,

halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineux).

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant

l’intervalle QT doit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence

cardiaque. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (voir rubrique 4.4).

Jus de pamplemousse : l’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de

jus de pamplemousse doit donc être évitée.

LIEES AU METOPROLOL

Les associations suivantes avec le métoprolol doivent être évitées :

Dérivés de l’acide barbiturique : Barbituriques (études avec le pentobarbital) accélèrent le métabolisme du metoprolol par

une induction enzymatique. Une diminution des concentrations plasmatiques de métoprolol accompagnée d’une diminution

des effets cliniques (augmentation du métabolisme hépatique) a été observée avec le phénobarbital.

Les agents antihypertenseurs centraux (ex : clonidine) : une augmentation significative de la pression artérielle peut

survenir si le traitement avec des antihypertenseurs d’action centrale est soudainement arrêté. Il faut éviter d’arrêter le

traitement par antihypertenseurs d’action centrale brutalement. Un arrêt brutal, en particulier avant l’arrêt du béta-bloquant,

peut entraîner une augmentation du risque d’hypertension rebond.

L’utilisation concomitante de la clonidine avec un béta-bloquant non sélectif, et potentiellement avec un béta-bloquant

cardiosélectif, augmente le risque de d’hypertension rebond. Si la clonidine est administrée de manière concomitante, elle

doit être continuée quelques temps après l’arrêt des béta-bloquants.

Antiarythmiques de classe 1 (ex : quinidine, tocainide, procainamide, aimaline, amiodarone, flécainide et disopyramide).

Les béta-bloquants peuvent augmenter l’effet inotrope négatif des antiarythmiques et leur effet sur le temps de conduction

auriculaire. L’administration concomitante d’amiodarone peut causer des effets électrophysiologiques

supplémentaires/additionnels dont la bradycardie, un arrêt sinusal et un bloc auriculo-ventriculaire, en particulier chez les

patients ayant un dysfonctionnement préexistant du nœud sinusal. L’amiodarone a une demi-vie extrêmement longue

(environ 50 jours), de ce fait les interactions peuvent survenir longtemps après l’arrêt de ce médicament. Les antiarythmiques

comme la quinidine, le tocainide, le procainamide, l’aimaline, l’amiodorane, la flécainide et le disopyramide peuvent

renforcer l’effet du métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

LIEES A L’IVABRADINE

Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse) : l’hypokaliémie peut augmenter le risque

d'arythmie. Comme l'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l’association de l'hypokaliémie et de la bradycardie

constitue un facteur prédisposant à la survenue d’arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant un syndrome

du QT long, d’origine congénitale ou iatrogène.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l’utilisation concomitante de l’ivabradine avec d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4

(ex : le fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2.5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque est

supérieure à 70 bpm, avec un contrôle de la fréquence cardiaque.

Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (ex : rifampicine, barbituriques, phénytoine, hypericum perforatum

(millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine et son activité. L’utilisation concomitante de médicaments

inducteurs du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique de l’ivabradine. L’association de l’ivabradine à la

posologie de 10 mg deux fois par jour avec le millepertuis a montré une diminution de l’ASC de l’ivabradine de moitié. La

consommation de millepertuis doit être limitée durant le traitement par l’ivabradine.

LIEES AU METOPROLOL

Le métoprolol est un substrat du CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450. Les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques

peuvent influencer la concentration plasmatique du métoprolol.

La rifampicine diminue la concentration plasmatique du métoprolol

La cimétidine, l’alcool et l’hydralazine peuvent augmenter la concentration plasmatique du métoprolol. Celui-ci est

essentiellement, mais non exclusivement, métabolisé par le cytochrome CYP 2D6 hépatique (voir rubrique 5.2).

Les substances ayant un effet inhibiteur sur le CYP 2D6, comme par exemple les inhibiteurs de la recapture de la

sérotonine tels que la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline tout comme la diphenhydramine, l’hydroxychloroquine, le

célécoxib, la terbinafine, les neuroleptiques (ex : chlorpromazine, triflupromazine, chlorprothixène) et possiblement la

propafénone peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du métoprolol.

L’effet inhibiteur du CYP 2D6 a également été rapporté pour l’amiodarone et la quinidine (antiarythmiques).

Le métoprolol peut ralentir l’élimination d’autres médicaments (ex : lidocaine).

Chez les patients sous béta-bloquants l’effet bradycardisant est potentialisé par les anesthésiques inhalés.

A l’instauration des médicaments suivants, chez les patients traités par métoprolol, la posologie du métoprolol doit être

diminuée :

Les dérivés nitrés peuvent augmenter l’effet hypotenseur du métoprolol

Les digitaliques (digoxine)

Les digitaliques en association aux béta-bloquants peuvent augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et

induire une bradycardie.

Les antagonistes des récepteurs béta (ex : collyres) et les inhibiteurs de MAO

Les patients traités à la fois par métoprolol et autre antagoniste des récepteurs béta (collyres) ou IMAO doivent être

étroitement surveillés. L’administration concomitante de béta-bloquants peut entrainer une bradycardie et augmenter l’effet

hypotenseur.

Adrénaline : si, dans certaines circonstances, l’adrénaline est administrée aux patients qui prennent des béta-bloquants, les

béta-bloquants cardiosélectifs ont un impact nettement moindre sur le contrôle de la pression artérielle que les béta-

bloquants non cardiosélectifs (voir rubrique 4.4).

Médicaments parasympathomimétiques

L’utilisation concomitante de médicaments parasympathomimétiques peut entrainer une bradycardie à long terme.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)/ Médicaments antirhumatismaux

L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l’indométacine peut diminuer l’effet antihypertenseur

du métoprolol.

Insuline et autres antidiabétiques

Le métoprolol peut augmenter leur effet hypoglycémiant et les symptômes de l’hypoglycémie peuvent être masqués. Dans

ce cas, la posologie des antidiabétiques oraux doit être ajustée.

Associations à prendre en compte

LIEES A L’IVABRADINE

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique

cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole,

lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la

dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine

n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et

la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans

manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de

l’angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de

l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments

antiplaquettaires.

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été

démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du

CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du

CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de manière

cliniquement significative.

Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations

plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques

d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

LIEES AU METOPROLOL

Antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation de l’effet antihypertenseur et risque d’hypotension

orthostatique (effet additif)

Méfloquine : risque de bradycardie excessive (effets bradycardisants additifs)

Dipyramidole (IV) : Augmentation de l’effet antihypertenseur

Alpha-bloquants urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, terazosine) : Augmentation de l’effet

hypotenseur. Risque accru d’hypotension orthostatique.

Ergotamine : Augmentation de l’effet vasoconstricteur

Myorelaxant : Myorelaxant type curare augmente le blocage neuromusculaire.

Floctafénine : Les béta-bloquants peuvent empêcher la compensation cardiovasculaire secondaire à une hypotension ou

un choc cardiogénique induit par la floctafénine.

Antiacide : Une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol ont été observées lorsque celui-ci est

administré avec un antiacide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir

rubrique 4.3).

Grossesse

D’après les données existantes sur les monocomposants, l’utilisation d’IMPLICOR est contre-indiquée durant la grossesse

(voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études

effectuées chez l’animal avec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des

effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Par conséquent,

l’ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de métoprolol chez la femme

enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la

reproduction pour le métoprolol (voir rubrique 5.3.). Le métoprolol doit être administré durant la grossesse uniquement en cas

de nécessité absolue. Les béta-bloquants diminuent la perfusion placentaire, pouvant induire une mort fœtale in utéro, une

fausse couche ou un accouchement prématuré. De plus, les fœtus et les nouveaux nés peuvent avoir des effets secondaires

tels qu’une hypoglycémie, bradycardie, hypotension et des difficultés respiratoires. Le risque de complications cardiaques et

pulmonaires est plus important durant la période post-natal. En cas d’utilisation pendant la grossesse, une surveillance

fœtale renforcée doit être instaurée et poursuivie 2 jours après l’accouchement.

Allaitement

IMPLICOR est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3)

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par

l’ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant. La quantité de

métoprolol dans le lait maternel est trois fois plus importante que dans le plasma.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur la fertilité avec l’utilisation d’IMPLICOR.

Des études menées chez le rat avec l’ivabradine et le métoprolol n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et des

femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

D’après les données existantes sur l’ivabradine et le métoprolol, IMPLICOR peut affecter l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines.

L’ivabradine peut influencer l’aptitude du patient à conduire des véhicules. Les patients doivent être avertis du risque de

phénomènes lumineux transitoires (principalement à type de phosphènes) lié à l’ivabradine. Ces phénomènes lumineux

peuvent survenir lors d’une brusque modification de l’intensité lumineuse, particulièrement durant la conduite nocturne.

L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser des machines. Néanmoins, sur la base des données post-AMM, des

cas d’altération de l’aptitude à conduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés.

Le métoprolol peut affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis de l’apparition

possible de maux de tête, de sensation vertigineuse ou de fatigue. Ces effets peuvent être potentiellement aggravés par la

consommation d’alcool et après changement de traitement médicamenteux.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité d’IMPLICOR présenté ci-dessous est basé sur le profil de sécurité connu des monocomposants.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents observés avec l’ivabradine, sont les phénomènes lumineux (phosphènes) et les

bradycardies. Ils sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Les effets indésirables les plus

fréquemment rapportés avec le métoprolol sont : bradycardie, cauchemars, céphalées, somnolence, insomnie, sensations

vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique, froideur des extrémités, maladie de Raynaud, dyspnée d’effort,

nausée, constipation, diarrhée, vomissements, douleur abdominal, fatigue, trouble de la libido.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés durant le traitement par l’ivabradine et le métoprolol, pris séparément, et

classés selon la classification MedDRA de l’organisme et en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥1/10); fréquent

(≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥1/10,000 à <1/1,000); très rare (<1/10,000); fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA

Classe de Systèmes

d’organes

Effets indésirables

Fréquence

Ivabradine

Métoprolol

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Eosinophilie

Peu fréquent

Thrombopénie

Rare

Leucopénie

Très rare

Affections du système

immunitaire

Exacerbation d’un psoriasis

Peu fréquent

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Hyperuricémie

Peu fréquent

Hypoglycémie

Peu fréquent

Affections

psychiatriques

Cauchemars, rêves anormaux

Fréquent

Dépression

Peu fréquent

État confusionnel

Peu fréquent

Hallucination

Peu fréquent

Nervosité

Rare

Anxiété

Rare

Dépersonnalisation

Très rare

Affections du système

nerveux

Céphalées

Fréquent

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

Syncope

fréquent*

Rare

Paresthésie

Peu fréquent

Stupeur

Peu fréquent

Baisse de la vigilance,

conscience diminuée

Peu fréquent

Amnésie

Très rare

Affections oculaires

Phénomènes lumineux

(phosphènes)

Très

fréquent

Vision trouble

Fréquent

Troubles de la vision

fréquent*

Rare

Yeux secs

Peu fréquent

Irritation oculaire

Peu fréquent

Diplopie

fréquent*

Conjonctivite

Rare

Production lacrymale réduite

Rare

Xérophtalmie

Très rare

Affections de l’oreille et

du labyrinthe

Vertiges

Peu fréquent

Acouphènes

Rare

Audition altérée, hypoacousie

Très rare

Surdité

Très rare

Affections cardiaques

Bradycardie

Fréquent

Fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire du

1er degré (BAV I –

allongement de l’intervalle PQ

à l’ECG)

Fréquent

Extrasystoles ventriculaires

Fréquent

Fibrillation auriculaire

Fréquent

Palpitations

Peu fréquent

Fréquent

Extrasystoles supra-

ventriculaires

Peu fréquent

Insuffisance cardiaque

Peu fréquent

Choc cardiogénique

Peu fréquent

Douleur thoracique

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire du

degré

Peu fréquent

Arythmies

Rare

Trouble de la conduction

cardiaque

Rare

Bloc auriculo-ventriculaire du

2nd degré

Très rare

Bloc auriculo-ventriculaire du

3ème degré

Très rare

Maladie du sinus

Très rare

Aggravation des crises chez

les patients angineux

Très rare

Affections vasculaires

Pression artérielle non

contrôlée

Fréquent

Hypotension orthostatique

(syncope)

Fréquent

Froideur des extrémités

Fréquent

Maladie de Raynaud

Fréquent

Hypotension (pouvant être liée

à une bradycardie)

fréquent*

Claudication intermittente

Peu fréquent

Diminution de la pression

artérielle

Peu fréquent

Gangrène sèche (chez les

patients atteints de troubles de

la circulation périphérique

sévères préexistants)

Très rare

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée d’effort

Fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Bronchospasme (également

pour les patients non atteints

de maladie pulmonaire

obstructive)

Peu fréquent

Rhinite

Rare

Affections gastro-

intestinales

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

Constipation

Peu fréquent

Fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Fréquent

Douleur abdominale

fréquent*

Fréquent

Vomissement

Fréquent

Bouche sèche

Rare

Dysgueusie

Rare

Fibrose rétropéritonéale

Très rare

Perturbation des tests de la

fonction hépatique

Très rare

Fonction hépatique anormale

Rare

Hépatite

Très rare

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Angioedème

fréquent*

Rash

fréquent*

Peu fréquent

Psoriasis, éruption

psoriasiforme

Peu fréquent

Dystrophie de la peau

Peu fréquent

Urticaire

Rare*

Peu fréquent

Hyperhidrose

Peu fréquent

Alopécie

Rare

Erythème

Rare*

Prurit

Rare*

Réaction de photosensibilité

Très rare

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Contractures musculaires

Peu fréquent

Peu fréquent

Faiblesse musculaire

Rare

Arthralgie

Très rare

Fatigue

fréquent*

Très

fréquent

Asthénie (pouvant être liée à

une bradycardie)

fréquent*

Œdème

Peu fréquent

Poids augmenté

Peu fréquent

Malaise (pouvant être lié à une

bradycardie)

Rare*

Investigations

Créatinine sanguine

augmentée

Peu fréquent

Allongement de l’intervalle QT

à l’ECG

Peu fréquent

Augmentation des

transaminases

Rare

Trouble de la libido

Fréquent

Trouble sexuel/Impuissance

Rare

Maladie de La peyronie

Très rare

Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques

Description de certains effets indésirables

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité

transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques

variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image

(effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou des images multiples (persistance rétinienne).

Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de

manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent

le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins de

1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 %

des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par l’ivabradine

versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de

phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une

incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine

comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1,15-1,39]).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas d’information concernant le surdosage par IMPLICOR chez l’homme.

Symptômes

LIES A L’IVABRADINE

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée.

LIES AU METOPROLOL

Une intoxication par surdosage au métoprolol peut conduire à une hypotension sévère, une bradycardie sinusale, un bloc

auriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, une

altération de la conscience, un coma, des nausées, des vomissements et une cyanose.

Les symptômes peuvent s’aggraver en cas de consommation simultanée d’alcool, de médicaments antihypertenseurs, de

quinidine, ou de barbituriques.

Les premières manifestations apparaissent habituellement 20 minutes à 2 heures après l’ingestion.

Conduite à tenir

En plus des mesures générales (ex : lavage gastrique qui doit être envisagé dans les 4 premières heures après la prise du

médicament et charbon actif en cas d’intoxication sévère), les patients doivent être transférés dans un service de soins

intensifs où les paramètres vitaux peuvent être surveillés et corrigés si nécessaire.

Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatique. Dans le cas d’une bradycardie mal tolérée

hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêta-stimulant par voie intraveineuse tel que l’isoprénaline pourra

être envisagé. Une sonde d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin.

Les antidotes potentiels du métoprolol incluent l’orciprénaline (0,5-1mg) i.v., l’atropine 0,5 à 2 mg i.v. et en première intention

le glucagon 1 – 5 mg (max 10 mg) i.v. Des agents béta-sympathomimétiques peuvent être donnés en complément ; leur dose

dépend du poids et de l’effet (ex : dobutamine, isoprénaline, orciprénaline et adrénaline). Leur posologie peut être au-dessus

des doses thérapeutiques recommandées.

Une administration de diazépam par voie intraveineuse lente est conseillée en cas de crises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquants, autres associations, code ATC : C07FX05.

Mécanisme d’action

Ivabradine

L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant

pacemaker I

qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence

cardiaque.

Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-

ventriculaires ou intra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I

qui s’apparente au courant cardiaque I

. Celui-ci intervient

dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux

intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle

du courant I

par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des

patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans

une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Métoprolol

Le métoprolol est un béta-bloquant cardiosélectif ; il bloque les récepteurs béta1-adrénergiques (principalement localisés au

niveau du cœur) à des doses plus faibles que celles induisant un blocage des récepteurs béta2 (principalement localisés au

niveau des vaisseaux sanguins bronchiques ou périphériques). Il n’a ni un effet stabilisateur de membrane ni une activité

sympathomimétique intrinsèque.

Effets pharmacodynamiques

Ivabradine

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-

dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à

20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie

sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à

l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation

ventriculaire :

dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire

et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45

%), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

Métoprolol

Le métoprolol réduit et inhibe l’effet des catécholamines sur le cœur, entraînant une diminution du rythme, de la contractilité

et du débit cardiaque. Le métoprolol a un effet antihypertenseur, à la fois en position orthostatique et en décubitus dorsal. Il

réduit également l’augmentation de la pression artérielle due à l’effort.

Efficacité et sécurité clinique

Ivabradine

L’efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq études randomisées en double-

aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111

patients atteints d’angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de l’ivabradine.

Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité de l’ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres

mesurés lors des tests d’effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à la dose

de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a

notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol) : la durée totale de l’exercice à la

concentration plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après un mois de traitement sous ivabradine à la

dose de 5 mg deux fois par jour et s’est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaire

sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l’action anti-angineuse et anti-ischémique de

l’ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg

d’ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l’ensemble des paramètres mesurés lors des tests d’effort

(durée totale de l’exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d’apparition de la douleur angineuse

et délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d’environ 70% de la

fréquence des crises d’angor. L’administration de l’ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité

constante tout au long du nycthémère.

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l’association de l’ivabradine à l’aténolol

(50 mg/jour), a démontré un supplément d’efficacité, sur l’ensemble des paramètres des épreuves d’effort, réalisées au creux

de l’activité du médicament (12 heures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l’association de l’ivabradine à

l’amlodipine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise), alors

qu’un supplément d’efficacité a été observé au pic

(3-4 heures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez 1 277 patients, le traitement par ivabradine a démontré

un supplément d’efficacité statistiquement significatif sur la réponse au traitement (définie par une diminution d’au moins 3

crises d’angor par semaine et/ou une augmentation du délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm d’au

moins 60 secondes lors d’une épreuve d’effort sur tapis roulant) en association à 5 mg par jour d’amlodipine ou à 30 mg par

jour de nifédipine GITS au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale d’ivabradine), sur 6 semaines

de traitement (OR = 1,3, 95% IC [1,0-1,7] ; p = 0,012). L’ivabradine n’a pas montré de supplément d’efficacité sur les

paramètres du test d’effort (critères secondaires) au creux de l’activité du médicament alors qu’un supplément d’efficacité a

été observé au pic (3-4 heures après la prise orale d’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études. Aucun phénomène

d’épuisement de l’effet pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le traitement, ni d’effet rebond après arrêt brutal n’a été

observé. L’activité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la

fréquence cardiaque et à une diminution significative du double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique)

au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques artérielles étaient mineurs et

cliniquement non significatifs.

Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez les patients traités par l’ivabradine durant au

moins 1 an (n = 713). Aucun effet n’a été observé sur les métabolismes glucidique et lipidique.

L’efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été retrouvée de la même manière chez les patients

diabétiques (n = 457), avec un profil de sécurité similaire à ce qu’il est dans la population générale.

Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10 917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire

gauche (FEVG< 40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous béta-bloquants. Le critère principal d’efficacité

était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les

hospitalisations pour survenue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’étude n’a pas mis en évidence de différence

de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo

1,00, p = 0,945).

Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la

randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d’emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations

pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n’a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p

= 0,05).

Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19 102 patients coronariens sans signe clinique d’insuffisance

cardiaque (FEVG > 40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l’étude était supérieure à celle

approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit : la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5

mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu’à 10 mg deux fois par jour.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-

fatal. L’étude n’a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le

groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0,197). Une bradycardie a été rapportée par 17,9 % des patients

dans le groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l’étude, 7,1 % des patients ont également reçu du

vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.

Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans

un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l’inclusion (n=12 049)

(incidence annuelle de 3,4% vs 2,9% ; risque relatif ivabradine/placebo 1,18 ; p = 0,018), contrairement à ce qu’il fût observé

dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n = 14 286) (risque relatif

ivabradine/placebo 1,11, p = 0,110).

L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du

produit n’explique pas totalement ces observations.

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors

d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies

ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en

couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par

ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.

Métoprolol

Chez les patients atteints d’angine de poitrine, le métoprolol réduit la fréquence et la sévérité des épisodes d’ischémie et

améliore la tolérance à l’effort. Ces effets positifs peuvent être dus à une diminution des besoins du cœur en oxygène, en

réponse à une diminution du rythme cardiaque et de la contractilité du myocarde.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec IMPLICOR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la cardiopathie

ischémique (voir rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La vitesse et le taux d’absorption de l’ivabradine et du métoprolol contenus dans IMPLICOR ne sont pas significativement

différents, respectivement, de la vitesse et du taux d’absorption de l’ivabradine et du métoprolol utilisés seuls en

monothérapie.

Ivabradine

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (>10

mg/mL). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine

a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.

Absorption

Ivabradine

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration

plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en

raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de

comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique

(voir rubrique 4.2).

Métoprolol

Le métoprolol est complètement absorbé après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1

heure et demi – 2 heures après l’administration. En raison d’un effet de premier passage hépatique marqué, la

biodisponibilité d’une seule dose orale est environ égale à 50%. La prise concomitante de nourriture augmente la

biodisponibilité de 30-40%.

Distribution

Ivabradine

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est

proche de 100 L. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg

deux fois par jour est d’environ 22 ng/mL (CV = 29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10

ng/mL (CV = 38 %).

Métoprolol

Une petite fraction seulement de métoprolol (approximativement 5-10%) se lie aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Ivabradine

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le

cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques

sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine

n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de ce

cytochrome CYP3A4 et par conséquent n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations

plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont

susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique 4.5).

Métoprolol

Le métoprolol est métabolisé par oxydation hépatique. Les trois principaux métabolites connus n’ont pas présenté d’effet

béta-bloquant cliniquement significatif.

Le métoprolol est métabolisé principalement par le cytochrome hépatique CYP2D6 mais pas seulement. En raison d’un

polymorphisme du gène CYP 2D6, le taux de renouvellement varie d’un individu à l’autre. Les individus avec une faible

capacité de métabolisation (approximativement 7-8%) affichent des concentrations plasmatiques plus importantes et une

élimination plus lente que les individus que les individus à forte capacité de métabolisation.

Élimination

Ivabradine

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie

effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 mL/min et la clairance rénale d’environ 70 mL/min. L'élimination

des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée de

manière inchangée dans les urines.

Métoprolol

Les concentrations plasmatiques sont stables et reproductibles chez les individus, cependant plus de 95% de la dose

administrée par voie orale est excrétée dans les urines. Environ 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée ; jusqu’à

30% pour des cas isolés. La demi-vie d’élimination du métoprolol dans le plasma est de 3.5 heures en moyenne (intervalle

1-9 heures). La clairance totale est d’environ 1L/min.

Linéarité/non-linéarité

Ivabradine

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Ivabradine

L’analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire

entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses

allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus

proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à

l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut

entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du

CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Populations spécifiques

Ivabradine

Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très

âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance

rénale

l’impact

l’insuffisance

rénale

(clairance

créatinine

mL/min)

pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %)

dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux

d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction

hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance

hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubriques 4.2 et 4.3).

Métoprolol

Patients âgés : la pharmacocinétique du métoprolol chez les patients âgés ne diffère pas de celle des patients jeunes.

Insuffisance hépatique : augmente la biodisponibilité et diminue la clairance totale.

Grossesse : le métoprolol traverse la barrière placentaire. Le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le

sang de cordon et celle dans le sang maternel est de 1.

Allaitement : le métoprolol est excrété dans le lait maternelle ; le rapport moyen entre la concentration de métoprolol dans le

lait et celle dans le sang maternel est de 3.7.

5.3. Données de sécurité préclinique

Ivabradine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration

répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité sur la

reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus

atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présenté une

ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses

thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des

fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont

cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant I

rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente

beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque I

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification

cliniquement pertinente.

Métoprolol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en

administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé

de risque particulier pour l’homme. Dans une étude de 3 mois chez le chien, un prolongement de l’intervalle QT a été

observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline

Maltodextrine

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470B)

Pelliculage

Glycérol (E422)

Hypromellose (E464)

Macrogol 6000

Stéarate de magnésium (E470B)

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium) : 30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 243 9 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

34009 300 244 0 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

34009 300 244 1 6 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

34009 550 083 4 7 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

34009 550 083 5 4 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires (PVC/PVDC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint

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