GLEEVEC Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Imatinib (Mésylate d'imatinib)
Disponible depuis:
NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC
Code ATC:
L01XE01
DCI (Dénomination commune internationale):
IMATINIB
Dosage:
100MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Imatinib (Mésylate d'imatinib) 100MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
120
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0145503002; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02253275
Date de l'autorisation:
2004-06-02

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES

MÉDICAMENTS

Pr

GLEEVEC

MD

Comprimés de mésylate d’imatinib

Comprimés dosés à 100 mg et à 400 mg d’imatinib

Inhibiteur de la protéine-kinase

GLEEVEC est une marque déposée.

Novartis Pharma Canada inc.

385, boul. Bouchard

Dorval, Québec H9S 1A9

Date de rédaction :

19 septembre 2001

Numéro de contrôle de la présentation : 230365

Date de révision :

8 octobre 2019

Page 2 de 98

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..……….4

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

........................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................ 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 6

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS........................................................................... 6

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 15

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 34

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 37

SURDOSAGE .................................................................................................................... 41

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 42

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ .................................................................................... 48

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 49

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 50

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................ 50

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................ 51

TOXICOLOGIE ................................................................................................................. 67

RÉFÉRENCES ................................................................................................................... 77

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS ....................... 81

Page 3 de 98

GLEEVEC

MD

(mésylate d’imatinib)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicinaux cliniquement

importants

Orale

Comprimés à 100 mg et

à 400 mg

L’enveloppe du comprimé contient de

l’oxyde de fer (rouge) et de l’oxyde de fer

(jaune).

Pour obtenir une liste complète, veuillez

consulter la section sur les Formes

posologiques, la Composition et le

Conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

.

GLEEVEC (mésylate d'imatinib) est indiqué chez les patients adultes porteurs du

chromosome Philadelphie

récemment

reçu

diagnostic

leucémie

myéloïde chronique (LMC) en phase chronique.

L’efficacité clinique pour le traitement de la LMC récemment diagnostiquée s'appuie

sur les taux de survie sans évolution et de réponse hématologique et cytogénétique

(marqueurs

substitution)

obtenus

lors

d’une

étude

comparative

répartition

aléatoire

longue

durée,

taux

qui,

estime-t-on,

valeur

prévisionnelle

raisonnable relativement aux bienfaits cliniques.

.

GLEEVEC

(mésylate

d'imatinib)

indiqué

chez

enfants

porteurs

chromosome Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie myéloïde

chronique (LMC) en phase chronique.

L’efficacité clinique pour le traitement de la LMC récemment diagnostiquée s'appuie

sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution)

obtenus lors d’une étude non comparative de courte durée durant laquelle la majorité

des patients ont abandonné le traitement à l’étude pour subir une greffe de cellules

souches hématopoïétiques.

.

GLEEVEC

aussi

indiqué

chez

les patients

adultes

porteurs

chromosome

Philadelphie (Ph+) atteints de LMC en crise blastique, en phase d’accélération ou en

phase chronique après l’échec du traitement par l’interféron alfa.

Page 4 de 98

L’efficacité clinique pour le traitement de la LMC en présence du chromosome

Philadelphie, en crise blastique, en phase d’accélération ou en phase chronique (après

l’échec

traitement

l’interféron

alfa)

s'appuie

taux

réponse

hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution), qui se sont révélés

maintenus pendant au moins 2 ans.

.

GLEEVEC est aussi indiqué chez les patients adultes porteurs du chromosome

Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique

aiguë (LLA Ph+), comme agent seul en phase d’induction de la thérapie.

L’efficacité clinique de GLEEVEC chez les patients adultes porteurs du chromosome

Philadelphie qui ont récemment reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique

aiguë (LLA Ph+), comme agent seul en phase d'induction de la thérapie, s'appuie sur

les taux de réponse hématologique (marqueurs de substitution).

.

GLEEVEC est aussi indiqué chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ réfractaire

ou en rechute, en monothérapie.

L’efficacité clinique de GLEEVEC en monothérapie, chez les patients adultes atteints

de LLA Ph+ réfractaire ou en rechute, s'appuie sur les taux de réponse hématologique

et cytogénétique (marqueurs de substitution).

.

GLEEVEC

aussi

indiqué

chez

patients

adultes

atteints

syndromes

myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du

gène du PDGFR (

platelet-derived growth factor receptor

L’efficacité clinique de GLEEVEC chez les patients adultes atteints de syndromes

myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du

gène du PDGFR s'appuie sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique

(marqueurs de substitution).

.

GLEEVEC est aussi indiqué chez les patients adultes atteints de sous-types agressifs

de mastocytose systémique (mastocytose systémique agressive [MSA] ou associée à

une atteinte hématologique clonale non mastocytaire [MSAAHCNM]), lorsque la

mutation somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable. Si on ne connaît pas l’état

mutationnel de c-Kit, on peut envisager un traitement par GLEEVEC quand la

réponse aux autres traitements n’est pas satisfaisante.

L’efficacité clinique de GLEEVEC chez les patients adultes atteints d’un sous-type

agressif de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM), lorsque la mutation

somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable ou lorsque l’état mutationnel de c-Kit

n’est pas connu et la réponse aux autres traitements est, insatisfaisante, s’appuie sur

les taux de réponse hématologique (marqueurs de substitution).

Page 5 de 98

.

GLEEVEC

aussi

indiqué

chez

patients

adultes

atteints

syndrome

hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à

éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

L’efficacité clinique de GLEEVEC chez les patients adultes atteints du syndrome

hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à

éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα s'appuie sur les

taux de réponse hématologique et cytogénétique (marqueurs de substitution).

.

GLEEVEC est aussi indiqué chez les patients adultes atteints

de dermatofibrosarcome

protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et chez les patients

adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique.

L’efficacité clinique de GLEEVEC chez les patients adultes atteints de syndromes de

dermatofibrosarcome protuberans non résécable et chez les patients adultes atteints de

DFSP

rechute

et/ou

métastatique

s'appuie

taux

réponse

objective

(marqueurs de substitution).

.

GLEEVEC est également indiqué pour le traitement des tumeurs stromales gastro-

intestinales malignes exprimant Kit (CD117), inopérables et/ou métastatiques, chez

les patients adultes.

L’efficacité clinique pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales

s'appuie sur les taux de réponse objective (marqueurs de substitution) qui, estime-t-

on, ont une valeur prévisionnelle raisonnable relativement aux bienfaits cliniques.

Aucun essai contrôlé n’a démontré de bienfaits cliniques tels que l’amélioration des

symptômes liés à la maladie ou l’allongement de la survie.

.

GLEEVEC est également indiqué dans le traitement adjuvant des patients adultes qui

présentent un risque intermédiaire à élevé de récidive à la suite d’une résection

complète de tumeurs stromales gastro-intestinales exprimant Kit (CD117).

L’efficacité

clinique

pour

traitement

adjuvant

tumeurs

stromales

gastro-

intestinales s’appuie sur les taux de survie sans récidive obtenus après 1 an de

traitement adjuvant. La durée optimale du traitement avec GLEEVEC demeure

inconnue. Les données sur la survie globale ne sont pas disponibles.

Page 6 de 98

CONTRE-INDICATIONS

L'emploi de GLEEVEC (mésylate d'imatinib) est contre-indiqué en présence d'hypersensibilité à

l'imatinib ou à tout produit entrant dans la composition de ce médicament.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

On a observé des cas

d'insuffisance cardiaque sévère et de diminution de la fraction

d'éjection ventriculaire gauche (

voir la rubrique

Système cardiovasculaire

de la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des cas de rhabdomyolyse ont été rarement observés (

voir la rubrique

Effets indésirables du

médicament

signalés

après

commercialisation

produit

de

la

section

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Des hémorragies sévères peuvent survenir (

voir la rubrique

Hémorragies

de la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une rétention liquidienne peut se produire (

voir la rubrique

Rétention liquidienne et œdème

de la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Une insuffisance hépatique (fatale dans certains cas) peut survenir (

voir la rubrique

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

de la section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Une perforation gastro-intestinale (fatale dans certains cas) peut survenir (

voir la rubrique

Appareil digestif

de la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

GLEEVEC ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans

l'utilisation de la chimiothérapie et dans le traitement des hémopathies malignes et/ou des sarcomes

incluant les tumeurs stromales gastro-intestinales et les dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou

maladie de Darier-Ferrand).

Généralités

Effets sur la capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines

accidents

route

été

rapportés

chez

patients

traités

GLEEVEC. On

recommande la prudence aux patients qui conduisent un véhicule ou utilisent de la machinerie

voir les sections

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

et

Interactions avec le mode de vie).

Syndrome de lyse tumorale :

On a signalé des cas de syndrome de lyse tumorale parfois fatals

chez les patients ayant reçu GLEEVEC (

voir la rubrique

Effets indésirables du médicament

signalés

après

commercialisation

produit).

patients

sous

chimiothérapie

Page 7 de 98

radiothérapie concomitante, qui présentent des tumeurs dont la vitesse de prolifération est élevée

(p. ex., LMC en crise blastique), une tumeur solide de grande taille (tumeur volumineuse), une

altération de la fonction rénale ou une élévation du taux sanguin de lactate déshydrogénase

(LDH) sont exposés à un risque accru de syndrome de lyse tumorale. Des mesures préventives, y

compris la correction d’une déshydratation significative sur le plan clinique et le traitement de

taux élevés d’acide urique, devraient être considérées chez les patients exposés à un risque accru

de syndrome de lyse tumorale (

voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

et la

rubrique

Surveillance et essais de laboratoire).

Carcinogenèse et mutagenèse

Dans le cadre d'une étude préclinique de 2 ans sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, on a

constaté la survenue d'adénomes et de carcinomes rénaux, de papillomes de la vessie et de

l'urètre,

papillomes

carcinomes

glandes

préputiale

clitoridienne,

d'adénocarcinomes

l'intestin

grêle,

d'adénomes

glandes

parathyroïdes,

tumeurs

bénignes ou malignes des glandes médullosurrénales et de papillomes ou de carcinomes de la

portion non glandulaire de l'estomac (

voir la section

TOXICOLOGIE).

Les modifications histologiques non néoplasiques à long terme, signalées au cours des études

précliniques sur le pouvoir cancérogène, incluaient la cardiomyopathie.

On ne connaît pas la signification pour l’être humain de ces observations faites dans le cadre

d’une étude sur le pouvoir cancérogène chez le rat. Une analyse des données sur l’innocuité

clinique lors des essais cliniques et de rapports de déclaration spontanée des manifestations

indésirables n’a pas démontré d’accroissement de la fréquence globale des affections malignes

chez les patients traités par le mésylate d’imatinib par comparaison à la population générale.

Il convient cependant de noter que les effets indésirables sont significativement sous-déclarés

chez les patients atteints de cancer et qu’une grande proportion de patients traités par GLEEVEC

ont fait l’objet d’un suivi limité. L’analyse finale du potentiel d’accroissement de la fréquence

des affections malignes secondaires chez les patients traités par GLEEVEC n’a donc pu être

réalisée.

Système cardiovasculaire

On a signalé des cas d'insuffisance cardiaque sévère et de diminution de la fraction d'éjection

ventriculaire gauche chez des patients traités par GLEEVEC. Bien que plusieurs de ces patients

présentaient des troubles préexistants, notamment de l'hypertension, du diabète et une maladie

coronarienne antérieure, ils ont reçu ultérieurement un diagnostic d'insuffisance cardiaque. Il

convient de surveiller de près les patients atteints d'une cardiopathie ou présentant des facteurs de

risque d'insuffisance cardiaque; par ailleurs, il faut évaluer et traiter les personnes présentant des

symptômes ou des signes évocateurs d'insuffisance cardiaque. Chez les patients ayant des

antécédents

cardiopathie

personnes

âgées,

recommande

d'évaluer

fraction

d'éjection ventriculaire gauche avant d'entreprendre le traitement par GLEEVEC.

On a signalé chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec une

infiltration dissimulée ou connue de cellule HES dans le myocarde, des cas isolés de choc

Page 8 de 98

cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche qui sont soupçonnés d’être

associés

dégranulation

cellules

HES lors

l’instauration

d’un

traitement

GLEEVEC. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie

systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de GLEEVEC. Les

syndromes

myélodysplasiques/myéloprolifératifs

(SMD/SMP)

mastocytose

systémique

(MS)

pourraient

être

associés

taux

élevés

d’éosinophiles.

réalisation

d’un

échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les

patients atteints de SHE/LCE, de SMD/SMP, de MSA ou de MSAAHCNM en association avec

des taux élevés d’éosinophiles. Tous ces patients devront en outre commencer à prendre de 1 à

2 mg/kg de prednisone ou d’un corticostéroïde équivalent par voie orale au moins 2 jours avant

l’instauration du traitement par GLEEVEC et en cesser l’emploi au bout de 1 à 2 semaines.

Système endocrinien et métabolisme

cliniques

d’hypothyroïdie

été

signalés

chez

patients

ayant

subi

thyroïdectomie et prenant de la lévothyroxine pendant un traitement par GLEEVEC

. Il importe

donc d’assurer une surveillance étroite du taux de thyréostimuline (TSH) chez ces patients.

Rétention liquidienne et œdème

L’administration de GLEEVEC (mésylate d’imatinib) est souvent associée à un œdème et,

parfois, à une rétention liquidienne grave (

voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

,

Tableaux

1 et 2)

.

Dans l'ensemble des essais cliniques, les cas de rétention liquidienne / d'œdème, tous

grades confondus, ont été signalés chez 61,7 % des patients atteints d'une LMC nouvellement

diagnostiquée, chez 76,2 % des autres patients atteints de LMC, et chez 80,3% chez les patients

atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes. Les patients doivent donc être pesés

régulièrement et faire l’objet d’une surveillance périodique visant à déceler les signes et les

symptômes d’une rétention liquidienne, laquelle peut se produire après des mois de traitement.

Tout gain pondéral rapide et inattendu doit faire l'objet d'une exploration soigneuse et, au besoin,

d'un traitement approprié. La probabilité d’œdème s’est révélée plus élevée à des doses plus

fortes d’imatinib. Un œdème superficiel grave a été signalé chez 1,5 % des patients traités par

GLEEVEC qui avaient récemment reçu un diagnostic de LMC et chez 2,1 à 5,8 % des autres

patients adultes atteints de LMC qui recevaient GLEEVEC. De plus, d’autres cas de rétention

liquidienne grave (épanchement pleural ou péricardique, œdème pulmonaire et ascite) ont été

signalés chez 1,3 % des patients traités par GLEEVEC qui avaient récemment reçu un diagnostic

chez

1,7 à

6,2 %

autres

patients

adultes

atteints

recevaient

GLEEVEC.

Appareil digestif

Hémorragie:

Voir

la rubrique

“Hémorragies’’.

L'emploi

GLEEVEC

entraîne

parfois

l'irritation

voies

digestives.

faut

prendre

GLEEVEC avec des aliments et un grand verre d'eau afin de réduire l'irritation au minimum. Des

cas de perforation gastro-intestinale, parfois fatale ont été signalés, en de rares occasions.

Page 9 de 98

Fonction hématologique

Toxicité hématologique :

L'emploi de GLEEVEC est souvent lié à la neutropénie ou à la

thrombocytopénie (

voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

,

Tableaux 8 à 11). Il faut effectuer

un hémogramme toutes les semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les 2 semaines

pendant le deuxième mois, puis périodiquement par la suite si l'état clinique le justifie (p. ex.,

tous les 2 ou 3 mois). La survenue de ces cytopénies dépend du stade d'évolution de la LMC et

est plus fréquente pendant la phase d'accélération ou la crise blastique que pendant la phase

chronique. Les effets toxiques observés le plus souvent chez les enfants atteints de LMC ont été

cytopénies

grade 3 ou

plus

précisément

neutropénie

(31%),

thrombocytopénie (16%) et d'anémie (14%). Ces manifestations surviennent généralement au

cours des premiers mois de traitement (

voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

L'emploi d'imatinib sur une longue période a également entraîné l'augmentation de la fréquence

des infections à germes opportunistes. Ainsi, on a observé une aggravation des infections

paludéennes habituellement supprimées chez des singes qui avaient reçu de l'imatinib pendant

39 semaines. Des cas de lymphopénie ont été relevés chez l'animal (comme chez l'être humain,

les cas de lymphopénies, tous grades confondus, ont été signalés chez 0,3% des patients).

Hémorragies

Dans l'ensemble des essais cliniques, les cas d’hémorragies, tous grades confondus, ont été

signalés chez 28,9 % des patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, chez 53 % des

autres patients atteints de LMC, et chez 29,9% des patients atteints

de tumeurs stromales gastro-

intestinales malignes.

Dans l’étude clinique portant sur les cas récemment diagnostiqués de LMC, 1,8 % des patients

ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans l’étude clinique (B2222) portant sur les

tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques, on a signalé des

saignements gastro-intestinaux (GI) ou intratumoraux chez 8 patients (5,4 %), dont 5 ayant reçu

la dose de 600 mg et 3, la dose de 400 mg. Chez 4 des patients ayant présenté des saignements

intratumoraux, les saignements étaient intra-abdominaux ou intra-hépatiques, selon le siège des

lésions tumorales. L’un des patients, qui présentait des antécédents de saignements gastro-

intestinaux avant d’être admis à l’étude, a succombé à une hémorragie gastro-intestinale (

voir la

section

EFFETS INDÉSIRABLES).

En outre, des cas d’ectasie vasculaire de l’antre gastrique, une cause rare d’hémorragie gastro-

intestinale, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients atteints de

LMC, de tumeurs stromales gastro-intestinales, de LLA et d’autres maladies. Par conséquent, les

patients devraient faire l’objet d’une surveillance des symptômes gastro-intestinaux au début et

au cours du traitement par GLEEVEC. Au besoin, on pourrait envisager de mettre fin au

traitement

GLEEVEC.

diagnostic

d’ectasie

vasculaire

l’antre

gastrique

habituellement été établi un an après le début du traitement par GLEEVEC, bien que ce délai ait

été variable (de 6 jours à 7 ans) (

voir la section

EFFETS INDÉSIRALES).

Des cas d’hématome sous-dural ont été signalés conjointement avec l’administration d’imatinib

chez des patients qui présentaient d’autres facteurs ayant pu contribuer à pareille manifestation,

Page 10 de 98

dont l’âge (par exemple > 55-55 ans), une thrombocytopénie en raison de maladies sous-jacentes

ou de la prise concomitante de plusieurs agents chimiothérapeutiques, un traitement concomitant

par des agents augmentant le risque de saignement, et des antécédents de ponction lombaire ou de

traumatisme crânien. Dans les essais cliniques, la fréquence des hématomes sous-duraux variait

de 0 à 2,4 %.

Ce risque de saignement doit être évalué avec soin chez tous les patients. La prudence s’impose

en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou de warfarine,

surtout chez les patients atteints de thrombocytopénie. Il convient de mesurer la numération

plaquettaire et le temps de prothrombine à intervalles réguliers lorsque l’imatinib est administré

en concomitance avec des anticoagulants, des prostacyclines ou d’autres agents augmentant le

risque de saignement. La présence d’un hématome sous-dural devrait être recherchée chez les

patients victimes d’un traumatisme crânien ou aux prises avec des symptômes neurologiques

inexpliqués.

raison

l’interaction

éventuelle

entre

GLEEVEC

warfarine

l’exposition éventuelle accrue à cette dernière, on doit surveiller de près les patients qui doivent

prendre de la warfarine à titre d’anticoagulant, surtout lorsque la dose de GLEEVEC nécessite

des ajustements (

voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique :

On a dénombré des cas d’hépatite cytolytique ou cholestatique ainsi que

d’insuffisance hépatique, dont certains ont connu une issue fatale. Un patient, qui prenait

régulièrement de l’acétaminophène comme antipyrétique en plus de GLEEVEC, est mort d’une

insuffisance hépatique aiguë (

voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatotoxicité :

L'emploi de GLEEVEC peut entraîner des manifestations, parfois sévères, de

toxicité hépatique (

voir la section

EFFETS INDÉSIRABLES

,

Tableaux 1, 2 et 5). Il faut donc

surveiller la fonction hépatique (dosage des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases

alcalines) avant la mise en route du traitement, puis tous les mois par la suite ou aussi souvent

que l'état clinique le justifie. Les anomalies biologiques doivent être corrigées en suspendant le

traitement et/ou en réduisant la dose administrée (

voir les sections

EFFETS INDÉSIRABLES

et

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

surveillance

étroite

s'impose

présence

d'insuffisance hépatique.

Bien que les résultats de l’analyse pharmacocinétique aient montré une variabilité considérable

d’un sujet à un autre, l’exposition moyenne à l’imatinib n’a pas varié de manière significative

entre les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré (d’après l’ASC

normalisée en fonction de la dose) et les patients dont la fonction hépatique est normale. Les

patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique grave ont présenté une exposition accrue à

l’imatinib et à son métabolite actif CGP74588. La surveillance de la fonction hépatique reste

cruciale, étant donné que la toxicité et la tolérabilité du médicament à long terme n’ont pas

encore été établies (

voir la section

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Chez les patients atteints d’une tumeur stromale gastro-intestinale avec métastases au foie,

l’exposition à GLEEVEC peut être plus importante que chez les patients atteints de leucémie

myéloïde chronique, en raison d’une altération de la fonction hépatique (

voir la section

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Page 11 de 98

Une hépatotoxicité chez certains patients traités par GLEEVEC a été observée. Dans l'ensemble

des essais cliniques, les cas de toxicité hépatique (y compris d’insuffisance hépatique), tous

grades confondus, ont été signalés chez 11,6 % des patients atteints d'une LMC nouvellement

diagnostiquée, chez 12 % des autres patients atteints de LMC, et chez 12,2 % des patients atteints

de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques.

Manifestations de toxicité dues au traitement de longue durée :

Il est important de prendre en

considération les éventuelles manifestations de toxicité chez l'animal, plus particulièrement les

manifestations de toxicité hépatique, rénale et cardiaque, et d'immunosuppression

.

Des signes de

toxicité hépatique ont été observés chez le rat, le chien et le macaque de Buffon lors d'études

portant sur l’administration de doses répétées. La toxicité la plus grave, notée chez le chien,

comprenait une élévation du taux des enzymes hépatiques, la nécrose hépatocytaire, la nécrose et

l'hyperplasie des conduits biliaires.

Immunitaire

Réactivation du virus de l’hépatite B

La réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) s’est produite chez des porteurs chroniques de ce

virus après qu’ils aient reçu un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK)

bcr-abl

, dont GLEEVEC.

Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante

ayant mené à une greffe du foie ou à la mort.

Avant d’amorcer un traitement par GLEEVEC, on doit faire subir un test aux patients pour

écarter toute infection par le VHB. Les patients qui prennent actuellement GLEEVEC doivent

subir un test initial pour qu’on identifie les porteurs chroniques de ce virus. On doit consulter des

experts en matière d’hépatopathies et de traitement de l’hépatite B avant d’instaurer un traitement

chez des patients s’étant révélés porteurs du VHB (y compris ceux qui sont atteints d’une hépatite

B active) et ceux qui obtiennent un test positif pour l’infection par le VHB en cours de traitement.

Les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par GLEEVEC doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite des signes et symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du

traitement et durant plusieurs mois après l’arrêt de celui-ci.

Fonction rénale

Chez le singe traité pendant 2 semaines, on a observé des signes de toxicité rénale, dont la

minéralisation focale et la dilatation des tubes urinifères, et une néphrose tubulaire. Une élévation

du taux d'azote uréique du sang et de la créatinine a été relevée chez plusieurs de ces animaux.

GLEEVEC et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative. On sait par

ailleurs que la clairance de la créatinine (ClCr) ralentit avec l'âge, mais que l'âge n'a pas d'effet

considérable sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib.

Chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale,

l'exposition

plasmatique

GLEEVEC

supérieure (de 1,5 à 2 fois) à celle qui a été observée chez des patients présentant une fonction

rénale

normale,

probablement

raison

d'une

élévation

taux

plasmatique

l'alpha-

glycoprotéine acide, une protéine qui se lie à GLEEVEC, mise en évidence chez ces patients

Page 12 de 98

atteints d’insuffisance rénale.

Il existe un lien significatif entre la fréquence d’effets indésirables

graves et la présence d’une atteinte rénale (

p

= 0,0096). Il faut ainsi faire preuve de prudence

lorsqu’on administre GLEEVEC à des patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou

modérée (

voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Étant donné que l’on dispose

de données insuffisantes sur l’effet de GLEEVEC chez les patients présentant une altération de la

fonction rénale grave ou traités par dialyse, on ne peut formuler de recommandations quant au

traitement de ces patients par GLEEVEC. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance

rénale doivent être surveillés; tout patient présentant des signes ou des symptômes évoquant une

insuffisance rénale doit être évalué et traité en conséquence.

Le traitement à long terme au moyen de GLEEVEC peut être associé à un déclin de la fonction

rénale. Lors d’études cliniques, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au fil

du temps chez les patients traités par l’imatinib. Au cours de trois essais cliniques de phase III,

chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée (jamais traitée) qui venaient

d’amorcer un traitement par l’imatinib, le DFGe est passé d’une valeur médiane initiale de

100,1 mL/min/1,73 m

(N = 1279)

93,5 mL/min/1,73 m

après

6 mois

(N = 1213),

92,8 mL/min/1,73 m

après

1 an

(N = 1161)

85,5 mL/min/1,73 m

bout

5 ans

(N = 585). Par conséquent, il convient d’évaluer la fonction rénale avant d’instaurer le traitement

par l’imatinib et de façon ponctuelle durant celui-ci.

Appareil respiratoire

Manifestations pulmonaires :

De rares cas de fibrose pulmonaire et de pneumonie interstitielle

ont été signalés chez des patients ayant reçu GLEEVEC. Toutefois, aucun lien définitif n’a été

établi entre la survenue de ces affections et le traitement par GLEEVEC.

Peau

Atteintes cutanées et muqueuses :

Des cas d’

érythème polymorphe

, de nécrolyse épidermique

toxique et du

syndrome de Stevens-Johnson

, quoique rares, ont été signalés chez des patients

ayant reçu GLEEVEC. Des biopsies cutanées réalisées à la suite d’éruptions exfoliatives

associées à l’emploi de GLEEVEC ont dans certains cas, révélé une infiltration cellulaire mixte

caractéristique d’une réaction toxique au médicament. Les cas graves d’éruption cutanée

exfoliative peuvent nécessiter l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Certains

patients

traités

GLEEVEC

présenté

syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

(Syndrome

DRESS

dernier,

peut

menacer

pronostic

vital,

manifeste

symptômes tels

fièvre,

éruption

cutanée

sévère,

lymphadénopathie,

anomalies hématologiques (éosinophilie ou lymphocytes atypiques) et atteinte des viscères. Le

syndrome s’est résorbé une fois le traitement interrompu, mais est réapparu chaque fois que celui-

été

repris.

survenue

syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

requière

l’interruption, et voir l’arrêt définitif du traitement.

Page 13 de 98

Populations particulières

Femmes aptes à procréer

Il faut conseiller à la femme apte à procréer qui reçoit GLEEVEC d'employer une méthode

contraceptive efficace (c.-à-d. associée à un taux de grossesse inférieur à 1 %) au cours de son

traitement et pendant au moins 15 jours après la fin de celui-ci (

voir la section

Femmes

enceintes).

La femme apte à procréer doit obtenir un résultat négatif à un test de grossesse (analyse de sang

ou d’urine) ayant un seuil de sensibilité d’au moins 25 mUI/mL dans la semaine précédant le

début du traitement par GLEEVEC.

Femmes enceintes

GLEEVEC peut faire du tort au fœtus s’il est administré à une femme enceinte. Des effets

tératogènes de même que d’importantes pertes après l’implantation des ovules fécondés ont été

observés lors des études chez le rat (

voir la section

TOXICOLOGIE). Des rapports produits après

la commercialisation font état d’avortements spontanés lors de traitements par GLEEVEC et

d’anomalies congénitales chez les nourrissons nés de mère ayant pris GLEEVEC. Aucune étude

clinique n'a porté sur l'emploi de GLEEVEC chez la femme enceinte.

Il ne faut pas administrer GLEEVEC à la femme enceinte. Les patientes qui sont enceintes

doivent en informer leur médecin. Toute femme enceinte qui reçoit GLEEVEC doit être avertie

du risque auquel le traitement peut exposer le fœtus.

Femmes qui allaitent

L’imatinib et son métabolite actif peuvent tous deux être excrétés dans le lait maternel chez

l’humain et l’animal. Des cas d’exposition à l’imatinib durant l’allaitement chez l’humain ont été

recensés, y compris un cas montrant un rapport lait/plasma de 0,5 pour l’imatinib et de 0,9 pour

le métabolite. Étant donné que les effets d’une exposition du nourrisson à l’imatinib peuvent être

graves, la mère devrait s’abstenir d’allaiter au cours de son traitement par GLEEVEC et pendant

au moins 15 jours après la fin de celui-ci.

Fertilité masculine

Le facteur de croissance des cellules souches et les gènes c-Kit sont connus pour jouer un rôle

important dans le développement des cellules germinales. Aucune étude n’a été réalisée chez des

hommes ayant reçu GLEEVEC dans le but d’évaluer ses effets sur la fertilité masculine et la

spermatogenèse. Toutefois, la littérature médicale contient des données cliniques révélant une

importante oligospermie suite à l’utilisation de GLEEVEC ainsi que d’autres indiquent le

maintien de la fertilité masculine. Il existe également des données précliniques témoignant d’une

altération de la spermatogenèse ainsi que d’une diminution du poids des testicules, de l'épididyme

et du nombre de spermatozoïdes mobiles, sans toutefois entraîner une baisse de la fertilité (

voir la

section

TOXICOLOGIE). Par conséquent, le médecin doit informer ses patients à cet effet et les

conseiller de façon adéquate.

Page 14 de 98

Enfants

On ne dispose d'aucune donnée sur l'emploi de GLEEVEC chez les enfants de moins de 2 ans

atteints de LMC. Les données sur l'utilisation de GLEEVEC dans d'autres indications chez les

enfants sont très limitées, voire inexistantes.

Des rapports de cas ont démontré des retards de croissance chez des enfants et des préadolescents

qui recevaient GLEEVEC. Il n’y a pas eu d’études menées à cet égard et les effets à long terme

du traitement prolongé par GLEEVEC sur la croissance des enfants demeurent inconnus. Lors

d’une étude de toxicologie juvénile, des effets sur la croissance et un retard de la maturation

sexuelle ont été observés chez des rats (

voir la section

TOXICOLOGIE, Toxicologie juvénile).

Par conséquent, on recommande fortement que la croissance des enfants traités par GLEEVEC

soit étroitement surveillée.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Environ 20 % des participants aux études de phase II sur la LMC avaient plus de 65 ans.

L'efficacité d'emploi de GLEEVEC était comparable chez les participants de tous les âges.

cours

l’étude

traitement

adjuvant

tumeurs

stromales

gastro-intestinales,

221 patients (31 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence entre les patients âgés de

plus de 65 ans et les patients plus jeunes n’a été décelée quant à l’innocuité. L’efficacité de

GLEEVEC était comparable dans les deux groupes d’âge.

Surveillance et essais de laboratoire :

Il convient de surveiller de près les patients atteints d'une cardiopathie ou présentant des facteurs

de risque d'insuffisance cardiaque; par ailleurs, il faut évaluer et traiter les personnes présentant

des symptômes ou des signes évocateurs d'insuffisance cardiaque. Chez les patients ayant des

antécédents

cardiopathie

personnes

âgées,

recommande

d'évaluer

fraction

d'éjection ventriculaire gauche avant d'entreprendre le traitement par GLEEVEC (

voir la section

Système cardiovasculaire).

Il faut effectuer un hémogramme chez les patients traités par GLEEVEC toutes les semaines

pendant le premier mois de traitement, toutes les 2 semaines pendant le deuxième mois, puis

périodiquement par la suite si l'état clinique le justifie (p. ex., tous les 2 ou 3 mois) (

voir les

sections

Fonction hématologique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut surveiller la fonction hépatique (dosage des transaminases, de la bilirubine et des

phosphatases alcalines) avant la mise en route du traitement, puis tous les mois par la suite ou

aussi

souvent

l'état

clinique

justifie

voir

les

sections

Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique

et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients doivent être pesés régulièrement et faire l’objet d’une surveillance périodique visant

à déceler les signes et les symptômes d’une rétention liquidienne, laquelle peut se produire après

des mois de traitement (

voir la section

Rétention liquidienne et œdème).

Il importe d’assurer une surveillance étroite du taux de thyréostimuline (TSH) chez les patients

ayant

subi

thyroïdectomie

prenant

lévothyroxine

pendant

traitement

GLEEVEC (

voir la section

Système endocrinien et métabolisme).

Page 15 de 98

Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes concordant avec un syndrome de lyse

tumorale (p. ex., hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, insuffisance

rénale aiguë, taux élevé de LDH, fortes fièvres) avant et pendant le traitement initial par

GLEEVEC

voir

les

sections

Syndrome

lyse

tumorale

et

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

On recommande fortement que la croissance des enfants traités par GLEEVEC soit étroitement

surveillée (

voir la section

Populations particulières, Enfants).

Pendant

traitement

GLEEVEC,

faut

régulièrement

surveiller

électrolytes

plasmatiques en cas d’hypophosphatémie, d’hyperkaliémie et d’hyponatrémie possible ainsi que

la glycémie, le taux d'azote uréique sanguin et la créatininémie, chez tous les patients. De plus, il

faut également régulièrement surveiller la calcémie et l’albuminémie chez les enfants atteints de

leucémie myéloïde chronique. Des cas d’hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été observés

chez 16,5 % des patients (15 % de grade 3 et 1,5 % de grade 4), de l’étude 03001 de phase I

(N = 143), sur la détermination de la dose, et de l’étude 0102 de phase II (N = 260), sur la

leucémie myéloïde chronique en crise blastique.

Chez les patients atteints de LMC, il est essentiel de surveiller régulièrement la réponse au

traitement, surtout lorsque celui-ci est modifié, afin de déceler les premiers signes de toute perte

de réponse et de prendre les mesures qui s’imposent pour prévenir l’évolution de la maladie. Une

perte de réponse peut survenir à n’importe quel moment, mais surtout lorsque le traitement par

l'imatinib est modifié (

voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La femme apte à procréer doit obtenir un résultat négatif à un test de grossesse (analyse de sang

ou d’urine) ayant un seuil de sensibilité d’au moins 25 mUI/mL dans la semaine précédant le

début du traitement (

voir la section

Populations particulières).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’emploi de GLEEVEC (mésylate d’imatinib) a été généralement bien toléré dans toutes les

études portant sur la LMC et les tumeurs stromales gastro-intestinales.

Les complications

associées aux cancers avancés, de même que l’administration concomitante de médicaments,

rendent difficile l’établissement d’un lien causal entre les effets indésirables et l’emploi de

GLEEVEC dans les études ne comprenant qu’un seul groupe. La majorité des patients traités par

GLEEVEC ont éprouvé des effets indésirables à un moment donné.

La littérature médicale récente a révélé des cas de douleurs musculosquelettiques survenant à

l’arrêt du traitement à long terme par l’imatinib, avec une fréquence élevée de 18 à 46 % des

patients atteints de LMC. Ces manifestations peuvent persister durant des mois et sont appelées

symptômes de sevrage de l’imatinib

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Page 16 de 98

Leucémie myéloïde chronique

En général, les patients atteints de LMC,

compris les enfants, ont bien toléré la prise

quotidienne de GLEEVEC par voie orale de façon répétée. Des effets indésirables surviennent

chez la majorité des patients à un moment donné; cependant, la plupart de ces effets sont légers

ou modérés. Lors des essais cliniques menés chez l'adulte, l'abandon du traitement en raison

d’effets indésirables reliés au médicament n'est survenu que chez 2,4 % des patients atteints de

LMC récemment diagnostiquée, chez 5 % des patients atteints de LMC en phase chronique après

l’échec du traitement par l’interféron alfa et chez 8 et 9 % des participants respectivement atteints

de LMC en phase d'accélération et en crise blastique.

Les effets indésirables le plus souvent liés au traitement ont été la rétention liquidienne (œdème

superficiel et autres formes de rétention liquidienne), les nausées, les vomissements, la diarrhée,

les crampes musculaires, la fatigue et les éruptions cutanées (

voir tableaux 1 et 2 pour connaître

les

effets indésirables éprouvés respectivement par les patients atteints de LMC récemment

diagnostiquée et les patients atteints des autres formes de LMC

). Pendant tous les essais, l'œdème

superficiel était fréquent; il s'agissait principalement d'œdème périorbitaire ou des membres

inférieurs. Cependant, ces cas d'œdème étaient rarement graves et pouvaient être traités par

l'administration de diurétiques et d'autres mesures de soutien ou par une réduction de la dose de

GLEEVEC (

voir la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

D’autres effets indésirables tels que l'épanchement pleural, l'ascite, l'œdème pulmonaire et le gain

pondéral rapide accompagné ou non d'œdème superficiel peuvent être regroupés collectivement

dans la catégorie « autres formes de rétention liquidienne ». Ces effets ont généralement cédé à

l’interruption temporaire du traitement par GLEEVEC et/ou à l'administration de diurétiques

et/ou d'autres mesures de soutien appropriées. Quelques-uns de ces effets peuvent toutefois être

graves ou menacer le pronostic vital et plusieurs patients atteints de LMC en crise blastique sont

ainsi

décédés

suites

d'un

état

clinique

complexe

associant

l'épanchement

pleural,

l'insuffisance cardiaque congestive et l'insuffisance rénale. Les effets indésirables observés chez

10 % ou plus des participants au cours des essais cliniques sont énumérés dans les tableaux qui

suivent, que ces effets aient été ou non liés au traitement.

Page 17 de 98

Tableau 1

Effets

indésirables

observés,

indépendamment

de

leur

lien

avec

le

médicament à l’étude, chez au moins 10 % des patients atteints de LMC

récemment diagnostiquée

(1)

Effet indésirable (terme retenu)

Tous grades confondus

Grade 3 ou 4 (en fonction des

CTC)

GLEEVEC

n = 551 (%)

IFN et Ara-C

n = 533 (%)

GLEEVEC

n = 551 (%)

IFN et Ara-

C,

n = 533 (%)

Tous effets indésirables confondus

99,1

99,6

57,2

77,3

Troubles de l’appareil digestif

Nausées

49,5

61,5

Diarrhée

45,4

43,3

Douleurs abdominales

36,5

25,9

Vomissements

22,5

27,8

Dyspepsie

18,9

Constipation

11,4

14,4

Sécheresse de la bouche

10,9

Troubles d’ordre général et troubles

touchant le point d’administration

Rétention liquidienne

61,7

11,1

- Œdème superficiel

59,9

- Autre forme de rétention

liquidienne

Fatigue

38,8

67,0

25,1

Pyrexie

17,8

42,6

Frissons

34,0

Asthénie

16,9

Symptômes pseudogrippaux

15,9

Inflammation de la muqueuse

10,3

Troubles hépatobiliaires

Toxicité hépatique (y compris

l’insuffisance hépatique)

11,6

17,3

Infections et infestations

Rhinopharyngite

30,5

Infection des voies respiratoires

supérieures

21,2

Grippe

13,8

Sinusite

11,4

Paramètres biologiques

Gain de poids

15,6

Perte de poids

17,3

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie

31,7

Troubles de l’appareil locomoteur

Crampes musculaires

49,2

11,8

Douleurs musculosquelettiques

47,0

44,8

Arthralgie

31,4

38,1

Page 18 de 98

Myalgie

24,1

38,8

Douleurs osseuses

11,3

15,6

Troubles du système nerveux

Céphalées

37,0

43,3

Étourdissements

19,4

24,4

Troubles psychiatriques

Dépression

14,9

35,8

13,1

Insomnie

14,7

18,6

Anxiété

11,8

Troubles respiratoires

Toux

20,0

23,1

Douleurs pharyngolaryngées

18,1

11,4

Dyspnée

14,4

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés

Éruptions cutanées et termes

semblables

40,1

26,1

Sueurs nocturnes

15,8

Prurit

11,8

Sudation accrue

14,8

Alopécie

22,3

Troubles vasculaires

Hémorragie

28,9

21,2

- digestive

- du SNC

(1)

Tous les effets indésirables survenus chez 10 % ou plus des patients sont énumérés peu importe leur lien avec le traitement.

Page 19 de 98

Tableau 2

Effets indésirables observés, indépendamment de leur lien avec le

médicament à l’étude, chez au moins 10 % des participants aux autres essais

cliniques sur la LMC

(1)

Effet indésirable (terme retenu)

Crise blastique

n = 260 (%)

Phase d'accélération

n = 235 (%)

Phase chronique, échec du

tt par l'IFN

n = 532 (%)

Tous

grades

confondus

Grade

3 ou 4

Tous

grades

confondus

Grade

3 ou 4

Tous

grades

confondus

Grade 3 ou 4

Troubles de l’appareil digestif

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Constipation

Dyspepsie

Troubles d’ordre général et troubles

touchant le point d’administration

Rétention liquidienne

- Œdème superficiel

- Autre forme de rétention liquidienne

Pyrexie

Fatigue

Asthénie

Frissons

Douleur thoracique

Troubles hépatobiliaires

Toxicité hépatique (y compris

l’insuffisance hépatique)

Infections et infestations

Rhinopharyngites

Pneumonie non précise

Infection des voies respiratoires

supérieures non précisée

Sinusite non précisée

Grippe

Paramètres biologiques

Gain de poids

Troubles métaboliques et

nutritionnels

Anorexie

Hypokaliémie

Troubles de l’appareil locomoteur et

tissu conjonctif

Douleurs musculosquelettiques

Crampes musculaires

Arthralgie

Myalgie

Troubles du système nerveux

Page 20 de 98

Céphalées

Étourdissements

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Troubles respiratoires

Dyspnée non précisée

Toux

Pharyngite

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés

Éruptions cutanées et termes

semblables

Sueurs nocturnes

Prurit

Troubles vasculaires

Hémorragie

- du SNC

- digestive

Effets regroupés

Tous les effets indésirables survenus chez au moins 10 % des patients sont énumérés peu importe leur lien avec le traitement.

Les autres formes de rétention liquidienne comprennent l’épanchement pleural, l'ascite, l'œdème pulmonaire, l'épanchement

péricardique, l'anasarque, l’aggravation d’un œdème existant et la rétention liquidienne non précisée.

Effets indésirables chez l'enfant

Dans l'ensemble, GLEEVEC a montré chez 93 enfants, un profil d'innocuité comparable, au

profil observé lors des études menées chez les adultes. Les nausées et les vomissements étaient

les effets indésirables les plus courants et ont été signalés à une fréquence semblable à celle des

adultes. Bien que la plupart des patients aient éprouvé des effets indésirables à un moment donné

pendant les études, la fréquence des manifestations de grade 3 ou 4 a été faible.

La fréquence de l'hypocalcémie (23,5 % vs 1,1 %), de l'hyperglycémie (19,6 % vs 2,9 %), de

l'hypoglycémie

(21,6 %

1,5 %),

l'hypophosphatémie

(19,6 %

3,3 %),

l'hypoalbuminémie

(13,7 %

0,2 %)

l'hyponatrémie

(13,7 %

0,2 %)

été

significativement plus élevée chez les enfants que chez les patients adultes.

Leucémie lymphoblastique aiguë

Les réactions indésirables observées dans la LLA Ph+ étaient semblables à celles observées dans

la LMC. Les effets indésirables non hématologiques liés au traitement le plus souvent signalés

ont été la rétention liquidienne (œdème superficiel et autres formes de rétention liquidienne), les

nausées, les vomissements, la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue et les éruptions

cutanées. Pendant tous les essais, l'œdème superficiel était fréquent; il s'agissait principalement

d'œdème périorbitaire ou des membres inférieurs. Cependant, ces cas d'œdème étaient rarement

sévères et pouvaient être traités par l'administration de diurétiques, d'autres mesures de soutien ou

réduction

dose

GLEEVEC

voir

la

section

POSOLOGIE

ADMINISTRATION).

Page 21 de 98

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

Le Tableau 3 dresse la liste des effets indésirables, peu importe leur lien avec le médicament à

l’étude, survenus chez au moins 10 % des patients atteints de SDM/SMP traités par GLEEVEC

dans le cadre de l’étude B2225.

Tableau 3

Effets indésirables, tous grades confondus, observés chez plus de 1 patient et

plus de 10 % de l’ensemble des patients atteints de SDM/SMP ayant pris part

à l’étude B2225, indépendamment de leur lien avec le médicament à l’étude

Terme retenu

N = 7

n (%)

Nausées

4 (57,1)

Diarrhée

3 (42,9)

Anémie

2 (28,6)

Fatigue

2 (28,6)

Crampes musculaires

3 (42,9)

Arthralgies

2 (28,6)

Œdème périorbitaire

2 (28,6)

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM)

Tous les patients atteints de MSA ont ressenti au moins 1 effet indésirable à un moment ou à un

autre. La diarrhée, les nausées, l’ascite, les crampes musculaires, la dyspnée, la fatigue, l’œdème

périphérique, l’anémie, le prurit, les éruptions cutanées et les infections des voies respiratoires

inférieures ont été les effets indésirables le plus souvent signalés. Aucun des 5 patients atteints de

MSA ayant pris part à l’étude B2225 n’a

cessé la prise de GLEEVEC en raison d’effets

indésirables ou d’anomalies des résultats des épreuves de laboratoire liés au médicament.

Syndrome hyperéosinophilique et leucémie chronique à éosinophiles

Chez la faible proportion des patients atteints de SHE/LCE, le profil général d’innocuité de

GLEEVEC ne semblait pas différent de celui qui avait été observé au sein de populations plus

larges atteintes d’affections malignes hématologiques telles que la LMC. Cependant, chez des

patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) associé à une atteinte cardiaque, des

cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont été

rapportés lors de l’instauration d’un traitement par GLEEVEC. Cette situation s’est montrée

réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des mesures d’assistance

circulatoire et l’interruption temporaire de GLEEVEC (

voir la section

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Tous les patients ont éprouvé au moins 1 effet indésirable, le plus souvent de

nature gastro-intestinale, cutanée ou musculosquelettique. Les anomalies hématologiques ont

aussi

été

fréquentes,

comme

faisaient

leucopénie,

neutropénie,

lymphopénie et d’anémie de grade 3 (en fonction des CTC [

Common Toxicity Criteria]

Page 22 de 98

Dermatofibrosarcome protuberans

Le Tableau 4 fait état des effets indésirables, peu importe leur lien avec le médicament à l’étude,

survenus chez au moins 10 % des 12 patients atteints de DFSP traités par GLEEVEC dans le

cadre de l’étude B2225.

Tableau 4

Effets indésirables, tous grades confondus, observés chez plus de 10 % des

patients atteints de DFSP ayant pris part à l’étude B2225, indépendamment

de leur lien avec le médicament à l’étude

Terme retenu

N = 12

n (%)

Nausées

5 (41,7)

Diarrhée

3 (25,0)

Vomissements

3 (25,0)

Œdème périorbitaire

4 (33,3)

Œdème facial

2 (16,7)

Éruptions cutanées

3 (25,0)

Fatigue

5 (41,7)

Œdème périphérique

4 (33,3)

Pyrexie

2 (16,7)

Œdème oculaire

4 (33,3)

Sécrétions lacrymales accrues

3 (25,0)

Dyspnée d’effort

2 (16,7)

Anémie

3 (25,0)

Rhinite

2 (16,7)

Anorexie

2 (16,7)

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques

L’emploi de GLEEVEC a été généralement bien toléré chez les patients atteints de tumeurs

stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques. La majorité des réactions

étaient d’intensité légère ou modérée. Dans les 2 groupes de traitement, 7 patients (4,7 %) ont

cessé

prendre

médicament

cause

l’apparition

d’effets

indésirables.

effets

indésirables le plus souvent signalés ont été : œdème, nausées, diarrhée, douleurs abdominales,

crampes musculaires, fatigue et éruptions cutanées.

Les effets indésirables observés chez 10 % ou plus des patients traités par GLEEVEC sont

énumérés dans le tableau 5 ci-après, que ces effets aient été ou non liés au médicament à l’étude.

On n’a pas observé de différence notable dans la fréquence ou l’intensité des effets indésirables

entre les groupes de traitement recevant la dose de 400 mg ou de 600 mg.

Page 23 de 98

Tableau 5

Effets

indésirables

observés,

indépendamment

de

leur

lien

avec

le

médicament

à

l’étude,

chez

au

moins

10 %

des

participants

à

l’essai

clinique

(B2222)

sur

les

tumeurs

stromales

gastro-intestinales,

malignes,

inopérables et/ou métastatiques

(1)

Toutes les doses

(n = 147)

600 mg n = 73

Tous grades

confondus

Grade 3 ou 4

Terme retenu

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Anémie

19,7

Troubles oculaires

Production accrue de larmes

17,0

Troubles de l’appareil digestif

Nausées

68,7

Diarrhée

64,6

Douleurs abdominales

57,1

Vomissements

36,7

Flatulence

32,0

Dyspepsie

15,0

Constipation

10,2

Troubles d’ordre général et troubles touchant le point

d’administration

N’importe quelle rétention liquidienne

80,3

Œdème liquidien

78,9

Autre forme de rétention liquidienne

13,6

Fatigue

50,3

Pyrexie

20,4

Autre hémorragie

24,5

Troubles hépatobiliaires

Toxicité hépatique

12,2

Infections et infestations

Rhinopharyngite

23,8

Infection des voies respiratoires supérieures

15,6

Troubles de l’appareil locomoteur et tissu conjonctif

Crampes musculaires

52,4

Douleurs musculosquelettiques

33,3

Dorsalgie

24,5

Douleurs articulaires

12,9

Troubles du système nerveux

Céphalées

36,1

Étourdissements

11,6

Éléments anormaux

Selles molles

10,9

Troubles psychiatriques

Insomnie

18,4

Anxiété

Troubles respiratoires

Douleurs pharyngolaryngées

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions cutanées et termes semblables

45,6

Page 24 de 98

Procédures chirurgicales et médicales

Intervention chirurgicale

10,2

Troubles vasculaires

N’importe quelle hémorragie

29,9

Hémorragie / perforation des voies digestives

hautes

Hémorragie intratumorale

Tous les effets indésirables survenus chez 10 % ou plus des patients sont énumérés peu importe leur lien avec le traitement.

Les autres formes de rétention liquidienne comprennent l’épanchement pleural et l'ascite.

Traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales

La majorité des patients traités par GLEEVEC ont éprouvé des effets indésirables à un moment

donné. Les effets indésirables les plus souvent relevés étaient comparables à ceux observés lors

d’autres

études cliniques menées

chez d’autres groupes de patients,

notamment : diarrhée,

fatigue, nausées, œdème, baisse du taux d’hémoglobine, éruption cutanée, vomissements et

douleur abdominale. Aucun effet indésirable n’ayant jamais été signalé chez d’autres groupes de

patients, y compris ceux qui sont atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes,

inopérables et/ou métastatiques, ne s’est manifesté lors du traitement adjuvant. On a dû mettre fin

au traitement en raison d’effets indésirables chez 57 patients (17 %) traités par GLEEVEC et

11 patients

(3 %)

sous

placebo.

L’œdème,

troubles

gastro-intestinaux

(nausées,

vomissements, distension abdominale et diarrhée), la fatigue, un faible taux d’hémoglobine et une

éruption cutanée comptaient parmi les effets indésirables les plus souvent signalés au moment de

l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables observés chez 5 % ou plus des patients traités par GLEEVEC sont

énumérés dans le tableau 6 ci-après, que la causalité ait été ou non établie au médicament à

l'étude.

Page 25 de 98

Tableau 6 : Effets indésirables signalés, indépendamment de leur lien avec le médicament à

l’étude, chez au moins 5 % des patients traités par GLEEVEC au cours de

l’essai sur le traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales

Tous grades confondus

Grade 3 et plus

GLEEVEC

(n = 337)

Placebo

(n = 345)

GLEEVEC

(n = 337)

Placebo

(n = 345)

Terme retenu

%

%

%

%

Troubles des systèmes sanguin

et lymphatique

Leucopénie

Troubles oculaires

Production accrue de larmes

Vision trouble

Troubles de l’appareil digestif

Diarrhée

59,3

29,3

Nausées

53,1

27,8

Vomissements

25,5

13,9

Douleurs abdominales

21,1

22,3

Dyspepsie

17,2

13,0

Constipation

12,8

17,7

Distension abdominale

Flatulence

Douleurs abdominales hautes

Stomatite

Troubles d’ordre général et

troubles touchant le point

d’administration

Fatigue

57,0

40,9

Œdème périphérique

26,7

14,8

Œdème facial

Troubles hépatobiliaires

Hausse du taux d’ALAT

16,6

13,0

Hausse du taux d’ASAT

12,2

Paramètres biologiques

Baisse de l’hémoglobinémie

46,9

27,0

Gain de poids

16,9

11,6

Baisse du nombre de neutrophiles

16,0

Baisse du nombre de leucocytes

14,5

Hausse de la créatininémie

11,6

Perte de poids

10,1

Hausse du taux sanguin de

phosphatases alcalines

Baisse du nombre de plaquettes

Troubles métaboliques et

nutritionnels

Page 26 de 98

Anorexie

16,9

Hyperglycémie

11,3

Hypokaliémie

Hypocalcémie

Troubles de l'appareil

locomoteur et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

16,3

Myalgie

12,2

11,6

Arthralgie

15,1

14,5

Dorsalgie

Douleur dans les membres

Troubles du système nerveux

Céphalées

19,3

20,3

Étourdissements

12,5

10,7

Insomnie

Dépression

Dysgueusie

Neuropathie périphérique

Troubles respiratoires

Toux

11,0

11,3

Infection des voies respiratoires

supérieures

Troubles de la peau et des tissus

sous-cutanés

Œdème périorbitaire

47,2

14,5

Éruption cutanée (exfoliative)

26,1

12,8

Prurit

11,0

Alopécie

Éruption cutanée

Sécheresse de la peau

Tous les effets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients sont énumérés, peu importe leur lien avec le

traitement.

Un patient chez qui un effet indésirable se manifestait à plusieurs reprises n’est compté qu’une fois dans la catégorie

d’effet indésirable.

Effets indésirables du médicament signalés lors des études cliniques portant sur la LMC et

les tumeurs stromales gastro-intestinales

malignes, inopérables et/ou métastatiques

Les effets indésirables suivants sont classés selon la fréquence à laquelle ils se sont

manifestés, dans un ordre décroissant, d’après la convention suivante :

très fréquents

(≥ 1/10),

fréquents

(≥ 1/100,

< 1/10),

peu

fréquents

(≥ 1/1000,

< 1/100),

rares

(≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000), incluant les cas isolés.

Les effets

indésirables présentés ci-dessous ont été établis d’après les études d’homologation portant

sur la LMC et les tumeurs stromales gastro-intestinales. Les fréquences sont établies

d’après le nombre de

cas signalés qui, de l’avis de l’investigateur, étaient liés au

traitement.

Page 27 de 98

Troubles cardiovasculaires

Fréquents :

bouffées vasomotrices

Peu fréquents :

palpitations,

insuffisance

cardiaque

congestive

(selon

nombre

d’années-

patients, les épisodes cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive

été

plus

fréquemment

observés

chez

patients

atteints

d’une

transformation de la LMC que chez ceux atteints de LMC en phase chronique),

œdème

pulmonaire,

tachycardie,

hypertension

hématome

hypotension

froideur périphérique

, phénomène de Raynaud

Rares :

arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine

de poitrine, épanchement péricardique

Épreuves de laboratoire

(voir tableaux 7, 8 et 10)

Peu fréquents :

élévation du taux sanguin de CPK, élévation du taux sanguin de LDH,

Rares :

élévation du taux sanguin d'amylase

Troubles dermatologiques

Fréquents :

Prurit, œdème du visage, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, réaction de

photosensibilité

Peu fréquents :

rash pustuleux, sudation accrue, urticaire, prédisposition accrue aux

ecchymoses, dermatite exfoliative, onychoclasie, folliculite, pétéchie, psoriasis,

éruption bulleuse, troubles unguéaux, changements de la pigmentation cutanée,

purpura, syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire

Rares :

décoloration des ongles, éruption vésiculaire, érythème polymorphe, vasculite

leucoclasique, syndrome de Stevens-Johnson, exanthème pustuleux aigu

généralisé (EPAG), dermatose neutrophile aiguë fébrile (syndrome de Sweet)

Troubles digestifs

Fréquents :

flatulence,

distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, sécheresse de la

bouche, gastrite

Peu fréquents

stomatite, ulcération buccale, éructation, méléna, œsophagite, ascites, ulcère

gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite

Rares

colite, iléus, maladie inflammatoire de l'intestin

Troubles d’ordre général et troubles touchant le point d’administration

Fréquents

faiblesse, anasarque, frissons

Peu fréquents

: douleur thoracique, malaise

Troubles hématologiques

(voir tableaux 8, 9 et 11)

Fréquents :

pancytopénie, neutropénie fébrile

Peu fréquents :

thrombocythémie, lymphopénie, éosinophilie, adénopathie

Rares :

anémie aplasique, anémie hémolytique

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquents :

ictère, hépatite, hyperbilirubinémie

Rares :

insuffisance hépatique, nécrose hépatique (certains cas de nécrose hépatique

mortelle ont été signalés)

Page 28 de 98

Hypersensibilité

Rares :

œdème de Quincke

Infections

Peu fréquents :

septicémie, herpès, zona, sinusite, cellulite, grippe, infection des voies urinaires,

gastro-entérites

Rares :

infection fongique

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents

anorexie, perte de poids

Peu fréquents :

hypophosphatémie, déshydratation, goutte, troubles de l’appétit, hyperuricémie,

hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie

Rares :

hyperkaliémie, hypomagnésémie

Troubles de l’appareil locomoteur

Fréquents :

enflure des articulations

Peu fréquents :

raideur des articulations et des muscles

Rares

faiblesse musculaire, arthrite

Troubles nerveux et psychiatriques :

Fréquents :

paresthésie, altération du goût, hypoesthésie

Peu fréquents :

dépression

, diminution de la libido, syncope, neuropathie périphérique,

somnolence, migraine, altération de la mémoire, sciatique, syndrome des

jambes sans repos, tremblements

Rares

augmentation de la pression intracrânienne, confusion, convulsions, névrite

optique

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes) :

Peu fréquents

syndrome de lyse tumorale

Troubles rénaux

Peu fréquents :

douleurs lombaires, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la fréquence des

mictions, hématurie

Troubles de l’appareil reproducteur

Peu fréquents :

dysfonction érectile, augmentation du volume des seins, ménorragie, règles

irrégulières, dysfonction sexuelle, mastodynie, œdème scrotal

Troubles respiratoires :

Fréquents :

dyspnée, épistaxis, toux

Peu fréquents :

épanchement pleural (l’épanchement pleural a été observé plus fréquemment

chez les patients atteints d’une tumeur stromale gastro-intestinale et chez les

patients atteints d’une transformation de la LMC [LMC en phase accélérée et

LMC en crise blastique] que chez ceux atteints d’une LMC en phase chronique)

douleurs pharyngolaryngées, pharyngite

Rares :

douleurs pleurétiques, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire,

hémorragie pulmonaire

Page 29 de 98

Troubles des sens

Fréquents :

œdème palpébral, production accrue de larmes, hémorragie conjonctivale,

conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble

Peu fréquents

irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbital, hémorragie sclérale,

hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire, vertige, acouphène, perte

d’audition

Rares

cataracte, œdème papillaire, glaucome

Les troubles vasculaires (les bouffées vasomotrices ont été observées plus fréquemment

chez les patients atteints d’une tumeur stromale gastro-intestinale et chez les patients

atteints d’une transformation de la LMC [LMC en phase accélérée et LMC en crise

blastique]).

La dépression peut entraîner des idées suicidaires et/ou des tentatives de suicide.

Cancers secondaires chez les patients traités par GLEEVEC

Tableau 7

Nombre de cas observés et prévus de cancers secondaires (à l’exclusion du

cancer de la peau sans mélanome) dans le cadre des essais cliniques

Type de cancer Années-personnes Nombre de cas RIN

Observés Prévus

1

(IC à 95 %)

Cancer (tous types

confondus)

10 967,03

91,16

0,87 (0,69-1,08)

Prostate

6 106,54

18,70

0,86 (0,49-1,39)

Rein

10 769,60

2,26

1,33 (0,27-3,88)

Vessie

10 766,46

3,72

0,54 (0,06-1,94)

Nombre de cas prévus dans la population générale

RIN : ratio d’incidence normalisé

Le nombre de cas de cancer signalés dans le cadre des essais cliniques a été semblable à celui qui

est prévu dans la population générale. Le nombre de cas observés de cancer tous types confondus,

de cancer de la prostate et de cancer de la vessie a été légèrement moins élevé que celui qui est

prévu dans la population générale, alors que le nombre de cas observés de cancer du rein était

légèrement plus élevé (3 cas observés comparativement à 2,26 cas prévus). Dans tous les cas, la

différence n’était pas statistiquement significative.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Anomalies des épreuves de laboratoires durant les essais cliniques sur la LMC

Les cytopénies, en particulier la neutropénie et la thrombocytopénie, ont été observées de façon

constante dans toutes les études, et avaient tendance à se manifester plus fréquemment aux doses

de 750 mg ou plus (étude de phase I). Cela dit, il ne fait pas de doute que la survenue des

cytopénies dépend du stade de la maladie.

Page 30 de 98

cytopénies

étaient

moins

fréquentes

chez

patients

atteints

récemment

diagnostiquée que dans les cas des patients atteints des autres formes de LMC (tableaux 8 et 9).

La fréquence de neutropénie de grade 3 ou 4 (NAN < 1,0 x 10

/L) et de thrombocytopénie

(nombre de plaquettes < 50 x 10

/L) était plus élevée au cours de la crise blastique et de la phase

d’accélération

(respectivement

36 et

48 %

pour

neutropénie,

32 et

33 %

pour

thrombocytopénie,

tableau 9)

durant

phase

chronique

(27 %

pour

neutropénie et 21 % pour la thrombocytopénie). Chez les sujets atteints de LMC à la phase

chronique,

observé

neutropénie

grade

4 (NAN

<

0,5 x

thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 10 x 10

/L) chez 9 % et moins de 1 % des patients,

respectivement. La durée médiane de ces épisodes de neutropénie et de thrombocytopénie était

habituellement de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines, respectivement. On peut généralement

traiter ces manifestations en réduisant la dose de GLEEVEC ou en interrompant le traitement.

Dans de rares cas cependant, il faut abandonner définitivement le traitement (

voir la rubrique

Toxicité hématologique

de la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De graves élévations du taux de transaminases ou de bilirubine ont été observées chez moins de

5 % des patients atteints de LMC et ont habituellement répondu à une réduction de la dose ou à

une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes a été d’environ 1 semaine). Le

traitement a dû être interrompu définitivement en raison d’anomalies des épreuves de la fonction

hépatique chez moins de 1,0 % des patients atteints de LMC. On a dénombré des cas de nécrose

hépatique et d’hépatite cholestatique ainsi que d’insuffisance hépatique, dont certains ont connu

une issue fatale (

voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tableau 8

Nouvelles manifestations de toxicité biochimique de grade

3 ou 4 chez des

patients atteints de LMC récemment diagnostiquée

Paramètre

GLEEVEC

n = 551

%

IFN et Ara-C

n = 533

%

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Hématologique

leucopénie

12,9

neutropénie*

13,1

20,8

thrombocytopénie*

15,9

anémie

Biochimique

élévation de la créatininémie

élévation de la bilirubinémie

élévation du taux des

phosphatases alcalines

élévation des taux d'ASAT /

ALAT

* p < 0,001 (différence au chapitre des anomalies de grades 3 et 4 entre les 2 groupes de traitement)

Page 31 de 98

Tableau 9

Anomalies des épreuves de laboratoires durant les autres essais cliniques sur

la LMC

Crise blastique

n = 260 (%)

Phase d'accélération

n = 235 (%)

Phase chronique,

échec du tt par

l'IFN

n = 532 (%)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Paramètre hématologique

neutropénie

thrombocytopénie

< 1

anémie

Paramètre biochimique

élévation de la créatininémie

élévation de la bilirubinémie

élévation du taux des

phosphatases alcalines

élévation du taux d'ASAT

élévation du taux d'ALAT

Grades en fonction des CTC (Common toxicity criteria) : neutropénie (grade 3

0,5 – 1,0 x 10

/L), grade 4 < 0,5 x 10

/L),

thrombocytopénie (grade 3

10 - 50 x 10

/L, grade 4 < 10 x 10

/L), anémie (hémoglobine

65 – 80 g/L, grade 4 < 65 g/L), élévation

de la créatininémie (grade 3 > 3 - 6 x la limite supérieure de la normale (LSN), grade 4 > 6 x LSN), élévation de la bilirubinémie

(grade

3 > 3 - 10 x

LSN,

grade

4 > 10 x

LSN),

élévation

taux

phosphatases

alcalines

(grade 3 > 5 - 20 x LSN,

grade

4 > 20 x

LSN),

élévation

taux

d’ASAT

d’ALAT

(grade 3 > 5 - 20 x

LSN,

grade 4 > 20 x LSN)

Le Tableau 10 indique les anomalies graves ou cliniquement pertinentes observées chez les

12 patients atteints de DFSP traités par GLEEVEC dans le cadre de l’étude B2225.

Tableau

10

Anomalies des épreuves de laboratoire signalées dans le cadre de l’étude B2225 chez

des patients atteints de DFSP

N = 12

Grades (en fonction des CTC)

Grade 3

Grade 4

Paramètres hématologiques

- Anémie

17 %

- Thrombocytopénie

17 %

- Neutropénie

Paramètres biochimiques

- Élévation de la créatininémie

Grades en fonction des CTC : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5 – 1,0 x 10

/L, grade 4 < 0,5 x 10

/L), thrombocytopénie (grade 3 ≥ 10 –

50 x 10

/L, grade 4 < 10 x 10

/L), anémie (grade 3 ≥ 65 – 80 g/L, grade 4 < 65 g/L), élévation de la créatininémie (grade 3 > 3 –

6 x la limite supérieure de la normale [LSN], grade 4 > 6 x LSN)

Chez les patients atteints d’une tumeur stromale gastro-intestinale malignes, inopérables et/ou

métastatiques

(étude

B2222),

observé

augmentations

taux

d’ALAT

(alanine-

aminotransférase) (grade 3 ou 4) de 6,8 % et une augmentation du taux d’ASAT (aspartate-

aminotransférase) (grade 3 ou 4) de 4,8 %. La hausse du taux de bilirubine était inférieure à 3 %.

Les anomalies des paramètres hématologiques et biochimiques observées durant les épreuves de

laboratoire courantes étaient rarement marquées ou cliniquement pertinentes (tableau 11).

Page 32 de 98

Tableau 11

Anomalies des épreuves de laboratoires durant l’essai clinique B2222 sur les

tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou

métastatiques

Paramètre

Toutes les doses

(n = 147)

600 mg n = 73

400 mg n = 74

n (%)

Valeurs de départ

§

Grade CTC le plus élevé, nouveau ou

dénotant une aggravation, obtenu

durant le traitement

Grades en fonction des CTC

Tous

grades (1-4)

Grade 3

Grade 4

Paramètres hématologiques

Anémie

Thrombocytopénie

Neutropénie

Paramètres biochimiques

Élévation de la créatininémie

Baisse de l’albuminémie

Élévation de la bilirubinémie

Élévation du taux des phosphatases

alcalines

Élévation du taux d’ASAT

Élévation du taux d’ALAT

70 (47,6)

7 (4,8)

10 (6,8)

8 (5,4)

60 (40,8)

5 (3,4)

58 (39,5)

32 (21,8)

19 (13,0)

8 (5,4)

1 (0,7)

11(7,5)

2 (1,4)

5 (3,4)

2 (1,4)

2 (1,4)

5 (3,4)

9 (6,1)

1 (0,7)

4 (2,7)

2 (1,4)

2 (1,4)

1 (0,7)

§

On ne peut tirer de conclusions à partir du tableau ci-dessus pour ce qui est du grade en fonction des CTC nouveaux ou

dénotant une aggravation dans le cas des patients dont les données sont incluses dans les données initiales Tous grades

(1-4).

Grades

fonction

CTC : neutropénie

(grade

1 = 1,5 - < 2,0 x

grade

2 = 1,0 - < 1,5 x 10

grade 3 = 0,5 - < 1,0 x 10

/L, grade 4 < 0,5 x 10

/L), thrombocytopénie (grade 1 < limite inférieure de la normale [LIN] – 75,0 x 10

grade 2 = 50,0 - < 75,0 x 10

/L, grade 3 = 10,0 - < 50,0 x 10

/L, grade 4 < 10,0 x 10

/L), anémie (hémoglobine : grade 1 < LIN –

100 g/L,

grade 2 = 80 - < 100 g/L,

grade 3 = 65 - < 80 g/L,

grade 4 < 65 g/L),

élévation

créatininémie

(grade 1 > limite

supérieure de la normale [LSN] – 1,5 x LSN, grade 2 > 1,5 – 3,0 x LSN, grade 3 > 3,0 – 6,0 x LSN, grade 4 > 6,0 x LSN), baisse de

l’albuminémie (grade 1 < LIN – 30 g/L, grade 2 = 20 - < 30 g/L, grade 3 < 20 g/L, grade 4 -), élévation de la bilirubinémie (grade

1 > LSN – 1,5 x LSN, grade 2 > 1,5 - 3 x LSN, grade 3 > 3 - 10 x LSN, grade 4 > 10 x LSN), élévation du taux des phosphatases

alcalines (grade 1 > LSN – 2,5 x LSN, grade 2 > 2,5 - 5 x LSN, grade 3 > 5 - 20 x LSN, grade 4 > 20 x LSN), élévation du taux

d’ASAT ou d’ALAT (grade 1 > LSN – 2,5 x LSN, grade 2 > 2,5 – 5,0 x LSN, grade 3 > 5 - 2

0 x LSN, grade 4 > 20 x LSN).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés suite à la commercialisation de GLEEVEC et des

études cliniques supplémentaires faites avec GLEEVEC. Ils comprennent les effets indésirables

rapportés de façon spontanée, les effets indésirables graves des études cliniques à petite échelle,

Page 33 de 98

en cours ou des programmes d’accès. Comme ces effets sont signalés par une population dont la

taille n’a pas été déterminée de façon précise, il n’est pas toujours possible d’estimer leur

fréquence de manière sûre ni d’établir clairement un lien de causalité entre ces derniers et

l’exposition à GLEEVEC.

Troubles cardiovasculaires:

thrombose/embolie

, péricardite, tamponnade cardiaque,

choc anaphylactique

, hématome sous-dural

Troubles dermatologiques :

kératose lichénoïde, lichen plan, nécrolyse épidermique

toxique, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse

syndrome DRESS

), pseudoporphyrie

Troubles digestifs :

iléus/occlusion intestinale, hémorragie tumorale/nécrose

tumorale, perforation gastro-intestinale (certains cas de

perforation gastro-intestinale mortelle ont été signalés),

diverticulite, ectasie vasculaire de l’antre gastrique

Troubles généraux :

accidents de la route

Troubles hépatiques :

hépatite, hépatotoxicité mortelle (

voir les sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Infections et Infestations :

réactivation du virus de l’hépatite B

Troubles de l’appareil locomoteur :

douleurs musculosquelettiques après l’abandon du

traitement à long terme par GLEEVEC (incluant la

myalgie, des douleurs dans les membres, de l’arthralgie,

des douleurs osseuses) observées chez les patients

atteints de LMC,

nécrose avasculaire/ostéonécrose de la hanche,

rhabdomyolyse/myopathie, retard de croissance chez

l’enfant

Troubles nerveux et psychiatriques :

œdème cérébral (incluant des cas mortels)

Troubles de l’appareil reproducteur :

kyste hémorragique

du corps jaune/de l’ovaire

Troubles respiratoires

insuffisance respiratoire aiguë (certains cas mortels ont

été signalés chez des patients souffrant d’une maladie

respiratoire avancée, d’infections graves, d’une

neutropénie grave ou d’autres conditions concomitantes

affections cliniques graves), pneumopathie interstitielle

Troubles rénaux :

Insuffisance rénale chronique

Troubles des sens :

hémorragie vitreuse

Page 34 de 98

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)

: syndrome de

lyse tumorale, fatal dans certains cas.

Troubles vasculaires

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Médicaments qui peuvent altérer le taux plasmatique d'imatinib

Médicaments dont l'emploi peut faire

augmenter

le taux plasmatique d'imatinib :

Les substances qui inhibent l'activité de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P

peuvent ralentir le

métabolisme de l'imatinib et entraîner l'augmentation du taux de ce médicament. Chez des sujets

sains qui avaient simultanément reçu GLEEVEC et une seule dose de kétoconazole (inhibiteur de

l'isoenzyme 3A4), on a observé une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib

(augmentation de la C

et de l'ASC moyennes de 26 et 40 % respectivement). L'administration

simultanée de GLEEVEC et d'un inhibiteur des isoenzymes de la sous-famille 3A (p. ex., le

kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole et le jus de pamplemousse)

exige donc la prudence.

Médicaments dont l'emploi peut faire

diminuer

le taux plasmatique d'imatinib :

Les substances qui stimulent l'activité de l'isoenzyme 3A4 peuvent accélérer le métabolisme de

l'imatinib et entraîner la baisse du taux plasmatique de cet agent. L'emploi simultané de telles

substances (p. ex., dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, phénobarbital ou

millepertuis) et de GLEEVEC peut se traduire par une réduction significative de l'exposition à

l'imatinib.

L’administration de rifampine à raison de 600 mg/jour pendant 8 jours, suivie d’une seule dose

de 400 mg de GLEEVEC a multiplié par 3,8 (IC à 90 % : 3,5-4,3) la clairance de la dose orale

d’imatinib chez 14 volontaires sains en bonne santé. L’administration de rifampine a également

abaissé les valeurs moyennes de la C

, de l’ASC

0-24 h

et de l’ASC

0-∞

de 54, 68 et 74 %

respectivement.

Des résultats semblables ont été notés chez des patients présentant des gliomes malins, qui

prenaient GLEEVEC en même temps que des antiépileptiques inducteurs d’enzymes, tels que la

carbamazépine,

l’oxcarbazépine,

phénytoïne,

fosphénytoïne,

phénobarbital

primidone. Les patients qui recevaient ces médicaments ont affiché une baisse de 73 % de l’ASC

plasmatique de l’imatinib comparativement à ceux qui n’en prenaient pas.

Selon 2 études publiées, l’administration concomitante de GLEEVEC et d’un produit renfermant

du millepertuis s’est traduite par une réduction de l’ordre de 30 à 32 % de l’ASC de GLEEVEC.

Il convient donc d’envisager le recours à d’autres agents thérapeutiques présentant un potentiel

Page 35 de 98

d’induction enzymatique moindre lorsque l’emploi de la rifampine ou d’un autre inducteur de

l’isoenzyme 3A4 est indiqué.

Médicaments dont le taux plasmatique peut être altéré par l'emploi de GLEEVEC

Les données sur les interactions médicamenteuses sont limitées. Comme le métabolisme de

GLEEVEC est principalement assuré par l'isoenzymes 3A4 et que GLEEVEC est un inhibiteur

de l'isoenzyme 2D6, l'emploi concomitant de GLEEVEC et de médicaments appartenant aux

classes suivantes exige certaines précautions :

Tableau 12

Médicaments couramment employés chez les patients atteints de LMC

CYP3A4

CYP2D6

Inhibiteurs

Inducteurs

Substrats

Inhibiteurs

Substrats

Cyclosporine

Antifongiques

imidazolés

Antibiotiques

de la famille

des macrolides

Métronidazole

Antiépileptiques

Glucocorticoïdes

Rifampine

Millepertuis

Busulfan

Antagonistes

calciques

Cyclophosphamide

Cyclosporine

Doxorubicine

Épipodophyllotoxines

Glucocorticoïdes

Ifosphamide

Antifongiques

imidazolés

Antibiotiques de la

famille des

macrolides

(azithromycine,

clarithromycine,

érythromycine)

Inhibiteurs de la

pompe à protons

Acide rétinoïque

Rifampine

Antagonistes de la

sérotonine (5-HT

Vinca-alcaloïdes

Dextropropoxyphène

Doxorubicine

Quinidine

Vinca-alcaloïdes

Cyclophosphamide

Bêta-bloquants

Morphine

Oxycodone

Antagonistes de la

sérotonine (5-HT

Les valeurs moyennes de la C

et de l'ASC de la simvastatine (substrat de l'isoenzyme 3A4) ont

augmenté de 2 et 3,5 fois respectivement par suite de l'administration simultanée de GLEEVEC

et de simvastatine. Cette observation permet de penser que GLEEVEC inhibe l'isoenzyme 3A4.

L'emploi

simultané

GLEEVEC

substrats

l'isoenzyme

3A4 ayant

marge

thérapeutique étroite (p. ex., cyclosporine, pimozide) commande donc la prudence. (

voir la

section

EFFETS INDÉSIRABLES).

In vitro,

GLEEVEC inhibe l'activité de l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P

en concentration

comparable à celle qui inhibe l'isoenzyme 3A4. L’administration d’une dose biquotidienne de

400 mg d’imatinib a exercé un faible effet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol par

l’isoenzyme 2D6, les valeurs de la C

et de l’ASC de ce médicament ayant augmenté d’environ

23 %.

conséquent,

prudence

mise

lors

l’emploi

substrats

Page 36 de 98

l’isoenzyme 2D6 ayant une marge thérapeutique étroite, tel que le métoprolol. Il convient en

outre d’envisager la surveillance clinique des patients qui prennent GLEEVEC en association

avec du métoprolol.

Selon des données

in vitro

, GLEEVEC peut agir comme inhibiteur du CYP2C9, mais à des

concentrations plus élevées que celles qu’on s’attend à retrouver dans le plasma aux doses

recommandées. Cela dit, il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de

médicaments métabolisés par le CYP2C9 (p. ex., la warfarine).

raison

l’interaction

potentielle

entre

GLEEVEC

warfarine,

doit

surveiller

attentivement le RIN (rapport international normalisé) des patients qui doivent prendre de la

warfarine à titre d’anticoagulant, surtout lorsque la dose de GLEEVEC nécessite des ajustements.

Il convient alors d’examiner la possibilité d’administrer une héparine de faible poids moléculaire

ou une héparine non fractionnée.

In vitro

, GLEEVEC inhibe la voie métabolique de l’O-glucuronidation de l’acétaminophène avec

une valeur de Ki de 58,5 µmol/L. À la lumière des résultats

in vitro

, l’exposition générale à

l’acétaminophène devrait augmenter lorsque celui-ci est pris en concomitance avec GLEEVEC.

Une étude clinique a montré que l’administration concomitante de GLEEVEC (400 mg par jour

entre les jours 2 et 8) en présence d’une dose unique d’acétaminophène (1000 mg par jour le

jour 8)

chez

patients

atteints

n’a

modifié

pharmacocinétique

l’acétaminophène.

La pharmacocinétique de GLEEVEC n’a pas non plus été modifiée en

présence

d’une

dose

unique

d’acétaminophène.

Cependant,

n’existe

données

pharmacocinétique ou d’innocuité sur l’administration concomitante de GLEEVEC à des doses

supérieures à 400 mg par jour ni sur l’emploi prolongé concomitant d’acétaminophène et de

GLEEVEC. La PRUDENCE est donc recommandée chez les patients qui prennent GLEEVEC en

concomitance avec l’acétaminophène.

Interactions médicament-aliment

On n'a observé aucune différence cliniquement notable quant à l'absorption de GLEEVEC selon

que ce produit est pris avec des aliments ou à jeun. On doit éviter l’emploi concomitant de jus de

pamplemousse.

Interactions avec le mode de vie

Capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines

Des accidents de la route ont été rapportés chez des patients traités par GLEEVEC. Les patients

doivent être avisés que la prise de GLEEVEC peut causer des effets indésirables comme des

étourdissements, une vision trouble ou de la somnolence. On recommande donc la prudence aux

patients qui conduisent un véhicule ou utilisent de la machinerie.

Page 37 de 98

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

GLEEVEC doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement

des hémopathies malignes et/ou des sarcomes.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale pendant le repas et avec un grand verre

d’eau afin de minimiser le risque de malaises gastro-intestinaux. La dose de 400 mg ou de

600 mg doit être administrée 1 fois par jour, alors que la dose de 800 mg doit être administrée à

raison de 400 mg 2 fois par jour (le matin et le soir). Les données sur l’efficacité de la prise

quotidienne de 800 mg sont limitées.

Chez l'enfant, la dose est fonction de la surface corporelle (mg/m

). On peut administrer le

médicament 1 fois par jour ou diviser la dose quotidienne en 2 prises, une le matin et l'autre le

soir (

voir les sections

ESSAIS CLINIQUES

et

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE). On ne dispose d'aucunes données sur l'emploi de GLEEVEC chez les enfants de

moins de 2 ans atteints de LMC. Les données sur l’utilisation de GLEEVEC dans d’autres

indications chez les enfants sont très limitées, voire inexistantes.

Si le patient est incapable d'avaler les comprimés pelliculés, on peut les dissoudre dans un verre

d'eau ou de jus de pomme. Pour ce faire, on dépose le nombre voulu de comprimés dans le

volume de liquide approprié (environ 50 mL pour un comprimé à 100 mg et 200 mL pour un

comprimé à 400 mg),

puis on remue à l'aide d'une cuillère.

La suspension doit être bue

immédiatement après la dissolution du ou des comprimé(s). Les particules restées au fond du

verre une fois le liquide bu doivent également être redissoutes et ingérées.

Le traitement doit se poursuivre tant qu'il se révèle profitable pour le patient.

Si la posologie de GLEEVEC s'élève à 800 mg/jour, le patient adulte doit prendre le comprimé à

400 mg 2 f.p.j. afin de réduire l'exposition au fer.

Des mesures préventives doivent être envisagées avant un traitement par GLEEVEC chez les

patients exposés à un risque accru de syndrome de lyse tumorale (

voir la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

et la rubrique

Surveillance et essais de laboratoire).

Posologie recommandée et modification posologique

Leucémie myéloïde chronique

La posologie recommandée de GLEEVEC s'établit à 400 mg/jour chez les patients adultes ayant

récemment reçu un diagnostic de LMC ainsi que chez ceux qui sont atteints de LMC en phase

chronique. Elle est de 600 mg/jour en cas de LMC en phase d'accélération ou en crise blastique

chez les adultes. La posologie recommandée de GLEEVEC chez les enfants ayant récemment

reçu un diagnostic de LMC Ph+ s'établit à 340 mg/m

/jour (arrondie au 100 mg près, et d'un

maximum de 600 mg).

Page 38 de 98

En présence de LMC, on peut considérer de porter la dose de 400 mg/jour à 600 mg/jour ou à

800 mg/jour pendant la phase chronique chez les adultes, ou celle de 600 mg à 800 mg (en

2 prises de 400 mg/jour) chez les patients adultes en phase d'accélération ou en crise blastique en

l'absence d'effet indésirable grave, ou encore de neutropénie ou de thrombocytopénie grave non

liée à la leucémie dans les situations suivantes : évolution de la maladie (à n'importe quel

moment); impossibilité d’obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois

de traitement; impossibilité d’obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou

incapacité de maintenir la réponse hématologique et/ou cytogénétique.

Chez les patients atteints de LMC, il est essentiel de mesurer régulièrement la réponse au

traitement (

voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une surveillance étroite

s’impose lors de toute modification du traitement par l’imatinib (p. ex., réduction de la dose pour

cause d’effets indésirables).

Leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ (LLA Ph+)

La dose recommandée de GLEEVEC s’établit à 600 mg/jour lorsque administré comme agent

seul en phase d’induction de la thérapie chez les patients adultes qui ont récemment reçu un

diagnostic de LLA Ph+, ou chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ réfractaire ou en

rechute.

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

La dose recommandée de GLEEVEC est de 400 mg/jour chez les patients atteints de SMD/SMP.

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA ou MSAAHCNM)

La dose recommandée de GLEEVEC est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de

MSA ou de MSAAHCNM lorsque la mutation somatique D816V de c-Kit n’est pas décelable ou

lorsque l’état mutationnel de c-Kit est pas inconnu et que la réponse aux autres traitements n’est

pas satisfaisante.

Chez les patients atteints de MSA ou de MSAAHCNM en association avec une éosinophilie,

affection hématologique clonale liée au transcrit de fusion FIP1L1-PDGFR, une dose de départ

de 100 mg/jour est recommandée. En l’absence d’effets indésirables, une augmentation de la

dose, de 100 à 400 mg, peut être envisagée chez ces patients si la réponse au traitement est

insuffisante.

Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou leucémie chronique à éosinophiles (LCE)

La dose recommandée de GLEEVEC est de 100 mg/jour chez les patients atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la

réponse au traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables. Le traitement doit se

poursuivre tant qu'il se révèle profitable pour le patient.

Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)

La posologie recommandée de GLEEVEC est de 800 mg/jour chez les patients atteints de DFSP.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

malignes, inopérables et/ou métastatiques

La dose recommandée de GLEEVEC s’établit de 400 mg/jour à 600 mg/jour chez l’adulte atteint

de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques, selon le stade

Page 39 de 98

et l’évolution de la maladie. Dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales, on peut

envisager de porter la dose de 400 mg à 600 mg ou à 800 mg/jour chez les patients adultes en

l’absence d’effet indésirable si les évaluations révèlent une réponse insuffisante au traitement.

Traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales

La dose recommandée de GLEEVEC s'établit à 400 mg/jour dans le traitement adjuvant des

patients adultes qui présentent un risque intermédiaire à élevé de récidive à la suite d’une

résection complète de tumeurs stromales gastro-intestinales exprimant Kit (CD117). GLEEVEC

été administré pendant 1 an au cours de l’essai clinique. La durée optimale du traitement par

GLEEVEC demeure inconnue.

Aucune adaptation de la dose initiale de 400 mg/jour n’a été effectuée chez les patients atteints

d’une

tumeur

stromale

gastro-intestinale

présentant

légères

anomalies

fonction

hépatique.

Adaptation de la dose en cas d'hépatotoxicité ou d'autres réactions indésirables non

hématologiques au médicament

présence

réaction

indésirable

grave

médicament

touchant

système

hématologique (comme une hépatotoxicité grave ou une rétention liquidienne marquée), il faut

interrompre le traitement par GLEEVEC jusqu'à la disparition du problème. On peut reprendre le

traitement par la suite selon le cas, suivant la gravité de l'effet indésirable en cause.

En cas d'élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la LSN fixée par l'établissement de santé

ou du taux des transaminases hépatiques à plus de 5 fois la LSN fixée par l'établissement de

santé, il faut interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux de bilirubine soit inférieur à 1,5 fois

la LSN et le taux des transaminases inférieur à 2,5 fois la LSN. Chez l'adulte, on peut ensuite

reprendre l'administration de GLEEVEC à dose quotidienne réduite (p. ex., de 400 à 300 mg/jour

ou de 600 à 400 mg, ou de 800 à 600 mg). Dans ces mêmes circonstances, on peut réduire la dose

quotidienne chez l'enfant de 340 mg/m

/jour à 260 mg/m

/jour.

Adaptation de la dose en cas d’insuffisance hépatique

Les patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré doivent recevoir la dose

minimale efficace, soit 400 mg par jour, alors que les patients souffrant d’un dysfonctionnement

hépatique grave doivent amorcer le traitement à raison de 200 mg par jour. En l’absence de

toxicité grave, la dose peut être augmentée jusqu’à 300 mg par jour. La dose doit être réduite

chez les patients qui présentent un degré de toxicité inacceptable (

voir la section

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale

GLEEVEC et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative. Il a

toutefois été établi que l’exposition à l’imatinib est jusqu’à 2 fois plus élevée chez les patients

présentant

insuffisance

rénale

légère

(ClCr : 40-59 mL/min)

modérée

(ClCr : 20-

39 mL/min), et qu’il existerait un lien significatif entre la fréquence d’effets indésirables graves

et la présence d’une diminution de la fonction rénale.

Page 40 de 98

Jusqu’à présent, aucun essai clinique n’a permis d’établir l’innocuité et l’efficacité de GLEEVEC

chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il faut ainsi faire preuve de prudence lorsqu’on

administre GLEEVEC à des patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou

modérée et amorcer le traitement de ces patients à la dose minimale efficace recommandée de

400 mg/jour (

voir la section

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La dose

doit être réduite si elle est mal tolérée. Si le patient la tolère bien, la dose pourra être augmentée

en l’absence d’efficacité (

voir la section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Comme

l’emploi de la dose de 800 mg/jour n’a fait l’objet d’aucune étude chez les patients atteints d’une

insuffisance rénale modérée, on ne peut recommander l’administration d’une telle dose chez ces

patients. L’effet de GLEEVEC n’ayant pas été évalué chez les patients présentant une altération

de la fonction rénale grave (ClCr : < 20 mL/min) ou traités par hémodialyse, de ce fait, aucune

recommandation ne peut être formulée quant à l’administration de l’imatinib chez ces patients.

Réactions indésirables au médicament de nature hématologique

En présence de neutropénie ou de thrombocytopénie grave, il est recommandé de suspendre le

traitement

réduire

dose

conformément

instructions

figurent

dans

tableau suivant.

Adaptation de la dose en présence de neutropénie et de thrombocytopénie

MSA ou MSAAHCNM

en association avec une

éosinophilie et

SHE/LCE

s’accompagnant du

transcrit de fusion

FIP1L1-DGFRα (dose

de départ 100 mg)

NAN < 1,0 x10

et/ou

num. plaquettaire <

50 x 10

Suspendre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit

1,5 x10

/L et

la num. plaquettaire

75 x10

Reprendre le traitement à la dose antérieure (soit la dose

administrée avant la survenue de l’effet indésirable grave au

médicament).

LMC en phase

chronique (dose de

départ : 400 mg)

SMD/SMP, SHE/LCE

(à une dose de 400 mg)

ou tumeurs stromales

gastro-intestinales

(dose de départ : 400 mg

ou 600 mg)

LMC en phase

chronique chez l'enfant,

diagnostic récent

(posologie :

340 mg/m

/jour)

NAN* < 1,0 x 10

et/ou

num. plaquettaire

< 50 x 10

NAN < 1,0 x 10

et/ou

num. plaquettaire

< 50 x 10

Suspendre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit

1,5 x 10

et la num. plaquettaire > 75 x 10

Reprendre le traitement à raison de la dose de départ de 400 ou de

600 mg (soit la dose administrée avant la survenue de l’effet

indésirable grave au médicament).

Si le NAN retombe sous les 1,0 x 10

/L et/ou que la num.

plaquettaire redescend sous les 50 x 10

/L, suspendre le traitement

tel qu’on le décrit à l'étape 1 ci-dessus pour le reprendre ensuite à

une dose réduite (soit 300 mg si la dose de départ était de 400 mg,

ou 400 mg si la dose de départ était de 600 mg).

Suspendre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit > 1,5 x 10

et la num. plaquettaire > 75 x 10

Reprendre le traitement à la dose antérieure (soit la dose

administrée avant la survenue de l'effet indésirable grave au

médicament).

Si le NAN retombe sous les 1,0 x 10

/L et/ou que la num.

plaquettaire redescend sous les 50 x 10

/L, suspendre le traitement

tel qu’on le décrit à l'étape 1 ci-dessus pour le reprendre ensuite à

une dose réduite (soit 260 mg/m

/jour).

Page 41 de 98

LMC en phase

d'accélération et en crise

blastique et LLA Ph+

(dose de départ :

600 mg)

NAN < 0,5 x 10

et/ou

num. plaquettaire

< 10 x 10

S'assurer que la cytopénie est bien liée à la leucémie (ponction-

biopsie de moelle osseuse).

Si la cytopénie n'est pas liée à la leucémie, réduire la dose à

400 mg.

Si la cytopénie dure 2 semaines, abaisser la dose à 300 mg.

Si la cytopénie dure 4 semaines et n'est toujours pas liée à la

leucémie, suspendre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit

> 1 x 10

/L et la num. plaquettaire > 20 x 10

/L, puis reprendre le

traitement à raison de 300 mg.

DFSP

(à une dose de 800 mg)

NAN < 1,0 x 10

et/ou

num. plaquettaire

< 50 x 10

1. Suspendre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit > 1,5 x 10

/L et

la num. plaquettaire > 75 x 10

2. Reprendre le traitement avec GLEEVEC à 600 mg.

3. Si le NAN retombe sous les 1,0 x 10

/L et/ou que la num.

plaquettaire redescend sous les 50 x 10

/L, suspendre le traitement tel

qu’on le décrit à l'étape 1 ci-dessus pour le reprendre ensuite à une

dose réduite de 400 mg.

Survenant au moins un mois après la mise en route du traitement

* NAN : nombre absolu de neutrophiles

Dose oubliée :

Si le patient omet de prendre une dose, il ne doit pas prendre la dose manquante pour rattraper

son oubli, mais prendre la prochaine dose suivant l’horaire prescrit.

SURDOSAGE

Il y a peu d’expérience de l’emploi de doses supérieures aux doses thérapeutiques. Des cas isolés

de surdosage de GLEEVEC ont été signalés sous forme de rapports spontanés ou dans la

littérature. L’issue généralement rapportée dans ces cas a été l’amélioration ou le rétablissement.

En cas de surdosage, le patient doit être mis en observation et recevoir les soins appropriés.

Les cas de surdosage signalés à différentes plages de doses ont été les suivants:

Chez l’adulte :

Dose allant de 1200 à 1600 mg (durée variant entre 1 et 10 jours) : nausées, vomissements,

diarrhée,

éruption

cutanée,

érythème,

œdème,

enflure,

fatigue,

spasmes

musculaires,

thrombocytopénie, pancytopénie, douleur

abdominale, céphalées, diminution de l’appétit et

hausse des taux de bilirubine et de transaminases hépatiques. Dose variant de 1800 à 3200 mg

(maximum de 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, hausse du taux de CPK et

bilirubine,

douleurs

gastro-intestinales.

Dose

unique

6400 mg :

rapporte

dans

littérature le cas d’un

patient ayant présenté

des nausées, des vomissements, une douleur

Page 42 de 98

abdominale, une pyrexie, une enflure de la face, une diminution du nombre de neutrophiles et une

augmentation des taux de transaminases.

Dose unique de 8 à 10 g : des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été signalés.

Chez l’enfant :

Un garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, de la

diarrhée, et de l’anorexie; un autre garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 980 mg a

présenté une baisse du nombre de globules blancs et de la diarrhée.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

GLEEVEC (mésylate d'imatinib) est un inhibiteur des tyrosines-kinases, qui inhibe la tyrosine-

kinase de la protéine

bcr-abl

dans un système

in vitro,

cellulaire

,

ainsi qu'

in vivo

. Ce composé

inhibe

sélectivement

prolifération

lignées

cellulaires

porteuses

gène

bcr-abl

déclenche l'apoptose de ces cellules; il a les mêmes effets sur les cellules leucémiques prélevées

chez des patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de LMC ou de leucémie

lymphoblastique aiguë (LLA). Dans le cadre d'essais de formation de colonie menés

ex vivo

des échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse, l'imatinib a inhibé de façon sélective

les colonies porteuses du gène

bcr-abl

provenant de patients atteints de LMC.

In vivo,

l'imatinib inhibe la croissance tumorale des lignées myéloïdes murines transfectées avec

le gène

bcr-abl

, ainsi que celle de lignées leucémiques porteuses de ce gène prélevées chez des

patients atteints de LMC en crise blastique.

De plus, l'imatinib inhibe plusieurs récepteurs de la tyrosine-kinase, dont ceux du facteur de

croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α et PDGFR–β) et du facteur des cellules souches

(FCS); c-Kit), ainsi que les processus cellulaires dépendants de ces récepteurs.

In vitro

, l’imatinib

inhibe la prolifération des cellules de tumeurs stromales gastro-intestinales, qui expriment une

mutation activatrice de

Kit

, et déclenche l’apoptose de ces cellules.

L’activation constitutive des tyrosines-kinases Abl ou PDGFR à la suite d’une fusion avec

diverses protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en cause dans

la pathogenèse de plusieurs troubles, y compris les SMD/SMP, le SHE, la LCE et le DFSP.

L’activation constitutive de c-Kit ou de PDGFR a en outre été incriminée dans la pathogenèse de

la MS. L’imatinib inhibe les signaux et la prolifération des cellules qu’entraîne un dérèglement de

l’activité des tyrosines-kinases PDGFR, Kit et Abl.

Page 43 de 98

On a cerné plusieurs mécanismes de résistance dans le cadre d'essais

in vitro

menés sur des

lignées

cellulaires

porteuses

gène

bcr-abl

mécanismes

incluent,

notamment

l'amplification du gène

bcr-abl

et la surexpression de la glycoprotéine P possédant des propriétés

de résistance pléiotrope. La mutation ou l'amplification du gène

bcr-abl

ont également été mises

en cause dans des cas de rechute de la LMC au stade avancé.

La prévalence des mutations visant le domaine tyrosine-kinase du gène

abl

observée dans les

cohortes de patients atteints de LMC réfractaire varie d’une étude à une autre, reflétant selon

toute vraisemblance, les différences au chapitre de la période à laquelle les tests ont été faits, de

la durée de l’exposition à l’imatinib, de la sélection des patients et peut-être aussi de la nature et

de la sensibilité des techniques employées.

D’autres études devront être menées sur la pertinence clinique des mutations du domaine

tyrosine-kinase du gène

abl

aux chapitres du pronostic et de la prise en charge des patients

atteints de LMC. Il est probable que ces mutations auront divers phénotypes cliniques, et que

certaines seront sensibles à des doses plus élevées d’imatinib, en fonction de la CI

de la

mutation, tandis que d’autres nécessiteront l’adoption de stratégies thérapeutiques différentes.

D’après les résultats d’expériences

in vitro

menées récemment, certaines mutations demeurent

sensibles à de fortes doses de GLEEVEC, tandis que d’autres mutants ne répondent pas à

l’exposition

doses

croissantes

produit.

Cette

observation

peut

témoigner

mécanismes de résistance indépendants de la kinase, voire du gène

bcr-abl

On peut classer les éventuels mécanismes de résistance connus à ce jour dans les deux grandes

catégories suivantes : ceux qui supposent la réactivation du gène

bcr-abl

et pour lesquels la

prolifération cellulaire dépend toujours de la voie de signalisation du gène

bcr-abl

, et ceux où la

protéine

bcr-abl

toujours

maintenue

inactivée

GLEEVEC,

mais

voies

signalisations alternatives deviennent alors activées. Si la résistance primitive à GLEEVEC

semble dans la plupart des cas liée à l’amplification du gène

bcr-abl

, la résistance secondaire

(autrement dit, perte de la réponse ou la reprise de l’évolution de la maladie) semble dépendre de

l’apparition de mutations sur le gène

bcr-abl

(voir ci-dessous) :

Mécanismes de résistance à l’imatinib actuellement connus

Mécanismes dépendants du gène bcr-abl

(cellules dépendantes des signaux du gène bcr-abl)

Mécanismes indépendants du gène bcr-abl

(gène bcr-abl demeure inactivé)

Amplification du gène

bcr-abl

Activation des voies de signalisation en aval du gène

bcr-abl

Mutations du gène

bcr-abl

empêchant la liaison entre la

protéine

bcr-abl

et l’imatinib

Évolution clonale avec apparition de nouvelles

anomalies chromosomiques

Efflux d’imatinib par la glycoprotéine P associée à la

résistance pléiotrope

Activation de voies leucémogènes sans rapport avec le

gène

bcr-abl

Liaison de l’imatinib à des protéines (p. ex., α

glycoprotéine acide circulante)

L’utilité clinique de la détection de ces mutations reste à prouver. En effet, ces mutations ont été

décrites chez des patients traités par GLEEVEC qui ne montraient aucun signe d'évolution de la

maladie. Par ailleurs, la démarche à adopter en cas de résistance sera différente selon le stade de

Page 44 de 98

la LMC, et ce, indépendamment du traitement. En outre, la prévalence d’une résistance clinique

et moléculaire est beaucoup plus grande chez les patients atteints de LMC en crise blastique ou

en phase d’accélération, que chez ceux dont la maladie est en phase chronique.

Pharmacocinétique

On a étudié le comportement pharmacocinétique de GLEEVEC à des doses allant de 25 à

1 000 mg chez 591 patients et 33 volontaires sains.

Absorption :

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib administré sous forme de gélule s'établit à

98 %. Le coefficient de variation de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques

d'imatinib se situe entre 40 et 60 %, suite à l'administration par voie orale. L'administration de

GLEEVEC avec un repas riche en lipides se traduit par une réduction du taux d'absorption

(réduction de 11 % de la concentration maximale [C

] et retard de 1,5 h du t

) accompagnés

d'une petite réduction de l'ASC (7,4 %), comparativement aux paramètres observés après la prise

à jeun.

Distribution :

D'après les expériences menées

in vitro

, l'imatinib, à des concentrations cliniquement valables, se

lie aux protéines plasmatiques, surtout à l'albumine et à l'α

-glycoprotéine acide, dans une

proportion d'environ 95 % et n’a que peu d'affinité pour les lipoprotéines.

D'après les

expériences menées

in vitro

, le

métabolite actif CGP74588, a présenté à des

concentrations

cliniquement

valables,

propriétés

liaison

protéiniques

similaires

l’imatinib.

Métabolisme :

L'isoenzyme 3A4 du cytochrome P

est la principale enzyme responsable du métabolisme de

l'imatinib. D'autres isoenzymes, dont le 1A2, le 2D6, le 2C9 et le 2C19, jouent un rôle mineur

dans le métabolisme de cet agent.

Le principal métabolite actif présent dans la circulation chez l'être humain est un dérivé N-

déméthylé de la pipérazine, produit surtout par l'isoenzyme 3A4.

In vitro

, ce métabolite s'est

révélé d'une efficacité comparable à celle du composé d’origine. L'ASC plasmatique relative au

métabolite correspond à environ 15 % de l'ASC relative à l'imatinib et la demi-vie terminale

s’établit à environ 40 heures à l’état d’équilibre. La liaison protéinique sérique du métabolite

CGP74588 N-déméthylé s’est révélée être comparable à celle du composé d’origine tant chez les

volontaires sains que chez les patients atteints de LMC, et ce malgré une variabilité de la

distribution sanguine et de la liaison protéinique parmi les patients atteints de LMC. Il s’est avéré

certains

patients

atteints

avaient

fraction

libre

deux

composés

significativement élevée, résultant en un recaptage plus élevé de ces deux composants par les

cellules sanguines.

Lors d’une étude de phase I, l’administration d’une dose quotidienne a entraîné une accumulation

de 4 à 7 fois du métabolite CGP74588 à l’état d’équilibre, qui était plus importante que celle du

composé d’origine (

voir la section

Comportement pharmacocinétique de l'imatinib dans le

Page 45 de 98

plasma

ci-après

). Cela pourrait tenir au

fait

que le taux de transformation du métabolite

CGP74588 dans les hépatocytes humains est 53 % plus faible que celui de GLEEVEC. La

clairance métabolique réduite du CGP74588 semble être confirmée par des expériences

in vitro

révèlent

métabolite

possède

affinité

moins

grande

pour

l’isoenzyme

3A4 comparativement au STI571.

Excrétion :

Suite

récupération

(des)

composé(s)

suivant

prise

orale

d'une

dose

d'imatinib

radiomarquée au carbone 14, environ 81 % de la dose administrée est éliminée au cours des

7 jours qui suivent dans les fèces (68 % de la dose) et les urines (13 % de la dose). Environ 25 %

de la dose d'imatinib administrée est récupérée sous forme inchangée (5 % dans les urines, 20 %

dans les fèces), la portion restante étant des métabolites.

Comportement pharmacocinétique de l'imatinib dans le plasma :

Chez des volontaires sains qui avaient reçu de l'imatinib par voie orale, la demi-vie (t

d'environ 18 heures incite à penser que la prise d'une seule dose par jour est appropriée. On a

analysé le profil pharmacocinétique de l'imatinib dans le plasma chez des patients atteints de

LMC un jour après l'administration du médicament, puis 7 ou 28 jours après celle-ci, alors que

les taux plasmatiques du médicament avaient atteint l'état d'équilibre. L'ASC moyenne augmente

de façon linéaire et proportionnelle à la dose administrée par voie orale pour l’éventail de doses

allant de 25 à 1 000 mg. L'administration de doses multiples n'a pas entraîné de modification du

comportement pharmacocinétique de l'imatinib, et l’accumulation du médicament est de 1,5 à

2,5 fois plus élevée à l’état d’équilibre lorsque GLEEVEC est administré une fois par jour.

L'influence du poids corporel sur l'élimination de l'imatinib est telle que l'on peut s'attendre à une

clairance moyenne de 8,5 L/h si le patient pèse 50 kg, et de 11,8 L/h s'il pèse 100 kg. Cette

fluctuation n'est pas jugée assez importante pour justifier l'adaptation de la dose au poids

corporel. Par ailleurs, le sexe du sujet est sans effet sur le comportement pharmacocinétique de

l'imatinib.

Populations particulières et états pathologiques :

Pédiatrie :

Au total, 31 enfants atteints de LMC en phase chronique (n = 15) ou en crise blastique (n = 4) ou

encore

leucémie

aiguë

(n = 12)

participé

essai

phase

comportant

augmentation de la dose. Cet essai n’a pas permis de déterminer la dose efficace chez l’enfant.

Les sujets qui y ont pris part avaient suivi de lourds traitements au préalable; 45 % d’entre eux

avaient reçu une greffe de moelle osseuse tandis que 68 % avaient reçu une polychimiothérapie.

Les sujets étant admissibles à une greffe de moelle osseuse ou les patients chez qui un diagnostic

avait récemment été posé n’ont pas été admis. L’âge médian des participants était de 14 ans

(éventail de 3 à 20 ans). Parmi les 31 patients, 12 étaient âgés de 3 à 11 ans au début de l’étude,

17 avaient de 12 à 18 ans, et seulement 2 avaient franchi le cap des 18 ans. Ces sujets ont reçu

GLEEVEC

doses

260 mg/m

/jour

(n = 6),

340 mg/m

/jour

(n = 11),

440 mg/m

/jour (n = 8) et de 570 mg/m

/jour (n = 6). L’établissement de la dose en fonction de la

surface corporelle s’est traduit chez certains par la prise d’une dose supérieure à la dose

thérapeutique recommandée chez l’adulte. La portée d’une telle pratique sur l’innocuité chez

l’enfant est limitée.

Page 46 de 98

Tout

comme

chez

l’adulte,

l’imatinib

été

rapidement

absorbé

chez

l'enfant

après

administration par voie orale, tant lors des études de phase I que de phase II. Chez les enfants

ayant reçu des doses de 260 et de 340 mg/m

/jour, l’exposition à l’imatinib a été similaire à celle

des adultes traités à des doses de 400 et de 600 mg, respectivement, bien que cette conclusion soit

fondée sur un échantillon restreint. À la dose de 340 mg/m

/jour, l’aire sous la courbe en

24 heures (ASC

0-24 h

) au 8

jour témoignait d’une accumulation du médicament 1,7 fois plus

élevée qu’au premier jour après une administration répétée d’une dose quotidienne unique. Tout

comme chez l’adulte, les paramètres pharmacocinétiques différaient considérablement d’un sujet

à un autre et le coefficient de variation de l’ASC

0-24 h

, se situait entre 21 % (260 mg/m

/jour) et

68 % (570 mg/m

/jour). L’ASC n’a pas augmenté proportionnellement à la dose dans l’éventail

posologique étudié. La contribution du métabolite actif CGP74588 à l’ASC de l’imatinib était

d’environ 20 %. La clairance plasmatique totale se situe aux environs de 8 à 10 L/h à l’état

d’équilibre. L'ASC plasmatique de l'imatinib est significativement plus faible (

p

= 0,02) chez les

enfants de 2 à <12 ans (29,3 µg*h/mL) que chez les patients de 12 à < 20 ans (34,6 µg*h/mL).

Toutefois, cette différence entre les deux groupes d'âge ne semble pas significative sur le plan

clinique, ne s'élevant qu'à 15 % (moyenne géométrique de 29,3 chez les enfants par rapport à

34,6 chez les adolescents). Dans les 2 groupes d'âge, l'exposition selon l'ASC correspond aux

valeurs d'ASC

(0-24 h)

observées chez l'adulte, soit entre 24,8 et 39,7 µg*h/mL, moyennant des

doses quotidiennes de 400 mg et de 600 mg, respectivement.

Gériatrie :

D'après les résultats d'une analyse démographique du comportement pharmacocinétique, l'âge du

patient influence légèrement le volume de distribution de l'imatinib (augmentation de 12 % chez

patient

âgé

plus

65 ans).

portée

clinique

cette

variation

n'est

jugée

significative.

Insuffisance hépatique :

Dans le cadre d’une étude menée chez des patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique

léger ou modéré (Tableau 13), l’exposition moyenne à l’imatinib (ASC normalisée en fonction de

la dose) n’a pas différé de manière significative comparativement aux patients dont la fonction

hépatique était normale. Il y avait une tendance à l’augmentation de l’exposition au médicament

chez les patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique grave (hausse d’environ 45 % par

rapport aux patients dont la fonction hépatique était normale). Dans le cadre de cette étude, la

dose

pouvait

atteindre

500 mg

jour

chez

patients

atteints

d’un

dysfonctionnement

hépatique léger, 400 mg par jour en présence d’une affection modérée et 300 mg par jour chez les

patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique grave.

Au cours de l’étude, 29 % des patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique grave ont

présenté des effets indésirables graves à la dose de 100 mg, 60 %, à la dose de 200 mg et 50 %, à

la dose de 300 mg (

voir les sections

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

et

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION).

Page 47 de 98

Tableau 13

Classification du dysfonctionnement hépatique

Dysfonctionnement hépatique

Épreuves de la fonction hépatique

Léger

Bilirubine totale : = 1,5 LSN

ASAT :

>

(peut

être

normal

<

bilirubine totale est > LSN)

Modéré

Bilirubine totale : > 1,5 à 3,0 LSN

ASAT : tout taux

Grave

Bilirubine totale : > 3 à 10 LSN

ASAT: tout taux

LSN = limite supérieure de la normale fixée par l’établissement

ASAT = aspartate-aminotransférase

Insuffisance rénale :

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par le rein en quantité significative.

Lors d’une étude menée auprès de patients présentant divers degrés d’atteinte rénale (légère,

modérée ou grave – voir le Tableau 14 ci-dessous pour la classification des degrés d’atteinte

rénale), l’exposition moyenne à l’imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) a été entre

1,5 et 2 fois plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale, ce qui

correspondait à une élévation du taux plasmatique de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine à

laquelle l’imatinib se lie fortement. Il a été observé qu’il existait un lien entre la fréquence

d’effets indésirables graves et la présence d’une atteinte rénale (

p

= 0,0096). Lors de cette étude,

les patients atteints d’une insuffisance rénale légère ont reçu une dose quotidienne de 800 mg, et

une dose quotidienne de 600 mg a été administrée chez les patients qui présentaient une

insuffisance rénale modérée. Compte tenu du nombre restreint de patients admis, l’emploi de la

dose de 800 mg n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. De

même, seulement 2 patients ayant une atteinte rénale grave ont participé à l’étude, au cours de

laquelle ils ont reçu une faible dose (100 mg) du médicament; et aucune dose plus élevée n’a été

administrée chez ces patients. Aucun patient hémodialysé n’a été admis à l’étude. Étant donné

que l’on dispose de données insuffisantes sur l’effet de GLEEVEC chez les patients présentant

une altération rénale grave ou traités par hémodialyse, aucune recommandation ne peut être

formulée quant à l’administration de l’imatinib chez ces patients. Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on administre GLEEVEC à des patients présentant une atteinte rénale légère ou modérée

et il faut amorcer le traitement de ces patients à la dose minimale efficace recommandée de

400 mg/jour. La dose doit être réduite si elle est mal tolérée. Si le patient la tolère bien, la dose

pourra être augmentée en l’absence d’efficacité. Comme l’emploi de la dose de 800 mg/jour n’a

fait l’objet d’aucune étude chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, on ne peut

recommander l’administration d’une telle dose chez ces patients (

voir les sections

EFFETS

INDÉSIRABLES,

POSOLOGIE

ADMINISTRATION

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS).

Page 48 de 98

Tableau 14

Classification des degrés d’atteinte rénale

Insuffisance rénale

Exploration fonctionnelle

rénale

Légère

ClCr = 40-59 mL/min

Modérée

ClCr = 20-39 mL/min

Grave

ClCr = < 20 mL/min

ClCr = Clairance de la créatinine

Interactions médicamenteuses :

Inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 :

L'administration simultanée de GLEEVEC et d'une seule dose

de kétoconazole (inhibiteur de l'isoenzyme 3A4) à des sujets sains a entraîné une augmentation

significative de l'exposition à l'imatinib (augmentation moyenne de la C

et de l'ASC de 26 et

40 % respectivement) (

voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Substrats de l'isoenzyme 3A4 :

Les valeurs moyennes de la C

et de l'ASC de la simvastatine

(substrat de l'isoenzyme 3A4) ont augmenté de 2 et de 3,5 fois respectivement par suite de

l'administration simultanée d'imatinib et de simvastatine; cette observation indique que l'imatinib

inhibe l'isoenzyme 3A4 (

voir la section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inducteurs de l'isoenzyme 3A4 :

L’administration de rifampine à raison de 600 mg/jour pendant

8 jours, suivie d’une seule dose de 400 mg de GLEEVEC a multiplié par 3,8 (IC à 90 % : 3,5-4,3)

clairance

dose

orale

d’imatinib

chez

14 volontaires

adultes

bonne

santé.

L’administration de rifampine a également abaissé les valeurs moyennes de la C

, de l’ASC

24 h

et de l’ASC

de GLEEVEC, de 54, 68 et 74 %, respectivement par rapport à un traitement

par GLEEVEC sans ajout de rifampine. Il convient donc d’envisager le recours à d’autres agents

thérapeutiques présentant un potentiel d’induction enzymatique moindre lorsque l’emploi de la

rifampine

d’un

autre

inducteur

l’isoenzyme 3A4 est

indiqué

voir

la

section

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Études in vitro de l'inhibition du cytochrome P

450

:

L'étude de microsomes hépatiques humains a

permis de constater que l'imatinib est un puissant inhibiteur compétitif des isoenzymes 2C9, 2D6,

3A4/3A5,

comme

l'indiquent

constantes

d'inhibition

dissociation

complexes

enzyme-inhibiteur

de 27, 7,5 et 8 μM respectivement.

est probable que l'emploi de

l'imatinib cause l'augmentation de la concentration sanguine des médicaments qui sont des

substrats

isoenzymes

2C9,

2D6 et

3A4/3A5 (

voir

la

section

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Garder GLEEVEC à la température ambiante (de 15 à 30

C). Protéger les comprimés de

l’humidité.

Page 49 de 98

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

GLEEVEC (mésylate d’imatinib) en comprimés dosés à 100 mg :

Chaque comprimé contient 100 mg d’imatinib (sous forme cristalline bêta de mésylate) ainsi que

ingrédients

inactifs

suivants : cellulose

(microcristalline),

crospovidone,

hydroxypropylméthylcellulose,

silice

colloïdale,

stéarate

magnésium.

L’enveloppe

comprimé contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, de l’oxyde de fer (rouge), de l’oxyde de

fer (jaune), du polyéthylène glycol, et du talc.

GLEEVEC (mésylate d’imatinib) en comprimés dosés à 400 mg

Chaque comprimé contient 400 mg d’imatinib (sous forme cristalline bêta de mésylate) ainsi que

ingrédients

inactifs

suivants : cellulose

(microcristalline),

crospovidone,

hydroxypropylméthylcellulose,

silice

colloïdale

stéarate

magnésium.

L’enveloppe

comprimé contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, de l’oxyde de fer (rouge), de l’oxyde de

fer (jaune), du polyéthylène glycol et du talc.

Présentation

Les comprimés sécables GLEEVEC (mésylate d'imatinib) dosés à 100 mg sont offerts en boîtes

de 6, 12 et 18 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

Les comprimés GLEEVEC (mésylate d'imatinib) dosés à 400 mg sont offerts en boîtes de 1, 3 et

9 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

Les comprimés sécables GLEEVEC (mésylate d'imatinib) dosés à 400 mg sont offerts en boîtes

de 1, 3 et 9 plaquettes alvéolées contenant 10 comprimés chacune.

Page 50 de 98

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

mésylate d'imatinib

Nom chimique :

(méthanesulfonate de 4-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)méthyl]-N-[4-méthyl-3-

[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phényl]benzamide)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

O . CH

, 589,7

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Poudre blanche ou blanchâtre pouvant être teintée de brun ou de jaune

Solubilité :

Très soluble ou librement soluble dans l'eau et les solutions aqueuses

de faible pH. La solubilité diminue à mesure que le pH du tampon

aqueux augmente (éventail de 5,5 à 8,0); insoluble à pH élevé (8,0).

PH :

Le pH d'une solution aqueuse à 1 % est d'environ 5,5.

Point de fusion :

210-220

C (sous forme cristalline bêta)

pKa :

7,8; 3,8 et 3,3

Coefficient de

distribution :

> 100 (n-octanol/solution

tampon

phosphate

6,8 moyen

37 ± 1

C) Log D = 3,5

Page 51 de 98

ESSAIS CLINIQUES

Leucémie myéloïde chronique

Cas nouvellement diagnostiqués (adultes)

On a mené un essai multinational et multicentrique ouvert de phase III à répartition aléatoire,

auquel ont pris part des adultes chez qui un diagnostic de LMC avait récemment été posé. Cet

essai visait à comparer GLEEVEC à un traitement d’association par l’interféron alfa et la

cytarabine (IFN + Ara-C). Les patients démontrant une absence de réponse (absence de réponse

hématologique complète [RHC] après 6 mois, augmentation du nombre de globules blancs ou

absence de réponse cytogénétique majeure [RCM] après 24 mois), ou qui ont cessé d’y répondre

(perte de la RHC ou de la RCM), ou encore qui présentaient une grave intolérance au traitement

ont été autorisés à passer dans l’autre groupe de traitement.

Les sujets du groupe GLEEVEC ont reçu 400 mg/jour. Des augmentations de la dose de 400 à

600 mg par jour, puis de 600 à 800 mg par jour étaient permises. Les sujets bénéficiant du

traitement d’association INF + Ara-C ont reçu une dose cible d’IFN de 5 MU/m

/jour par voie

sous-cutanée. Ils ont aussi reçu de la cytarabine (Ara-C) par voie sous-cutanée à raison de

20 mg/m

/jour pendant 10 jours chaque mois, jusqu’à ce qu’une réponse cytogénétique complète

(RCC) soit observée

et confirmée par 2 analyses cytogénétiques consécutives effectuées

intervalles d’au plus 3 mois. Au cours de cet essai, un traitement préalable par l’hydroxyurée

avait permis de ramener au moins 80 % des patients à des conditions de base. Le nombre médian

de globules blancs est passé de 90 x 10

/L au moment du diagnostic à 19 x 10

/L. De plus, on a

autorisé l’administration concomitante d’hydroxyurée durant les 6 premiers mois de l’essai chez

44,6 et 74,3 % des patients recevant GLEEVEC et le traitement d’association respectivement,

afin de maintenir le nombre de globules blancs en deçà de 20 x 10

Au total, 1 106 patients provenant de 177 centres dans 16 pays ont été répartis de façon aléatoire

entre les 2 groupes de traitement (soit 553 dans chaque groupe). Les 2 groupes présentaient

sensiblement les mêmes caractéristiques au départ. L’âge médian des sujets était de 51 ans

(éventail de 18 à 70 ans), et 21,9 % des participants étaient âgés de 60 ans ou plus. L’échantillon

se composait à 59 % d’hommes et à 41 % de femmes; 89,9 % des sujets étaient de race blanche et

4,7 %, de race noire. Selon les données issues d’une analyse réalisée 7 ans après l’admission du

dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention a été de 82 mois dans le

groupe recevant GLEEVEC et de 8 mois dans celui recevant le traitement d’association par

l’IFN et l’Ara-C. Au total, 60% des patients recevant GLEEVEC après répartition aléatoire,

poursuivaient toujours le traitement de première intention. Dû au fait que ces patients ont

abandonné le traitement ou sont passés dans l’autre groupe de traitement, seulement 2% des

patients

chez

sort

avait

assigné

traitement

d’association

l’IFN

l’Ara-C

poursuivaient toujours le traitement de première intention. Le retrait du consentement (13,7 %)

était le motif d’abandon du traitement de première intention invoqué le plus souvent dans le

groupe recevant l’IFN et l’Ara-C. Parmi les patients passés à GLEEVEC (360/553), les raisons

ayant motivé le changement de médicament ont été l’intolérance au traitement (N = 145; 40,3%),

l’absence de réponse (N = 97; 27,0 %), l’évolution de la maladie (N = 77; 21,4 %) et le refus du

patient de continuer à recevoir l’association IFN + Ara-C (N = 41; 11,4 %).

Page 52 de 98

La survie sans évolution constituait le principal paramètre d’efficacité de cet essai. L’évolution

était définie par la survenue de l’une ou l’autre des manifestations suivantes : évolution de la

maladie vers la phase d’accélération ou la crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCM,

ou augmentation du nombre de globules blancs malgré un traitement approprié chez les patients

n’obtenant pas de RHC. Les principaux paramètres secondaires étaient la RCM, la RHC,

l’évaluation de la maladie résiduelle minimale (réponse moléculaire), le délai avant la survenue

de la phase d’accélération ou de la crise blastique, la survie et la qualité de vie. Les données

concernant la réponse au traitement sont présentées au Tableau 15.

Tableau 15

Réponse au cours de l'étude portant sur des cas de LMC nouvellement

diagnostiqués (traitement de première intention) (données de 84 mois)

Meilleurs taux de réponse

GLEEVEC

n = 553

IFN + Ara-C

n = 553

Réponse hématologique

1

Complète – n (%)

534 (96,6)*

313 (56,6)*

[IC à 95 %]

[de 94,7 à 97,9]

[de 52,4 à 60,8]

Réponse cytogénétique

2

Majeure – n (%)

472 (85.4)*

93 (16,8)*

[IC à 95 %]

[82.1, 88.2]

[de 13,8 à 20,2]

Non confirmée

3

490 (88,6)*

129 (23,3)*

Complète – n (%)

413 (74.7)*

36 (6.5)

[IC à 95 %]

[70.8, 78.3]

[4.6, 8.9]

Non confirmée

456 (82.5)*

64 (11.6)*

Réponse moléculaire

4

Majeure après 12 mois (%)

Majeure après 24 mois (%)

s.o.

p

< 0,001; méthode exacte de Fisher

Critères de la réponse hématologique (confirmation de toutes les réponses après

4 semaines) :

Num. leucocytaire < 10 x 10

/L, num. plaquettaire < 450 x 10

/L, % regroupé de myélocytes et de métamyélocytes dans le sang

périphérique < 5 %, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang périphérique, % de basophiles < 20 %,

absence d'atteinte extramédullaire.

Critères de la réponse cytogénétique : Réponse complète (disparition du ch. Ph dans les cellules médullaires à la métaphase ou

partielle (1-35 %)).

La réponse cytogénétique non confirmée étant fondée sur une analyse cytogénétique unique de la moelle osseuse, il est possible

qu’une réponse cytogénétique moins importante soit observée au moment d’une analyse subséquente de la moelle osseuse chez

les patients ayant présenté une réponse cytogénétique complète ou partielle non confirmée.

Critères de la réponse moléculaire majeure : Dans des échantillons de sang périphérique, diminution d’au moins 3 logarithmes

de la quantité de transcrits bcr-abl (mesurée en temps réel par épreuve quantitative de transcriptase inverse-amplification en chaîne

par polymérase [RT-PCR]) par rapport à des valeurs initiales normalisées.

Sans objet. Données insuffisantes – seulement 2 patients avec échantillons.

Pour l’analyse des résultats du traitement à long terme, les patients qui avaient reçu GLEEVEC

après répartition aléatoire ont été comparés à ceux chez qui le sort avait assigné le traitement

d’association par l’IFN et l’Ara-C. Les patients qui étaient passés dans l’autre groupe de

traitement avant la survenue d’une évolution de la maladie n’ont pas été dénombrés au moment

de la permutation, et les manifestations observées chez ces patients après le changement ont été

attribuées au traitement préalablement assigné lors de la répartition aléatoire.

Page 53 de 98

Au terme d’un suivi de 7 ans, 93 (16,8 %) des sujets du groupe GLEEVEC avait connu une

évolution de la maladie s’étant manifesté de l’une des façons suivantes : évolution vers la phase

d’accélération ou la crise blastique (37 [6,7 %]), perte de la RCM (31 [5,6 %]), perte de la RHC

ou augmentation du nombre de globules blancs (15 [2,7 %]) et décès non liés à la LMC

(10 [1,8 %]). Par ailleurs, on a fait état de 165 (29,8 %) cas d’évolution de la maladie dans le

groupe IFN + Ara-C, dont 130 sont survenus pendant le traitement de première intention par

l’association médicamenteuse. Dans ce groupe, les manifestations étaient réparties comme suit :

évolution vers la phase d’accélération ou la crise blastique (61 [11 %]), perte de la RCM

(31 [5,6 %]),

perte

(46 [8,3 %]),

augmentation

nombre

globules

blancs

18 [3,3 %]) et décès non liés à la LMC (5 [0,9 %]).

Le taux estimé de survie sans évolution de la maladie à 84 mois s’est établi à 81,2 % (IC à 95 % :

78-85) dans le groupe GLEEVEC et à 60,6 % (IC à 95 % : 56-65) dans le groupe IFN et Ara-C

p

< 0,001) (Figure 1).

La proportion estimée des patients chez qui la maladie n’a pas évolué vers la phase d’accélération

ou la crise blastique après 84 mois était significativement plus élevée dans le groupe GLEEVEC

que dans le groupe IFN et Ara-C (92,5 % [IC à 95 % : 90-95]

versus

85,1 % [IC à 95 % : 82-89];

p

< 0,001, respectivement) (Figure 2).

Figure 1

Délai avant l’évolution (Principe de l’analyse en intention de traiter)

% sans évolution

Mois après la répartition aléatoire

INF et Ara-C

Gleevec

Page 54 de 98

Figure 2

Délai avant l’évolution vers la phase d’accélération ou la crise blastique

(Principe de l’analyse en intention de traiter)

Au total, 71 (12.8 %) et 85(15.4 %) patients sont décédés dans les groupes GLEEVEC et

IFN + Ara-C, respectivement. Après 84 mois, la survie globale estimée était de 86,4 % (IC à

95 % : 83-90) versus 83,3 % (IC à 95 % : 80-87) chez les sujets de ces groupes respectifs, répartis

de façon aléatoire (test stratifié de Mantel-Haenzel, p = 0,073;

p

= 0,065, test de Wilcoxon). La

probabilité de l’absence d’évolution de la maladie après 60 mois était de 95 % chez les patients

ayant obtenu une réponse cytogénétique complète accompagnée d’une réponse moléculaire

majeure

(diminution

d’au

moins

3 logs

transcrits

bcr-abl

mesurée

selon

l’épreuve

quantitative de transcriptase inverse-amplification en chaîne par polymérase [RT-PCR]) après

12 mois, comparativement à 89 % chez les patients ayant obtenu une réponse cytogénétique

complète, mais sans une réponse moléculaire majeure, et à 70 % chez les patients ne présentant

pas de réponse cytogénétique complète à ce point d’évaluation (

p

< 0,001).

Dans le cadre de cette étude, des augmentations de la dose de 400 à 600 mg par jour, puis de

600 à 800 mg par jour étaient permises. Après 42 mois de suivi, la moitié des patients qui avaient

augmenté leur dose en raison d’une absence de RHC après 3 mois, ont atteint une RHC par la

suite. Chez les 55 patients qui n’ont pas accru leur dose, 44 (80 %) ont également obtenu une

RHC. Six (50 %) des 12 patients dont l’évaluation indiquait une perte de RCM ou de RCC, ont

obtenu une RCM après une augmentation de la dose, et 12 (48 %) des 25 patients qui n’ont pas

augmenté leur dose ont également atteint une RCM. Onze patients ayant obtenu une RHC après

3 mois et une RCM après 12 mois avec une dose de 400 mg par jour ont eu une perte confirmée

(en moins de 4 semaines) de leur réponse cytogénétique. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont

augmenté leur dose jusqu'à 800 mg par jour, et 2 d’entre eux ont obtenu de nouveau une réponse

cytogénétique (l’une partielle, et l’autre complète, cette dernière ayant également été associée à

une réponse moléculaire), alors que des 7 patients qui n’ont pas augmenté leur dose, seulement

1 patient a recouvert une réponse cytogénétique complète. La proportion de certains effets

indésirables a été plus élevée chez les 40 patients qui avaient augmenté leur dose à 800 mg par

jour, comparativement à la population de patients observée avant l’augmentation de la dose

% sans évolution vers la phase

d’accélération ou la crise blastique

Mois après la répartition aléatoire

Gleevec

INF et Ara-C

Page 55 de 98

(n = 551). Ces effets indésirables plus fréquents incluaient les hémorragies gastro-intestinales, la

conjonctivite, la hausse du taux de transaminases ou de bilirubine, des toxicités hématologiques

(principalement

l’anémie

thrombocytopénie)

infections

voies

respiratoires

supérieures. D’autres effets indésirables à une fréquence inférieure ou égale ont été signalés.

s’est

servi

l’échelle

validée

d’évaluation

fonctionnelle

FACT-BRM

Functional

Assessment of Cancer Therapy – Biological Response Modifiers)

pour mesurer la qualité de vie.

Tous les

domaines ont été évalués. Les patients du groupe GLEEVEC ont obtenu une évaluation

significativement plus élevée que les sujets du groupe IFN et Ara-C. Les données sur la qualité

révélé

bien-être

physique,

fonctionnel

émotionnel

patients

sous

GLEEVEC a été

préservé durant le traitement.

Cas nouvellement diagnostiqués de leucémie myéloïde chronique chez l'enfant

On a admis 51 enfants qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et

n'avaient jamais été traités à un essai multicentrique ouvert de phase II réalisé au sein d'un seul

groupe de patients. Les sujets ont reçu GLEEVEC à raison de 340 mg/m

/jour, sans interruption

en l'absence de dose limite de toxicité. Le traitement par GLEEVEC procure une réponse rapide

chez les enfants atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, comme en témoigne la RHC de

80 % obtenue après 8 semaines de traitement. Parmi les patients chez lesquels on a pu effectuer

une évaluation cytogénétique (46/51), 72 % ont affiché une réponse cytogénétique complète

(RCC). De plus, on a observé une réponse cytogénétique partielle (RCP) dans 15 % des cas, ce

qui donne un taux de réponse cytogénétique majeure (RCM) de 87 %. La RCC s'est manifestée

en 3 à 10 mois chez la majorité des patients l'ayant obtenue; évalué selon la méthode de Kaplan-

Meier, le délai médian de réponse s'est établi à 5,6 mois. On a procédé à la mesure quantitative

(épreuve RT-PCR) des transcrits bcr-abl chez 15 des patients ayant obtenu une RCC; 6 (40 %)

d’entre eux ont atteints une réponse moléculaire majeure (dont 5, une réponse complète)

.

patients étaient autorisés à abandonner le traitement à l’étude au profit d’une autre forme

d’intervention, par exemple une greffe de cellules souches hématopoïétiques, option que l’on sait

curative. Une telle greffe a été pratiquée chez 31 enfants; 5 d’entre eux l’ont reçue pendant

l’étude, par suite de l’évolution de leur tumeur et 1 sixième s’est retiré de l’étude au cours de la

première semaine de traitement, pour recevoir une greffe environ 4 mois plus tard. Chez les

25 autres, la greffe a été a effectuée après l’abandon du traitement à l’étude, dont la durée

médiane a été de 9 (4 à 24) cycles de 28 jours. Parmi ces derniers, 13 (52 %) affichaient une RCC

et 5 (20 %), une RCP à la fin du traitement à l’étude.

Leucémie myéloïde chronique évoluée et en fin de phase chronique

On a mené 3 vastes essais multinationaux de phase II ouverts et non contrôlés, auxquels

participaient des patients porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+) atteints de LMC en phase

avancée, blastique ou d'accélération, de LMC en crise myéloblastique ou de LMC en phase

chronique réfractaires ou intolérants au traitement par l'interféron alfa (IFN). Environ 45 % des

patients étaient de sexe féminin et 6 %, de race noire. Dans les études cliniques, de 38 à 40 % des

participants avaient 60 ans ou plus et de 10 à 12 % des patients avaient 70 ans ou plus.

Phase chronique, échec du traitement par l'IFN :

Une dose de départ de 400 mg a été administrée

à 532 patients, qui ont été répartis dans 3 groupes en fonction de leur réponse au traitement par

Page 56 de 98

l'IFN administré précédemment : échec sur le plan hématologique (29 %), échec sur le plan

cytogénétique (35 %) ou intolérance à l’interféron (36 %). Ces patients avaient reçu l'IFN en

doses égales ou supérieures à 25 x 10

UI/semaine pendant une période médiane de 14 mois et

tous étaient atteints de LMC en fin de phase chronique dont le diagnostic remontait à 32 mois

(valeur médiane). Le taux de RCM (réponse complète et partielle, c’est-à-dire, présence du

chromosome Ph+ dans 0 à 35 % des cellules à la métaphase dans la moelle osseuse) constituait le

principal paramètre d'efficacité. La durée médiane du traitement s’est établie à 29 mois avec

81 % des patients qui ont été traités durant au moins 24 mois (durée maximale de 31,5 mois). Les

résultats relatifs à l’efficacité sont rapportés dans le Tableau 16. Pendant cet essai, on a observé

une RCM chez 65 % des patients; qui a été confirmée chez 59 % des sujets. On a obtenu une

RCC chez 48 % des patients; qui a été confirmée chez 38 % des sujets.

Phase d'accélération :

On a admis 235 patients atteints de LMC en phase d'accélération. Les

77 premiers patients admis ont reçu la dose de 400 mg, mais on a modifié le protocole par la suite

de sorte que la dose administrée aux 158 patients suivants était de 600 mg.

Le taux de réponse hématologique, défini par l'obtention d'une réponse hématologique complète,

l'absence de signes de la leucémie (c’est-à-dire, disparition des cellules blastiques de la moelle et

du sang, sans normalisation absolue du sang périphérique comme dans le cas d'une réponse

complète) ou le retour à la phase chronique, constituait le principal paramètre d'efficacité. La

durée médiane du traitement s’est établie à 18 mois avec 45 % des patients qui ont été traités

durant au moins 24 mois (durée maximale de 35 mois). On a obtenu une réponse hématologique

confirmée chez 72 % des patients (Tableau 16). Fait à remarquer, une RCM a également été

obtenue chez 27 % des patients; cette RCM a été confirmée chez 21 % des sujets. On a observé et

confirmé l’obtention d’une RCC chez 20 % et 16 % des patients respectivement. Chez les

patients qui recevaient la dose de 600 mg, les évaluations de la survie sans évolution et de la

survie globale 24 mois après le début de l'essai s'établissaient respectivement à 50 % et 66 %.

D'après les résultats de l'analyse multifactorielle, l'emploi de la dose de 600 mg a été lié à un

allongement du délai avant la progression, que la numération plaquettaire ait été ou non égale ou

supérieure à 100 x 10

/L, que la proportion de cellules sanguines immatures ait été ou non

inférieure à 15 % et que l'hémoglobinémie ait été ou non égale ou supérieure à 10 g/L.

Crise myéloblastique :

On a admis 260 patients atteints de LMC en crise myéloblastique, dont

165 (63 %) avaient fait l'objet d'une chimiothérapie visant la phase d'accélération ou la crise

blastique (« patients ayant déjà été traités »). Les 95 autres patients (37 %) n'avaient jamais été

traités (« patients non traités »). Les 37 premiers patients admis ont reçu la dose de 400 mg, mais

on a modifié le protocole par la suite de sorte que la dose administrée aux 223 patients suivants

était de 600 mg.

Le taux de réponse hématologique, défini soit par l'obtention d'une réponse hématologique

complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour à la phase chronique à partir des mêmes

critères considérés pendant l'essai qui portait sur la phase d'accélération, constituait le principal

paramètre 17 d'efficacité. La durée médiane du traitement s’est établie à 4 mois avec 21 % des

patients qui ont été traités durant au moins 12 mois, et 10 %, durant au moins 24 mois (durée

maximale de 35 mois). Une réponse hématologique a été observée chez 31 % des patients (chez

36 % des patients jamais traités auparavant et 22 % des patients ayant déjà été traités).

Page 57 de 98

Tableau 16

Réponse pendant les autres essais cliniques sur la LMC

Phase chronique

échec du tt par

l'IFN (n = 532)

400 mg

Phase

d'accélération

600 mg, n = 158

400 mg, n = 77

Crise

myéloblastique

600 mg, n = 223

400 mg, n = 37

% de patients (IC à 95 %)

Réponse hématologique

1

95 (de 92,3 à 96,3)

72 (de 65,3 à 69,2)

31 (de 25,2 à 36,8)

Complète (RHC)

Absence de signes de leucémie

(ASL)

Sans objet

Retour à phase chronique (RPC)

Sans objet

Réponse cytogénétique majeure

2

Non confirmée

Confirmée

Réponse cytogénétique complète

3

Non confirmée

Confirmée

65 (de 60,2 à 68,5)

59 (de 54,9 à 63,4)

48 %

38 %

27 (de 21,7 à 33, 4)

21 (de 16,2 à 27,1)

20 %

16 %

15 (de 11,2 à 20,4)

7 (de 4,5 à 11,2)

Critères de la réponse hématologique (confirmation de toutes les réponses après

4 semaines) :

RHC :

Essais

portant

phase

chronique

(num.

leucocytaire

<

10 x

num.

plaquettaire

<

450 x

/L, % regroupé

myélocytes

métamyélocytes

sanguins

< 5 %,

absence

cellules

blastiques

promyélocytes dans le sang, % de basophiles < 20 %, absence d'atteinte extramédullaire) et sur la LMC en phase

d'accélération et en crise blastique (nombre absolu de neutrophiles [NAN]  1,5 x 10

/L, num. plaquettaire > 100 x 10

absence de cellules blastiques dans le sang, % de cellules blastiques dans la moelle < 5 % et absence d'atteinte

extramédullaire)

ASL :

mêmes critères que pour la RHC sauf : NAN > 1 x 10

/L et num. plaquettaire > 20 x 10

/L (essais portant sur la LMC en

phase d'accélération et en crise blastique)

RPC :

% de cellules blastiques médullaires et sanguines < 15 %, % regroupé de cellules blastiques et de promyélocytes

médullaires et sanguins < 30 %, % de neutrophiles sanguins < 20 %, absence d'atteinte extramédullaire ailleurs que dans

la rate et le foie (essais portant sur la LMC en phase d'accélération et en crise blastique).

Critères de la réponse cytogénétique : la réponse majeure comprend les réponses complète (disparition du ch. Ph dans les cellules

médullaires à la métaphase) et partielle (présence du ch. Ph dans 1 à 35 % des cellules).

Réponse cytogénétique complète confirmée à la deuxième analyse cytogénétique des cellules de la moelle osseuse effectuée au

moins 1 mois après la première analyse.

Le délai médian d’obtention de la réponse hématologique a été de 1 mois.

On a évalué que chez les patients atteints de LMC en fin de phase chronique et dont le diagnostic

remontait à 32 mois (médiane), la RCM est demeurée soutenue durant 2 ans après son obtention

chez environ 87,8 % des patients. Après 2 ans de traitement, la maladie n’était pas entrée en

phase d’accélération ou en crise blastique chez environ 85,4 % des patients, et la survie globale

était évaluée à 90,8 % [plage de 88,3 à 93,2].

Dans les cas de LMC en phase d’accélération, la durée médiane de la réponse hématologique

s’est établie à 28,8 mois chez les patients qui avaient reçu la dose initiale de 600 mg (à 16,5 mois

après la prise de 400 mg,

p

= 0,0035). La RCM est demeurée soutenue durant 2 ans après son

obtention chez quelque 63,8 % des patients. La survie médiane a été de 20,9 mois [plage de

13,1 à 34,4] chez les patients traités à raison de 400 mg, et elle n’a pas encore été atteinte pour

être calculée chez ceux qui avaient reçu la dose de 600 mg (

p

= 0,0097). Quelque 46,2 % [plage

Page 58 de 98

de 34,7 à 57,7] et 65,8 % [plage de 58,4 à 73,3] des patients qui avaient respectivement reçu

400 et 600 mg de GLEEVEC étaient toujours en vie après 2 ans de traitement (

p

= 0,0088).

Dans les cas de LMC en crise blastique, la durée médiane de la réponse hématologique a été

évaluée à 10 mois. Cette réponse s’est maintenue durant 2 ans après son obtention initiale chez

environ 27,2 % [plage de 16,8 à 37,7] des patients. La survie médiane s’est établie à 6,9 mois

[plage de 5,8 à 8,6], et environ 18,3 % [plage de 13,4 à 23,3] de tous les patients en crise

blastique étaient toujours vivants 2 ans après le début de l’étude.

Leucémie lymphoblastique aiguë

LLA Ph+ nouvellement diagnostiquée :

GLEEVEC, lorsque administré comme agent seul lors de la phase d’induction au cours d’un essai

comparatif mené auprès de 55 patients âgés de 55 ans et plus ayant récemment reçu un diagnostic

de LLA Ph+ (ADE10), a montré un taux de rémission hématologique complète significativement

supérieur comparé à l’induction chimiothérapeutique (96,3 % vs 50 %;

p

= 0,0001).

Tableau 17

Effet de GLEEVEC chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de

LLA Ph+ (600 mg/jour)

Étude

ADE10

§

(étude comparative)

GLEEVEC

induction

CHIMIOTHÉRAPIE

induction

N (patients chez qui

la RHC était

évaluable)

RHC (%)

IC à 95 %

De 81 à 100

De 30 à 70

N (total)

SSM à 1 an (%)

SG à 1 an (%)

RHC = réponse hématologique complète

SSM = survie sans maladie

SG = survie globale

p

< 0,01

après l’induction (La rémission complète a été attribuable au traitement d’induction dans

les 2 groupes.)

Page 59 de 98

Rechute de la LLA Ph+ ou LLA Ph+ réfractaire :

Au cours de l’étude 0109, où GLEEVEC a été administré dans des cas de rechute de la LLA Ph+

ou de LLA Ph+ réfractaire, 43 patients ont reçu une dose initiale de 600 mg et 3 patients, une

dose initiale de 400 mg.

Les résultats obtenus chez les 3 patients ayant reçu la dose initiale de 400 mg/jour ont démontré

que cette dose ne suffisait pas à obtenir une réponse hématologique dans les cas de rechute de la

LLA Ph+ ou de LLA Ph+ réfractaire.

Tableau 18

Effet de GLEEVEC en présence d’une rechute de la LLA Ph+ ou d’une

LLA Ph+ réfractaire (600 mg/jour)

Étude de phase II (0109)

(N = 46)

1

N (%)

Réponse hématologique confirmée

12 (26,1)

4 (8,7)

1 (2,2)

7 (15,2)

Réponse cytogénétique confirmée

Réponse majeure

12 (26,1)

Réponse complète

7 (15,2)

Réponse partielle

5 (10,9)

1

43/46 patients présentaient une rechute de LLA Ph+ ou une LLA Ph+ réfractaire.

ASL = aucun signe de leucémie

RHC = réponse hématologique complète

RPC = retour à la phase chronique

Le délai médian d’obtention d’une réponse hématologique s’est établi à 1 mois.

La durée médiane de la réponse hématologique s’est établie à 3,42 mois.

Le délai médian précédant l’évolution de la maladie chez les patients ayant reçu une dose initiale de 600 mg s’est établi à 2,56 mois.

Myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

Une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) a été menée sur GLEEVEC

chez

des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR et

mettant en péril la vie du patient. Cette étude a inclus 7 patients, âgés de 20 à 86 ans, atteints de

SMD/SMP et traités par GLEEVEC

à 400 mg/jour. Les cas de 24 autres patients, âgés de 2 à

79 ans, et eux aussi atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 12 études de cas et une étude

clinique. À l’instar des premiers, ces patients ont tous reçu GLEEVEC à raison de 400 mg/jour, à

l’exception de 3 d’entre eux, qui ont été traités par des doses inférieures. Sur les 31 patients,

14 (45 %)

démontré

réponse

hématologique

complète

9 (29 %),

réponse

cytogénétique complète (réponse majeure ou partielle chez 39 %). Soulignons que la présence

d’une

translocation,

touchant

habituellement

chromosome

t5q33 ou

t4q12,

entraîné

réarrangement du gène du PDGFR chez 14 patients évaluables. Tous ces patients ont connu une

réponse hématologique (complète chez 12 d’entre eux). La réponse cytogénétique, évaluée chez

Page 60 de 98

11 des 14 patients, a été confirmée chez les 11 (et elle était complète chez 9 sujets). Seulement

2 (13 %) des 16 patients exempts de translocation associée au réarrangement du gène du PDGFR

obtenu

réponse

hématologique

complète,

1 seul

(6 %)

affiché

réponse

cytogénétique majeure. Un autre patient, qui présentait un réarrangement du gène du PDGFR et

qui était en rechute moléculaire à la suite d’une greffe de moelle osseuse, a connu une réponse

moléculaire. La durée médiane du traitement a été de 12,9 mois (0,8 à 26,7) chez les 7 patients

ayant pris part à l’étude B2225, et de 1 semaine à plus de 18 mois chez les patients ayant répondu

au traitement dont on fait état dans la littérature médicale. Les résultats sont présentés au

Tableau 19.

Tableau 19

Réponse dans les SMD/SMP

N

Réponse hématologique

complète

Réponse

cytogénétique

(Nombre de

patients)

(%)

(%)

Population totale

14 (45)

12 (39)

Chromosome t5 en cause

120 (83100)

10 (83)

Chromosome t4 en cause

2 (100)

1 (50)

Autres/sans translocation

2 (13)

1 (6)

Rechute moléculaire

NE : Non évaluable

Sous-types agressifs de mastocytose systémique (MSA et MSAAHCNM)

Une étude clinique multicentrique ouverte de

phase II (étude B2225)

a été menée

en vue

d’évaluer l’emploi de GLEEVEC dans diverses populations de patients souffrant d’affections

associées aux tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR. Cette étude a réuni 5 patients âgés de 49 à

74 ans qui étaient atteints d’une mastocytose systémique agressive (MSA). Ces patients ont reçu

GLEEVEC à raison de 100 à 400 mg/jour. Les cas de 25 autres patients âgés de 26 à 85 ans et

eux aussi atteints de MSA ont été décrits dans 10 études de cas. À l’instar des premiers, ces

patients avaient reçu GLEEVEC à des doses de 100 à 400 mg/jour. Sur les 30 patients, 10 (33 %)

ont obtenu une réponse hématologique complète et 9 (30 %), une réponse hématologique partielle

(taux de réponse global de 63 %).

anomalies

cytogénétiques

21 des

30 patients

souffrant

traités

l’aide

GLEEVEC ont été évaluées à partir des rapports et des résultats de l’étude B2225. Sur ces

21 patients, 8 se caractérisaient par la présence du transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRα (ou d’une

délétion de CHIC2). Une telle anomalie cytogénétique se remarque le plus souvent chez les

hommes atteints d’éosinophilie en association avec une mastocytose systémique. Deux patients

étaient porteurs d’une mutation de Kit dans le domaine juxtamembranaire (Phe522Cys et K509I,

respectivement). Des 16 patients chez qui les anomalies cytogénétiques n’étaient pas connues ou

décelables, 50 % ont obtenu une réponse hématologique (partielle chez 7 et complète chez 1) à la

suite du traitement par GLEEVEC. Sur les 4 patients porteurs de la mutation D816V de c-Kit, 1,

qui était atteint à la fois de LMC et de MS, a obtenu une réponse hématologique complète grâce à

Page 61 de 98

GLEEVEC. La majorité des patients atteints de MSA porteurs de la mutation D816V de c-Kit

dont fait état la littérature médicale consultée n’est pas considérée comme sensible à GLEEVEC.

La durée médiane du traitement par GLEEVEC chez les 5 patients de l’étude B2225 atteints de

MSA a été de 13 mois (intervalle de 1,4 à 22,3 mois), alors qu’elle a été de 1 à plus de 30 mois

chez les patients ayant répondu au traitement qui sont décrits dans la littérature médicale. Dans le

Tableau 20, on dresse un résumé des taux de réponse à GLEEVEC dans la MSA.

Tableau 20

Réponse dans la MSA

Anomalie cytogénétique

Nombre de

patients

Réponse

hématologique

complète

Réponse

hématologique

partielle

Présence du transcrit de fusion FIP1L1-

PDGFRα (ou d’une délétion de CHIC2)

8 (100 %)

0 (0 %)

Mutation dans le domaine juxtamembranaire

0 (0 %)

2 (100 %)

Anomalies cytogénétiques inconnues ou non

décelées

1 (6 %)

7 (44 %)

Mutation D816V

1* (25 %)

0 (0 %)

Grant total

10 (33 %)

9 (30 %)

* Patient atteint à la fois de LMC et de MSA

Syndrome

hyperéosinophilique

(SHE)

à

un

stade

avancé

et/ou

leucémie

chronique

à

éosinophiles (LCE)

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec GLEEVEC

chez

des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosines-kinases Abl, Kit ou PDGFR et

mettant en péril la vie du patient. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont

été traités par GLEEVEC

à la dose de 100 à 1000 mg par jour (la dose recommandée pour cette

indication est de 100 à 400 mg/jour). L’âge de ces patients allait de 16 à 64 ans. Le cas de

170 autres patients atteints de SHE/LCE âgés entre 11 et 78 ans, rapportés dans 42 publications

sous la forme d’observations individuelles, ont reçu GLEEVEC à une dose allant de 75 à 800 mg

par jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 21.

Tableau

21

Réponse dans le SHE et/ou la LCE

Anomalie cytogénétique

Nombre de

patients

Réponse

hématologique

complète

Réponse

hématologique

partielle

Présence du transcrit de fusion FIP1L1-

PDGFRα

619 (100 %)

0 (0 %)

Absence du transcrit de fusion FIP1L1-

PDGFRα

12 (21 %)

9 (16 %)

Anomalies cytogénétiques inconnues

34 (58 %)

7 (12 %)

Total

115 (62%)

16 (9 %)

Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)

Page 62 de 98

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée chez 12 patients atteints

de DFSP traités par GLEEVEC

à 800 mg/jour. Le critère d’efficacité principal reposait sur les

taux de réponse objective.

L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans; leur maladie

était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie

d’exérèse initiale et n’était pas

considérée comme relevant d’une chirurgie d’exérèse

supplémentaire au moment de l’entrée dans

l’étude. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée

maximale de 24,3 mois. Dans l’étude B2225, 1 des 12 patients inclus atteint de DFSP a obtenu

une réponse complète (8 %), et 8 patients (66 %) ont eu une réponse partielle, dont 3 des

répondeurs partiels ont été rendus indemnes de

maladie par chirurgie. Les réponses au traitement

sont décrites dans le Tableau 22.

Tableau 22

Réponse dans le DFSP

Réponse tumorale

Nombre de patients (N = 128)

(Étude B2225)

%

Réponse complète

Réponse partielle*

8 (5 + 3)

Total

* 5 patients rendus indemnes de maladie par chirurgie

Le cas de 6 autres patients atteints de DFSP et traités par GLEEVEC

a été rapporté sous la forme

de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes dont le

cas a été rapporté dans la littérature ont été traités par GLEEVEC

soit à la dose de 400 mg/jour

(4 cas) soit à celle de 800 mg/jour (1 cas). Les enfants ont reçu une dose de 400 mg/m

/jour,

augmentée par la suite à 520 mg/m

/jour. La dose approuvée chez les enfants atteints de LMC

s’établit à 340 mg/m2/jour, arrondie aux 100 mg près, et ne doit pas dépasser 600 mg. La durée

médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. Trois (50 %) des

6 patients inclus ont répondu complètement et 2 (33 %), partiellement, dont 1 des répondeurs

partiels rendu indemne de maladie par chirurgie.

Tumeurs stromales gastro-intestinales malignes, inopérables et/ou métastatiques

Une étude ouverte multinationale de phase II avec répartition aléatoire (B2222) a été menée chez

patients

atteints

tumeurs

stromales

gastro-intestinales

malignes,

inopérables

métastatiques. Les 147 patients recrutés pour cette étude ont reçu, après répartition aléatoire, une

dose de 400 mg ou de 600 mg administrée par voie orale 1 fois par jour, durant une période

pouvant atteindre 24 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et avaient reçu un diagnostic

pathologique de tumeur stromale gastro-intestinale maligne avec présence de Kit, inopérable

et /ou métastatique. Une immunohistochimie a été réalisée systématiquement avec l’anticorps Kit

(A-4502, antisérum polyclonal produit chez le lapin, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,

CA) d’après une analyse faisant appel à la technique du complexe avidine-biotine-peroxydase

après extraction de l’antigène.

La principale preuve d’efficacité était fondée sur les taux de réponse objectifs. Les tumeurs

devaient être mesurables dans au moins une des régions atteintes, et les réponses ont été

Page 63 de 98

caractérisées en fonction des critères du

Southwestern Oncology Group

(SWOG). Les résultats

sont présentés dans le Tableau 23.

Tableau 23

Meilleure réponse tumorale durant l’essai STIB2222 (tumeurs stromales

gastro-intestinales)

Meilleure réponse

Toutes les doses

(n = 147)

400 mg n = 73

600 mg n = 74

n (%)

Réponse complète

Réponse partielle

État stable

Maladie évolutive

Non évaluable

Inconnue

1 (0,7)

98 (66,7)

23 (15,6)

18 (12,2)

5 (3,4)

2 (1,4)

On n’a pas observé de différence dans les taux de réponse entre les 2 doses étudiées. Un nombre

significatif de patients dont la maladie était stable au moment de l’analyse intérimaire ont obtenu

une réponse partielle moyennant un traitement plus long (suivi médian de 31 mois). Le délai

médian d’obtention de la réponse était de13 semaines (IC à 95 % : 12 à 23). Le délai médian

avant l’échec du traitement chez les répondeurs s’est établi à 122 semaines (IC à 95 % : 106 à

147), alors qu’il était de 84 semaines dans la population globale (IC à 95 % : 71 à 109). La survie

médiane globale n’a pas été atteinte. L’estimation de Kaplan-Meier concernant la survie au terme

de 36 mois de suivi s’élève à 68 % (Figure 3).

Page 64 de 98

Figure 3

Estimation de Kaplan-Meier concernant la survie après 36 mois

Nombre de patients à risque

Traitement

Semaines 0 40 80

Durée

médiane

IC à 95 %

LI

LS

400 mg ____________________ 73 63 60

800 mg ______ ______ _____ 74 70 62

Groupé ___ ___ ___ ____ __ 147 133 122

ND = Non disponible; LI : Limite inférieure; LS : Limite supérieure

150 ND

165 ND

175 ND

Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale depuis le début de l’étude en fonction du

traitement

Semaines suivant l’administration de la première dose

P

r

o

b

a

b

i

l

i

t

é

Rapport des risques instantanés : 0,852, test logarithmique par rangs p = 0,5537

Page 65 de 98

Figure 4

Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale depuis le début de l’étude en

fonction de la meilleure réponse

Deux études à répartition aléatoire ont servi à comparer la dose initiale de 400 mg/jour de

GLEEVEC à celle de 800 mg/jour : l’étude intergroupe S0033 et un essai de phase III mené en

Europe et en Australie (EORTC). Les résultats de l’étude S0033 n’ont révélé aucune différence

significative au chapitre de l’efficacité entre la dose initiale de 400 mg et celle de 800 mg par

jour. De même, l’essai EORTC n’a pas montré de différences significatives en ce qui a trait à la

réponse ou à la survie globale. Cependant, l’essai EORTC a montré un avantage statistiquement

significatif de la survie sans progression de la maladie avec la dose plus élevée de GLEEVEC.

Dans une étude comme dans l’autre, les effets toxiques de grade 3 à 5 ont été plus fréquents avec

la dose la plus élevée.

Les bienfaits cliniques de l’augmentation de la dose à 800 mg suivant une progression de la

maladie demeurent incertains. Lors de 3 essais cliniques à répartition aléatoire (B2222, S0033 et

EORTC), la dose quotidienne de GLEEVEC a été augmentée à 800 mg chez les patients dont la

maladie avait progressé à la dose quotidienne de 400 mg. Parmi les 257 patients dont la dose a été

portée à 800 mg par jour, 8 ont obtenu une réponse partielle, et 71 ont vu leur état se stabiliser.

L’augmentation de la dose au cours de l’étude EORTC s’est traduite par une augmentation

significative de l’anémie et de la fatigue, bien que moins de cas de neutropénie aient été rapportés

après le passage à la dose de 800 mg.

Nombre de patients à risque

Meilleure réponse Semaines 0 40 80

Durée

médiane

IC à 95 %

LI

LS

RC ___________________________ 1 1 1

RP .. _____ .. .. _____ .. .. _____ .. __ 98 97 92

MS ___ ____ ____ ____ ____ 23 22 20

MP ___ . ___ . ____ . ____. ___ . ___ . 18 8 5

Inconnue…………………………………7 5 4

RC :

Réponse

complète;

RP :

Réponse

partielle;

MS :

Maladie

stable; MP : Maladie progressive; ND : Non disponible; LI : Limite

inférieure; LS : Limite supérieure

38 sem.

144 sem.

ND ND

ND ND

18 56

18 ND

P

r

o

b

a

b

i

l

i

t

é

Semaines suivant l’administration de la première dose

Page 66 de 98

Traitement adjuvant des tumeurs stromales gastro-intestinales

Comme traitement adjuvant, GLEEVEC a fait l’objet d’une étude de phase III multicentrique

comparative avec placebo, menée à double insu après répartition aléatoire (Z9001) auprès de

713 patients dont l’âge variait de 18 à 91 ans. Les participants avaient reçu un diagnostic

histologique de tumeur stromale gastro-intestinale primaire exprimant la protéine Kit étayée par

une analyse immunochimique. Ils présentaient une tumeur primaire dont la taille maximale était

égale ou supérieure à 3 cm et ont subi une résection macroscopique complète de la tumeur au

cours des 14 à 70 jours précédant l’admission à l’étude. À la suite de la résection macroscopique

complète,

patients

été

répartis

hasard

2 groupes :

GLEEVEC

raison

400 mg/jour ou placebo, pendant 1 an.

Le critère d’efficacité principal de l’étude était la survie sans récidive, définie comme le temps

écoulé entre la date de la répartition aléatoire et la date de la récidive ou du décès, toutes causes

confondues. Au suivi médian de 14,0 mois, 30 événements à l’encontre de la survie sans récidive

ont été rapportés dans le groupe GLEEVEC

et 70 événements dans le groupe placebo (rapport

des risques instantanés [RRI] 0,398 [IC à 95 % : 0,259 à 0,610], test de Logrank bilatéral,

p

< 0,0001). Après l’analyse intérimaire des résultats, on a mis fin prématurément à l’essai, et les

patients sous placebo ont pu passer au groupe de traitement avec GLEEVEC. En raison de la

courte durée du suivi, les données relatives à la survie globale demeurent insuffisantes.

Figure 5 Survie sans récidive

Le risque de récidive a également fait l’objet d’une rétrospective évaluation fondée sur les

facteurs pronostiques associés à la taille de la tumeur, à l’indice mitotique et à l’emplacement de

tumeur.

données

relatives

l’indice

mitotique

être

obtenues

chez

556 des

713 patients formant la population en intention de traiter. Les résultats recueillis lors des analyses

réalisées sur les sous-groupes à l’aide des classifications du risque des

National Institutes of

Health (NIH)

des États-Unis et de l’

Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)

ont révélé que le

Imatinib à 400 mg

o= tronqué

Placebo

+= tronqué

Probabilité d’être en vie et de n’avoir

présenté aucune récidive

Patients à risque

Imatinib :

Placebo :

Durée de la survie, en mois

Page 67 de 98

traitement adjuvant avec GLEEVEC entraîne un bienfait chez les groupes de risque modéré et

élevé, mais pas chez les groupes de risque faible et très faible (voir le tableau 24).

Tableau 24

Résumé des analyses relatives à la survie sans récidive réalisées en fonction

des classifications des NIH et de l’AFIP au cours de l’étude Z9001

CLASSIFI-

CATION DU

RISQUE

Degré de

risque

% de

patients

N

bre

de

manifestations/

n

bre

de patients

RRI global

(IC à 95 %)

£

Taux de survie sans récidive

(%)

12 mois

24 mois

GLEEVEC vs

placebo

GLEEVEC vs

placebo

GLEEVEC vs

placebo

NIH

Faible

29,5

0/86 vs 2/90

N.E.

100 vs 98,7

100 vs 95,5

Intermédiai

25,7

4/75 vs 6/78

0,59 (0,17, 2,10)

100 vs 94,8

97,8 vs 89,5

Élevé

44,8

21/140 vs 51/127

0,29 (0,18, 0,49)

94,8 vs 64,0

80,7 vs 46,6

AFIP

Très faible

20,7

0/52 vs 2/63

N.E.

100 vs 98,1

100 vs 93,0

Faible

25,0

2/70 vs 0/69

N.E.

100 vs 100

97,8 vs 100

Modéré

24,6

2/70 vs 11/67

0,16 (0,03, 0,70)

97,9 vs 90,8

97,9 vs 73,3

Élevé

29,7

16/84 vs 39/81

0,27 (0,15, 0,48)

98,7 vs 56,1

79,9 vs 41,5

£

Période de suivi entière

N.E. = non estimé

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèce

Voie

d'adm.

Doses

(mg/kg)

Principales observations

i.v.

10, 30 et

Mort d'un rat traité à raison de 100 mg/kg, attribuée à une

lésion pulmonaire due à la précipitation du composé. Bonne

tolérabilité des doses de 10 et 30 mg/kg.

On n'a pas administré de doses plus élevées que 100 mg/kg à cause de la faible solubilité de

l'imatinib à pH neutre. L'emploi de la dose la plus faible et de la dose intermédiaire a été bien

toléré. Cependant, 1 des 10 rats qui avaient reçu la plus forte dose est mort 30 minutes après

l'administration de la dose. La mort a été imputée à une lésion pulmonaire fort probablement due

à la précipitation du composé dans les capillaires pulmonaires. Aucune autre altération liée au

traitement n'a été observée. À la lumière de ces résultats, la dose maximale de STI571 pouvant

être administrée au rat par injection lente d'un bolus par voie i.v. sans entraîner de symptômes a

été évaluée à 30 mg/kg.

Page 68 de 98

Toxicité subaiguë et chronique

Durée de

l'essai (type)

Espèce

Voie

d'adm.

Doses (mg/kg)

Observations

Voie intraveineuse

2 semaines

i.v.

0,3, 3 et 30

Dose > 0,3 mg/kg : baisse du nombre de leucocytes et de lymphocytes. Dose de 30 mg/kg : légère

réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et atrophie du thymus. Légère inflammation au point

d'injection à toutes les doses. DSEIO : 3 mg/kg.

4 semaines

i.v.

0,1, 3 et 30

Aucune observation notable; augmentation du poids de la prostate sans altération microscopique aux

doses > 3 mg/kg.

à doses

progressives

Chien

i.v.

3, 10 et 30

Dose

30 mg/kg :

baisse

nombre

leucocytes

nombre

absolu

neutrophiles,

augmentation du taux d'ALAT. Signes cliniques, dont baisse de l'activité et hypersensibilité au

toucher.

4 semaines

Chien

i.v.

3, 10 et 30

Dose de 10 mg/kg : altérations se limitant à la baisse du nombre de leucocytes et du nombre de

neutrophiles. Dose de 30 mg/kg : réaction locale au point d'injection, ataxie, baisse de l'activité,

altérations cutanées, réduction des valeurs relatives aux érythrocytes, du nombre de leucocytes et de

neutrophiles, augmentation du taux d'ALAT, fibrose et nécrose périvasculaires, thrombose et œdème

au point d'injection, baisse du poids des testicules sans altération microscopique.

4 semaines

Chien

i.v.

20 et 60 :

perfusion de

3 h/jour pendant

7 jours; ensuite,

perfusion de 24 h

Dose de 60 mg/kg : mortalité. Doses > 6 mg/kg : accélération de la granulopoïèse, réduction des

valeurs relatives aux érythrocytes. Doses > 20 mg/kg : baisse du nombre de leucocytes, altérations de

la biochimie du sang témoignant de la toxicité du produit pour le foie, phlébite nécrosante,

thrombose

dans

divers

organes;

stéatose

médullaire.

Dose

60 mg/kg :

ralentissement

l'érythropoïèse. Effets indésirables observés à toutes les doses.

Voie intrapéritonéale (i.p.)

2 semaines

i.p.

0,3, 3 et 30

Dose de 30 mg/kg : réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et des taux des phosphatases

alcalines. Inflammation du péritoine pariétal et viscéral. DSEO : 3 mg/kg, hormis une réaction légère

au point d'injection.

Page 69 de 98

Voie orale (p.o.)

2 semaines

p.o.

60, 200 et 600

Dose de 600 mg/kg : mortalité ou sacrifice précoce, dus à la détérioration de l'état général. À toutes

les doses : présence de marqueurs sériques d'effets hépatotoxiques liés à la dose administrée,

hémorragies ovariennes, augmentation de la mitose dans le foie; baisse du nombre d’érythrocytes, de

leucocytes, de lymphocytes, hypocellularité médullaire. Doses > 200 mg/kg : hypertrophie gastrique

et signes de dégénérescence, dont vacuolisation, nécrose cellulaire simple ou nécrose plus étendue

dans divers tissus, surtout d'origine épithéliale; histiocytose. Dose de 600 mg/kg : hypertrophie des

cellules de Kupffer, accumulation de macrophages dans les vaisseaux hépatiques et pulmonaires,

atrophie des glandes thyroïde et salivaires, des glandes de Harder et mammaires, de la prostate et des

vésicules séminales. Atrophie et histiocytose des tissus lymphoïdes. Tous ces effets sont liés à la

dose.

13 semaines

p.o.

6, 20 et 60

Dose de 60 mg/kg : présence de marqueurs sériques d'effets sur le foie. Doses de 20 et 60 mg/kg :

réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et de la cellularité médullaire. Hyperplasie de

l'épithélium transitionnel des papilles rénales et de la vessie à toutes les doses, minime à la dose de

6 mg/kg. Dose > 20 mg/kg : hyperplasie des cellules lymphoïdes et plasmatiques dans les ganglions

lymphatiques. Dose de 60 mg/kg : augmentation des figures de mitose dans le foie, hémorragie

ovarienne,

vacuolisation

glandes

Harder,

augmentation

nombre

macrophages

alvéolaires; hémorragie, hémosidérose et augmentation du nombre d'histiocytes dans les ganglions

mésentériques. Dose de 6 mg/kg : effets limités aux altérations microscopiques du rein et de la

vessie.

13 semaines

(reprise de

l'essai)

p.o.

0,3, 1, 3 et 10

Absence d'effet à toutes les doses.

Page 70 de 98

26 semaines

p.o.

5, 15 et 50

50 mg/kg : mort de 2 mâles. Rougeur des oreilles et des pattes, strabisme, enflure des appendices et

du museau, coloration sèche du périnée et du pelage, apparence de sang ou d'urine jaune foncé au

fond des cages. Légère baisse du poids corporel (femelles). Baisse du nombre de neutrophiles et

d’éosinophiles, de l'hématocrite, de l'hémoglobinémie, du nombre de plaquettes; augmentation du

VGM*, de la TGMH* et de la CGMH* et de l'indice de distribution érythrocytaire. Élévation des

taux

d'ASAT,

d'ALAT,

protéines

totales,

d'albumine,

globuline;

baisse

rapport

albumine/globuline, des taux de sodium, de cholestérol et de triglycérides. Augmentation du poids du

cœur (f), des glandes surrénales, du foie (m), de la glande thyroïde (m) et des ovaires; baisse du poids

de l'hypophyse (f) et des testicules. Hypertrophie du masséter et présence de nodules ovariens foncés

ou rouges. Hémorragie et/ou kyste du corps jaune, présence de macrophages chargés d'hémosidérine

dans les ovaires, accumulation de macrophages spumeux dans les poumons, angiectasie en foyer du

cortex surrénalien,

minéralisation et

hyperplasie en

foyer de l'épithélium du bassinet rénal et

ostéoformation en foyer.

Doses > 15 mg/kg : exophtalmie, coloration humide du périnée, augmentation de la fréquence de

dacryohémorragie et d'écoulement pénien teinté de sang. Baisse du nombre d’érythrocytes et de

plaquettes. Augmentation du poids du cœur (m) et de la rate. Myélofibrose en foyer, atrophie des

cellules acineuses des glandes de Harder, augmentation du nombre de macrophages éosinophiles

dans les ganglions mésentériques.

Doses > 5 mg/kg : salivation, présence d'une substance rouge dans la gueule, dacryohémorragie,

augmentation de la fréquence de rhinohémorragie.

La plupart des altérations avaient disparu complètement ou partiellement à la fin de la période de

récupération.

DSET* : 5 mg/kg.

Page 71 de 98

2 semaines

Chien

p.o.

10, 30 et 100

Aucune mortalité. Vomissements et diarrhée occasionnels à la dose de 100 mg/kg. Présence de

marqueurs sériques d'altération hépatique, et réduction des valeurs relatives aux érythrocytes et de la

numération leucocytaire aux doses de 30 et 100 mg/kg. Dose de 100 mg/kg : augmentation du poids

du foie et hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire ou médiolobulaire avec intensification de la

mitose

l'apoptose,

hyperplasie

hypertrophie

l'épithélium

canaux

biliaires

intrahépatiques et de la vésicule biliaire accompagnée de dégénérescence vacuolaire. Dégénérescence

vacuolaire de la muqueuse gastrique et du bassinet rénal. Thrombi fibrineux dans les capillaires des

villosités du grêle accompagnés de vascularite et d'œdème. Doses > 30 mg/kg : baisse du poids du

thymus, lymphocytolyse dans les organes lymphoïdes et hypocellularité médullaire (liée à la dose).

DSEO : 10 mg/kg.

13 semaines

Chien

p.o.

3, 10, 30 et

100 (dose de

100 réduite à 50)

Mort d'un mâle traité à raison de 100, puis de 50 mg/kg. Doses > 10 mg/kg : diarrhée liée à la dose;

baisse du nombre d’érythrocytes, et hypocellularité médullaire chez certains animaux; augmentation

du poids des ovaires, inflammation hépatique; altérations de l'estomac et du grêle; baisse du poids de

la glande thyroïde accompagnée d'atrophie folliculaire; accélération de l'hématopoïèse splénique.

Doses > 30 mg/kg : vomissements liés à la dose; baisse du nombre de leucocytes, présence de

marqueurs sériques d'hépatotoxicité; hyperplasie des canaux biliaires; dépôt de pigment dans divers

tissus;

atrophie

thymus;

atrophie

foyer

acini

pancréatiques;

ralentissement

spermatogenèse.

doses

plus

fortes :

baisse

poids

testicules,

vacuolisation

hépatocytes et de l'épithélium des canaux biliaires; kyste du corps jaune contenant un liquide

hémorragique; après la période de récupération, présence de fibrose péribiliaire. DSEO : 3 mg/kg.

4 semaines

(essai

préliminaire)

Chien

p.o.

État moribond d'un mâle. Salivation et vomissements, résistance au gavage, tremblements de la tête,

diarrhée,

baisse

l'activité,

coloration

grise

pelage.

Baisse

modérée

marquée

consommation alimentaire et perte de poids (réversible). Anémie légère ou modérée (baisse du

nombre de réticulocytes et baisse modérée du nombre de leucocytes due à celle du nombre de

neutrophiles). Altérations hépatiques : lésions dégénératives des voies biliaires (réversibles) et des

hépatocytes (non réversibles), infiltrat inflammatoire, dépôt de pigment (surtout dans les cellules de

Kupffer) et hyperplasie des canaux biliaires, fibrose péribiliaire et augmentation de l'infiltration

périvasculaire par les granulocytes et les précurseurs. Examen au microscope électronique : présence

de corps myéliniques dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer. Analyse immunohistochimique :

réaction des anticorps avec les nucléoles hépatocytaires et dans les cellules épithéliales des canaux

biliaires.

2 semaines

Singe

p.o.

10, 30,100 et

300 (dose de

300 réduite à

200)

Administration

doses

uniques

200 et

300 mg/kg

tolérée.

Dose

100 mg/kg :

vomissements, perte de poids, légère baisse de l'hématocrite, vacuolisation centrolobulaire. DSEO :

30 mg/kg

13 semaines

Singe

p.o.

3, 15 et 75

Dose de 75 mg/kg/jour : réduction des valeurs relatives aux érythrocytes, vomissements, pâleur des

gencives et de la peau. Dose de 15 mg/kg/jour : pâleur des gencives et de la peau chez une femelle.

Absence

d'altération

macroscopique

microscopique

liée

l'agent

l'essai.

DSET :

15 mg/kg/jour.

Page 72 de 98

2 semaines

Adm. 2 f.p.j.

Singe

p.o.

20, 75 et

150 (dose de

150 réduite à

100)

Administration biquotidienne. Sacrifice imprévu des animaux traités à raison de 150, puis de

100 mg/kg à cause de la détérioration de l'état général. Doses > 75mg/kg : signes cliniques, dont

diarrhée, modification des fèces, pâleur des gencives et vomissements que les animaux se nourrissent

ou non. Dose de 150, puis de 100 mg/kg : augmentation de la créatininémie, du taux d'azote uréique

du sang, de la bilirubinémie totale et baisse des taux de chlorure et de sodium; minéralisation en

foyer

dilatation

tubes

urinifères;

néphrose

tubulaire;

vacuolisation

hépatocytes

centrolobulaires; atrophie du thymus.

Toxicinétique : Absence de différence apparente entre les animaux des 2 sexes quant à l'exposition au

produit, augmentation de la concentration plasmatique proportionnelle à la dose. ASC

(0-18 h)

: 1160,

40 700 et 34 550 ng·h/mL (m), 3270, 9430 et 41 250 ng·h/mL (f).

39 semaines

Adm. 2 f.p.j.

Singe

p.o.

15, 30, 80

Résultats obtenus après 6 mois, administration biquotidienne.

Dose de 80 mg/kg : baisse du volume des fèces, diarrhée (m et f) et rougeur de la conjonctive ou des

paupières, pâleur des gencives (m). Baisse de la consommation alimentaire et variation pondérale (f).

Doses > 30 mg/kg : Baisse de la consommation alimentaire et variation pondérale (m). Baisse du

taux

d'albumine.

Baisse

nombre

d’érythrocytes,

l'hémoglobinémie

l'hématocrite,

augmentation du mgV, de la TGMH et de la CGMH. Présence de

Plasmodium

(malaria).

Doses > 15 mg/kg : selles molles.

DSEIO : dose sans effet indésirable observé; DSEO : dose sans effet observé; DSET : dose sans effet toxique; VGM : volume globulaire moyen; TGMH :

teneur globulaire moyenne en hémoglobine; CGMH : concentration globulaire moyenne en hémoglobine

Page 73 de 98

Sur le plan qualitatif, les manifestations de toxicité consécutives à l'administration d'un bolus par

voie i.v. se comparaient à celles qu'on observe après la prise orale. On a relevé une irritation au point

d'injection après l'administration dans une veine périphérique pendant la plupart des essais portant

sur cette voie d'administration.

Des altérations hématologiques bénignes ou modérées ont été observées chez le rat, le chien et le

singe qui recevaient des doses égales ou supérieures à 20, 10 et 75 mg/kg respectivement par voie

orale. En général, la dose nécessaire au ralentissement de la formation des érythrocytes était un peu

plus faible que celle qui avait le même effet sur les leucocytes. Les altérations de la moelle osseuse

correspondaient aux effets touchant le sang circulant chez le rat et le chien. L'atrophie des organes

lymphoïdes, la lymphocytolyse et/ou la déplétion lymphocytaire sont survenues chez le rat et le

chien qui recevaient des doses d'au moins 200 et 30 mg/kg respectivement par voie orale. On a

observé une réduction légère ou modérée de la spermatogenèse chez les chiens qui recevaient au

moins 30 mg/kg et chez les rats traités à raison de 60 mg/kg dans le cadre de l'étude sur la

reproduction

.

Chez des rates recevant au moins 60 mg/kg d'imatinib et des chiennes qui avaient

d'abord reçu la dose de 100, puis celle de 50 mg/kg/jour, on a relevé une hypertrophie du corps

jaune, qui contenait un liquide hémorragique. Des cas de diarrhée sont survenus chez des chiens qui

recevaient au moins 3 mg/kg/jour d'imatinib par voie orale. Chez le chien et le singe, la prise orale

d'au moins 30 et 75 mg/kg respectivement a entraîné des vomissements. On a observé une atrophie

de la muqueuse intestinale, une dégénérescence vacuolaire de l'épithélium gastro-intestinal et des cas

de nécrose cellulaire simple après l'administration de doses égales ou supérieures à 10 et 600 mg/kg

respectivement chez le chien et le rat. L'exagération des effets pharmacologiques de l'imatinib sur les

diverses cibles moléculaires de cet agent peut expliquer les effets observés dans la moelle osseuse,

les tissus lymphoïdes, les gonades et les voies digestives.

Le rein était un organe cible chez le rat et le singe. Chez le rat, une hyperplasie de l'épithélium

transitionnel des papilles rénales et de la vessie a été observée après l'administration d'au moins

6 mg/kg d'imatinib sans que les paramètres sériques ou urinaires ne changent. Ces observations

peuvent illustrer l'effet irritant du composé sur les voies urinaires; en effet, l'imatinib administré par

voie

i.v.

s'était

révélé

avoir

effet

irritant

modéré

local.

observé

foyers

minéralisation et une dilatation des tubes urinifères, ainsi qu'une néphrose tubulaire pendant l'essai

de détermination de la plage de doses d'une durée de 2 semaines chez des singes qui avaient reçu

d'abord la dose de 150 mg/kg puis celle de 100 mg/kg par voie orale. Enfin, des altérations

biochimiques témoignant d'une atteinte rénale (augmentation du taux d'azote uréique du sang, de la

créatinine et fluctuation des taux d'électrolytes) ont été relevées.

Le foie était un organe cible chez le rat et le chien. On a observé une augmentation des taux des

transaminases et une baisse des taux de cholestérol, de triglycérides, de protéines totales et de

l'albumine chez ces 2 espèces. Les manifestations d’hépatotoxicité étaient plus importantes chez le

chien, comme en témoignaient les altérations microscopiques plus étendues caractérisées par une

légère nécrose hépatocytaire disséminée (de type simple) et une nécrose cellulaire simple des canaux

biliaires accompagnée d'hyperplasie réactive et/ou d'inflammation adjacente aux vaisseaux sanguins

et aux canaux biliaires consécutives à l'administration de doses égales ou supérieures à 10 mg/kg et

plus marquées encore chez les chiens qui avaient d'abord reçu la dose de 100 mg, puis celle de

50 mg/kg/jour. Après la période de récupération, les lésions hépatiques étaient plus graves que

pendant l'essai principal, et elles étaient liées à une fibrose péribiliaire et à une augmentation de la

fréquence et de la gravité de l'hyperplasie des voies biliaires. On a détecté des anticorps anti-

Page 74 de 98

nucléolaires dans les hépatocytes et les cellules épithéliales des canaux biliaires pendant l'essai

préliminaire de 4 semaines mené chez le chien

.

Études de la toxicité pour la reproduction

Type d'étude

Espèce

Voie

d'adm.

Doses

(mg/kg)

Observations

Segment I

Orale

6, 20, 60

Dose

60 mg/kg :

baisse

poids

testicules

l'épididyme, baisse du pourcentage de spermatozoïdes mobiles,

augmentation

pertes

après

l'implantation

ovules

fécondés. DSEO sur la fécondité des mâles et des femelles et sur

le développement embryonnaire à ses débuts : 20 mg/kg.

Segment II,

détermination

de l’éventail

des doses

Orale

100,

Dose de 300 mg/kg : mort et résorption complète des embryons.

Dose

100 mg/kg :

augmentation

pertes

après

l'implantation, baisse du poids des fœtus et effets tératogènes.

Absence d'effet à la dose de 30 mg/kg.

Segment II

Orale

Dose de 100 mg/kg : pertes après l'implantation des ovules et

effets tératogènes. Dose de 30 mg/kg : protrusion de la langue et

raccourcissement de la 13

côte. DSEO : 10 mg/kg.

Segment II,

détermination

de l’éventail

des doses

Lapin

Orale

Dose de 100 mg/kg : manifestations de toxicité embryo-fœtale;

Absence d'effet sur la reproduction aux doses de 10 et 30 mg/kg.

Segment II

Lapin

Orale

6, 20, 60

Dose

60 mg/kg :

léger

retard

développement

fœtal

(ossification)

légères

manifestations

toxicité

chez

mères. Absence d'effet tératogène.

D'après les résultats des études de la toxicité pour la reproduction, l'imatinib administré en doses d'au

moins 30 mg/kg a des effets tératogènes chez le rat. Il semble que la dose sans effet observé (DSEO)

ait été de 10 mg/kg. Chez le rat, l'administration de doses égales ou supérieures à 30 mg/kg a

occasionné des manifestations de toxicité embryo-fœtale et/ou des effets tératogènes (exencéphalie,

encéphalocèle, absence ou réduction des os frontal, pariétal et/ou interpariétal; protrusion de la

langue liée à la dose) chez les fœtus survivants. On n'a observé aucun signe de tératogénicité chez le

lapin. Bien que le poids des testicules et de l'épididyme et que le pourcentage de spermatozoïdes

mobiles aient baissé chez les rats qui avaient reçu la dose de 60 mg/kg, ces effets n'ont eu aucune

répercussion sur la performance de reproduction ou le nombre de rates fécondées.

On a administré par gavage des doses orales de 5, 15 et 45 mg/kg/jour de STI571 à 3 groupes de

rates gestantes synchronisées (n = 24/groupe). Ces rates ont été traitées depuis le 6

jour de la

gestation jusqu’au 20

jour de la lactation.

Aucun cas de mortalité n’a été enregistré chez les mères. Un écoulement vaginal teinté de sang a été

observé

chez

femelles

ayant

reçu

dose

45 mg/kg/jour

14 ou

jour

gestation. L’administration de cette dose s’est traduite par une légère augmentation du nombre de

ratons morts-nés et une diminution du nombre de ratons viables ou appelés à mourir au cours des

4 premiers jours suivant la parturition. Chez la première génération filiale F

, on a constaté, pour une

même dose, une réduction du poids corporel moyen entre le jour de la naissance et celui du sacrifice

final, ainsi qu’une légère diminution du nombre de portées satisfaisant au critère de séparation du

prépuce. L’administration de la dose de 45 mg/kg/jour n’a eu aucun effet sur la fécondité de la

première génération filiale F

, mais a donné lieu à une augmentation du nombre de résorptions

Page 75 de 98

fœtales ainsi qu’à une réduction du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observé (DSEO) tant

pour les mères que pour la première génération filiale F

s’est établie à 15 mg/kg/jour (soit le quart

de la dose maximale de 800 mg/jour chez l’être humain).

L'étude préclinique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n’a révélé aucun effet

fertilité,

bien

poids

testicules

l'épididyme

ainsi

nombre

spermatozoïdes mobiles aient baissé chez les rats qui avaient reçu la dose élevée. On a pu constater

au cours de l’étude préclinique sur le développement prénatal et postnatal menée chez le rat que la

fertilité des individus de la première génération n’a pas non plus été affectée avec GLEEVEC.

Aucune étude n’a été menée chez des hommes recevant GLEEVEC afin de déterminer les effets du

médicament sur la fertilité masculine et la spermatogenèse. Les hommes qui ont des questions sur les

effets du traitement avec GLEEVEC sur leur fertilité doivent consulter leur médecin.

Toxicologie juvénile

Au cours d’une étude sur la toxicologie du développement juvénile menée chez le rat ayant reçu de

l’imatinib (de 10 à 70 jours après la parturition), des retards de l’ouverture du vagin et de la

séparation du prépuce ont été observés à une dose représentant environ de 0,3 à 2 fois l’exposition

moyenne chez un enfant traité par la plus forte dose recommandée, qui est de 340 mg/m

. Des

diminutions transitoires de la taille mesurée du sommet de la tête à la croupe ont été observées (de 17

à 52 jours après la parturition) chez des rats à qui l’on avait administré une dose environ 2 fois plus

élevée que la plus forte dose recommandée chez l’enfant, qui est de 340 mg/m

. À cette dose, on a

noté une diminution de la longueur du tibia et du fémur qui était non réversible chez les rates, mais

qui présentait une tendance vers la réversibilité chez les rats mâles. De plus, on a observé des cas de

mortalité chez les jeunes animaux (aux environs de la phase de sevrage) traités à une dose

représentant environ 2 fois l’exposition moyenne chez un enfant traité par la plus forte dose

recommandée de 340 mg/m

. Dans une autre étude, on a observé une soudure prématurée des

cartilages de conjugaison chez les rats ayant reçu de l’imatinib.

Carcinogenèse et mutagenèse

On a évalué le pouvoir génotoxique de l'imatinib grâce à une batterie d’épreuves de mutagénicité.

Type d'essai

Résultat

In vitro :

Test d'Ames sur

Salmonella

Escherichia

et microsomes de mammifère

Éventail de 30,9 à 5 000 μg/plat avec et sans activation métabolique (S9)

Négatif

In vitro

: Essai de mutation génétique sur cellules V79 de hamster chinois

éventail de concentration : de 7,41 à 200 μg/mL avec activation métabolique

de 0,74 à 20 μg/mL sans activation métabolique

Négatif

Négatif

In vitro :

Test de cytogenèse sur cellules ovariennes de hamster chinois

éventail de concentration : de 31 à 125 μg/mL avec activation métabolique

de 1,5 à 12,5 μg/mL sans activation métabolique

Positif

Négatif

In vitro :

Essai de mutagenèse sur lymphome de souris

éventail de concentration : de 0,98 à 62,5 μg/mL avec activation métabolique

de 1,56 à 50 μg/mL sans activation métabolique

Négatif

Négatif

In vivo :

Test du micronoyau de rat

Doses de 25, 50 et 100 mg/kg

Négatif

Page 76 de 98

L'imatinib n'est pas génotoxique pour les bactéries et les cellules qui ont fait l'objet des essais de

mutation. Le résultat du test du micronoyau de rat, qui vise la détection d'effets clastogènes et

dysgéniques, était également négatif. L'imatinib s'est révélé avoir des propriétés clastogènes dans le

cadre de la recherche

in vitro

d'aberrations chromosomiques après activation métabolique, mais

seulement quand il était employé en concentrations considérablement cytotoxiques.

Dans le cadre d’une étude de 2 ans sur le pouvoir cancérogène menée chez le rat, l’administration

d’imatinib dans la nourriture à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour a entraîné une réduction

significative sur le plan statistique de la longévité des mâles recevant la dose de 60 mg/kg/jour et des

femelles recevant une dose ≥ 30 mg/kg/jour. L’examen histopathologique réalisé chez les rats morts

a révélé que la cardiomyopathie (rats des 2 sexes), la néphropathie évolutive chronique (chez les

rates) et le papillome de la glande préputiale constituaient les principales causes de mortalité ou

d’euthanasie. Les organes visés par les modifications néoplasiques étaient: le rein, la vessie, l’urètre,

glandes

préputiale

clitoridienne,

l’intestin

grêle,

glandes

parathyroïdes,

glandes

surrénales et la portion non glandulaire de l’estomac. La dose sans effet observable (DSEO) sur les

différents organes ciblés présentant les lésions néoplasiques a été établie à 30 mg/kg/jour dans le cas

du rein, de la vessie, de l’urètre, de l’intestin grêle, des glandes parathyroïdes, des glandes surrénales

et de la portion non glandulaire de l’estomac, et à 15 mg/kg/jour dans le cas des glandes préputiale et

clitoridienne.

Les cas de papillomes et de carcinomes des glandes préputiale et clitoridienne chez le rat ont été

observés aux doses de 30 et de 60 mg/kg/jour, ce qui représente environ de 0,5 à 4 fois l’exposition

quotidienne chez un être humain traité par une dose de 400 mg/jour (selon l’ASC), de 0,3 à 2,4 fois

l’exposition quotidienne chez un être humain traité par une dose de 800 mg/jour (selon l’ASC) et de

0,4 à 3,0 fois l’exposition quotidienne chez un enfant traité par une dose de 340 mg/m

(selon

l’ASC). Les cas d’adénomes et de carcinomes rénaux, de papillomes de la vessie et de l’urètre,

d’adénocarcinomes de l’intestin grêle, d’adénomes des glandes parathyroïdes, de tumeurs bénignes

ou malignes des glandes médullosurrénales et de papillomes ou de carcinomes de la portion non

glandulaire de l’estomac n’ont été observés qu’à la dose de 60 mg/kg/jour.

Les lésions histologiques non néoplasiques n’ayant pas été décelées au cours des études précliniques

précédentes touchaient le système cardiovasculaire, le pancréas, les organes endocriniens et les

dents. Les altérations les plus importantes incluaient l’hypertrophie et la dilatation du muscle

cardiaque, entraînant des signes d’insuffisance cardiaque chez certains animaux.

Page 77 de 98

RÉFÉRENCES

Beran M, Cao X, Estrov Z, Jeha S, Jin G, O'Brien S, Talpaz M, Arlinghaus RB, Lydon NB and

Katarjian H. (1998). Selective inhibition of cell proliferation and BCR-ABL phosphorylation in

Acute Lymphoblastic Leukemia cells expressing Mr 190,000 BCR-ABL protein by a tyrosine

kinase inhibitor (CGP 57148).

Clinical Cancer Res

4

: 1661-1672.

Blanke C.D. et al. (2008). Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate

at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors

expressing the Kit receptor tyrosine kinase : S0033.

Journal of Clinical Oncology

26

: 626-

632.

Champagne M.A., Fu C.H., Chang, M. et al. (2011). Higher Dose Imatinib for Children With De

Novo Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia: A Report From the Children’s Oncology

Group. Pediatr Blood Cancer, 57:56–62.

Carroll M, Ohno-Jones S, Tamura S, Buchdunger E, Zimmermann J, Lydon NB, Gilliland DG

and Druker BJ (1997). CGP 57148, a tyrosine kinase inhibitor, inhibits the growth of cells

expressing BCR-ABL, TEL-ABL, and TEL-PDGFR fusion proteins.

Blood

90

: 4947-4952.

Cools J, De Angelo DJ, Gotlib J, et al (2003) A tyrosine kinase created by fusion of the

PDGFRA

FIP1L1 genes

therapeutic

target

imatinib

idiopathic

hypereosinophilic syndrome.

N Engl J Med

348(13)

: 1201-14.

Corbin AS, La Rosee P, Stoffregen EP et al. (2003). Several Bcr-Abl kinase domain mutants

associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib.

Blood

101

: 4611-

4614.

Naito

Tsuruo

(1998).

Selective

induction

apoptosis

Philadelphia

chromosome-positive chronic myelogenous leukemia cells by an inhibitor of BCR-ABL tyrosine

kinase, CGP 57148.

Cell Death and Differentiation

5

: 710-715.

Deininger MWN, Goldman JM, Lydon N, Melo JV (1997). The tyrosine kinase inhibitor

CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells.

Blood

90

: 3691-3698.

DeMatteo,

Adjuvant

imatinib

mesylate

after

resection

localised,

primary

gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

The

Lancet

. Publication en ligne le 19 mars 2009.

Druker JB, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J and Lydon

NB (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl

positive cells.

Nature Medicine

2

: 561-566.

Frye RF, Fitzgerald SM, Lagattuta TF, et al (2004) Effect of St. John’s wort on imatinib

mesylate pharmacokinetics.

Clin Pharmacol Ther

76

:323-329.

Page 78 de 98

Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P, Zucchetti M, Cabrita G, Cleris L, Rossi F,

Gianazza E, Brueggen J, Cozens R, Pioltelli P, Pogliani E, Corneo G, Formelli F, D'Incalci M

(2000). Role of 1 acidic glycoprotein in the

in vivo

resistance of human BCR-ABL+ leukemic

cells to the Abl inhibitor STI571.

J. Nat. Cancer Inst.

92

1641-1650.

Gambacorti Passerini CB, Tornaghi L, Maragnon E, et al (2007) Imatinib concentrations in

human milk.

Blood

; 109:1790.

Goldman J, Duval-Modeste A-B, Lambert A et al (2008) Imatinib induced DRESS. Ann

Dermatol Venereol; 135: 393–396.

Hochhaus A, Hughes T (2004). Clinical resistance to imatinib: mechanisms and implications.

Hematol. Oncol. Clin. N Am., 18(3)

: 641-656.

Hudson M, et al (2009) High-Risk Populations Identified in Childhood Cancer Survivor

Study Investigations: Implications for Risk-Based Surveillance.

J Clin Onc.

27

:2405-2414.

Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. (2002). Hematologic and cytogenetic responses

to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia

. N Engl J Med

346

: 645-652.

Kasper B, Fruehauf S, Schiedlmeier B, Buchdunger E, Ho AD, Zeller WJ (1999). Favorable

therapeutic index of a p210BCR-ABL-specific tyrosine kinase inhibitor; activity on lineage-

committed and primitive chronic myelogenous leukemia progentiors.

Cancer Chemother.

Pharmacol

44

: 433-438.

Kim MS, Lee DH, Lee YR, et al. (2010) A case of subdural hematoma in patient with chronic

myeloid leukemia treated with high-dose imatinib mesylate.

Korean J Hematol

2010:45:73-5.

Kim DW, Tan EY, Jin Y, et al (2011). Effects of Imatinib Maculate on the pharmacokinetics of

paracetamol (acetaminophen) in Korean patient with chronic myelogenous leukemia.

Br J Clin

Pharmacol

. 71: 199-206.

Kimoto T, et al (2009) Growth deceleration in a girl treated with imatinib. International

Journal of Hematology

89

:251-252.

Coutre

Mologni

Cleris

Marchesi

Buchdunger

Giardini

Formelli

Gambacorti-Passerini C (1999).

In vivo

eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells

with an ABL kinase inhibitor.

J.Natl. Cancer Inst.

91

, 163-168.

Le Coutre P., Tassi E., Varella-Garcia M., Barni R., Mologni L., Cabrita G., Marchesi E., Supino

R., Gambacorti-Passerini C. (2000). Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in

human leukemic cells through gene amplification.

Blood

95

:1758-1766.

Mahon FX, Deininger MWN, Schultheis B, Chabrol J, Reiffers J, Goldman JM, Melo JV (2000).

Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the

tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance.

Blood

96

: 1070-1079.

Page 79 de 98

Millot F, et al (2009) Imatinib Is Efficient but Has a Negative Impact On Growth in Children

with Previously Untreated chronic Myelogenous Leukaemia (CML) in Early Chronic Phase

(CP): Results of the French National Phase IV Trial. ASH Abstracts 114: 863.

O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. (2003). Imatinib compared with interferon and low-

dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.

N Engl J Med

348

: 994-1004.

Pardanani A, Reeder T, Porrata LF et al. (2003) Imatinib therapy for hypereosinophilic

syndrome and other eosinophilic disorders.

Blood

101(9)

:3391-7.

Pardanani A (2005) Systemic mastocytosis: bone marrow pathology, classification, and

current therapies.

Acta Haematol

114

: 41-51.

Patel SB, Gojo I, Tidwell ML et al (2011) Subdural hematomas in patients with Philadelphia

chromosome-positive

acute

lymphoblastic

leukemia

receiving

imatinib

mesylate

conjunction with systemic and intrathecal chemotherapy.

Leuk Lymphoma

; 52:1211-4.

Pitini V, Arrigo C, Azzarello D et al. (2003) Serum concentration of cardiac Troponin T in

patients with hypereosinophilic syndrome treated with imatinib is predictive of adverse

outcomes.

Blood

102(9)

:3456-7.

Pye S.M. et al (2008).The effects of imatinib on pregnancy outcome.

Blood

111(12):5505.

Ridruejo E, Cacchione R, Villamil AG et al (2007). Imatinib-induced fatal acute liver failure.

World.

J Gastroenterol

. 13: 6608-6611.

Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al (2007) Imatinib mesylate and metabolite

concentrations

maternal

blood,

umbilical

cord

blood,

placenta

breast

milk.

J

Perinatology

; 27:241-3.

Shimizu A, O'Brien KP, Sjöblom T et al. (1999). The dermatofibrosarcoma protuberans-

associated collagen type Ia1/platelet-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene

generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB.

Cancer Res

59

3719-23.

Smith PF, Bullock JM, Booker BM, et al (2004) The Influence of St. John’s Wort on the

Pharmacokinetics and Protein Binding of Imatinib Mesylate.

Pharmacotherapy

24

(11):1508-

1514.

Song, KW, Rifkind J, Al-Beirouti B, et al (2004) Subdural hematomas during CML therapy

with imatinib mesylate

. Leuk Lymphoma

2004;45:633-6.

Vandyke K

et al.

(2009) Imatinib mesylate causes growth plate closure in vivo.

Leukemia

2155-2159.

Page 80 de 98

Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, LeCesne A, Reichardt P, Blay JY, et al. (2004). Progression-

free Survival in Gastrointestinal Stromal Tumors with High-Dose Imatinib: Randomised Trial.

Lancet

364

: 1127-134.

Weisberg E, Griffin JD (2000). Mechanism of resistance to the Abl tyrosine kinase inhibitor

STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines.

Blood

95

: 3498-3505.

Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, Le Cesne A, Reichardt P, Blay JY, Schlemmer M, et al.

(2005). Outcome of Patients with Advanced Gastro-Intestinal Stromal Tumors Crossing over to a

Daily Imatinib does of 800 mg After Progression on 400 mg.

European Journal of Cancer

41

1751-57.

Page 81 de 98

VEUILLEZ LIRE CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION

SÉCURITAIRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS

Pr

GLEEVEC

MD

Comprimés de mésylate d’imatinib

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre

GLEEVEC

et chaque fois que votre

ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les

renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de

votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux renseignements sur

GLEEVEC

sont disponibles.

Pourquoi utilise-t-on GLEEVEC?

GLEEVEC est utilisé pour traiter plusieurs

TUMEURS SOLIDES

CANCERS DU SANG

. Les

indications du produit sont décrites avec plus de précisions ci-dessous. Renseignez-vous auprès de

votre médecin si vous ne savez pas pourquoi GLEEVEC vous a été prescrit. GLEEVEC peut être

utilisé chez les enfants pour une indication.

CANCERS DU SANG

Adultes et enfants de deux ans et plus ayant un nouveau diagnostic de :

Leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+). Le

cancer est à un stade précoce (phase chronique).

Cancer des globules blancs

Certaines cellules anormales (appelées

cellules myéloïdes

) se multiplient de manière

incontrôlée.

CANCERS DU SANG

Adultes

Leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+)

Cancer des globules blancs

Certaines cellules anormales (appelées

cellules myéloïdes

) se multiplient de manière

incontrôlée

En phase chronique après l’échec d’un autre traitement appelé

interféron

Ou en phase accélérée ou en crise blastique. Le cancer du sang s’aggrave plus

rapidement durant ces phases que durant la phase chronique.

Leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome de Philadelphie positif (LLA Ph+)

Cancer des globules blancs

Certaines cellules anormales (appelées

lymphoblastes

) se multiplient de manière

incontrôlée

Premier traitement dans les cas de LLA Ph+ nouvellement diagnostiquée

Page 82 de 98

Ou lorsque le cancer est revenu après un traitement

Ou lorsque le cancer n’a pas été traité avec succès avec un autre traitement.

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

Groupes de maladies du sang

Un trop grand nombre de cellules sanguines anormales sont produites

GLEEVEC est utilisé pour traiter un sous-type particulier de ces maladies.

Mastocytose systémique agressive (MSA) ou mastocytose systémique associée à une

atteinte hématologique clonale non mastocytaire (MSAAHCNM)

Cancer des globules blancs

Certaines cellules anormales (appelées

mastocytes

) se multiplient de manière

incontrôlée

GLEEVEC est utilisé pour traiter certains sous-types de ces maladies.

Syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé ou leucémie chronique à

éosinophiles (LCE)

Maladies du sang

Certaines cellules anormales (appelées

éosinophiles

) se multiplient de manière

incontrôlée

GLEEVEC est utilisé pour traiter un sous-type particulier de ces maladies.

TUMEURS SOLIDES

Adultes

Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP)

Cancer du tissu situé sous la peau

Certaines cellules anormales se multiplient de manière incontrôlée.

Tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI)

Cancer de l’estomac et des intestins

GLEEVEC est employé :

pour traiter un sous-type de TSGI;

lorsque :

les tumeurs ne peuvent être retirées par une intervention chirurgicale;

lorsque :

le cancer s’est propagé à d’autres parties du corps;

lorsque :

les tumeurs ne peuvent être retirées par une intervention chirurgicale et que le

cancer s’est propagé à d’autres parties du corps.

Tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI)

Cancer de l’estomac et des intestins

GLEEVEC est employé dans le traitement :

Page 83 de 98

d’un sous-type de tumeur stromale gastro-intestinale

Lorsque :

un traitement est nécessaire après une intervention chirurgicale (traitement

adjuvant).

Lorsque :

le risque de récidive des tumeurs est accru.

Mises en garde et précautions importantes

Ne prenez GLEEVEC que sous la supervision d’un médecin qui sait comment utiliser les

médicaments anticancéreux. Il doit avoir été formé sur la façon de traiter les tumeurs solides et les

cancers du sang.

GLEEVEC peut causer de graves effets secondaires :

Maladie ou problème cardiaque

qui rend votre cœur incapable de pomper assez de sang

pour répondre aux besoins de votre corps, par exemple :

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque congestive

Choc cardiogénique

Rétention d’eau :

Accumulation d’eau dans le corps

Effets secondaires causés par la rétention d’eau

, par exemple

Épanchement pleural

Œdème pulmonaire

Épanchement péricardique

Ascites

Rhabdomyolyse :

Dégradation rapide des muscles pouvant entraîner une insuffisance rénale

soudaine.

Saignement grave

Trouble hépatique, jaunisse, toxicité du foie ou insuffisance hépatique.

Chez certains

patients, l’insuffisance hépatique a entraîné la mort.

Perforation gastro-intestinale

: Trou dans la paroi de l’estomac, de l’intestin grêle ou du

côlon, mortel dans certains cas.

Les symptômes sont énumérés dans le tableau intitulé « Effets secondaires graves et mesure à

prendre » qui se trouve plus loin dans le présent dépliant.

Comment GLEEVEC agit-il?

GLEEVEC contribue à ralentir ou à arrêter la multiplication des cellules cancéreuses dans le

corps.

Quels sont les ingrédients de GLEEVEC?

Ingrédient médicinal

: mésylate d’imatinib

Ingrédients non médicinaux

: cellulose microcristalline, crospovidone,

hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer (jaune), oxyde de fer (rouge), polyéthylène glycol, silice

Page 84 de 98

colloïdale, stéarate de magnésium et talc.

Sous quelles formes se présente GLEEVEC?

Comprimés à 100 mg et à 400 mg

GLEEVEC ne doit pas être utilisé si :

Vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des ingrédients non médicinaux de GLEEVEC.

Vous allaitez. Vous ne devez pas allaiter votre bébé pendant que vous prenez GLEEVEC ni pendant

les 15 jours qui suivent votre dernière dose. Ce médicament peut passer dans le lait maternel et être

nocif pour votre bébé.

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du

médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre GLEEVEC.

Informez-le de toutes vos maladies ou de vos problèmes de santé, notamment :

Problèmes de cœur, de foie, de reins, d’estomac ou d’intestins;

Troubles hémorragiques;

Saignements de l’estomac, de l’intestin grêle ou du côlon;

On vous a retiré la glande thyroïde et vous recevez une hormone thyroïdienne comme la

lévothyroxine;

Vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir. Le traitement par GLEEVEC peut nuire à l’enfant à

naître. Votre professionnel de la santé pourrait vous demander de passer un test de grossesse

avant de prendre GLEEVEC. Vous devez avoir recours à une méthode de contraception très

efficace si vous êtes susceptible de tomber enceinte pendant votre traitement par GLEEVEC et

pendant 15 jours après la fin de celui-ci. Si vous tombez enceinte ou pensez être enceinte durant

votre traitement par GLEEVEC, informez-en immédiatement votre professionnel de la santé;

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

. Cet effet secondaire grave survient généralement après le

traitement d’un cancer étendu ou évoluant rapidement. Quand les cellules tumorales meurent,

certaines substances chimiques sont libérées dans le sang et peuvent endommager les organes.

Avant de prendre GLEEVEC, certaines personnes courent un risque accru de syndrome de lyse

tumorale (SLT). Si c’est votre cas, votre médecin pourrait vous prescrire des traitements qui

réduiront votre risque de SLT;

Vous êtes un homme et tentez d’avoir un enfant. Votre professionnel de la santé pourrait vous

conseiller de ne pas commencer votre traitement par GLEEVEC pendant que vous essayez de

concevoir un enfant. Il pourrait aussi vous conseiller d’arrêter de prendre GLEEVEC avant

d’essayer de concevoir un enfant;

Si vous avez déjà eu ou pourriez avoir une infection par le virus de l’hépatite B (une infection

virale du foie). Durant le traitement par GLEEVEC, le virus de l’hépatite B pourrait se réactiver,

ce qui risque d’être mortel dans certains cas. Avant le début du traitement par GLEEVEC et

durant celui-ci, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes de cette infection.

Autres mises en garde

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines :

Avant de réaliser des tâches qui nécessitent

une attention particulière, attendez de vous sentir bien. Ce médicament peut causer une vision

trouble, des étourdissements ou de la somnolence.

Les médicaments qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

GLEEVEC. Informez votre professionnel de la santé de TOUS les produits de santé que vous

Page 85 de 98

prenez, y compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de

médecine douce.

Les produits ci-dessous pourraient interagir avec GLEEVEC :

Certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques, comme le kétoconazole ou

l’itraconazole

Certains médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, comme l’érythromycine ou

la clarithromycine

Certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine, l’oxcarbazépine,

le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne ou la primidone

Certains médicaments utilisés pour traiter les taux de cholestérol élevés, comme la simvastatine

Certains médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux, comme le pimozide

Certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou les problèmes cardiaques,

comme le métoprolol ou un groupe de médicaments appelés

bloqueurs des canaux calciques

La rifampine, un médicament utilisé pour traiter la tuberculose (TB)

Le millepertuis (aussi appelé

Hypericum perforatum

), un produit naturel utilisé pour traiter la

dépression et d’autres problèmes de santé

La dexaméthasone, un anti-inflammatoire

La cyclosporine, un médicament qui empêche le système immunitaire de rejeter un organe

nouvellement greffé

L’acétaminophène, un médicament utilisé pour soulager la douleur et réduire la fièvre. Comme

l’acétaminophène fait partie des ingrédients de nombreux médicaments contre le rhume ou la

grippe, il importe de bien lire les étiquettes.

La warfarine, un médicament utilisé pour traiter et prévenir les caillots sanguins

La lévothyroxine, si on vous a enlevé la glande thyroïde

Ne buvez PAS de jus de pamplemousse durant le traitement par GLEEVEC.

vous

prenez

déjà

GLEEVEC,

informez

votre

professionnel

santé

tout

nouveau

médicament qui vous est prescrit.

Comment prendre GLEEVEC?

Ne prenez GLEEVEC que de la façon dont le médecin vous l’a prescrit.

Si votre dose est de 800 mg par jour,

n’utilisez que

des comprimés à 400 mg pour composer votre

dose. Cela réduira la quantité de fer que vous ingérerez.

Prenez GLEEVEC par la bouche, pendant un repas, avec un grand verre d’eau.

Vous pouvez prendre GLEEVEC de l’une des deux façons suivantes :

Avalez GLEEVEC :

En entier avec un grand verre d’eau.

Si le comprimé à 400 mg est trop gros pour que vous puissiez l’avaler entier :

Divisez-le en deux morceaux;

Avalez chaque morceau avec de l’eau, l’un après l’autre.

Page 86 de 98

Si vous

ne pouvez pas avaler

un comprimé à 400 mg divisé en deux ou un

comprimé

à 100 mg :

Placez le comprimé dans un verre d’eau ou de jus de pomme.

Comprimé à 100 mg : utilisez 50 mL ou un quart de tasse de liquide.

Comprimé à 400 mg : utilisez 200 mL ou un peu moins d’une tasse de liquide.

Mélangez le contenu du verre avec une cuillère jusqu’à ce que le comprimé

soit complètement dissous.

Buvez tout le contenu du verre immédiatement.

Rincez le verre avec un peu plus d’eau ou de jus, et buvez de nouveau le

contenu du verre.

Il ne doit rester aucune trace du comprimé dissous dans le verre.

Dose habituelle :

La dose varie selon votre âge (adulte ou enfant) et votre état médical. Votre professionnel de la santé

surveillera régulièrement votre état. Votre dose peut changer selon l’efficacité de GLEEVEC pour

vous.

Groupe

d’âge

Indication

Dose quotidienne

Mode d’emploi

Adultes

Leucémie myéloïde chronique à

chromosome de Philadelphie positif

(LMC Ph+)

Dose habituelle :

400 mg ou 600 mg

Selon votre réponse

au traitement, vous

pourriez recevoir

une dose plus

élevée ou plus

faible.

Si votre dose est de

800 mg par jour

À prendre une fois

par jour

À prendre deux fois

par jour : un

comprimé à 400 mg

le matin et un autre

comprimé à 400 mg

le soir

Tumeurs stromales gastro-

intestinales (TSGI)

Lorsque :

les tumeurs ne peuvent être retirées

par une intervention chirurgicale

Lorsque :

le cancer s’est propagé à d’autres

parties du corps

Lorsque :

les tumeurs ne peuvent être retirées

400 mg ou 600 mg

Selon votre réponse

au traitement, vous

pourriez recevoir

une dose plus

élevée ou plus

faible.

À prendre une fois

par jour

Page 87 de 98

par une intervention chirurgicale et

que le cancer s’est propagé à

d’autres parties du corps.

Si votre dose est de

800 mg par jour

À prendre deux fois

par jour : un

comprimé à 400 mg

le matin et un autre

comprimé à 400 mg

le soir

Tumeurs stromales gastro-

intestinales (TSGI)

, traitement après

une chirurgie, lorsque le risque de

récidive de la tumeur est élevé

400 mg

À prendre une fois

par jour

Leucémie lymphoblastique aiguë à

chromosome de Philadelphie positif

(LLA Ph+)

600 mg

À prendre une fois

par jour

Syndromes

myélodysplasiques/myéloprolifératifs

(SMD/SMP)

400 mg

À prendre une fois

par jour

Mastocytose systémique agressive

(MSA) ou mastocytose systémique

associée à une atteinte

hématologique clonale non

mastocytaire (MSAAHCNM)

Absence de mutation D816V de

c-Kit

Statut inconnu de la mutation

D816V de c-Kit et réponse

insuffisante aux autres

traitements

Augmentation anormale de

certaines cellules sanguines

(éosinophiles)

400 mg

400 mg

Dose initiale :

100 mg. Peut être

augmentée à

400 mg selon votre

réponse au

traitement

À prendre une fois

par jour

Syndrome hyperéosinophilique

(SHE) à un stade avancé ou leucémie

chronique à éosinophiles (LCE)

Dose initiale :

100 mg. Peut être

augmentée à

400 mg selon votre

réponse au

traitement

À prendre une fois

par jour

Dermatofibrosarcome protuberans

(DFSP)

800 mg

À prendre deux fois

par jour : un

comprimé à 400 mg

le matin et un autre

comprimé à 400 mg

le soir

Enfants :

Leucémie myéloïde chronique à

Selon le poids et la

Tel que prescrit par

Page 88 de 98

2 ans ou

plus

chromosome de Philadelphie positif

(LMC Ph+)

taille de l’enfant, de

100 mg à 600 mg

le médecin :

À prendre une fois

par jour

Diviser le comprimé

en deux doses :

l’une à prendre le

matin et l’autre le

soir

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de GLEEVEC, communiquez

immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le

centre antipoison de votre région, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous ou votre enfant :

avez oublié de prendre une dose OU avez vomi après avoir pris votre dernière dose, NE prenez

PAS une autre dose et NE doublez PAS la dose. Attendez plutôt le moment de la prochaine dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à GLEEVEC?

Lorsque vous prenez GLEEVEC, vous pourriez ressentir des effets secondaires qui ne sont pas

mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé. Consultez

également l’encadré

Mises en garde et précautions importantes

Les effets secondaires possibles comprennent :

Perte de poids, perte d’appétit, perturbation du goût, sécheresse de la bouche, lésions dans la

bouche

Brûlures d’estomac, indigestion

Constipation, gaz, ballonnements

Maux de tête, étourdissements

Difficulté à dormir, somnolence

Faiblesse, sensation de fatigue

Saignements de nez

Sécheresse de la peau, démangeaisons ou perte de sensibilité au toucher

Augmentation de la sensibilité de la peau au soleil

Sueurs nocturnes, rougeur du visage et d’autres régions de la peau

Perte ou amincissement inhabituels des cheveux

Tension musculaire, crampes, douleur

Douleur osseuse

Douleur ou enflure articulaire

Fourmillements, douleur ou engourdissements des mains, des pieds ou des jambes

Toux

Si l’un des effets ci-dessus vous affecte gravement, veuillez en informer votre professionnel de

la santé.

Page 89 de 98

GLEEVEC peut entraîner des résultats anormaux aux analyses sanguines. Il se peut que vos

concentrations sanguines d’hormones thyroïdiennes soient anormales, notamment si votre thyroïde a

été retirée et que vous prenez un médicament comme de la lévothyroxine.

Les enfants qui prennent GLEEVEC peuvent présenter les effets secondaires suivants plus souvent

que les adultes :

Faibles taux sanguins de calcium, de sucre, de phosphate, d’albumine et de sodium

Taux de sucre élevé dans le sang

Votre médecin décidera à quel moment faire des analyses sanguines et en interprétera les résultats.

Pendant votre traitement par GLEEVEC, vous serez pesé régulièrement.

GLEEVEC pourrait ralentir la croissance normale chez les enfants et les adolescents. Le

professionnel de la santé mesurera régulièrement leur croissance.

Votre médecin pourrait effectuer des analyses de sang et/ou d’urine afin de vérifier le

fonctionnement de vos reins. Ces analyses auront lieu avant le début du traitement par GLEEVEC et

durant celui-ci.

Vous avez déjà eu l’hépatite B (une infection virale du foie) dans le passé.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez des

soins médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous les cas

TRÈS FRÉQUENT

Rétention

d’eau :

gain

poids

rapide,

enflure

mains,

chevilles,

pieds,

visage

paupières,

enflure

généralisée.

Baisse

du

nombre

de

plaquettes :

ecchymoses

(bleus), saignements, fatigue

et faiblesse.

Baisse

du

nombre

de

globules blancs :

infections,

fatigue,

fièvre,

douleurs

symptômes rappelant ceux de

la grippe.

Anémie

(diminution

quantité de globules rouges) :

fatigue,

perte

d’énergie,

Page 90 de 98

faiblesse, essoufflement.

Douleurs musculo-

squelettiques après

l’abandon du

traitement par

GLEEVEC :

douleurs

musculaires,

douleurs dans les membres,

douleurs dans les

articulations et

douleurs osseuses.

FRÉQUENT

Épanchement

pleural

(accumulation

liquide

autour

poumons) :

douleur

poitrine,

respiration

difficile

douloureuse, toux.

Œdème

pulmonaire

(accumulation

liquide

dans

l’espace

aérien

poumons) :

difficulté

respirer

s’aggrave

position

couchée,

expectoration

sang

expectorations

mousseuses

sanguinolentes.

Épanchement péricardique

(accumulation

liquide

autour du cœur) : douleur à

poitrine

moins

intense

position

assise

qu’en

position

couchée,

sensation

tête

légère

perte

conscience,

battements

cardiaques

irréguliers, rapides ou forts,

respiration

difficile

douloureuse, toux.

Ascite

(accumulation

liquide

dans

l’abdomen) :

sensation

plénitude,

douleur

abdominale,

essoufflement.

Saignement

ou

enflure

dans le cerveau :

maux de

tête

intenses,

faiblesse

Page 91 de 98

paralysie

bras,

jambes

visage,

difficulté à parler, perte de

conscience

(évanouissement),

étourdissements,

vision

trouble et convulsions.

Pneumonie

(infection

dans

poumons) :

essoufflement,

respiration

difficile et douloureuse, toux,

respiration

sifflante

fièvre.

Essoufflement

Douleur à la poitrine

Maladie

inflammatoire

de

l’intestin :

nausées,

vomissements,

diarrhée,

douleur abdominale, fièvre.

Trouble

hépatique,

jaunisse, toxicité du foie ou

insuffisance

hépatique :

coloration jaune de la peau

yeux,

urine

foncée,

douleur

dans

l’abdomen,

nausées, vomissements, perte

d’appétit.

Vomissements

Diarrhée

Nausées

Douleur dans l’abdomen

Fièvre

Diminution de la production

d’urine,

évacuation

d’urine

moins fréquente.

Infection

des

yeux

(conjonctivite)

:

démangeaisons

rougeur

des yeux avec écoulement et

enflure.

Production accrue de larmes,

sécheresse des yeux.

Enflure autour des yeux ou

enflure des paupières.

PEU FRÉQUENT

Page 92 de 98

Saignement dans l’estomac

ou

les

intestins :

douleur

grave

dans

l’abdomen,

vomissements de sang, selles

noires ou sanglantes, enflure

l’abdomen,

étourdissements ou sensation

faiblesse,

perte

conscience, essoufflement.

Perforation

gastro-

intestinale

(trou

dans

paroi

l’estomac

intestins) :

douleur

grave

dans

l’abdomen,

nausées,

vomissements,

frissons

fièvre.

Augmentation

ou

diminution

du

taux

de

potassium

dans

le

sang :

battements

cardiaques

irréguliers,

faiblesse

musculaire

sensation

malaise général.

Pneumopathie

interstitielle

(maladie se caractérisant par

l’inflammation

cicatrisation

tissu

pulmonaire) :

essoufflement,

fatigue, toux sèche.

Insuffisance

respiratoire

aiguë :

aggravation soudaine

l’essoufflement,

coloration bleutée de la peau,

lèvres

ongles,

battements

cardiaques

irréguliers,

somnolence,

perte de conscience.

Baisse

de

la

tension

artérielle :

étourdissements,

évanouissement, sensation de

tête légère.

Perte

conscience

(évanouissement)

Difficulté à entendre

Page 93 de 98

Sang dans l’urine

Dysfonctionnement

ventriculaire

gauche,

insuffisance

cardiaque

congestive

(faiblesse

cœur)

:

fatigue,

enflure

chevilles,

essoufflement,

particulier

position

couchée.

Crise cardiaque

(arrêt de la

circulation sanguine dans une

partie

cœur) :

douleur,

inconfort

serrement

soudain

poitrine,

impression

d’évanouissement imminent,

essoufflement, possibilité de

battements

cardiaques

irréguliers.

Choc

cardiogénique

(cœur

incapable

pomper

assez

de sang vers les organes du

corps) :

respiration

rapide,

battements

cardiaques

rapides, perte de conscience,

sudation, pâleur, froideur des

mains ou des pieds.

Angine de poitrine

(quantité

insuffisante d’oxygène

dans

le muscle du cœur) : douleur

serrement

poitrine,

survient

généralement

pendant

l’exercice

stress

physique

soulagé par le repos.

Syndrome

de

Raynaud :

sensation d’engourdissement

et de froid dans les doigts et

orteils

réaction

températures

froides

stress.

Cellulite

(infection

sous

peau) : région rouge, chaude,

douloureuse et enflée.

Syndrome

d’érythrodysesthésie

palmoplantaire :

rougeur ou

Page 94 de 98

enflure

paume

mains

plante

pieds.

Vous

pourriez

également

ressentir

picotements ou une sensation

douloureuse de brûlure.

Syndrome

de

lyse

tumorale :

nausées,

essoufflement,

battements

cardiaques

irréguliers,

urine

brouillée, fatigue ou douleurs

dans les articulations.

RARE

Problèmes aux yeux :

sang

dans

yeux,

difficulté

voir, vision brouillée.

Fibrose

pulmonaire

(cicatrisation

tissu

pulmonaire) :

essoufflement,

fatigue, toux sèche.

Convulsions

Érythème

polymorphe

(réaction

allergique

cutanée) :

plaques

peau

surélevées

rouges

violettes, pouvant comporter

une cloque ou une croûte en

leur

centre,

lèvres

possiblement enflées, légères

démangeaisons ou sensation

de brûlure.

Syndrome

de

Stevens

Johnson,

nécrolyse

épidermique

toxique

(réaction

cutanée

grave) :

éruption cutanée, rougeur de

peau,

plaques

peau

rouges ou violettes, pouvant

comporter une cloque ou une

croûte

leur

centre,

éruption purulente, peau qui

pèle, cloques sur les lèvres,

les yeux ou la peau, ou dans

bouche,

démangeaisons,

sensation

brûlure,

symptômes rappelant ceux de

Page 95 de 98

la grippe, fièvre.

Dégradation

des

globules

rouges :

pâleur, sensation de

fatigue

d’essoufflement,

urine foncée.

FRÉQUENCE INCONNUE

Réactions

allergiques :

démangeaisons,

éruption

cutanée, urticaire, enflure des

lèvres, de la langue ou de la

gorge, difficulté à avaler ou à

respirer.

Réaction

médicamenteuse

avec

éosinophilie

et

symptômes généraux

(grave

réaction

médicament;

votre peau et au moins un de

organes

sont

touchés;

vous

pourriez

avoir

seulement certains des effets

secondaires

énumérés

ici) :

fièvre,

éruption

cutanée

grave,

gonflement

ganglions

lymphatiques,

symptômes rappelant ceux de

la grippe, coloration jaune de

peau

yeux,

essoufflement,

toux

sèche,

douleur

inconfort

poitrine,

sensation

soif,

évacuation

d’urine

moins

fréquente,

diminution

production d’urine.

Rhabdomyolyse

(dégradation

rapide

muscles) :

douleur,

sensibilité

faiblesse

musculaire inexpliquée, urine

brun foncé.

Caillot

dans

un

vaisseau

sanguin :

enflure, rougeur et

douleur dans une partie du

corps.

Trouble

gynécologique

(problème

touchant

l’appareil

reproducteur

féminin)

:

douleur

dans

ventre

et/ou

Page 96 de 98

écoulement imprévu de sang

du vagin.

Nécrose

avasculaire/ostéonécrose de

la

hanche

(dégradation

affaissement

tissu

osseux) : douleur lors de la

marche

difficulté

marcher.

Insuffisance

rénale chronique

(réduction

de la fonction rénale).

Réactivation

du

virus

de

l’hépatite

B

(une

infection

foie

active) :

Fièvre,

éruption

cutanée,

douleur

articulaire et inflammation de

même

fatigue,

perte

d’appétit,

nausées,

jaunisse

(jaunissement de la peau ou

du blanc des yeux), douleur

dans

partie

supérieure

droite

l’abdomen,

selles

pâles et urines foncées.

Pseudoporphyrie

(cloques

douloureuses

peau

exposée

soleil;

éruption

cutanée rappelant un coup de

soleil).

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou

que celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel

de la santé.

Page 97 de 98

Déclaration des effets secondaires

La déclaration de tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada peut contribuer à

améliorer l'utilisation sécuritaire des produits de santé par les Canadiens. Votre déclaration

peut permettre d’identifier d’autres effets secondaires et de faire changer les renseignements

relatifs à la sécurité du produit.

Trois façons de déclarer :

Aller sur le site Web de MedEffet;

Composer le 1-866-234-2345 (sans frais); ou

Remplir un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur et le

faire parvenir :

- par télécopieur : 1-866-678-6789 (sans frais)

- par la poste :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal : 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Des étiquettes préaffranchies et le formulaire sont disponibles sur le site Web de

MedEffet à l’adresse http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur la prise en charge des effets

secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme

Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

Page 98 de 98

Conservation :

Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver les comprimés dans leur emballage d’origine.

Conserver l’emballage du médicament à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Protéger les comprimés de l’air humide. Les comprimés ne doivent pas être mouillés.

Utiliser les comprimés avant la date de péremption figurant sur la boîte. NE PAS utiliser les

comprimés après cette date.

Si un emballage est endommagé ou a été ouvert, NE PAS utiliser les comprimés.

Pour en savoir plus sur GLEEVEC :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie de produit intégrale, rédigée à l’intention des professionnels de la santé.

Celle-ci renferme également les Renseignements destinés aux patients. Vous pouvez les

obtenir sur le site Web de Santé Canada, sur le site du fabricant (www.novartis.ca), ou

encore, en composant le 1-800-363-8883 (sans frais).

Le présent dépliant a été rédigé par Novartis Pharma Canada inc.

385, boul. Bouchard

Dorval, Québec H9S 1A9

Dernière révision : 8 octobre 2019

GLEEVEC est une marque déposée.

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information