GEMCITABINE Medac 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

30-04-2012

Ingrédients actifs:
gemcitabine
Disponible depuis:
MEDAC Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Code ATC:
L01BC05
DCI (Dénomination commune internationale):
gemcitabine
Dosage:
38 mg
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour 1 ml de solution reconstituée > gemcitabine : 38 mg . Sous forme de : chlorhydrate de gemcitabine
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 200 mg de gemcitabine
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
analogues de la pyrimidine
Descriptif du produit:
575 051-0 ou 34009 575 051 0 3 - 1 flacon(s) en verre de 200 mg de gemcitabine - Déclaration de commercialisation non communiquée:;575 052-7 ou 34009 575 052 7 1 - 1 flacon(s) en verre de 1000 mg de gemcitabine - Déclaration de commercialisation non communiquée:;575 053-3 ou 34009 575 053 3 2 - 1 flacon(s) en verre de 1500 mg de gemcitabine - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
63848769
Date de l'autorisation:
2009-05-06

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2012

Dénomination du médicament

GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre

pour solution pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est un médicament anticancéreux.

Indications thérapeutiques

GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est un médicament appartenant au groupe des

«cytotoxiques ». Ces médicaments tuent les cellules en division et notamment les cellules cancéreuses.

GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est utilisé pour le traitement des patients atteints:

d'un cancer du poumon non à petites cellules, localement évolué ou métastasé, en association avec le cisplatine

(médicament anticancéreux),

d'un cancer du pancréas,

d'un cancer du sein en association avec le paclitaxel,

d'un cancer de l'ovaire en association avec le carboplatine,

d'un cancer de la vessie en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre

pour solution pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion:

si vous êtes allergique (hypersensible) à la gemcitabine ou à tout autre composant contenus dans GEMCITABINE MEDAC

38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion;

si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion:

Avant la première administration, des prélèvements de sang seront effectués pour évaluer vos fonctions rénale et hépatique.

Avant chaque administration du traitement, le médecin vérifiera votre nombre de plaquettes et de globules blancs

(leucocytes, granulocytes) dans le sang. Votre médecin peut alors décider de modifier la dose de Gemcitabine ou de retarder

le traitement selon votre état général et si vos numérations sont trop basses. Des analyses de sang seront également

réalisées périodiquement pour évaluer vos fonctions rénale et hépatique.

Prévenez votre médecin dans les situations suivantes:

si vous avez eu des affections hépatiques, cardiaques ou vasculaires,

si vous avez eu une radiothérapie ou si vous devez bénéficier d'une radiothérapie prochainement,

si vous avez été vacciné récemment,

si vous développez des difficultés respiratoires ou ressentez une grande fatigue et êtes très pâle (peut-être un signe

d'insuffisance rénale).

Si vous êtes un homme, vous devrez éviter d'avoir un enfant au cours du traitement par la gemcitabine et 6 mois après l'arrêt

du traitement. Il existe un risque que le traitement par la gemcitabine soit à l'origine d'une stérilité masculine. Vous

souhaiterez peut-être vous renseigner sur la conservation du sperme avant le début du traitement.

L'administration de la gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris les vaccins et même s'il s'agit d'un médicament

obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou envisagez de tomber enceinte, prévenez votre médecin. Vous ne devez pas utiliser Gemcitabine

pendant votre grossesse. Votre médecin discutera du risque potentiel d'utilisation de la gemcitabine pendant la grossesse.

Si vous allaitez, prévenez votre médecin. Vous ne devez pas allaiter tant que vous serez traitée par la gemcitabine.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par la gemcitabine peut entraîner la somnolence. L'alcool est susceptible de l'aggraver. Si vous ressentez de la

somnolence, vous ne devez pas conduire de véhicule ni utiliser de machine.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour

solution pour perfusion:

Gemcitabine medac 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon de 200

mg, 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon de 1000 mg et 26,3 mg (> 1 mmol) de sodium par flacon de 1500 mg. A

prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose usuelle de gemcitabine est comprise entre 1000 et 1250 mg par m

de surface corporelle. La surface corporelle est

calculée à partir de votre taille et de votre poids. Le médecin utilisera cette surface corporelle pour calculer la dose initiale de

gemcitabine que vous recevrez. Cette dose peut être ajustée ou le traitement décalé selon les résultats de vos analyses

sanguines et votre condition physique générale.

La fréquence des administrations de gemcitabine variera selon le type de cancer traité.

Après avoir été mis en solution, ce médicament vous sera administré en perfusion intraveineuse (c'est-à-dire en injection

lente dans une veine par un « goutte-à-goutte ») pendant 30 minutes.

Si vous souhaitez plus d'informations sur l'utilisation de ce médicament, n'hésitez pas à demander à votre médecin ou à

votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est susceptible

d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

L'évaluation des effets indésirables est fondée sur les fréquences suivantes:

Très fréquent: touchant plus d'1 patient sur 10

Fréquent: touchant de 1 à 10 patients sur 100

Peu fréquent: touchant de 1 à 10 patients sur 1 000

Rare: touchant de 1 à 10 patients sur 10 000

Très rare: touchant moins d'1 patient sur 10 000

Inconnue: ne pouvant être estimée d'après les données disponibles

Si une des situations suivantes se produit, signalez-le immédiatement à votre médecin:

fièvre ou infection (fréquent): si vous avez une température supérieure ou égale à 38°C, des sueurs ou autres signes

d'infection (d'autant plus qu'il est très fréquent dans votre cas d'avoir moins de globules blancs que la normale),

fréquence cardiaque irrégulière (arythmie) (peu fréquent),

douleurs, rougeurs, gonflement ou douleurs dans la bouche,

réactions allergiques sévères: si vous développez une éruption cutanée (très fréquent), de démangeaisons (fréquent) ou de

la fièvre (fréquent),

fatigue, sensation de douleur, si vous développez des difficultés respiratoires ou si vous êtes très pâle (d'autant plus qu'il

est très fréquent dans votre cas d'avoir moins d'hémoglobine que la normale),

saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou tout saignement qui ne s'arrêterait pas, des urines roses ou rouges,

des bleus non expliqués (d'autant plus qu'il est très fréquent dans votre cas d'avoir moins de plaquettes que la normale),

difficultés respiratoires (il est très fréquent d'avoir des difficultés respiratoires modérées très rapidement après la perfusion

de gemcitabine, cependant il est exceptionnel que ces difficultés deviennent de sévères problèmes pulmonaires).

Les effets indésirables possibles de GEMCITABINE MEDAC sont:

Effets indésirables très fréquents

diminution du taux d'hémoglobine (anémie),

diminution du nombre de globules blancs,

diminution du nombre de plaquettes sanguines,

essoufflement,

vomissements,

nausées,

éruption cutanée, souvent accompagnée de démangeaisons,

perte de cheveux,

problèmes hépatiques: résultats sanguins anormaux,

présence de sang dans l'urine,

testes urinaires anormaux: présence des protéines,

symptômes de type grippal incluant de la fièvre,

œdèmes (notamment des chevilles, des doigts, des pieds, du visage),

transpiration,

troubles du sommeil.

Effets indésirables fréquents

fièvre, avec une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie fébrile),

anorexie (perte d'appétit),

maux de tête,

insomnie,

somnolence,

toux,

écoulement nasal,

constipations,

diarrhée,

douleurs, rougeurs, gonflement ou douleurs dans la bouche,

démangeaisons,

douleurs musculaires,

douleurs dorales,

fièvre,

faiblesse,

frissons.

Effets indésirables peu fréquents

pneumonie interstitielle,

spasmes au niveau des voies respiratoires (respiration sifflante),

radiographie ou scanner thoracique anormaux (inflammation pulmonaire)

battements irréguliers du cœur (arythmie),

insuffisance cardiaque,

accident vasculaire cérébral (attaque),

lésions hépatiques sévères comprenant une insuffisance hépatique,

insuffisance rénale,

syndrome hémolytique et urémique (baisse des globules rouges avec insuffisance rénale)

Effets indésirables rares

crise cardiaque (infarctus du myocarde),

pression artérielle basse,

desquamation cutanée, formation d'ampoules et de plaies,

réactions au site d'injection, généralement légères,

gangrène des doigts ou des orteils,

accumulation anormale de liquide dans les poumons,

syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte (SDR) (inflammation sévère des poumons causant une insuffisance

respiratoire),

phénomène de « radiation recall » (réaction cutanée qui se manifeste comme un coup de soleil sévère) qui survient sur la

peau préalablement exposée à une radiothérapie,

toxicité liée aux radiations (lésions des alvéoles pulmonaires en cas d'association avec la radiothérapie).

Effets indésirables très rares

augmentation du nombre de plaquettes,

réaction anaphylactique (hypersensibilité sévère / réactions allergiques),

desquamations cutanées et une éruption avec formation d'ampoules,

colique ischémique (inflammation d'une partie du côlon (gros intestin) provoquée par une réduction de l'apport sanguin).

Vous pouvez ressentir l'un ou plusieurs de ces effets ou symptômes, vous devez en informer votre médecin le plus

rapidement possible.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin.

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion après la date de péremption

mentionnée sur le flacon et la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution:

Le médicament doit être utilisé immédiatement. Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée

a été démontrée pendant 35 jours à 25°C. Le professionnel de santé peut réaliser des dilutions supplémentaires.

Les solutions ne doivent pas être conservées au réfrigérateur car il peut se produire une cristallisation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser si la solution est trouble ou qu'il existe un précipité insoluble.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion?

La substance active est:

Gemcitabine .................................................................................................................................... 200 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour un flacon de 10 ml.

Gemcitabine .................................................................................................................................. 1000 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Pour un flacon de 50 ml.

Gemcitabine .................................................................................................................................. 1500 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour un flacon de 100 ml.

1 ml de solution pour perfusion reconstituée contient 38 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Les autres composants sont:

Mannitol (E421), acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour

l'ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l'emballage

extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion de couleur blanche à blanchâtre, disponible

en flacon en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle): boîte de 1 flacon de 10 ml, 50 ml ou

100 ml.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

MEDAC Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Fehlandtstrasse 3

20354 Hamburg

ALLEMAGNE

Exploitant

NORDIC PHARMA

216, BOULEVARD SAINT GERMAIN

75007 PARIS

Fabricant

MEDAC

GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

FEHLANDTSTR. 3

20354 HAMBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

La gemcitabine est un produit cytotoxique.

Précautions particulières d'élimination et manipulation

Reconstitution:

A usage unique.

La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9

%). Par conséquent, seul ce diluant doit être utilisé pour la reconstitution. La compatibilité avec d'autres substances actives

n'a pas été étudiée. Il n'est donc pas recommandé de mélanger ce médicament reconstitué avec d'autres substances

actives.

La reconstitution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml est à éviter en raison du risque de dissolution incomplète.

Pour reconstituer le produit, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) (en suivant les indications du tableau ci-après) et agiter pour dissoudre.

Dosage

Volume de solution

injectable de chlorure

de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) à ajouter en

fonction du dosage

Volume reconstitué

Concentration finale

200 mg

5 ml

5,26 ml

38 mg/ml

1 000 mg

25 ml

26,3 ml

38 mg/ml

1 500 mg

37,5 ml

39,5 ml

38 mg/ml

Une dilution supplémentaire peut être réalisée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9 %).

Avant d'être administrés, les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter

la présence éventuelle de particules et d'un changement de couleur, chaque fois que la solution et le contenant le

permettent.

Toute solution non utilisée doit être éliminée selon les modalités décrites ci-après.

Recommandations pour une manipulation sécurisée des médicaments cytotoxiques:

Il convient de respecter les recommandations locales de préparation et de manipulation sécurisées des médicaments

cytotoxiques. Les préparations de cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par les femmes enceintes. La préparation

des solutions injectables de cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et formé, connaissant les

médicaments utilisés. Elle doit avoir lieu dans une zone réservée à cet usage. La surface de travail doit être recouverte d'un

papier absorbant muni d'un film plastique, à usage unique.

Le port de lunettes de protection adaptées, de gants jetables, d'un masque et d'une blouse jetable est obligatoire. Il convient

de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. En cas de

contamination accidentelle, rincer l'œil immédiatement et abondamment avec de l'eau.

Les seringues et les nécessaires à perfusion doivent être assemblés avec précaution pour éviter toute fuite (l'emploi de

raccords Luer lock est recommandé). Il est recommandé d'utiliser des aiguilles creuses de gros calibre afin de réduire la

pression et la formation éventuelle d'aérosols. Ces derniers peuvent également être limités par l'emploi d'une aiguille

d'aération.

Porter des gants de protection pour éponger les déversements et fuites. Les excrétions et vomissements doivent être

manipulés avec précaution.

Elimination:

Les articles utilisés pour reconstituer ce médicament doivent être éliminés avec toutes les précautions d'usage. Tout

lyophilisat non utilisé ou tout matériel contaminé doivent être placés dans un sac à déchets à haut risque. Les objets

piquants et tranchants (aiguilles, seringues, flacons, etc.) doivent être placés dans un contenant rigide. Le personnel chargé

de la collecte et de l'élimination de ces déchets doit être averti des risques impliqués. Les déchets doivent être détruits par

incinération. Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en

vigueur

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEMCITABINE MEDAC 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemcitabine .................................................................................................................................... 200 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour un flacon de 10 ml.

Gemcitabine .................................................................................................................................. 1000 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour un flacon de 50 ml.

Gemcitabine .................................................................................................................................. 1500 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour un flacon de 100 ml.

1 ml de solution pour perfusion reconstituée contient 38 mg/ml de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

Excipients:

Chaque flacon de 10 ml contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 50 ml contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 100 ml contient 26,3 mg (> 1 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association

avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou

métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de

cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en

monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en

association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après

un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou

métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir

comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie recommandée

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m

en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être

administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose

recommandée de 70mg/m

à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines

sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du

grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m

, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée

une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant,

l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une

réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté

par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m

, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra

être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4

semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en

fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1250 mg/m

de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de

30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours

d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des

doses comprises entre 75-100 mg/m

une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m

au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m

) en perfusion

intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au

cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir

un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10

/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le

paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m

en perfusion intraveineuse

de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à

la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours

d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une

toxicité non hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction

du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (Grade 3 ou 4),

excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du

médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des

Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique:

Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre

absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10

/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 10

/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-

dessous:

Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le

cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du

pancréas

Nombre absolu de granulocytes

(x 10

Nombre de plaquettes

(x 10

Pourcentage de la dose

moyenne de gemcitabine (%)

> 1 000

> 100 000

500-1 000

50 000-100 000

<500

< 50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au

moins 500 (x10

/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 10

/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le

cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes

(x 10

Nombre de plaquettes

(x 10

Pourcentage de la dose

moyenne de gemcitabine (%)

≥ 1 200

>75 000

1 000- <1 200

50 000-75 000

700- <1 000

≥ 50 000

<700

<50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois

que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10

/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100

000 (x10

/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle

dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de granulocytes

(x 10

Nombre de plaquettes

(x 10

Pourcentage de la dose

moyenne de gemcitabine (%)

> 1 500

≥ 100 000

1 000-1 500

75 000-100 000

< 1 000

< 75 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois

que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10

/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100

000 (x10

/l).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités

hématologiques suivantes seraient observées:

Nombre absolu de granulocytes < 500 x 10

/l pendant plus de 5 jours.

Nombre absolu de granulocytes < 100 x 10

/l pendant plus de 3 jours.

Neutropénie fébrile.

Plaquettes < 25 000 x 10

Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Méthodes d'administration

La gemcitabine est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la

perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance

particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les

données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer

pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour

l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir

rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

Chez les enfants, la gemcitabine n'a été étudiée que dans un petit nombre d'essais de phase I et de phase II pour divers

types de tumeurs. Les études d'essais n'ont pas permis d'obtenir des données suffisantes pour établir l'efficacité et la

sécurité d'emploi de la gemcitabine chez les enfants.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des

doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des

plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée

chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la

myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du

traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra

être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytotoxiques,

le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent

d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de

données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces

populations de patients (voir rubrique 4.2).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique

4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités

avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée

aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse

respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets

n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en

place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées

chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes

d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie

concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale

pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il

est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent

le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter

le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Un flacon contenant 200 mg de gemcitabine contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon.

Un flacon contenant 1000 mg de gemcitabine contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon.

Un flacon contenant 1500 mg de gemcitabine contient 26,3 mg (> 1 mmol) de sodium par flacon.

En tenir compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2).

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale

dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose

d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et

cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de

cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1000 mg/m

de façon

concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité

significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une

pneumopathie a été observé, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de

volume du traitement: 4 795 cm

]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine

avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans

le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon

concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m

, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m

deux fois) pendant 6 semaines. Le

schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas

encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité

lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les

données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une

semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie),

lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte

systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra

pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement

par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclus.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6

mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme

avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté

que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation

d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été

constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent: nausées avec ou sans

vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportés chez

approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50 % des patients;

dyspnée rapportée chez 10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique),

éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10 %

des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre

les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et

granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et <

1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système

lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %;

Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à

modérée et affecte principalement le nombre de

granulocytes (voir rubrique 4.2).

Thrombopénie.

Anémie.

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Très rare

Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées.

Insomnie.

Somnolence.

Peu fréquent

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmies, essentiellement de type

supraventriculaire.

Insuffisance cardiaque.

Rare

Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

Signes cliniques de vascularite périphérique et

de gangrène.

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée -- habituellement légère et

disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

Toux.

Rhinite.

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

Bronchospasme - habituellement léger et

transitoire mais pouvant nécessiter un traitement

parentéral.

Rare

Œdème pulmonaire.

Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système

lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %;

Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à

modérée et affecte principalement le nombre de

granulocytes (voir rubrique 4.2).

Thrombopénie.

Anémie.

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Très rare

Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées.

Insomnie.

Somnolence.

Peu fréquent

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmies, essentiellement de type

supraventriculaire.

Insuffisance cardiaque.

Rare

Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

Signes cliniques de vascularite périphérique et

de gangrène.

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée -- habituellement légère et

disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

Toux.

Rhinite.

(voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements.

Nausées.

Fréquent

Diarrhée.

Stomatite et ulcérations buccales.

Constipation.

Très rare

Colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Elévation des transaminases hépatiques

(ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent

Elévation de la bilirubine.

Peu fréquent

Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance

hépatique et décès.

Rare

Elévation du taux de gamma-glutamyl

transférases (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruptions cutanées allergiques fréquemment

associées à un prurit.

Alopécie.

Fréquent

Prurit.

Sueurs.

Rare

Réactions cutanées sévères, incluant

desquamation et éruptions bulleuses.

Ulcération.

Formation de vésicules et d'ulcérations.

Desquamation.

Très rare

Syndrome de Lyell.

Syndrome de Stevens Johnson.

Affections musculo-squelettiques et

systémiques

Fréquent

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système

lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %;

Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à

modérée et affecte principalement le nombre de

granulocytes (voir rubrique 4.2).

Thrombopénie.

Anémie.

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Très rare

Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées.

Insomnie.

Somnolence.

Peu fréquent

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmies, essentiellement de type

supraventriculaire.

Insuffisance cardiaque.

Rare

Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

Signes cliniques de vascularite périphérique et

de gangrène.

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée -- habituellement légère et

disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

Toux.

Rhinite.

Douleur dorsale.

Myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Hématurie.

Protéinurie faible.

Peu fréquent

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Syndrome hémolytique et urémique (voir

rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site

d'administration

Très fréquent

Symptômes grippaux - les symptômes les plus

fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons,

myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite,

sensation de malaise, sueurs et difficultés à

dormir ont également été rapportées.

Œdèmes/œdèmes périphériques-incluant

œdèmes de la face. Les œdèmes sont

habituellement réversibles après l'arrêt du

traitement.

Fréquent

Fièvre.

Asthénie.

Frissons.

Rare

Réactions au site d'injection - le plus souvent

légères.

Lésions, intoxications et complications liées aux

procédures

Rare

Toxicité radique (voir rubrique 4.5).

Réactivation radique.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système

lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %;

Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à

modérée et affecte principalement le nombre de

granulocytes (voir rubrique 4.2).

Thrombopénie.

Anémie.

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Très rare

Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées.

Insomnie.

Somnolence.

Peu fréquent

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmies, essentiellement de type

supraventriculaire.

Insuffisance cardiaque.

Rare

Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

Signes cliniques de vascularite périphérique et

de gangrène.

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée -- habituellement légère et

disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

Toux.

Rhinite.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine

est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas

associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile

surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non

associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

Paclitaxel contre gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de patients

Bras paclitaxel

(N=259)

Bras gemcitabine plus

paclitaxel (N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

12 (4,6)

1 (0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

8 (3,1)

Neuropathie motrice

2 (0,8)

6 (2,3)

1 (0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

14 (5,3)

1 (0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras

gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

MVAC contre gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de patients

Bras MVAC (méthotrexate,

vinblastine, doxorubicine et

cisplatine)

(N=196)

Bras gemcitabine plus

cisplatine

(N=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombopénie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Non biologique

Nausées et vomissements

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrhée

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infection

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatite

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

Carboplatine contre gemcitabine plus carboplatine

Nombre (%) de patients

Bras carboplatine

(N=174)

Bras gemcitabine plus

carboplatine

(N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropénie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombopénie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leucopénie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Non biologique

Hémorragie

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le

carboplatine en monothérapie.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5700 mg/m

ont fait l'objet de perfusion

IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage,

le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement

d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture.

Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de

synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la

jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lors que

la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée

parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des

doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d'action

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: la gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est

métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)

actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du

dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la

catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition

de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en

particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-

potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration

intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable

d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans

l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on

assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son

incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le

nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou

métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre

méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement,

p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse

(49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de

toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la

gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-

fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps

jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane

de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux

patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules

(CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de

réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une

prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une

prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés

chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une

association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une

association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement

significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par

gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au

moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par

gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à

progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en

comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre

30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du

bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement

récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a

montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank

p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après

377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par

gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et

26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes

étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites

cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été

obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m

qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations

plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près

de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m

pour les femmes et 17,5 l/m

pour les hommes (la

variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m

. Le

volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée

comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé,

l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. La

gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le

métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et

dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été

détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma

et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m

et 92,2 l/h/m

suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle

était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il

apparaît que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1000 mg/m

administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas

de diminution de dose de gemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les

urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces

cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre

35 et 350 mg/m

/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations

plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est

saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m

en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les

concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation

apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la

phase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m

(extrêmes: 11 et 22 l/m

). Le volume moyen de

distribution à l'état d'équilibre (V

) est de 150 l/m

(extrêmes: 96 et 228 l/m

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m

(extrêmes: 1 et 4 l/h/m

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et

significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la

suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la

moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun

effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité

reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le

déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour

l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 35 jours à 25° C. Toutefois, d'un point de

vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions

de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas

dépasser 24 heures à 25° C, à moins que la reconstitution/dilution ait été faite en conditions aseptiques contrôlées et

validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée:

Ne pas réfrigérer (risque de cristallisation).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 ml, de 50 ml, de 100 ml en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle); boîte de

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La gemcitabine est un produit cytotoxique.

Reconstitution:

A usage unique.

La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9

%). Par conséquent, seul ce diluant doit être utilisé pour la reconstitution. La compatibilité avec d'autres substances actives

n'a pas été étudiée. Il n'est donc pas recommandé de mélanger ce médicament reconstitué avec d'autres substances

actives.

La reconstitution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml est à éviter en raison du risque de dissolution incomplète.

Pour reconstituer le produit, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) (en suivant les indications du tableau ci-après) et agiter pour dissoudre.

Dosage

Volume de solution

injectable de chlorure

de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) à ajouter en

fonction du dosage

Volume reconstitué

Concentration finale

200 mg

5 ml

5,26 ml

38 mg/ml

1 000 mg

25 ml

26,3 ml

38 mg/ml

1 500 mg

37,5 ml

39,5 ml

38 mg/ml

Une dilution supplémentaire peut être réalisée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Avant d'être administrés, les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter

la présence éventuelle de particules et d'un changement de couleur, chaque fois que la solution et le contenant le

permettent.

Toute solution non utilisée doit être éliminée selon les modalités décrites ci-après.

Recommandations pour une manipulation sécurisée des médicaments cytotoxiques:

Il convient de respecter les recommandations locales de préparation et de manipulation sécurisées des médicaments

cytotoxiques. Les préparations de cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par les femmes enceintes. La préparation

des solutions injectables de cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et formé, connaissant les

médicaments utilisés. Elle doit avoir lieu dans une zone réservée à cet usage. La surface de travail doit être recouverte d'un

papier absorbant muni d'un film plastique, à usage unique.

Le port de lunettes de protection adaptées, de gants jetables, d'un masque et d'une blouse jetable est obligatoire. Il convient

de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. En cas de

contamination accidentelle, rincer l'œil immédiatement et abondamment avec de l'eau.

Les seringues et les nécessaires à perfusion doivent être assemblés avec précaution pour éviter toute fuite (l'emploi de

raccords Luer lock est recommandé). Il est recommandé d'utiliser des aiguilles creuses de gros calibre afin de réduire la

pression et la formation éventuelle d'aérosols. Ces derniers peuvent également être limités par l'emploi d'une aiguille

d'aération.

Porter des gants de protection pour éponger les déversements et fuites. Les excrétions et vomissements doivent être

manipulés avec précaution.

Elimination:

Les articles utilisés pour reconstituer ce médicament doivent être éliminés avec toutes les précautions d'usage. Tout

lyophilisat non utilisé ou tout matériel contaminé doivent être placés dans un sac à déchets à haut risque. Les objets

piquants et tranchants (aiguilles, seringues, flacons, etc.) doivent être placés dans un contenant rigide. Le personnel chargé

de la collecte et de l'élimination de ces déchets doit être averti des risques impliqués. Les déchets doivent être détruits par

incinération. Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en

vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Fehlandtstrasse 3

20354 Hamburg

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

575 051-0 ou 34009 575 051 0 3: flacon en verre (type I) de 10 ml. Boîte de 1.

575 052-7 ou 34009 575 052 7 1: flacon en verre (type I) de 50 ml. Boîte de 1.

575 053-3 ou 34009 575 053 3 2: flacon en verre (type I) de 100 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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