IDARUBICIN HYDROCHLORIDE INJECTION Solution

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Chlorhydrate d'idarubicine
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
L01DB06
DCI (Dénomination commune internationale):
IDARUBICIN
Dosage:
1MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Chlorhydrate d'idarubicine 1MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
5/10/20
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122755004; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02410354
Date de l'autorisation:
2014-06-24

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

IDArubicin Hydrochloride Injection

Chlorhydrate d’idarubicine

Norme reconnue

1 mg/mL

[Fioles de 5 mL, 10 mL et 20 mL]

Antinéoplasique

Solution Stérile

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Date de révision: Le 20 février 2020

de contrôle de la présentation : 234642

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ................3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..........................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE......................................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES..................................................................................................10

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION......................................................................................12

SURDOSAGE.............................................................................................................................. 13

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................................14

CONSERVATION ET STABILITÉ ...........................................................................................15

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...................................................15

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.............................................17

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.............................................................18

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .........................................................................18

ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................................18

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................20

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 22

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 24

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ....................................28

IDARUBICIN HYDROCHLORIDE INJECTION

Chlorhydrate d’idarubicine

Norme reconnue

Antinéoplasique

Solution Stérile

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux pertinents

sur le plan clinique

Intraveineuse

Solution pour injection

1 mg/mL (fioles de 5, de 10 et

de 20 mL)

Voir la section Présentation, composition

et

conditionnement

pour

connaître

la

liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Le IDArubicin Hydrochloride Injection employé seul ou dans des traitements chimiothérapiques

combinés comprenant d’autres agents cytotoxiques est indiqué dans :

la leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) chez les adultes, pour induire une rémission

soit

traitement

première

intention,

soit

présence

récidive

d’échec

thérapeutique;

la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) comme traitement de deuxième intention chez les

adultes et les enfants.

Enfants :

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

indiqué

dans

leucémie

aiguë

lymphoblastique (LAL) comme traitement de deuxième intention chez les enfants.

Personnes âgées (> 65 ans) : Dans le cadre d’un traitement d’induction, les cas d’insuffisance

cardiaque, d’arythmie grave, de douleurs thoraciques, d’infarctus du myocarde et de diminutions

asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été plus fréquents chez les

patients de plus de 60 ans que chez les patients plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION,

TOXICITÉ

EFFETS INDÉSIRABLES).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’idarubicine ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour

obtenir

liste

complète,

veuillez

consulter

section

PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou aux anthracènediones comme le chlorhydrate

d’épirubicine (PHARMORUBICIN PFS), le chlorhydrate de daunorubicine, la mitoxantrone

ou la mitomycine C

Infections non maîtrisées

Suppression médullaire marquée et persistante induite par une radiothérapie ou un traitement

antitumoral antérieur

Insuffisance hépatique grave

Insuffisance rénale grave

Insuffisance myocardique grave

Survenue récente d’un infarctus du myocarde

Arythmies graves

Antécédents de cardiopathie grave

Prise

antérieure

doses

cumulatives

maximales

d’idarubicine,

doxorubicine,

daunorubicine, d’épirubicine, d’anthracènediones et/ou d’autres anthracyclines (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le IDArubicin Hydrochloride Injection est destiné à être utilisé sous la direction de

médecins expérimentés en chimiothérapie.

Myélosuppression (voir Mises en garde et précautions – Sang)

Cardiotoxicité (voir Mises en garde et précautions – Système cardiovasculaire)

Généralités

Le patient

traité par le IDArubicin Hydrochloride Injection requiert une surveillance étroite et

examens

laboratoire

complets.

L'idarubicine

peut

entraîner

hyperuricémie,

l’important catabolisme des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques

(syndrome de lyse tumorale) observée pendant le traitement. Il faut donc vérifier les taux

sanguins d'acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine après le

traitement initial. Afin de réduire au minimum le risque de complications secondaires au

syndrome de lyse tumorale, il convient de prévenir l’hyperuricémie en procédant à l’hydratation

du patient et à l’alcalinisation de ses urines, puis en administrant de l’allopurinol à titre préventif.

Des mesures adéquates doivent être prises pour maîtriser toute infection systémique avant

début du traitement.

L'extravasation du IDArubicin Hydrochloride Injection au site de l'injection intraveineuse peut

causer une nécrose tissulaire locale grave. Le risque de thrombophlébite au site de l'injection

peut être réduit au minimum en suivant les procédés d'administration recommandés.

Carcinogenèse et mutagenèse

Comme

plupart

autres

agents

cytotoxiques,

l’idarubicine

dotée

propriétés

mutagènes. L’idarubicine s’est révélée génotoxique lors de la plupart des essais effectuées in

vitro et

in vivo.

Administrée par voie intraveineuse, l’idarubicine s’est montrée carcinogène,

toxique pour les organes reproducteurs, ainsi qu’embryotoxique et tératogène chez le rat.

L’idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains.

Ainsi, les hommes doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant leur

traitement par l’idarubicine.

Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d’une phase préleucémique, ont été signalés

chez les patients prenant des anthracyclines, y compris l’idarubicine. La leucémie secondaire est

plus

courante

lorsque

tels

médicaments

sont

administrés

association

avec

antinéoplasiques pouvant altérer l’ADN. Dans ce type de leucémie, la période de latence s’inscrit

entre 1 et 3 ans.

Système cardiovasculaire

Le traitement par des anthracyclines est associé à un risque de cardiotoxicité, laquelle peut se

traduire par des manifestations précoces (aiguës) ou différées.

Manifestations

précoces

(aiguës).

cardiotoxicité

aiguë

associée

traitement

l’idarubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies à

l’ECG, notamment des variations non spécifiques de l’onde ST-T. On a également signalé des

cas de tachyarythmie (y compris des cas

de contractions ventriculaires prématurées et de

tachycardie ventriculaire), de bradycardie, de bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche.

Ces effets n’annoncent généralement pas l’apparition ultérieure de cardiotoxicité différée, sont

rarement d’importance clinique et ne commandent habituellement pas l’arrêt du traitement par

l’idarubicine. Toutefois, des arythmies aiguës pouvant mettre la vie du patient en danger ont

occasionnellement été observées durant le traitement. Des effets subaigus comme la péricardite

et la myocardite ont également été signalés.

Manifestations différées. La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du

traitement ou au cours des 2 ou 3 mois suivant ce dernier. Cela dit, on a signalé des cas où elle

s’est

manifestée

plusieurs

mois,

voire

plusieurs

années

après

traitement.

myocardiopathie différée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire

Toute manifestation toxique secondaire à la prise d’un traitement cytotoxique antérieur (p.

ex. :

stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) doit être corrigée

avant l’amorce du traitement par le chlorhydrate d’idarubicine.

gauche et/ou par des signes et des symptômes d’insuffisance cardiaque tels que :

dyspnée,

œdème

pulmonaire,

œdème

déclive,

cardiomégalie

hépatomégalie,

oligurie,

ascite,

épanchement pleural et bruit de galop. Des effets subaigus comme la péricardite et la myocardite

ont également été signalés. La forme la plus grave de myocardiopathie secondaire à la prise

d’anthracyclines se traduit par une insuffisance cardiaque pouvant menacer le pronostic vital; son

apparition marque le seuil de toxicité limitant la posologie de l’idarubicine.

On n’a pas encore défini les doses cumulées maximales relatives à l’administration orale ou

intraveineuse de chlorhydrate d’idarubicine. Cela dit, on a observé une myocardiopathie

secondaire

à

la

prise

d’idarubicine

chez

5 % des

patients

ayant

reçu,

par

voie

intraveineuse, des doses cumulées de 150 à 290 mg/m

2

. D’après les données recueillies auprès

de patients traités par le chlorhydrate d’idarubicine administrée par voie orale, il semble que des

doses

cumulées

pouvant

aller

jusqu'à

mg/m

n'entraînent

qu'un

faible

risque

cardiotoxicité.

Il faut évaluer la fonction cardiaque avant l’amorce du traitement par l’idarubicine et la surveiller

tout au long de ce dernier afin de réduire au minimum le risque d’insuffisance cardiaque grave.

On peut amoindrir ce risque en surveillant régulièrement

la fraction d’éjection ventriculaire

gauche pendant le traitement et en cessant immédiatement l’administration d’idarubicine aux

premiers

signes

d’insuffisance

cardiaque.

L’échocardiographie

l’angiographie

isotopique

MUGA (ventriculographie scintigraphique par la méthode « multigated ») sont les méthodes

quantitatives convenant le mieux à la surveillance régulière de la fonction cardiaque (évaluation

de la fraction d’éjection ventriculaire gauche). On recommande d’évaluer la fonction cardiaque

en jumelant l’électrocardiogramme à une angiographie MUGA ou à une échocardiographie avant

commencer

traitement,

surtout

chez

patients

particulièrement

exposés

cardiotoxicité. Il convient de procéder régulièrement à la détermination de la fraction d’éjection

ventriculaire gauche, par angiographie MUGA ou échographie, surtout si le patient reçoit des

doses

cumulatives

élevées

d’anthracyclines.

importe

d’employer

même

technique

d’évaluation tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les suivants : maladie cardiovasculaire

évolutive ou latente, radiothérapie antérieure ou actuelle de la région péricardique/médiastinale,

prise

antérieure

d’autres

anthracyclines

d’anthracènediones

emploi

concomitant

médicaments pouvant inhiber la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques. Il ne

faut

administrer

d’anthracyclines

compris

d’idarubicine

avec

d’autres

agents

cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée.

Les patients qui

entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d’autres

agents

cardiotoxiques,

notamment

agents

dotés

d’une

longue

demi-vie

trastuzumab), peuvent également être plus exposés aux effets toxiques pour le cœur. La demi-vie

rapportée du trastuzumab est d’environ 28 à 38 jours.

Cetagent peut demeurer dans le sang

jusqu’à 7 mois. C’est pourquoi, dans la mesure du possible, il faut éviter d’administrer des

anthracyclines

moins

moisaprès

traitement

trastuzumab.

Autrement,

recommande de surveiller attentivement la fonction cardiaque.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement vigilante chez les patients

recevant

doses

cumulatives

élevées

ayant

facteurs

risque.

Cependant,

manifestations de cardiotoxicité peuvent également se produire à des doses cumulées moins

élevées, en présence comme en l’absence de facteurs de risque cardiaque.

La toxicité cardiaque du genre décrit pour d'autres composés anthracycliques, se manifestant par

une insuffisance cardiaque clinique évidente ou par une diminution de la fraction d'éjection

ventriculaire gauche, peut se manifester pendant le traitement ou plusieurs semaines après la fin

celui-ci.

L'interruption

traitement

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

traitement avec les vasodilatateurs, les diurétiques, la digitaline, la restriction de l'apport sodique

et le repos au lit sont indiqués.

Les nourrissons et les enfants semblent plus susceptibles de présenter une cardiotoxicité induite

par les anthracyclines, il faut donc évaluer périodiquement leur fonction cardiaque à long terme.

Extravasation et effets vasculaires

L'extravasation de IDArubicin Hydrochloride Injection durant son administration intraveineuse

peut causer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une

nécrose tissulaire locale grave. Une extravasation accompagnée ou non d'une sensation de

brûlure peut survenir même s'il y a un bon retour du sang dans l'aiguille de perfusion au moment

l'aspiration.

présence

signes

symptômes

d'extravasation,

faut

cesser

immédiatement

l'injection

perfusion

(voir

POSOLOGIE

ET

MODE

D’ADMINISTRATION).

L’injection du médicament dans un vaisseau de faible calibre ou dans une veine où l’on a déjà

pratiqué

injections

peut

entraîner

phlébosclérose.

risque

phlébite

thrombophlébite au site de l'injection peut être réduit au minimum en suivant les procédés

d'administration recommandés (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Comme

c’est

avec

tout

agent

cytotoxique,

thrombophlébite

thromboembolie, y compris d’embolie pulmonaire, ont été signalés pendant le traitement par

l’idarubicine.

Appareil digestif

L’idarubicine est émétogène. L’inflammation des muqueuses (caractérisée le plus souvent par

stomatite

l’occasion,

œsophagite)

apparaît

généralement

après

l’administration du médicament et, si elle est grave, peut évoluer vers l’ulcération des muqueuses

en quelques jours seulement. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la

troisième semaine du traitement.

À l’occasion, des troubles gastro-intestinaux graves (p. ex., perforations ou saignements) ont été

observés chez des patients

recevant l’idarubicine par voie orale. Ces derniers avaient des

antécédents de leucémie aiguë ou d’autres maladies, ou avaient pris des médicaments pouvant

entraîner

complications

gastro-intestinales.

présence

maladie

gastro-intestinale

évolutive s’accompagnant d’un risque accru de saignements ou de perforations, le médecin

traitant doit soupeser les bienfaits et les risques de l’administration d’idarubicine par voie orale.

Sang

Le IDArubicin Hydrochloride Injection est

un myélosuppresseur puissant. Par conséquent, la

myélosuppression, surtout des leucocytes, se manifestera chez tous les patients recevant une dose

thérapeutique de ces agents. Il faut obtenir un bilan hématologique, y compris une formule

leucocytaire,

avant

pendant

chaque

cycle

traitement

l’idarubicine.

toxicité

hématologique associée à l’idarubicine se manifeste principalement par une leucopénie et/ou une

granulocytopénie

(neutropénie)

réversible

dont

l’intensité

dépend

dose

administrée;

l’apparition de ces effets marque souvent le seuil de toxicité aiguë limitant la posologie de

l’idarubicine. La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves; la thrombocytopénie et

l’anémie

peuvent

également

survenir.

nombre

neutrophiles

plaquettes

généralement à son minimum de 10 à 14 jours après l’administration du médicament et se

normalise généralement au cours de la troisième semaine. Parmi les conséquences cliniques

d’une myélosuppression grave, mentionnons les suivantes : fièvre, infections, sepsie/septicémie,

choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire et mort. Un laboratoire et des ressources de soutien

adéquats pour surveiller la tolérabilité médicamenteuse, protéger et soigner les patients ayant

subi une toxicité médicamenteuse doivent être disponibles afin de pouvoir traiter rapidement et

complètement un état hémorragique grave ou une infection grave.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

moins

avantages

surpassent

risques,

traitement

IDArubicin

Hydrochloride Injection ne devrait pas être instauré chez les patients atteints d'insuffisance

hépatique grave ou chez les patients souffrant d'infections non maîtrisées.

Puisque l'insuffisance hépatique peut influencer le sort de l'idarubicine, il est recommandé

d'obtenir un bilan de la fonction hépatique en effectuant des épreuves de laboratoire cliniques

conventionnelles

utilisant

bilirubine

sérique

comme

indicateur)

avant

durant

traitement. Dans un certain nombre d'essais cliniques en phase III, il n'y avait pas de traitement si

les taux de bilirubine sérique excédaient 2 mg/dL. Quant aux autres anthracyclines, une dose

réduite de moitié est généralement utilisée si les taux de bilirubine dépassent 40 μmol/L (2,35

mg/dL).

Fonction rénale

Le traitement par le IDArubicin Hydrochloride Injection ne devrait pas être instauré chez les

patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Puisque l'insuffisance rénale peut influencer le sort de l'idarubicine, il est recommandé d'obtenir

bilan

fonction

rénale

effectuant

épreuves

laboratoire

cliniques

conventionnelles

utilisant

créatinine

sérique

comme

indicateur)

avant

durant

traitement. Dans un certain nombre d'essais cliniques en phase III, il n'y avait pas de traitement si

les taux de créatinine sérique excédaient 2 mg/dL.

Quant aux autres anthracyclines, une dose

réduite de moitié est généralement utilisée si les taux de créatinine sont plus élevés que 200

μmol/L (2,25 mg/dL).

Effets immunosuppressifs / sensibilité accrue aux infections

L'administration

vaccins

virus

vivants

virus

vivants

atténués

patients

immunodéprimés par des agents chimiothérapiques, y compris l’idarubicine, peut entraîner une

infection grave, voire mortelle. Ces vaccins sont à proscrire chez les patients sous idarubicine.

Les vaccins à virus inactivés peuvent cependant leur être administrés. Toutefois, la réponse

vaccinale peut être diminuée dans ces cas.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Le pouvoir embryotoxique de l’idarubicine a été confirmé lors d’essais in vitro et in vivo. Cela

dit, aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, il

faut prescrire aux femmes en âge de procréer une méthode contraceptive efficace et les prévenir

des risques associés à la grossesse. L’idarubicine ne doit être employée pendant la grossesse que

si les éventuels bienfaits pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Si le

IDArubicin Hydrochloride Injection doit être utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient

enceinte pendant le traitement, on doit l'informer des dangers possibles pour le fœtus.

Femmes qui allaitent :

On ignore si l’idarubicine ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez l’humain. Il faut

conseiller

mères

allaiter

pendant

chimiothérapie

IDArubicin

Hydrochloride Injection .

Surveillance et épreuves de laboratoire

Le patient traité par le IDArubicin Hydrochloride Injection requiert une surveillance étroite et

examens

laboratoire

complets

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Généralités).

Il faut évaluer la fonction cardiaque avant l’amorce du traitement par l’idarubicine et la surveiller

tout au long de ce dernier afin de réduire au minimum le risque d’insuffisance cardiaque grave

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Il est recommandé d'obtenir un bilan des fonctions hépatique et rénale en effectuant des épreuves

de laboratoire cliniques conventionnelles (en utilisant la bilirubine et la créatinine sériques

comme

indicateurs)

avant

durant

traitement

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Il faut obtenir un bilan hématologique, y compris une formule leucocytaire,

avant et pendant

chaque cycle de traitement par l’idarubicine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Toxicité hématologique).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Système cardiovasculaire :

tachycardie sinusale, anomalies à l’ECG, tachyarythmies, bloc auriculo-ventriculaire et bloc de

branche, réductions asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, insuffisance

cardiaque, péricardite, myocardite

Sang :

leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, hémorragie

Appareil digestif :

anorexie, nausées et vomissements, déshydratation, inflammation des muqueuses (stomatite et

œsophagite), douleur ou sensation de brûlure à l’abdomen, érosions et ulcérations, saignements

gastro-intestinaux, diarrhée, colite (y compris des cas d’entérocolite grave et d’entérocolite

neutropénique s’accompagnant d’une perforation)

Foie :

élévation du taux de bilirubine et des enzymes hépatiques

Glandes endocrines :

bouffées vasomotrices

Peau :

alopécie, toxicité locale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), éruption cutanée et

prurit, modifications de la peau, hyperpigmentation de la peau et des ongles, hypersensibilité de

la peau irradiée (réaction de rappel à la radiothérapie), urticaire, érythème des extrémités

Vaisseaux sanguins :

phlébite, thrombophlébite, thromboembolie

Appareil urinaire :

coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après l’administration du médicament

Autres :

anaphylaxie, infection, sepsie/septicémie, leucémies secondaires (leucémie myéloïde aiguë et

syndrome myélodysplasique), fièvre, choc, hyperuricémie

Des infections graves et quelquefois fatales ont été associées à l'idarubicine administrée seule ou

en association avec la cytarabine. Les toxicités aiguës telles que les nausées et les vomissements,

l'inflammation de la muqueuse, la diarrhée et l'insuffisance hépatique sont comparables à celles

de la daunorubicine.

semble

pouvoir

cardiotoxique

l'idarubicine

soit

semblable

celui

daunorubicine. Dans l'ensemble, sur 1204 patients recevant l’idarubicine par voie intraveineuse,

la fréquence de troubles cardiaques graves a été de 2,0 %. Si l'on exclut les patients traités

précédemment

avec

anthracyclines,

fréquence

globale

1,58 %.

Lors

l'administration

orale

d'idarubicine,

fréquence

incidents

cardiaques

graves

(grade

seulement) a été de 3,2 %.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Comme l’idarubicine est un suppresseur médullaire puissant, l’administration concomitante

d’autres

agents

chimiothérapeutiques

exerçant

action

semblable

(ex. :

d’autres

anthracyclines, des anthracènediones) peut augmenter la toxicité du traitement, laquelle se traduit

notamment par des effets hématologiques, médullaires et gastro-intestinaux (voir MISES EN

GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

Certaines

polychimiothérapies

pourraient

potentialiser

toxicité hématologique, notamment celles à base d’alkylants (comme le cyclophosphamide),

d’antinéoplasiques (comme l’étoposide, la cytarabine et la fludarabine) et de corticostéroïdes

(comme la dexaméthasone). L’emploi de l’idarubicine en association avec d’autres agents

cardiotoxiques (p. ex., le cyclophosphamide et le paclitaxel) ou cardioactifs (p. ex., les bloqueurs

canaux

calciques

comme

l’amlodipine,

diltiazem

vérapamil)

commande

surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement. Les traitements concomitants

peuvent altérer la fonction hépatique et la fonction rénale de sorte à modifier le métabolisme, la

pharmacocinétique et l’efficacité et/ou la toxicité de l’idarubicine.

La myélosuppression peut être augmentée lorsque la radiothérapie est administrée en même

temps que le traitement par l’idarubicine ou dans les 2 ou 3 semaines précédant ce dernier.

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

L'addition d'héparine au médicament entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une

solution au pH alcalin entraîne la dégradation du médicament.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec les herbes médicinales n’a été établie.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Comme pour tous les produits parentéraux, il importe d’examiner attentivement la solution pour

injection intraveineuse à la recherche de turbidité, d’une décoloration, de corps étrangers, d’un

précipité ou d’une fuite. En présence de ces défauts, la solution ne doit pas être utilisée. Il faut

jeter toute portion inutilisée.

Considérations posologiques

schémas

posologiques

doivent

cependant

être

modulés

fonction

statut

hématologique du patient, ainsi que de la posologie des autres médicaments cytotoxiques en

cas de traitement combiné.

Insuffisance hépatique ou rénale. Bien qu’aucune recommandation posologique précise ne

puisse être émise d’après le peu de données disponibles actuellement sur l’emploi du produit

en présence d’insuffisance hépatique ou rénale, il faut envisager une réduction de la dose

chez les patients qui affichent des taux de bilirubine et/ou de créatinine supérieurs à 2,0

mg/dL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lorsqu’il

s’agit

calculer

dose

totale

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

administrer à un patient donné, il faut tenir compte des facteurs suivants :

radiothérapie

médiastinale et/ou traitement antérieur ou actuel par des médicaments de la même classe

(comme l’épirubicine et la daunorubicine) ou des dérivés de l’anthracène.

Posologie recommandée et réglage posologique

Injection intraveineuse

Leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL)

Chez les adultes, pour l'induction de la rémission comme traitement de première intention ou en

présence de récidive ou d’échec thérapeutique, la posologie suivante est recommandée :

(a) 12 mg/m

quotidiennement par injection intraveineuse pendant trois jours en association

avec la cytarabine, ou

(b) 8 mg/m

quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent administré seul pendant 5

jours

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Comme traitement de deuxième intention, la posologie suivante est recommandée :

(a) Chez les adultes, 12 mg/m

quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent

administré seul pendant trois jours.

(b) Chez les enfants, 10 mg/m

quotidiennement par injection intraveineuse de l'agent

administré seul pendant trois jours.

Administration

Voie intraveineuse:

Le IDArubicin Hydrochloride Injection ne doit pas être administré par voie intramusculaire ni

par injection sous-cutanée. Il n'est pas recommandé de mélanger le IDArubicin Hydrochloride

Injection à d'autres médicaments, sauf s'il existe des données précises sur la compatibilité des

produits. L'addition de l'héparine entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une solution

au pH alcalin entraîne la dégradation du médicament.

Il est recommandé d'administrer le

IDArubicin Hydrochloride

Injection lentement

dans la

tubulure dans laquelle coule librement le chlorure de sodium, USP (0,9 %) utilisé pour la

perfusion intraveineuse. La tubulure est raccordée à une aiguille Butterfly® ou à un autre

dispositif équivalent, placé de préférence dans une grosse veine. Dans la mesure du possible,

éviter l'administration dans les veines passant au-dessus des articulations ou dans les membres où

le retour veineux ou lymphatique est compromis. La vitesse d'administration dépend de la taille

de la veine et de la dose, mais cette dernière doit être administrée en 5 à 10 minutes. Les traînées

érythémateuses locales sur le parcours de la veine ainsi que l’apparition d’une rougeur du visage

peuvent signifier que l'administration est trop rapide. Une sensation de brûlure peut être une

indication d'une infiltration périveineuse. Il faut alors arrêter immédiatement la perfusion et la

reprendre dans une autre veine. L'infiltration périveineuse peut se manifester sans qu'il y ait de

douleur. L’injection directe n’est pas recommandée à cause du risque d’extravasation, laquelle

peut survenir même s'il y a eu un bon retour du sang dans l'aiguille de perfusion au moment de

l'aspiration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans

d'une

extravasation

sous-cutanée

connue

soupçonnée,

recommandé

d’appliquer de la glace par intermittence (une demi-heure immédiatement, puis une demi-heure 4

fois par jour pendant 3 jours) sur le site d'extravasation et de surélever le membre atteint. Compte

tenu de la nature évolutive des réactions d'extravasation, il importe d'examiner fréquemment le

site de l'injection et de demander une consultation en chirurgie plastique dès que se manifeste

tout signe de réactions locales, telles que douleur, érythème, œdème ou vésication.

Si une

ulcération apparaît ou s'il y a une douleur persistante grave au site de l'extravasation, une

excision large de la région en cause doit être envisagée dès que possible.

SURDOSAGE

On peut s'attendre à ce que des doses très élevées de IDArubicin Hydrochloride Injection

puissent causer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures, et une myélosuppression

grave en 1 ou 2 semaines. Le traitement devrait comprendre le soutien du patient durant cette

période et des mesures telles que des transfusions sanguines et des soins infirmiers incluant

l'isolement. Une insuffisance cardiaque tardive a été observée avec des anthracyclines plusieurs

mois après le surdosage. Il faut donc surveiller les patients de près et si des signes d'insuffisance

cardiaque se manifestent, recourir au traitement conventionnel.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L'idarubicine, administrée seule ou en association, s'est avérée un antileucémique puissant

capable d'induire une rémission complète de la leucémie aiguë non lymphoblastique qui n'a pas

été traitée auparavant, ou qui est rebelle ou récidivante, y compris chez les patients réfractaires,

et de la leucémie aiguë lymphoblastique récidivante chez les adultes et les enfants.

L'idarubicine est un analogue de la daunorubicine intercalant l'ADN, exerçant un effet inhibiteur

sur la synthèse de l'acide nucléique et une action réciproque avec l'enzyme topoisomérase II. La

modification,

en position 4, de la structure de l'anthracycline, confère au composé une grande

lipophilie résultant en un plus grand nombre de captures cellulaires comparativement à d'autres

anthracyclines.

L'idarubicine s'est révélée plus puissante que la daunorubicine. C'est aussi un agent efficace

contre les leucémies et les lymphomes murins. Les études in vitro sur les cellules humaines et

murines résistantes aux anthracyclines ont montré un plus bas niveau de résistance croisée pour

l'idarubicine que pour la doxorubicine et la daunorubicine.

Pharmacocinétique

Sept

études

pharmacocinétiques

été

menées

chez

patients.

concentrations

plasmatiques d'idarubicine conviennent à un modèle ouvert à deux ou à trois compartiments.

Les études sur les concentrations cellulaires de ce médicament (cellules nucléées sanguines et

médullaires)

chez

patients

leucémiques

révélé

concentrations

cellulaires

maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection. Les concentrations

d'idarubicine et

d'idarubicinol dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de

100 fois celles du plasma. Les taux d'excrétion plasmatique et cellulaire de l'idarubicine sont

comparables, sa demi-vie terminale étant d'environ 15 heures. La demi-vie terminale cellulaire

de l'idarubicinol est d'environ 72 heures.

Absorption :

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique

normales, l'idarubicine est vite absorbée et atteint son pic de concentration en 2 à 4 heures.

Distribution :

La biodisponibilité absolue de l'idarubicine administrée oralement s'est révélée comprise entre 18

et 39 %, tandis que celle qui est calculée à partir des données relatives à son métabolite actif,

l'idarubicinol, est légèrement plus élevée (29 à 58 %). La disponibilité biologique efficace,

évaluée sur la base de la réponse pharmacologique, est d'environ 35 %. La fixation aux protéines

a été étudiée in vitro par dialyse équilibrée. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol

étaient semblables au taux plasmatique maximum obtenu durant les études pharmacocinétiques.

Le pourcentage d'idarubicine et d'idarubicinol fixé aux protéines plasmatiques de l'humain, la

concentration

plasmatique

étant

ng/mL,

moyenne

97 % et

94 %,

respectivement.

Biotransformation :

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique

normales, l'idarubicine est largement convertie en un métabolite actif, l'idarubicinol.

Excrétion :

Chez les patients ayant des fonctions rénale et hépatique normales, l'idarubicine administrée par

voie intraveineuse est éliminée de la circulation générale, sa demi-vie plasmatique terminale

étant de 11 à 25 heures. Le métabolite actif, l’idarubicinol, est excrété plus lentement, sa demi-

vie plasmatique étant de 41 à 69 heures. Le médicament est éliminé par les voies biliaire et

rénale, en grande partie sous forme d'idarubicinol.

Après l’administration par voie orale à des patients dotés de fonctions rénale et hépatique

normales, l'idarubicine est vite absorbée et atteint son pic de concentration en 2 à 4 heures. Elle

disparaît rapidement de la circulation générale, sa demi-vie plasmatique se situant entre 10 et 35

heures, et est largement convertie en un métabolite actif, l'idarubicinol. Celui-ci est éliminé plus

lentement, sa demi-vie plasmatique oscillant entre 33 et 60 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Le IDArubicin Hydrochloride Injection

doit être entreposé à une température de 2 à 8 °C (36 à

46°F) et à l’abri de la lumière.

Incompatibilité :

n'est

recommandé

mélanger

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

d'autres

médicaments, sauf s'il existe des données précises sur la compatibilité des produits. L'addition de

l'héparine entraîne la précipitation. Le contact prolongé avec une solution au pH alcalin entraîne

la dégradation du médicament.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Préparation et manipulation

Le personnel affecté à la reconstitution et à la manipulation de ce

produit doit être

adéquatement formé à ce chapitre. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce

médicament.

La préparation des solutions antinéoplasiques doit se faire sous une hotte à flux laminaire

vertical

(cabinet

sécurité

biologique

classe

II).

surface

travail

doit

être

recouverte de papier absorbant jetable à dos plastifié.

Le personnel qui prépare les solutions d'idarubicine devrait porter des gants de PVC, des

lunettes de sécurité et des vêtements protecteurs tels qu'un masque et une blouse jetables. Si

l'idarubicine vient en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la région

avec de l'eau et du savon.

Le personnel régulièrement préposé

à la préparation et à la manipulation des agents

antinéoplasiques devrait subir régulièrement des examens hématologiques.

Élimination

Éviter le contact avec la peau et l'inhalation des particules aéroportées en portant des gants

de PVC, un masque et une blouse jetables.

Les aiguilles, les seringues, les fioles et tout autre matériel qui ont été en contact

avec le

IDArubicin Hydrochloride Injection doivent être placés dans des sacs de plastique qui seront

scellés et identifiés comme déchets dangereux. Incinérer à au moins 1000°C. Les contenants

scellés peuvent exploser si le sceau est très serré.

S'il n'est pas possible d'incinérer ces déchets, l'addition d'une solution d'hypochlorite de

sodium (eau de Javel) au contenu de la fiole permet la détoxification du IDArubicin

Hydrochloride Injection . La quantité de solution ajoutée à la fiole doit être suffisante pour

décolorer l'idarubicine. Il faut prendre soin de purger la fiole pour éviter que la libération du

chlore sous forme de gaz ne crée une pression. Se débarrasser des fioles soumises à la

détoxification de façon sûre.

Aiguilles, seringues, équipements jetables et réutilisables

Rincer l'équipement avec une quantité suffisante de solution d'hypochlorite de sodium. Jeter la

solution dans l'égout tout en faisant couler l'eau et se débarrasser de l'équipement jetable de façon

sûre. Bien laver à l'eau et au savon l'équipement réutilisable.

Renversement et contamination

Porter

gants,

masque

vêtements

protecteurs.

Utiliser

solution

diluée

d'hypochlorite de sodium (offrant 1 % de chlore disponible) sur la poudre ou le liquide renversés.

Bien absorber la solution avec des compresses ou des serviettes, et les placer dans un sac de

polyéthylène; sceller dans un double sac et identifier comme déchets dangereux. Se débarrasser

de ces déchets en les incinérant ou en utilisant d'autres méthodes approuvées pour les produits

dangereux. Le personnel qui a participé au nettoyage doit se laver à l'eau et au savon.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Injection

Le IDArubicin Hydrochloride Injection est une solution stérile pour injection. Il est une solution

aqueuse claire d’un rouge orangé, exempte d’agent de conservation et de particule visible, dosée

à 1 mg/mL de chlorhydrate d’idarubicine. La solution est conditionnée dans des fioles de verre.

Fiole de 5 mL - Chaque fiole contient 5 mg de chlorhydrate d’idarubicine USP, 125 mg de

glycérol, USP/BP.Ph.Eur., de l’eau pour injection, USP (q.s.), et de l’acide chlorhydrique,

USNF/BP/Ph.Eur q.s. (agent d’ajustement du pH)

Fiole de 10 mL – Chaque fiole contient 10 mg de chlorhydrate d’idarubicine USP, 250 mg de

glycérol, USP/BP.Ph.Eur., de l’eau pour injection USP (q.s.) et de l’acide chlorhydrique,

USNF/BP/Ph.Eur q.s. (agent d’ajustement du pH)

Fiole de 20 mL – Chaque fiole contient 20 mg de chlorhydrate d’idarubicine USP, 500 mg de

glycérol, USP/BP/Ph. Eur., de l’eau pour injection USP (q.s), et de l’acide chlorhydrique,

USNF/BP/Ph.Eur q.s. (agent d’ajustement du pH)

Conditionnement

Le IDArubicin Hydrochloride Injection

est présenté en fioles de 5 mL, de 10 mL et de 20 mL.

Les fioles de 5, de 10 et de 20 mL sont emballées et livrées dans un carton contenant une seule

fiole.

Fiole à 5 mL : Fiole moulée d’injection en verre ambré de type I (USP & Ph. Eur) de

5mL/20mm, bouchon en caoutchouc de bromobutyle gris de 20 mm recouvert d’Omniflex Plus,

sceau amovible en aluminium bleu pâle de 20 mm

Fiole à 10 mL : Fiole moulée d’injection en verre ambré de type I (USP & Ph. Eur) de

10mL/20mm, bouchon en caoutchouc de bromobutyle gris de 20 mm recouvert d’Omniflex Plus,

sceau amovible en aluminium bleu pâle de 20 mm

Fiole à 20 mL : Fiole moulée d’injection en verre ambré de type I (USP & Ph. Eur) de

20mL/20mm, bouchon en caoutchouc de bromobutyle gris de 20 mm recouvert d’Omniflex Plus,

sceau amovible en aluminium bleu pâle de 20 mm

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

chlorhydrate d’idarubicine

Nom chimique :

chlorhydrate de (7S:9S)-9-acétyl-7,8,9,10-

tétrahydro-6,7,9,11-tétrahydroxy-7-0-(2,3,6-

tridéoxy-3-amino-α-Llyxo-hexopyranosyl)-

5,12-naphthacénedione

Formule moléculaire et masse moléculaire :

.HCl; 533,95

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Le chlorhydrate d'idarubicine est un analogue de la daunorubicine intercalant l'ADN.

La modification en position 4 de l'aglycone confère au composé une forte lipophilie.

Il s'agit d'une poudre rouge orangé pratiquement inodore. Elle est peu soluble dans

l'eau distillée, légèrement soluble dans l'éthanol absolu et pratiquement insoluble dans

les solvants organiques non polaires. Son point de fusion se situe entre 173 et 174°C.

ÉTUDES CLINIQUES

Quatre études prospectives avec répartition aléatoire des sujets ont été réalisées en vue de

comparer l’efficacité et

l’innocuité de l’idarubicine (IDR) à celles de la daunorubicine (DNR),

chacun de ces médicaments étant associé à la cytarabine pour le traitement d’induction de la

rémission chez des adultes atteints de leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) n’ayant

jamais reçu de traitement auparavant. Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau ci-

dessous.

Dose d’induction

(mg/m

administrée chaque jour

pendant 3 jours

Taux de rémission complète

chez tous les patients ayant fait

l’objet de la répartition

aléatoire

Survie médiane chez tous les

patients ayant fait l’objet de la

répartition aléatoire

Études menées aux

États-Unis

1. MSKCC*

(Âge ≤ 60 ans)

2. SEG**

(Âge ≥ 15 ans)

3. U.S. Multicenter

(Âge ≥ 18 ans)

Italian study

48/60+

35/60

(80 %)

(58 %)

75/105+

65/113

(71 %)

(58 %)

68/101

65/113

(67 %)

(58 %)

19,7 mois+

13,5 mois

297 jours

277 jours

12,9 mois+

8,7 mois

4. GIMEMA***

(Âge ≥ 55 ans)

50/124

49/125

(40 %)

(39 %)

87 jours

169 jours

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Southeastern Cancer Study Group

Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’ Adulto

p < 0,05 (valeur globale), sans ajustement pour les facteurs pronostiques ou les paramètres multiples

Les patients chez qui la leucémie persistait après la première cure d’induction en ont reçu une deuxième.

Cytarabine à raison de 25 mg/m

en bolus i.v., puis de 200 mg/m

chaque jour pendant 5 jours, en perfusion

Cytarabine à raison de 100 mg/m

chaque jour pendant 7 jours, en perfusion

Il n’existe aucun consensus quant au schéma à adopter pour le traitement de consolidation;

toutefois, ceux qui sont présentés ci-dessous ont été utilisés lors d’essais comparatifs réalisés aux

États-Unis. On recourait à la même anthracycline pour le traitement d’induction et pour le

traitement de consolidation.

Lors des études 1 et 3, on a employé 2 cures de consolidation structurées comme suit :

idarubicine à raison de 12 ou 13 mg/m

par jour pendant 2 jours, respectivement (ou DNR à

raison de 50 ou de 45 mg/m

par jour pendant 2 jours) et cytarabine – soit à raison de 25 mg/m

en bolus i.v. suivi d’une perfusion quotidienne de 200 mg/m

pendant 4 jours (étude 1), soit de

100 mg/m

par jour pendant 5 jours en perfusion (étude 3). On recommande une période de repos

de 4 à 6 semaines avant l’instauration du traitement de consolidation et entre les cures. Les

paramètres hématologiques doivent être revenus à la normale avant la mise en route de chaque

cure de consolidation.

Pour l’étude 2, on a fait appel à 3 cures de consolidation, administrées à intervalles de 21 jours

ou dès le retour à la normale des paramètres hématologiques. Chaque cure était

structurée

comme suit : 1 dose de 15 mg/m

d’idarubicine par voie i.v. (ou 1 dose de 50 mg/m

de DNR par

voie i.v.), 10 doses de 100 mg/m

de cytarabine administrées à intervalles de 12 heures et 10

doses

mg/m

6-thioguanine

administrées

voie

orale.

présence

myélosuppression marquée, des cures supplémentaires étaient entreprises, mais la dose de

chacun des médicaments était réduite de 25 %. En outre, cette étude comportait 4 cures de

traitement d’entretien (administration de l’anthracycline utilisée précédemment pour l’induction

pendant 2 jours et administration de cytarabine pendant 5 jours).

Les effets toxiques et la durée de l’aplasie se sont révélés similaires durant les traitements

d’induction, quel que soit le médicament administré lors des études réalisées aux États-Unis,

quoique le taux d’inflammation des muqueuses ait été plus élevé chez les patients traités à l’IDR

dans l’une des études. Pendant le traitement de consolidation, une aplasie plus longue a été

observée chez les patients traités à l’IDR dans les 3 études, et l’inflammation des muqueuses a

été plus fréquente dans 2 études. Par ailleurs, la nécessité de procéder à une transfusion pendant

la consolidation a été plus fréquente chez les patients traités à l’IDR dans les 2 études où ce

paramètre a été pris en compte, et les patients de l’étude 3 traités à l’IDR ont reçu une

antibiothérapie intraveineuse pendant un plus grand nombre de jours (soulignons qu’une dose

plus élevée d’idarubicine a été utilisée pour l’étude 3).

Les effets favorables des traitements de consolidation et d’entretien sur la prolongation de la

rémission et de la survie ne sont pas prouvés.

Il est déconseillé d’entreprendre un traitement d’entretien intensif à l’idarubicine, vu la toxicité

considérable (y compris des décès pendant la période de rémission) à laquelle les patients ont été

exposés durant la phase d’entretien de l’étude 2.

On a observé un taux de décès en phase d’induction plus élevé chez les patients traités à l’IDR

dans le cadre de l’étude italienne. Étant donné que ce phénomène n’a pas été relevé chez les

patients d’âge similaire aux États-Unis, cet écart pourrait être attribuable aux soins de soutien,

différents d’un pays à l’autre.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L'activité antitumorale de l'idarubicine a été comparée à celle de la daunorubicine dans diverses

leucémies murines.

Après un traitement par voie intrapéritonéale ou intraveineuse à doses

optimales,

l'idarubicine a démontré une activité antileucémique comparable et s'est avérée plus

active (environ 5 à 6 fois) que la substance mère daunorubicine dans les leucémies P388 et

L1210. Dans le lymphome EL-4, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse a produit un

effet

thérapeutique

significativement

meilleur

celui

daunorubicine,

quoique

différence en ce qui concerne leur puissance était similaire. L'activité de l'idarubicine a aussi été

analysée dans la leucémie murine L1210 disséminée (transplantée par voie i.v.) et la leucémie de

Gross. Dans la leucémie L1210 avancée, l'idarubicine était

capable de prolonger le temps de

survie de façon significative, tandis que la daunorubicine était inactive même à des doses 10 fois

plus

élevées.

L'efficacité

plus

grande

puissance

l'idarubicine

également

été

confirmées dans la leucémie de Gross.

L'efficacité antinéoplasique de l'idarubicine intraveineuse a également été étudiée dans de

nombreuses tumeurs murines solides. On a constaté que l'idarubicine n'était que partiellement

active contre les tumeurs murines solides. Plus précisément, l’idarubicine était aussi efficace que

la daunorubicine sur la S180, mais pas aussi active que la doxorubicine contre le cancer du sein.

Dans le cancer des poumons de Lewis, l'idarubicine a montré une activité antitumorale plus

marquée que la daunorubicine,

mais comparable à la doxorubicine, lorsqu'une dose toxique

(33 % des décès d'origine toxique) était administrée. Contre le réticulosarcome M5, l'idarubicine

était inactive, tout comme la daunorubicine et la doxorubicine. En outre, l'idarubicine a montré

une plus faible activité que la doxorubicine contre un certain nombre de tumeurs solides

humaines hétérogreffées sur des souris nudes. On sait, cependant, que le taux de prévisibilité des

tumeurs murines solides est relativement faible pour l'activité clinique.

Étant donné que les études in vitro semblaient évoquer une résistance croisée incomplète entre

l'idarubicine et la doxorubicine ou la daunorubicine, l'activité in vivo de l'idarubicine a également

été étudiée contre une sous-catégorie de leucémie P388/DX. Toutefois, administrée à doses

uniques par voie intrapéritonéale ou intraveineuse, l'idarubicine n'était pas significativement

efficace contre cette tumeur fortement résistante à la doxorubicine.

In vivo, l'idarubicinol a démontré une activité antitumorale évidente après un traitement par voie

intraveineuse et intrapéritonéale chez des souris porteuses d'une leucémie ascitique P388 ou

d'une leucémie de Gross disséminée, quoique sa puissance et son activité étaient un peu plus

faibles en ce qui concerne la substance mère.

L'idarubicine a été étudiée par voie intraveineuse chez les souris et les rats pour vérifier d'autres

activités non antitumorales possibles. Elle était exempte d'activité au niveau du système nerveux

central (test de comportement d'Irwin, température du corps, motilité spontanée, coordination

neuromusculaire), même à des doses beaucoup plus fortes que la DL

Chez le rat, l'effet aigu sur le système cardiovasculaire est considéré comme étant modéré,

puisqu'une légère diminution de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque a seulement été

observée à des doses égales à la DL

, une heure après le traitement. Au cours d'une autre étude,

des rats ont été observés pendant 36 jours après une injection intraveineuse unique de 1 mg/kg.

L'idarubicine

altéré

tension

artérielle,

fréquence

cardiaque,

durée

complexes QRS. Elle n'a entraîné qu'un allongement de l'intervalle QT le dernier jour.

Par comparaison, la doxorubicine, administrée à des doses équitoxiques de 5 mg/kg, n'a pas

modifié la tension artérielle, mais a induit une augmentation progressive de la fréquence

cardiaque, un léger accroissement de la durée des complexes QRS et un allongement plus

marqué de l'espace QT. Puisque l'allongement de l'intervalle QT est une caractéristique bien

connue de la

cardiotoxicité provoquée par les anthracyclines, les résultats de cette étude

confirment que l'idarubicine est moins cardiotoxique que la doxorubicine.

Au cours d'une série d'études in vivo et in vitro, l'idarubicine n'a eu aucun effet sur le système

nerveux autonome, tel que démontré par l'absence d'interférence avec les médiateurs utilisés.

Chez le rat, l'idarubicine administrée par voie intraveineuse a induit un ralentissement marqué de

l'évacuation gastrique. Ce phénomène était déjà évident à la dose la plus faible étudiée, soit

0,625 mg/kg.

En ce qui concerne son activité immunologique, lorsque le chlorhydrate d’idarubicine était

administrée en concomitance avec un antigène ou après celui-ci à des doses ayant des valeurs

entre un quart et la moitié de la DL

, l'idarubicine inhibait la production d'anticorps (IgM et

IgG).

effet

était

semblable

celui

doxorubicine

administrée

doses

approximativement

équitoxiques.

Toutefois,

contrairement

doxorubicine,

l'idarubicine

n'inhibe pas la production d'anticorps lorsqu'elle est administrée avant l'antigène. Lors de

l'épreuve d'hypersensibilité tardive, l'idarubicine a montré une action légèrement inhibitrice,

alors que la daunorubicine était plus active et la doxorubicine inactive. L'idarubicine retarde le

rejet des greffes cutanées uniquement lorsqu'elle est administrée de façon répétitive.

Contrairement à la daunorubicine, l'idarubicine s'est avérée significativement plus active dans

une sous-catégorie de leucémie immunogène (L1210 Ha) que dans une sous-catégorie de

leucémie non immunogène (L1210 Cr); c'est probablement parce que l'idarubicine interfère

moins avec le mécanisme de résistance antitumorale que la daunorubicine.

TOXICOLOGIE

En oncologie clinique et surtout dans le traitement de la leucémie qui doit être particulièrement

énergique, des doses maximales tolérables sont normalement utilisées et sont, par conséquent, de

la magnitude des valeurs de la DL

exprimée en mg/m

. Ces valeurs sont utiles uniquement

lorsque le niveau d'exposition se traduisant par l'aire sous la courbe (ASC) est également pris en

considération.

Chez la souris, la DL

du chlorhydrate d’idarubicine était égale à 12,35 mg/m

. Le rapport

d'exposition entre l'humain et la souris à des doses semblables est estimé entre environ 5:1 et

10:1. En outre, le métabolisme de l'idarubicine comparé à celui de l'idarubicinol, moins toxique,

est plus intense chez l’humain que chez la souris. L'idarubicinol s'est avéré considérablement

moins toxique que l'idarubicine. Ces résultats offrent

une marge de sécurité sensiblement plus

large pour l'usage clinique de l'idarubicine. Des études sur des souris semblent aussi indiquer que

l'idarubicine est moins cardiotoxique que la daunorubicine ou la doxorubicine lorsqu'elle est

évaluée selon des rapports-doses qui donnent une efficacité antileucémique semblable pour les

trois médicaments.

Des études ont été menées avec l'idarubicine chez le rat et le chien dans les mêmes conditions

expérimentales, parallèlement à la doxorubicine. Chez le rat, l'idarubicine était environ deux fois

plus

toxique

doxorubicine

exerçait

effet

plus

prononcé

système

hématolymphopoïétique.

L'idarubicine

causait

effet

plus

limité

parenchymes

myocardique, rénal, hépatique et

testiculaire. Chez le chien, l'idarubicine était légèrement plus

toxique que la doxorubicine en raison de son effet hématologique plus prononcé, tandis que la

doxorubicine produisait un effet plus important sur les parenchymes rénal, hépatique, testiculaire

et myocardique. La cardiotoxicité de l'idarubicine lorsqu'elle a été comparée à son activité et à sa

toxicité relatives, s'est avérée plus faible que celle de la doxorubicine.

Tératologie

L'idarubicine n'est pas tératogène chez le lapin, même à des doses toxiques. Toutefois, elle est

tératogène chez le rat à des doses allant de 0,1 à 0,2 mg/kg par jour ou de 0,7 à 1,4 mg/m

Pouvoir carcinogène

L'idarubicine a été étudiée chez des rates Sprague Dawley traitées avec une dose intraveineuse

unique de 1,8 mg/kg comparée à une dose équitoxique de 5 mg/kg de doxorubicine. Les résultats

ont révélé que l'idarubicine est carcinogène, une caractéristique qu'elle partage avec la plupart

des autres médicaments antitumoraux.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

IDArubicin Hydrochloride Injection

Norme reconnue

Solution stérile

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une

« monographie

de

produit »

publiée

à

la

suite

de

l’approbation

de

la

vente

au

Canada

de

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux consommateurs.

Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet du IDArubicin

Hydrochloride Injection. Pour toute question au sujet de ce

médicament,

communiquez

avec

votre

médecin

ou

votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Le IDArubicin Hydrochloride Injection , employé seul ou en

combinaison

avec

d’autres

médicaments

anticancéreux,

utilisés pour traiter :

la leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL) chez les

adultes, comme traitement de première intention;

leucémie

aiguë

lymphoblastique

(LAL)

chez

adultes et les enfants, comme traitement de deuxième

intention.

Les effets de ce médicament :

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

médicament

anticancéreux (agent chimiothérapeutique), qui agit en détruisant

les cellules qui se divisent rapidement, par exemple, les cellules

cancéreuses. Ce faisant, il peut aussi affecter les cellules saines.

Chez les gens atteints de leucémie, la moelle osseuse produit des

globules

blancs

anormaux.

globules

anormaux

sont

cellules leucémiques (des cellules cancéreuses).

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

ce

médicament :

N’utilisez pas ce médicament si :

vous êtes allergique à l’idarubicine ou à n’importe quel

ingrédient du médicament ou de son contenant (voir Les

ingrédients non médicinaux importants);

vous êtes allergique à d’autres anthracyclines ou aux

anthracènediones comme l’épirubicine, la daunorubicine,

la mitoxanthrone ou la mitomycine;

vous

avez

depuis

longtemps

faible

nombre

globules blancs (myélosuppression);

vous avez une maladie grave du foie, des reins ou du

cœur;

vous avez subi dernièrement une crise cardiaque;

vous avez un rythme cardiaque très irrégulier;

vous avez des antécédents de maladie du cœur grave;

vous avez une infection non maîtrisée;

vous

avez

reçu

dose

cumulative

maximale

d’idarubicine,

doxorubicine,

daunorubicine,

d’épirubicine,

d’autres

anthracyclines

d’anthracènediones.

L’ingrédient médicinal :

Le chlorhydrate d’idarubicine

Les ingrédients non médicinaux importants :

Glycérol USP/Ph. Eur.

Acide chlorhydrique pour ajuster le pH

Eau pour injection USP

La présentation :

Le IDArubicin Hydrochloride Injection à 1 mg/mL est une

solution stérile claire d’un rouge orangé qui s’injecte par voie

intraveineuse.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT de vous

administrer le IDArubicin Hydrochloride

Injection, votre médecin doit savoir :

si votre nombre de globules blancs est faible;

si vous êtes atteint d’une maladie du cœur, si vous avez

récemment fait une crise cardiaque ou si votre rythme

cardiaque est irrégulier;

si vous faites une infection;

si vous avez subi une radiothérapie dans la région de la

poitrine;

vous

prenez

bloqueurs

canaux calciques,

comme l’amlodipine, le diltiazem et le vérapamil;

vous

êtes

enceinte

vous

prévoyez

devenir

enceinte;

si vous allaitez ou avez l'intention de le faire

si vous avez déjà reçu un traitement par le IDArubicin

Hydrochloride

Injection

d’autres

médicaments

anticancéreux,

compris

anthracyclines

(agents

cardiotoxiques).

Le IDArubicin Hydrochloride Injection doit être

administré sous la supervision d’un médecin expérimenté

dans le traitement par les médicaments anticancéreux.

On ne doit pas administrer le IDArubicin Hydrochloride

Injection aux patients qui présentent les caractéristiques

suivantes :

faible nombre de globules blancs (suppression

médullaire préexistante induite par une

radiothérapie ou un traitement médicamenteux

antérieur);

maladie du cœur ou traitement antérieur par des

anthracyclines (agents cardiotoxiques).

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Comme le IDArubicin Hydrochloride Injection

peut

être nocifs

pour l’enfant à naître, les femmes doivent être informées d’éviter

toute grossesse. Une méthode contraceptive efficace doit

être

utilisée.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte

durant

traitement.

vous

allaitez,

vous

devrez

cesser

l’allaitement avant de commencer le traitement par le IDArubicin

Hydrochloride Injection. Demandez au pédiatre qui s’occupe de

votre enfant de vous recommander la préparation maternisée qui

lui conviendra le mieux.

Comme le IDArubicin Hydrochloride Injection peut altérer la

fertilité et endommager les chromosomes des spermatozoïdes, les

hommes traités par le IDArubicin Hydrochloride Injection doivent

utiliser une méthode contraceptive efficace.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous

prenez, ou avez pris récemment, d’autres médicaments, y compris

les médicaments en vente libre.

Médicaments

susceptibles

d’interagir

avec

IDArubicin

Hydrochloride Injection : la cytarabine, d’autres anthracyclines,

anthracènediones

bloqueurs

canaux

calciques

comme l’amlodipine, le diltiazem et le vérapamil.

D’autres médicaments qui pourraient être associés au IDArubicin

Hydrochloride Injection pour votre traitement peuvent accroître le

risque d’effets toxiques; ce sont entre autres le cyclophosphamide,

la fludarabine, l’étoposide et le paclitaxel. Votre médecin

surveillera donc de près votre état de santé.

Consultez votre médecin avant de recevoir un vaccin pendant le

traitement

IDArubicin

Hydrochloride

Injection,

combinaison peut entraîner une infection grave chez les patients

dont le système immunitaire est affaibli (patients qui prennent des

corticostéroïdes oraux, patients qui ont subi une transplantation et

patients âgés).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Comment

le

IDArubicin

Hydrochloride

Injection

est-il

administré?

Chez certains patients, le IDArubicin Hydrochloride Injection

peut être administré dans une veine du bras (voie intraveineuse ou

i.v.) par un médecin ou une infirmière, habituellement à l'hôpital,

en consultation externe ou en clinique.

S’il faut vous injecter le produit plusieurs fois, votre médecin peut

mettre

place

cathéter

(tube

mince)

chambre

d’injection dans une de vos grosses veines, pour le laisser en place

aussi longtemps que nécessaire afin de vous simplifier la vie. Les

médicaments

seront

alors

administrés

dans

cathéter

chambre d’injection plutôt que directement dans une veine.

Combien

de

temps

dure

l’administration

de

IDArubicin

Hydrochloride Injection?

faut

habituellement

minutes

pour

injecter

IDArubicin

Hydrochloride

Injection.

Toutefois,

vous

administre d'autres médicaments

avant ou après,

le traitement

total peut durer 1 heure, voire davantage.

Pendant combien de temps vais-je devoir recevoir le traitement?

Votre médecin réglera la durée du traitement suivant les objectifs

thérapeutiques,

médicaments

vous

recevez

votre

réponse aux médicaments.

Votre cycle de traitement dépendra de votre état de santé et des

autres agents de chimiothérapie que vous recevez. Le IDArubicin

Hydrochloride Injection est généralement administré une fois par

jour pendant 3 jours consécutifs.

Surdosage

Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée de IDArubicin

Hydrochloride Injection, communiquez immédiatement avec

un médecin, une infirmière ou un centre antipoison.

Dose oubliée

Si vous avez manqué un traitement, communiquez avec votre

médecin sans tarder pour planifier le prochain.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme

tous

médicaments,

IDArubicin

Hydrochloride

Injection peut entraîner des effets secondaires.

Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants :

La chute de cheveux, qui est toutefois temporaire; les

cheveux recommencent habituellement à pousser dans

les 2 ou 3 mois suivant la fin du traitement.

Les infections, en raison de la baisse du nombre de

globules blancs; les signes d’infection sont :

fièvre de

plus de 38 °C (100 °F), frissons ou sueurs, mal de gorge

ou toux, rougeur ou enflure autour d'une coupure, d'une

plaie ou d'un cathéter, sensation de brûlure en urinant;

démangeaisons ou pertes vaginales inhabituelles

Nausées et vomissements

Fatigue

Plaies dans la bouche

Anémie ou faible nombre de globules rouges

Urine

teintée

rouge

pendant

jours

après

l’administration du traitement

Diarrhée

accompagnée

déshydratation

symptômes comme la rougeur, la sécheresse ou la pâleur

de la peau et les émissions d’urine peu fréquentes

Sensibilité de la peau irradiée

Bouffées de chaleur

Modification de la couleur ou de l’apparence de la peau

et des ongles, fourmillements

Éruption

cutanée,

démangeaisons,

rougeur,

allergie

cutanée

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Les effets secondaires plus rares sont les suivants :

Des effets indésirables graves peuvent être causés par

l’injection intraveineuse de IDArubicin Hydrochloride

Injection. En effet, si le médicament s’échappe de la

veine et s’infiltre dans les

tissus avoisinants, il peut

causer des dommages locaux aux tissus.

Problèmes cardiaques graves chez un faible pourcentage

de patients

Urticaire

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE.

Symptôme/Effet

Parlez-en avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Seulement

dans les cas

graves

Dans tous

les cas

Faible quantité de globules

blancs accompagnée de

symptômes tels que

l’aggravation d’une

infection, une température

>38 °C, des frissons ou des

sueurs, des maux de gorge,

des ulcères dans la bouche,

une sensation de brûlure au

moment d’uriner, des

démangeaisons ou des

écoulements vaginaux

anormaux

Anémie (diminution du

nombre de globules rouges)

accompagnée de symptômes

comme la faiblesse, les

étourdissements et

l’essoufflement

Réactions au point

d’injection comme de la

douleur, des plaies ou une

sensation de brûlure

Saignements plus

fréquents accompagnés de

symptômes comme

l’émission d’urines foncées,

l’émission de selles foncées

ou sanglantes et la présence

inexpliquée de bleus

Troubles cardiovasculaires

accompagnés de symptômes

tels qu’un rythme cardiaque

irrégulier, des douleurs à la

poitrine, le gonflement des

chevilles, de l’essoufflement

/ des problèmes cardiaques

Inflammation des intestins

(colite) ou saignement dans

le tube digestif accompagnés

de symptômes tels que des

selles sanglantes et la

présence de sang dans les

vomissures

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus

pendant

votre

traitement

par

le

IDArubicin

Hydrochloride Injection.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Le IDArubicin Hydrochloride Injection doit être entreposé à une

température de 2 à 8 °C (36 à 46 °F) et à l’abri de la lumière.

Garder hors de la portée de et de la vue des enfants.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment

faire une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets

secondaires.

Le

Programme

Canada

Vigilance

ne

donne pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour

en

savoir

davantage

au

sujet

le

IDArubicin

Hydrochloride Injection, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire

monographie

produit

intégrale

rédigée

l’intention des professionnels de la santé, qui renferme

également les renseignements pour les patients sur les

médicaments. Ce document est publié sur le site Web de

Santé Canada, ou en téléphonant le 1-844-596-9526.

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de révision: le 20 février 2020

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-844-596-9526

www.mylan.ca

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