FRAGMIN Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Daltéparine sodique
Disponible depuis:
PFIZER CANADA ULC
Code ATC:
B01AB04
DCI (Dénomination commune internationale):
DALTEPARIN
Dosage:
3500Unité
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Daltéparine sodique 3500Unité
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
0.28ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HEPARINS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0126861004; AHFS: 20:12.04.16
Statut de autorisation:
COMMERCIALISÉ
Numéro d'autorisation:
02430789
Date de l'autorisation:
2015-03-25

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Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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MONOGRAPHIE

Pr

FRAGMIN

MD

Daltéparine sodique injectable

Solution pour injection

10 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, ampoules de 1 mL

25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, fioles à doses multiples de 3,8 mL

Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL

5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL

10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL

12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL

15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL

16 500 UI (anti-facteur Xa)/0,66 mL

18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL

Agent anticoagulant/antithrombotique

Pfizer Canada SRI

17300, autoroute Transcanadienne

Kirkland (Québec) H9J 2M5

M.D. de Pfizer Health AB

Pfizer Canada SRI, licencié

Pfizer Canada SRI, 2020

Date de l’approbation initiale :

30 septembre 1994

Date de révision :

14 juillet 2020

de contrôle :

230388

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................18

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION...........................................................19

SURDOSAGE....................................................................................................................25

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..............................................26

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................31

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................31

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...................................31

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...........................................................34

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................34

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................35

TOXICOLOGIE ................................................................................................................48

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................51

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................55

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Pr

FRAGMIN

MD

Daltéparine sodique injectable

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

FRAGMIN (daltéparine sodique injectable) est indiqué pour :

la thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale;

le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë;

les cardiopathies ischémiques instables, c’est-à-dire angine instable et infarctus du myocarde

sans onde Q;

la prévention de la coagulation dans le système extracorporel au cours de l’hémodialyse et de

l’hémofiltration chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale aiguë ou chronique;

le traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la

récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer;

la réduction de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés qui présentent

une restriction sévère de leur mobilité au cours d’une affection aiguë. Aucune baisse de la

mortalité attribuable à des manifestations ou à des complications thromboemboliques n’a été

démontrée.

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance

clinique

Injection sous-

cutanée (s.-c.) ou

perfusion

intraveineuse

(i.v.)

Solution pour injection

Ampoule :

10 000 UI (anti-facteur Xa)/1 mL

Fiole à doses multiples :

25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, 3,8 mL

Seringues préremplies avec protecteur

d’aiguille

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL

5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL

10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL

12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL

15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL

16 500 UI (anti-facteur Xa)/0,66 mL

18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL

Alcool benzylique, dans la

fiole à doses multiples

seulement

Voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste

complète des ingrédients.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Enfants (de 2 semaines à 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de la daltéparine chez l’enfant (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants; Surveillance

et épreuves de laboratoire et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie,

Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à 18 ans]).

Personnes âgées : Les personnes âgées pourraient courir un risque accru de complications

hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique étroite est

de mise (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et

Surveillance et épreuves de laboratoire).

CONTRE-INDICATIONS

FRAGMIN ne doit pas être administré dans les circonstances suivantes :

hypersensibilité à FRAGMIN ou à l’un de ses composants, notamment l’alcool benzylique

(lorsqu’on utilise la fiole à doses multiples de 25 000 UI) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes); ou à d’autres héparines

de bas poids moléculaire (HBPM) et/ou à l’héparine ou aux produits dérivés du porc;

antécédents confirmés ou soupçonnés de thrombocytopénie à médiation immunitaire

provoquée par l’héparine (thrombocytopénie sévère d’apparition retardée), et/ou patients chez

lesquels un test d’agrégation plaquettaire in vitro se révèle positif en présence de FRAGMIN;

endocardite infectieuse (endocardite lente, endocardite aiguë ou subaiguë);

hémorragie évolutive impossible à réprimer;

troubles majeurs de la coagulation sanguine;

ulcère gastroduodénal aigu;

hémorragie cérébrale;

hypertension sévère non maîtrisée;

rétinopathie diabétique ou hémorragique;

autres affections ou maladies pouvant entraîner un risque accru d’hémorragie;

lésions et interventions chirurgicales touchant le système nerveux central, les yeux ou les

oreilles.

L’anesthésie rachidienne/péridurale est contre-indiquée lorsqu’un traitement concomitant par

de fortes doses répétées de FRAGMIN (de 100 à 120 UI/kg, 2 fois par jour, ou 200 UI/kg,

1 fois par jour, soit les doses recommandées entre autres en cas de thrombose veineuse

profonde et de coronaropathie instable) est nécessaire, en raison du risque accru

d’hémorragie.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique

(14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé au syndrome de

halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés.

L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer

FRAGMIN conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte (voir Populations

particulières, Femmes enceintes).

La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL), qui contient de l’alcool benzylique, ne

doit pas être utilisée chez les prématurés et les nouveau-nés.

Généralités

NE PAS administrer FRAGMIN par voie intramusculaire.

FRAGMIN NE PEUT ÊTRE UTILISÉ DE FAÇON INTERCHANGEABLE (UNITÉ POUR

UNITÉ) AVEC L’HÉPARINE NON FRACTIONNÉE (HNF) OU D’AUTRES HBPM, CAR

ELLES DIFFÈRENT AUX CHAPITRES SUIVANTS : PROCÉDÉ DE FABRICATION,

RÉPARTITION DU POIDS MOLÉCULAIRE, ACTIVITÉS ANTI-Xa ET ANTI-IIa, UNITÉS

ET POSOLOGIE. IL FAUT ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX

DIRECTIVES D’UTILISATION PROPRES À CHAQUE PRODUIT LORS DE TOUTE

MODIFICATION DU TRAITEMENT.

Le protecteur de l’aiguille des seringues préremplies peut contenir du latex (caoutchouc naturel);

celui-ci pourrait provoquer une réaction allergique chez les personnes qui y sont hypersensibles.

Système cardiovasculaire

Utilisation chez les patients porteurs d’une valvule cardiaque prothétique : Des cas de thrombose

due à une prothèse valvulaire ont été signalés chez des patients ayant reçu des HBPM en

thromboprophylaxie. Certains de ces patients étaient des femmes enceintes chez qui la

thrombose s’est révélée mortelle et/ou a entraîné la mort de leur fœtus. Les femmes enceintes

sont exposées à un risque plus élevé de thromboembolie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Utilisation en cas de cardiopathie ischémique instable : Lorsqu’un traitement thrombolytique est

considéré comme approprié pour des patients présentant une angine instable ou un infarctus du

myocarde sans onde Q, l’utilisation concomitante d’un anticoagulant tel que FRAGMIN peut

accroître le risque d’hémorragie.

Appareil digestif

Utiliser FRAGMIN avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération

digestive.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Troubles sanguins

Hémorragie : Des saignements peuvent se produire lors de l’utilisation d’héparine non

fractionnée ou d’HBPM. Comme c’est le cas avec d’autres anticoagulants, il faut faire preuve

d’une extrême prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’hémorragie. Une

hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège lors du traitement par FRAGMIN. Une

chute inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle doit inciter à la recherche d’un siège

d’hémorragie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés

au cours des essais cliniques, Hémorragie, Effets indésirables du médicament signalés après

la commercialisation du produit).

Plaquettes/Thrombocytopénie : La numération des plaquettes doit se faire avant le début du

traitement par FRAGMIN et, par la suite, 2 fois par semaine jusqu’à la fin du traitement. Il faut

surveiller de près toute thrombocytopénie, quelle qu’en soit l’ampleur. Une thrombocytopénie

provoquée par l’héparine peut se produire lors de l’administration de FRAGMIN. On ne connaît

pas encore sa fréquence.

Il faut user de prudence lorsqu’on administre FRAGMIN à des personnes atteintes d’une

thrombocytopénie congénitale ou d’origine médicamenteuse ou encore d’anomalies

plaquettaires.

Pendant l’administration de FRAGMIN, il faut être prudent en cas de thrombocytopénie à

développement rapide ou de thrombocytopénie sévère (< 100 000/

L). Un résultat positif ou

inconnu aux tests in vitro des anticorps antiplaquettes en présence de FRAGMIN ou d’autres

HBPM et/ou d’autres héparines en général constitue une contre-indication de FRAGMIN.

Fonction hépatique

Utiliser FRAGMIN avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car

ils peuvent être exposés à un risque accru d’hémorragie (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Foie).

Hyperkaliémie

L’héparine et l’HBPM peuvent inhiber la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, ce

qui peut entraîner une hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète,

d’insuffisance rénale chronique ou d’acidose métabolique préexistante, qui ont un taux élevé de

potassium plasmatique ou qui prennent des médicaments d’épargne potassique. Il importe de

mesurer le taux de potassium plasmatique chez ces patients.

Ostéoporose

L’administration prolongée d’héparine a été associée à un risque d’ostéoporose. Même si cet

effet n’a pas été observé dans le cas de la daltéparine, on ne peut en exclure la possibilité (voir

TOXICOLOGIE, Toxicité à long terme, Toxicologie chez l’humain).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Considérations périopératoires

Hématome rachidien/péridural

En cas d’anesthésie centrale (péridurale ou rachidienne) ou de ponction rachidienne, les patients

qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à l’aide

d’HBPM ou d’héparinoïdes pour la prévention des complications thromboemboliques sont

exposés à un risque d’hématome rachidien ou péridural pouvant entraîner une paralysie

prolongée ou permanente.

Le risque de survenue de ces manifestations est accru par l’emploi de cathéters périduraux à

demeure destinés à l’administration de l’analgésie ou par l’emploi concomitant de médicaments

ayant un effet sur l’hémostase, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les

antiplaquettaires et d’autres anticoagulants. Le risque semble également plus grand à la suite

d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée.

Les patients doivent être surveillés fréquemment en vue du dépistage des signes et des

symptômes d’atteinte neurologique. Si de tels signes et symptômes sont notés, un traitement

urgent s’impose.

Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie centrale chez

les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie

à des fins de thromboprophylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS

INDÉSIRABLES).

Lorsqu’une dose plus forte (5000 UI par voie sous-cutanée

s.-c.

) de FRAGMIN est administrée

pour une thromboprophylaxie en association avec une chirurgie, on ne doit pratiquer aucune

intervention rachidienne/péridurale pendant au moins 12 heures après l’administration de la

dernière dose de FRAGMIN et on ne doit pas administrer la dose suivante moins de 12 heures

après l’anesthésie. Par contre, lorsqu’une dose plus faible (2500 UI par voie s.-c.) de FRAGMIN

est administrée, le traitement peut être amorcé de 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale.

FRAGMIN doit être injecté après l’anesthésie rachidienne/péridurale, et seulement si

l’anesthésiste estime que la ponction rachidienne/péridurale s’est déroulée sans complications.

Les cathéters à demeure ne doivent pas être retirés ni manipulés pendant au moins 10 à 12 heures

après l’administration de la dernière dose de FRAGMIN.

Chez les patients recevant la daltéparine aux doses thérapeutiques les plus fortes (p. ex.,

100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg 1 fois par jour), il faut attendre au moins

24 heures après l’administration de la dernière dose avant d’insérer ou de retirer un cathéter

péridural ou rachidien. De telles circonstances commandent la plus grande vigilance et une

surveillance très étroite visant à repérer tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique tel que

dorsalgie, déficit sensoriel ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et

troubles intestinaux ou vésicaux.

Utilisation en cas de chirurgie du genou : Le risque d’hémorragie en cas de chirurgie du genou

chez des patients recevant une HBPM peut être plus élevé que pour d’autres interventions

chirurgicales orthopédiques. Il faut noter que l’hémarthrose constitue une complication grave de

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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la chirurgie du genou. La fréquence des hémorragies observée en cas d’utilisation de FRAGMIN

en chirurgie orthopédique est donnée en fonction de celle qui a été enregistrée lors d’essais

cliniques portant sur la mise en place de prothèses de la hanche. Le médecin doit soupeser les

risques par rapport aux avantages éventuels pour le patient pour déterminer s’il doit administrer

une HBPM en cas de chirurgie du genou.

Choix des patients pour la chirurgie générale : Les facteurs de risque associés à la

thromboembolie veineuse postopératoire consécutive à une intervention chirurgicale générale

sont les antécédents de thromboembolie veineuse, la présence de veines variqueuses, l’obésité,

l’insuffisance cardiaque, un cancer, des antécédents de fracture d’un os long des membres

inférieurs, l’alitement pendant plus de 5 jours avant l’intervention chirurgicale, une intervention

devant durer plus de 30 minutes et un âge égal ou supérieur à 60 ans.

Fonction rénale

FRAGMIN doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale,

particulièrement aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 mL/min). Il faut surveiller attentivement ces patients parce que la demi-vie de l’activité

anti-Xa peut être prolongée chez eux après l’administration de FRAGMIN (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION, Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée). S’il est

vrai que la surveillance de l’activité anti-Xa demeure la méthode la plus appropriée pour mesurer

les effets pharmacodynamiques de FRAGMIN, il n’en demeure pas moins que l’activité anti-Xa

n’est pas un bon facteur prédictif du risque d’hémorragie. Cela dit, cette activité peut être

surveillée chez les patients atteints d’une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 mL/min). On doit envisager une diminution de la dose chez les patients qui présentent une

dysfonction rénale sévère.

Des données parues dans des publications fondées sur une étude indiquent que l’administration

quotidienne de 5000 UI de FRAGMIN à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans

un état critique et souffrent d’insuffisance rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet

anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à

une éventuelle hémorragie

8,13

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Une analyse a posteriori a été effectuée sur les données d’un sous-groupe issues d’une étude

comparative avec répartition aléatoire (étude CLOT) menée sans insu auprès de patients atteints

de cancer et d’insuffisance rénale. Les sujets avaient reçu FRAGMIN pendant une période allant

jusqu’à 6 mois, à raison de 200 UI/kg par jour pendant le premier mois, puis de 150 UI/kg par

jour du 2

au 6

mois. Les taux d’hémorragies augmentaient proportionnellement à la

détérioration de la fonction rénale. Les taux d’hémorragies étaient de 11,8 % (hémorragies de

tout type) et de 4,1 % (hémorragies majeures) chez les patients ayant une fonction rénale

normale, et de 15,4 % (hémorragies de tout type) et de 7,7 % (hémorragies majeures) chez les

patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min et

< 60 mL/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 mL/min), les taux d’hémorragies étaient de 55,6 % (hémorragies de tout type) et de 22,2 %

(hémorragies majeures).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Populations particulières

Femmes enceintes

La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique

(14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé à de graves

effets indésirables, y compris le syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome),

potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. Des cas de syndrome de halètement ont été

signalés chez des nouveau-nés lors de l’administration de quantités d’alcool benzylique

allant de 99 à 404 mg/kg/jour. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose

métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, les atteintes du système

nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypoactivité,

l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort. Les préparations contenant de l’alcool

benzylique ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés. Bien que les

doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité

d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association

avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant

donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à

l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie et des reins à

détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance

peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. L’alcool benzylique peut provoquer

des effets toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de

3 ans et moins. Il existe des préparations exemptes d’alcool benzylique. L’alcool benzylique

pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer FRAGMIN conservé

avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte.

On dispose également de rapports de pharmacovigilance signalant des cas de thromboses

dues à une prothèse valvulaire chez des femmes enceintes portant des prothèses valvulaires

et ayant reçu un traitement thromboprophylactique par des HBPM. Ces incidents ont

causé la mort de la mère ou nécessité des interventions chirurgicales.

Le risque de thromboembolie semble extrêmement élevé chez les femmes enceintes

porteuses de prothèses valvulaires. Un taux de thromboembolie approchant les 30 % a été

signalé chez ces patientes, dans certains cas même avec une anticoagulation apparemment

adéquate par des doses thérapeutiques d’HBPM ou d’héparine non fractionnée. Toute

tentative d’anticoagulation chez ces patientes doit normalement être entreprise par un

médecin possédant une expertise et une expérience documentées dans ce domaine clinique.

Des données parues dans une seule publication indiquent que l’emploi d’une

thromboprophylaxie avant l’accouchement est justifié chez les femmes enceintes atteintes d’une

thrombose idiopathique ou d’une thrombophilie symptomatique

(voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques,

Femmes enceintes).

La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, comme les

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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femmes en phase périnatale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles

sanguins).

Effets tératogènes : Les données publiées existantes ne font état d’aucune association claire entre

la daltéparine et des effets indésirables sur le développement.

Une étude prospective (EThIG, Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during

Gravidity) a été menée auprès de 810 femmes enceintes et a évalué une méthode de stratification

du risque propre à la femme enceinte (risque faible, élevé ou très élevé de thromboembolie

veineuse) lors de l’emploi quotidien de FRAGMIN à des doses entre 50 et 150 UI/kg (parfois

jusqu’à 200 UI/kg). L’issue de la grossesse de 26 de ces 810 femmes est inconnue. Parmi les

784 grossesses dont l’issue est connue, la fréquence des fausses-couches était de 4,9 %, celle des

naissances prématurées, de 15,9 %, celle des malformations physiques, de 2,5 %, et celle des

retards de croissance intra-utérins, de 11,2 %.

Les femmes enceintes qui reçoivent des anticoagulants, y compris FRAGMIN, courent un risque

accru d’hémorragie. Celle-ci peut se produire dans n’importe quel siège et peut entraîner la mort

de la mère et/ou du fœtus. Il faut surveiller attentivement les femmes enceintes qui reçoivent

FRAGMIN et mettre en garde les femmes enceintes et les femmes susceptibles de tomber

enceintes des risques associés à FRAGMIN pour le fœtus et pour la mère lorsqu’il est administré

pendant la grossesse.

Femmes qui allaitent

Chez l’être humain, on ne sait pas si FRAGMIN est excrété dans le lait maternel. Puisque de

nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence

lorsque FRAGMIN est administré à une femme qui allaite.

Fertilité

Au cours de quatre études ayant comporté l’administration de fragment d’héparine Kabi 2165

(daltéparine sodique) à des rats et à des lapins

, on n’a pas observé d’effets sur la fertilité, la

copulation ni le développement périnatal et postnatal.

Enfants

On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de FRAGMIN chez l’enfant (voir

RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des

essais cliniques [enfants] et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations particulières et états pathologiques, Enfants). S’il faut administrer FRAGMIN à

un enfant, il convient de surveiller les concentrations d’anti-Xa (voir Surveillance et épreuves

de laboratoire et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Personnes âgées

Les patients âgés qui reçoivent des HBPM courent un risque accru d’hémorragie. Il faut prêter

une attention particulière aux intervalles posologiques et à la médication concomitante,

notamment aux préparations antiplaquettaires. Il est recommandé d’exercer une surveillance

étroite des patients âgés de faible poids corporel (p. ex., < 45 kg) et de ceux qui sont prédisposés

à une baisse de la fonction rénale.

Patients dont le poids se situe au-delà des limites inférieure ou supérieure

L’innocuité et l’efficacité des HBPM chez les patients ayant un poids très élevé (p. ex.,

120 kg)

ou très faible (p. ex.,

46 kg) n’ont pas été entièrement établies. On recommande une

surveillance clinique et biologique individualisée chez ces patients.

Cependant, des données provenant d’une seule publication indiquent que, dans le cadre du

traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose

maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait

une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se

situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable

(voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques,

Obésité).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance de l’activité de FRAGMIN : La détermination du taux d’anti-facteur Xa

plasmatique est le seul moyen dont on dispose pour surveiller l’activité de FRAGMIN. Les

épreuves courantes de la coagulation ne conviennent pas à la surveillance de son activité

anticoagulante. Un allongement du temps de céphaline activée (TCA) ne s’observe que

lorsque les concentrations plasmatiques de FRAGMIN sont très élevées. En hémodialyse ou

dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, la prolongation du TCA ne

doit servir que de critère de surdosage. Une augmentation de la dose en vue de prolonger le

TCA pourrait causer un surdosage et une hémorragie.

Il faut envisager de mesurer la concentration maximale d’anti-Xa environ 4 heures après

l’administration chez certaines populations particulières de patients qui présentent un risque plus

élevé d’hémorragie et qui prennent FRAGMIN, tels que les personnes âgées, les patients dont la

fonction rénale est altérée ou dont le poids corporel se situe dans les limites extrêmes, les

femmes enceintes ou les enfants. Chez ces patients prenant des doses de 100 UI/kg par voie s.-c.,

2 fois par jour, les concentrations maximales d’anti-Xa doivent en règle générale demeurer sous

le seuil de 1,0 UI/mL.

En raison des différences pharmacocinétiques observées chez les nouveau-nés et les jeunes

enfants (âgés de 2 ans ou moins), une dose de départ plus élevée (p. ex., 150 UI/kg) est

requise, et des ajustements posologiques à la hausse sont à prévoir (voir POSOLOGIE ET

MODE D’ADMINISTRATION, Posologie, Utilisation chez les enfants [de 2 semaines à

18 ans]). Il convient donc de surveiller de près les concentrations d’anti-Xa chez les enfants.

Lorsque FRAGMIN est administré par voie s.-c., le niveau d’activité anti-facteur Xa du

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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patient ne reste pas dans les valeurs qu’on pourrait s’attendre d’observer avec l’héparine

non fractionnée administrée par perfusion continue pendant tout l’intervalle posologique

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

FRAGMIN doit être administré selon les directives (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Administré à des doses prophylactiques normales, FRAGMIN ne modifie pas les tests globaux

de coagulation : le TCA, le temps de prothrombine et le temps de thrombine. Par conséquent, le

traitement ne peut faire l’objet d’un contrôle par le recours à ces tests.

Épreuves de la fonction hépatique : L’usage de FRAGMIN pouvant être lié à une élévation des

taux de transaminases hépatiques, il faut en tenir compte dans l’interprétation des épreuves de la

fonction hépatique (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament

observés au cours des essais cliniques, Foie).

L’administration de daltéparine sodique, comme celle de tous les agents antithrombotiques, est

associée à un risque d’hémorragie systémique. On doit porter une attention particulière aux

patients qui viennent d’être opérés. Une fois le traitement entrepris, il faut surveiller les patients

de près afin de déceler toute complication hémorragique. Cette surveillance peut s’exercer par un

examen régulier du patient par un médecin, une observation attentive du drain chirurgical et des

mesures régulières des taux d’hémoglobine et de l’anti-facteur Xa.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés avec FRAGMIN et d’autres

HBPM comprennent les accidents hémorragiques et les réactions locales, la thrombocytopénie et

les réactions allergiques étant peu fréquentes.

On n’a pas établi l’innocuité d’un traitement prolongé par la daltéparine.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Hémorragie

Comme c’est le cas avec tout traitement antithrombotique, il peut se produire des manifestations

hémorragiques. Les hématomes au point d’injection sont un effet indésirable courant de

FRAGMIN (daltéparine sodique), à une fréquence variant de moins de 5 % pour les doses faibles

(prophylaxie) à moins de 10 % pour les doses plus élevées (traitement).

La fréquence de complications hémorragiques majeures au cours du traitement par FRAGMIN a

été faible et n’est en général pas différente de celle qu’on observe avec l’héparine non

fractionnée. Les patients qui prennent FRAGMIN courent le risque de complications

hémorragiques majeures lorsque la concentration plasmatique des anti-Xa s’approche de

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 13 de 60

2,0 UI/mL. Pour l’héparine, les autres facteurs de risque associés aux hémorragies sont une

maladie concomitante grave, l’alcoolisme chronique, l’utilisation de médicaments

antiplaquettaires, l’insuffisance rénale, l’âge et, possiblement, le sexe féminin. Des pétéchies ou

l’apparition d’ecchymoses au moindre traumatisme peuvent précéder une hémorragie franche. Le

saignement peut aller d’un léger hématome localisé à une hémorragie grave. Les symptômes

précoces d’un saignement peuvent comprendre l’épistaxis, l’hématurie ou un méléna.

L’hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège et peut être difficile à déceler (p. ex.,

dans la région rétropéritonéale). Elle peut aussi survenir à la hauteur d’une incision chirurgicale.

On a signalé des cas d’hémorragies majeures liées à l’utilisation de FRAGMIN, notamment un

saignement rétropéritonéal ou intracrânien, menant parfois à la mort. Des cas d’hématomes

rachidiens ou périduraux ont été signalés après le recours à FRAGMIN en concomitance avec

une anesthésie rachidienne/péridurale.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours

d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de FRAGMIN en chirurgie générale associée

à des complications thromboemboliques.

Tableau 1. Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en

chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques

FRAGMIN

1

n = 385

n (%)

Héparine

2

n = 265

n (%)

Placebo

n = 108

n (%)

Hémorragie majeure

Plaie ou saignement périopératoire

Plaie contuse

11 (2,9)

10 (2,6)

1 (0,3)

3 (1,1)

2 (0,8)

1 (0,4)

4 (3,7)

4 (3,7)

0 (0,0)

Traitement administré pendant au moins 5 à 7 jours

2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI par jour

5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 12 heures après, et 1 fois par jour par la suite

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours

d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de FRAGMIN en chirurgie générale associée

à d’autres facteurs de risque (p. ex., cancer) et d’essais en chirurgie non urgente de la hanche.

Tableau 2. Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en

chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque et en chirurgie non urgente de

la hanche

Chirurgie générale

associée à d’autres

facteurs de risque*

Chirurgie non urgente de la hanche

FRAGMIN vs warfarine sodique**

FRAGMIN vs

héparine*

FRAGMIN

1

n = 543

n (%)

Héparine

2

n = 533

n (%)

FRAGMIN

3

amorcé

avant

chirurgie

n = 496

n (%)

FRAGMIN

4

amorcé

après

chirurgie

n = 487

n (%)

Warfarin

e

sodique

5

n = 489

n (%)

FRAGMIN

1

n = 69

n (%)

Héparine

2

n = 97

n (%)

Hémorragi

e majeure

11 (2,0)

10 (1,9)

18 (3,6)

12 (2,5)

15 (3,1)

0 (0,0)

3 (4,3)

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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* Traitement administré pendant au moins 5 à 10 jours

** Traitement de 6

2 jours

5000 UI par voie s.-c. 1 fois par jour après la chirurgie, la dose initiale étant administrée 8 heures avant la

chirurgie; ou 2500 UI 2 heures avant la chirurgie et 2500 UI 12 heures plus tard, puis 5000 UI, 1 fois par jour

5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 5000 UI par voie s.-c. le soir de la chirurgie, puis

5000 UI par voie s.-c., 2 fois par jour; ou 5000 UI par voie s.-c., 3 fois par jour

2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie,

puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour

10 mg de warfarine sodique le soir de la chirurgie, puis réglage de la dose de manière à maintenir un Rapport

international normalisé (RIN) de 2,0 à 3,0

Au cours d’un troisième essai clinique en chirurgie arthroplastique de la hanche, avec répartition

aléatoire des patients en un groupe recevant 2500 UI de FRAGMIN 2 heures avant la chirurgie,

puis 2500 UI au moins 6 heures plus tard et des doses quotidiennes de maintien de 5000 UI, et un

autre groupe recevant de 5 à 7,5 mg de warfarine à compter de la nuit précédant la chirurgie, la

fréquence d’accidents hémorragiques majeurs a été de 2,6 % (7/274) chez les patients traités par

FRAGMIN et de 0,4 % (1/279) chez les patients traités par la warfarine.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Au cours de 3 études de base menées chez des patients souffrant de thrombose veineuse

profonde et traités soit par FRAGMIN à raison de 100 à 120 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour,

ou de 120 à 240 UI/kg en perfusion continue pendant 12 heures, ou encore par une perfusion

continue d’héparine à 240 U/kg pendant 12 heures, 2 patients sur 103 (1,9 %) et 1 patient sur 119

(0,8 %) traités respectivement par FRAGMIN et l’héparine ont subi un accident hémorragique

majeur. Les pourcentages correspondants, issus d’études de base au cours desquelles les patients

recevaient 200 UI/kg de FRAGMIN par voie s.-c. 1 fois par jour ou une perfusion d’héparine à

des doses de 20 000 à 40 000 U par 24 heures ont été de 4/328 (1,2 %) et de 5/353 (1,4 %),

respectivement.

Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs s’étant produits avec

FRAGMIN, l’héparine et un placebo au cours d’essais cliniques sur l’angine instable et

l’infarctus du myocarde sans onde Q.

Tableau 3. Accidents hémorragiques majeurs liés à l’angine instable et à l’infarctus du

myocarde sans onde Q

FRAGMIN

120 UI/kg/12 h, s.-c.

n = 1497

n (%)

Héparine

i.v. et s.-c.

n = 731

n (%)

Placebo

toutes les 12 h, s.-c.

n = 760

n (%)

Accidents hémorragiques

majeurs

15 (1,0 %)

7 (1,0 %)

4 (0,5 %)

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Traitement administré pendant 5 à 8 jours

Perfusion d’héparine pendant au moins 48 heures, TCA de 1,5 à 2 fois la valeur de référence, puis 12 500 U par

voie s.-c. toutes les 12 heures pendant 5 à 8 jours

Traitements concomitants par l’aspirine (de 75 à 165 mg par jour) et les bêtabloquants

Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse

2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) une transfusion a été nécessaire; 3)

l’hémorragie a conduit à l’arrêt du traitement ou à la mort; ou 4) il s’agissait d’une hémorragie intracrânienne.

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la

récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Le tableau suivant indique les accidents hémorragiques majeurs observés au cours de l’essai

principal sur l’usage de FRAGMIN en traitement prolongé des thromboembolies veineuses

symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients

atteints de cancer.

Tableau 4. Accidents hémorragiques observés lors du traitement prolongé des

thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des

thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer (étude CLOT)

FRAGMIN

1

n = 338

n (%)

Anticoagulant

oral

n = 335

n (%)

p*

Hémorragies majeures

19 (5,6)

12 (3,6)

0,270

200 UI/kg de FRAGMIN administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant le premier mois, suivies d’environ

150 UI/kg par voie s.-c. du 2

au 6

mois

200 UI/kg de FRAGMIN administrées par voie s.-c. pendant ≥ 5 jours, plus un anticoagulant par voie orale

pendant 6 mois; la dose a été réglée pour obtenir un RIN entre 2,0 et 3,0.

* Méthode exacte de Fisher

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Le tableau suivant donne un aperçu des effets indésirables observés au cours d’un essai clinique

réunissant des patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une

affection aiguë.

Tableau 5. Effets indésirables observés chez des patients hospitalisés

à mobilité réduite

Daltéparine

n = 1848

n (%)

Placebo

n = 1833

n (%)

Mortalité

jour

8 (0,43)

7 (0,38)

jour

43 (2,35)

42 (2,32)

jour

107 (6,12)

103 (6,01)

Hémorragie

Fatale, 21

jour

2 (0,11)

1 (0,05)

Majeure, 14

jour

8 (0,43)

0 (0,00)

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Majeure, 21

jour

9 (0,49)

3 (0,16)

Mineure, 14

jour

16 (0,87)

5 (0,27)

Mineure, 21

jour

19 (1,03)

10 (0,55)

Thrombocytopénie

jour

10 (0,54)

6 (0,33)

jour

10 (0,54)

8 (0,44)

Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient

d’une baisse

2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) il s’agissait d’une

hémorragie intraoculaire, spinale/épidurale, intracrânienne ou rétropéritonéale; 3) une transfusion

d’au moins 2 unités de sang a été nécessaire; 4) une intervention médicale ou chirurgicale importante

a dû être réalisée; ou 5) l’hémorragie a conduit à la mort.

Trois des accidents hémorragiques majeurs qui se sont produits entre le 1

et le 21

jour se sont

révélés mortels; il s’agissait dans les 3 cas d’une hémorragie digestive (2 patients du groupe

FRAGMIN et 1 patient du groupe placebo). Deux cas de mortalité ont été relevés après le

jour : 1 patient du groupe placebo a succombé à une hémorragie sous-arachnoïdienne ayant

débuté le 55

jour, et 1 patient est mort le 71

jour (2 mois après avoir reçu sa dernière dose de

FRAGMIN) d’un hématome sous-dural.

Tableau 6. Autres effets indésirables

Classes de systèmes d’organes

MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Thrombocytopénie non immunitaire

légère et réversible

Courant

Œdème angioneurotique

Rare

Affections hépatobiliaires

Élévation transitoire des

transaminases hépatiques (ASAT,

ALAT)*

Courant

Affections du système

immunitaire

Réactions anaphylactoïdes**

Rare

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Éruptions cutanées, réactions

allergiques et nécrose cutanée

Rare

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Douleur au point d’injection

Courant

Lésion, intoxication et

complications liées à une

intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* Non corrélée avec quelque effet à long terme sur la fonction hépatique.

** En cas de réactions allergiques localisées ou généralisées, il faut cesser le traitement par

FRAGMIN.

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Lors d’une étude évaluant un schéma posologique modifié de FRAGMIN autorisant l’ajustement

de la dose, menée auprès de 152 patients subissant chaque semaine 3 ou 4 séances d’hémodialyse

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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d’au plus 4 heures chacune (maximum de 20 séances en cours d’étude), aucune hémorragie

grave ni aucun décès n’ont été signalés. Tous les patients ont d’abord reçu un bolus de 5000 UI.

Au besoin, la dose pouvait être ajustée par paliers de 500 UI ou de 1000 UI d’une séance à

l’autre, en cas de coagulation ou d’hémorragie. On a signalé un cas (0,7 %) de saignement bénin,

mais d’importance clinique, et 38 patients (25 %) ont présenté des saignements légers.

En tout, 218 effets indésirables (toutes causes confondues) ont été signalés pendant l’étude; 95

(62,5 %) des 152 patients en ont présenté au moins un. L’effet indésirable lié au traitement le

plus souvent signalé a été l’hémorragie au siège d’une fistule artérioveineuse (n = 15; 9,9 %). On

a rapporté une hémorragie survenant après l’intervention chez 6 patients (3,9 %), et une

contusion chez 5 patients (3,3 %). Selon l’investigateur, ces effets indésirables étaient liés au

médicament à l’étude.

Effets sur le squelette

Il a été signalé que l’utilisation prolongée d’HBPM était associée au développement

d’ostéopénie.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques (enfants)

Dans le cadre d’une étude de 3 mois (FRAG-A001-201) menée auprès de 38 enfants (atteints ou

non de cancer) présentant une thromboembolie veineuse symptomatique, 19 (50,0 %) patients

ont eu 53 effets indésirables liés au traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés

(dans plus de 10 % des cas) ont été les suivants : ecchymose au point d’injection (30 %),

contusion (12 %) et épistaxis (10 %). Une hémorragie grave (hématome intestinal) est survenue

chez 1 patient (2 %). Au total, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets

indésirables, le plus souvent à cause d’une thrombocytopénie (4 %).

On ignore les effets à long terme du traitement par FRAGMIN chez les enfants, y compris les

effets sur la croissance et le métabolisme osseux.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Tableau 7. Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du

produit

Classes de systèmes

d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques

et du système lymphatique

Thrombocytopénie à médiation

immunitaire sévère provoquée par

l’héparine (type II, associée ou non à des

complications thrombotiques), voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles sanguins,

Plaquettes/thrombocytopénie),

Rare

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 18 de 60

Classes de systèmes

d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Thrombocytopénie

Inconnue

Thrombocythémie

Inconnue

Affections du système

immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Réactions anaphylactiques

Urticaire

Peu courant

Rare

Peu courant

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Nécrose cutanée

Très rare

Alopécie

Courant

Éruptions cutanées

Prurit

Érythème

Inconnue

Peu courant

Peu courant

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Hémorragies rétropéritonéales*

Hémorragies digestives*

Très rare

Inconnue

Hémorragies intracrâniennes*

Inconnue

Hémorragies (autre site)

Lésion, intoxication et

complications liées à une

intervention

Hématome rachidien ou péridural

Inconnue

* parfois mortelles

Enfants : Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients de moins de 18 ans ont

été les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, erreur d’administration du médicament,

thrombose et alopécie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FRAGMIN à des patients qui reçoivent des

anticoagulants oraux, des antiplaquettaires, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des

agents thrombolytiques ou du dextrane, à cause du risque accru d’hémorragie. L’acide

acétylsalicylique (AAS), sauf lorsqu’il est contre-indiqué, est recommandé chez les patients

traités pour une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q (voir POSOLOGIE

ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Étant donné que les AINS et que l’AAS prescrit en tant qu’analgésique/anti-inflammatoire

(c’est-à-dire à dose élevée) ont pour effet de réduire la production de prostaglandines

vasodilatatrices et, par conséquent, le débit sanguin rénal et l’excrétion rénale, on doit faire

preuve de prudence quand on administre la daltéparine en concomitance avec un AINS ou de

l’AAS à dose élevée à des patients atteints d’insuffisance rénale.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas relevé d’interaction de cette nature.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 19 de 60

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas relevé d’interaction de cette nature.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas relevé d’effets de cette nature.

Effets du médicament sur le style de vie

On n’a pas relevé d’effets de cette nature.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

FRAGMIN peut être administré par injection sous-cutanée (s.-c.) ou par perfusion intraveineuse

(i.v.) intermittente ou continue, selon les circonstances. Les essais cliniques qui ont été menés

pour appuyer les utilisations décrites ci-dessous portaient surtout sur l’administration du produit

par voie s.-c.

FRAGMIN NE doit PAS être administré par voie intramusculaire (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL), qui contient de l’alcool benzylique, ne

doit pas être utilisée chez les prématurés et les nouveau-nés, ni chez les enfants et les femmes

enceintes.

Posologie

Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée

Il faut surveiller attentivement l’état des patients dont la fonction rénale est altérée et qui sont

traités par FRAGMIN, particulièrement ceux présentant une dysfonction rénale sévère (clairance

de la créatinine < 30 mL/min).

Il a été démontré que l’administration d’HBPM aux patients présentant une altération de la

fonction rénale prolongeait l’activité anti-Xa, particulièrement en présence d’une dysfonction

rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), ce qui peut entraîner un risque accru

d’hémorragie. Cet effet n’a pas encore été observé avec FRAGMIN. On doit envisager un

réglage posologique chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale sévère (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par ailleurs, des données tirées de la

littérature indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de FRAGMIN à titre de

thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance

rénale sévère ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du

médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie

8,13

(voir MODE

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 20 de 60

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Insuffisance rénale).

Utilisation chez les enfants (de 2 semaines à 18 ans)

La dose requise chez les enfants présentant une thromboembolie veineuse est réglée en fonction

de l’âge et du poids corporel en vue d’atteindre une concentration d’anti-Xa se situant entre 0,5

et 1,0 UI/mL 4 heures après l’administration (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques,

Enfants).

Les doses de départ administrées par voie s.-c., 2 fois par jour (toutes les 12 h), par groupe d’âge,

sont de 150 UI/kg (patients âgés de 2 semaines à < 2 ans), de 125 UI/kg (patients âgés de 2 ans à

< 8 ans) et de 100 UI/kg (patients âgés de 8 ans à ≤ 18 ans). Les doses peuvent être augmentées

ou réduites par paliers de 25 UI/kg pour atteindre une concentration thérapeutique d’anti-Xa.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

La dose de FRAGMIN nécessaire pour une prophylaxie suffisante sans augmentation

substantielle du risque d’hémorragie varie selon les facteurs de risque que présente le patient.

Chirurgie générale associée à un risque de complications thromboemboliques : 2500 UI par

voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et, par la suite, 2500 UI par voie s.-c. tous les matins

jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires, Choix des patients pour la chirurgie

générale) : 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs

suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement

pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et une autre

dose de 2500 UI par voie s.-c. après une période d’au moins 4 heures après l’opération et d’au

moins 8 heures après la dose précédente, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À

compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin,

généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie non urgente de la hanche : On administre 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant

l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le

patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et 2500 UI par

voie s.-c. de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue.

À compter du lendemain de la chirurgie, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin,

généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 21 de 60

La dose préopératoire peut être omise, et une dose initiale de 2500 UI par voie s.-c. peut être

administrée de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit

obtenue. À compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. tous les

matins, généralement pendant au moins 5 à 7 jours. L’omission de la dose préopératoire peut

réduire le risque de saignement périopératoire. Toutefois, un risque accru d’épisodes de

thromboembolie veineuse est possible. Cette option se fonde sur les résultats de l’étude NAFT

(North American Fragmin Trial), qui avait exclu les patients exposés à un risque élevé de

saignement (c.-à-d. hémorragies cérébrales et digestives documentées dans les 3 mois précédant

l’intervention chirurgicale, troubles de l’hémostase, p. ex., une thrombocytopénie [< 100 x

/L], ou un traitement anticoagulant continu).

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Les posologies suivantes sont recommandées : 200 UI/kg de poids corporel en injection s.-c.,

1 fois par jour. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-

cutané doivent être inférieures à 0,3 UI anti-Xa/mL avant l’injection et à 1,7 UI anti-Xa/mL de 3

à 4 heures après l’injection. Afin de personnaliser la posologie, il faut effectuer un dosage de

l’activité anti-Xa de 3 à 4 heures après l’injection. La dose uniquotidienne ne doit pas dépasser

18 000 UI. Il est recommandé que les intervalles pondéraux suivants soient adaptés aux

seringues préremplies à dose unique selon le tableau ci-dessous :

Tableau 8. Dose recommandée dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Poids (kg)

Dose (UI)

46-56

10 000

57-68

12 500

69-82

15 000

83 et plus*

18 000

Chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, on peut recourir à une posologie de

100 UI/kg de poids corporel à raison de 2 injections s.-c. par jour ou de 100 UI/kg de poids

corporel en perfusion continue de 12 heures. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-

Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à 0,1 UI anti-Xa/mL avant

l’injection et inférieures à 1,0 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection.

Normalement, un traitement concomitant par des antagonistes de la vitamine K est

immédiatement entrepris. Le traitement par FRAGMIN doit se poursuivre jusqu’à ce que les taux

des facteurs du complexe prothrombine (FII, FVII, FIX et FX) soient abaissés à un niveau

thérapeutique, habituellement pendant environ 5 jours.

* En ce qui concerne les patients pesant 83 kg et plus, des données parues dans une seule

publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est

ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 22 de 60

patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI) les

concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique

acceptable

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, Obésité).

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la

récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Premier mois : 200 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant les 30 premiers jours

de traitement. La dose peut être calculée en fonction du poids réel du patient ou estimée en

fonction des intervalles pondéraux présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 9. Premier mois – Dose recommandée pour le traitement prolongé des

thromboembolies veineuses symptomatiques et la prévention de leur récurrence chez les

patients atteints de cancer

Poids (kg)

Dose (UI)

46-56

10 000

57-68

12 500

69-82

15 000

83 et plus*

18 000

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 18 000 UI.

* En ce qui concerne les patients pesant 83 kg et plus, des données parues dans une seule

publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est

ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le

patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les

concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique

acceptable

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations

particulières et états pathologiques, Obésité).

Du 2

e

au 6

e

mois : Environ 150 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour, selon le tableau

ci-après.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 23 de 60

Tableau 10. Du 2

e

au 6

e

mois – Dose recommandée pour le traitement prolongé des

thromboembolies veineuses symptomatiques et la prévention de leur récurrence chez les

patients atteints de cancer

Poids (kg)

Dose (UI)

≤ 56

7500

57-68

10 000

69-82

12 500

83-98

15 000

≥ 99

18 000

Réduction de la dose dans les cas de thrombocytopénie causée par la chimiothérapie

Si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000/mm

, on doit interrompre le traitement par

FRAGMIN jusqu’à ce que le nombre de plaquettes revienne à plus de 50 000/mm

. Si la

numération plaquettaire se situe entre 50 000 et 100 000/mm

, on doit réduire la dose de

FRAGMIN de 17 à 33 % par rapport à la dernière dose (selon le réglage possible avec les

seringues préremplies), d’après le poids du patient (voir le tableau ci-dessous). Lorsque le

nombre de plaquettes est revenu à une valeur égale ou supérieure à 100 000/mm

, on peut

recommencer à administrer une dose complète de FRAGMIN.

Tableau 11. Réduction de la dose en fonction du poids pour le traitement de la

thrombocytopénie causée par la chimiothérapie

Premier mois :

Poids (kg)

Dose régulière (UI)

Dose réduite (UI)

Réduction moyenne de

la dose (%)

46-56

10 000

7 500

57-68

12 500

10 000

69-82

15 000

12 500

83 et plus

18 000

15 000

Du 2

e

au 6

e

mois :

Poids (kg)

Dose régulière (UI)

Dose réduite (UI)

Réduction moyenne de la

dose (%)

≤ 56

7500

5000

57-68

10 000

7500

69-82

12 500

10 000

83-98

15 000

12 500

≥ 99

18 000

15 000

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Cardiopathies ischémiques instables (angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q)

Administrer FRAGMIN à raison de 120 UI/kg de poids corporel par voie s.-c., 2 fois par jour,

jusqu’à concurrence d’une dose maximale de 10 000 UI/12 heures. Les concentrations

plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à

0,1 UI anti-Xa/mL avant l’injection et inférieures à 1,6 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après

l’injection. Ces concentrations ont été obtenues chez un autre groupe de patients. Le traitement

doit être poursuivi pendant 6 jours tout au plus. Un traitement concomitant par l’AAS est

recommandé.

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité sévèrement réduite

Chez les patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au cours d’une

affection aiguë, on recommande l’administration de FRAGMIN à une dose de 5000 UI, 1 fois

par jour, par voie s.-c. Lors des essais cliniques, la durée habituelle du traitement a été de 12 à

14 jours.

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie :

Il peut être nécessaire d’optimiser la dose de FRAGMIN au cas par cas, car les paramètres de

coagulation varient d’un patient à l’autre ainsi qu’en fonction du type de circuit et de membrane

utilisés pour la dialyse.

Hémodialyse et hémofiltration d’un maximum de 4 heures : on peut administrer soit un bolus

unique de 5000 UI (par voie intraveineuse ou dans le côté artériel du dialyseur) au début de la

dialyse, soit un bolus intraveineux de 30 à 40 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion

intraveineuse de 10 à 15 UI/kg de poids corporel par heure. Ces deux schémas entraînent

généralement des concentrations plasmatiques se situant entre 0,5 et 1,0 UI anti-Xa/mL.

On peut ajuster la dose de départ (bolus unique de 5000 UI) d’une séance de dialyse à l’autre en

fonction de l’issue de la séance précédente, en l’augmentant ou en la réduisant par paliers de 500

ou de 1000 UI anti-Xa, jusqu’à l’obtention d’un résultat satisfaisant.

Les seringues préremplies sont offertes en plusieurs teneurs pour permettre l’administration de la

dose appropriée :

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL

5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL

10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL

12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 25 de 60

Hémodialyse et hémofiltration de plus de 4 heures : bolus intraveineux de 30 à 40 UI/kg de poids

corporel, suivi d’une perfusion intraveineuse de 10 à 15 UI/kg de poids corporel par heure. Cette

dose entraîne généralement des concentrations plasmatiques se situant entre 0,5 et 1,0 UI anti-

Xa/mL.

Insuffisance rénale aiguë, risque élevé d’hémorragie :

Bolus intraveineux de 5 à 10 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion intraveineuse de 4 à

5 UI/kg de poids corporel par heure. Les concentrations plasmatiques doivent se situer entre 0,2

et 0,4 UI anti-Xa/mL.

Dilution

On peut mélanger la solution de FRAGMIN pour injection à des solutions isotoniques de

chlorure de sodium ou de glucose pour perfusion dans des fioles de verre pour perfusion et des

contenants de plastique. Concentration après dilution : 20 UI/mL.

Comme pour tous les médicaments destinés à la voie parentérale, il faut examiner les solutions

i.v. reconstituées avant de les administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de

s’assurer de leur transparence et de l’absence de particules, de précipité, de changement de

couleur ou de fuite.

10 000 UI (ampoule de 1 mL)

Perfusion de NaCl isotonique

(9 mg/mL)

500 mL

ou

Perfusion de glucose isotonique

(50 mg/mL)

500 mL

Le débit de perfusion est de 10 mL/heure. Employer la solution dans les 24 heures.

SURDOSAGE

Le surdosage accidentel après l’administration de FRAGMIN peut entraîner des complications

hémorragiques. Il faut interrompre immédiatement le traitement par FRAGMIN, au moins

temporairement, en cas d’administration excessive marquée. Dans les cas les plus graves, il

convient d’administrer de la protamine.

L’effet anticoagulant de FRAGMIN est inhibé par la protamine. Cet effet peut être neutralisé en

grande partie par une injection i.v. lente de sulfate de protamine. La dose de protamine doit être

de 1 mg pour 100 UI anti-Xa de FRAGMIN administrées. On peut faire une seconde perfusion

de 0,5 mg de protamine pour 100 UI anti-Xa de FRAGMIN si le TCA mesuré entre 2 et 4 heures

après la première perfusion demeure élevé. Cependant, même avec de plus fortes doses de

protamine, le TCA peut demeurer plus long que celui qui est généralement observé avec

l’héparine non fractionnée. L’activité anti-Xa n’est jamais complètement neutralisée (environ

60 % au maximum).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 26 de 60

Il faut faire preuve d’une grande prudence pour éviter tout surdosage du sulfate de protamine.

L’administration de sulfate de protamine peut déclencher des réactions hypotensives et

anaphylactoïdes sévères. Comme on a signalé des réactions mortelles, ressemblant souvent à

l’anaphylaxie, avec le sulfate de protamine, on ne doit administrer ce dernier que lorsque l’on a

sous la main le matériel nécessaire pour la réanimation du patient et le traitement du choc

anaphylactique. Veuillez consulter la monographie du sulfate de protamine pour obtenir des

instructions plus détaillées sur son utilisation.

Pour connaître la marche à suivre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre

antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

FRAGMIN est une HBPM ayant des propriétés antithrombotiques. Il agit en potentialisant

l’activité de l’antithrombine III qui inhibe la formation de la thrombine et du facteur Xa.

Toutefois, il potentialise de préférence l’inhibition du facteur Xa, ne provoquant qu’une faible

augmentation du temps de coagulation, c.-à-d. du TCA. La daltéparine sodique se compose de

molécules munies ou non d’un pentasaccharide de caractère particulier, le site de liaison à

l’antithrombine, qui est essentiel à sa liaison de forte affinité à l’antithrombine (ATIII), une

protéine plasmatique.

Pharmacodynamie

L’injection de FRAGMIN à des doses allant jusqu’à 10 000 UI (anti-Xa) administrées par voie

s.-c. au moyen d’une dose unique ou de deux doses de 5000 UI, à 12 heures d’intervalle, à des

sujets en bonne santé, n’a pas modifié les tests d’agrégation plaquettaire, les tests de la

fibrinolyse et les tests globaux de coagulation, comme le temps de prothrombine, le temps de

thrombine et le TCA. L’administration par voie s.-c. de doses de 5000 UI de FRAGMIN, 2 fois

par jour, durant 7 jours consécutifs à des patients subissant une chirurgie abdominale n’a pas

modifié de façon marquée le TCA, le facteur plaquettaire 4 (FP4) ni la lipoprotéine-lipase.

L’activité spécifique de FRAGMIN correspond à celle de l’héparine non fractionnée (en ce qui

concerne l’activité anti-Xa), mais a moins d’effet sur le TCA. Dans le cas de FRAGMIN, seules

des doses élevées entraînent un allongement perceptible du TCA; la mesure du TCA ne peut

donc servir que d’indicateur de surdosage. Par ailleurs, l’activité anti-Xa plasmatique du produit

sert à en estimer l’effet coagulant et à en déterminer la posologie. La puissance de FRAGMIN

s’exprime en unités internationales (UI) anti-Xa.

L’activité spécifique de FRAGMIN sur le facteur Xa (par mesure de l’anti-facteur Xa en UI/mg)

est de 130, et son activité spécifique sur le facteur IIa (par mesure de l’anti-facteur IIa en UI/mg)

est de 58. Le rapport entre l’activité anti-Xa et l’activité anti-IIa de FRAGMIN est de 2,2 (celui

de l’héparine non fractionnée est de 1).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 27 de 60

La daltéparine sodique a un effet moins prononcé sur la fonction et l’adhésion des plaquettes que

l’héparine; par conséquent, son effet sur l’hémostase primaire est peu important.

L’héparinothérapie épuise les réserves en facteur plaquettaire 4 (FP 4), alors que l’effet de la

daltéparine sodique est bien moindre à cet égard. FRAGMIN est également associé à une

augmentation des acides gras libres et de l’activité de la lipoprotéine-lipase plasmatique moindre

que l’héparine. L’administration de FRAGMIN semble provoquer une hausse transitoire des

transaminases hépatiques au même degré que l’héparine. On n’a signalé qu’un seul cas où le taux

n’est pas revenu à la normale après l’interruption du traitement. Le taux s’est néanmoins

normalisé après 2 semaines.

Pharmacocinétique

Table 12. Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine sodique chez

l’adulte

C

max

T

max

T

1/2

(min)

ASC

0-∞

CL

Vd

120 UI/kg

i.v.

2,2 ± 0,3

UI/mL

s.o.

119 ± 17

392 ± 68,6

UI*min/mL

20,5 ± 2,5

mL/min

3,4 ± 0,5 L

120 UI/kg

s.-c.

0,6 ± 0,1

UI/mL

4 heures

228 ± 40

339 ± 49,5

UI*min /mL

s.o.

s.o.

Absorption : La biodisponibilité absolue de FRAGMIN mesurée par l’activité anti-facteur Xa

après son administration par voie s.-c. est de 87 ± 6 %. Comparativement à l’héparine,

FRAGMIN est bien absorbé après son administration s.-c. La concentration plasmatique de

daltéparine sodique à la suite de son administration s.-c. est facile à prévoir en raison du lien

direct entre la dose administrée et l’activité anti-facteur Xa dans le plasma. L’augmentation de la

dose de 2500 UI à 10 000 UI a entraîné une augmentation globale de l’ASC d’activité

anti-facteur Xa, qui était proportionnellement supérieure d’environ un tiers. En ce qui concerne

le schéma posologique biquotidien de FRAGMIN (100 UI/kg/12 heures), l’état d’équilibre est

atteint après 2 à 4 injections s.-c. (de 24 à 48 heures).

Distribution : Il a été établi que le volume de distribution de FRAGMIN équivaut à environ

3 litres (de 40 à 60 mL/kg).

Les études par radiomarquage chez l’animal ont démontré que la distribution de FRAGMIN est

semblable, que la dose soit administrée par voie i.v. ou s.-c.

Métabolisme : Après l’administration intraveineuse de doses de 40, de 60 et de 120 UI/kg, la

demi-vie plasmatique moyenne était de 2,1 ± 0,3 heure, de 2,3 ± 0,4 heure et de 2,0 ± 0,3 heure,

respectivement, c’est-à-dire qu’elle était 2 fois plus longue que celle de l’héparine. La demi-vie

après l’administration s.-c. de FRAGMIN à des doses de 2500, de 5000 et de 10 000 UI (anti-Xa)

était de 3,4, de 3,3 et de 3,9 heures, respectivement. Des demi-vies plasmatiques plus longues ont

été observées après l’administration d’injections s.-c., probablement à cause d’un retard

d’absorption.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 28 de 60

Excrétion : La daltéparine est excrétée principalement par les reins. Toutefois l’activité

biologique des fragments éliminés par voie rénale n’est pas bien caractérisée. Après 72 heures,

environ 70 % de la dose radiomarquée de FRAGMIN sont excrétés dans les urines, mais moins

de 5 % de l’activité anti-Xa sont décelés dans les urines. La clairance plasmatique moyenne de

l’activité anti-facteur Xa de la daltéparine chez des volontaires en bonne santé après

l’administration en bolus i.v. uniques de 120 UI/kg était de 20,5 ± 2,45 mL/min. La daltéparine

sodique, contrairement à l’héparine, ne s’élimine pas par un mécanisme saturable; la demi-vie

d’élimination est donc indépendante de la dose.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale : Chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique nécessitant

une hémodialyse, la demi-vie terminale moyenne de l’activité anti-Xa après une dose unique de

5000 UI de FRAGMIN par voie i.v. était de 5,7 ± 2,0 heures, ce qui est considérablement plus

long que les valeurs observées chez des volontaires en bonne santé; on peut donc s’attendre à une

accumulation plus importante chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION,

Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée).

Dans une étude de cohortes multicentrique et prospective menée sans insu (essai DIRECT)

auprès de patients atteints d’insuffisance rénale sévère, aiguë ou chronique, ou traités par dialyse,

se trouvant dans un état critique (clairance moyenne de la créatinine de 18,9 mL/min),

138 patients admissibles ont reçu au moins une dose de 5000 UI de daltéparine par voie sous-

cutanée 1 fois par jour à titre de thromboprophylaxie. La médiane de la durée du traitement par la

daltéparine a été de 7 jours. Deux fois par semaine, on a mesuré la concentration minimale

d’anti-Xa, 20 heures après l’administration de la dose, afin d’évaluer la bioaccumulation du

médicament (que l’on a définie comme correspondant à une concentration

d’anti-Xa > 0,40 UI/mL). Aucun patient (0 %; IC à 95 % : de 0 à 3,0) n’a présenté de

bioaccumulation pendant cette étude. Les concentrations maximales d’anti-Xa ont varié entre

0,29 UI/mL et 0,34 UI/mL, et les concentrations minimales ont été inférieures à la limite de

détection (< 0,06 UI/mL). Les concentrations maximales d’anti-Xa correspondaient aux

concentrations prophylactiques maximales d’anticoagulation de 0,20 à 0,40 UI/mL observées

chez d’autres patients hospitalisés pour une maladie ou une chirurgie

8,13

Femmes enceintes : Dans un essai prospectif (étude EThIG), 810 femmes enceintes ont été

assignées à l’une des trois stratégies posologiques décrites ci-après, en fonction de facteurs de

risque prédéfinis liés à leurs antécédents de thromboembolie veineuse et à leur degré de

thrombophilie. Les femmes à faible risque (groupe I) ont reçu 50 à 100 UI de daltéparine/kg/jour

pendant 14 jours, après l’accouchement. Les femmes à risque élevé (groupe II) ou très élevé

(groupe III) ont reçu de la daltéparine du début de l’étude jusqu’à 6 semaines après

l’accouchement (50 à 100 UI et 100 à 200 UI/kg/jour, respectivement). Une thromboembolie

veineuse symptomatique est survenue chez 5 femmes (0,6 %; IC à 95 % : de 0,2 à 1,5 %). Il n’y

a eu aucune manifestation dans le groupe I. Trois femmes du groupe II (2 avant l’accouchement

et 1, après) de même que 2 femmes du groupe III (après l’accouchement dans les 2 cas) ont

présenté une thromboembolie veineuse. Des hémorragies considérées comme graves sont

survenues à 24 reprises (3,0 %, IC à 95 % : de 1,9 à 4,4 %) chez 22 femmes (2,7 %, IC à 95 % :

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 29 de 60

de 1,8 à 4,2 %), mais aucune n’a été mortelle. On a observé une thrombocytopénie chez

18 femmes (2,2 %; IC à 95 % : de 1,4 à 3,6 %), sans que celle-ci ne présente les caractéristiques

cliniques ou microbiologiques de la thrombocytopénie provoquée par l’héparine

Enfants : Une étude prospective réalisée par Nohe et ses collaborateurs a évalué l’efficacité,

l’innocuité et le lien inversement proportionnel à l’âge de la dose de daltéparine nécessaire à

l’atteinte du seuil thérapeutique de l’activité anti-Xa plasmatique chez 48 enfants (du prématuré

né à 31 semaines à l’âge de 18 ans) atteints de thrombose artérielle ou veineuse

. Quatre heures

après l’administration de la dose, les concentrations d’anti-Xa ont été corrigées de 0,2 à

0,4 UI/mL pour la prophylaxie et de 0,4 à 1,0 UI/mL pour le traitement. La durée de ce dernier a

été de 3 à 6 mois. Dix des patients qui ont reçu la daltéparine (95 ± 52 UI/kg, 1 fois par jour par

voie s.-c.) en thromboprophylaxie n’ont pas subi d’accidents thromboemboliques. La dose

administrée pour le traitement antithrombotique était de 129 ± 43 UI/kg 1 fois par jour par voie

s.-c. Parmi les 23 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique

primaire, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 (30 %) d’entre eux et une

reperméabilisation partielle chez 7 autres (30 %); chez les 9 sujets (40 %) restants, il n’y a pas eu

de reperméabilisation. Chez les 8 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement

antithrombotique secondaire après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été soit

maintenue, soit améliorée. On n’a pas observé de reperméabilisation chez les 5 patients qui ont

reçu la daltéparine après l’échec de la thrombolyse. De légers saignements ont été signalés chez

2 des 48 enfants (4 %); ils se sont résorbés après réduction de la dose.

L’étude FRAG-A001-201 était un essai clinique sans insu, multicentrique, de phase II visant à

déterminer le schéma posologique biquotidien recommandé de daltéparine (administration s.-c. à

12 heures d’intervalle), en fonction de l’âge, pour atteindre les concentrations thérapeutiques

d’anti-Xa (de 0,5 à 1,0 UI/mL) 4 heures (± 1 h) après l’administration de la dose. En tout,

38 enfants atteints (n = 26) ou non (n = 12) de cancer ont reçu la daltéparine pendant un

maximum de 3 mois comme traitement et comme prophylaxie secondaire de la thromboembolie

veineuse, aux doses de départ définies pour 5 groupes d’âge (tableau 13). Chez tous les patients,

la dose a été modifiée à la hausse ou à la baisse par paliers de 25 UI/kg pour atteindre de 0,5 à

1,0 UI/mL pendant la période d’ajustement posologique de 7 jours. Au total, 26 patients ont

terminé l’étude et 12 ont arrêté prématurément le traitement (4, à cause d’effets indésirables,

3 ont refusé de poursuivre le traitement et 5 ont abandonné le traitement pour d’autres raisons).

À la fin de l’étude, 21 (61,8 %) patients ont obtenu une résolution de la thromboembolie

veineuse admissible; il y a eu une régression chez 7 (20,6 %) patients, 2 (5,9 %) patients ne

présentaient aucun changement, aucun cas d’aggravation n’a été observé et 4 (11,8 %) patients

n’ont fourni aucune donnée aux fins de cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a subi une

nouvelle thromboembolie veineuse au cours de l’étude. Aucun des patients n’a reçu un

traitement concomitant par des agonistes de la vitamine K.

Des données supplémentaires sur la dose de daltéparine nécessaire pour atteindre la

concentration thérapeutique d’anti-Xa ont été obtenues dans le cadre de l’étude Kids-DOTT et

d’une étude de la clinique Mayo; les recommandations posologiques étaient comparables. Les

doses médianes de daltéparine (UI/kg) nécessaires pour obtenir les concentrations thérapeutiques

d’anti-Xa par groupe d’âge sont présentées au tableau 13. Dans l’étude FRAG-A001-201, le

temps écoulé avant d’atteindre la concentration thérapeutique d’anti-Xa durant la période

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 30 de 60

d’ajustement posologique était d’environ 4 jours pour les patients âgés < 8 ans et de 2 jours pour

les patients âgés ≥ 8 ans.

Tableau 13. Doses médianes de daltéparine (UI/kg) associées aux concentrations

thérapeutiques d’anti-Xa (de 0,5 à 1,0 UI/mL) par groupe d’âge (N = 91)

Groupes d’âge

n

Dose médiane

a

(min.-max. en UI/kg)

de 2 semaines à ˂ 8 semaines

236,4 (de 133,0 à 307,9)

de ≥ 8 semaines à ˂ 2 ans

180,5 (de 104,8 à 272,7)

de ≥ 2 ans à ˂ 8 ans

135,0 (de 104,4 à 195,8)

de ≥ 8 ans à ˂ 12 ans

125,0 (de 123,8 à 160,3)

de ≥ 12 ans à ˂ 19 ans

115,8 (de 43,1 à 232,0)

a. Données groupées de l’étude FRAG-A001-201, de l’étude Kids-DOTT (J Thromb Haemost. 2014. 12:1822) et de

l’étude de la clinique Mayo (Thromb Res. 2015; 136:229). b. Les doses de départ étaient les suivantes : étude de la

clinique Mayo : 100 UI/kg 2 fois par jour ou 200 UI/kg 1 fois par jour / étude Kids-DOTT : patients âgés de 0 à

< 1 an : 150 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de 1 an à < 13 ans : 125 UI/kg 2 fois par jour; patients âgés de

13 ans à < 21 ans : 100 UI/kg 2 fois par jour / étude FRAG-A001-201 : patients âgés de 0 à < 8 semaines :

125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 semaines à < 2 ans : 150 UI/kg toutes les 12 heures; patients

âgés de ≥ 2 ans à < 8 ans : 125 UI/kg toutes les 12 heures; patients âgés de ≥ 8 ans à < 12 ans : 125 UI/kg toutes les

12 heures; patients âgés de ≥ 12 ans à < 19 ans : 100 UI/kg toutes les 12 heures.

Obésité : Dans une étude de cohortes prospective, 37 patients ayant un excès de poids ont été

répartis a priori en 3 catégories en fonction de leur surpoids (par rapport à leur poids idéal) : (A)

surpoids de 20 % ou moins (n = 13); (B) surpoids de 20 à 40 % (n = 14); et (C) surpoids de plus

de 40 % (n = 10). Tous les patients ayant une concentration sérique de créatinine < 150 µmol/L

ont reçu, 1 fois par jour pendant au moins 5 jours, une dose de 200 UI/kg de daltéparine sodique

calculée en fonction de leur poids réel, administrée par voie sous-cutanée, pour le traitement

d’une TVP ou d’une embolie pulmonaire. On a mesuré la concentration maximale d’anti-Xa 3 à

4 heures après l’injection du 3

jour et la concentration minimale d’anti-Xa immédiatement avant

l’injection des 3

et 5

jours. La dose quotidienne moyenne de daltéparine dans les groupes A, B

et C a été de 14 030 UI, 17 646 UI et 23 565 UI, respectivement. La concentration maximale

moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3

jour a été de 1,01 (0,20) UI/mL, de 0,97 (0,21) UI/mL et

de 1,12 (0,22) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. La concentration minimale

moyenne (É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3

jour a été de 0,12 (0,05) UI/mL, de 0,11 (0,03) UI/mL et

de 0,11 (0,03) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. Les concentrations minimales

d’anti-Xa mesurées le 5

jour ont été comparables. On n’a observé ni thromboembolie, ni

complication hémorragique pendant ce traitement par la daltéparine

Patients aux soins intensifs : On a comparé, lors d’une vaste étude multicentrique et

internationale avec répartition aléatoire

, l’effet thromboprophylactique de la daltéparine à

5000 UI 1 fois par jour à celui de l’héparine non fractionnée (HNF) à 5000 UI deux fois par jour

chez 3746 patients gravement malades ou devant subir une intervention chirurgicale ayant été

admis aux soins intensifs. Le paramètre d’évaluation principal était la survenue d’une thrombose

veineuse profonde (TVP) proximale de la jambe, diagnostiquée par échographie de compression

périodique. La durée médiane du traitement à l’étude a été de 7 jours dans les deux groupes. La

fréquence de TVP proximale s’est inscrite à 5,1 % sous daltéparine et à 5,8 % sous HNF. La

proportion de patients ayant subi une embolie pulmonaire a été de 1,3 % dans le groupe

daltéparine et de 2,3 % dans le groupe HNF. Les taux d’hémorragie majeure et de décès à

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 31 de 60

l’hôpital ont été de 5,5 % et de 22,1 % avec la daltéparine, comparativement à 5,6 % et à 24,5 %

avec l’HNF. Parmi ces paramètres, le seul dont le taux a différé de façon statistiquement

significative entre les deux groupes est l’embolie pulmonaire.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à la température ambiante, de 15 à 30 ºC.

La fiole à doses multiples de 25 000 UI/mL doit être utilisée dans les 2 semaines qui suivent sa

perforation initiale.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ne pas enlever les petites bulles d’air présentes dans la seringue préremplie avant de faire

l’injection.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

Solution pour injection à 10 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, 10 ampoules de 1 mL

Solution pour injection à 25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, fioles à doses multiples de 3,8 mL

Solution pour injection à 2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL, 10 seringues* à dose unique de

0,2 mL

Solution pour injection à 3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL, 10 seringues* à dose unique de

0,28 mL

Solution pour injection à 5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL, 10 seringues* à dose unique de

0,2 mL

Solution pour injection à 7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Solution pour injection à 10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Solution pour injection à 12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Solution pour injection à 15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Solution pour injection à 16 500 UI (anti-facteur Xa)/0,66 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Solution pour injection à 18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL, seringues* à dose unique,

emballages de 5

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 32 de 60

* Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille : cylindre de verre transparent, aiguille en

acier inoxydable (calibre 27; 0,5 po) et protecteur d’aiguille installé lors de l’assemblage.

FRAGMIN peut s’administrer par voie s.-c. ou i.v.

Composition

Tableau 14. Solution pour injection : 1 mL

Daltéparine sodique

(héparine sodique de bas poids moléculaire)

Ampoule

10 000 UI

(anti-Xa)

Fiole à doses

multiples

25 000 UI

(anti-Xa)

Chlorure de sodium*

Au besoin

--

Alcool benzylique

--

14 mg

Acide chlorhydrique

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Hydroxyde de sodium

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Eau pour injection

Ajout de 1 mL

Ajout de 1 mL

* L’hypotonie est ajustée à l’aide de chlorure de sodium. La quantité est calculée en fonction

du résultat du rapport osmolalité/activité anti-facteur Xa

Tableau 15. Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille

Daltéparine

sodique

2500

UI/0,2 mL

3500

UI/0,28 mL

5000

UI/0,2 mL

7500

UI/0,3 mL

10 000

UI/0,4 mL

12 500

UI/0,5 mL

15 000

UI/0,6 mL

16 500

UI/0,66 mL

18 000

UI/0,72 mL

HBPM*

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

anti-facteur

Chlorure de

sodium**

au besoin

0 à 2,7 mg

Acide

chlor-

hydrique

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

Hydroxyde

de sodium

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

ajustement

du pH

Eau pour

injection

ajout de

0,2 mL

ajout de

0,28 mL

ajout de

0,2 mL

ajout de

0,3 mL

ajout de

0,4 mL

ajout de

0,5 mL

ajout de

0,6 mL

ajout de

0,66 mL

ajout de

0,72 mL

* Héparine sodique de bas poids moléculaire

** L’hypotonie est ajustée à l’aide de chlorure de sodium. La quantité est calculée en fonction du résultat du rapport osmolalité/activité anti-

facteur Xa.

Puissance : La puissance est exprimée en unités internationales (UI) anti-Xa. Une unité (anti-Xa)

de daltéparine sodique d’un poids moléculaire moyen de 6000 daltons correspond à l’activité de

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 33 de 60

1 unité du premier étalon international de l’HBPM en ce qui a trait à l’inhibition du facteur de

coagulation Xa dans le plasma au moyen du substrat peptidique chromogène S-2765

-benzyloxycarbonyl-D-argynil-glycyl-arginine-pNA2HCl).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 34 de 60

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : daltéparine sodique

Nom chimique :

Sel sodique d’une héparine dépolymérisée obtenue par dégradation, par de l’acide nitreux, de

l’héparine extraite de la muqueuse intestinale de porc. La majorité des composantes présentent, à

l’extrémité non réductrice de leur chaîne, une structure acide 2-O-sulfo-α-L-ido-pyrano-

suronique et, à l’extrémité réductrice, une structure 6-O-sulfo-2,5-anhydro-D-mannitol. Le degré

de sulfatation est de 2 à 2,5 par unité disaccharidique (teneur en soufre d’environ 11 %).

Formule moléculaire et masse moléculaire :

FRAGMIN se compose de chaînes polysaccharidiques sulfatées qui sont fortement acides et dont

le poids moléculaire moyen est de 6000 daltons; le poids moléculaire d’environ 90 % des chaînes

se situe entre 2000 et 9000.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre blanche ou jaunâtre

La daltéparine sodique est soluble dans l’eau.

pH (solution à 1 % p/p) : 5,0 à 7,5

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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ESSAIS CLINIQUES

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Tableau 16. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 1

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-max.)

Sexe

Étude

unicentrique

à double insu

visant à

comparer

FRAGMIN à

l’héparine

Patients devant

subir une

arthroplastie de la

hanche

FRAGMIN, 5000 UI 1 f.p.j.,

par voie s.-c., à compter de la

veille de la chirurgie, ou

Héparine, 5000 UI 3 f.p.j.,

par voie s.-c., à compter du

matin de la chirurgie

Dans les 2 groupes, le

traitement s’est poursuivi

durant une période pouvant

aller jusqu’à 9 jours après

l’intervention.

140 patients

admis,

139 traités

136 patients ont

subi une

intervention, soit

67 sous

FRAGMIN et

69 sous héparine

69 ans

(42-87)

58,8 %

femmes

Résultats de l’étude 1

D’après l’analyse selon l’intention de traiter, la fréquence de la TVP proximale était

significativement moins élevée chez les patients traités par FRAGMIN (daltéparine sodique

injectable) que chez les patients sous héparine (6/67 vs 18/69; p = 0,012). Par ailleurs, la

fréquence d’embolie pulmonaire dépistée par scintigraphie pulmonaire était aussi

significativement moins élevée dans le groupe FRAGMIN (9/67 vs 19/69; p = 0,032).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Tableau 17. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 2

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie d’administration

et durée du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-

max.)

Sexe

Étude

multicentrique

à double insu

avec répartition

aléatoire :

administration

après

l’intervention

Comparaison

entre

FRAGMIN et

la warfarine

Patients ayant

subi une

arthroplastie

de la hanche

3 groupes de traitement :

1) FRAGMIN, 2500 UI, par voie

s.-c., commençant dans les 2 h

précédant l’intervention, puis

FRAGMIN, 2500 UI, par voie s.-c.,

au moins 4 h (6,6 ± 2,3 h) après

l’intervention. Ensuite, 5000 UI,

1 f.p.j., par voie s.-c., le 1

jour

après l’intervention.

2) FRAGMIN, 2500 UI, par voie

s.-c., au moins 4 h (6,6 ± 2,4 h)

après l’intervention seulement. Puis,

5000 UI, 1 f.p.j., par voie s.-c., le

jour après l’intervention.

3) Warfarine sodique la veille de

l’intervention, puis administration

quotidienne à une dose permettant

d’atteindre un RIN entre 2,0 et 3,0.

Dans tous les groupes, le traitement

s’est poursuivi durant 4 à 8 jours

après l’intervention; les patients ont

ensuite subi une phlébographie

bilatérale.

1501 patients

admis,

1472 traités

1) 496 (1

dose

de FRAGMIN

reçue avant

l’intervention)

2) 487 (1

dose

de FRAGMIN

reçue après

l’intervention)

3) 489 sous

warfarine

sodique

94,4 % de race

blanche

63 ans

(18-91)

51,8 %

femmes

Résultats de l’étude 2

Parmi ceux dont le phlébogramme était interprétable, la fréquence de thrombose veineuse

profonde (toutes formes confondues) chez les patients ayant reçu FRAGMIN avant ou après

l’intervention chirurgicale, ou la warfarine, s’est établie à 36 cas (10,7 %) sur 337, 44 cas

(13,1 %) sur 336 et 81 cas (24 %) sur 338, respectivement (p < 0,001 pour FRAGMIN

[administré avant ou après l’intervention] vs la warfarine; pour la TVP proximale, les valeurs se

sont établies comme suit : 3 cas (0,8 %) sur 354, 3 cas (0,8 %) sur 358 et 11 cas (3,0 %) sur 363

(p = 0,04 et p = 0,03, respectivement, pour FRAGMIN administré avant et après l’intervention,

vs la warfarine).

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 37 de 60

Tableau 18. Aspects démographiques et méthodologiques des études 3 et 4

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-max.)

Sexe

2 essais

cliniques

comparatifs

menés à

double insu

avec

répartition

aléatoire

Patients devant

subir une chirurgie

abdominale majeure

Les patients à risque

sont âgés de plus de

40 ans, sont obèses,

doivent subir une

intervention durant

plus de 30 minutes

sous anesthésie

générale ou

présentent d’autres

facteurs de risque

tels qu’un cancer ou

des antécédents de

thrombose veineuse

profonde ou

d’embolie

pulmonaire

FRAGMIN, 1 f.p.j.,

voie s.-c.,

commençant avant

l’intervention et se

poursuivant durant 5

à 10 jours après

l’intervention

Étude 3

204 patients traités :

102 sous

FRAGMIN,

102 sous placebo

64 ans

(40-98)

54,9 %

femmes

Étude 4

391 patients traités :

195 sous

FRAGMIN,

196 sous héparine

59 ans

(30-88)

51,9 %

femmes

Résultats des études 3 et 4

FRAGMIN a réduit le risque de thrombose veineuse profonde chez les patients exposés à des

complications thromboemboliques. Comme le montrent les tableaux ci-dessous, FRAGMIN,

administré à raison de 2500 UI, s’est révélé supérieur au placebo et semblable à l’héparine pour

ce qui est de réduire le risque de thrombose veineuse profonde.

Tableau 19. Efficacité de FRAGMIN utilisé en prophylaxie de la thrombose veineuse

profonde après une chirurgie abdominale

Indication

Schéma posologique

FRAGMIN

2500 UI, 1 f.p.j., voie

s.-c.

Placebo

1 f.p.j., voie s.-c.

Ensemble des patients traités ayant subi une chirurgie

abdominale

Échec du traitement chez les patients évaluables

Nombre total de manifestations thromboemboliques

4/91 (4,4 %)

16/91 (17,6 %)

TVP proximale

5/91 (5,5 %)

TVP distale

4/91 (4,4 %)

11/91 (12,1 %)

Embolie pulmonaire

2/91 (2,2 %)

p = 0,008

Les 2 patients ont également présenté une thrombose veineuse profonde, 1 proximale et 1 distale.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 38 de 60

Tableau 20. Efficacité de FRAGMIN utilisé en prophylaxie de la thrombose veineuse

profonde après une chirurgie abdominale

Indication

Schéma posologique

FRAGMIN

2500 UI, 1 f.p.j., voie

s.-c.

Héparine

5000 UI, 2 f.p.j., voie

s.-c.

Ensemble des patients traités ayant subi une chirurgie

abdominale

Échec du traitement chez les patients évaluables

Nombre total de manifestations thromboemboliques

7/178 (3,9 %)

7/174 (4,0 %)

TVP proximale

3/178 (1,7 %)

4/174 (2,3 %)

TVP distale

3/178 (1,7 %)

3/174 (1,7 %)

Embolie pulmonaire

1/178 (0,6 %)

p = 0,74

Une étude publiée a comparé un traitement de 28 jours par FRAGMIN à un traitement de 7 jours

administré à la suite d’une chirurgie abdominale majeure. Au total, 590 patients y ont pris part;

427 d’entre eux ont été répartis aléatoirement et ont reçu le traitement à l’étude pendant au moins

une journée, et 343 ont atteint un critère d’évaluation. La thromboembolie veineuse confirmée

objectivement entre le 7

et le 28

jour après l’intervention constituait le principal critère

d’évaluation de l’efficacité. Le 28

jour, tous les patients ont subi une phlébographie bilatérale.

L’incidence cumulative de thromboembolie veineuse a été de 16,3 % (29/178 patients) avec le

traitement de 7 jours par FRAGMIN et de 7,3 % (12/165) avec le traitement de 28 jours par

FRAGMIN.

Le nombre d’accidents hémorragiques n’a pas augmenté avec la prolongation du traitement : 4

des 222 patients (1,8 %) du groupe sous thromboprophylaxie de courte durée et un seul des

205 patients (0,5 %) recevant la thromboprophylaxie prolongée ont présenté une hémorragie

majeure.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 39 de 60

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP)

Tableau 21. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 1

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie d’administration

et durée du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge

moyen

Sexe

Étude

comparative

à double

insu avec

répartition

aléatoire

Thrombose

veineuse profonde

confirmée par

phlébographie

Administration par voie s.-c. toutes

les 12 heures, durant au moins

5 jours

Dose initiale réglée en vue

d’atteindre un taux d’anti-

facteur Xa de 0,5 à 0,8 UI/mL,

réglage le 2

jour ou plus tard selon

l’activité anti-Xa plasmatique

FRAGMIN : dose initiale moyenne

de 87 UI/kg; dose réglée de

90 UI/kg (c.-à-d. 4000 à

10 000 UI)

Héparine : dose initiale moyenne

de 170 UI/kg; dose réglée de

219 UI/kg (c.-à-d. 8000 à

20 000 UI)

Le traitement par la warfarine a été

amorcé le jour de l’admission à

l’étude.

54 patients

28 sous

FRAGMIN,

26 sous

héparine

61,5 ans

57,4 %

d’hommes

Résultats de l’étude 1

Utilisés dans le traitement de la thrombose veineuse profonde, FRAGMIN et l’héparine

administrés par voie s.-c. se sont révélés aussi sûrs et efficaces l’un que l’autre. Les réglages

posologiques ont été plus nombreux dans le groupe héparine. La douleur à la jambe est disparue

plus rapidement chez les patients traités par FRAGMIN.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

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Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la

récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Tableau 22. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie d’administration

et durée du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge

médian

Sexe

Étude

comparative

avec agent

actif, sans

insu, avec

répartition

aléatoire et

groupe

parallèle,

menée dans

48 centres

Patients cancéreux

atteints de

thrombose

veineuse profonde

et/ou d’embolie

pulmonaire

nouvellement

diagnostiquées et

confirmées par un

examen objectif

FRAGMIN : 6 mois – (200 UI/kg,

voie s.-c., 1 f.p.j. durant 1 mois,

puis environ 150 UI/kg, voie s.-c.,

1 f.p.j. durant 5 mois)

FRAGMIN : administration durant

au moins 5 jours à raison de

200 UI/kg, 1 f.p.j., par voie s.-c. et

anticoagulothérapie orale

simultanée (dérivés

coumariniques) à l’aide d’un

antagoniste de la vitamine K.

L’anticoagulothérapie a été

maintenue durant 6 mois et réglée

en vue d’atteindre un RIN entre 2,0

et 3,0.

676 patients

FRAGMIN :

338 (53,3 %

ont participé

jusqu’à la fin)

Anticoagulo-

thérapie orale :

339 (48,7 %

ont participé

jusqu’à la fin)

64 ans

51,5 %

femmes

Résultats de l’étude

Au total, 27 patients (8,0 %) du groupe expérimental et 53 patients (15,7 %) du groupe témoin

ont présenté à au moins une occasion une thrombose veineuse profonde symptomatique et/ou

une embolie pulmonaire confirmées au cours de la période d’étude de 6 mois. Au sein de la

population en intention de traiter, on a obtenu au chapitre de la principale comparaison – soit la

probabilité cumulative d’une première récurrence de thrombose veineuse profonde au cours de la

période d’étude de 6 mois – un résultat hautement significatif sur le plan statistique (test

logarithmique par rang bilatéral, p = 0,0017) en faveur du schéma expérimental. La probabilité

cumulative estimée de récurrence après 6 mois a diminué, passant de 0,172 (groupe témoin) à

0,087 (groupe expérimental), ce qui témoigne d’une réduction de 52 % du risque relatif de

thromboembolie veineuse (RR = 0,48; IC à 95 % , de 0,30 à 0,77; test de vraisemblance,

p = 0,0016).

Cardiopathies ischémiques instables, c’est-à-dire angine instable et infarctus du myocarde

sans onde Q

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 41 de 60

Tableau 23. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 1

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-max.)

Sexe

Étude

comparative

avec

placebo, à

double insu,

avec

répartition

aléatoire

Patients ayant

présenté récemment

une angine instable

avec modifications

à l’ECG ou un

infarctus du

myocarde sans

onde Q

L’angine instable a

été définie comme

étant strictement

une angine

accompagnée de

modifications à

l’ECG

FRAGMIN : 120 UI/kg,

toutes les 12 h, voie s.-c.

Placebo : toutes les 12 h;

voie s.-c.

En l’absence de contre-

indication : administration

concomitante d’aspirine

(75 mg, 1 f.p.j.) et de

bêtabloquants

Le traitement a été amorcé

dans les 72 h ayant suivi la

manifestation (dans les

24 h, dans la majorité des

cas) et s’est poursuivi

durant 5 à 8 jours

1506 patients

admis et traités

746 sous

FRAGMIN; 760

sous placebo

99,7 % de race

blanche

68 ans

(40-90)

63,9 %

d’hommes

Résultats de l’étude 1 : La fréquence globale des 2 manifestations constituant le paramètre

principal, soit la mort ou l’infarctus du myocarde, était moins élevée pour FRAGMIN que pour

le placebo 6 jours après le début du traitement. Ces résultats ont été observés dans le cadre d’une

analyse réunissant tous les patients ayant fait l’objet de la répartition aléatoire et d’un traitement.

La fréquence globale des manifestations représentant le paramètre secondaire (mort, infarctus du

myocarde, administration i.v. d’héparine ou de nitroglycérine et revascularisation) était

également moins élevée dans le groupe FRAGMIN que dans le groupe placebo (voir le tableau

ci-dessous).

Tableau 24. Efficacité de FRAGMIN utilisé en prophylaxie des complications ischémiques

en présence d’une angine instable ou d’un infarctus du myocarde sans onde Q

Indication

Schéma posologique

FRAGMIN

120 UI/kg, toutes les

12 h, voie s.-c.

Placebo

toutes les 12 heures,

voie s.-c.

Tous les patients présentant une angine instable ou un

infarctus du myocarde sans onde Q ayant été traités

Paramètre principal, évaluation le 6

jour

Mort, infarctus du myocarde

13/741 (1,8 %)

36/757 (4,8 %)

Paramètre secondaire, évaluation le 6

jour

Mort, infarctus du myocarde, administration i.v.

d’héparine ou de nitroglycérine, revascularisation

59/739 (8,0 %)

106/756 (14,0 %)

p = 0,001

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 42 de 60

Tableau 25. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 2

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-max.)

Sexe

Essai

comparatif

avec

répartition

aléatoire

visant à

évaluer le

traitement

prolongé par

FRAGMIN

Patients ayant

présenté récemment

une angine instable

avec modifications

à l’ECG ou un

infarctus du

myocarde sans

onde Q

FRAGMIN : 120 UI/kg,

toutes les 12 h, voie s.-c., ou

Héparine : dose adaptée en

fonction du temps de

céphaline activée

En l’absence de contre-

indication : administration

concomitante d’aspirine (de

100 à 165 mg par jour)

La durée du traitement a été

de 1 semaine (de 5 à

8 jours)

1499 patients

admis;

1482 patients

traités

751 sous

FRAGMIN;

731 sous

héparine

96,0 % de race

blanche

64 ans

(25-92)

64,2 %

d’hommes

Résultats de l’étude 2 : La fréquence des 3 manifestations composant le paramètre d’évaluation,

soit la mort, l’infarctus du myocarde ou l’angine récurrente, au cours de ce traitement de

1 semaine (de 5 à 8 jours) s’est établie à 9,3 % pour FRAGMIN et à 7,6 % pour l’héparine

(p = 0,323).

Réduction de la thrombose veineuse profonde chez des patients hospitalisés présentant une

mobilité sévèrement réduite au cours d’une affection aiguë

Tableau 26. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude

Protocole

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(min.-max.)

Sexe

Essai

comparatif

avec placebo,

multicentrique,

à double insu,

avec

répartition

aléatoire

Thrombose

veineuse profonde

chez des patients

hospitalisés

présentant une

mobilité sévèrement

réduite

FRAGMIN : 5000 UI

ou placebo, voie s.-c.,

1 f.p.j., du 1

jour de l’étude

3681 patients admis

et traités

1848 sous

FRAGMIN;

1833 sous placebo

92,1 % de race

blanche

69 ans

(26-99)

51,9 % de

femmes

Résultats de l’étude : Le paramètre d’efficacité principal a été défini comme étant la survenue

d’au moins une de ces manifestations entre le 1

et le 21

jour de l’étude : thrombose veineuse

profonde proximale asymptomatique (diagnostiquée à l’aide d’une échographie de compression),

thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée, embolie pulmonaire confirmée ou mort

subite. Le paramètre principal a été évalué le 21

jour, et le suivi s’est poursuivi dans certains cas

jusqu’à 90 jours. Ces patients étaient âgés d’au moins 40 ans et présentaient un trouble médical

aigu pour lequel on prévoyait un séjour à l’hôpital d’au moins 4 jours; ils étaient immobilisés

depuis 3 jours ou moins et alités durant la période d’éveil.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 43 de 60

L’étude réunissait des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA),

d’insuffisance respiratoire aiguë ne nécessitant pas de soutien ventilatoire et les affections aiguës

suivantes accompagnées d’au moins un autre facteur de risque survenant chez > 1 % des patients

traités : infection aiguë (à l’exception du choc septique), trouble rhumatismal aigu, douleur

lombaire ou sciatique aiguë, tassement vertébral ou arthrite aiguë des membres inférieurs. Les

facteurs de risque sont l’âge supérieur à 75 ans, le cancer, des antécédents de thrombose veineuse

profonde ou d’embolie pulmonaire, l’obésité et l’insuffisance veineuse chronique.

Administré à raison de 5000 UI 1 f.p.j., par voie s.-c., FRAGMIN a significativement réduit la

fréquence des manifestations thromboemboliques, dont la thrombose veineuse profonde avérée,

au 21

jour (voir le tableau ci-dessous). L’effet prophylactique s’est maintenu jusqu’au 90

jour.

On n’a pas démontré de baisse de la mortalité attribuable à des manifestations ou à des

complications thromboemboliques.

Tableau 27. Efficacité de FRAGMIN quant à la réduction de la thrombose veineuse

profonde chez des patients hospitalisés présentant une mobilité sévèrement réduite au

cours d’une affection aiguë

Daltéparine, n/N (%)

Placebo, n/N (%)

RR (IC à 95 %)

Paramètre principal (21

jour)

Thromboembolie veineuse et mort

subite

42/1518 (2,77)

73/1473 (4,96)

0,55 (0,38-0,80)

Mort subite

5/1829 (0,27)

3/1807 (0,17)

1,65 (…)

Embolie pulmonaire, fatale

0/1829 (0,00)

2/1807 (0,11)

0,00 (…)

Embolie pulmonaire,

symptomatique

5/1759 (0,28)

4/1740 (0,23)

1,22 (…)

Thrombose veineuse profonde :

3/1759 (0,17)

4/1739 (0,23)

0,74 (…)

distale, symptomatique

Thrombose veineuse profonde :

2/1759 (0,11)

7/1739 (0,40)

0,28 (…)

proximale, symptomatique

Thrombose veineuse profonde :

27/1507 (1,79)

53/1453 (3,65)

0,48 (0,31-0,77)

proximale, asymptomatique

Paramètre secondaire au 14

jour

Mortalité toutes causes confondues

8/1846 (0,43)

7/1831 (0,38)

1,13 (0,41-3,12)

Paramètre secondaire au 21

jour

Thrombose veineuse profonde :

32/1508 (2,12)

64/1464 (4,37)

0,49 (0,32-0,74)

proximale et symptomatique

distale

Mortalité toutes causes confondues

43/1829 (2,35)

42/1807 (2,32)

1,01 (0,66-1,54)

Paramètre secondaire au 90

jour

Thromboembolie veineuse

symptomatique

15/1615 (0,93)

21/1583 (1,33)

0,70 (0,36-1,35)

(toutes thrombose veineuse

profonde et embolie pulmonaire)

Toute embolie pulmonaire

symptomatique

5/1615 (0,31)

6/1583 (0,38)

0,82 (0,25-2,67)

Toute thrombose veineuse

profonde symptomatique

10/1614 (0,62)

15/1579 (0,95)

0,65 (0,29-1,45)

Mortalité toutes causes confondues

107/1747 (6,12)

103/1715 (6,01)

1,02 (0,78-1,33)

RR : risque relatif. On n’a retenu que 1 seule manifestation par patient (la plus sévère).

Des intervalles de confiance à 95 % n’ont pas été produits si moins de 5 patients de l’un ou l’autre groupe de

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 44 de 60

traitement ont subi une manifestation.

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Prévention de la coagulation dans le système extracorporel au cours de l’hémodialyse et de

l’hémofiltration

Tableau 28. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 1

Plan de l’essai

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge

moyen

Sexe

Étude de

longue durée

comparant

FRAGMIN à

l’héparine

durant l’hémo-

dialyse (HD)/

l’hémo-

filtration (HF)

chronique

Étude

comparative

multicentrique

réalisée sans

insu après

répartition

aléatoire des

patients

Patients

nouvellement

sous

hémodialyse ou

hémofiltration

pour cause

d’insuffisance

rénale

terminale, sans

trouble

hémorragique

connu

Aucun n’avait

été sous dialyse

auparavant

Aucun n’avait

reçu d’héparine

au cours des

3 mois

précédant

l’admission à

l’étude

Traitement de 12 mois

Doses ajustées en cours d’étude

pour maintenir l’activité

anti-Xa entre 0,4 et 1,2 U/mL

FRAGMIN :

Bolus initial moyen (1

mois)

de 33,3 ± 12,7 U/kg; perfusion

continue de 12,0 ± 4,0 U/kg/h

Bolus final moyen (12

mois)

de 36,8 ± 17,3 U/kg; perfusion

continue de 12,2 ± 5,0 U/kg/h

Héparine :

Bolus initial moyen de

60,4 ± 24,4 U/kg; perfusion

continue 17,4 ± 5,9 U/kg/h

Bolus final moyen de

58,3 ± 26,3 U/kg; perfusion

continue de 16,6 ± 6,7 U/kg/h

70 patients

FRAGMIN

(n = 35 :

29 sous HD +

6 sous HF)

Héparine

(n = 35 :

29 sous HD +

6 sous HF)

52,8

57,1 %

d’hommes

Résultats de l’étude 1 : Lors de cette étude, 10 242 séances d’hémodialyse/hémofiltration ont

été effectuées. Sur le plan de l’efficacité, les taux d’incidence de coagulation dans le filtre et le

circuit extracorporel ont été de 1,59 % (80 sur 5045) et de 1,33 % (69 sur 5197) avec FRAGMIN

et l’héparine non fractionnée, respectivement. Quant à l’innocuité, aucune complication

hémorragique n’a été signalée. Cependant, parmi les 35 patients (19 femmes et 16 hommes) qui

ont dû recevoir un concentré de globules rouges (Hb < 6,5 g/dL), les taux d’incidence relatifs au

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 45 de 60

besoin en concentré ont été de 2,71 % (76 sur 2808) et de 3,85 % (88 sur 2288) avec FRAGMIN

et l’héparine non fractionnée, respectivement.

Des échantillons sanguins prélevés les 1

et 12

mois n’ont fait ressortir aucune

différence entre les deux groupes quant au taux plasmatique d’anti-facteur Xa, ni de variation de

ce taux au sein de chaque groupe au cours des 12 mois du traitement.

L’activité moyenne du facteur VIII a augmenté après 12 mois dans le groupe héparine, tandis

qu’elle est demeurée inchangée dans le groupe FRAGMIN. En parallèle, on a observé une baisse

du taux prédialytique de monomères de fibrine après 6 et 12 mois dans le groupe FRAGMIN,

tandis qu’aucun changement n’a été noté dans le groupe héparine. Enfin, une hausse de la

triglycéridémie a été constatée sous héparine, mais pas sous FRAGMIN.

Tableau 29. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 2

Plan de l’essai

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

Participants

à l’étude

(n = nombre)

Âge

moyen

Sexe

1) Étude

multicentrique

croisée de

longue durée

menée sans

insu

Insuffisance

rénale

chronique au

stade terminal

Administration de FRAGMIN

pendant 6 mois, puis d’héparine

pendant 6 mois

Hémodialyse (HD) ou

hémofiltration (HF) :

3 fois/semaine

séances de 4,5 à 5 h

FRAGMIN : bolus initial

moyen de 24,3 U/kg; perfusion

continue de 9,8 U/kg/h

Héparine : bolus initial moyen

de 50,1 U/kg; perfusion

continue de 16,1 U/kg/h

26 patients

(20 sous HD,

6 sous HF)

62 ans

57,7 %

femmes

2) Étude non

comparative

menée sans

insu

Insuffisance

rénale aiguë,

risque

d’hémorragie

FRAGMIN : bolus initial

moyen de 12,6 U/kg, puis

perfusion continue de

5,8 U/kg/h

Évaluation de 50 séances de

dialyse

16 patients

(11 sous HD,

6 sous HF)

55 ans

56,3 %

femmes

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 46 de 60

Résultats de l’étude 2

Étude de longue durée : Lors d’environ 4000 séances de dialyse réalisées sur 6+6 mois,

l’administration d’une dose de FRAGMIN équivalant à environ 2/3 de celle de l’héparine a

donné lieu à une activité antithrombotique comparable (femmes : 26 séances; hommes :

20 séances); aucune complication hémorragique n’a été observée. Le temps de céphaline activée

(TCA) et le temps de thrombine n’ont été qu’un peu plus élevés (de 5 à 8 s) dans le groupe

recevant FRAGMIN que dans le groupe recevant l’héparine (TCA : 90-120 s; temps de

thrombine : 230-260 s). Les taux élevés de facteur VIII et de monomères de fibrine observés

sous héparine ont baissé lors du traitement par FRAGMIN, pour monter à nouveau sous

héparine. Par ailleurs, aucun signe d’accumulation d’anti-facteur Xa dans le plasma n’a été

relevé après 6 mois de traitement.

Insuffisance rénale aiguë, risque d’hémorragie : L’efficacité et l’innocuité de FRAGMIN ont été

démontrées lors de 50 séances de dialyse effectuées dans cette population. Seule une petite

quantité de matériel thrombotique a été trouvée lors de 5 séances de dialyse (surtout lors de

séances d’hémodialyse à aiguille unique). Aucun saignement cliniquement significatif n’est

survenu.

Tableau 30. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 3 :

Plan de l’essai

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

Participants

à l’étude

(n = nombre)

Âge

moyen

Sexe

Étude croisée

à répartition

aléatoire

Insuffisance

rénale

chronique

Patients

hémodialysés

depuis au moins

4 mois (séances

de 3 à 4 h,

3 fois/semaine)

avant

l’admission à

l’étude

Porteurs d’une

fistule

artérioveineuse

seulement

Administration de FRAGMIN

en bolus unique de 5000 UI au

début de la dialyse, dans le côté

artériel du dialyseur

Dose totale moyenne d’héparine

de 6500 UI, administrée en bolus

(de 2500 à 3500 UI) dans le côté

artériel au début de la dialyse,

puis perfusion i.v. continue

durant la dialyse

Durée de l’étude :

1 séance d’HD sous héparine,

puis 1 séance d’HD sous

FRAGMIN

Durée des séances d’HD : 3 à

11 patients

55 ans

45,4 %

femmes

Résultats de l’étude 3 : Il n’y a eu aucun signe de complication thromboembolique durant

l’étude. Aucune manifestation notable sur le plan clinique n’est survenue au cours des séances de

dialyse, exception faite d’une séance (faisant appel à l’héparine), où une hypotension sévère est

survenue. Les temps d’injection moyens ont été de 4,5 et de 4,7 minutes pour FRAGMIN et

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 47 de 60

l’héparine.

Insuffisance rénale chronique, sans autre risque connu d’hémorragie

Titre

A phase IIIb open-label study to optimize the single bolus dose of dalteparin sodium for the

prevention of clotting within the extracorporeal system during hemodialysis procedures for

subjects with chronic renal insufficiency (étude PARROT).

Tableau 31. Aspects démographiques et méthodologiques de l’étude 4 :

Plan de

l’essai

Diagnostic

Posologie, voie

d’administration et durée

Participants à

l’étude

(n = nombre)

Âge

moyen

Sexe

Étude menée

sans insu

auprès d’un

seul groupe

évaluant

l’administra-

tion de

FRAGMIN

selon un

nouveau

schéma

posologique

durant

l’hémodia-

lyse (HD)

Sujets atteints

d’insuffisance

rénale terminale

nécessitant 3 ou

4 séances d’HD par

semaine (durant

chacune au plus

4 heures) et n’ayant

aucun autre risque

connu d’hémorragie

Sujets ayant déjà été

dialysés sous

héparine non

fractionnée ou

héparine de bas

poids moléculaire

Accès vasculaires

autorisés : fistule

artérioveineuse,

greffe

artérioveineuse ou

cathéter

FRAGMIN : bolus unique

de 5000 UI dans le côté

artériel du dialyseur au

début de la dialyse

En fonction de l’issue de la

séance d’HD précédente et

de la survenue de

manifestations cliniques,

l’investigateur pouvait soit

maintenir la dose initiale

(5000 UI) tout au long de

l’étude, soit l’augmenter ou

la réduire par paliers de 500

ou de 1000 UI lors des

séances subséquentes d’HD

Critères d’ajustement de la

dose : coagulation de

grade 3 ou 4, saignement

léger durant une séance

d’HD ou entre deux

séances, allongement du

temps de compression du

point de ponction

(> 10 minutes) ou autre

manifestation clinique

Évaluation d’un maximum

de 20 séances d’HD

152 sujets admis

et traités

77,0 % de race

blanche

57,1 ans

(de 18 à

85 ans)

hommes

Résultats de l’étude 4 : Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était la proportion

moyenne de séances d’hémodialyse « réussies », c’est-à-dire achevées comme prévu, et non

arrêtées prématurément en raison d’une coagulation dans le circuit. La proportion moyenne de

séances réussies a été de 99,9 % (IC à 95 % : 99,7-100; 2774 sur 2776 séances évaluables; on a

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 48 de 60

exclu de l’analyse 50 séances lors desquelles l’effet de FRAGMIN n’avait pas pu être mesuré).

Aucune séance d’hémodialyse n’a dû être cessée prématurément pour cause de saignement.

Quant au paramètre secondaire, soit l’acceptabilité de la dose, l’estimation ponctuelle de la

proportion moyenne de séances d’hémodialyse où la dose s’est révélée acceptable a été de

89,8 % (IC à 95 % : 87,4-91,9; 2363 sur 2630 séances évaluables; on a exclu de l’analyse

196 séances lors desquelles l’acceptabilité de la dose n’avait pas pu être mesurée).

On a ajusté la dose de daltéparine chez 79 (52,3 %) des sujets qui avaient terminé une séance

d’hémodialyse, tandis que 72 de ces derniers (47,7 %) ont reçu la dose standard fixe de 5000 UI

par séance lors de toutes les séances d’hémodialyse.

Les principaux motifs d’ajustement de la dose ont été la survenue de coagulation de grade 3 ou 4

lors d’une séance d’hémodialyse antérieure (203/2797 sujets; 7,3 %), suivie d’un temps de

compression du point de ponction > 10 minutes lors d’une séance d’hémodialyse antérieure

(47/2797 sujets; 1,7 %).

Les taux d’anti-Xa ont été mesurés à trois reprises lors des 1

, 10

et 20

séances d’hémodialyse :

avant la séance, 2 heures après son amorce, puis à la fin de celle-ci. La plupart des sujets

n’affichaient pas d’accumulation sérique d’anti-Xa. Chez deux sujets seulement, ce taux était au-

dessus du seuil de < 0,4 UI/mL avant la 10

séance, mais il s’était normalisé à la 20

séance.

Les résultats de cette étude démontrent que l’administration de FRAGMIN selon un schéma

posologique souple dans le côté artériel du circuit extracorporel, lors de séances d’hémodialyse

pouvant durer jusqu’à 4 heures chez des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique, mais sans

autre risque connu d’hémorragie, est efficace et bien tolérée, et qu’un tel schéma permet de

pallier les éventuelles limites d’un schéma à dose fixe (5000 UI).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

On n’a déterminé aucune DL

dans les études sur la toxicité aiguë où l’on a administré des

doses létales uniques à des souris. Des doses de 100 000 UI/kg, administrées par voies i.v. et

s.-c., ont été tolérées. Les morts constatées ont été le résultat de complications hémorragiques au

point d’injection s.-c.

Toxicité à court terme

Chez les rats traités par de fortes doses administrées par voie s.-c., 1 fois par jour pendant 9 jours

consécutifs, une augmentation du nombre des plaquettes et un allongement du temps de

saignement ont été notés ainsi que des hématomes au point d’injection chez certains animaux aux

doses de 500 à 1000 UI/kg/jour. Aux doses plus élevées (5000 à 20 000 UI/kg/jour), le

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 49 de 60

saignement des hématomes au point d’injection pourrait se révéler mortel, et on a noté une

diminution du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre des globules rouges.

Toxicité à long terme

Chez des beagles, un traitement par des doses s.-c. de 250 à 1000 UI/kg/jour administrées

pendant 26 semaines n’a pas entraîné de modifications toxicologiques graves.

Une hypertrophie hépatique a été signalée chez certains chiens aux doses supérieures et, pour

l’héparine, à 250 UI/kg/jour, bien qu’on n’ait observé aucune modification histopathologique

significative du foie.

L’examen microradiographique et la détermination de la densité et de la teneur en cendres du

squelette des chiens ont révélé des différences significatives entre les groupes traités et les

groupes témoins. La daltéparine sodique exerce donc un effet ostéopénique faible. L’héparine a

un effet comparable.

On a administré de la daltéparine sodique 1 fois par jour par voie s.-c. à des rats Sprague

Dawley, à des doses de 250, 500 ou 1000 UI/kg/jour pendant 26 semaines. Vingt rats de chaque

sexe dans chaque groupe ont été tués à la fin de la période de traitement; les 10 rats restants de

chaque sexe dans chaque groupe ont été tués après une période sans traitement de 6 semaines.

On n’a observé aucun signe de toxicité générale; le seul élément notable a été la présence de

légères hémorragies réversibles, reliées à la dose, au point d’injection. On a observé une hausse

proportionnelle à la dose de l’activité plasmatique anti-facteur Xa, l’activité maximale ayant été

atteinte environ 1 heure après l’administration de la dose.

Dans le cadre d’une étude sur la toxicité des doses administrées par voie i.v. d’une durée de

52 semaines, des chiens beagles (5 mâles et 5 femelles/groupe) ont reçu de la daltéparine sodique

par voie i.v. à des doses de 300, 1000 ou 3000 UI/kg/jour pendant 52 semaines. À la fin de la

période de traitement, 4 chiens de chaque sexe dans chaque groupe ont été tués; les chiens

restants ont été tués après une période sans traitement de 5 semaines. La daltéparine sodique a

été bien tolérée par les chiens après des doses répétées allant jusqu’à 1000 UI/kg/jour

administrées par voie i.v. On a observé des hémorragies sous-cutanées au point d’injection,

proportionnelles à la dose, dans tous les groupes traités. Lors de l’administration de la dose la

plus élevée (3000 UI/kg/jour), on a noté une légère hausse du poids du foie chez les mâles, et une

baisse du rapport entre la quantité d’os cortical et la largeur de l’os chez les femelles.

Dans les groupes ayant reçu les doses intermédiaire et élevée, on a observé une baisse de

l’activité de la glutamate-oxaloacétate transaminase (GOT) sérique et une hausse du taux de

globulines chez les animaux des 2 sexes. Chez les mâles des groupes ayant reçu le médicament,

on a noté une augmentation de la kaliémie, de la cholestérolémie et de la phospholipidémie, une

baisse du taux de gammaglobulines et une hausse de la glycémie. Chez les femelles du groupe

ayant reçu la dose élevée, on a observé une baisse de la protéinémie totale et une augmentation

de la chlorémie.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 50 de 60

Aucune étude n’a révélé de toxicité organique. Aucune modification indésirable significative n’a

été constatée dans les études sur la toxicité à l’égard des fonctions de reproduction, et aucun effet

mutagène n’a été décelé.

Toxicologie chez l’humain : Sur le plan toxicologique, FRAGMIN (daltéparine sodique) affiche

un effet relié à la dose sur les hémorragies. Dans les études chez l’humain, cet effet se manifeste

par des effets secondaires hémorragiques allant d’incidents légers (hématome au point

d’injection, hématome de plaie, épistaxis, hématurie, ecchymose, pétéchies, hémorragie de la

muqueuse buccale, hémorragie vaginale, hémorragie anale) à des incidents plus graves. La

fréquence des hématomes au point d’injection est de 5 %; toutefois, les hémorragies plus

importantes sont rares.

FRAGMIN et l’héparine entraînent tous deux des hausses passagères semblables des

transaminases hépatiques. Des hausses asymptomatiques des transaminases (SGOT/ASAT et

SGPT/ALAT) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale des valeurs de référence

mesurées en laboratoire ont été signalées chez 1,7 % et 4,3 %, respectivement, des patients

durant le traitement par FRAGMIN. On n’a signalé qu’un seul cas où le taux n’est pas revenu à

la normale après l’interruption du traitement. Le taux s’est néanmoins normalisé après

2 semaines. Cela peut être le signe d’un effet clinique important sur le foie, mais dont

l’importance n’est pas tout à fait claire, car on sait que FRAGMIN se distribue moins dans le foie

que l’héparine.

On sait que les patients traités par l’héparine sont exposés à un risque d’ostéoporose après un

traitement prolongé à doses élevées. Un tel risque est inconnu pour FRAGMIN, mais pourrait

exister chez les patients recevant un traitement prolongé.

Cancérogénicité, mutagénicité et altération de la fertilité

FRAGMIN a été administré par voie intraveineuse à des rats et à des lapins lors de deux études

de tératologie. Dans les deux études, aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres

évalués dans les portées (grosseur moyenne des portées, perte d’embryons après l’implantation,

poids des portées, poids fœtal moyen et fréquence des malformations, des anomalies et des

variantes).

Lors de l’étude sur la fertilité et de l’étude en périnatalité, FRAGMIN a été administré par voie

sous-cutanée à des rats. Aucun effet indésirable n’a été observé quant au nombre

d’accouplements réussis ni au nombre ou au poids des rejetons. Aucun effet du traitement n’a été

observé non plus sur les paramètres évalués dans les portées, à savoir la grosseur des portées, la

mortalité des ratons, le poids des portées, le poids moyen des ratons, leur développement

jusqu’au sevrage et les résultats des autopsies des ratons.

Monographie de FRAGMIN (daltéparine sodique)

Page 51 de 60

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surgery:

multicenter randomized open-label study. J Thromb and Heamost 2006;4:2384-90.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

FRAGMIN

(daltéparine sodique injectable)

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la « monographie de produit » publiée par suite

de l’homologation de FRAGMIN pour la vente au

Canada, et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé

et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

au sujet de FRAGMIN. Pour toute question au sujet de

ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

FRAGMIN sert à prévenir la coagulation du sang lors d’une

chirurgie, à traiter la formation de caillots sanguins dans les

veines profondes, à traiter la formation de caillots

symptomatiques pour prévenir la récurrence des caillots chez

les patients atteints de cancer, à traiter les maladies

coronariennes instables, à prévenir la coagulation chez les

patients à risque présentant une mobilité réduite au cours

d’une affection aiguë et à prévenir la coagulation du sang

dans le matériel de dialyse et de filtration du sang utilisé en

cas d’insuffisance rénale aiguë ou de maladie rénale

chronique.

Les effets de ce médicament :

FRAGMIN est un type de médicament appelé héparine de

bas poids moléculaire. Il aide à prévenir la formation de

caillots sanguins ou à empêcher les caillots existants de

grossir. FRAGMIN agit en inactivant la thrombine, une

substance qui contribue à la coagulation sanguine dans

l’organisme.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Il faut avertir le médecin de tous les problèmes médicaux

graves que vous avez présentement ou avez déjà eus, car

cela pourrait avoir un effet sur l’action de FRAGMIN.

L’alcool benzylique pouvant pénétrer le placenta, la

préparation à 25 000 UI de FRAGMIN en fiole à doses

multiples de 3,8 mL, qui contient de l’alcool benzylique

comme agent de conservation

,

ne doit pas être utilisée chez

la femme enceinte. Les préparations contenant de l’alcool

benzylique doivent être utilisées avec prudence chez les

enfants.

Si vous avez déjà souffert ou souffrez présentement de l’une

des affections énumérées ci-dessous, il faut en informer

votre médecin avant de commencer le traitement :

allergie à FRAGMIN ou à l’un de ses composants ou à

d’autres héparines de bas poids moléculaire et/ou à

l’héparine;

saignement causé par un ulcère gastroduodénal aigu

(hémorragie ou ulcération de l’estomac ou de l’intestin);

antécédents d’hémorragie cérébrale (saignement dans le

cerveau ou faisant pression sur celui-ci);

trouble sévère de la coagulation sanguine (diathèse

hémorragique);

antécédents de thrombocytopénie (diminution du

nombre de plaquettes sanguines);

infection bactérienne du cœur (endocardite infectieuse);

hypertension artérielle (haute pression);

troubles de la rétine provoqués par le diabète ou un

saignement;

lésions et/ou interventions chirurgicales touchant le

système nerveux central, les yeux ou les oreilles;

toute autre maladie pouvant entraîner un risque accru de

saignement.

L’ingrédient médicinal :

Daltéparine sodique

Les ingrédients non médicinaux importants :

Les ingrédients non médicinaux contenus dans FRAGMIN

sont les suivants :

Ampoule : chlorure de sodium, acide

chlorhydrique/hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du

pH) et eau pour injection.

Fiole à doses multiples : alcool benzylique, acide

chlorhydrique/hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du

pH) et eau pour injection.

Seringue préremplie avec protecteur d’aiguille : chlorure

de sodium (2500 UI/0,2 mL et 3500 UI/0,28 mL seulement),

acide chlorhydrique/hydroxyde de sodium (pour

l’ajustement du pH) et eau pour injection. Le protecteur

d’aiguille en caoutchouc peut contenir du latex.

La présentation :

Solution

10 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, ampoule de 1 mL

25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, fiole à doses

multiples de 3,8 mL

Seringue préremplie avec protecteur d’aiguille

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL

5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL

7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL

10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL

12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL

15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL

16 500 UI (anti-facteur Xa)/0,66 mL

18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Il faut suivre attentivement les directives de votre

médecin ou de votre infirmière. Donnez-vous les

injections prescrites pendant la durée de traitement

indiquée par le médecin.

Pendant votre traitement par FRAGMIN, ne prenez

aucun autre médicament que ceux qui vous sont prescrits

par votre médecin.

Si vous consultez un autre médecin ou votre dentiste,

n’oubliez surtout pas de lui dire que vous suivez un

traitement par FRAGMIN.

FRAGMIN ne doit pas être administré par voie

intramusculaire.

Si l’un des cas suivants s’applique ou s’est déjà appliqué,

vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien

AVANT de prendre FRAGMIN :

port d’une valvule cardiaque artificielle;

maladie du cœur, y compris l’angine ou une crise

cardiaque récente;

prise de médicaments (tels que l’acide acétylsalicylique

[AAS] ou d’autres médicaments ayant pour effet de

réduire la coagulation sanguine, par exemple la

warfarine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens

[AINS, que l’on utilise pour traiter la douleur et/ou

l’inflammation musculaires ou articulaires]), y compris

les médicaments achetés sans ordonnance (voir

Interactions médicamenteuses);

troubles sanguins (tels que l’hémophilie);

problèmes de foie ou de rein;

hypersensibilité au latex (caoutchouc naturel).

Femmes enceintes ou qui allaitent : Si vous êtes enceinte

ou que vous allaitez, vous devez en avertir votre médecin

pour qu’il évalue les risques que pose le traitement pour

vous et votre enfant.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Certains médicaments peuvent intensifier l’effet

anticoagulant (éclaircissement du sang) de FRAGMIN. Il

importe donc d’informer votre médecin de tous les

médicaments que vous prenez actuellement, notamment :

l’acide acétylsalicylique (AAS);

les autres médicaments ayant pour effet de réduire la

coagulation sanguine, par exemple la warfarine ou les

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), que l’on

utilise pour traiter la douleur et/ou l’inflammation

musculaire ou articulaire;

les inhibiteurs de la fonction plaquettaire;

les médicaments achetés sans ordonnance.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

FRAGMIN n’est offert que sur ordonnance. Vous devez

utiliser FRAGMIN selon les directives de votre médecin. On

administre FRAGMIN en l’injectant sous la peau (par voie

sous-cutanée).

Lorsque la solution et le contenant le permettent, vous devez

faire un examen visuel de FRAGMIN pour vous assurer que

le produit est clair et exempt de particules, de précipité, de

coloration ou de fuite avant son administration. N’utilisez

pas ce produit si le mélange (la solution) est trouble, s’il a

changé de couleur, s’il contient des particules ou si le

contenant fuit.

À l’hôpital

Chirurgie générale

Le médecin ou l’infirmière vous donnera votre première

injection de FRAGMIN par voie sous-cutanée, de 1 à

2 heures avant l’opération pour prévenir les problèmes de

coagulation sanguine. Après l’opération, vous recevrez une

injection sous-cutanée tous les matins jusqu’à ce que vous

puissiez marcher, généralement pendant au moins 5 à

7 jours.

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque

Le médecin ou l’infirmière vous donnera votre première

injection de FRAGMIN par voie sous-cutanée le soir

précédant l’opération pour prévenir les problèmes de

coagulation sanguine. Après l’opération, vous recevrez une

injection sous-cutanée le soir même et une injection tous les

soirs par la suite jusqu’à ce que vous puissiez marcher.

Le médecin ou l’infirmière pourra aussi diviser la dose

initiale et vous donner votre première injection de

FRAGMIN par voie sous-cutanée de 1 à 2 heures avant

votre opération, suivie d’une autre dose après une période

d’au moins 4 heures après l’opération et d’au moins 8 heures

après la dose précédente. Chaque jour par la suite, vous

aurez une injection jusqu’à ce que vous puissiez marcher.

Chirurgie non urgente de la hanche

Le médecin ou l’infirmière vous donnera votre première

injection de FRAGMIN par voie sous-cutanée le soir

précédant la chirurgie afin d’éviter tout risque de

coagulation sanguine. Après l’opération, vous recevrez une

injection sous-cutanée le soir même et tous les soirs par la

suite jusqu’à ce que vous puissiez marcher.

Le médecin ou l’infirmière peut aussi vous administrer une

injection sous-cutanée de FRAGMIN de 1 à 2 heures avant

l’opération. Que vous receviez ou non une injection avant

l’opération, vous recevrez une dose après une période d’au

moins 4 à 8 heures après votre opération. Chaque jour par la

suite, on vous fera une injection jusqu’à ce que vous puissiez

marcher.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Le médecin ou l’infirmière vous donnera une injection par

voie sous-cutanée, 1 ou 2 fois par jour pendant environ

5 jours. Vous pourriez aussi recevoir votre dose de

FRAGMIN par voie i.v.

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses

symptomatiques pour prévenir la récurrence des

thromboembolies veineuses chez les patients atteints de

cancer

Le médecin ou l’infirmière vous donnera une injection par

voie sous-cutanée, 1 fois par jour, pendant une période

pouvant aller jusqu’à 6 mois.

Cardiopathie ischémique instable (angine instable et

infarctus du myocarde sans onde Q)

Le médecin ou l’infirmière vous donnera une injection par

voie sous-cutanée 2 fois par jour (toutes les 12 heures)

pendant au plus 6 jours.

Patients hospitalisés à mobilité réduite

Le médecin ou l’infirmière vous donnera une injection par

voie sous-cutanée 1 fois par jour pendant au plus 14 jours.

À la maison

De retour à la maison, vous devrez peut-être poursuivre

votre traitement par FRAGMIN.

AVANT QUE VOUS QUITTIEZ L’HÔPITAL, LE

MÉDECIN OU L’INFIRMIÈRE VOUS MONTRERA

COMMENT VOUS DONNER LES INJECTIONS DE

FRAGMIN. IL EST TRÈS IMPORTANT DE SUIVRE

LES DIRECTIVES À LA LETTRE. S’IL Y A

QUELQUE CHOSE QUE VOUS NE COMPRENEZ

PAS OU QUE VOUS AIMERIEZ QU’ON CLARIFIE,

ASSUREZ-VOUS DE DEMANDER DE PLUS AMPLES

RENSEIGNEMENTS AU MÉDECIN OU À

L’INFIRMIÈRE DE SORTE QU’UNE FOIS DE

RETOUR À LA MAISON, VOUS VOUS SENTIEZ À

L’AISE DE VOUS ADMINISTRER FRAGMIN.

On peut utiliser différents types de seringue avec la fiole à

doses multiples et l’ampoule. Toutefois, la présente notice

décrit et illustre le mode d’injection de FRAGMIN à l’aide

de la seringue préremplie avec protecteur d’aiguille. La

seringue avec protecteur d’aiguille passif illustrée dans la

notice ne doit pas servir à extraire FRAGMIN de la fiole à

doses multiples ni de l’ampoule.

FRAGMIN est offert dans une seringue préremplie prête à

l’emploi avec protecteur d’aiguille.

SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTECTEUR

D’AIGUILLE

Chaque seringue contient la quantité requise de FRAGMIN

pour une injection. Évitez d’appuyer sur le piston de la

seringue afin de ne rien perdre du contenu de la seringue.

DIRECTIVES POUR LES INJECTIONS À LA MAISON

IMPORTANT : EXTRACTION DE LA SERINGUE

INDIVIDUELLE DE L’EMBALLAGE-COQUE

N’ESSAYEZ PAS de retirer la seringue de l’emballage

avec les doigts. Pour extraire la seringue préremplie avec

protecteur d’aiguille de son emballage, suivez les directives

ci-dessous, à défaut de quoi vous risquez d’activer le

mécanisme de protection et de rendre la seringue

inutilisable.

Veuillez suivre les directives ci-après :

Détachez complètement la feuille qui se trouve au dos de

l’emballage.

Tournez l’emballage de manière à ce que l’ouverture soit

orientée vers le bas, entre 3 et 5 cm au-dessus d’une

surface plane, telle qu’une table.

Pour extraire la seringue, tirez sur les côtés de la partie

centrale de l’emballage de façon à élargir la coque. La

seringue devrait alors tomber de l’emballage.

Piston

Seringue

Capuchon

Pinces d’activation du protecteur

d’aiguille

Protecteur d’aiguille

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Prenez la seringue par le cylindre.

NE TOUCHEZ JAMAIS aux pinces d’activation du

protecteur d’aiguille, pour éviter d’activer le mécanisme de

protection. Si le mécanisme est activé, l’aiguille se rétractera

avant l’injection, rendant la seringue inutilisable.

Il est essentiel d’effectuer l’injection de FRAGMIN par voie

sous-cutanée (sous la peau) de façon appropriée afin de

prévenir la douleur et les ecchymoses (bleus) au point

d’injection.

Il est préférable d’injecter le médicament dans le bas de

l’abdomen. À noter qu’on peut aussi injecter FRAGMIN

dans le côté de la cuisse, mais il faut prendre soin de ne pas

l’administrer dans le muscle. Pour chaque injection,

choisissez un endroit différent de l’abdomen ou des cuisses.

Avant l’administration de FRAGMIN, lavez-vous les mains

et nettoyez le point d’injection avec un tampon imbibé

d’alcool.

Retirez le capuchon qui protège l’aiguille. À noter qu’il faut

tirer fermement sur le capuchon pour l’enlever. Pour vous

injecter à coup sûr la dose complète, n’enlevez pas les

petites bulles d’air présentes dans la seringue préremplie

avant de vous faire l’injection.

Avec le pouce et l’index, pincez la peau de manière à former

un bourrelet dans lequel vous insérerez l’aiguille. Vous

devrez tenir ainsi la peau durant toute l’injection.

De la main droite si vous êtes droitier (de la gauche si vous

êtes gaucher), tenez la seringue comme un crayon entre le

pouce et le majeur. Insérez l’aiguille à la verticale dans le

bourrelet de peau aussi profondément que possible. Une fois

l’aiguille insérée, ne la déplacez pas.

Si vous vous injectez le produit vous-même, poussez sur le

piston avec l’index. Si vous l’injectez à quelqu’un d’autre,

servez-vous du pouce pour pousser sur le piston. Il faut

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pousser sur le piston jusqu’à ce que toute la dose soit

injectée.

Le dispositif de sécurité de l’aiguille ne sera activé que

lorsque toute la dose aura été administrée et que vous aurez

cessé de pousser sur le piston. Lorsque vous aurez injecté

tout le contenu de la seringue, retirez l’aiguille.

Relâchez ensuite le piston et laissez la seringue rentrer dans

le dispositif de sécurité; attendez que l’aiguille soit

entièrement protégée.

Appliquez un tampon d’ouate au point d’injection pendant 5

à 10 secondes ou plus. Ne frottez pas la peau.

Jetez l’ensemble seringue-dispositif de sécurité usagé de

façon sécuritaire dans un contenant approuvé, hors de la

portée des enfants.

Surdosage :

Un surdosage accidentel de FRAGMIN peut entraîner des

saignements très abondants.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même si vous n’avez aucun

symptôme.

Le médecin s’occupera de votre admission à l’hôpital pour

observation et traitement au besoin.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié de vous injecter une dose de

médicament, dites-le à votre médecin. Ne prenez pas

2 doses la fois suivante.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Les effets secondaires les plus fréquents sont la douleur et la

formation d’une ecchymose (un bleu) au point d’injection.

Si ces symptômes deviennent incommodants, communiquez

avec votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / Effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondai-

res sévères

Dans

tous

les cas

Fréquent

Coloration

violacée ou

rougeâtre ou

douleur et

ecchymose dans

la région du point

d’injection

(cas sévère)

Ecchymose

(bleu) au moindre

choc ou sans

cause apparente

Saignement de

Peu

fréquent

Saignement des

gencives pendant

le brossage des

dents

Saignement au

point d’injection

et/ou des plaies

chirurgicales

Réactions

allergiques

Saignement dans

l’abdomen

Saignement de la

bouche

Saignement de

l’anus

Saignement du

vagin

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / Effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

téléphonez à

votre médecin

ou à votre

pharmacien

Seulement

pour les

effets

secondai-

res sévères

Dans

tous

les cas

Sang dans l’urine

Rare

Accident

vasculaire

cérébral (AVC)

hémorragique

(saignement à

l’intérieur du

cerveau)

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. En cas

d’effet inattendu lors de la prise de FRAGMIN, veuillez

communiquer immédiatement avec votre médecin ou votre

pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les seringues préremplies à la température

ambiante (de 15 à 30 °C).

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de

santé au Programme Canada Vigilance de l’une des

3 façons suivantes :

En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans

frais 1-866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir

-

par télécopieur, au numéro sans frais

1-866-678-6789, ou

-

par la poste au :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 1908C

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de

déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes

directrices concernant la déclaration d’effets

indésirables sont disponibles sur le site Web de

MedEffet

MC

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de

conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie

complète du produit, préparée pour les professionnels de la

santé, à l’adresse http://www.pfizer.ca ou en communiquant

avec le promoteur, Pfizer Canada SRI, au 1-800-463-6001.

Pfizer Canada SRI a produit ce dépliant.

Dernière révision : 14 juillet 2020

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