GEMCITABINE FOR INJECTION Poudre pour solution

Canada - français - Health Canada

AchĂšte-le

Ingrédients actifs:
Gemcitabine (Chlorhydrate de gemcitabine)
Disponible depuis:
FRESENIUS KABI CANADA LTD
Code ATC:
L01BC05
DCI (DĂ©nomination commune internationale):
GEMCITABINE
Dosage:
2G
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Gemcitabine (Chlorhydrate de gemcitabine) 2G
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
10ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0133122004; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02412101
Date de l'autorisation:
2015-05-19

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Gemcitabine pour injection

200 mg, 1 g et 2 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) par fiole

Stérile

USP

Poudre lyophilisée

Agent antinéoplasique

Fresenius Kabi Canada Ltée

45 Vogell Road, bureau 200

Richmond Hill, ON

Canada L4B 3P6

Date de révision :

06 février 2017

N° de contrÎle de la présentation : 202242

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Table des matiĂšres

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................24

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................25

SURDOSAGE....................................................................................................................28

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................29

CONSERVATION ET STABILITÉ .................................................................................30

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................32

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................46

TOXICOLOGIE ................................................................................................................47

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................52

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................58

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Gemcitabine pour injection

200 mg, 1 g et 2 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) par fiole

Agent antinéoplasique

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

Concentration

ÉnumĂ©ration de tous les ingrĂ©dients non

médicinaux

Intraveineuse

200 mg, 1 g ou 2 g par

fiole

Mannitol, acétate de sodium, acide

chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La Gemcitabine pour injection est indiquée pour le :

le traitement des patients atteints d’un adĂ©nocarcinome du pancrĂ©as au stade local avancĂ©

(stade II ou III non rĂ©sĂ©cable) ou mĂ©tastatique (stade IV) en vue d’obtenir une rĂ©ponse

clinique (un critĂšre composite de l’amĂ©lioration clinique);

traitement des patients atteints d’un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) au

stade local avancé ou métastatique, seule ou en association avec le cisplatine;

le traitement des patients atteints d’un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de

stade IV (stade local avancé ou métastatique) en association avec le cisplatine;

traitement, en association avec le paclitaxel, des patients atteints d’un cancer du sein non

résécable, métastatique ou localement récurrent, qui présentent une bonne capacité

fonctionnelle et qui ont rechuté aprÚs une chimiothérapie adjuvante contenant une

anthracycline.

La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e uniquement sous la surveillance d’un

professionnel de la santé qualifié, expérimenté dans les chimiothérapies et la prise en charge des

patients cancĂ©reux. La prise en charge appropriĂ©e du traitement et des complications n’est

possible qu’en prĂ©sence d’installations diagnostiques et thĂ©rapeutiques adĂ©quates et faciles

d’accùs.

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GĂ©riatrie (> 65 ans) :

Les patients de plus de 65 ans ont bien tolĂ©rĂ© le chlorhydrate de gemcitabine. MĂȘme si l’ñge

influe sur la clairance (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE), il

n’existe aucune preuve que d’autres ajustements posologiques (c.-Ă -d., autres que ceux dĂ©jĂ 

recommandés dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) soient nécessaires chez

les patients de plus de 65 ans.

PĂ©diatrie (<17 ans) :

L’innocuitĂ© et l’efficacitĂ© du mĂ©dicament chez les enfants n’ont pas Ă©tĂ© Ă©tablies.

CONTRE-INDICATIONS

La Gemcitabine pour injection est contre-indiquĂ©e en prĂ©sence d’une hypersensibilitĂ© au

mĂ©dicament, Ă  l’un des ingrĂ©dients du produit ou Ă  un composant du contenant. Pour la liste

complĂšte, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

de la monographie du produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La Gemcitabine pour injection est un mĂ©dicament cytotoxique et ne doit ĂȘtre administrĂ©e

que par des médecins expérimentés avec les agents chimiothérapeutiques. Les patients

doivent ĂȘtre informĂ©s des risques du traitement par la Gemcitabine pour injection.

On a dĂ©montrĂ© que la prolongation de la perfusion au-delĂ  de 60 minutes et l’administration

du mĂ©dicament plus d’une fois par semaine augmentaient la toxicitĂ© (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION et la Partie II : Sections sur les ESSAIS CLINIQUES).

La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e avec une extrĂȘme prudence au patient

dont l’hĂ©matopoĂŻĂšse mĂ©dullaire peut avoir Ă©tĂ© altĂ©rĂ©e par une radiothĂ©rapie ou une

chimiothérapie préalable, ou encore chez le patient dont la fonction médullaire se rétablit

d’une chimiothĂ©rapie.

La Gemcitabine pour injection peut causer une myélosuppression osseuse prenant la forme

d’une leucopĂ©nie, d’une thrombocytopĂ©nie ou d’une anĂ©mie. Il y a lieu d’effectuer une

numération des granulocytes et des plaquettes avant chaque dose. Il faut diminuer la

posologie, omettre la dose ou interrompre le traitement dùs les premiers signes d’une

myélosuppression anormale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut faire réguliÚrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour

pouvoir déceler une toxicité non hématologique. On peut réduire la dose ou interrompre le

traitement en fonction du degré de toxicité.

L’administration de la Gemcitabine pour injection des patients accusant un

dysfonctionnement hépatique à cause de métastases hépatiques ou ayant des antécédents

d’hĂ©patite, d’alcoolisme ou de cirrhose risque d’entraĂźner une exacerbation de l’insuffisance

hépatique sous-jacente (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cette prĂ©paration est rĂ©servĂ©e Ă  l’administration intraveineuse. Un essoufflement aigu peut

survenir en association avec l’administration de la Gemcitabine pour injection (voir les

sections EFFETS INSÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cette prĂ©paration est rĂ©servĂ©e Ă  l’administration intraveineuse.

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Généralités

Le médecin qui envisage une chimiothérapie par la Gemcitabine pour injection doit toujours

Ă©valuer la nĂ©cessitĂ© et l’utilitĂ© du mĂ©dicament par rapport aux risques d’effets indĂ©sirables. En

cas d’effets indĂ©sirables graves, il y a lieu de diminuer la posologie du mĂ©dicament, d’omettre la

dose ou d’interrompre le traitement et d’appliquer les mesures correctrices appropriĂ©es selon le

jugement clinique du médecin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La plupart des effets indésirables liés au traitement par le chlorhydrate de gemcitabine sont

rĂ©versibles (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil cardiovasculaire

Une insuffisance cardiaque a été rapportée dans des cas trÚs rares (< 0,01 %). Des arythmies,

principalement de nature supraventriculaire, ont Ă©tĂ© signalĂ©es, ce qui rĂ©vĂšle la possibilitĂ© d’effets

cardiovasculaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indĂ©sirables du mĂ©dicament

observés au cours des essais cliniques et Effets indésirables du médicament signalés aprÚs

la commercialisation du produit).

CancérogenÚse et mutagenÚse

L’information disponible repose sur les Ă©tudes prĂ©cliniques (voir TOXICOLOGIE).

FiĂšvre et symptĂŽmes pseudogrippaux

La Gemcitabine pour injection peut causer de la fiÚvre, accompagnée ou non de symptÎmes

pseudogrippaux, en l’absence d’infection clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

L’administration d’acĂ©taminophĂšne peut apporter un soulagement symptomatique.

HĂ©matologie

La Gemcitabine pour injection peut causer une myĂ©losuppression osseuse prenant la forme d’une

leucopĂ©nie, d’une thrombocytopĂ©nie ou d’une anĂ©mie. Il y a lieu d’effectuer une numĂ©ration

globulaire avant chaque dose (voir les directives de modification posologique sous

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Fonction hépatique

De trĂšs graves cas d’hĂ©patotoxicitĂ©, y compris d’insuffisance hĂ©patique et de dĂ©cĂšs, ont Ă©tĂ©

signalés trÚs rarement chez des patients recevant le chlorhydrate de gemcitabine seule ou en

association avec d’autres mĂ©dicaments susceptibles d’ĂȘtre hĂ©patotoxiques. Une relation causale

entre le chlorhydrate de gemcitabine et une hĂ©patotoxicitĂ© grave, comme l’insuffisance hĂ©patique

et le dĂ©cĂšs, n’a pas Ă©tĂ© Ă©tablie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particuliĂšres et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indĂ©sirables du mĂ©dicament observĂ©s au

cours des essais cliniques et Effets indésirables du médicament signalés aprÚs la

commercialisation du produit).

SystĂšme nerveux

Dans de trĂšs rares cas (< 0,01 %), un syndrome d’encĂ©phalopathie postĂ©rieure rĂ©versible

(SEPR), dont les consĂ©quences peuvent ĂȘtre graves, a Ă©tĂ© signalĂ© chez les patients recevant le

chlorhydrate de gemcitabine en monothĂ©rapie ou en traitement d’association avec d’autres

agents chimiothérapeutiques, y compris ceux à base de platine. Une hypertension aiguë et des

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convulsions ont été signalées chez la plupart des patients. Il a été signalé que les signes et les

symptÎmes du SEPR peuvent apparaßtre de quelques jours à 6 mois aprÚs le début du

traitement par le chlorhydrate de gemcitabine. D’ordinaire, le SEPR Ă©tait rĂ©versible chez ces

patients. Le SEPR peut se manifester par des maux de tĂȘte, de l’hypertension, des convulsions,

une lĂ©thargie, de la confusion, une cĂ©citĂ© et d’autres perturbations visuelles et neurologiques.

Dans de tels cas, l’imagerie par rĂ©sonance magnĂ©tique est la mĂ©thode diagnostique optimale.

Le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine doit ĂȘtre arrĂȘtĂ© de façon dĂ©finitive et des

mesures de soutien, y compris l’instauration d’un traitement visant à maütriser la tension

artĂ©rielle et d’un traitement anticonvulsivant, doivent ĂȘtre entreprises si un SEPR survient en

cours de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Systùme vasculaire et

EFFETS INDÉSIRABLES : Effets indĂ©sirables du mĂ©dicament enregistrĂ©s dans le cadre

du programme de pharmacovigilance).

Effet radiosensibilisant

Au cours d’un unique essai dans lequel on a administrĂ© le chlorhydrate de gemcitabine, Ă  raison

de 1 000 mg/m

une fois par semaine pendant des pĂ©riodes allant jusqu’à 6 semaines

consécutives, à des patients atteints de CPNPC qui subissaient simultanément une radiothérapie

thoracique, on a observé une toxicité importante sous forme de mucosites graves et susceptibles

de menacer le pronostic vital, soit surtout des Ɠsophagites et des pneumonites, en particulier

chez les patients recevant une radiothĂ©rapie Ă  forte dose (volume d’irradiation mĂ©dian de 4

795 cm

) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES pour obtenir plus de

renseignements). Le schĂ©ma optimal permettant l’administration sĂ©curitaire du chlorhydrate de

gemcitabine conjointement avec une radiothĂ©rapie administrĂ©e aux doses thĂ©rapeutiques n’a pas

encore été déterminé.

Fonction rénale

Des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU) confirmés sur le plan histologique ont

rarement été signalés (0,25 % lors des essais cliniques) chez des patients traités par le

chlorhydrate de gemcitabine. De rares cas d’insuffisance rĂ©nale menant au dĂ©cĂšs ou nĂ©cessitant

une dialyse malgrĂ© l’arrĂȘt du traitement ont Ă©tĂ© rapportĂ©s. La majoritĂ© des cas d’insuffisance

rĂ©nale menant au dĂ©cĂšs Ă©taient dus au SHU (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :

Populations particuliùres et Systùme vasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES : Effets

indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques et Effets indésirables

du médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance).

Le traitement par la Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre interrompu dĂšs les premiers signes

d’anĂ©mie hĂ©molytique microangiopathique, comme une chute rapide du taux d’hĂ©moglobine

accompagnĂ©e d’une thrombocytopĂ©nie, d’une Ă©lĂ©vation de la bilirubinĂ©mie, de la crĂ©atininĂ©mie,

de l’azote urĂ©ique du sang ou de la LDH. L’insuffisance rĂ©nale pourrait ne pas ĂȘtre rĂ©versible

mĂȘme aprĂšs l’arrĂȘt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer.

Fonction respiratoire

Un essoufflement aigu peut survenir en association avec l’administration de la Gemcitabine pour

injection. Les bronchodilatateurs, les corticostĂ©roĂŻdes et/ou l’oxygĂšne procurent un soulagement

symptomatique.

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Des effets pulmonaires parfois graves (tels qu’un Ɠdùme pulmonaire, une pneumonie

interstitielle ou le syndrome de dĂ©tresse respiratoire de l’adulte [SDRA]) ont Ă©tĂ© rapportĂ©s dans

de rares cas (< 0,1 %) en association avec le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine, dont

certains pourraient ĂȘtre attribuables au syndrome de fuite capillaire (voir SystĂšme vasculaire ci-

dessous). Si de tels effets apparaissent, le patient doit cesser son traitement par la Gemcitabine

pour injection et ne plus y ĂȘtre exposĂ©. Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :

Systùme vasculaire, EFFETS INDÉSIRABLES : Pulmonaire et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION.

Peau

L’administration de chlorhydrate de gemcitabine a Ă©tĂ© associĂ©e Ă  un rash (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Des corticostĂ©roĂŻdes topiques peuvent procurer un soulagement

symptomatique.

Des effets cutanés graves, y compris la desquamation et des éruptions cutanées bulleuses

associĂ©es, par exemple, Ă  l’érythrodermie bulleuse avec Ă©pidermolyse [nĂ©crolyse Ă©pidermique

toxique (NET)] ou au syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalés dans de trÚs rares cas

(< 0,01 %).

SystĂšme vasculaire

De trĂšs rares cas (< 0,01 %) de signes cliniques d’angĂ©ite pĂ©riphĂ©rique, de gangrĂšne et de

syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés en association avec le traitement par le

chlorhydrate de gemcitabine.

Des cas de SFC ayant des conséquences potentiellement graves ont été rapportés chez des

patients recevant le chlorhydrate de gemcitabine en monothĂ©rapie ou en traitement d’association

avec d’autres agents chimiothĂ©rapeutiques. Le traitement par la Gemcitabine pour injection doit

ĂȘtre interrompu de façon permanente, et des mesures de soutien doivent ĂȘtre entreprises si un

SFC survient en cours de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indĂ©sirables du

médicament enregistrés dans le cadre du programme de pharmacovigilance, SystÚme

vasculaire).

Des cas de SHU, de SFC, de SDRA et de SEPR, dont les consĂ©quences peuvent ĂȘtre graves,

ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en

traitement d’association avec d’autres agents chimiothĂ©rapeutiques. Ces effets peuvent ĂȘtre

attribuables aux lésions vasculaires endothéliales possiblement causées par la gemcitabine.

Le traitement par la gemcitabine doit ĂȘtre interrompu et des mesures de soutien doivent ĂȘtre

entreprises si l’un ou l’autre de ces syndromes survient en cours de traitement (voir les

sections SystÚme nerveux, Fonction rénale et Fonction respiratoire ci-dessus, et

EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particuliĂšres

Sexe : La clairance de la gemcitabine varie en fonction du sexe (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il n’existe aucune preuve, cependant, que d’autres

ajustements posologiques (c.-à-d., autres que ceux déjà recommandés dans la section

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) soient nécessaires chez la femme.

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Insuffisance rĂ©nale ou hĂ©patique : La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e avec

prudence chez les patients atteints d’insuffisance rĂ©nale ou hĂ©patique, puisque les donnĂ©es des

études cliniques ne permettent pas de faire des recommandations posologiques précises pour ces

patients. Toutes les Ă©tudes sur le traitement d’association avec le chlorhydrate de gemcitabine et

le cisplatine ont été effectuées chez des patients ayant une clairance de la créatinine

≄ 60 mL/minute.

L’administration de la Gemcitabine pour injection à des patients ayant un dysfonctionnement

hĂ©patique Ă  cause de mĂ©tastases hĂ©patiques ou ayant des antĂ©cĂ©dents d’hĂ©patite, d’alcoolisme ou

de cirrhose risque d’entraĂźner une exacerbation de l’insuffisance hĂ©patique sous-jacente (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Grossesse : L’administration de la Gemcitabine pour injection chez la femme enceinte doit ĂȘtre

Ă©vitĂ©e Ă  cause des risques possibles pour le fƓtus. Des Ă©tudes expĂ©rimentales chez l’animal ont

mis en évidence une toxicité pour la reproduction, comme des anomalies congénitales ou

d’autres effets sur le dĂ©veloppement de l’embryon ou du fƓtus, l’évolution de la gestation ou le

développement péri- ou postnatal.

Allaitement : L’administration de la Gemcitabine pour injection en pĂ©riode d’allaitement doit

ĂȘtre Ă©vitĂ©e Ă  cause des risques pour le nourrisson.

PĂ©diatrie : (< 17 ans) : L’innocuitĂ© et l’efficacitĂ© du mĂ©dicament chez l’enfant n’ont pas Ă©tĂ©

Ă©tablies.

Gériatrie (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans ont bien toléré le chlorhydrate de

gemcitabine. MĂȘme si l’ñge influe sur la clairance (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE), il n’existe aucune preuve que d’autres ajustements

posologiques (c.-à-d. autres que ceux recommandés sous la rubrique POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION) soient nécessaires chez les patients de plus de 65 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions trÚs particuliÚres, les taux de

réactions indésirables qui y sont enregistrés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas ĂȘtre comparĂ©s aux taux observĂ©s dans le cadre d’essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables à un médicament tirés

d’essais cliniques servent Ă  identifier les effets indĂ©sirables d’origine mĂ©dicamenteuse et leur

fréquence approximative.

Le chlorhydrate de gemcitabine a Ă©tĂ© employĂ© seul ou en association avec d’autres mĂ©dicaments

cytotoxiques.

Monothérapie : Les données présentées au Tableau 1 sont fondées sur 22 essais cliniques

(n = 979) oĂč la gemcitabine a Ă©tĂ© administrĂ©e en monothĂ©rapie une fois par semaine en perfusion

de 30 minutes pour le traitement d’une grande variĂ©tĂ© de tumeurs malignes; les doses initiales

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variaient de 800 Ă  1 250 mg/m 2. Seuls 10,4 % (102) des 979 patients ont dĂ» interrompre le

traitement en raison d’un effet indĂ©sirable, peu en importe la cause. La frĂ©quence des effets

toxiques de grade 3 ou 4 selon l’OMS sur les paramĂštres autres que les valeurs biologiques a Ă©tĂ©

inférieure à 1 % pour tous les paramÚtres, sauf les nausées et les vomissements, la toxicité

pulmonaire, l’infection et la douleur.

Tous les effets toxiques, quelle qu’en soit la cause, sur les valeurs biologiques observĂ©s chez un

total de 979 patients et classĂ©s selon les critĂšres de l’OMS sont Ă©numĂ©rĂ©s au Tableau 1. Quant aux

effets toxiques sur les paramÚtres autres que les valeurs biologiques dont le degré de gravité

rĂ©pondait aux critĂšres de l’OMS, les donnĂ©es Ă  notre disposition concernent 565 patients et figurent

au Tableau 1 (lorsque les effets toxiques s’observaient dans ≄ 5 % des cas) ou sont discutĂ©es ci-

dessous. L’ƓdĂšme, l’extravasation et les symptĂŽmes pseudogrippaux ont Ă©tĂ© considĂ©rĂ©s, peu en

importe la cause, comme signes et symptÎmes liés au traitement (TESS

; n = 979).

On présente également les données (Tableau 1) relatives au sous-groupe de patients (n = 360)

atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules qui ont été traités au cours de 4 études

cliniques (2 Ă©tudes concernant la toxicitĂ© sur les valeurs biologiques selon les critĂšres de l’OMS;

2 études concernant la toxicité sur les paramÚtres autres que les valeurs biologiques selon

l’OMS) et au sous-groupe de patients (n = 159) atteints de cancer du pancrĂ©as qui ont Ă©tĂ© traitĂ©s

au cours de 5 études cliniques (toxicité sur les valeurs biologiques et autres que biologiques

selon l’OMS). La frĂ©quence de tous les grades de toxicitĂ© Ă©tait en gĂ©nĂ©ral semblable dans la base

de donnĂ©es sur l’innocuitĂ© globale et les sous-groupes de patients atteints de cancer pulmonaire

non à petites cellules et de cancer du pancréas.

Tableau 1 :

Grades de toxicitĂ©s survenant Ă  une frĂ©quence ≄ 5 % chez des patients traitĂ©s par le

chlorhydrate de gemcitabine, selon l’OMS

Les grades selon l’OMS (frĂ©quence en %) sont arrondis au nombre entier le plus prĂšs

Tous les patients

Patients ayant un

cancer pulmonaire non

Ă  petites cellules

Patients ayant un

cancer du pancréas

Abandons

(%)

Tous

grades

Grade

Grade

Tous

grades

Grade

Grade

Tous

grades

Grade

Grade

Tous les

patients

Données de

laboratoire

(n = 979)

(n = 360)

(n = 244)

(n = 979)

HĂ©matologie

Anémie

< 1

< 1

Neutropénie

Leucopénie

< 1

< 1

< 1

Thrombocytopénie

< 1

< 1

Fonction hépatique

< 1

Phosphatase

alcaline

Bilirubine

< 1

< 1

< 1

TESS : Une réaction était jugée liée au traitement si elle se manifestait pour la premiÚre fois pendant le traitement

ou si elle s’aggravait par rapport aux valeurs initiales. Il importe de souligner que mĂȘme si une rĂ©action indĂ©sirable

Ă©tait signalĂ©e pendant le traitement, elle n’était pas nĂ©cessairement causĂ©e par le traitement.

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Les grades selon l’OMS (frĂ©quence en %) sont arrondis au nombre entier le plus prĂšs

Tous les patients

Patients ayant un

cancer pulmonaire non

Ă  petites cellules

Patients ayant un

cancer du pancréas

Abandons

(%)

Tous

grades

Grade

Grade

Tous

grades

Grade

Grade

Tous

grades

Grade

Grade

Tous les

patients

Fonction rénale

Protéinurie

< 1

< 1

< 1

HĂ©maturie

< 1

Azote uréique

du sang

< 1

Créatinine

< 1

< 1

Autres données

(n = 565)

(n = 243)

(n = 159)

(n = 979)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées et

vomissements

< 1

< 1

Diarrhée

< 1

< 1

Constipation

< 1

< 1

Stomatite

< 1

< 1

< 1

Troubles gĂ©nĂ©raux et manifestations gĂ©nĂ©rales au point d’injection

FiĂšvre

< 1

< 1

< 1

< 1

Douleur

< 1

Infections

Infection

< 1

< 1

Grades basĂ©s sur les critĂšres de l’Organisation mondiale de la santĂ© (OMS)

Alopécie :

La perte de cheveux (alopécie), habituellement minime, a été signalée, quel que soit le grade

selon l’OMS, chez 13,7 % des patients seulement. Aucune toxicitĂ© de grade 4 (alopĂ©cie non

rĂ©versible) n’a Ă©tĂ© observĂ©e, et seuls 0,4 % des patients se sont plaints d’une toxicitĂ© de grade 3

(alopécie complÚte, mais réversible).

Toxicité cardiaque :

Moins de 2 % des patients ont abandonné le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine en

raison de réactions cardiovasculaires comme un infarctus du myocarde, des arythmies, une

douleur thoracique, une insuffisance cardiaque, un Ɠdùme pulmonaire et de l’hypertension. Un

grand nombre de ces patients avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire.

Toxicité cutanée :

On a observé un rash chez 24,8 % des patients; il était habituellement léger, ne constituait pas un

Troubles du systĂšme nerveux

État de

conscience/

somnolence

< 1

< 1

Troubles respiratoires

Dyspnée

< 1

< 1

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Éruptions cutanĂ©es

< 1

< 1

Alopécie

< 1

< 1

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facteur limitant la dose et répondait à un traitement local (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Le rash typique Ă©tait une Ă©ruption prurigineuse maculopapuleuse finement

granulaire ou maculaire, de gravité légÚre à modérée intéressant le tronc et les extrémités.

ƒdùme :

L’apparition d’ƓdĂšme, quelle qu’en soit la cause, est considĂ©rĂ©e comme liĂ©e au traitement

(TESS). On a fait Ă©tat d’ƓdĂšme (13 %), d’ƓdĂšme pĂ©riphĂ©rique (20 %) et d’ƓdĂšme facial

(< 1 %). Dans l’ensemble, l’ƓdĂšme Ă©tait habituellement lĂ©ger ou modĂ©rĂ© et rĂ©versible. Moins de

1 % des patients (n = 979) ont abandonnĂ© le traitement en raison d’ƓdĂšme.

Extravasation :

Le chlorhydrate de gemcitabine est bien toléré pendant la perfusion, et seuls quelques cas (4 %)

de rĂ©action au point d’injection ont Ă©tĂ© signalĂ©s. La gemcitabine ne semble pas agir comme agent

vésicant (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucun cas de nécrose au point

d’injection n’a Ă©tĂ© signalĂ©.

FiĂšvre et infection :

De la fiĂšvre, quelle qu’en soit la gravitĂ©, a Ă©tĂ© signalĂ©e chez 37,3 % des patients. La fiĂšvre,

habituellement lĂ©gĂšre et maĂźtrisable sur le plan clinique, s’accompagnait souvent d’autres

symptÎmes pseudogrippaux. Moins de 1 % des patients ont abandonné le traitement en raison de

la fiùvre. Le taux d’incidence de la fiùvre contraste avec celui de l’infection (8,7 %) et indique

que le chlorhydrate de gemcitabine peut causer de la fiùvre en l’absence d’infection clinique

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SymptĂŽmes pseudogrippaux :

Un « syndrome grippal », toutes causes confondues (TESS), a Ă©tĂ© signalĂ© chez 18,9 % des

patients (n = 979). La cĂ©phalĂ©e, l’anorexie, la fiĂšvre, les frissons, la myalgie et l’asthĂ©nie Ă©taient

les symptÎmes individuels les plus fréquents. La toux, la rhinite, le malaise, la transpiration et

l’insomnie Ă©taient aussi des symptĂŽmes courants. Moins de 1 % des patients ont interrompu le

traitement en raison de symptĂŽmes pseudogrippaux.

Gastro-intestinal :

Des nausĂ©es et vomissements lĂ©gers ou modĂ©rĂ©s (toxicitĂ© de grades 1 et 2 selon l’OMS) ont Ă©tĂ©

signalĂ©s chez 64 % des patients. Une toxicitĂ© de grade 3 selon l’OMS, dĂ©finie comme des

vomissements nécessitant un traitement, a été signalée chez 17,1 % des patients. Tous les

patients qui recevaient des antiémétiques prophylactiques étaient automatiquement classés parmi

ceux qui subissaient une toxicitĂ© de grade ≄ 3 selon l’OMS, mĂȘme s’ils ne prĂ©sentaient que de

légÚres nausées. La diarrhée et la stomatite, habituellement légÚres, sont survenues chez moins

de 13 % des patients. La constipation, lĂ©gĂšre dans la majoritĂ© des cas (grade 1 selon l’OMS), a

été signalée chez 7,8 % des patients.

HĂ©matologique :

La myélosuppression est le principal effet toxique du chlorhydrate de gemcitabine limitant la

dose; elle est habituellement de brÚve durée, réversible et non cumulative dans le temps. Moins

de 1 % des patients ont abandonnĂ© le traitement en raison d’anĂ©mie, de leucopĂ©nie ou de

thrombocytopĂ©nie. Des transfusions d’hĂ©maties ont Ă©tĂ© requises chez 19 % des patients, et des

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 12 de 60

transfusions de plaquettes, chez moins de 1 % des patients. L’incidence d’infection grave

(toxicitĂ© de grade 3 selon l’OMS) n’était que de 1,1 %, et on a observĂ© un seul cas d’infection

répondant aux critÚres de toxicité de grade 4.

HĂ©patique :

L’administration du chlorhydrate de gemcitabine s’est accompagnĂ©e de hausses transitoires des

transaminases sĂ©riques (surtout des grades 1 et 2 selon l’OMS) chez approximativement les deux

tiers des patients, mais il n’y avait aucune preuve d’une augmentation de la toxicitĂ© hĂ©patique

lorsque s’accroissait la durĂ©e du traitement ou la dose cumulative totale de chlorhydrate de

gemcitabine.

Neurotoxicité :

De la neurotoxicité périphérique

de grade 1 ou 2 selon l’OMS a Ă©tĂ© signalĂ©e chez 3,3 % des

patients. Aucun patient ne s’est plaint de toxicitĂ© de grade 3 ou 4 selon l’OMS.

Les effets toxiques sur l’état de conscience Ă©taient habituellement lĂ©gers ou modĂ©rĂ©s (grade 1 ou

2 selon l’OMS); de la somnolence a Ă©tĂ© signalĂ©e chez 4,6 % des patients.

Pulmonaire et allergique :

La Gemcitabine pour injection ne doit pas ĂȘtre administrĂ©e aux patients ayant une

hypersensibilité connue à ce produit. Un cas de réaction anaphylactoïde a été signalé. Un cas de

réaction anaphylactoïde a été signalé.

L’administration de chlorhydrate de gemcitabine a Ă©tĂ© associĂ©e en de rares occasions Ă  de

l’essoufflement (dyspnĂ©e; voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La dyspnĂ©e

rĂ©pondant aux critĂšres de toxicitĂ© de l’OMS (Tableau 1) a Ă©tĂ© signalĂ©e chez 8 % des patients, et

la dyspnĂ©e grave (grades 3 et 4 selon l’OMS), chez 1,4 % des patients.

La dyspnée, toutes causes confondues (TESS), a été signalée chez 23 % des patients, et la

dyspnée grave, chez 3 % des patients. Il y a lieu de souligner que, dans ces deux analyses, la

dyspnée peut avoir été causée par une maladie sous-jacente comme un cancer du poumon (40 %

de la population Ă  l’étude) ou des manifestations pulmonaires d’autres affections malignes. La

dyspnĂ©e Ă©tait accompagnĂ©e, Ă  l’occasion, de bronchospasme (< 1 % des patients).

RĂ©nal :

Les cas lĂ©gers de protĂ©inurie et d’hĂ©maturie Ă©taient courants. Des observations cliniques

compatibles avec le syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été signalées chez 6 des 2

429 patients (0,25 %) traités par le chlorhydrate de gemcitabine pendant les essais cliniques (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L’insuffisance rĂ©nale associĂ©e au SHU pourrait ne

pas ĂȘtre rĂ©versible, mĂȘme aprĂšs l’arrĂȘt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer.

Usage en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer pulmonaire non Ă 

petites cellules : Cette section porte sur les effets indésirables dont la fréquence ou la gravité ont

La neurotoxicitĂ© pĂ©riphĂ©rique de grade 1 selon l’OMS est dĂ©finie comme une paresthĂ©sie ou une diminution des

rĂ©flexes tendineux, voire les deux Ă  la fois, tandis que la toxicitĂ© de grade 2 selon l’OMS est dĂ©finie comme une

paresthésie grave ou une légÚre faiblesse, voire les deux à la fois.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 13 de 60

Ă©tĂ© augmentĂ©es lors de l’adjonction du cisplatine au chlorhydrate de gemcitabine.

L’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine a Ă©tĂ©

comparĂ©e Ă  l’usage du cisplatine seul au cours d’un essai randomisĂ©, et les donnĂ©es sur

l’innocuitĂ© ont Ă©tĂ© recueillies selon les critĂšres de toxicitĂ© courants formulĂ©s par le National

Cancer Institute [NCI Common Toxicity Criteria (CTC)]. Dans un second essai randomisé,

l’administration de chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine a Ă©tĂ© comparĂ©e

Ă  celle du cisplatine en association avec l’étoposide, et les effets indĂ©sirables y ont Ă©tĂ© Ă©valuĂ©s en

fonction des critĂšres de l’Organisation mondiale de la santĂ© (OMS). Tous les effets indĂ©sirables

Ă©valuĂ©s d’aprĂšs les critĂšres CTC du NCI et ceux de l’OMS et observĂ©s chez ≄ 10 % des patients

sont énumérés dans le Tableau 2. Les grades de toxicité pour les paramÚtres de laboratoire sont

signalés, peu importe la cause.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 14 de 60

Tableau 2 :

Grades de toxicitĂ© survenant Ă  une frĂ©quence ≄ 10 % chez des patients ayant un

CPNPC traitĂ©s par le chlorhydrate de gemcitabine plus le cisplatine, selon le CTC et l’OMS

Les grades selon le CTC et l’OMS (frĂ©quence en %) sont arrondis au nombre entier le plus prĂšs

CritÚres de toxicité

COURANTS du NCI

Chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine

(n = 260)

a

par rapport

au cisplatine (n = 262)

(incidence en %)

CritĂšres de

l’Organisation

mondiale de la santé

Chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine

(n = 69)

b

par rapport au

cisplatine plus Ă©toposide

(n = 66)

(Incidence en %)

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous

grades

Grade 3

Grade 4

Données de laboratoire

HĂ©matologie

Anémie

Anémie

Thrombocytopénie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Leucopénie

Neutropénie

Neutropénie

Lymphocytes

Fonction hépatique

Transaminase

Phosphatase alcaline

Phosphatase alcaline

Fonction rénale

Créatinine

< 1

Protéinurie

Protéinurie

HĂ©maturie

HĂ©maturie

Autres données de laboratoire

Hypomagnésémie

Hyperglycémie

Hypocalcémie

Autres données

d

Sang

HĂ©morragie

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Nausées et

vomissements

Vomissements

Constipation

Constipation

Diarrhée

Diarrhée

Stomatite

Stomatite

Troubles gĂ©nĂ©raux et manifestations gĂ©nĂ©rales au point d’injection

FiĂšvre

RĂ©action locale

Infections

Infection

Infection

Troubles du systĂšme nerveux

Neurotoxicité motrice

Paresthésies

Neurotoxicité auditive

Neurotoxicité

sensorielle

Neurotoxicité corticale

Neurotoxicité

thymique

Neurotoxicité

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 15 de 60

Les grades selon le CTC et l’OMS (frĂ©quence en %) sont arrondis au nombre entier le plus prĂšs

CritÚres de toxicité

COURANTS du NCI

Chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine

(n = 260)

a

par rapport

au cisplatine (n = 262)

(incidence en %)

CritĂšres de

l’Organisation

mondiale de la santé

Chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine

(n = 69)

b

par rapport au

cisplatine plus Ă©toposide

(n = 66)

(Incidence en %)

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous

grades

Grade 3

Grade 4

céphalique

Troubles respiratoires

Dyspnée

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés

Alopécie :

Alopécie

Éruptions

Éruptions

Troubles vasculaires

Hypotension

Patients traités par chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine avec des données de laboratoire ou autres,

n = 217-253. Chlorhydrate de gemcitabine Ă  raison de 1 000 mg/m

aux jours 1, 8 et 15, et cisplatine Ă  raison de

100 mg/m

au jour 1 tous les 28 jours.

Patients traités par chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine avec des données de laboratoire ou autres, n = 67-

69. Chlorhydrate de gemcitabine Ă  raison de 1 000 mg/m

aux jours 1, et 8, et cisplatine Ă  raison de 100 mg/m

au jour 1 tous les 21 jours.

Peu importe le lien de causalité

Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec

le médicament a été établi.

Alopécie :

Comparativement à la monothérapie par le chlorhydrate de gemcitabine, le traitement associatif

par chlorhydrate de gemcitabine et cisplatine a entraĂźnĂ© une augmentation de l’incidence

d’alopĂ©cie, qui a Ă©tĂ© de 14 % avec le chlorhydrate de gemcitabine seule comparativement Ă  53 %

et à 77 % avec l’association de chlorhydrate de gemcitabine et cisplatine. La perte de cheveux

Ă©tait habituellement minime (grade 1 ou 2 selon les critĂšres CTC ou d’aprĂšs ceux de l’OMS).

Néanmoins, 0,8 % des patients qui ont reçu le chlorhydrate de gemcitabine en association avec

du cisplatine selon le cycle de 4 semaines ont Ă©prouvĂ© une alopĂ©cie de grade 3 d’aprĂšs les

critÚres CTC, et 13 % des patients qui étaient soumis au cycle de 3 semaines ont éprouvé une

alopĂ©cie de grade 3 selon l’OMS. Aucun cas d’alopĂ©cie irrĂ©versible (c.-Ă -d., de grade 4) n’a Ă©tĂ©

signalé.

FiĂšvre et infection :

La majorité des patients qui ont reçu du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du

cisplatine n’ont pas prĂ©sentĂ© de fiĂšvre, et seul un patient (cycle de 4 semaines) a Ă©prouvĂ© une

fiùvre de grade 3 d’aprùs les critùres CTC. Lors de l’administration de chlorhydrate de

gemcitabine en association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines, on a observé des

infections de grades 3 et 4 d’aprùs les critùres CTC chez 2,8 % et 1,6 % des patients,

respectivement. Lors du traitement selon le cycle de 3 semaines, on a observé des infections de

grades 3 et 4 selon l’OMS chez 2,9 % et 1,4 % des patients, respectivement.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 16 de 60

Gastro-intestinal :

L’incidence de nausĂ©es et de vomissements Ă©tait plus Ă©levĂ©e lors du traitement d’association par

le chlorhydrate de gemcitabine et le cisplatine (~ 90 %) plutĂŽt qu’en monothĂ©rapie par le

chlorhydrate de gemcitabine (50 Ă  70 %). Au cours du cycle de 4 semaines, 23 % des patients

recevant le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine ont éprouvé des

nausées et des vomissements de grade 3 ou 4 selon les critÚres CTC, et au cours du cycle de

3 semaines, l’incidence de nausĂ©es et de vomissements de grade 3 ou 4 selon les critĂšres de

l’OMS Ă©tait de 39,1 % dans le groupe recevant le chlorhydrate de gemcitabine en association

avec du cisplatine, malgrĂ© l’emploi d’antiĂ©mĂ©tiques. MĂȘme si les nausĂ©es et les vomissements

Ă©taient frĂ©quents, ils limitaient rarement la dose et justifiaient peu souvent l’abandon de l’étude.

La diarrhée, la stomatite et la constipation étaient habituellement légÚres et ont été observées

chez 14 Ă  28 % des patients qui recevaient le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du

cisplatine.

HĂ©matologique :

Comme on pouvait s’y attendre, la myĂ©losuppression a Ă©tĂ© plus frĂ©quente lors du traitement par

le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine (~ 90 %) qu’en monothĂ©rapie

(~ 60 %), et il a fallu ajuster plus souvent la posologie du chlorhydrate de gemcitabine en raison

de toxicitĂ© hĂ©matologique. Bien que la myĂ©losuppression ait Ă©tĂ© courante, l’abandon prĂ©coce de

l’étude Ă  cause d’une aplasie mĂ©dullaire n’a Ă©tĂ© observĂ© que chez 3,1 % et 4,3 % des patients

traités par la gemcitabine en association avec du cisplatine dans les deux essais randomisés. Des

transfusions de plaquettes ont été requises chez 3 % et 21 % des patients qui recevaient le

chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon un cycle de 3 ou de

4 semaines, respectivement, et des transfusions d’hĂ©maties se sont imposĂ©es chez environ 30 Ă 

40 % des patients. Moins de 8 % des patients traités par le chlorhydrate de gemcitabine en

association avec du cisplatine ont été hospitalisés en raison de neutropénie fébrile. Le sepsis et

les accidents hémorragiques graves étaient rares.

Neurotoxicité :

Une neurotoxicitĂ© auditive de grade 3 d’aprĂšs les critĂšres CTC (perte auditive entravant la

fonction auditive, mais rectifiable par l’utilisation d’une prothĂšse) a touchĂ© 5,6 % et 2,9 % des

patients recevant le chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon un cycle

de 4 et de 3 semaines, respectivement. Une neurotoxicitĂ© motrice de grade 3 d’aprĂšs les critĂšres

CTC a été observée chez 11,5 % des patients recevant le chlorhydrate de gemcitabine en

association avec du cisplatine selon le cycle de 4 semaines, tandis que 38 % des patients traités

selon le cycle de 3 semaines ont éprouvé une neurotoxicité périphérique (grade 1 ou 2 seulement

selon l’OMS).

RĂ©nal :

Lors de l’administration du chlorhydrate de gemcitabine en association avec du cisplatine selon

le cycle de 4 semaines, on a observĂ© une toxicitĂ© sur les taux de crĂ©atinine de grade 3 d’aprĂšs les

critĂšres CTC chez 4,4 % des patients et de grade 4 chez un patient. Lors du traitement selon le

cycle de 3 semaines, aucune toxicitĂ© de grade 2, 3 ou 4 d’aprĂšs l’OMS n’a Ă©tĂ© observĂ©e sur les

taux d’azote urĂ©ique sanguin ou de crĂ©atinine.

Association avec le cisplatine dans le cancer de la vessie [carcinome urothélial transitionnel

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 17 de 60

(TCC)] : Les renseignements suivants présentent les effets indésirables observés avec le

chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine dans le traitement du cancer de la

vessie. Dans un essai clinique de base randomisĂ©, l’association de chlorhydrate de gemcitabine-

cisplatine (GC) a été comparée au protocole MVAC.

Des donnĂ©es sur l’innocuitĂ© ont Ă©tĂ© recueillies selon les critĂšres de toxicitĂ© de l’OMS sauf pour la

neurotoxicité auditive, qui a été classée selon les critÚres courants formulés par le National

Cancer Institute [NCI Common Toxicity Criteria (CTC)]. Tous les effets indésirables classés

selon les critĂšres de l’OMS ou CTC qui sont survenus chez ≄10 % des patients sont prĂ©sentĂ©s

dans le Tableau 3.

Alopécie :

L’alopĂ©cie de grade 3 ou 4 est survenue nettement moins souvent chez les patients sous

chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine (10,5 %) que chez ceux sous MVAC (55,2 %).

Cardiaque :

Des manifestations cardiovasculaires de grade 3 et 4 comme anomalies de la fonction du

myocarde, arythmie, douleur thoracique, insuffisance cardiaque, Ɠdùme pulmonaire et

hypertension Ă©taient rares; des manifestations de grade 3 sont survenues chez 4,1 % des patients

du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Aucune manifestation de grade 4 n’a Ă©tĂ©

observée. Dans le groupe MVAC, 2,2 % et 0,5 % des patients, respectivement, ont présenté des

manifestations de grade 3 et de grade 4.

Gastro-intestinal :

L’incidence de diarrhĂ©e Ă©tait plus Ă©levĂ©e dans le groupe MVAC que dans le groupe chlorhydrate

de gemcitabine plus cisplatine. Dans le groupe MVAC, 8 % des patients ont eu une diarrhée de

grade 3 ou 4 par rapport Ă  3 % des patients dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine. Les nausées et les vomissements sont survenus à des fréquences similaires dans le

groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine (22 %) et le groupe MVAC (21 %).

HĂ©matologique :

Dans cet essai clinique de base, la toxicitĂ© hĂ©matologique Ă©tait l’effet toxique le plus frĂ©quent sur

les valeurs biologiques dans les deux groupes de traitement. Les neutropénies de grade 3 et 4

sont survenues moins souvent dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que

dans le groupe MVAC (71 % dans le groupe GC par rapport Ă  82 % dans le groupe MVAC). Une

anémie de grade 3 ou 4 était plus courante dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine que dans le groupe MVAC (27 % par rapport Ă  18 %). Il en Ă©tait de mĂȘme pour les

thrombocytopénies de grade 3 ou 4 (57 % dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine par rapport à 21 % dans le groupe MVAC). Chez les patients présentant des

thrombocytopĂ©nies de grade 3 ou 4, on n’a pas observĂ© de saignements de grade 4 et seulement

rarement des saignements de grade 3 (< 2 %) dans l’un ou l’autre groupe. Dans le groupe

chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine comme dans le groupe MVAC, 13 patients ont reçu

une transfusion de sang entier ou de globules rouges pour 100 cycles de chimiothérapie. Dans le

groupe gemcitabine plus cisplatine comme dans le groupe MVAC, 13 patients ont reçu une

transfusion de sang entier ou de globules rouges pour 100 cycles de chimiothérapie. Dans le

groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, 4 patients ont reçu une transfusion de

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 18 de 60

plaquettes pour 100 cycles de chimiothĂ©rapie; il en Ă©tait de mĂȘme chez 2 patients dans le groupe

MVAC.

Neurotoxicité :

Une neurotoxicité auditive de grade 3 selon les critÚres CTC a été observée chez 3 (2 %) des

191 patients évalués du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Aucun cas de

neurotoxicitĂ© auditive de grade 4 n’a Ă©tĂ© observĂ©. Parmi les 173 patients Ă©valuĂ©s du groupe

MVAC, 3 cas de neurotoxicitĂ© auditive de grade 3 d’aprĂšs les critĂšres CTC et 1 cas de grade 4

ont été signalés.

Pulmonaire :

Des dyspnées de grade 3 et 4 sont survenues chez 2,5 % et 0,5 % des patients du groupe

chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine, respectivement, par rapport Ă  2,6 % (grade 3) et

3,1 % (grade 4) des patients du groupe MVAC.

RĂ©nal :

Aucun cas de toxicitĂ© rĂ©nale de grade 3 ou 4 n’a Ă©tĂ© observĂ© dans le groupe chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine, alors qu’une toxicitĂ© rĂ©nale de grade 3 est survenue chez 0,5 % des

patients du groupe MVAC. La toxicité rénale a été mesurée en déterminant les taux sériques de

créatinine.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 19 de 60

Tableau 3 :

Effets indĂ©sirables donnĂ©s, tirĂ©s d’un essai comparatif portant sur le chlorhydrate

de gemcitabine plus cisplatine par rapport Ă  MVAC dans le TCC de la vessie,

classĂ©s selon l’OMS

Grades selon l’OMS (incidence en %)

Chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine

a

MVAC

b

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Données de laboratoire

c

HĂ©matologie

Anémie

Leucopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Transfusions de plaquettes

Fonction hépatique

Phosphatase alcaline

Fonction rénale

Azote uréique du sang

Créatinine

HĂ©maturie

Protéinurie

Autres données

e

Sang

HĂ©morragie

Troubles gastro-intestinaux

Nausées et vomissements

Constipation

Diarrhée

Stomatite

Troubles gĂ©nĂ©raux et manifestations gĂ©nĂ©rales au point d’injection

Fever

Infections

Infection

Troubles du systĂšme nerveux

Paresthésies

Neurotoxicité auditive

Somnolence

Troubles respiratoires

Dyspnée

Peau

Alopécie

Éruptions

Grades basĂ©s sur les critĂšres de l’Organisation mondiale de la santĂ© (OMS)

n = 191-200 : tous les patients traités par chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine avec des données de laboratoire ou

autres; chlorhydrate de gemcitabine Ă  raison de 1 000 mg/m

aux jours 1, 8 et 15, et cisplatine Ă  raison de 70 mg/m

au jour 2

tous les 28 jours

n = 186-194 : tous les patients traités par le MVAC avec des données de laboratoire ou autres : méthotrexate à raison de

30 mg/m

aux jours 1, 15 et 22, vinblastine Ă  raison de 3 mg/m 2 aux jours 2, 15 et 22, doxorubicine Ă  raison de 30 mg/m

jour 2 et cisplatine Ă  raison de 70 mg/m

au jour 2 tous les 28 jours.

Peu importe le lien de causalité

Pourcentage de patients nécessitant une transfusion

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 20 de 60

Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec le

médicament a été établi

Grades basés sur les critÚres courants du NCI (Common Toxicity Criteria)

Association avec le paclitaxel dans le cancer du sein

Nous présentons ci-dessous les effets indésirables qui ont été observés avec le chlorhydrate de

gemcitabine en association avec le paclitaxel chez des sujets atteints d’un cancer du sein non

résécable, métastatique ou localement récurrent, qui avaient rechuté aprÚs une chimiothérapie

contenant une anthracycline. L’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel a Ă©tĂ©

comparĂ©e au paclitaxel seul dans l’étude JHQG, une Ă©tude multicentrique, randomisĂ©e, de

phase 3, sans insu.

Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, 7 % des sujets ont cessé le traitement à

cause d’un effet indĂ©sirable comparativement Ă  5 % des sujets sous paclitaxel. Dans le groupe

chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, 7 % des doses de chlorhydrate de gemcitabine ont été

sautées et 8 % ont été réduites, et 0,9 % des doses de paclitaxel ont été sautées et 5 % ont été

réduites. Dans le groupe du paclitaxel seul, 0,1 % des doses de paclitaxel ont été sautées et 2 %

ont Ă©tĂ© rĂ©duites. Au cours de l’étude ou moins de 30 jours aprĂšs l’arrĂȘt du traitement Ă  l’étude, il

y a eu 12 décÚs dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 8 dans le groupe du

paclitaxel seul. Dans chaque groupe, un dĂ©cĂšs Ă©tait peut-ĂȘtre dĂ» au mĂ©dicament; tous les autres

dĂ©cĂšs ont Ă©tĂ© attribuĂ©s Ă  l’évolution de la maladie, sauf un dĂ©cĂšs qui a Ă©tĂ© imputĂ© Ă  un accident

de la route.

Les taux d’hospitalisation Ă©taient similaires dans le groupe gemcitabine-paclitaxel et dans celui

sous paclitaxel seul (8,8 % et 7,3 % respectivement), et n’étaient pas statistiquement significatifs.

Le nombre médian de cycles administrés était de 6 pour le groupe gemcitabine-paclitaxel et

de 5 dans l’autre groupe.

Le Tableau 4 rĂ©sume les effets toxiques de grade 3 ou 4 qui ont Ă©tĂ© rapportĂ©s dans l’étude

clinique de base JHQG.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 21 de 60

Tableau 4.

Pourcentage de sujets présentant un effet toxique de grade 3 ou 4 au cours

de l’étude clinique sur le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le

paclitaxel dans le cancer du sein métastatique

Grades selon le CTC (incidence en %, arrondie au nombre entier le plus

prĂšs)

a

Chlorhydrate de gemcitabine plus

paclitaxel

(n = 262)

Paclitaxel seul

(n = 259)

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Tous les

grades

Grade 3

Grade 4

Données de laboratoire

b

HĂ©matologie

Neutropénie

Anémie

< 1

Thrombocytopénie

< 1

< 1

< 1

Leucopénie

Anomalies hépatiques

< 1

< 1

< 1

MĂ©taboliques

Hyperglycémie

Autres données

Troubles cardiaques

Arythmie

< 1

< 1

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Stomatite/pharyngite

< 1

< 1

Troubles généraux

Fatigue

< 1

< 1

Neutropénie fébrile

(liée au médicament)

< 1

Troubles du systĂšme immunitaire

RĂ©action allergique/

hypersensibilité

< 1

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Myalgie

< 1

Arthralgie

< 1

Troubles du systÚme nerveux périphérique

Neuropathie sensorielle

< 1

Neuropathie motrice

< 1

< 1

Troubles respiratoires

Dyspnée

< 1

Hypoxie

< 1

< 1

< 1

Peau

Alopécie

Les grades de toxicitĂ© ont Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©s en fonction de la version 2,0 de l’échelle des CTC (Ă©tude JHQG).

Peu importe le lien de causalité

Les manifestations qui ne sont pas liées aux données de laboratoire ne sont classées que si un lien possible avec

le médicament a été établi

Légende : n = nombre de sujets; ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 22 de 60

HĂ©matologique :

Dans l’étude JHQG, plus d’effets toxiques hĂ©matologiques de grade 3 ou 4 ont Ă©tĂ© signalĂ©s avec

l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel qu’avec le paclitaxel seul. On a rapportĂ© une

fréquence plus élevée de transfusions de globules rouges ou de sang entier (10 % par rapport à

4 %), d’administration d’érythropoĂŻĂ©tine (8 % par rapport Ă  3,5 %) et d’administration de facteur

stimulant le développement des granulocytes (7,6 % par rapport à 1,2 %) dans le groupe

chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel que dans celui sous paclitaxel seul. On a noté une

incidence plus élevée de neutropénie fébrile dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-

paclitaxel que dans le groupe du paclitaxel seul (5 % par rapport Ă  1 %; p < 0,05), mais

l’incidence des infections de grade 3 ou 4 (< 1 %) et celle des hĂ©morragies (0 %) n’étaient pas

plus élevées. Parmi les sujets qui ont présenté une neutropénie fébrile (5 %) dans le groupe

chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, la majoritĂ© ont nĂ©cessitĂ© l’hospitalisation et des

ajustements de la dose.

HĂ©patique :

Une Ă©lĂ©vation de grade 3 ou 4 des enzymes hĂ©patiques (ALT/AST) s’est produite chez 8 % des

sujets traités par le chlorhydrate de gemcitabine plus le paclitaxel et 2 % des sujets traités par le

paclitaxel seul.

Neurotoxicité :

Onze sujets recevant l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 4 sujets recevant le

paclitaxel seul ont abandonnĂ© l’étude en raison d’une neuropathie. Dans le groupe chlorhydrate

de gemcitabine-paclitaxel, la majorité des sujets qui ont présenté une neuropathie ont signalé son

dĂ©but aprĂšs le cycle 2; dans le groupe sous paclitaxel seul, la plupart l’ont signalĂ© aprĂšs le

cycle 4. PrÚs de la moitié des sujets de chaque groupe de traitement a rapporté une neuropathie

de grade 3 ou 4 d’une durĂ©e de plus d’un cycle.

Pulmonaire :

Une toxicité pulmonaire de grade 3 ou 4 se traduisant par une dyspnée ou une hypoxie a été plus

frĂ©quente avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel qu’avec le paclitaxel seul

(2 % par rapport Ă  < 1 %). Chez les sujets dyspnĂ©iques au dĂ©but de l’étude, la dyspnĂ©e allait en

s’aggravant au moment de l’évolution de la maladie. Tous les sujets qui ont signalĂ© une dyspnĂ©e

de grade 3 ou 4 et la plupart de ceux qui estimaient que leur dyspnée était un effet indésirable

grave présentaient une métastase dans les poumons ou un épanchement pleural. Aucun sujet ne

s’est retirĂ© de l’étude Ă  cause d’une dyspnĂ©e de grade 3 ou 4.

Autres effets toxiques de grade 3 ou 4 :

Les effets toxiques de grade 3 ou 4 sans rapport avec les données de laboratoire étaient plus

fréquents dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel.

L’incidence de la fatigue de grades 3 et 4 Ă©tait de 6 % avec l’association chlorhydrate de

gemcitabine-paclitaxel et de 2 % avec le paclitaxel seul (p < 0,05), mais cet effet n’a justifiĂ©

aucun abandon du traitement. Une fatigue de grade 3 ou 4 a été signalée pendant seulement un

cycle par la plupart des sujets des deux groupes de traitement et ne s’accompagnait pas d’une

anémie.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 23 de 60

L’alopĂ©cie Ă©tait frĂ©quente dans les deux groupes de traitement; une alopĂ©cie de grade 3 ou 4 a Ă©tĂ©

constatée chez 18 % des sujets sous chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et 22 % des sujets

sous paclitaxel seul.

Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du programme de

pharmacovigilance

Cardiovasculaire :

Une insuffisance cardiaque a été rapportée. Des arythmies, principalement de nature

supraventriculaire, ont Ă©tĂ© signalĂ©es, ce qui rĂ©vĂšle la possibilitĂ© d’effets cardiovasculaires.

Appareil génito-urinaire :

Des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été signalés chez des patients traités

par le chlorhydrate de gemcitabine. Chez ces patients, l’insuffisance rĂ©nale pourrait ne pas ĂȘtre

rĂ©versible mĂȘme aprĂšs l’arrĂȘt du traitement, et la dialyse pourrait s’imposer (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rĂ©nale).

HĂ©patobiliaire :

Des résultats élevés des épreuves fonctionnelles hépatiques, y compris des taux élevés

d’aspartate aminotransfĂ©rase (AST), d’alanine aminotransfĂ©rase (ALT), de gamma-glutamyl

transférase (GGT), de phosphatase alcaline et de bilirubine, ont été rapportés. Ces élévations

n’étaient pas toutes temporaires, lĂ©gĂšres ou non progressives (voir la section MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hĂ©patique).

Blessures, empoisonnement et complications des interventions :

Des effets radiotoxiques et des réactions de radiosensibilité ont été signalés (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

SystĂšme nerveux :

Des cas de syndrome d’encĂ©phalopathie postĂ©rieure rĂ©versible (SEPR) ont Ă©tĂ© signalĂ©s (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Systùme nerveux).

Respiratoire :

Des effets pulmonaires parfois graves (tels qu’un Ɠdùme pulmonaire, une pneumonie

interstitielle ou le syndrome de dĂ©tresse respiratoire de l’adulte [SDRA]) ont Ă©tĂ© rapportĂ©s en

association avec le traitement par le chlorhydrate de gemcitabine, dont certains pourraient ĂȘtre

attribuables au syndrome de fuite capillaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

SystÚme vasculaire et Effets indésirables du médicament enregistrés dans le cadre du

programme de pharmacovigilance, SystĂšme vasculaire).

Peau et annexes :

Des effets cutanés graves, y compris la desquamation et des éruptions cutanées bulleuses, ont été

signalés.

Vasculaire :

Des cas d’angĂ©ite pĂ©riphĂ©rique, de gangrĂšne et de syndrome de fuite capillaire ont Ă©tĂ© rapportĂ©s

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 24 de 60

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Systùme vasculaire).

Plusieurs cas de syndrome de fuite capillaire (certains d’issue fatale) ont Ă©tĂ© signalĂ©s Ă  la suite

d’essais cliniques et du programme de pharmacovigilance. Cet effet s’est parfois manifestĂ© de

nouveau lors d’une injection subsĂ©quente de gemcitabine.

Des données appuient le lien de causalité entre la gemcitabine et le SFC étant donné la relation

temporelle, la rĂ©currence lors d’injections subsĂ©quentes et la plausibilitĂ© sur le plan biologique.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les effets radiosensibilisants de la gemcitabine sont décrits ci-dessous.

Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres mĂ©dicaments n’a Ă©tĂ© Ă©tablie.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a Ă©tĂ© Ă©tablie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits de phytothĂ©rapie n’a Ă©tĂ© Ă©tablie.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des Ă©preuves de laboratoire n’a Ă©tĂ© Ă©tablie.

Interactions médicament-radiothérapie

RadiothĂ©rapie concomitante (administrĂ©e simultanĂ©ment ou Ă  ≀ 7 jours d’intervalle) : Les effets

toxiques associés à un traitement multimodal de ce type dépendent de nombreux facteurs

diffĂ©rents, notamment la dose de gemcitabine administrĂ©e, la frĂ©quence de l’administration du

chlorhydrate de gemcitabine, la dose de rayonnement administrée, la technique de planification

du traitement radiothérapeutique utilisée, le tissu ciblé et le volume ciblé. Les études précliniques

et cliniques ont montrĂ© que la gemcitabine a des effets radiosensibilisants. Au cours d’un unique

essai dans lequel on a administré chlorhydrate de gemcitabine, à raison de 1 000 mg/m

une fois

par semaine pendant des pĂ©riodes allant jusqu’à 6 semaines consĂ©cutives, Ă  des patients atteints

de CPNPC qui subissaient simultanément une radiothérapie thoracique, on a observé une toxicité

importante sous forme de mucosites graves et susceptibles de menacer le pronostic vital, soit

surtout des Ɠsophagites et des pneumonites, en particulier chez les patients recevant une

radiothĂ©rapie Ă  forte dose (volume d’irradiation mĂ©dian de 4 795 cm

). Le schéma optimal

permettant l’administration sĂ©curitaire du chlorhydrate de gemcitabine conjointement avec une

radiothĂ©rapie administrĂ©e aux doses thĂ©rapeutiques n’a pas encore Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©.

Des radiolĂ©sions sur les tissus ciblĂ©s (p. ex. Ɠsophagite, colite, pneumonite) ont Ă©tĂ© signalĂ©es

chez des patients qui avaient pris le chlorhydrate de gemcitabine de façon concomitante ou non.

En outre, des rĂ©actions de radiosensibilitĂ© ont Ă©tĂ© observĂ©es aprĂšs l’emploi non concomitant de

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 25 de 60

chlorhydrate de gemcitabine.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Cette prĂ©paration est rĂ©servĂ©e Ă  l’administration intraveineuse.

La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e par des professionnels de la santĂ© ayant

de l’expĂ©rience dans l’administration des agents chimiothĂ©rapeutiques.

Il y a lieu d’effectuer une numĂ©ration des granulocytes et des plaquettes avant chaque dose.

Il faut faire réguliÚrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour

pouvoir déceler une toxicité non hématologique.

On augmentera ou diminuera la dose en fonction du degré de toxicité éprouvé par le patient.

ArrĂȘt du traitement

Un essoufflement aigu peut survenir en association avec l’administration de la Gemcitabine pour

injection. Les bronchodilatateurs, les corticostĂ©roĂŻdes et/ou l’oxygĂšne procurent un soulagement

symptomatique. Quelques rapports d’effets toxiques sur le parenchyme pulmonaire Ă©taient

compatibles avec une pneumonite d’origine mĂ©dicamenteuse associĂ©e au chlorhydrate de

gemcitabine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le mĂ©canisme de cette toxicitĂ© n’est pas connu.

Si on soupçonne une pneumonite d’origine mĂ©dicamenteuse, on doit interrompre le traitement et

ne pas l’administrer de nouveau chez un tel patient.

Dose recommandée

Posologie – Cancer du pancrĂ©as :

La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e en perfusion intraveineuse de 30 minutes Ă 

raison de 1 000 mg/m

une fois par semaine pendant une pĂ©riode pouvant aller jusqu’à

7 semaines (ou jusqu’à ce que des effets toxiques exigent une rĂ©duction ou une interruption de la

dose), suivies d’un repos thĂ©rapeutique d’une semaine. Les cycles ultĂ©rieurs doivent comprendre

l’administration d’une perfusion une fois par semaine pendant 3 semaines consĂ©cutives d’un

cycle de 4 semaines.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir Ajustement posologique, Modification de

la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la

vessie dans la section ci-dessous.

Posologie – Cancer du poumon non à petites cellules :

En monothĂ©rapie, la Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e en perfusion i.v. de

30 minutes Ă  raison de 1 000 mg/m

une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives,

suivies d’un repos thĂ©rapeutique d’une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite rĂ©pĂ©tĂ©.

La Gemcitabine pour injection a été administrée en association avec du cisplatine selon un cycle

de 3 ou de 4 semaines. Lors du cycle de 4 semaines, la Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre

administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 1 000 mg/m

les jours 1, 8 et 15

de chaque cycle de 28 jours. Le cisplatine doit ĂȘtre administrĂ© par voie intraveineuse Ă  raison de

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 26 de 60

100 mg/m

le jour 1 aprĂšs la perfusion de Gemcitabine pour injection. Lors du cycle de

3 semaines, la Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e en perfusion intraveineuse de

30 minutes Ă  raison de 1250 mg/m

les jours 1, et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le cisplatine

doit ĂȘtre administrĂ© par voie intraveineuse Ă  raison de 100 mg/m

aprĂšs la perfusion de

Gemcitabine pour injection le jour 1. Voir les renseignements thérapeutiques du cisplatine pour

les directives d’administration et d’hydratation.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir Ajustement posologique, Modification de

la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la

vessie dans la section ci-dessous.

Posologie – TCC de la vessie :

La Gemcitabine pour injection doit ĂȘtre administrĂ©e en perfusion intraveineuse de 30 minutes Ă 

raison de 1 000 mg/m

les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Le cisplatine doit ĂȘtre

administré par voie intraveineuse à raison de 70 mg/m

le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Ce

cycle de 4 semaines est ensuite répété. Voir les renseignements thérapeutiques du cisplatine pour

les directives d’administration et d’hydratation. Un essai clinique a permis de constater plus de

myélosuppression quand le cisplatine était administré à des doses de 100 mg/m

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir Ajustement posologique, Modification de

la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et le TCC de la

vessie dans la section ci-dessous.

Posologie – Cancer du sein :

La Gemcitabine pour injection a été administrée en association avec le paclitaxel. Il est

recommandĂ© d’administrer le paclitaxel (175 mg/m

) le jour 1 en une perfusion intraveineuse

d’une durĂ©e approximative de 3 heures, suivi de Gemcitabine pour injection (1 250 mg/m

) en

une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Il faut que

le nombre absolu de granulocytes soit ≄ 1 500 x 10

/L et que le nombre de plaquettes soit

≄ 100 000 x 10

/L avant chaque cycle. Voir les renseignements thérapeutiques du paclitaxel pour

les directives d’administration.

Pour des directives sur l’ajustement de la dose, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Ajustement posologique, Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du

poumon non Ă  petites cellules et le TCC de la vessie dans la section ci-dessous.

Ajustement posologique

Modification de la dose dans le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules et

le TCC de la vessie :

On doit effectuer une numération des plaquettes et des granulocytes avant chaque dose de

Gemcitabine pour injection et, au besoin, réduire la dose de Gemcitabine pour injection ou

interrompre le traitement en présence de toxicité hématologique, conformément aux directives du

Tableau 5.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 27 de 60

Tableau 5 :

Ajustement de la dose en fonction des numérations des plaquettes et des

granulocytes

Nombre absolu de

granulocytes (×10

6

/L)

Nombre de plaquettes

(×10

6

/L)

% de la dose entiĂšre

> 1 000

> 100 000

500 – 1 000

50 000 – 100 000

< 500

< 50 000

arrĂȘt

Il faut faire réguliÚrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour pouvoir

déceler une toxicité non hématologique. On peut réduire la dose ou interrompre le traitement en

fonction du degrĂ© de toxicitĂ©. Le cas Ă©chĂ©ant, la dose doit ĂȘtre rĂ©duite ou le traitement doit ĂȘtre

interrompu jusqu’à rĂ©gression de la toxicitĂ© d’aprĂšs le mĂ©decin.

Modification de la dose dans le cancer du sein :

Avant chaque dose, il faut demander une formule sanguine complĂšte, y compris une formule

leucocytaire.

Les ajustements de la dose de Gemcitabine pour injection pour hématotoxicité sont basés sur le

nombre de granulocytes et le nombre de plaquettes obtenus le jour 8 du traitement. En cas de

myĂ©losuppression, la dose de gemcitabine for Injection doit ĂȘtre modifiĂ©e conformĂ©ment aux

directives du Tableau 6.

Tableau 6 :

Lignes directrices sur la dose du jour 8 quand la gemcitabine for Injection est

associée au paclitaxel

Nombre absolu de

granulocytes (×10

6

/L)

Nombre de plaquettes

(×10

6

/L)

% de la dose entiĂšre

≄ 1 200

> 75 000

1 000 – 1 199

50 000 – 75 000

700 – 999

≄ 50 000

< 700

< 50 000

arrĂȘt

Il faut faire réguliÚrement un examen physique et des bilans rénaux et hépatiques pour pouvoir

déceler une toxicité non hématologique. On peut réduire la dose ou interrompre le traitement en

fonction du degré de toxicité.

Le cas Ă©chĂ©ant, la dose doit ĂȘtre rĂ©duite ou le traitement doit ĂȘtre interrompu jusqu’à rĂ©gression

de la toxicitĂ© d’aprĂšs le mĂ©decin.

En cas de toxicité sévÚre (grade 3 ou 4) non hématologique, le médecin traitant doit décider

d’interrompre le traitement ou de rĂ©duire la dose de 50 %.

Administration

Le chlorhydrate de gemcitabine est bien toléré pendant la perfusion, qui a occasionné seulement

quelques cas de rĂ©action au point d’injection. Aucun cas de nĂ©crose au point d’injection n’a Ă©tĂ©

signalé. En outre, le chlorhydrate de gemcitabine ne semble pas agir comme agent vésicant en

cas d’extravasation. La Gemcitabine pour injection peut ĂȘtre administrĂ©e en clinique externe.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 28 de 60

Comme avec d’autres composĂ©s toxiques, il faut faire preuve de prudence en manipulant et en

prĂ©parant les solutions de Gemcitabine pour injection. On recommande l’utilisation de gants. Si

la solution de Gemcitabine pour injection entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver Ă 

fond la peau ou les muqueuses immĂ©diatement avec du savon et de l’eau ou rincer les muqueuses

abondamment avec de l’eau.

Reconstitution :

Format de

la fiole

Volume de diluant Ă 

ajouter Ă  la fiole

Volume approximatif

obtenu

Concentration nominale par

mL

200 mg

5,0 mL de NaCl injectable

Ă  0,9 %

5 mL

38 mg/mL

25 mL de NaCl injectable Ă 

0,9 %

25 mL

38 mg/mL

50 mL de NaCl injectable Ă 

0,9 %

50 mL

38 mg/mL

Pour reconstituer, ajouter au moins 5 mL de chlorure de sodium injectable Ă  0,9 % Ă  la fiole de

200 mg ou au moins 25 mL de chlorure de sodium injectable Ă  0,9 % Ă  la fiole de 1 g et au moins

50 mL de chlorure de sodium injectable Ă  0,9 % Ă  la fiole de 2 g. Chacune de ces dilutions donne

une solution de 38 mg de Gemcitabine pour injection/mL. La quantité appropriée de médicament

ainsi prĂ©parĂ©e peut ĂȘtre administrĂ©e ou la solution peut ĂȘtre diluĂ©e davantage avec du chlorure de

sodium injectable à 0,9 % jusqu’à une concentration aussi faible que 0,1 mg/mL.

La préparation de solutions à plus de 40 mg/mL peut occasionner une dissolution incomplÚte et

doit, par consĂ©quent, ĂȘtre Ă©vitĂ©e.

Une solution salée isotonique stérile (chlorure de sodium injectable à 0,9 %) sans agent de

conservation doit ĂȘtre utilisĂ©e comme solvant.

Avant l’administration de tout mĂ©dicament parentĂ©ral, il faut l’examiner attentivement pour

dĂ©celer la prĂ©sence de particules ou d’altĂ©rations de la couleur, si la solution et le contenant s’y

prĂȘtent.

Pour de plus amples renseignements, voir la section CONSERVATION ET STABILITÉ.

SURDOSAGE

Il n’y a aucun antidote connu du surdosage par le chlorhydrate de gemcitabine. La

myélosuppression et la paresthésie sont les principaux signes de toxicité qui ont été observés

lorsque des doses uniques allant jusqu’à 5 700 mg/m

ont été administrées en perfusion

intraveineuse de 30 minutes toutes les 2 semaines à plusieurs patients au cours d’un essai de

phase I. Lorsqu’on soupçonne un surdosage, il faut surveiller l’état du patient Ă  l’aide de

numérations globulaires appropriées et administrer un traitement de soutien, au besoin.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 29 de 60

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le chlorhydrate de gemcitabine est un agent oncolytique dont l’activitĂ© dĂ©pend du cycle

cellulaire; il appartient Ă  la classe des « antimĂ©tabolites ». Il s’agit d’un analogue de la

dĂ©soxycytidine (difluorodĂ©soxycytidine : dFdC) qui est mĂ©tabolisĂ© Ă  l’intĂ©rieur de la cellule en

nucléosides diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) actifs. Les effets cytotoxiques de

la gemcitabine rĂ©sultent de l’incorporation du nuclĂ©oside dFdCTP dans l’ADN, processus facilitĂ©

par le dFdCDP et qui entraĂźne l’inhibition de la synthĂšse de l’ADN et le dĂ©clenchement de

l’apoptose.

Pharmacocinétique

Le sort de la gemcitabine a été étudié chez cinq patients qui ont reçu une perfusion unique du

médicament radio-marqué à raison de 1 000 mg/m

/30 min. En une (1) semaine, 92 Ă  98 % de la

dose Ă©tait rĂ©cupĂ©rĂ©e, presque entiĂšrement dans l’urine. La gemcitabine (< 10 %) et le mĂ©tabolite

uracile inactif, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), constituaient 99 % de la dose excrétée.

Le métabolite dFdU se retrouve aussi dans le plasma. La fixation de la gemcitabine aux protéines

plasmatiques est négligeable.

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients présentant diverses

tumeurs solides; environ les deux tiers de ces patients Ă©taient des hommes. Les paramĂštres

pharmacocinétiques ont été déterminés à partir de données recueillies chez des patients traités

une fois par semaine au moyen de perfusions brĂšves (< 70 minutes) ou longues (70 Ă 

285 minutes) pendant des pĂ©riodes variĂ©es entrecoupĂ©es pĂ©riodiquement de fenĂȘtres

thĂ©rapeutiques d’une semaine. La dose totale de gemcitabine variait de 500 Ă  3 600 mg/m

La pharmacocinétique de la gemcitabine est linéaire et décrite par un modÚle à deux

compartiments. Les analyses de la pharmacocinétique de population portant sur une combinaison

d’études Ă  dose unique et Ă  doses multiples ont rĂ©vĂ©lĂ© que la durĂ©e de la perfusion et le sexe

influaient de façon significative sur le volume de distribution de la gemcitabine, tandis que l’ñge

et le sexe influaient sur la clairance. Les différences dans la clairance ou le volume de

distribution basées sur les caractéristiques des patients ou la durée de la perfusion entraßnent des

changements dans la demi-vie et les concentrations plasmatiques. Le Tableau 7 montre la

clairance plasmatique et la demi-vie de la gemcitabine selon l’ñge et le sexe aprùs des perfusions

de brÚve durée chez des patients typiques.

For management of suspected drug overdose, contact your regional Poison Control

Centre.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 30 de 60

Tableau 7 :

Clairance et demi-vie de la gemcitabine chez le patient « typique »

Âge

Clairance Hommes

(L/h/m

)

Clairance Femmes

(L/h/m

)

Demi-vie

Hommes

(min)

Demi-vie

Femmes

(min)

92,2

69,4

75,7

57,0

55,1

41,5

40,7

30,7

a. Demi-vie chez les patients recevant une perfusion de brÚve durée (< 70 min)

La demi-vie de la gemcitabine variait entre 32 et 94 minutes lors des perfusions de brÚve durée,

et entre 245 et 638 minutes lors des perfusions de longue durĂ©e, dĂ©pendant de l’ñge et du sexe, ce

qui reflĂšte une grande augmentation du volume de distribution lors des perfusions de plus longue

durée. La clairance moindre observée chez les femmes et les sujets ùgés entraßne une hausse des

concentrations de gemcitabine, quelle que soit la dose.

Le volume de distribution de la gemcitabine augmentait avec la durée de la perfusion. Sa valeur

Ă©tait de 50 L/m

aprĂšs des perfusions de moins de 70 minutes, ce qui indique une distribution

tissulaire peu étendue aprÚs des perfusions de brÚve durée. Le volume de distribution a augmenté

Ă  370 L/m

lors des perfusions de longue durée, ce qui reflÚte une lente équilibration de la

gemcitabine dans le compartiment tissulaire.

Les concentrations plasmatiques maximales de la dFdU (métabolite inactif) ont été atteintes

jusqu’à 30 minutes aprĂšs l’arrĂȘt des perfusions. Le mĂ©tabolite a Ă©tĂ© Ă©liminĂ© dans l’urine sans

subir d’autre biotransformation et il ne s’est pas accumulĂ© lors des traitements hebdomadaires.

Son Ă©limination est fonction de l’excrĂ©tion rĂ©nale, et une diminution de la fonction rĂ©nale

pourrait entraßner une accumulation du métabolite.

Chez les patients atteints d’un CPNPC ou d’un cancer de la vessie recevant l’association

gemcitabine-cisplatine, les concentrations plasmatiques de la gemcitabine et de son principal

métabolite, la dFdU, ne différaient pas significativement de celles chez les patients recevant

uniquement la gemcitabine.

Les effets d’une insuffisance rĂ©nale ou hĂ©patique importante sur le sort de la gemcitabine n’ont

pas été évalués.

Le mĂ©tabolite actif, la gemcitabine-triphosphate, peut ĂȘtre extrait des Ă©lĂ©ments mononuclĂ©Ă©s du

sang périphérique. La demi-vie terminale de la gemcitabine-triphosphate provenant des

mononucléaires varie entre 1,7 et 19,4 heures.

CONSERVATION ET STABILITÉ

La Gemcitabine pour injection devrait ĂȘtre conservĂ©e Ă  tempĂ©rature ambiante (entre 15 °C et

30 °C).

Avant l’administration de tout mĂ©dicament parentĂ©ral, il faut l’examiner attentivement pour

dĂ©celer la prĂ©sence de particules ou d’altĂ©rations de la couleur, si la solution et le contenant s’y

prĂȘtent. La solution reconstituĂ©e est stable pendant 24 heures entre 15 °C et 30 °C; toute solution

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 31 de 60

inutilisĂ©e doit ĂȘtre jetĂ©e. On ne doit pas rĂ©frigĂ©rer la solution reconstituĂ©e de Gemcitabine pour

injection, car la solution risque de se cristalliser.

Instructions particuliĂšres de manipulation

Il faut prendre en considĂ©ration la marche Ă  suivre pour la manipulation et l’élimination

adéquates des médicaments anticancéreux. Plusieurs directives ont été publiées à ce sujet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

La Gemcitabine pour injection est rĂ©servĂ©e Ă  l’administration intraveineuse.

Une fiole de 200 mg contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de

gemcitabine), 200 mg de mannitol et 12,5 mg d’acĂ©tate de sodium. De l’acide chlorhydrique ou

de l’hydroxyde de sodium peuvent avoir Ă©tĂ© ajoutĂ©s pour ajuster le pH.

Une fiole de 1 g contient 1 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine), 1 g de

mannitol et 62,5 mg d’acĂ©tate de sodium. De l’acide chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium

peuvent avoir été ajoutés pour ajuster le pH.

Une fiole de 2 g contient 2 g de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine), 2 g de

mannitol et 12,5 mg d’acĂ©tate de sodium. De l’acide chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium

peuvent avoir été ajoutés pour ajuster le pH.

La Gemcitabine pour injection est présentée en fioles de verre conditionnées dans une boßte

(boĂźtes de 1 fiole de 200 mg, 1 fiole de 1 g ou 1 fiole de 2 g).

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 32 de 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : chlorhydrate de gemcitabine

Nom chimique :

Monochlorhydrate de 2’-dĂ©oxy-2’,2’-diflurocytidine

monochlorhydrate de 2'-dĂ©oxy-2',2'-difluorocytidine (isomĂšre ß)

Formule et masse moléculaires : C

. HCl (299,66)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Solide blanc à blanc cassé

Soluble dans l’eau

LégÚrement soluble dans le méthanol

pratiquement insoluble dans l’acĂ©tone

Le pH de la solution aqueuse Ă  1 % est de 2,5 et le pKa, de 3,6

. HCl

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 33 de 60

ESSAIS CLINIQUES

Cancer du pancrĂ©as : Deux essais cliniques ont permis d’obtenir des donnĂ©es comparatives sur

l’utilisation de la gemcitabine dans le cancer pancrĂ©atique au stade local avancĂ© ou mĂ©tastatique.

Dans le premier essai, on a comparé le chlorhydrate de gemcitabine au 5-fluorouracile (5-FU)

chez des patients qui n’avaient jamais reçu de chimiothĂ©rapie auparavant. Dans un second essai,

le chlorhydrate de gemcitabine a également été étudiée dans le cancer pancréatique chez des

patients ayant reçu un traitement antérieur par le 5-FU ou un schéma qui en comportait. Dans ces

deux essais, le premier cycle de gemcitabine Ă©tait de 1 000 mg/m

administrés par voie

intraveineuse en 30 minutes, une fois par semaine pouvant aller jusqu’à 7 semaines (ou jusqu’à

ce que des effets toxiques nĂ©cessitent de sauter une dose), suivi d’une fenĂȘtre thĂ©rapeutique

d’une semaine. Les cycles ultĂ©rieurs prĂ©voyaient une injection une fois par semaine pendant

3 semaines consécutives sur 4, cycle répété toutes les 4 semaines.

La principale mesure d’efficacitĂ©, appelĂ©e « amĂ©lioration clinique », se fondait sur les critĂšres

suivants dĂ©finis prospectivement pendant la conception des deux essais : prises d’analgĂ©siques,

intensité de la douleur, capacité fonctionnelle et prise de poids. Une amélioration clinique devait

ĂȘtre caractĂ©risĂ©e par :

soit une rĂ©duction ≄ 50 % de la douleur (Memorial Pain Assessment Card) ou de la

prise d’analgĂ©siques, ou une amĂ©lioration Ă©gale ou supĂ©rieure Ă  vingt points du score

de la capacité fonctionnelle (Indice de Karnofsky) maintenue pendant au moins

4 semaines consĂ©cutives, sans qu’il y ait eu aggravation soutenue dans l’un ou

plusieurs des autres critĂšres. Une aggravation soutenue devait ĂȘtre caractĂ©risĂ©e,

pendant quatre semaines consécutives, soit par une augmentation de la douleur ou de

la prise d’analgĂ©siques, soit par une rĂ©duction de 20 points du score de la capacitĂ©

fonctionnelle survenue au cours des 12 premiĂšres semaines du traitement.

OU :

soit une stabilisation des critÚres susmentionnés et une prise de poids marquée et

soutenue (hausse ≄ 7 % maintenue pendant 4 semaines ou plus) qui n’était pas

attribuable à une rétention aqueuse.

Les résultats de ce premier essai clinique sont indiqués dans le tableau 8 : essai multicentrique

(17 centres aux États-Unis et au Canada), Ă  simple insu, prospectif, randomisĂ© Ă  deux sous-

groupes, comparant le chlorhydrate de gemcitabine et le 5-FU dans le cancer pancréatique local

avancĂ© ou mĂ©tastatique en l’absence de chimiothĂ©rapie antĂ©rieure. La posologie du 5-FU Ă©tait de

600 mg/m

une fois par semaine en perfusion i.v. de 30 minutes. Le Tableau 8 présente les

rĂ©sultats de ce premier essai randomisĂ©. L’amĂ©lioration clinique, la durĂ©e de survie et le dĂ©lai

précédant la progression de la maladie ont été significativement meilleurs avec le chlorhydrate

de gemcitabine par comparaison avec le 5-FU. La courbe de Kaplan-Meier pour la survie est

illustrée à la Figure 1.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 34 de 60

Tableau 8 :

Le chlorhydrate de gemcitabine comparativement au 5-FU dans le cancer du

pancréas

Chlorhydrate de

gemcitabine

5-FU

Nombre de patients

Hommes

Femmes

Âge mĂ©dian

62 ans

61 ans

Étendue

37 Ă  79

36 Ă  77

Stade IV de la maladie

71,4 %

76,2 %

Valeur de dĂ©part de l’indice de

Karnofsky

≀ 70

69,8 %

68,3 %

p = 0,0022

Amélioration clinique

23,8 %

= 15)

4,8 %

(n = 3)

Durée de la survie

MĂ©diane

5,7 mois

4,2 mois

p = 0,0009

Probabilité de survie à 6 mois

(n = 30) 46 %

(n = 19) 29 %

Probabilité de survie à 9 mois

(n = 14) 24 %

(n = 4) 5 %

Probabilité de survie à 1 an

(n = 9) 18 %

(n = 2) 2 %

Étendue

0,2 Ă  18,6 mois

0,4 Ă  15,1+ mois

IC à 95 % de la médiane

4,7 Ă  6.9 mois

3,1 Ă  5,1 mois

Délai précédant la progression de la maladie

MĂ©diane

2,3 mois

0,9 mois

p = 0,0022

Étendue

0,1+ Ă  9,4 mois

0,1 Ă  12,0+ mois

IC à 95 % de la médiane

1,9 Ă  3,4 mois

0,9 Ă  1,1 mois

CapacitĂ© fonctionnelle selon l’indice de Karnofsky

Évaluation de la courbe de survie selon la mĂ©thode de Kaplan-Meier

n = nombre de patients

Aucune Ă©volution de la maladie Ă  la derniĂšre visite; patients vivants

La valeur p de l’amĂ©lioration clinique a Ă©tĂ© Ă©tablie Ă  partir d’un test bilatĂ©ral sur la diffĂ©rence obtenue dans des

proportions binomiales.

Les autres valeurs p ont Ă©tĂ© Ă©tablies Ă  partir d’un test logarithmique par rangs sur la diffĂ©rence obtenue dans le dĂ©lai

d’apparition global de l’évĂ©nement en cause

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 35 de 60

Durée de survie (mois)

Figure 1 :

Courbe de survie de Kaplan-Meier – Chlorhydrate de gemcitabine

comparativement au 5-FU dans le cancer du pancréas

Il y a eu une amélioration clinique dans 15 cas sous chlorhydrate de gemcitabine et dans 3 cas

sous 5-FU. Dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine, un patient a montré une amélioration

dans les trois principaux critĂšres d’efficacitĂ© (intensitĂ© de la douleur, prise d’analgĂ©siques et

capacité fonctionnelle). Il y a eu 12 cas sous chlorhydrate de gemcitabine et 2 cas sous 5-FU qui

ont prĂ©sentĂ© une amĂ©lioration dans la prise d’analgĂ©siques et/ou l’intensitĂ© de la douleur et une

capacité fonctionnelle stable. Deux patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine ont présenté

une amĂ©lioration dans la prise d’analgĂ©siques ou dans l’intensitĂ© de la douleur ainsi qu’une

amélioration dans la capacité fonctionnelle. Un patient sous 5-FU a montré une stabilité dans

l’intensitĂ© de la douleur et dans la prise d’analgĂ©siques ainsi qu’une amĂ©lioration dans la capacitĂ©

fonctionnelle. Aucun patient dans l’un ou l’autre volet de l’étude n’a prĂ©sentĂ© une amĂ©lioration

clinique en fonction de la prise de poids.

Le deuxiĂšme essai clinique sur la gemcitabine (17 centres aux É.-U. et au Canada) a consistĂ© en

une étude multicentrique, en mode ouvert qui a porté sur 63 patients ayant suivi un traitement

antĂ©rieur par 5-FU ou un schĂ©ma qui en comportait. Le taux d’amĂ©lioration clinique a Ă©tĂ© de

27 % et la durée médiane de survie de 3,9 mois.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 36 de 60

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) : Les données de trois études cliniques

randomisĂ©es (806 patients) Ă©tayent l’utilisation de la gemcitabine, administrĂ©e seule ou en

association avec le cisplatine, pour le traitement de patients atteints d’un CPNPC au stade local

avancé ou métastatique.

Le chlorhydrate de gemcitabine comparativement Ă  l’association du cisplatine avec l’étoposide :

On a comparĂ© la monothĂ©rapie par la gemcitabine au traitement d’association par le cisplatine et

l’étoposide chez des patients ayant un CPNPC de stade IIIA, IIIB ou IV n’ayant pas encore Ă©tĂ©

traités. Les patients affectés aléatoirement au traitement par le chlorhydrate de gemcitabine

(n = 72) ont reçu 1 000 mg/m

les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours. Les patients affectĂ©s

aléatoirement au traitement associatif par cisplatine plus étoposide (n = 75) ont reçu 100 mg/m

de cisplatine le jour 1 et 100 mg/m

d’étoposide par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de

chaque cycle de 28 jours. Le critĂšre d’évaluation principal Ă©tait le taux de rĂ©ponse objective de la

tumeur. Le chlorhydrate de gemcitabine en monothĂ©rapie s’est rĂ©vĂ©lĂ©e aussi efficace que le

traitement associatif classique par cisplatine-Ă©toposide chez les patients atteints d’un CPNPC

n’ayant jamais subi de chimiothĂ©rapie auparavant. Le taux de rĂ©ponse objective de la tumeur a

été de 17,9 % pour le chlorhydrate de gemcitabine comparativement à 15,3 % pour le cisplatine

en association avec l’étoposide, aucun des deux traitements n’ayant donnĂ© lieu Ă  une rĂ©ponse

complÚte. La durée médiane de survie a été évaluée à 6,6 mois pour les patients du groupe

chlorhydrate de gemcitabine et Ă  7,6 mois pour ceux du groupe cisplatine en association Ă 

l’étoposide. Le dĂ©lai mĂ©dian prĂ©cĂ©dant la progression de la maladie a Ă©tĂ© de 4,1 mois pour les

deux groupes de traitement. Les effets indésirables ont été moins fréquents avec le chlorhydrate

de gemcitabine en monothĂ©rapie qu’avec le schĂ©ma associatif de traitement.

Le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine comparativement au cisplatine

en monothĂ©rapie : Cette Ă©tude multicentrique a regroupĂ© 522 patients atteints d’un CPNPC de

stade IIIA, IIIB ou IV inopĂ©rable et n’ayant pas encore reçu de chimiothĂ©rapie. Le Chlorhydrate

de gemcitabine a été administré à raison de 1 000 mg/m

les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28

jours conjointement avec 100 mg/m

de cisplatine le jour 1 de chaque cycle. Le cisplatine en

monothérapie a été administré à raison de 100 mg/m

le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Le

critĂšre d’évaluation principal Ă©tait la durĂ©e de survie.

Le Tableau 9 prĂ©sente le rĂ©sumĂ© des donnĂ©es sur l’efficacitĂ© et la Figure 2, la courbe de survie

selon la méthode de Kaplan-Meier. La durée médiane de survie a été évaluée à 9,1 mois pour les

patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine et Ă  7,6 mois

pour ceux du groupe cisplatine en monothérapie (p = 0,0040 selon le test logarithmique bilatéral

par rangs). Le délai médian précédant la progression de la maladie a été de 5,6 mois pour le

groupe traité par chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine comparativement à 3,7 mois pour

ceux du groupe cisplatine seul (p = 0,0013 selon le test logarithmique bilatéral par rangs). Le

taux de réponse objective a été de 30,4 % dans le groupe gemcitabine en association avec le

cisplatine par comparaison à 11,1 % chez ceux qui avaient reçu le cisplatine en monothérapie

(p < 0,0001 selon le test bilatĂ©ral exact de Fisher). Aucune diffĂ©rence n’a Ă©tĂ© observĂ©e entre les

traitements relativement au délai médian de réponse tumorale et à la durée de réponse.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 37 de 60

Probabilit

de survie

Gem + cisplatine (n

260)

Test logarithmique par rangs

Test de Wilcoxon

Cisplatine (n

262)

e de survie (mois)

Figure 2 :

Courbes de survie de Kaplan-Meier – Chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine

comparativement au cisplatine dans le cancer du poumon non Ă  petites cellules.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 38 de 60

Tableau 9 :

Le chlorhydrate de gemcitabine en association avec le cisplatine dans le cancer du

poumon non Ă  petites cellules

Étude JHEX

Étude JHBR

Mesure de

l’efficacitĂ©

Chlorhydrate

de

gemcitabine

plus

cisplatine

(n = 260)

Cisplatine

(n = 262)

Signification

Chlorhydrate

de

gemcitabine

plus

cisplatine

(n = 69)

Cisplatine

plus

Ă©toposide

(n = 64)

Signification

RĂ©ponse tumorale

RPNM

Non Ă©valuable

Inconnu

30,4 %

3 (1,2 %)

76 (29,2 %)

1 (0,4 %)

97 (37,3 %)

38 (14,6 %)

20 (7,7 %)

25 (9,6 %)

11,1 %

1 (0,4 %)

28 (10,7 %)

1 (0,4 %)

(42,4 %)

86 (32,8 %)

17 (6,5 %)

18 (6,9 %)

Test exact de

Fisher

p < 0,0001

40,6 %

aucune

28 (40,6 %)

aucune

30 (43,5 %)

6 (8,7 %)

1 (1,4 %)

4 (5,8 %)

21,9 %

aucune

14 (21,9 %)

aucune

28 (43,8 %)

14 (21,9 %)

aucune

8 (12,5 %)

Test exact de

Fisher

p = 0,0253

Survie médiane

Probabilité à

6 mois

Probabilité à

9 mois

Probabilité à 1 an

9,1 mois

69 %

50 %

39 %

7,6 mois

61 %

42 %

28 %

Log-

Rank p=0.0040

Test de Wilcoxon

p = 0,0120

8,7 mois

72 %

46 %

30 %

7,2 mois

63 %

42 %

24 %

Délai médian

précédant la

progression de la

maladie

5,6 mois

3,7 mois

Test de Mantel-

Haenzel p = 0,0013

Wilcoxon p=0.0003

6,9 mois

4,3 mois

Test de Mantel-

Haenzel

p = 0,0503

Test de

Wilcoxon

p = 0,0110

Délai médian

avant l’échec

thérapeutique

3,6 mois

2,6 mois

Test de Mantel-

Haenzel p = 0,0026

Test de Wilcoxon

p = 0,0040

4,1 mois

3,1 mois

Test de Mantel-

Haenzel

p = 0,2818

Test de

Wilcoxon

p = 0,0419

Délai médian de

la réponse

tumorale

1,9 mois

1,8 mois

1,4 mois

1,5 mois

Durée de la

réponse tumorale

6,1 mois

6,7 mois

8,7 mois

6,5 mois

Quand une différence statistiquement significative a été observée entre les groupes de traitements, le test

statistique et la valeur p sont indiqués.

Abréviations : RC = réponse complÚte; RP = réponse partielle; RPNM = réponse partielle non mesurable;

MS = maladie stable; ME = maladie Ă©volutive.

Temps Ă©coulĂ©e entre la randomisation et le moment oĂč le patient a Ă©tĂ© classĂ© dans le groupe de patients ayant

une maladie Ă©volutive.

Temps Ă©coulĂ© entre la randomisation et le moment oĂč le patient a Ă©tĂ© retirĂ© de l’étude.

Nombre de mois entre la randomisation et l’observation de la rĂ©ponse tumorale

JHEX : Temps écoulé entre la premiÚre évaluation objective de la RC ou de la RP et la premiÚre observation de

l’évolution de la maladie ou la mort quelle que soit la cause.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 39 de 60

Association du chlorhydrate de gemcitabine avec le cisplatine comparativement à l’association

de l’étoposide avec le cisplatine : Une seconde Ă©tude multicentrique a Ă©tĂ© menĂ©e auprĂšs de 135

patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB ou IV qui ont été

répartis au hasard pour recevoir soit le chlorhydrate de gemcitabine à raison de 1 250 mg/m

jours 1 et 8 conjointement avec 100 mg/m

de cisplatine le jour 1 d’un cycle de 21 jours, ou de

l’étoposide Ă  raison de 100 mg/m

par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 conjointement avec

100 mg/m

de cisplatine le jour 1 d’un cycle de 21 jours (Tableau 9). Le critĂšre d’évaluation

principal était le taux de réponse objective de la tumeur.

Le taux de réponse objective dans le groupe traité par chlorhydrate de gemcitabine en association

avec le cisplatine s’est avĂ©rĂ© significativement plus Ă©levĂ© que dans le groupe recevant le

cisplatine en association avec l’étoposide, soit 40,6 % comparativement Ă  21,9 % (p = 0,0253

selon le test bilatéral exact de Fisher). Le délai médian précédant la progression de la maladie a

Ă©tĂ© de 6,9 mois pour l’association chlorhydrate de gemcitabine-cisplatine comparativement Ă 

4,3 mois pour l’association Ă©toposide-cisplatine (p = 0,0338 pour le test logarithmique bilatĂ©ral

par rangs). Aucune diffĂ©rence significative dans la durĂ©e de survie n’a Ă©tĂ© observĂ©e entre les

deux traitements (p = 0,18 selon le test logarithmique bilatéral par rangs). La durée médiane de

survie a été de 8,7 mois pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine contre

7,2 mois pour le groupe Ă©toposide plus cisplatine.

Cancer de la vessie [carcinome urothĂ©lial transitionnel (TCC)] : Des donnĂ©es de l’essai clinique

multicentrique, randomisĂ© de phase III [405 patients atteints d’un carcinome transitionnel (TCC)

de la vessie de stade IV] et de deux essais de phase II appuient l’emploi du chlorhydrate de

gemcitabine en association avec le cisplatine comme traitement de premiĂšre intention auprĂšs de

patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou

métastatique).

L’objectif principal de l’essai randomisĂ© de phase III Ă©tait de comparer les taux de survie des

patients ayant un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (stade local avancé ou

métastatique) traités par gemcitabine plus cisplatine aux taux de survie des patients traités par

MVAC (mĂ©thotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine). Les patients n’avaient pas reçu

une chimiothĂ©rapie systĂ©mique auparavant; ils avaient Ă©tĂ© rĂ©partis alĂ©atoirement dans l’un des

groupes de traitement intraveineux suivants :

Gemcitabine Ă  raison de 1 000 mg/m

aux jours 1, 8 et 15, et cisplatine Ă  raison de 70 mg/m

au jour 2 tous les 28 jours.

OU :

MĂ©thotrexate Ă  raison de 30 mg/m

aux jours 1, 15 et 22, vinblastine Ă  raison de 3 mg/m

jours 2, 15 et 22, doxorubicine Ă  raison de 30 mg/m 2 au jour 2 et cisplatine Ă  raison de

70 mg/m

au jour 2 Ă  chaque cycle de 28 jours.

Les paramÚtres secondaires de cette étude étaient les suivants : probabilité de survie à 1 an, délai

d’évolution de la maladie, rĂ©ponse tumorale, durĂ©e de la rĂ©ponse, profil de toxicitĂ© et

modifications de la qualité de vie. Le Tableau 10 présente les données démographiques des

patients ayant pris part Ă  l’étude.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 40 de 60

La courbe de survie de Kaplan-Meier est illustrĂ©e Ă  la Figure 3, et les donnĂ©es sur l’efficacitĂ©

sont résumées au Tableau 11. La durée médiane de survie dans le groupe associatif chlorhydrate

de gemcitabine et cisplatine a été de 12,8 mois comparativement à 14,8 mois dans le groupe

MCAC (p = 0,55 selon le test logarithmique par rangs). Le délai médian précédant la progression

de la maladie a été de 7,4 mois dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par

rapport Ă  7,6 mois dans le groupe MVAC (p = 0,84 selon test logarithmique par rangs). Le taux

de réponse global a été de 49,4 % dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine

comparativement à 45,7 % dans le groupe MVAC (p = 0,51 selon le test du chi-carré). La durée

médiane de la réponse a été de 9,6 mois dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine par rapport Ă  10,7 mois dans le groupe MVAC. Le dĂ©lai avant l’échec thĂ©rapeutique

dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine a été de 5,8 mois contre 4,6 mois dans

le groupe MVAC (p = 139 selon le test logarithmique par rangs). Un nombre significativement

plus important de patients traités par chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine que ceux traités

par MVAC ont présenté une augmentation de poids (27 % contre 12 %; p = 0,001).

L’association chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine a Ă©tĂ© mieux tolĂ©rĂ©e que l’association

MVAC d’aprĂšs les indicateurs de tolĂ©rabilitĂ© discutĂ©s ci-dessous et illustrĂ©s au Tableau 12. Les

patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont reçu un nombre médian de 6

cycles de traitement comparativement à 4 cycles pour les patients du groupe MVAC. On a noté

significativement moins d’épisodes de sepsis associĂ©e Ă  une neutropĂ©nie dans le groupe

gemcitabine plus cisplatine que dans le groupe MVAC (1 % contre 11,9 %; p < 0,001). Les

patients sous chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont eu moins d’épisodes de neutropĂ©nie

fébrile entraßnant une hospitalisation que ceux sous MVAC [9 hospitalisations (33 jours) contre

49 hospitalisations (272 jours)]. Moins de patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

cisplatine ont nécessité des facteurs stimulant les colonies que ceux du groupes MVAC (6 %

contre 20 %). Les patients du groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine ont accusé

moins d’alopĂ©cie des grades 3 et 4 que ceux du groupe MVAC (11 % contre 55 %). Des nausĂ©es

et vomissements des grades 3 et 4 sont survenus chez environ 20 % des patients des deux

groupes de traitement. Une inflammation des muqueuses des grades 3 et 4 a été observée chez

1 % des patients sous gemcitabine plus cisplatine contre 22 % chez ceux du groupe MVAC

(p = 0,001).

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 41 de 60

Tableau 10 :

Essai randomisĂ© sur l’association chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par

rapport à l’association MVAC dans le carcinome transitionnel (TCC) de la vessie

Groupe de traitement

Chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine

MVAC

Nombre de patients (%)

Hommes

Femmes

n = 203

160 (79)

43 (21)

n = 202

160 (79)

42 (21)

Âge mĂ©dian (ans)

Étendue

34 – 83

38 – 83

Stade de la maladie au départ (%)

Stade IV

T4b seulement

MĂ©tastatique (M

Viscéral

203 (100)

16 (8)

141 (69)

99 (49)

202 (100)

19 (9)

127 (63)

93 (46)

Indice de Karnofsky au départ

60 Ă  80

90 Ă  100

90 (45)

109 (55)

92 (48)

101 (52)

a CapacitĂ© fonctionnelle selon l’indice de Karnofsky

Figure 3 :

Courbe de survie de Kaplan-Meier pour les groupes chlorhydrate de gemcitabine

plus cisplatine et MVAC dans le cadre d’une Ă©tude sur le cancer de la vessie

(n = 405)

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 42 de 60

Tableau 11 : DonnĂ©es sur l’efficacitĂ© tirĂ©es de l’essai randomisĂ© de base sur l’association

de Chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine par rapport Ă  MVAC dans le

carcinome transitionnel (TCC) de la vessie

Groupe de traitement

Chlorhydrate de

gemcitabine plus

cisplatine

MVAC

Survie

MĂ©diane (mois)

IC Ă  95 % (mois)

Probabilité de survie à 1 an (%)

n = 203

12,8

12,0 - 15,3

56,9

n = 202

14,8

13,2 - 17,2

62,4

p = 0,55

Délai précédant la progression de la

maladie

MĂ©diane (mois)

IC Ă  95 % (mois)

6,0 - 8,1

6,7 - 9,1

p = 0,84

RĂ©ponse tumorale (%)

Globale

n = 164

49,4

n = 151

45,7

p = 0,51

Durée de la réponse

MĂ©diane (mois)

10,7

p = 0,48

DĂ©lai avant l’échec thĂ©rapeutique

MĂ©diane (mois)

p = 0,14

La valeur p de la réponse tumorale a été calculée à partir du test bilatéral du chi-carré de Pearson sur la différence

obtenue dans des proportions binomiales. Les autres valeurs p ont Ă©tĂ© Ă©tablies Ă  partir d’un test logarithmique par

rangs sur la diffĂ©rence obtenue dans le dĂ©lai d’apparition global de l’évĂ©nement en cause.

Tableau 12 :

Indicateurs de tolĂ©rabilitĂ© tirĂ©s de l’essai randomisĂ© sur le chlorhydrate de

gemcitabine plus cisplatine par rapport Ă  MVAC.

Groupe de traitement

(n)

Chlorhydrate de

gemcitabine plus

cisplatine

(203)

MVAC

(202)

Nbre médian de cycles

de traitement

Nbre total de cycles de traitement

Neutropénie (%)

Grade 3

Grade 4

Neutropénie septique (%)

11,9

p < 0,001

Neutropénie fébrile

Hospitalisations

Durée du séjour

Facteur stimulant les colonies (%)

Alopécie (%)

Grades 3 et 4

Mucosite (%)

Grades 3 et 4

p = 0,001

Nausées/vomissements

Grades 3 et 4

a Hospitalisations dues à une neutropénie fébrile

b DurĂ©e de l’hospitalisation due Ă  une neutropĂ©nie fĂ©brile

QualitĂ© de vie (QDV) : La QDV a Ă©tĂ© mesurĂ©e Ă  l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 qui

évalue le fonctionnement physique et psychologique et les symptÎmes liés au cancer et à son

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 43 de 60

traitement. Dans les deux groupes, on a observé une amélioration de la douleur et une

amélioration du fonctionnement affectif. Il y a eu une aggravation de la fatigue dans le groupe

MVAC, mais aucun changement dans le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus cisplatine. Sur

toutes les autres échelles, la QDV a été maintenue pour les deux groupes de traitement.

Études d’appoint complĂ©mentaires : Un essai non randomisĂ© de phase II menĂ© auprĂšs de 56

patients porteurs d’un carcinome transitionnel (TCC) de la vessie de stade IV (mĂ©tastatique)

traitĂ©s par chlorhydrate de gemcitabine en association avec la cisplatine, qui n’avaient pas reçu

de traitement pour une maladie mĂ©tastatique, Ă©taye l’emploi de l’association chlorhydrate de

gemcitabine-cisplatine dans le traitement de cette maladie. Dans cet essai, le schéma posologique

Ă©tait le suivant : chlorhydrate de gemcitabine Ă  raison de 1 000 mg/m

les jours 1, 8 et 15 et

cisplatine Ă  raison de 75 mg/m

le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Les 11 premiers patients

ont reçu le cisplatine à raison de 100 mg/m

le jour 1; toutefois, la survenue de neutropénie de

grade 3/4 (100 %) et de thrombocytopénie (73 %) chez ces 11 patients a entraßné une diminution

de la dose Ă  75 mg/m

. Dans ce deuxiÚme essai, le taux de réponse a été de 41 % et la survie

mĂ©diane de 14,3 mois. Un deuxiĂšme essai de phase II [31 patients porteurs d’un carcinome

transitionnel (TCC) de stade IV (stade local avancé ou métastatique) de la vessie] a été réalisé en

fonction du mĂȘme schĂ©ma posologique que celui utilisĂ© dans l’essai randomisĂ©. Dans ce

deuxiÚme essai, le taux de réponse a été de 57 % et la survie médiane de 12,6 mois. Dans ces

deux essais, les effets toxiques globaux ont Ă©tĂ© semblables Ă  ceux observĂ©s dans l’essai

randomisé de phase III.

Cancer du sein : Les donnĂ©es issues de l’étude pivot JHQG (n = 529) appuient l’administration

du chlorhydrate de gemcitabine en association avec le paclitaxel dans le traitement des patients

atteints d’un cancer du sein non rĂ©sĂ©cable, mĂ©tastatique ou localement rĂ©current, qui ont rechutĂ©

aprÚs une chimiothérapie adjuvante comportant une anthracycline. Dans cette étude

multicentrique, randomisée et en mode ouvert de phase III réalisée auprÚs de patients atteints

d’un cancer du sein mĂ©tastatique et ayant dĂ©jĂ  reçu une chimiothĂ©rapie adjuvante ou

néoadjuvante, 267 patients ont été randomisés dans le groupe associatif chlorhydrate de

gemcitabine plus paclitaxel et 262 patients, dans le groupe paclitaxel en monothérapie.

L’étude avait pour objectifs de comparer la survie globale, le dĂ©lai documentĂ© prĂ©cĂ©dant la

progression de la maladie (DDPPM), la survie sans progression (SSP), les taux de réponse, la

durée de la réponse et les effets toxiques entre le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus

paclitaxel et le groupe paclitaxel en monothérapie.

La Figure 4 présente la courbe de survie globale selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients

randomisĂ©s de l’étude JHQG, tandis que les rĂ©sultats globaux sur l’efficacitĂ© sont rĂ©sumĂ©s ci-

dessous et dans le Tableau 13 :

La courbe de survie a démontré une amélioration de la survie dans le groupe sous

chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel par comparaison avec le groupe paclitaxel

seul, puisque la survie médiane a été plus longue [18,6 mois contre 15,8 mois, à raison

d’un rapport de risque de 817 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 667 à 1 000),

p = 0,0489 d’aprùs le test logarithmique par rangs].

La médiane du délai documenté précédant la progression de la maladie (DDPPM) a été

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 44 de 60

de 5,4 mois (IC à 95 % : 4,6 à 6,1 mois) avec l’association chlorhydrate de gemcitabine-

paclitaxel et de 3,5 mois (IC Ă  95 % : 2,9 Ă  4,0 mois) avec le paclitaxel seul.

Le groupe chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel a affiché une amélioration

statistiquement significative de la survie sans progression (5,3 mois par rapport Ă 

3,5 mois, p = 0,0021) et le taux de réponse (39 % par rapport à 26 %, p = 0,0007) par

comparaison avec le groupe paclitaxel seul. La durĂ©e de la rĂ©ponse n’a pas Ă©tĂ©

significativement différente entre les groupes de traitement.

Figure 4 :

Courbe de survie globale selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients

randomisĂ©s de l’étude JHQG

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 45 de 60

Tableau 13 :

RĂ©sultats sur l’efficacitĂ© tirĂ©s de l’étude pivot JHQG en faveur du traitement par

chlorhydrate de gemcitabine plus paclitaxel dans le cancer du sein métastatique.

CritĂšre d’évaluation de l’efficacitĂ©

Étude JHQG

Chlorhydrate de

gemcitabine plus

paclitaxel (n = 267)

Paclitaxel seul (n = 262)

Survie globale médiane

18,6 mois

15,8 mois

IC Ă  95 %

16,6 Ă  20,7 mois

14,4 Ă  17,4 mois

Test logarithmique par rangs

p = 0,0489

RR (IC Ă  95 %); test de Wald

RR : 0,817 (0,667 Ă  1,000); p = 0,495

DDPPM médian

5,4 mois

3,5 mois

IC Ă  95 %

4,6 Ă  6,1 mois

2,9 Ă  4,0 mois

Test logarithmique par rangs

p = 0,0013

RR (IC Ă  95 %); test de Wald

RR : 734 (607 Ă  889); p = 0,0015

DDPPM/SSP

5,3 mois de SSP

3,5 mois de SSP

IC Ă  95 %

4,4 Ă  5,9 mois

2,8 Ă  4,0 mois

Test logarithmique par rangs

p = 0,0021

RR (IC Ă  95 %); test de Wald

RR : 0,749 (0,621 Ă  0,903); p = 0,0024

Taux de rĂ©ponse – selon l’investigateur

39 % (105/267)

26 % (67/262)

IC Ă  95 %

34 Ă  45 %

20 Ă  31 %

Nombre de patients -- RC/RP/MS

18 RC / 87 RP / 90 MS

11 RC / 56 RP / 95 MS

Test z d’approximation normale

p = 0,0007

Taux de réponse - revu indépendamment

46 % (90/198)

26 % (47/184)

IC Ă  95 %

39 Ă  52 %

19 Ă  32 %

Nombre de patients -- RC/RP/MS

9 RC /81 RP/71 MS

2 RC /45 RP /78 MS

Test z d’approximation normale

p = 0,00005

Pour la survie globale médiane, le taux de censure était de 31,6 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine-

paclitaxel et de 25,9 % pour le groupe du paclitaxel seul.

Pour le DEDM, le taux de censure Ă©tait de 23 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et de 17 %

pour le groupe du paclitaxel seul.

Pour la SSP, le taux de censure a été de 18 % pour le groupe chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel et de 14 %

pour le groupe paclitaxel seul.

La meilleure rĂ©ponse globale pendant l’étude a Ă©tĂ© dĂ©terminĂ©e par l’examen indĂ©pendant des donnĂ©es de 382

sujets (198 sous chlorhydrate de gemcitabine-paclitaxel, 184 sous paclitaxel seul).

Légende : n = nombre de patients; DDPPM = délai documenté précédant la progression de la maladie;

IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risques; SSP = survie sans progression; RC = réponse complÚte;

RP = réponse partielle; MS = maladie stable.

Autres essais cliniques

Études sur diverses doses : L’administration de chlorhydrate de gemcitabine Ă  une frĂ©quence

plus Ă©levĂ©e qu’une fois par semaine ou Ă  une durĂ©e de perfusion dĂ©passant 60 minutes a

augmentĂ© la toxicitĂ©. En effet, au cours d’une Ă©tude de phase I sur la dose maximale tolĂ©rĂ©e

(DMT) de chlorhydrate de gemcitabine administrée une fois par jour pendant 5 jours, on a

observé une hypotension significative et des symptÎmes pseudogrippaux graves qui étaient

intolérables à des doses supérieures à 10 mg/m

. L’incidence et l’intensitĂ© de ces effets Ă©taient

proportionnelles Ă  la dose. D’autres Ă©tudes de phase I sur une administration bihebdomadaire ont

révélé une DMT de seulement 65 mg/m

(perfusion de 30 minutes) et 150 mg/m

(bolus de

5 minutes). Les effets toxiques ayant limité la dose ont été une thrombocytopénie et des

symptĂŽmes pseudogrippaux, surtout une asthĂ©nie. Dans l’évaluation de la durĂ©e maximale

tolĂ©rĂ©e de perfusion au cours d’une Ă©tude de phase I, une myĂ©losuppression, dĂ©finie comme Ă©tant

un effet toxique cliniquement significatif, est survenue Ă  des doses de 300 mg/m

administrées

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 46 de 60

1 fois par semaine pendant ≄ 270 minutes. La demi-vie de la gemcitabine varie selon la durĂ©e de

perfusion (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) et la toxicitĂ©

semble augmenter si le chlorhydrate de gemcitabine est administrĂ© plus d’une fois par semaine

ou si la perfusion dĂ©passe 60 minutes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

MĂ©tabolisme cellulaire et modes d’action :

La gemcitabine fait preuve de spĂ©cificitĂ© Ă  l’égard d’une phase du cycle cellulaire en tuant

principalement les cellules en phase S (synthùse de l’ADN) et, sous certaines conditions, en

empĂȘchant le passage des cellules de la phase G 1 Ă  la phase S. In vitro, l’action cytotoxique de

la gemcitabine est fonction Ă  la fois de la concentration et du temps.

La gemcitabine (difluorodĂ©soxycytidine; dFdC) est mĂ©tabolisĂ©e Ă  l’intĂ©rieur de la cellule par des

nucléosides kinases qui la transforment en nucléosides diphosphates (dFdCDP) et triphosphates

(dFdCTP). L’action cytotoxique de la gemcitabine semble due à l’inhibition de la synthùse de

l’ADN par deux actions des nuclĂ©osides dFdCDP et dFdCTP. PremiĂšrement, le dFdCDP inhibe

la ribonucléotide-réductase qui catalyse à elle seule les réactions qui engendrent les

dĂ©soxynuclĂ©osides triphosphates pour la synthĂšse de l’ADN. L’inhibition de cette enzyme par le

dFdCDP entraßne une réduction des concentrations des désoxynucléosides en général, et en

particulier celle des dCTP. DeuxiÚmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour

l’incorporation dans l’ADN. De plus, une faible quantitĂ© de gemcitabine peut aussi ĂȘtre

incorporĂ©e dans l’ARN. Par consĂ©quent, la diminution de la concentration intracellulaire de

dCTP potentialise l’incorporation du dFdCTP dans l’ADN. L’ADN-polymĂ©rase epsilon est

essentiellement incapable de retirer la gemcitabine et de rĂ©parer les chaĂźnes d’ADN en

croissance. Une fois la gemcitabine incorporĂ©e dans l’ADN, il y a adjonction d’un autre

nuclĂ©otide aux chaĂźnes d’ADN en croissance, et il s’ensuit une inhibition pratiquement complĂšte

de toute synthĂšse ultĂ©rieure de l’ADN (extrĂ©mitĂ© masquĂ©e de la chaĂźne). AprĂšs son incorporation

dans l’ADN, la gemcitabine semble dĂ©clencher le processus de mort cellulaire programmĂ©e

connu sous le nom d’apoptose.

Activité antitumorale :

In vivo :

Dans les modĂšles de tumeurs chez l’animal, l’activitĂ© antitumorale de la gemcitabine est fonction

du schĂ©ma posologique. En administration quotidienne, la gemcitabine exerce trĂšs peu d’activitĂ©

antitumorale et entraĂźne un taux de mortalitĂ© important chez l’animal. Lorsqu’on administre la

gemcitabine tous les trois ou quatre jours, cependant, des doses non létales exercent une

excellente activitĂ© antitumorale contre une vaste gamme de tumeurs murines. À titre d’exemple,

la gemcitabine, administrée en doses non toxiques, inhibe dans une proportion de 95 à 100 % la

croissance des tumeurs murines sous-cutanées suivantes : myélome plasmocytaire X5563,

lymphosarcome 6C3HED, adénocarcinome mammaire CA-755 et carcinome ovarien M5. La

gemcitabine inhibe dans une proportion de 60 à 80 % la croissance du mélanome B16 sous-

cutanée. La gemcitabine accroßt de façon significative, soit de 50 à 200 %, la durée de vie des

souris porteuses des modÚles de leucémie P388 et L1210. La gemcitabine inhibe en outre, dans

une proportion de prÚs de 90 %, la croissance de la leucémie P 1534J et de la leucémie de Friend.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 47 de 60

La gemcitabine exerce une activitĂ© antitumorale contre un large Ă©ventail d’hĂ©tĂ©rogreffes

tumorales d’origine humaine chez des souris immunodĂ©ficientes. Comme pour les tumeurs

murines, l’activitĂ© antitumorale optimale s’observe lorsque les doses de gemcitabine sont

espacées. Plusieurs études ont démontré que la gemcitabine, administrée en doses non toxiques,

inhibe dans une proportion de 90 à 100 % la croissance des hétérogreffes de carcinome humain

suivantes : carcinomes pulmonaires non Ă  petites cellules, mammaires, coliques, gastriques,

pancréatiques, ovariens et cervico-facials.

La gemcitabine a manifesté une activité synergique dose-dépendante avec le cisplatine in vitro,

et aucun effet du cisplatine sur l’accumulation du triphosphate de gemcitabine ou les cassures de

l’ADN Ă  double brin n’a Ă©tĂ© observĂ©. In vivo, la gemcitabine s’est rĂ©vĂ©lĂ©e active en association

avec le cisplatine contre les hétérogreffes de poumon humain LX-1 et CALU-6, mais elle a

manifesté une activité minime envers les hétérogreffes NCI-H460 et NCI-H520. Lorsque

l’association de gemcitabine et de cisplatine a Ă©tĂ© testĂ©e contre l’hĂ©tĂ©rogreffe d’adĂ©nocarcinome

de poumon humain CALU-6, elle a donné lieu à une régression tumorale de 80 % et à une

inhibition de la croissance tumorale de 98 % sans aucune toxicitĂ©, et elle s’est rĂ©vĂ©lĂ©e plus

efficace que la gemcitabine seule pour prévenir la réapparition de la tumeur. La gemcitabine a

fait preuve de synergie avec le cisplatine envers l’hĂ©tĂ©rogreffe de poumon de souris Lewis.

L’exposition sĂ©quentielle Ă  la gemcitabine 4 heures avant l’exposition au cisplatine a causĂ©

l’interaction la plus grande.

TOXICOLOGIE

Études de toxicitĂ© Ă  doses rĂ©pĂ©tĂ©es :

Au cours d’études d’une durĂ©e maximum de 6 mois chez la souris et le chien oĂč les doses Ă©taient

rĂ©pĂ©tĂ©es, la principale observation a Ă©tĂ© la suppression de l’hĂ©matopoĂŻĂšse. Celle-ci a Ă©tĂ© liĂ©e aux

propriĂ©tĂ©s cytotoxiques du mĂ©dicament et s’est rĂ©vĂ©lĂ©e rĂ©versible Ă  l’arrĂȘt du traitement. Son

intensitĂ© dĂ©pendait du schĂ©ma d’administration et de la dose.

Étude portant sur la cancĂ©rogĂ©nicitĂ© et la mutagĂ©nicitĂ© du mĂ©dicament et de son incidence sur la

fertilité :

Au cours d’études in vitro, la gemcitabine a produit des lĂ©sions des chromosomes, y compris des

cassures des chromatides. Chez les souris mùles, la gemcitabine a causé une

hypospermatogenĂšse rĂ©versible et dĂ©pendante Ă  la fois de la dose et du schĂ©ma d’administration.

MĂȘme si les Ă©tudes chez l’animal ont dĂ©montrĂ© que la gemcitabine perturbait la fertilitĂ© des

mĂąles, aucun effet n’a Ă©tĂ© observĂ© sur la fertilitĂ© des femmes. Aucune Ă©tude Ă  long terme n’a Ă©tĂ©

menĂ©e chez l’animal afin d’évaluer le potentiel carcinogĂšne de la gemcitabine. In vitro, la

gemcitabine a induit des mutations du lymphome de la souris (L5178Y) et Ă©tait clastogĂšne dans

des tests in vivo sur des micronoyaux chez la souris. Les rĂ©sultats du test d’Ames, de l’échange

de chromatides sƓurs in vivo et des tests in vitro sur les anomalies chromosomiques Ă©taient

nĂ©gatifs pour la gemcitabine. In vitro, la gemcitabine n’a pas entraĂźnĂ© de synthĂšse imprĂ©vue

d’ADN. Des doses i.p. de 0,5 mg/kg/jour de gemcitabine (environ le 1/700

de la dose humaine

en mg/m

) administrés à des souris mùles ont eu un effet sur la fertilité avec hypospermatogenÚse

modĂ©rĂ©e Ă  grave, fertilitĂ© rĂ©duite et implantation rĂ©duite. La fertilitĂ© des souris femelles n’a pas

été entravée, mais des effets toxiques sont survenus chez la mÚre à 1,5 mg/kg/jour par voie i.v.

(environ 1/200

de la dose humaine en mg/m

). Une fƓtotoxicitĂ© et un effet embryocide ont Ă©tĂ©

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 48 de 60

observés à 0,25 mg/kg/jour par voie i.v. (environ 1/1 300 de la dose humaine en mg/m

Les résultats des études de toxicologie sur la gemcitabine sont présentés dans les Tableaux 14 à

Tableau 14 :

Résultats des études de toxicité aiguë sur le chlorhydrate de gemcitabine

EspĂšce,

souche

N

bre

/

sexe/

groupe;

Ăąge

Doses

(mg/kg)/

jour)

Voie

d’admi-

nistration

Durée du

traite-

ment

ParamĂštres

évalués

Observations

Souris

5/sexe;

sem.

0, 500

i.v.

2 sem.

Mortalité, obs.

clin., poids

corporel,

pathologie clinique

Toilettage mĂ©diocre; ↓ gain de

poids corporel; faiblesse des

pattes et convulsions cloniques

chez les souris témoins; DLM

> 500 mg/kg.

Fischer

5 F;

sem.

0, 16, 33,

70, 160

i.v.

2 sem.

Mortalité, obs.

clin., poids

corporel,

pathologie clinique

Toilettage médiocre; faiblesse des

pattes; hypoactivité, diarrhée,

ataxie, chromorhinorrhĂ©e, ƓdĂšme

facial, chromodacryorrhée,

Ă©maciation, tremblements,

convulsions cloniques, urine

foncée, yeux pùles;

= 64 mg/kg.

Souris

5/sexe;

sem.

0, 500

i.v.

2 sem.

Mortalité, obs.

clin., poids

corporel,

pathologie clinique

Faiblesse des pattes; chute des

poils, DLM

> 500 mg/kg.

Fischer

5 F;

sem.

0, 16, 33,

45, 70,

90, 160

i.v.

2 sem.

Mortalité, obs.

clin., poids

corporel,

pathologie clinique

Toilettage médiocre, faiblesse des

pattes, hypoactivité, selles molles,

diarrhée, chute excessive des

poils, Ă©maciation,

chromodacryorrhée, ptose, yeux

pĂąles, DLM

= 236 mg/kg.

Chien

beagle

1/sexe;

10 mois

3, 12, 18,

i.v.

2 sem.

Mortalité, obs. clin,

poids corporel,

consommation

d’aliments,

hématologie,

valeurs

biologiques.

Selles molles ou glaireuses,

neutropénie réversible; DLM

> 24 mg/kg.

Diluant m-crésol/phénol

DLM = dose létale médiane

Diluant : solution salée

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 49 de 60

Tableau 15 :

Résultats des études de toxicité subchronique et chronique sur le

chlorhydrate de gemcitabine

EspĂšce,

souche

N

bre

/

sexe/

groupe;

Ăąge

Doses

(mg/kg)

Voie

d’admi-

nistration

Durée du

traitement

ParamÚtres évalués

Observations

Études de toxicitĂ© subchronique

Chien

beagle

4/sexe;

7-9 mois.

0, 0,1

(1 f.p.j.)

(2 f.p.sem.)

i.v.

3 mois

Survie; obs. clin.;

examens physique et

ophtalmique; poids

corporels;

consommation

d’aliments;

hématologie; valeurs

biologiques; analyse

des urines, poids des

organes; pathologie.

Selles anormales; ↓ lĂ©gĂšre ou modĂ©rĂ©e

réversible des leucocytes et des

plaquettes dans le groupe recevant

1,5 mg/kg; ↓ minime rĂ©versible du

nombre d’érythrocytes dans le groupe

recevant 0,1 mg/kg; hypoplasie du

thymus et des testicules ainsi que ↓ du

pool de cellules myéloïdes post-

mitotiques dans la moelle osseuse dans

le groupe recevant 1,5 mg/kg.

Souris

B6C3F

15/sexe;

5-6 sem.

0, 1

(1 f.p.j.); 5,

(2 f.p.sem.)

40 (1

f.p.sem.)

i.p.

3 mois

Survie; obs. clin.;

poids corporel;

hématologie; valeurs

biologiques; poids

des organes;

pathologie.

↓ hĂ©moglobine, hĂ©matocrite, nombre

d’érythrocytes et de leucocytes dans le

groupe recevant 1 mg/kg;

↑ poids de la rate et ↓ poids des

testicules; érythropoïÚse splénique et

spermatogenĂšse.

Études de toxicitĂ© chronique

Souris

CD-1

30/sexe;

5-6 sem.

0, 0,5

(1 f.p.j.); 5

(2 f.p.sem.)

; 40 (1

f.p.sem.)

i.p.

6 mois;

rétablis-

sement

2 mois

Survie; obs. clin.;

poids corporel;

hématologie; valeurs

biologiques; poids

des organes;

pathologie.

MortalitĂ© (3), ↓ poids corporel et du

gain de poids; ↓ rĂ©versible du nombre

d’érythrocytes et de lymphocytes,

↑ rĂ©versible de l’azote urĂ©ique sanguine

et ↓ rĂ©versible des protĂ©ines totales, ↓du

poids des testicules, ↑ poids de la rate,

érythropoïÚse splénique, ainsi que

hypoplasie lymphoĂŻde dans le groupe

recevant 0,5 mg/kg;

hypospermatogenĂšse partiellement

réversible chez tous les mùles traités.

Souris

CD-1

15/sexe;

5-6 sem.

0, 0,006,

0,06, 0,3

(1 f.p.j.)

i.p.

6 mois;

rétablis-

sement

6 sem.

Survie; obs. clin.;

poids corporel;

consommation

d’aliments;

hématologie; valeurs

biologiques; analyse

des urines; poids des

organes; pathologie.

LĂ©gĂšre ↓ poids corporel; ↓ rĂ©versible du

nombre d’érythrocytes, ↓ poids des

testicules; ↑ poids de la rate;

hypospermatogenĂšse dans le groupe

recevant 0,3 mg/kg; modifications

partiellement réversibles de la rate et

des testicules.

Chien

beagle

3-4/sexe;

7-9 mois

0, 0,004,

0,04, 0,2

(1 f.p.j.);

0,3 (1

f.p.sem.)

i.v.

6 mois;

rétablis-

sement

6 sem.

Survie; obs. clin.;

poids corporel;

consommation

d’aliments; examens

physique et

ophtalmique; ECG;

hématologie; valeurs

biologiques; analyse

des urines; poids des

organes; pathologie.

LĂ©gĂšre ↓ rĂ©versible du nombre

d’érythrocytes dans le groupe recevant

0,2 mg/kg; lĂ©gĂšre ↓ du nombre de

lymphocytes et de neutrophiles dans les

groupes recevant 0,2 et 0,3 mg/kg.

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 50 de 60

Tableau 16 :

RĂ©sultats des Ă©tudes de reproduction sur le chlorhydrate de gemcitabine

EspĂšce,

souche

N

bre

/sexe/

groupe;

Ăąge

Doses

(mg/kg)

Voie

d’admi-

nistration

Durée du

traitement

ParamÚtres évalués

Observations

Souris

B6C3F

20 M;

5 sem.

0, 0,05, 0,5

(1 f.p.j.);

3,5, 10 (1

f.p.sem.)

i.p.

10 sem. avant

l’accouplement

et tout au long

l’accouplement

Survie; obs. clin.; poids

corporel; consommation

d’aliments; rendement

reproducteur; fertilité;

résorptions; paramÚtres

fƓtaux; poids et

histopathologie des

testicules.

↓ fertilitĂ©, implantations

(0,5 mg/kg, 1 f.p.j.) ↓ poids

des testicules,

hypospermatogenĂšse

(0,5 mg/kg/jour ainsi que

3,5 et 10 mg/kg/sem.).

Souris

CD-1

25 F;

9 sem.

0, 0,5, 0,25,

1,5 (1 f.p.j.)

i.v.

2 sem. avant

l’accouplement

et jusqu’au

jour 6 de la

gestation

Survie; obs. clin.; poids

corporel; consommation

d’aliments; rendement

producteur; fertilité;

résorptions; paramÚtres

fƓtaux; hĂ©matologie;

poids des organes.

↓ viabilitĂ© fƓtale; ↓ poids

fƓtal; ↑ % nanisme fƓtal;

lĂ©gĂšre ↑ de l’hĂ©matocrite;

hémoglobine, VGM,

TCMH; ↑ poids de la rate

(1,5 mg/kg/jour).

Souris

CD-1

25 F

(térato-

logie) 20 F

(postnatal);

adultes,

vierges

0, 0,05,

0,25, 1,5

(1 f.p.j.)

i.v.

Jours 6 Ă  15 de

la gestation

survie; obs. clin.; poids

corporel; consommation

d’aliments.; reproductions

et F

); paramĂštres

fƓtaux; mensurations de

la progéniture (F

et F

comportement de F

avant

le sevrage et de F

aprĂšs le

sevrage; hématologie (F

pathologie (générations F

et F

↑ Ă©coulement vaginal et

avortements; ↓ poids

corporel, consommation

d’aliments;

(1,5 mg/kg/jour); ↑ poids de

la rate; (0,05, 0,25 et

1,5 mg/kg/jour); ↓ poids du

foie; ↑ poids du thymus;

↓ poids fƓtal;

↓ malformations fƓtales

(1,5 mg/kg); ↓ naissances

vivantes, ↓ survie de la

progĂ©niture; ↓ poids de la

progéniture

(1,5 mg/kg/jour); ↓ poids

relatif des ovaires dans tous

les groupes F

; ↓ rĂ©flexe de

Moro chez les mĂąles F

(groupes recevant 0,05 et

1,5 mg/kg/jour); ↑ VGM,

TCMH (0,25 et

1,5 mg/kg/jour).

Souris

CD-1

25 F;

adultes,

vierges

0, 0,05, 0,1,

0,25, 1,5

(1 f.p.j.)

i.v.

Jour 15 de la

gestation au

jour 20 du

post-partum

Survie; obs. clin.,; poids

corporel; consommation

d’aliments; poids des

organes. (F

et F

reproduction et

mensurations de la

progéniture (F

et F

comportement avant et

aprĂšs le sevrage;

hématologie (F

pathologie (F

et F

↓ viabilitĂ© fƓtale, ↓ poids

fƓtal; ↑ malformations et

déviations (0,1 mg/kg/jour),

↓ Ă©rythrocytes,

hémoglobine, hématocrite

(0,1 mg/kg/jour).

Lapin

néo-

zélan-

dais

blanc

20 F;

adultes

accouplées

0, 0,0015,

0,005, 0,1

(1 f.p.j.)

i.v.

Jours 6 Ă  18 de

la gestation

Survie; obs. clin.; poids

corporel; consommation

d’aliments; hĂ©matologie;

viabilitĂ© fƓtale, poids

fƓtal, morphologie.

↓ viabilitĂ© fƓtale, ↓ poids

fƓtal, ↑ malformations et

déviations (0,1 mg/kg/jour);

↓ Ă©rythrocytes,

hémoglobine, hématocrite

(0,1 mg/kg/jour).

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 51 de 60

Tableau 17 :

RĂ©sultats des Ă©tudes sur le pouvoir mutagĂšne du chlorhydrate de

gemcitabine

Type d’étude

EspĂšce, cellules

Voie

d’administration

Doses/

Concentrations

RĂ©sultats

Ames

Salmonella

typhimurium,

Escherichia coli

Sans objet

125 Ă 

5 000 mcg/plaque

NĂ©gatif avec et sans

activation

Synthùse de l’ADN

imprévue

HĂ©patocytes de rats

adultes

Sans objet

0,5 Ă  1 000 mcg/mL

NĂ©gatif

Mutation directe au

locus de la

thymidine kinase

Lymphome de

souris L5178Y

Sans objet

0,001 Ă 

0,06 mcg/mL

Positif avec et sans

activation

métabolique

Échange de

chromatides sƓurs

dans la moelle

osseuse

Hamster chinois

Intrapéritonéale

3,125 Ă  50 mg/kg

NĂ©gatif

Aberration

chromosomique

Ovaire de hamster

chinois

Sans objet

0,005 Ă 

0,03 mcg/mL; 0,04

Ă  0,1 mcg/mL

NĂ©gatif avec ou sans

activation

métabolique

Micronoyau

Souris, moelle

osseuse

Intraveineuse

0; 0,1875; 0,375;

0,75 mg/kg

Positif

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 52 de 60

RÉFÉRENCES

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Gemzar

, monographie de produit, Eli Lilly Canada, n

de contrĂŽle 171741, 28 avril

2014.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 58 de 60

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Gemcitabine pour injection

200 mg, 1 g et 2 g de gemcitabine

USP

(sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) par fiole

Poudre lyophilisée

Stérile

Le présent feuillet constitue la troisiÚme et derniÚre partie

d’une « monographie de produit » publiĂ©e Ă  la suite de

l’approbation de la vente au Canada de la Gemcitabine pour

injection et s’adresse particuliùrement aux consommateurs. Ce

feuillet constitue un aperçu et ne vous fournira pas tous les

renseignements sur la Gemcitabine pour injection. Si vous avez

des questions au sujet du médicament, veuillez communiquer

avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce mĂ©dicament :

La Gemcitabine pour injection est un médicament approuvé pour

la chimiothérapie du :

cancer du poumon non Ă  petites cellules (CPNPC), seule ou en

association avec un autre médicament;

cancer du pancréas;

cancer de la vessie, en association avec un autre médicament;

cancer du sein, en association avec un autre médicament.

Les effets de ce médicament :

La Gemcitabine pour injection est un médicament de

chimiothérapie qui agit en perturbant la capacité des cellules à se

diviser ou à croßtre. Ce genre de médicament agit à la fois sur des

cellules en santé et des cellules cancéreuses. Comme les cellules

cancéreuses se divisent ou croissent plus rapidement que la plupart

des cellules en santé, les médicaments de chimiothérapie comme la

Gemcitabine pour injection sont efficaces pour le traitement de

divers cancers. Étant donnĂ© que le dĂ©lai d’action de la Gemcitabine

pour injection varie d’une personne Ă  l’autre, votre mĂ©decin vous

demandera comment vous vous sentez et procédera réguliÚrement

à des examens et à des radiographies pour déterminer si la

Gemcitabine pour injection est efficace.

Les circonstances oĂč il est dĂ©conseillĂ© d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas la Gemcitabine pour injection si vous avez eu une

rĂ©action allergique ou d’hypersensibilitĂ© Ă  ce mĂ©dicament ou Ă  l’un

de ses ingrédients (voir « Les ingrédients non médicinaux

importants sont » :).

L’ingrĂ©dient mĂ©dicinal est :

Chlorhydrate de gemcitabine

Les ingrédients non médicinaux sont :

Mannitol, acétate de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde

de sodium.

Les formes posologiques sont :

La Gemcitabine pour injection est présentée sous forme de poudre

pour injection en fioles de 200 mg, de 1 g et de 2 g.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La Gemcitabine pour injection ne doit ĂȘtre prescrite que

par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie.

La Gemcitabine pour injection est réservée à

l’administration intraveineuse.

La Gemcitabine pour injection cause plus d’effets

indésirables nocifs quand la perfusion dure plus de

60 minutes ou est administrĂ©e plus d’une fois

par semaine.

Comme toute chimiothérapie, le traitement par la

Gemcitabine pour injection risque de causer des effets

secondaires, qui sont parfois graves.

La Gemcitabine pour injection produit couramment une

baisse du nombre de cellules dans le sang, ce qui peut,

dans les cas graves, faire augmenter le risque d’infection

et de saignement.

La Gemcitabine pour injection a été associée à un genre

de pneumonie assez grave chez moins de 1 patient sur

1 000 et moins grave chez moins de 1 patient sur 100.

AVANT de recevoir la Gemcitabine pour injection, dites Ă 

votre médecin si :

vous avez reçu une chimiothérapie ou avez eu une

réaction allergique à une chimiothérapie par le passé;

vous ĂȘtes enceinte, vous projetez de le devenir ou vous

allaitez;

vous avez des problĂšmes de foie, de rein ou de moelle

osseuse.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

La Gemcitabine pour injection augmente la sensibilité du corps à

la radiothérapie.

Il est trÚs important que vous disiez à votre médecin tous les

médicaments que vous prenez, y compris les médicaments en

vente libre comme Aspirin

(acide acétylsalicylique), les autres

analgésiques et les vitamines. Ne manquez pas de parler à votre

médecin avant de prendre un médicament quelconque.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Votre médecin élaborera votre plan de traitement par la

Gemcitabine pour injection en fonction de vos besoins

particuliers. Nous vous encourageons Ă  discuter de ce plan de

traitement avec votre médecin. Votre médecin prendra en

considération de nombreux éléments avant de déterminer le plan

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 59 de 60

de traitement qui vous convient. Votre médecin vous

recommandera peut-ĂȘtre de sauter une dose en fonction de votre

réaction à la Gemcitabine pour injection.

Surdose :

La Gemcitabine pour injection sera administrée sous la

surveillance d’un mĂ©decin qualifiĂ©. Tout surdosage sera pris en

charge par un mĂ©decin expĂ©rimentĂ© dans l’utilisation des agents

anticancéreux.

Dose oubliée :

Communiquez avec votre professionnel de la santé immédiatement

pour obtenir de plus amples directives.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Pendant les Ă©tudes cliniques sur la Gemcitabine pour injection, les

effets indésirables étaient généralement maßtrisables. Environ 10 %

des patients ont subi des effets indésirables suffisants pour justifier

l’arrĂȘt du traitement. Moins de 1 % des patients ont cessĂ© leur

traitement Ă  cause d’un effet indĂ©sirable. La plupart des effets

indĂ©sirables Ă©taient rĂ©versibles et pouvaient ĂȘtre pris en charge

avec une interruption temporaire du traitement, une réduction de la

dose ou les deux. Il est important que vous connaissiez les effets

indésirables les plus fréquents pour pouvoir informer votre

médecin de tout effet indésirable soupçonné.

Vous devriez discuter avec votre médecin des effets indésirables

possibles de la Gemcitabine pour injection avant de commencer ce

traitement et si jamais vous croyez présenter un effet indésirable.

Voir la liste d’effets indĂ©sirables possibles sous la rubrique

« Appelez votre mĂ©decin ou votre infirmiĂšre si vous avez : » et

dans le tableau des effets indésirables graves ci-dessous.

Durant les Ă©tudes cliniques sur le chlorhydrate de gemcitabine, la

principale raison de modifier la dose Ă©tait un faible nombre de

cellules dans le sang. Environ deux tiers des patients ont présenté

une réduction de ces cellules. Chez environ un quart des patients,

la réduction était importante. Pour en savoir plus, consultez votre

médecin ou lisez la section sur le Bas nombre de cellules dans le

sang ci-dessous.

Un essoufflement peut apparaütre ou s’aggraver au cours du

traitement, en raison d’une Ă©volution de la maladie ou, rarement, Ă 

cause d’un effet direct du mĂ©dicament. Si un essoufflement

apparaĂźt ou s’aggrave, dites-le immĂ©diatement Ă  votre mĂ©decin

traitant.

Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les

plus fréquents pendant les études cliniques sur le chlorhydrate de

gemcitabine. À peu prùs deux tiers des patients ont connu des

nausées et des vomissements, qui étaient habituellement légers ou

modérés. Une fiÚvre, une enflure, des éruptions cutanées et des

symptĂŽmes pseudogrippaux Ă©taient d’autres effets indĂ©sirables

fréquents.

Dans de rares cas, la Gemcitabine pour injection peut affecter le

foie, surtout si la personne a des métastases (propagation du

cancer) au foie ou des antĂ©cĂ©dents mĂ©dicaux d’hĂ©patite

(inflammation du foie), d’alcoolisme ou de cirrhose (maladie du

foie). Pour vérifier la santé de votre foie, faites analyser votre

sang réguliÚrement, selon les directives de votre médecin.

Dans de rares cas, la Gemcitabine pour injection peut affecter les

reins, surtout s’ils ne fonctionnent pas bien. Pour vĂ©rifier la santĂ©

de vos reins, faites analyser votre sang réguliÚrement, selon les

directives de votre médecin.

Bas nombre de cellules dans le sang :

Il arrive souvent que les médicaments de chimiothérapie causent

un changement temporaire du nombre de cellules dans le sang.

Cet effet est peut-ĂȘtre plus frĂ©quent chez les personnes de plus de

65 ans et chez les femmes. Votre sang sera analysé avant chaque

dose de Gemcitabine pour injection pour surveiller le nombre de

cellules dans le sang.

Si votre nombre de cellules dans le sang change, suivez les

conseils de votre médecin, par exemple :

Nombre de globules blancs :

Si votre nombre de globules blancs baisse, vous pourriez

avoir de la difficulté à lutter contre les infections.

Évitez les foules et les personnes atteintes d’un rhume ou

d’une autre maladie.

Appelez votre médecin si votre température dépasse 38 °C.

Prenez bien soin de votre bouche pour réduire le risque

d’infection.

Nombre de globules rouges :

Si votre nombre de globules rouges baisse, vous pourriez

ressentir de la fatigue ou de la faiblesse. S’il baisse trop,

votre médecin pourrait recommander une transfusion de

globules rouges.

Reposez-vous aussi souvent que nécessaire.

Essayez d’avoir une alimentation Ă©quilibrĂ©e.

Nombre de plaquettes :

Si votre nombre de plaquettes baisse, votre sang pourrait

coaguler plus lentement que d’habitude et vous pourriez avoir

des saignements ou des bleus. Si le nombre de plaquettes est

trĂšs bas, on administre parfois une transfusion de sang.

Évitez les coupures, les bosses et les bleus (par exemple :

Ă©vitez les sports de contact et utilisez un rasoir Ă©lectrique).

Comme l’acide acĂ©tylsalicylique peut influencer les

plaquettes, vous devriez Ă©viter d’en prendre pendant votre

chimiothérapie sauf indication contraire de votre médecin.

Appelez votre médecin ou votre infirmiÚre si vous avez :

un bleu ou un saignement inhabituel;

mal autour du site de perfusion;

mal Ă  la bouche ou Ă  la gorge;

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santĂ©, l’urgence d’un centre

hospitalier ou le centre antipoison de votre rĂ©gion, mĂȘme

en l’absence de symptîmes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Gemcitabine-PM-FRE-v2.0-Proposed PM Page 60 de 60

une enflure prolongée ou désagréable;

une diarrhĂ©e grave, c’est-Ă -dire trois selles liquides ou plus par

jour depuis plus de 24 heures;

une constipation grave depuis trois jours, qui n’a pas Ă©tĂ©

soulagée par des laxatifs;

un engourdissement ou des picotements dans les mains ou les

pieds;

des vomissements pendant plus de 24 heures aprĂšs le

traitement;

des changements de peau, en particulier des Ă©ruptions ou des

réactions possiblement allergiques;

un mal de tĂȘte avec confusion, des crises Ă©pileptiques et/ou

des changements de la vision;

voir aussi le tableau sur les effets indésirables graves

ci-dessous.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, FRÉQUENCE DE

LEUR SURVENUE ET PROCÉDURE À SUIVRE

SymptĂŽme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

infirmiĂšre

Seule-

ment en

cas de

gravité

Dans

tous les

cas

TrÚs fréquent

Diarrhée

Enflure

Vomissements

Fréquent

Température dépassant

38 °C ou grands frissons

Fatigue

Peu fréquent

Essoufflement

TrĂšs rare

Réactions cutanées, comme

des ampoules

TrĂšs rare

Mal de tĂȘte avec confusion,

crises Ă©pileptiques et/ou

changements de la vision

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti au cours du traitement par la

Gemcitabine pour injection, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

La Gemcitabine pour injection devrait ĂȘtre conservĂ©e Ă 

température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

La solution reconstituée est stable pendant 24 heures entre 15 °C et

30 °C. Jeter toute portion inutilisée. On ne doit pas réfrigérer la

solution reconstituée de Gemcitabine pour injection, car la solution

risque de se cristalliser.

La manipulation et la conservation de la Gemcitabine pour

injection sont limitées aux professionnels de la santé qualifiés.

Garder hors de la portée des enfants.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santĂ© au Programme Canada Vigilance

de l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne au www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, sans frais, au 1 866 234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir :

- par télécopieur, sans frais, au 1 866 678-6789, ou

- Adresse postale :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa, ON K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la

dĂ©claration d’effets indĂ©sirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada au www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs Ă  la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel

de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Ce document ainsi que la monographie complÚte, préparée à

l’intention des professionnels de la santĂ©, peuvent ĂȘtre obtenus en

communiquant avec le promoteur, Fresenius Kabi Canada Ltée,

au : 1 877 821-7724.

Le présent dépliant a été préparé par :

Fresenius Kabi Canada Ltée

45 Vogell Rd, bureau 200

Richmond Hill, ON L4B 3P6

DerniÚre révision : 06 février 2017

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