GALANTAMINE Mylan Pharma LP 16 mg, gélule à libération prolongée

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 13/01/2012

Dénomination du médicament

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée

Galantamine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP

16 mg, gélule à libération prolongée ?

3. COMMENT PRENDRE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ET DANS QUELS CAS

EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

ANTICHOLINESTERASIQUES

Indications thérapeutiques

Ce médicament est utilisé pour traiter les symptômes légers à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer, maladie qui

altère le fonctionnement cérébral.

Les symptômes de la maladie d'Alzheimer incluent une perte progressive de la mémoire, une confusion et des modifications

du comportement. Il devient de ce fait de plus en plus difficile de réaliser les activités de la vie quotidienne.

Ces symptômes sont probablement dus à un déficit en acétylcholine, une substance responsable d'envoyer des messages

entre les cellules du cerveau. GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP augmente la quantité d'acétylcholine dans le cerveau

et peut améliorer ainsi les symptômes de la maladie.

Les gélules sont des gélules à « libération prolongée ». Cela signifie qu'elles libèrent le médicament plus lentement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP

16 mg, gélule à libération prolongée ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée dans les cas suivants:

Si vous êtes allergique (hypersensible) à la galantamine ou à l'un des autres composants listés en rubrique 6 de cette

notice.

Si vous avez une maladie grave du foie et/ou des reins.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée:

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP doit être utilisé dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et non dans d'autres

formes de troubles de la mémoire ou de confusion.

Les médicaments ne sont pas toujours adaptés à tous. Votre médecin a besoin de savoir, avant que vous preniez

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, si vous souffrez ou avez souffert par le passé d'une des maladies suivantes:

des problèmes hépatiques ou rénaux,

des troubles cardiaques (par exemple: angine de poitrine, crise cardiaque, insuffisance cardiaque, rythme cardiaque lent ou

irrégulier),

des troubles électrolytiques (par exemple: diminution ou augmentation des taux de potassium sanguins),

un ulcère peptique (de l'estomac),

des douleurs abdominales aiguës,

des troubles du système nerveux (par exemple épilepsie, maladie de Parkinson),

une maladie respiratoire ou une infection qui interfère avec la respiration (par exemple: asthme, maladie

bronchopulmonaire obstructive ou pneumonie),

si vous avez récemment subi une opération de l'intestin ou de la vessie,

si vous avez des difficultés à uriner.

Si vous avez besoin d'une opération nécessitant une anesthésie générale, vous devez informer le médecin que vous prenez

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Votre médecin décidera ainsi si le traitement par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP est adapté à votre cas ou si la

posologie a besoin d'être modifiée.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Vous devez toujours informer votre médecin, votre infirmier(ère), ou votre pharmacien, si vous prenez ou avez pris

récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP ne doit pas être associé avec des médicaments agissant de la même façon, ceux-ci

incluent:

le donépézil ou la rivastigmine (utilisés dans la maladie d'Alzheimer),

l'ambénomium, la néostigmine ou la pyridostigmine (utilisés dans les faiblesses musculaires graves),

la pilocarpine (utilisée en cas de sécheresse de la bouche ou des yeux) prise par voie orale.

Certains médicaments peuvent modifier la façon dont GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP agit, ou GALANTAMINE

MYLAN PHARMA LP lui-même peut diminuer l'efficacité d'autres médicaments pris en même temps. Ceux-ci incluent:

la paroxétine ou la fluoxétine (antidépresseurs),

la quinidine (utilisée dans les troubles du rythme cardiaque),

le kétoconazole (antifongique),

l'érythromycine (antibiotique),

le ritonavir (antiviral utilisé dans le VIH - inhibiteur de protéase).

Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP si vous prenez également

un des médicaments listés ci-dessus.

Certains médicaments peuvent augmenter le nombre d'effet indésirables causés par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP,

ceux-ci incluent:

les anti-inflammatoires non stéroïdiens contre la douleur (par exemple, l'ibuprofène), qui peuvent augmenter le risque

d'ulcères,

les médicaments destinés à traiter certains troubles cardiaques ou l'hypertension artérielle (par exemple la digoxine,

l'amiodarone, l'atropine, les bêtabloquants ou certains inhibiteurs calciques). Dans le cas où vous prendriez des

médicaments pour des troubles du rythme cardiaque, votre médecin pourra vous demander de faire un électrocardiogramme

(ECG).

Si vous avez besoin d'une opération nécessitant une anesthésie générale, vous devez informer le médecin que vous prenez

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Si vous avez des questions, demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP doit être pris de préférence avec de la nourriture.

Buvez beaucoup pendant votre traitement par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP afin de rester hydraté voir la rubrique 3

de cette notice pour plus d'explications sur la façon de prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte, pensez que vous êtes enceinte

ou si vous envisagez une grossesse.

Vous ne devez pas allaiter au cours de votre traitement par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, peut entraîner des vertiges ou une somnolence, en particulier au cours des

premières semaines du traitement. Ne pas conduire ou utiliser des machines si vous souffrez de tels symptômes.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Toujours prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP comme votre médecin vous l'a indiqué. En cas de doute, consultez

votre médecin.

Si vous prenez actuellement galantamine en comprimés ou solution buvable, et que votre médecin a décidé de passer à

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélules à libération prolongée, lisez attentivement les instructions à la fin de cette

section.

Comment prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée

Les gélules doivent être avalées en entier, ne doivent être ni mâchées, ni écrasées.

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée doit être pris le matin, avec de l'eau ou un autre liquide,

et de préférence avec de la nourriture.

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée est disponible sous 3 dosages: 8 mg, 16 mg et 24 mg.

Le traitement par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée, débute à dose faible. Votre médecin

peut ensuite vous dire d'augmenter lentement la dose de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP que vous prenez afin de

trouver la dose la plus adaptée.

1. Le traitement est débuté par la gélule de 8 mg, prise une fois par jour. Après 4 semaines de traitement, la dose est

augmentée.

2. Vous prendrez ensuite la gélule de 16 mg, une fois par jour. Après encore 4 semaines de traitement au minimum, votre

médecin peut décider d'augmenter encore la dose.

3. Vous prendrez ensuite la gélule de 24 mg, une fois par jour.

Votre médecin vous expliquera à quelle dose commencer et quand la dose devra être augmentée. Si vous avez l'impression

que les effets de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP sont trop forts ou trop faibles, parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Votre docteur aura besoin de vous voir régulièrement pour s'assurer que le médicament vous convient et pour savoir

comment vous vous sentez. Votre médecin vérifiera aussi votre poids régulièrement au cours de votre traitement par

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Insuffisance hépatique et rénale

Si vous présentez une insuffisance hépatique ou rénale légère, le traitement doit être instauré à la posologie d'une gélule à

libération prolongée à 8 mg une fois par jour, le matin.

Si vous présentez une insuffisance hépatique ou rénale modérée, le traitement doit être instauré à la posologie d'une gélule

à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, le matin.

Après une semaine, prenez une gélule à libération prolongée à 8 mg une fois par jour. Ne prenez pas plus de 16 mg par

jour.

Si vous présentez une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère, ne prenez pas GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée que vous

n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, contactez immédiatement un médecin ou un hôpital.

Prenez avec vous les gélules restantes et l'emballage Les signes ou symptômes suivants peuvent apparaître en cas de prise

d'une quantité excessive de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP : nausées sévères, vomissements, faiblesse musculaire,

ralentissement du rythme cardiaque, convulsions et pertes de connaissance.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée:

Si vous oubliez une seule dose, ne la prenez pas et prenez la prochaine dose au moment prévu pour celle-ci.

Ne prenez pas de double dose pour compenser celle que vous avez oublié de prendre.

Si plusieurs prises ont été omises, contactez votre médecin.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée:

Vous devez consulter votre médecin avant d'arrêter votre traitement par GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP. Il est

important de continuer de prendre ce médicament pour traiter votre maladie.

Comment passer des comprimés ou de la solution buvable GALANTAMINE aux gélules à libération prolongée

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP:

Si vous prenez actuellement galantamine en comprimés ou solution buvable, votre médecin peut décider de passer aux

gélules à libération prolongée GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP.

prenez la dernière dose de galantamine en comprimé ou solution buvable le soir,

le lendemain matin, prenez votre première dose de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée.

NE PRENEZ PAS plus d'une gélule par jour de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP. Si vous prenez GALANTAMINE

MYLAN PHARMA LP, gélules à libération prolongée, NE PRENEZ pas galantamine en comprimé ou solution buvable.

Enfant

Ce médicament n'est pas destiné à l'enfant.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée est susceptible

d'avoir des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients. Certains de ces effets

peuvent être dus à la maladie elle-même.

Arrêtez de prendre votre médicament et consultez immédiatement un médecin si vous présentez:

Des troubles cardiaques incluant des changements du rythme cardiaque (lent ou irrégulier).

Des palpitations (cœur qui bat très fort ).

D'autres états comme un évanouissement.

Ces effets indésirables incluent:

Très fréquents (survenant chez plus d'un patient sur 10)

Avoir mal au cœur et/ou des vomissements. Si ces effets indésirables apparaissent, ils surviennent principalement en début

de traitement ou lorsque la dose est augmentée. Ils tendent à disparaître progressivement avec l'adaptation de l'organisme

au traitement et ne durent généralement pas plus de quelques jours. Si vous présentez ces effets, votre médecin peut vous

recommander de boire plus de liquide et, si nécessaire, peut vous prescrire un traitement afin que vous ne vous sentiez plus

nauséeux.

Fréquents (survenant chez 1 à 10 patients sur 100)

Perte de poids.

Perte d'appétit.

Diminution de l'appétit.

Rythme cardiaque lent.

Evanouissement.

Sensation de vertige.

Tremblements.

Maux de tête.

Somnolence.

Fatigue anormale.

Douleur ou gêne gastrique.

Diarrhée.

Indigestion.

Augmentation de la transpiration.

Crampes musculaires.

Chutes.

Pression artérielle élevée.

Faiblesse.

Sensation générale de malaise.

Voir, ressentir ou entendre des choses qui ne sont pas réelles (hallucinations).

Sensation de tristesse (dépression).

Peu fréquents (survenant chez 1 à 10 patients sur 1000):

Augmentation des enzymes hépatiques (substances qui indiquent si votre foie fonctionne correctement) dans le sang.

Possibilité d'apparition d'un rythme cardiaque irrégulier.

Troubles du rythme cardiaque.

Palpitations (perception des battements du cœur).

Picotements, fourmillements et/ou engourdissement de la peau.

Modification du goût.

Envie excessive de dormir.

Vision trouble.

Sifflements ou bourdonnements d'oreilles (acouphènes).

Envie de vomir.

Faiblesse musculaire.

Déshydratation.

Pression artérielle basse.

Rougeur du visage.

Rares (survenant chez 1 à 10 patients sur 10000):

Inflammation du foie (hépatite).

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes inquiet ou pensez que GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP

vous pose un problème.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée après la date de péremption

figurant sur la boîte.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée ?

La substance active est:

Galantamine ...................................................................................................................................... 16 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine

Pour une gélule à libération prolongée.

Les autres composants sont:

Comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée et contenu de l'emballage

extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule à libération prolongée, opaque, de couleur chair, contenant 2 comprimés

ronds, biconvexes.

Boîte de 7, 28, 56, 84 ou 300 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

pharmathen s.a.

6 dervenakion str.

pallini attiki

grece

pharmathen international s.a.

industrial park sapes, rodopi prefecture, block n°5

rodopi 69300

grece

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Afssaps (France) www.afssaps.fr.

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/01/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP 16 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine....................................................................................................................................... 16 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, de couleur chair, contenant 2 comprimés ronds, biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses

formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/sujet âgé

Administration

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée doit être administrée une fois par jour, le matin, de

préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec une boisson. Les gélules ne doivent pas

être mâchées ni écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques

en vigueur (voir rubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d'entretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3

mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement

doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être

poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la

galantamine. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu'il n'y a plus de preuve de l'effet thérapeutique ou si le patient ne

tolère pas le traitement.

La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins

4 semaines.

Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour sera envisagée sur une base individuelle après un bilan

approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/jour ou ressentant des

signes d'intolérance à 24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée.

Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue d'une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par GALANTAMINE comprimé ou GALANTAMINE solution buvable à un traitement par

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre la dernière prise de GALANTAMINE comprimé ou

solution buvable le soir et commencer GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée, 1 prise par jour

le lendemain matin.

Enfant

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez l'enfant en l'absence des données de sécurité d'emploi et

d'efficacité.

Insuffisance hépatique et rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou

d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, sur la base d'un modèle

pharmacocinétique, il est recommandé d'instaurer le traitement à la posologie d'une gélule à libération prolongée à 8 mg une

fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois

par jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (Score de Child-Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance à la créatinine supérieure à 9

ml/min. L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance

de la créatinine < 9 ml/min).

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être

envisagée (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine dans l'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9)

et dans l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min), la galantamine est contre-indiquée chez ces

patients. La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une

insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément

sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez les patients présentant

d'autres types de démences ou d'autres types de troubles cognitifs. Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans

réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire ne remplissant pas les

critères d'une maladie d'Alzheimer), la galantamine n'a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif

ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que

celui du groupe placebo, 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par le placebo.

Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes

cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de

ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d'Alzheimer n'est pas connue. Dans la maladie

d'Alzheimer, des études contrôlées versus placebo d'une durée de seulement 6 mois ont été réalisées. Dans ces études,

aucune augmentation de la mortalité n'est apparue dans les groupes galantamine.

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l'expérience de

cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche

peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y

compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient

doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants:

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur le rythme cardiaque (par

exemple, bradycardie). Cet effet peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement

sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou chez ceux recevant un traitement concomitant

par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bêtabloquants ou chez les

patients avec des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à des patients présentant des pathologies

cardiovasculaires, par exemple: période immédiatement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue

récente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en

particulier NYHA groupe III-IV.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités

par galantamine, une augmentation de l'incidence de certains évènements indésirables cardiovasculaires a été observée

(voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque de survenue d'ulcère peptique, en cas

par exemple d'antécédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités

avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les

patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveau gastro-

intestinal.

Troubles du système nerveux

Bien que les cholinomimétiques soient décrits comme pouvant entraîner potentiellement des convulsions, les convulsions

peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l'activité

cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux. Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo

chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, des évènements indésirables

cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de

l'administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme sévère

ou de maladie bronchopulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi

récemment une intervention chirurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine

au cours de l'anesthésie, particulièrement en cas de déficit en pseudocholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec d'autres agents

cholinomimétiques (tels que l'ambénomium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, la rivastigmine ou la pilocarpine

administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque

l'arrêt brusque d'un médicament anticholinergique tel que l'atropine s'avère nécessaire, il existe un risque potentiel

d'exacerbation des effets de la galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui

ralentissent significativement la fréquence cardiaque tels que la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteurs des canaux

calcique et l'amiodarone. La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans

ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine

au cours de l'anesthésie, particulièrement en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques

L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque

d'interactions ayant des conséquences cliniques est faible. Cependant, la survenue d'interactions significatives peut avoir

des conséquences cliniques chez certains individus.

L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de la galantamine mais ne modifie pas l'importance de son

absorption. Il est recommandé de prendre GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP avec de la nourriture afin de minimiser les

effets indésirables de type cholinergique.

Effets d'autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d'interaction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en

cas de co-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors de co-administration

avec le kétoconazole et l'érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas

de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du

CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidence des

événements indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la

tolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour

pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la

galantamine (administrée sous forme de GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération prolongée, 16 mg une

fois par jour) à l'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d'autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet sur la cinétique de la digoxine bien que des

interactions pharmacodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactions pharmacodynamiques).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de

prothrombine sous warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'exposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études réalisées chez

l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence s'impose en cas de prescription chez la

femme enceinte.

Allaitement

L'excrétion de la galantamine dans le lait maternel n'est pas documentée, il n'existe pas d'études cliniques chez la femme

allaitant. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les

symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant

l'instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées et les vomissements. Ils sont survenus

principalement pendant la période d'adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d'une semaine et la

majorité des patients n'ont présenté qu'un épisode. La prescription d'antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent

être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de galantamine sous forme de gélule à libération prolongée observé au cours d'un essai clinique

randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les

comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥

1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10000).

Système-organe

Fréquence des effets indésirables

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Diminution de

l'appétit

Anorexie

Déshydratation

Affections

psychiatriques

Hallucinations

Dépression

Hallucinations

visuelles

Hallucinations

auditives

Affections du

système nerveux

Syncope

Vertiges

Tremblements

Céphalées

Somnolence

Léthargie

Paresthésies

Dygueusie

Hypersomnie

Affections

oculaires

Vision trouble

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Affections

cardiaques

Bradycardie

Extrasystoles

supraventriculaires

Bloc auriculo-

ventriculaires de

1er degré

Bradycardie

sinusale

Palpitations

Affections

vasculaires

Hypertension

Hypotension

Bouffée

congestive

Affections

gastro-

intestinales

Nausées

Vomissements

Douleurs

Abdominales

Epigastralgies

Diarrhée

Dyspepsie

Gêne

gastrique

Inconfort

abdominal

Régurgitations

Affections

hépato-biliaires

Hépatite

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Hypersudation

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Spasmes

musculaires

Faiblesse

musculaire

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Fatigue

Asthénie

Malaise

Investigations

Perte de poids

Augmentation des

enzymes

hépatiques

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Chute

Système-organe

Fréquence des effets indésirables

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Diminution de

l'appétit

Anorexie

Déshydratation

Affections

psychiatriques

Hallucinations

Dépression

Hallucinations

visuelles

Hallucinations

auditives

Affections du

système nerveux

Syncope

Vertiges

Tremblements

Céphalées

Somnolence

Léthargie

Paresthésies

Dygueusie

Hypersomnie

Affections

oculaires

Vision trouble

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Affections

cardiaques

Bradycardie

Extrasystoles

supraventriculaires

Bloc auriculo-

ventriculaires de

1er degré

Bradycardie

sinusale

Palpitations

Affections

vasculaires

Hypertension

Hypotension

Bouffée

congestive

Affections

gastro-

intestinales

Nausées

Vomissements

Douleurs

Abdominales

Epigastralgies

Diarrhée

Dyspepsie

Gêne

gastrique

Inconfort

abdominal

Régurgitations

Affections

hépato-biliaires

Hépatite

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Hypersudation

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Spasmes

musculaires

Faiblesse

musculaire

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Fatigue

Asthénie

Malaise

Investigations

Perte de poids

Augmentation des

4.9. Surdosage

Symptômes

Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors

de surdosage avec d'autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système

nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains

signes ou la totalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître: nausées sévères, vomissements, crampes

gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et

convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une

atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, allongement de l'intervalle QT, bradycardie, tachycardie

ventriculaire et perte brève de connaissance, ont été rapportés après surdosages accidentels de galantamine. Dans un cas

où la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg) ont été ingérés en une journée.

Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale; nausées, vomissements

et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une

guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d'hallucinations au cours des

deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont

nécessité une hospitalisation.

Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté

transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses

symptômes ont disparu en 24 heures.

Traitement

Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des

anticholinergiques tels que l'atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale

de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en

fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre

antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Médicaments Anti -démentiels, Code ATC: N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. De plus, la

galantamine potentialise l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un

site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de l'activité du système cholinergique associée à une

amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

Essais cliniques

La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour.

Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacité clinique de la galantamine a été

démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées

comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d'entretien recommandées. L'efficacité clinique

de la galantamine a été démontrée à l'aide d'outils d'évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la

maladie et d'une échelle globale: échelle ADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-

Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire

Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par

un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Définition composite du répondeur basée sur: une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog/11 par

rapport aux valeurs initiales, score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et score de DAD/ADL inchangé +

amélioré. Voir le tableau ci-dessous

Traitements

Amélioration par rapport au score initial d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog/11 et Score

du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4)

Changement de la DAD ≥ 0

GAL-USA-1 et GAL-INT-1 (à 6 mois)

Changement de ADCS/ADLInventory ≥ 0

GAL-USA-10 (à 5 mois)

n (%)

répondeurs

Comparaison avec le

placebo

n (%)

répondeurs

Comparaison avec le

placebo

Diff (IC 95

Valeur

de p**

Diff (IC 95

Valeur

de p**

Analyse en

intention de

traiter***

Placebo

21 (5,0)

18 (6,6)

Galantamine

16 mg/jour

39 (14,7)

8,1 (3-13)

0,003

Galantamine

24 mg/jour

60 (14,2)

9,2 (5-13)

<0,001

40 (15,3)

8,7 (3-14)

0,002

Analyse

LOCF*

Placebo

23 (5,6)

17 (6,5)

Galantamine

16 mg/jour

36 (14,2)

7,7 (2-13)

0,005

Galantamine

24 mg/jour

58 (14,5)

8,9 (5-13)

<0,001

40 (15,8)

9,3 (4-15)

0,001

***ITT: Intention de traiter

**Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo

*LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observation rapportée)

L'efficacité de galantamine en gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double

aveugle, contrôlé versus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg

par jour pendant 6 mois. Galantamine en comprimés à libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle

positif. L'efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 et CIBIC-plus comme co-critères primaires d'efficacité

et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires.

La galantamine en gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur le

score ADAS-cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC-

Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à

la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur une amélioration d'au moins 4 points par rapport aux

valeurs initiales sur l'échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) et l'absence de détérioration du

score CIBIC-plus (1-4). Cf. Tableau ci-dessous.

GAL-INT-10

Placebo

GAL-LI**

GAL-LP*

Valeur de p

GAL-LP* vs

Placebo

(n=245)

(n=225)

(n=238)

Réponse composite: n (%)

20 (8,2)

43 (19,1)

38 (16,0)

0,008

**Comprimés à libération immédiate

*Gélules à libération prolongée

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez des patients avec une

démence vasculaire et chez des patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébro-vasculaires concomitantes («

démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d'une

maladie d'Alzheimer et d'une pathologie cérébro-vasculaire concomitante (voir rubrique 4.4, Troubles du système nerveux).

Une analyse post-hoc de sous groupes, montre qu'aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-

groupe des patients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez des patients avec une démence vasculaire

probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement

lipophile et a un cœfficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L'hydrosolubilité (pH = 6)

est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement

métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au

cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

CARACTERISTIQUES GENERALES DE LA GALANTAMINE

Absorption

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %. Les gélules à libération prolongée de la galantamine

sont bioéquivalentes aux comprimés de galantamine en libération immédiate administrés deux fois par jour, pour ce qui

concerne l'ASC

24 h

et la C

. La valeur de la C

est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des

comprimés.

La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l'ASC des gélules à libération prolongée. La C

est augmentée d'environ 12

% et le T

allongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant ces modifications ne

semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives.

Distribution

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18 %.

Métabolisme

Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6

est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les

niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et

métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et

son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine)

n'a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose

unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas

plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d'inhibition de la

galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Elimination

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de

l'ordre de 8-10 h chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique de population fait apparaître

une clairance orale d'environ 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'une

dose unique de 4 mg de

H-galantamine, 90-97% de la radioactivité sont retrouvés dans l'urine, et 2,2 - 6,3 % dans les fèces.

Après perfusion IV ou administration orale, 18-22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24

heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20-25 % de la clairance plasmatique totale.

Dose -proportionnalité

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE MYLAN PHARMA LP, gélule à libération

prolongée est linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets

jeunes.

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont

30-40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes,

principalement du fait de l'âge avancé et de la réduction de la fonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez

l'homme. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ 25% plus basse que celle

observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Par

conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l'ensemble de la

population.

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5-6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à

celle du sujet sain. L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voir rubrique 4.2.) chez le

patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7-9).

Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance à la créatinine.

Comparées aux patients présentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont

pas augmentées pour des clairances à la créatinine ≥ 9 ml/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des

effets indésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

RELATION PHARMACOCINETIQUE/PHARMACODYNAMIE

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d'efficacité (modifications

sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plus à 6 mois) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur de larges effectifs à la

posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles

mesurées chez les autres patients à la même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir

rubrique 4.5.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'espèce humaine, selon les études

pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au

seuil de toxicité chez les femelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 28, 56, 84 ou 300 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

220 107-9 ou 34009 220 107 9 3 : 7 Gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées

(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

220 108-5 ou 34009 220 108 5 4 : 28 Gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées

(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

581 716-0 ou 34009 581 716 0 4 : 56 Gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées

(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

581 717-7 ou 34009 581 717 7 2 : 84 Gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées

(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

581 718-3 ou 34009 581 718 3 3 : 300 Gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées

(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes

titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en

médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.