FRACTAL 20 mg, gélule

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

05-12-2013

Ingrédients actifs:
fluvastatine base
Disponible depuis:
Pierre FABRE MEDICAMENT
Code ATC:
C10A A04
DCI (Dénomination commune internationale):
fluvastatin basis
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
gélule
Composition:
composition pour une gélule > fluvastatine base : 20 mg . Sous forme de : fluvastatine sodique 21,06 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 gélule(s)
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Descriptif du produit:
339 579-5 ou 34009 339 579 5 7 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 28 gélule(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:16/08/2006;342 145-2 ou 34009 342 145 2 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 14 gélule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;371 976-6 ou 34009 371 976 6 3 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 84 gélule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;372 381-6 ou 34009 372 381 6 8 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 gélule(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:20/02/2015;372 382-2 ou 34009 372 382 2 9 - plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 90 gélule(s) - Déclaration d'arrêt de commercialisation:18/03/2015;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
68514385
Date de l'autorisation:
1995-09-04

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 05/12/2013

Dénomination du médicament

FRACTAL 20 mg, gélule

Fluvastatine sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE FRACTAL 20 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FRACTAL 20 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE FRACTAL 20 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER FRACTAL 20 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE FRACTAL 20 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

FRACTAL 20 mg, gélule contient de la fluvastatine sodique comme substance active qui appartient à un groupe de

médicaments connus sous le nom de statines, qui sont des médicaments diminuant le taux de lipides : ils diminuent les

graisses (les lipides) de votre sang. Ils sont utilisés chez les patients pour lesquels le régime alimentaire et l’exercice seuls

ne suffisent pas

Indications thérapeutiques

FRACTAL 20 mg, géluleest un médicament utilisé pour traiter l’augmentation des graisses dans le sang des adultes,

en particulier le cholestérol total ainsi que le LDL cholestérol appelé « mauvais » cholestérol, qui est associée à une

augmentation du risque de maladie cardiaque et d’accidents vasculaires cérébraux :

chez les patients adultes présentant des niveaux élevés de cholestérol dans le sang,

chez les patients adultes présentant des niveaux élevés de cholestérol et de triglycérides dans le sang (un autre type de

graisse dans le sang).

Votre médecin peut également prescrire FRACTAL 20 mg, gélule pour prévenir d’autres événements cardiaques graves

(crise cardiaque par exemple) chez les patients ayant déjà subi une intervention de cathétérisme cardiaque, avec une

intervention au niveau des vaisseaux du coeur.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FRACTAL 20 mg, gélule ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Suivez attentivement toutes les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des informations qui figurent

dans cette notice.

Lisez les informations suivantes avant de prendre FRACTAL.

Contre-indications

Ne prenez jamais FRACTAL 20 mg, gélule:

si vous êtes allergique (hypersensible) à la fluvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans FRACTAL listés à

la rubrique 6 de cette notice;

si vous avez des troubles du foie, ou si vous avez des taux élevés persistants et inexpliqués de certaines enzymes du foie

(transaminases);

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir « Grossesse et allaitement »).

Si l'une de ces situations vous concerne, ne prenez pas FRACTAL et parlez-en à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre FRACTAL 20 mg, gélule :

si vous avez eu précédemment une maladie du foie. Un bilan du foie est normalement effectué avant que vous ne

commenciez le traitement par FRACTAL 20 mg, gélule, lorsque votre dose est augmentée ainsi qu’à intervalles réguliers

pendant le traitement, afin de vérifier les effets indésirables ;

si vous avez une maladie rénale ;

si vous avez une maladie de la thyroïde (hypothyroïdisme) ;

si vous ou des membres de votre famille avez des antécédents médicaux de maladies musculaires ;

si vous avez déjà eu des problèmes musculaires avec un autre médicament faisant diminuer votre taux de lipides ;

si vous buvez régulièrement de grandes quantités d’alcool,

si vous avez une infection grave,

si vous avez une pression artérielle très basse (les signes peuvent inclure des vertiges, des étourdissements)

si vous avez un exercice musculaire intense contrôlé ou non,

si vous êtes sur le point d’avoir une opération chirurgicale,

si vous avez des troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères, tels qu’un diabète décompensé ou une

hypokaliémie (taux de potassium trop bas).

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue d’un

diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre

(glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension)

élevée.

Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre FRACTAL 20 mg, gélule:

si vous avez une insuffisance respiratoire grave.

Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre FRACTAL 20 mg, gélule. Votre

médecin vous demandera d’effectuer une analyse de sang avant de prescrire FRACTAL 20 mg, gélule.

Si durant le traitement avec FRACTAL 20 mg, gélule, vous avez des symptômes ou des signes tels que des nausées,

vomissements, perte d’appétit, coloration jaune de la peau ou des yeux, confusion, euphorie ou dépression, activité

cérébrale ralentie, troubles de l’élocution, troubles du sommeil, tremblements ou saignements ou contusions facilités, ceux-ci

peuvent être des signes d’insuffisance hépatique. Dans ce cas, contacter un médecin immédiatement.

Personnes âgées de plus de 70 ans

Si vous avez plus de 70 ans, votre médecin vérifiera peut-être si vous présentez des facteurs de risque de maladies

musculaires. Vous pourrez avoir besoin d’analyses de sang spécifiques.

Enfants/adolescents

FRACTAL 20 mg, gélule n’a pas été étudié et n’est pas destiné à être utilisé chez les enfants de moins de 9 ans. Voir

rubrique 3 pour des informations sur la posologie chez les enfants et les adolescents de plus de 9 ans.

Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de FRACTAL 20 mg, gélule en association avec l’acide nicotinique, la

cholestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et FRACTAL 20 mg, gélule

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

FRACTAL 20 mg, gélule peut être pris seul ou en association avec d’autres médicaments destinés à diminuer les taux de

cholestérol prescrits par votre médecin.

Après la prise d’une résine, par exemple la cholestyramine (utilisée principalement pour traiter des taux élevés de

cholestérol), vous devez attendre au moins 4 heures avant de prendre FRACTAL 20 mg, gélule.

Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessous, prévenez votre médecin ou votre pharmacien :

Ciclosporine (un médicament utilisé pour inhiber le système immunitaire).

Fibrates (par exemple gemfibrozil), acide nicotinique ou chélateurs des acides biliaires (médicaments utilisés pour diminuer

le taux de mauvais cholestérol).

Fluconazole (médicament utilisé pour traiter les infections fongiques).

Rifampicine (un antibiotique).

Phénytoïne (un médicament antiépileptique).

Anticoagulants oraux tels que la warfarine (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation sanguine).

Glibenclamide (un médicament antidiabétique).

Colchicine (utilisée pour traiter la goutte).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Vous pouvez prendre FRACTAL au cours ou en dehors des repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Ne prenez pas FRACTAL 20 mg, gélule si vous êtes enceinte ou si vous allaitez car le principe actif peut être nocif pour

votre enfant à naître, et on ignore si le principe actif est excrété dans le lait maternel humain. Si vous êtes enceinte, consultez

votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre FRACTAL 20 mg, gélule. Prenez des mesures contraceptives efficace

aussi longtemps que vous prenez FRACTAL 20 mg, gélule.

Si vous débutez une grossesse pendant la prise de ce médicament, arrêtez de prendre FRACTAL 20 mg, gélule et consulter

votre médecin. Votre médecin discutera avec vous du risque potentiel de prendre FRACTAL 20 mg, gélule pendant votre

grossesse.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'existe pas de données concernant les effets de FRACTAL sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE FRACTAL 20 mg, gélule ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée.

Votre médecin vous recommandera de suivre un régime destiné à diminuer votre taux de cholestérol. Vous devez poursuivre

ce régime pendant toute la durée du traitement par FRACTAL.

Quelle quantité de FRACTAL prendre ?

La posologie chez les adultes varie de 20 à 80 mg par jour et elle dépend de l'importance de la baisse du niveau de

cholestérol qui doit être atteinte. Des adaptations de posologie peuvent être faites par votre médecin à intervalles de 4

semaines ou plus.

Chez les enfants (à partir de 9 ans), la dose initiale habituelle est de 20 mg par jour. La dose maximale journalière est de 80

mg. Des adaptations de posologie peuvent être faites par votre médecin à intervalles de 6 semaines.

Fréquence d'administration

Votre médecin vous dira exactement combien de gélules de FRACTAL vous devez prendre.

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra recommander une dose plus élevée ou plus faible.

Mode d'administration

Quand prendre FRACTAL ?

Prenez votre gélule de FRACTAL 20 mg le soir ou au moment du coucher.

FRACTAL 20 mg, gélule peut être pris au cours ou en dehors des repas. Avalez la gélule en entier avec un verre d'eau.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de FRACTAL 20 mg, gélule que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement trop de FRACTAL, consultez immédiatement votre médecin. Des soins médicaux

pourraient être nécessaires.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre FRACTAL 20 mg, gélule:

Prenez une dose dès que vous vous en rendez compte. Toutefois, ne la prenez pas si vous devez prendre la prochaine dose

dans moins de 4 heures. Dans ce cas, prenez la prochaine dose au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre FRACTAL 20 mg, gélule:

Afin de maintenir les bénéfices de votre traitement, vous ne devez pas arrêter de prendre FRACTAL sans l'avis de votre

médecin. Vous devez continuer à prendre FRACTAL comme vous l'a prescrit votre médecin pour maintenir votre taux de «

mauvais » cholestérol suffisamment bas. FRACTAL ne guérira pas votre pathologie mais aidera à la contrôler. Votre taux de

cholestérol nécessite d'être contrôlé régulièrement pour surveiller son évolution.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, FRACTAL 20 mg, gélule peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent : survient chez plus de 1 patient sur 10.

Fréquent : survient chez 1 à 10 patients sur 100.

Peu fréquent : survient chez 1 à 10 patients sur 1 000.

Rare : survient chez 1 à 10 patients sur 10 000.

Très rare : survient chez moins de 1 patient sur 10 000.

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Certains effets indésirables rares ou très rares peuvent être graves : demandez une aide médicale immédiatement :

si vous avez une douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Il peut s’agir des premiers signes d’une

dégradation musculaire potentiellement grave. Ceci peut être évité si votre médecin arrête le plus vite possible votre

traitement par la fluvastatine. Ces effets indésirables ont également été observés avec des médicaments de la même classe

thérapeutique (statines).

si vous avez une fatigue inhabituelle ou de la fièvre, une coloration jaune de la peau et des yeux, des urines foncées

(signes d’hépatite).

si vous avez des signes de réactions cutanées tels qu’une éruption cutanée, une urticaire, une rougeur, des

démangeaisons, un œdème du visage, des paupières et des lèvres.

si vous avez un gonflement de la peau, des difficultés pour respirer, des sensations vertigineuses (signes de réaction

allergique grave).

si vous avez des saignements ou ecchymoses (bleus) plus fréquents que d’habitude (signe d’une diminution du nombre

des plaquettes sanguines).

si vous présentez des lésions cutanées rouges ou violettes (signes d’inflammation des vaisseaux sanguins).

si vous présentez une éruption couperosée rouge siégeant principalement sur le visage, pouvant être accompagnée de

fatigue, fièvre, nausées et perte d’appétit (signes de réactions de type lupus érythémateux).

si vous avez une douleur gastrique sévère haute (signes d’inflammation du pancréas).

Si vous présentez l’un de ces symptômes, prévenez immédiatement votre médecin.

Autres effets indésirables : prévenez votre médecin s’ils vous inquiètent.

Fréquents : difficultés à dormir, maux de tête, gêne gastrique, douleurs abdominales, nausées, valeurs anormales des tests

sanguins pour les muscles et le foie.

Très rares : fourmillements ou engourdissement des mains ou des pieds, troubles ou diminution de la sensibilité.

Fréquence indéterminée: troubles sexuels

Autres effets indésirables éventuels :

Trouble du sommeil, y compris insomnies et cauchemars.

Perte de mémoire.

Difficultés sexuelles.

Dépression.

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre.

Diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si

vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre

médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En

signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FRACTAL 20 mg, gélule ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser FRACTAL 20 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Prévenir votre pharmacien ou votre médecin.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient FRACTAL 20 mg, gélule ?

La substance active est:

Fluvastatine sodique ...................................................................................................................... 21,06 mg

Quantité correspondant à fluvastatine .............................................................................................. 20,00 mg

Pour une gélule.

Les autres composants sont:

Stéarate de magnésium, bicarbonate de sodium, talc, cellulose microcristalline, qualité poudre, cellulose microcristalline,

qualité granulé, amidon de maïs modifié, carbonate de calcium.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Tête: dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, gélatine, gomme laque.

Corps: oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine, gomme laque.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que FRACTAL 20 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Boîte de 14, 28, 30, 84 ou 90.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 Boulogne

FRANCE

Exploitant

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 Boulogne

FRANCE

Fabricant

NOVARTIS FARMACEUTICA

Gran Via Corts Catalanes, 764

BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FRACTAL 20 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluvastatine sodique ...................................................................................................................... 21,06 mg

Quantité correspondant à fluvastatine .............................................................................................. 20,00 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dyslipidémies

Traitement des adultes présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un

régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple,

activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultes présentant une pathologie coronaire après une

intervention coronarienne percutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Dyslipidémies

Avant d’instaurer un traitement par FRACTAL, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard, qui devra

être poursuivi pendant le traitement.

Les posologies initiales et d’entretien doivent être adaptées en fonction du taux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique

à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patients nécessitant une diminution du LDL-C < 25%,

une dose initiale de 20 mg peut être utilisée sous forme d’une gélule prise le soir. Pour les patients nécessitant une

diminution du LDL-C ³ 25%, la posologie initiale recommandée est de 40 mg sous forme d’une gélule prise le soir. La dose

peut être augmentée à 80 mg par jour, administrée en prise unique (un comprimé de FRACTAL L.P.) à tout moment de la

journée ou en une gélule de 40 mg prise deux fois par jour (une le matin et une le soir).

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans un délai de 4 semaines. Les adaptations posologiques

doivent être effectuées à intervalles d'au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficié d’une intervention coronarienne percutanée, la

posologie appropriée est de 80 mg par jour.

FRACTAL est efficace en monothérapie. Lorsque FRACTAL est associé à la cholestyramine ou à d'autres résines, il doit

être administré au moins 4 heures après la résine pour éviter une interaction significative due à la fixation du médicament sur

la résine. Lorsqu’une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine est nécessaire, le bénéfice et le risque de

ce traitement concomitant doivent être évalués avec soin (voir rubrique 4.5 pour une utilisation avec les fibrates ou la

niacine).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Avant d’instaurer un traitement par FRACTAL chez les enfants et les adolescents âgés de 9 ans ou plus présentant une

hypercholestérolémie familiale hétérozygote, les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard, et

doivent le poursuivre pendant toute la durée du traitement.

La posologie initiale recommandée est d’une gélule de FRACTAL 20 mg. Les adaptations posologiques doivent être

effectuées à intervalles de 6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial de LDL-C et de l’objectif

thérapeutique recommandé à atteindre. La posologie maximale est de 80 mg par jour administrée soit sous forme de gélules

de FRACTAL 40 mg deux fois par jour ou d’un comprimé de FRACTAL L.P. 80 mg une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique, la chlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et

les adolescents n’a pas été étudiée.

FRACTAL a été étudié uniquement chez les enfants âgés de 9 ans et plus présentant une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote.

Altération de la fonction rénale

FRACTAL est éliminé par le foie, et moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines. La

pharmacocinétique de la fluvastatine n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à

sévère. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l’expérience limitée

avec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d’altération sévère de la fonction rénale (ClCr <0,5 ml/sec ou 30 ml/min),

ces doses doivent être initiées avec précaution.

Altération de la fonction hépatique

FRACTAL est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou une élévation persistante et

inexpliquée des transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Mode d’administration

Les gélules de FRACTAL et les comprimés de FRACTAL L.P. peuvent être pris au cours ou en-dehors des repas et doivent

être avalés entiers avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

FRACTAL est contre-indiqué :

chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique

6.1 ;

chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée des

transaminases sériques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8) ;

pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportés depuis la commercialisation des statines, y compris

avec FRACTAL. Bien qu’un lien de causalité avec FRACTAL n’ait pas été établi, les patients doivent être informés de

signaler tous symptômes potentiels ou signes d’insuffisance hépatique (tels que nausées, vomissements, perte d’appétit,

jaunisse, fonctions cérébrales altérées, ecchymose ou saignement facile), et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chez tous les

patients avant l’instauration du traitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lors d’une augmentation de

la posologie et périodiquement par la suite. Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation persistante de

l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. De très

rares cas d'hépatites possiblement liés avec le médicament et réversibles après l’arrêt du traitement ont été observés.

FRACTAL doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de pathologies hépatiques ou de

consommation importante d'alcool.

Effets musculaires

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De très rares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été

rapportés. Chez les patients présentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou une faiblesse musculaires,

et/ou une élévation marquée du taux de créatine kinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite

ou rhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients de signaler immédiatement toute douleur,

sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, notamment si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

Dosage de la créatine kinase

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les taux plasmatiques de CK totale ou d’autres enzymes

musculaires chez les patients asymptomatiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit être effectué, il ne doit pas

être effectué après un effort physique intense ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car cela

rendrait l'interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des

facteurs de risque de rhabdomyolyse et de ses complications. Le dosage de la créatine kinase doit être pratiqué avant

l’instauration du traitement par la fluvastatine dans les cas suivants :

Insuffisance rénale

Hypothyroïdie

Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate

Alcoolisme

Etat septique

Hypotension

Exercice musculaire intense

Intervention chirurgicale majeure

Troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères

Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit être envisagée, en fonction de la présence d’autres

facteurs de risque de rhabdomyolyse

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport à ses bénéfices potentiels et une surveillance

clinique est recommandée. Si les taux initiaux de CK sont significativement augmentés (plus de 5 fois la LSN), un deuxième

dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restent

significativement élevés (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

En cas d’apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse ou crampes chez des patients recevant de la

fluvastatine, un dosage des taux de CK doit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (plus de 5 fois la LSN

(Limite Supérieure à la Normale)), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans la vie quotidienne, l’interruption du traitement doit

être envisagée, même si les taux de CK sont < à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, une réintroduction de la fluvastatine ou d’une autre

statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patients recevant des médicaments

immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), des fibrates, de l’acide nicotinique ou de l’érythromycine en association

avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathie ont été rapportés après la

commercialisation du médicament lors de l’administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et de la

fluvastatine avec de la colchicine. FRACTAL doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant ce type de traitement

concomitant (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de

traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive et

une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle

chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez

certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant

l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous

statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise

entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet

d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécurité d'emploi n’ont pas été étudiées sur une période supérieure à

deux ans. Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel en cas de traitement au long cours

n’est disponible. L’efficacité à long terme du traitement par FRACTAL pendant l’enfance pour réduire la morbidité et la

mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie. (voir rubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ans et plus présentant une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (voir rubrique 5.1 pour des informations détaillées). L’expérience étant très limitée chez les enfants prépubères,

les risques et bénéfices potentiels doivent être évalués soigneusement avant l’instauration du traitement.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez les patients présentant une pathologie très rare appelée

hypercholestérolémie familiale homozygote n’est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Fibrates et niacine

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n’a

pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou sur celle des autres agents hypolipémiants.

Cependant, un risque accru de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant des

inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, le bénéfice et le risque de ces traitements

concomitants doivent être soigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquement avec prudence (voir

rubrique 4.4).

Colchicine

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaire ainsi qu'une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des

cas isolés après administration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doivent

être évalués avec soin et cette association doit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale indiquent que la biodisponibilité de la

fluvastatine (jusqu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquement significative chez les patients sous doses

stables de ciclosporine. Les résultats d’une autre étude au cours de laquelle les comprimés de FRACTAL L.P. (80 mg de

fluvastatine) ont été administrés à des patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine à doses stables ont montré que

l’exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale (Cmax) ont doublé par rapport aux données historiques

observées chez des sujets sains. Bien que ces élévations des concentrations de fluvastatine n’étaient pas cliniquement

significatives, cette association doit être utilisée avec prudence. Le traitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à

la dose la plus faible possible en cas d’association avec la ciclosporine.

Les gélules de FRACTAL (40 mg de fluvastatine) et les comprimés de FRACTAL L.P. (80 mg de fluvastatine) administrées

de façon concomitante avec la ciclosporine n’ont aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine.

Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez les volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine (dose unique) n’a pas fait diminué les concentrations

plasmatiques de la warfarine ni modifié le temps de prothrombine, par rapport à l’administration de warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et/ou d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés très

rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de la warfarine ou d’autres dérivés

coumariniques. Il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par

la fluvastatine, ou lors de toute modification de la posologie chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivés

coumariniques.

Rifampicine

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçu préalablement de la rifampicine a entraîné une diminution

d’environ 50 % de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellement d’aucune donnée clinique

indiquant une diminution de l’efficacité hypolipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatine peut

être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au long cours par la rifampicine (par exemple pour traiter une

tuberculose), pour assurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le

traitement d’un diabète non insulinodépendant (type 2) (DNID), l’ajout de fluvastatine n’entraîne pas de modifications

cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez les patients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n =

32), l’administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté les valeurs moyennes de la

Cmax , de l’ASC (Aire Sous la Courbe) et du t1/2 du glibenclamide d’environ 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Le

glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC moyennes de la fluvastatine de 44 % et 51 %

respectivement. Il n’a pas été observé dans cette étude de modification des taux de glucose, d’insuline et de peptide C.

Cependant, les patients recevant un traitement concomitant par le glibenclamide (glyburide) et la fluvastatine doivent

continuer à être surveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple chlolestyramine), pour éviter une

interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

Fluconazole

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par du fluconazole (un inhibiteur du CYP 2C9), a augmenté

l’exposition et la concentration maximale de la fluvastatine d’environ 84 % et 44 %. Bien qu’aucun signe clinique de

modification du profil de tolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 jours n’a été

mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administration concomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l’oméprazole augmente la biodisponibilité

de la fluvastatine sans toutefois de répercussion clinique.

Phénytoïne

L’importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lors de l’administration concomitante avec la

fluvastatine, est relativement faible et non cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulière des taux

plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l’administration concomitante avec la fluvastatine.

Médicaments cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne se produit en cas d’administration concomitante de la

fluvastatine avec le propranolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l’amlodipine. Selon les données

pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante

de la fluvastatine avec ces médicaments.

Itraconazole et érythromycine

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que

l’itraconazole et l’érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donné l’implication

minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il semble peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4

(par exemple, kétoconazole, ciclosporine) modifient la biodisponibibilité de la fluvastatine.

Jus de pamplemousse

Etant donné l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autres substrats du CYP3A4, une interaction entre la

fluvastatine et le jus de pamplemousse n’est pas attendue.

4.6. Grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par FRACTAL, le traitement doit être interrompu.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse du cholestérol et possiblement d’autres substances

biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourrait avoir des effets

délétères sur le fœtus. Par conséquent, FRACTAL est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Selon des données non cliniques, l’excrétion de la fluvastatine dans le lait maternel est possible. Les données sur les effets

de la fluvastatine chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

FRACTAL est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troubles gastro-intestinaux légers, des insomnies et des

céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon le système organe classe MedDRA. Au sein de chaque système organe

classe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les

effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont établies pour chaque effet

indésirable selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ;

rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare :

Thrombopénie

Affections du système immunitaire

Rare :

Réactions d’hypersensibilité (éruption cutanée,

urticaire)

Très rare :

Réaction anaphylactique

Affections psychiatriques

Fréquent :

Insomnies

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées

Très rare :

Paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies

connues également pour être associées aux

troubles hyperlipidémiques sous-jacents

Affections vasculaires

Très rare :

Vascularite

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, douleurs abdominales, dyspepsie

Très rare :

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très rare :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

Angio-œdème, œdème du visage et autres

réactions cutanées (par exemple eczéma,

dermatite, exanthème bulleux),

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare :

Myalgie, faiblesse musculaire, myopathie

Très rare :

Rhabdomyolyse, syndrome pseudo-lupique,

myosite

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence

indéterminée* :

Troubles sexuels

Investigations

Fréquent :

Elévation de la créatinine phosphokinase sérique,

élévation des transaminases sérique

* Basée sur les données depuis la commercialisation de FRACTAL, via les cas spontanés rapportés et via les cas décrits

dans la littérature. Du fait que ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partir d’une population d’une taille

incertaine, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée comme indéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars,

perte de mémoire,

troubles sexuels,

dépression,

cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deux études cliniques non comparatives en ouvert conduites

chez 114 enfants et adolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote est

comparable à celui observé chez les adultes. Aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexuel dans

les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études à détecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres

était faible.

Paramètres de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à

d’autres médicaments hypolipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées, des élévations

confirmées de l’alanine aminotransférase ou de l’aspartate aminotransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la

normale ont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules de fluvastatine 20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous

gélules de fluvastatine 40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés de fluvastatine L.P. 80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des

patients sous gélules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour. Ces anomalies biochimiques ont été asymptomatiques chez

la majorité des patients. Des élévations marquées du taux de CK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées chez un très

petit nombre de patients (0,3 à 1,0 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à ce jour. Il n'existe pas de traitement spécifique d'un

surdosage de FRACTAL. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures appropriées doivent

être mises en place si nécessaire. Les paramètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10A A04

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de la

HMG-CoA réductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols,

incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique

de deux érythro-énantiomères dont l’un est responsable de l’activité pharmacologique. L’inhibition de la biosynthèse du

cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et

augmente ainsi la captation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une diminution du taux

plasmatique du cholestérol.

FRACTAL induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B et des triglycérides, ainsi qu’une augmentation du

HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patients présentant une hyperlipoprotéinémie de type IIa ou

IIb, la fluvastatine a été administrée en monothérapie chez 1 621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80

mg (40 mg deux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. L’analyse à la semaine 24 a montré que des doses

quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendante des réductions du cholestérol total, du

C, de l’Apo B et des triglycérides ainsi qu’une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

La fluvastatine L.P. a été administrée à plus de 800 patients dans trois études pivots d’une durée de 24 semaines sous

traitement actif et a été comparé à fluvastatine 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administrée en une dose quotidienne

unique de 80 mg, la fluvastatine L.P. a réduit significativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et

d’Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant le début du traitement et la réponse maximale est

atteinte dans les quatre semaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines de traitement et de 35

% à la semaine 24 (fin de l’étude). Des augmentations significatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiques à la semaine 24 par rapport aux

valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo (fluvastatine) et contre comparateur actif (fluvastatine L.P.)

Cholestérol

total

LDL-C

Apo B

HDL-C

Dose

% Δ

% Δ

% Δ

% Δ

% Δ

Tous patients

Fluvastatine 20 mg

Fluvastatine 40 mg

Fluvastatine 40 mg

en deux prises

quotidiennes

Fluvastatine L.P. 80

Taux initial de TG

≥200 mg/dl

Fluvastatine 20 mg

Fluvastatine 40 mg

Fluvastatine 40 mg

en deux prises

quotidiennes

Fluvastatine L.P. 80

Fluvastatine : données issues de 12 études cliniques contrôlées contre placebo

Fluvastatine L.P. 80 mg, comprimé : données issues de 3 études contrôlées de 24 semaines

Dans l’étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose

coronarienne a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (âgés de 35 à 75 ans)

présentant une pathologie coronaire et ayant un taux initial de LDL

C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette

étude clinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatine à raison de 40 mg par jour ou le placebo.

Les angiographies coronaires quantitatives ont été évaluées au début de l’étude et après 2,5 ans de traitement et elles

étaient évaluables chez 340 patients sur 429. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésions

d’athérosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements :

0,1222

mm à

0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètre luminal minimal (fluvastatine

0,028 mm versus placebo

0,100 mm). Aucune corrélation directe entre les résultats angiographiques et le risque

d’évènements cardiovasculaires n’a été démontrée.

Dans l’étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l’effet de la fluvastatine sur les événements indésirables

cardiaques majeurs (EICM c'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal et revascularisation

coronaire) a été évalué chez des patients présentant une maladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une

intervention coronarienne percutanée réussie. L’étude incluait des hommes et femmes (âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux

initial de cholestérol total compris entre 3,5 et 7,0 mmol/l (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de

80 mg par jour pendant 4 ans, a réduit significativement le risque de premier événement indésirable cardiaque majeur de 22

% (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère primaire d’évaluation de survenue des événements indésirables

cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4% des patients traités par la fluvastatine versus 26,7% des patients traités par

placebo (différence de risque absolu : 5,2%; 95% IC : 1,1 à 9,3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement notables chez

les patients diabétiques et chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La sécurité d'emploi et l’efficacité de la fluvastatine et de la fluvastatine L.P. chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16

ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans deux études cliniques en ouvert non

contrôlées d’une durée de 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités par la fluvastatine, administrée

sous forme de gélules de fluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé à libération prolongée de

fluvastatine L.P. 80 mg, une fois par jour, selon un schéma d’adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de 9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au

90ème percentile pour l’âge, et dont un parent était atteint d’hypercholestérolémie primaire et qui avaient des antécédents

familiaux de cardiopathie ischémique prématurée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de 226

mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137-354 mg/dl, soit 3,6

9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avec

des gélules de fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu’à

la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de 96,7 à

123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à 16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit

4,9 mmol/l) ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronarienne,

ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen de LDL-C

était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148

343 mg/dl, soit 3,8

8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement

avec des gélules de fluvastatine 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu’à la dose

de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (comprimés de fluvastatine 80 mg L.P.) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130

mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient en période pubertaire ou pubères (n = 69 patients évalués pour l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatine administrée à raison de 20 mg à 80 mg par jour a

induit des réductions des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et 27 %. Le taux

moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l (intervalle : 74

336 mg/dl, soit 1,9-8,7 mmol/l). Dans la seconde

étude (chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des doses quotidiennes de 20 mg à 80 mg de

fluvastatine ont induit des réductions des taux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Le taux

moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle : 90-295 mg/dl, soit 2,3-7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la première étude et 89 % dans la seconde), la posologie a été

augmentée à la dose quotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l’étude, 26 % à 30 % des patients des deux études avaient

atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale d’une solution chez des volontaires à jeun, la fluvastatine est absorbée rapidement et

complètement (98 %). Après administration orale de FRACTAL L.P., la vitesse d’absorption de la fluvastatine est ralentie

d’environ 60 % par rapport aux gélules tandis que le temps de séjour moyen est augmenté d’environ 4 heures. Son

absorption est moindre si les sujets ne sont pas à jeun.

Distribution

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le site principal de son métabolisme. La biodisponibilité

absolue évaluée à partir des concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 % de la fluvastatine présente dans la circulation

systémique sont liés aux protéines plasmatiques, et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de la fluvastatine ou

par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

Biotransformation

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux composés présents dans le sang sont la

fluvastatine et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N

désisopropyl

propionique. Les métabolites hydroxylés

ont une activité pharmacologique, mais ne sont pas retrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utilise

plusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme de la fluvastatine est donc relativement

insensible à l’inhibition du CYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Malgré l’interaction compétitive

potentielle entre la fluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que le diclofénac, la phénytoïne,

le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Elimination

Après l’administration de 3H

fluvastatine à des volontaires sains, l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6 % dans les

urines et de 93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radioactivité totale excrétée. Chez

l’homme, la clairance plasmatique de la fluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre ne

montrent pas d’accumulation de la fluvastatine après l'administration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration

orale de 40 mg de FRACTAL, la demi-vie d’élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonction de l’âge ou du sexe dans la population

générale. Une augmentation de la réponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujet âgé. La

fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire et étant susceptible

de subir un métabolisme pré-systémique significatif, il existe un risque d’accumulation du médicament chez les patients

présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez l’enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de toxicologie en

administration répétée, de cancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pas montré d'autres risques

pour les patients que ceux attendus du fait du mécanisme d'action pharmacologique. Diverses modifications communes aux

inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études de toxicologie. Selon les observations cliniques,

les contrôles de la fonction hépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicité observée chez l'animal

était soit non pertinente pour une utilisation chez l'homme, soit était survenue à des niveaux d'exposition largement

supérieurs à l'exposition maximale observée chez l'homme, et avait peu de signification clinique. Malgré les considérations

théoriques concernant le rôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études chez l'animal n'ont pas révélé

de potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, bicarbonate de sodium, talc, cellulose microcristalline, qualité poudre, cellulose microcristalline,

qualité granulé, amidon de maïs modifié, carbonate de calcium.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Tête: dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, gélatine, gomme laque.

Corps: oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine, gomme laque.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 ou 90 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 Boulogne

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

342 145-2: 14 gélules sous plaquettes thermoformées(Aluminium/Aluminium).

339 579-5: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

372 381-6: 30 gélules sous plaquettes thermoformées(Aluminium/Aluminium).

371 976-6: 84 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

372 382-2: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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