FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE Arrow Lab 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2019

Dénomination du médicament

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Fosinopril sodique/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et dans quels

cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20

mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/ 12,5 mg, comprimé sécable ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et diurétiques, code ATC :

C09BA09.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient deux ingrédients actifs

: le fosinopril (sodique) et l'hydrochlorothiazide.

Le fosinopril appartient au groupe des médicaments connus sous le nom d’inhibiteur de l'enzyme de conversion de

l'angiotensine

Le fosinopril appartient au groupe des médicaments appelés antihypertenseurs utilisés pour diminuer la pression sanguine.

C’est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC).

L'hydrochlorothiazide appartient au groupe des médicaments appelés diurétiques (« comprimés contre la rétention d'eau »).

C’est un antihypertenseur (diminue la pression sanguine).

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est utilisé comme traitement pour diminuer une pression sanguine

élevée lorsqu'un traitement avec fosinopril seul s'est avéré inefficace.

Ce médicament peut également remplacer la prise séparée de 20 mg de fosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

Ne prenez jamais FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable :

si vous êtes allergique au fosinopril sodique, à l'hydrochlorothiazide, ou à l'un ou plusieurs des autres ingrédients de ce

médicament, aux médicaments dérivés des sulfamides ou aux autres IEC, ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

vous

êtes

enceinte

plus

mois

également

préférable

d'éviter

prendre

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB en début de grossesse - voir rubrique « Grossesse et allaitement

») ;

en cas d'antécédents d'œdème (gonflement) au niveau des jambes, des bras, du visage, des muqueuses ou de la langue

associés à un traitement par IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine), ou des antécédents familiaux ou

de cause inconnue ;

si vous souffrez de problèmes rénaux graves ;

si vous souffrez de problèmes hépatiques graves ou d'un désordre neurologique consécutif à des problèmes hépatiques

graves (encéphalopathie hépatique) ;

si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren

pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB :

si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le

traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de

certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des

rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB ;

vous

présentez

l’un

symptômes

suivants

d’une

réaction

allergique

sévère

appelée

angio-œdème

rash,

démangeaisons, gonflement des extrémités, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge pouvant entrainer des

difficultés pour avaler ou pour respirer, arrêter de prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB et

contacter immédiatement votre médecin ou rendez-vous aux services des urgences de l’hopital le plus proche ;

lorsque vous commencez le traitement ou lorsque la posologie est changée. Une diminution excessive de la pression

sanguine pourrait se produire, tout particulièrement si vous souffrez d'insuffisance cardiaque, de cardiopathie ischémique

(une maladie cardiaque particulière) ou de troubles de la circulation sanguine cérébrale (troubles cérébro-vasculaires) ;

si vous êtes diabétique ;

si vous avez une pression sanguine basse, ou si vous suivez un régime sans sel ou si vous prenez des diurétiques («

comprimés contre la rétention d'eau ») ;

si vous présentez des niveaux anormaux d'eau et de minéraux dans l'organisme (déséquilibre hydro-électrolytique). Les

signes possibles sont une sécheresse de la bouche, une soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une agitation,

des myalgies ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie, des nausées

et des vomissements ;

si vous avez récemment souffert de vomissements et/ou de diarrhées ;

si vous avez une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique), un rétrécissement de l'aorte (sténose

aortique) ou un autre problème cardiaque appelé obstruction du débit ;

si vous devez subir une aphérèse des LDL (élimination du cholestérol sanguin par un appareil) ;

si vous devez suivre un traitement de désensibilisation à certains venins d'insectes ;

car vous pourriez souffrir de goutte ou la quantité d'acide urique dans votre sang pourrait devenir trop élevée ;

si vous souffrez d'une maladie du tissu conjonctif (par exemple lupus érythémateux, une maladie semblable à une

inflammation de la peau, de l'intestin, des articulations, des reins et du cœur), ou si vous utilisez des médicaments pour

supprimer la réaction du système immunitaire (immunosuppresseurs), ou si vous suivez actuellement un traitement par

allopurinol (médicament contre la goutte) ou le procaïnamide (médicament contre les arythmies cardiaques). Une infection

grave peut survenir, tout particulièrement si vous souffrez également d'insuffisance rénale ;

si vous devez subir une anesthésie ou une intervention chirurgicale importante ;

si vous devez subir des tests pour vérifier votre fonction parathyroïdienne ;

si vous souffrez ou avez souffert de problèmes hépatiques ou rénaux, ou si vous devez réaliser une hémodialyse, ou si

vous avez récemment subi une greffe de rein ;

si vous présentez une maladie systémique (de tout le corps) affectant la peau (lupus érythémateux) pour laquelle vous

suivez un traitement ou si vous présentez des problèmes d'allergie ou d'asthme ;

l'hydrochlorothiazide pourrait réduire la quantité de potassium dans votre sang. Ceci pourrait se traduire par des crampes

ou une fatigue musculaire et une fatigue. Le risque est plus élevé si vous présentez une augmentation de l'élimination

d'urine (diurèse), une maladie du foie particulière (cirrhose) ou si vous suivez un régime sans sel ou utilisez certains

médicaments (corticostéroïdes ou ACTH) ;

l'hydrochlorothiazide pourrait réduire la quantité de magnésium dans votre sang. Ceci pourrait se traduire par une faiblesse

générale, des crampes musculaires et des battements cardiaques plus rapides ;

si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

un « antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple

valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

de l’aliskiren ;

si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans une zone

telle que la gorge) est augmenté :

sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour

éviter le rejet d’organes transplantés).

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le

taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20

mg/12,5 mg, comprimé sécable ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si

vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce

stade de la grossesse (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n'est généralement pas recommandé dans les conditions

suivantes ; par conséquent n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament ou d'en

continuer le traitement :

si vous prenez également du lithium ou du sultopride (médicaments utilisés pour traiter des problèmes de santé mentale),

des diurétiques d'épargne potassique (« comprimés contre la rétention d'eau »), des sels de substitution contenant du

potassium ;

si vous présentez un rétrécissement des artères rénales (sténose de l'artère rénale) ou si un seul de vos reins fonctionne ;

si vous présentez une jaunisse pendant le traitement, vous devez arrêter de prendre ce médicament et contacter votre

médecin ;

si vous présentez des taux élevés de potassium dans le sang.

Veuillez indiquer à votre médecin si vous êtes un sportif devant vous soumettre à des contrôles antidopage, car

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB contient un ingrédient actif qui peut entraîner des résultats positifs

lors de contrôles antidopage.

De plus, ce médicament pourrait entraîner une toux sèche. Celle-ci disparaîtra dès l'arrêt du traitement.

Autres médicaments et FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y

compris les médicaments obtenus sans ordonnance.

des sels de lithium ou du sultopride, qui sont utilisés pour traiter des problèmes de santé mentale (voir rubrique «

Avertissements et précautions ») ;

des diurétiques épargneurs de potassium (« comprimés contre la rétention d'eau »), tels que la spironolactone, le

triamtérène, le canrénoate de potassium ou l'amiloride, d’autres médicaments qui peuvent augmenter le taux de potassium

dans

votre

organisme

(tels

l’héparine

cotrimoxazole

également

connu

sous

triméthoprime/sulfaméthoxazole) ;

des sels de potassium ;

d'autres médicaments pour traiter l'hypertension, comme les bêta-bloquants (par exemple bisoprolol), les inhibiteurs des

canaux

calciques

(par

exemple

vérapamil),

méthyldopa,

dérivés

nitrés

(par

exemple

nitroglycérine),

vasodilatateurs (par exemple minoxidil) ;

des diurétiques non épargneurs du potassium (« comprimés contre la rétention d'eau »). Certains diurétiques (tels que

sulphonamides, furosemide, bumetanide, torasemide)) doivent être pris au moins une heure avant ou 6 heures après

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB ;

des médicaments sympathomimétiques par exemple salbutamol, éphédrine et certains médicaments contre les rhumes, la

toux ou les symptômes grippaux ;

des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui sont utilisés pour soulager la douleur et réduire l'inflammation, par

exemple aspirine ou ibuprofène ;

les héparines pour empêcher la formation des caillots sanguins ou entraîner leur dissolution ;

des immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, qui sont utilisés après une greffe d'organe ;

des corticostéroïdes, tels que la béclométasone ou la prednisolone, qui sont parfois utilisés pour supprimer l'inflammation

causée par des réactions allergiques ;

l'allopurinol, qui est utilisé pour traiter la goutte ;

des traitements de cancer tels que l'amifostine ;

des médicaments utilisés pour traiter le diabète, tels que l'insuline, des sulfamides pour leur action hypoglycémiante ou la

metformine ;

des antiacides, qui sont utilisés pour soulager l'indigestion. Les prises de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ARROW LAB et d'antiacides doivent être espacées de 2 heures ;

des médicaments digitaliques qui traitent les rythmes cardiaques anormaux, tels que la digoxine ou la digitoxine ;

des médicaments qui traitent les rythmes cardiaques anormaux, tels que la quinidine, l'hydroquinidine, le disopyramide,

l'amiodarone, le dofétilide, l'ibutilide, le sotalol ou le procaïnamide ;

des médicaments utilisés pour traiter des maladies psychotiques, tels que la chlorpromazine, la cyamémazine, la

lévomépromazine, la thioridazine, la trifluopérazine, l'amisulpride, le sulpiride, le tiapride, le dropéridol, l'halopéridol ou le

pimozide ;

le bépridil (contre les angines de poitrine) ;

le cisapride (contre les indigestions et les brûlures d'estomac) ;

le diphémanil (contre les ulcères peptiques et les problèmes gastriques) ;

l'érythromycine par voie intraveineuse, la moxifloxacine, le triméthoprime et la sparfloxacine, qui sont des antibiotiques ;

l'halofantrine, qui est un traitement antipaludique ;

la mizolastine, qui est un antihistaminique utilisé pour traiter les allergies ;

la pentamidine (utilisée pour traiter les maladies protozoaires telles que la leishmaniose ou la maladie du sommeil) ;

la vincamine, qui est un extrait de plante utilisé pour favoriser la circulation sanguine cérébrale ;

la méthadone (utilisée pour traiter la toux, la douleur et la dépendance à l'héroïne) ;

l'amphotéricine B (pour le traitement des infections fongiques) ;

le tétracosactide (aussi connu sous le nom de corticotrophine, qui stimule l'hypophyse afin de produire certaines hormones

et qui est utilisé lors de tests de la fonction surrénale) ;

la carbénoxolone (pour le reflux gastro-œsophagien) ;

des laxatifs stimulants tels que séné ou bisacodyl ;

des produits de contraste iodés pour radiographie ;

la carbamazépine (pour l'épilepsie ou la psychose) ;

des sels de calcium ;

de la résine de cholestyramine ou du colestipol (pour une hypolipoprotéinémie, trouble qui se traduit par une teneur trop

élevée en graisse dans le sang) ;

des myorelaxants tels que le baclofène ou la tubocurarine ;

des antidépresseurs tels que l'imipramine ;

l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine ou la térazosine, qui sont utilisées pour traiter l'hypertrophie de la

prostate et l’hypertension ;

les sels d’or par voie injectable (tel que l’aurothiomalate de sodium) ;

des médicaments qui sont le plus souvent utilisés pour éviter les rejets d’organes transplantés (sirolimus, évérolimus et

autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir rubrique « Avertissements et précautions ».

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans

les rubriques « Ne prenez jamais FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé

sécable » et « Avertissements et précautions »).

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, incluant les

médicaments obtenus sans prescription médicale.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et

de l’alcool

La consommation d’alcool pendant le traitement peut accentuer l’effet antihypertenseur de

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous

recommandera normalement d'arrêter de prendre FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB avant d'être

enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la

place de FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB. FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW

LAB est déconseillé pendant la grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait

nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

ARROW LAB est déconseillé chez la femme qui allaite et votre médecin peut choisir un autre traitement si vous souhaitez

allaiter, notamment si votre bébé est un nouveau-né ou s’il est né prématurément

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prise de ce médicament peut entraîner des étourdissements (résultant de l’effet lié à la baisse de la tension artérielle)

pouvant affecter vos capacités à conduire ou à utiliser des machines. Si vous présentez un ou plusieurs de ces signes, ne

conduisez pas ou n'utilisez pas de machines.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est :

Adultes

La dose recommandée est d'un comprimé par jour, à prendre approximativement à la même heure chaque jour.

Si vous avez l'impression que l'effet de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est trop fort ou trop faible,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale, l’ajustement de la posologie devra être fait avec précaution et la

posologie sera déterminée pour chaque composant individuellement, avant d’utiliser l’association fixe.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale

grave.

Personnes âgées

Aucune posologie particulière n'est nécessaire.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n'est pas recommandé pour les enfants et les adolescents de

moins de 18 ans en l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple avec un verre d'eau). Vous pouvez

prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB avec ou sans aliment. Vous devez essayer de prendre

votre médicament au même moment de la journée. Il est important de continuer à prendre

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.

Les comprimés sont à prendre de la manière suivante :

1. Ne pas pousser sur le comprimé

Ne pas pousser sur le comprimé pour le faire sortir de son alvéole.

2. Détacher une alvéole

Pliez et détachez une alvéole en suivant les pointillés.

3. Retirer la pellicule protectrice

Retirez avec précaution la pellicule protectrice. Commencez par le coin marqué par une flèche.

4. Extraire le comprimé avec des mains sèches et le prendre comme montré ci-après

Si vous avez pris plus de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable que

vous n’auriez dû

Si vous (ou quelqu'un d'autre) avez pris plus de comprimés que ce que vous auriez dû, ou si un enfant a pris ce médicament

par accident, contacter immédiatement votre médecin ou l’hôpital pour obtenir un avis sur le risque et des conseils sur les

mesures à prendre.

Un surdosage peut entraîner une hypotension, un malaise, des crampes, des étourdissements, une hyperventilation, un

rythme cardiaque lent ou rapide, des palpitations, de l'anxiété, une somnolence et une certaine confusion, une miction

importante ou l'incapacité d'uriner.

Prenez avec vous cette notice, les comprimés restants ainsi que l'emballage pour que l'hôpital ou le médecin sache quel

médicament vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre. Prendre la dose suivante à

l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

N’arrêtez pas votre traitement FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB sans en informer votre médecin.

L’interruption de votre traitement peut entraîner une augmentation de la pression sanguine.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB, et contactez immédiatement votre médecin ou

le service des urgences de l’hôpital le plus proche, si vous présentez l’un des symptômes suivants de la réaction allergique

(angio-œdème) :

gonflement des membres, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge,

difficultés à avaler ou à respirer,

urticaire, éruptions, démangeaisons, difficultés à respirer.

Il s'agit d'effets indésirables sérieux et fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10), pouvant nécessiter des soins

médicaux d'urgence ou une hospitalisation.

Dans de très rares cas (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000), FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW

LAB peut entraîner une réduction du nombre de globules blancs et une diminution de votre résistance aux infections. Si

vous souffrez d'une infection avec des symptômes tels que la fièvre et une détérioration importante de votre état général, ou

une fièvre avec des symptômes d'infection locale tels qu'un mal de gorge, une angine ou une inflammation de la cavité

buccale ou des problèmes urinaires, prévenez votre médecin. Une analyse de sang vous sera prescrite afin de vérifier la

réduction éventuelle des globules blancs (agranulocytose). Il est important que votre médecin soit informé des médicaments

que vous prenez.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’a 1 patient sur 10)

maux de tête, étourdissements,

rythme cardiaque excessivement rapide (tachycardie), hypotension qui peut être associée à un sentiment de tête vide et de

faiblesse, en particulier lorsque vous vous relevez,

toux sèche, douleur thoracique,

nausées, vomissements, diarrhées,

éruption, inflammation cutanée,

faiblesse,

tests anormaux de la fonction hépatique.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’a 1 patient sur 100)

modification de la composition sanguine (hémoglobine ou hématocrite bas),

dépression, confusion,

évanouissements, sentiment de fourmillement ou engourdissement, tremblements, somnolence, troubles du sommeil,

altération du goût,

troubles visuels,

otalgie, bourdonnements d'oreille, vertige.

douleur thoracique, attaque cardiaque, accident cérébraux-vasculaire («mini-attaque»), attaque, palpitations (une sensation

de battements cardiaques rapides ou particulièrement forts ou irréguliers), arrêt cardiaque (lorsque le cœur s'arrête),

battements et rythme cardiaques anormaux,

hypertension, choc (qui peut être associé à une pâleur, une agitation, un pouls faible et rapide, une peau moite et une perte

de conscience), flux sanguin réduit de façon transitoire (qui peut être associé à un sentiment de froid, une pâleur ou un

engourdissement), gonflement des membres,

écoulement nasal, sinusite, infection respiratoire, respiration difficile,

constipation, flatulences, bouche sèche,

sueurs, démangeaisons, urticaire,

douleurs musculaires,

problèmes rénaux, présence de protéines dans les urines,

dysfonctionnement sexuel,

goutte,

perte d'appétit, fièvre, prise de poids, mort subite,

taux élevés de potassium dans le sang, pouvant entraîner un rythme cardiaque anormal,

augmentation de la quantité d'urée ou de créatinine dans le sang.

Rare (pouvant affecter jusqu’a 1 patient sur 1000)

réduction du nombre de globules rouges (anémie), qui peut entraîner une pâleur de la peau et une certaine faiblesse ou un

essoufflement, réduction du nombre de globules blancs augmentant le risque d'infection, réduction du nombre de plaquettes

pouvant causer des problèmes de coagulation du sang,

augmentation du nombre de globules rouges (éosinophilie), qui peut être associée à des problèmes musculaires, de

tendon ou cutanés,

détérioration du langage avec incapacité de faire des phrases correctes, troubles de la mémoire, désorientation,

bouffées congestives, saignements, problèmes circulatoires,

difficultés à respirer telles que respiration sifflante, saignements de nez, angine, enrouement, pneumonie, congestion

pulmonaire,

lésions buccales, langue gonflée, difficulté à avaler,

inflammation du pancréas (pancréatite), qui peut entraîner de graves douleurs dans l'abdomen et le dos (pancréatite),

dilatation abdominale,

inflammation du foie, qui peut être associée à une jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc de l'œil),

contusions, problèmes cutanés parfois accompagnés de fièvre, inflammation grave, inflammation des vaisseaux sanguins,

douleurs musculaires et/ou articulaires, modification de la composition sanguine et un taux accru de sédimentation (un test

sanguin est utilisé pour détecter l'inflammation),

arthrite (inflammation des articulations),

problèmes de prostate,

faiblesse des membres,

faibles taux de sodium dans le sang, qui peuvent entraîner fatigue et confusion, contraction musculaire, des crises

d'épilepsie ou un coma, entraînant également une déshydratation et une pression sanguine basse, à l'origine de vertiges

lors du passage à la position debout; taux accrus d'hémoglobine dans le sang,

maladie des ganglions lymphatiques.

Très rare (pouvant affecter jusqu’a 1 patient sur 10 000)

gonflement des intestins, occlusion intestinale,

insuffisance hépatique ou rénale.

Indéterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)

inflammation d'une glande salivaire,

faible production de moelle osseuse,

augmentation des taux de sucre, de graisse et d'acide urique dans le sang, de glucose dans les urines,

faibles taux de potassium dans le sang pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des contractions cardiaques ou un

rythme cardiaque anormal,

agitation,

troubles visuels,

vasculite nécrosante (état inflammatoire des vaisseaux sanguins),

irritation de l'estomac,

hypersensibilité de la peau à la lumière, troubles cutanés avec des squames rouges sur le nez et les joues (lupus

érythémateux) - cet état peut être aggravé chez les patients qui ont déjà présenté ce type de réaction, réactions allergiques

graves, syndrome de Lyell (peau donnant l'impression d'avoir été brûlée et qui se détache),

spasmes musculaires,

inflammation des reins (néphrite interstitielle),

perte d’appétit,

cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Les substances actives sont :

Fosinopril sodique.......................................................................................................... 20 mg

Hydrochlorothiazide...................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Les autres composants sont :

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, povidone (K-30), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),

distéarate de glycérol, laurilsulfate de sodium.

Qu’est-ce que FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et contenu de

l’emballage extérieur

Comprimé sécable, rond, de couleur pêche, biconvexe, marqué « C 85 » sur une face et une large barre de cassure sur

l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Boîte de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Flacon PEHD de 30 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE, HAL FAR

BIRZEBUGGIA, BBG 3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-

2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinopril sodique................................................................................................................ 20 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................ 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 238,776 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé non pelliculé, rond, biconvexe, de couleur pêche, marqué « C85 » sur une face et une large barre de cassure sur

l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle

essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l'association de 20 mg de fosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les

patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Cette association fixe n'est pas appropriée pour une initiation de traitement.

L'instauration progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée. En fonction de la situation clinique,

le passage direct d'une monothérapie à l'association fixe pourra être envisagé.

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé une fois par jour.

Population particulière

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min), l’ajustement posologique devra être réalisé

avec précaution et une augmentation progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée avant

d'utiliser l'association fixe.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance

rénale sévère (clairance < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne à modérée.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Personnes âgées

Les patients âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Population pédiatrique

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de

moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

4.3. Contre-indications

Fosinopril :

Hypersensibilité au fosinopril, à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou à l'un des

excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents d'angio-œdème associé à un traitement antérieur par IEC.

Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de fosinopril/hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les

patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m

) (voir

rubriques 4.5 et 5.1).

Hydrochlorothiazide :

Hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide ou aux sulfamides.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère / encéphalopathie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fosinopril

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients ne présentant pas d'HTA compliquée. Chez les

patients hypertendus traités par fosinopril, la survenue d'une hypotension est plus probable si le patient présente une

déplétion hydrique préalable (par exemple en cas de traitement par diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de

diarrhée ou de vomissements) ou s'il présente une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez

les insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Le

risque est d'autant plus grand que les patients présentent un degré plus sévère d'insuffisance cardiaque, comme le montre

l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération de la fonction

rénale. Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'ajustement

de la dose doivent être étroitement surveillés. Cela s'applique également aux patients ayant une pathologie cardiaque

ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, patients chez qui une chute excessive de la pression sanguine pourrait

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit se mettre en position allongée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse

d'une solution de chlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication

à la poursuite du traitement, les doses suivantes pouvant habituellement être administrées sans difficulté une fois que la

pression sanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artérielle normale ou basse, un abaissement supplémentaire

de la pression sanguine systémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et ne justifie habituellement pas

l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose de fosinopril ou l'arrêt du traitement

pourront être nécessaires.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le fosinopril doit être administré avec précaution aux

patients présentant une sténose de la valve mitrale avec une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche, telle

qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque, une hypotension survenant après l'initiation d'un traitement par IEC

peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a

été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur rein fonctionnel

unique et traités par IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à

l'arrêt du traitement ont été observées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale.

En cas d'hypertension rénovasculaire additionnelle, le risque d'hypotension grave et d'insuffisance rénale est accru. Chez

ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une augmentation

prudente de la dose. Etant donné que le traitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situations décrites

précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et la fonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du

traitement avec fosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale pré-existante apparente, des augmentations de l'urée

sanguine et de la créatinine sérique ont été observées, généralement mineures et transitoires, en particulier lors de

l'administration concomitante de fosinopril et d'un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant une atteinte

rénovasculaire pré-existante. Une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du fosinopril peuvent être

nécessaires.

Patients ayant reçu une greffe du rein

En l'absence d'expérience sur l'utilisation de fosinopril chez des patients ayant eu récemment une greffe de rein,

l'administration de fosinopril n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibilité / angio-œdème

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,temsirolimus) : Les patients prenant un

traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un

risque accru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance

respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté dans de

rares cas chez certains patients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut se produire à tout moment

pendant le traitement. Dans de tels cas, l'utilisation du fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi

qu'une surveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparition complète des symptômes. Même dans les

cas où l'œdème ne touche que la langue et où il n'y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de garder plus

longtemps les patients en observation, car un traitement par antihistaminique et corticostéroïde peut s'avérer insuffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou à un œdème de la

langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de subir une

obstruction des voies respiratoires, en particulier les patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires.

Dans ces cas, un traitement d'urgence doit être rapidement administré. Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline

et/ou le maintien des voies aériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite jusqu'à disparition

complète et permanente des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angio-œdème chez les patients noirs que chez les autres patients.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur du fosinopril peut être moins important chez les patients noirs que chez

les autres patients, probablement en raison de l'incidence plus élevée de personnes ayant un taux de rénine basse dans la

population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d'angio-œdème sans lien avec un traitement par IEC peuvent présenter un risque

accru d'angio-œdème lorsqu'ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sous dialyse avec membrane à débit rapide (par

exemple AN 69) et traités simultanément par un IEC.

Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe

d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL aphérèse)

Des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été très rarement observées chez des patients recevant des IEC

lors d'aphérèse des LDL avec sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement

l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin

d'hyménoptère) ont souffert de réactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ont été évitées lorsque

l'utilisation des IEC était provisoirement interrompue, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du

médicament.

Insuffisance hépatique

Très rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant

vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris. Les patients prenant du

fosinopril qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre le

fosinopril et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Neutropénie/Agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients prenant des

IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la

neutropénie est rare. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles après arrêt de l'IEC. Le fosinopril doit être utilisé

avec une prudence extrême chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patients suivant un traitement par

immunosuppresseur, par l'allopurinol ou par la procaïnamide et chez ceux combinant plusieurs de ces facteurs de risque, en

particulier en cas d'atteinte préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves,

qui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si on utilise le fosinopril chez ces patients, une

surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient de demander aux patients de signaler tout

signe d'infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l'utilisation d'IEC. Cette toux a comme caractéristique d'être non productive,

persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée au cours du diagnostic

différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie par des agents ayant un

effet hypotenseur, le fosinopril peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine.

Si une hypotension survient due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez certains patients traités par IEC, y compris le fosinopril. Les

patients présentant un risque d'hyperkaliémie comprennent les patients atteints d'insuffisance rénale ou de diabète, les

patients utilisant de manière concomitante des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des

sels de substitution contenant du potassium, ainsi que les patients prenant d'autres médicaments associés à des

augmentations du potassium sérique (par exemple l’héparine, le ²co-trimoxazole également connu sous le nom de

triméthoprime/sulfaméthoxazole). Si une utilisation concomitante des produits mentionnés ci-dessus est considérée

nécessaire, un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des anti-diabétiques oraux ou par l'insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit

être effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme

essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour

un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le

traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et

4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-

II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le

risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou

d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la

surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la

pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie

diabétique.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du

médicament peuvent se développer chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.

Si une insuffisance rénale progressive s'installe, caractérisée par une augmentation de l'azote non-protéique, il est

nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique

ou une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma

hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une

adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés

thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Une hyperuricémie ou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traités par des diurétiques

thiazidiques.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique

(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques

sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des

douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des

troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou des vomissements).

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant

par fosinopril peut contribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté

chez les patients présentant une cirrhose hépatique, chez les patients ayant une diurèse importante, chez les patients dont

l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH

(voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur.

L'hypochlorémie est en général mineure et, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la

calcémie, même en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une

hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la

fonction parathyroïdienne. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion rénale de magnésium pouvant entraîner une

hypomagnésémie.

Réactions de photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une

réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une reprise de

l'administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA

artificiels.

Sultopride

L'association de sultopride et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est, en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopages

L'hydrochlorothiazide présent dans ce produit peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avec ou sans antécédents d'asthme allergique ou

bronchique. La possibilité d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la première dose de fosinopril/hydrochlorothiazide. Chez les

patients hypertendus, le risque d'hypotension est plus important en cas de déséquilibres hydro-électrolytiques (tels qu'une

déplétion volémique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie) qui

peut survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régime hyposodique ou une dialyse, ou lors de diarrhées ou

vomissements concomitants. Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L'initiation du traitement et l'ajustement de la posologie doivent être réalisés sous étroite surveillance médicale chez les

patients présentant une probabilité plus élevée d'hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou des symptômes

cérébrovasculaires, car une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un

accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé en position allongée et une perfusion intraveineuse d'une

solution de chlorure de sodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une

contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il

est possible de reprendre le traitement à une posologie plus faible ou simplement avec un seul des deux composants.

Comme c'est le cas avec d'autres vasodilatateurs, l'administration de fosinopril/hydrochlorothiazide doit se faire prudemment

chez les patients présentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (en d'autres

termes, insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.3). L'association de fosinopril/hydrochlorothiazide ne doit

pas être administrée chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/minute jusqu'à ce que

les ajustements posologiques de chacun des composants séparés montrent que les doses contenues dans l'association fixe

sont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme réno-vasculaire pré-existant apparent ont développé une augmentation légère et

transitoire de l'urémie et de la créatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément à un diurétique.

Si cela se produit lors de l'utilisation de fosinopril/hydrochlorothiazide, le traitement doit alors être interrompu. La reprise du

traitement à une posologie réduite ou le recours à la monothérapie peut être envisagé, si besoin.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassium n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie, notamment

chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Neutropénie/Agranulocytose

L'association fixe de fosinopril et d'hydrochlorothiazide doit être interrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1

000/mm

) est observée ou suspectée.

Lithium

L'association du lithium et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde

(CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux

études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient

constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau

pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives

possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate

devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes

doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation

d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou

un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce

médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d'autres IEC ou des produits contenant de

l'hydrochlorothiazide.

Fosinopril

Associations déconseillées

+ Compléments potassiques, diurétiques épargneurs de potassium, sels de remplacement contenant du potassium ou

autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple héparine) (voir rubrique 4.4)

Bien qu'au cours des essais cliniques le potassium sérique se soit habituellement maintenu dans les limites normales, une

hyperkaliémie a été observée chez certains patients. Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie incluent

l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la

spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de remplacement contenant du

potassium ou d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple l'héparine).

L'utilisation des produits mentionnés ci-dessus, en particulier chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale, peut

entraîner une augmentation significative du potassium sérique.

Si le fosinopril sodique est administré avec un diurétique hypokaliémiant, l'hypokaliémie provoquée par le diurétique peut

être améliorée.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angiœdème

(voir rubrique 4.4).

+ Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante par cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque

accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant du fosinopril sodique, l'effet antihypertenseur est

généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceux ayant récemment débuté un traitement, peuvent

occasionnellement subir une réduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout du fosinopril sodique. La possibilité

de survenue d'une hypotension symptomatique avec le fosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement et

l'ajustement de la dose sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration simultanée d'IEC et d'antidiabétiques (insuline,

antidiabétiques oraux) peut entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Il semble

plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semaines de traitement associé et chez les insuffisants

rénaux.

Associations à prendre en compte

+ Agents alpha bloquants

L’utilisation concomitante d’agents alpha bloquants peut majorer l’effet antihypertenseur du fosinopril et augmenter le risque

d’hypotension orthostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'association avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que des bêta-bloquants, la méthyldopa, les antagonistes du

calcium et des diurétiques peut augmenter l'efficacité anti-hypertensive. L'utilisation simultanée de nitroglycérine et d'autres

dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peut réduire encore plus la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

(SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,

l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un

seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique > 300 mg / jour

L'administration chronique d'AINS peut réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détérioration

de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir,

surtout chez les patients ayant une fonction rénale altérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées de chaleur, nausées, étourdissements et

hypotension artérielle), pouvant être très sévères après l’administration de sels d’or par voie injectable (par exemple

aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant un traitement par IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Acide acétylsalicyclique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés

Le fosinopril sodique peut être utilisé en association avec de l'acide acétylsalicyclique (à doses cardiologiques), des

thrombolytiques, des bêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques ou procaïnamide, allopurinol

L'association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou des médicaments pouvant provoquer une

leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril sodique.

+ Antiacides

Les anti-acides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent gêner l'absorption du

fosinopril sodique et donc l'administration des deux médicaments doit être distante d'au moins deux heures.

+ Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril peut entraîner une mesure faussement basse des concentrations sériques de digoxine lors de dosages utilisant

le procédé d'absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine).

Il est recommandé d'interrompre le traitement par le fosinopril quelques jours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

Hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide);

antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine,

cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),

butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres médicaments tels que (bépridil,

cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV,

méthadone)

En raison du risque d'hypokaliémie, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents associés à des torsades

de pointes (par exemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes)

doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants : Amphotéricine B (par voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes, corticotrophine (ACTH)

ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorothiazide peut entraîner des troubles de l'équilibre électrolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d'intoxication digitalique accompagnée d'hypokaliémie provoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par une éventuelle altération de la fonction rénale liée aux

diurétiques, tout particulièrement aux diurétiques de l'anse. La metformine ne doit pas être utilisée lorsque la créatinémie

dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier quand des doses importantes de produits de contraste

iodés sont utilisées chez des patients déshydratés suite à l'administration de diurétique.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Associations à prendre en compte

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors de l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques par

diminution de l'excrétion urinaire.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Cette association peut diminuer ou retarder l'absorption de l'hydrochlorothiazide. Des diurétiques sulfamides doivent par

conséquent être pris au moins 1 heure avant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Leur effet peut être renforcé par l'hydrochlorothiazide.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et une certaine toxicité ont été rapportées lors de

l'administration simultanée de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque

de toxicité du lithium et augmenter la toxicité du lithium déjà amplifiée par les IEC. L'utilisation de fosinopril sodique avec du

lithium n'est pas recommandée, mais si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite des taux de lithium

sérique doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés comme médicaments antihypertenseurs (prazosine, timazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotension orthostatique (effet additif).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l'acide acétylsalicyclique ≥ 3 g/jour

L’administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif

sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont

généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulier chez les patients présentant une fonction rénale

altérée tels que les personnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L'utilisation concomitante d'IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les

IEC peut conduire à une baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés en urologie (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotension orthostatique (effet additif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Fosinopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC

est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations

congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé

aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil

de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté

immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une

foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le

nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du

deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale

et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premier

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de

l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion

fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une

thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la

prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur

l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf

dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Fosinopril

En raison du peu d’informations disponibles sur l'utilisation du fosinopril au cours de l'allaitement, l’association

fosinopril/hydrochlorothiazide est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien

établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les thiazidiques administrés à fortes doses

entraînent une diurèse importante qui pourrait inhiber la production de lait maternel. L’utilisation de l’association

fosinopril/hydrochlorothiazide n’est pas recommandée pendant l’allaitement. Si l’association fosinopril/hydrochlorothiazide

est utilisée pendant l’allaitement, le dosage doit être le plus faible possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que l'on ne s'attende pas à un effet direct de l’association fosinopril/hydrochlorothiazide sur la conduite de véhicule et

l'utilisation de machines, certains effets secondaires tels que l'hypotension, des étourdissements et des vertiges peuvent

gêner la conduite ou l'utilisation de machines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie, lors du changement de

traitement et en cas d'ingestion concomitante d'alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Fosinopril

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquent : Diminution transitoire de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.

Rare : Anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie.

Très rare : Agranulocytose.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquent : Diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : Dépression, confusion.

Troubles du système nerveux

Fréquent : Etourdissements, maux de tête.

Peu fréquent : Infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, attaque, syncope, altération du goût, tremblements, troubles du

sommeil.

Rare : Dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Troubles oculaires

Peu fréquent : Troubles visuels.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Peu fréquent : Otalgie, acouphènes, vertiges.

Troubles cardiaques

Fréquent : Tachycardie.

Peu fréquent : Angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire, palpitations, arrêt cardiaque,

troubles rythmiques, troubles de la conduction.

Troubles vasculaires

Fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : Hypertension, choc, ischémie transitoire.

Rare : Bouffées congestives, hémorragie, troubles vasculaires périphériques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : Toux.

Peu fréquent : Dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rare : Bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrouement, pneumonie, congestion pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : Constipation, bouche sèche, flatulence.

Rare : Lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale, dysphagie.

Très rare : Angio-œdème intestinal, (sub) iléus.

Troubles hépatobiliaires

Rare : Hépatite.

Très rare : Insuffisance hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : Eruption cutanée, angio-œdème, dermatite.

Peu fréquent : Hyperhidrose, prurit, urticaire.

Rare : Ecchymose.

Association d'un ou plusieurs symptômes suivants: fièvre, angéite, myalgie, arthralgie/arthrite, des anticorps antinucléaires

positifs (ANA), taux de sédimentation élevé (TSE) des globules rouges, éosinophilie et leucocytose, éruption,

photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques qui peuvent se produire.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Peu fréquent : Myalgie.

Rare : Arthrite.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent : Insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : Troubles prostatiques.

Très rare : Insuffisance rénale aiguë.

Troubles reproductifs et du sein

Peu fréquent : Dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent : Douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse.

Peu fréquent : Fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleurs thoraciques.

Rare : Faiblesse touchant une extrémité.

Investigations

Fréquent : Augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine, augmentation de la LDH, augmentation

des transaminases.

Peu fréquent : Prise de poids, augmentations de l'urée sanguine, augmentations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : Légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.

Lors des études cliniques réalisées avec fosinopril, l'incidence des effets indésirables ne différait pas entre les patients âgés

(plus de 65 ans) et ceux moins âgés.

Hydrochlorothiazide

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Fréquence « indéterminée » : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Troubles du sang et du système lymphatique

Leucopénie,neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la

moelle osseuse.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (comprenant une hyponatrémie et une

hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides.

Troubles psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Troubles du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Troubles oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Vertiges.

Troubles cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Troubles vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Détresse respiratoire (comprenant pneumopathie et œdème pulmonaire).

Troubles gastro-intestinaux

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Réactions de photosensibilisation, éruption, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation de lupus

érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles osseux, musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Contractures musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association

cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage de fosinopril/hydrochlorothiazide. Le

traitement est symptomatique et de soutien. L'utilisation du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient

doit être étroitement surveillé. Les mesures thérapeutiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité des

symptômes.

Des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption et pour accélérer l'élimination. Les mesures recommandées

comprennent l'induction des vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique si le produit a été ingéré récemment,

tandis que la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et l'hypotension doivent être traités de façon usuelle.

Fosinopril

Les données sur un surdosage chez l'homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure: hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques,

insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. Si une

hypotension survient, le patient doit alors être placé en position couchée. Si disponible, une perfusion d'angiotensine II et/ou

l'administration intraveineuse de catécholamines peut être envisagé. Si le surdosage est récent, les mesures destinées à

éliminer le fosinopril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants et de sulfate de sodium)

doivent être prises. La mise en place d'un pacemaker est recommandée en cas de bradycardie réfractaire. Les fonctions

vitales, les électrolytes sériques et la créatinine devraient être fréquemment contrôlés.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sont liés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie,

hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation due d'une diurèse excessive. Si des digitaliques sont également

administrés, l'hypokaliémie peut alors également accentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et diurétiques, code ATC :

C09BA09

Fosinopril

Mécanisme d’action

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) de l'IEC à action prolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est

rapidement et complètement métabolisé en fosinoprilate, IEC actif.

Le fosinopril est le premier représentant d'une nouvelle classe d'IEC. Il contient un groupe phosphonique capable de liaison

spécifique au site actif de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La diminution des concentrations d'angiotensine II qui

en découle entraîne une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche aussi la dégradation de la bradykinine, peptide

vasodilatateur puissant, qui contribue à l'effet thérapeutique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie

vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été

réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des

atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque

d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés

pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée

dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients

atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude

a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine

cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie,

l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe

placebo.

Hydrochlorothiazide

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques sur l'hypertension reste inconnu. Les diurétiques thiazidiques se

concentrent sur le mécanisme tubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente l'excrétion de sodium et

de chlorure dans des proportions pratiquement égales. La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et de

bicarbonate. L'hydrochlorothiazide accroît l'activité de la rénine plasmique, accroît la sécrétion d'aldostérone et diminue le

potassium plasmatique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cette perte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide sont approximativement additifs. L'activité

antihypertensive après une prise est maximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se

maintient de 6 à 12 heures.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre

l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas

de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose

cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35)

pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-

réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer

des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à

l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un

OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée

(~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorothiazide présente un faible effet (voire nul) sur les paramètres

pharmacocinétiques des substances prises séparément.

Absorption

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le site d'absorption le plus important du fosinopril est

l'intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la dose orale. En présence

d'aliments dans le tractus gastro-intestinal la biodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légère diminution

sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Le fosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en

fosinoprilate actif chez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans la muqueuse

gastrique/intestinale et le foie.

Le temps pour atteindre T

du fosinoprilate est d'environ 3 heures et ne dépend pas de la dose. La C

et les valeurs

des ASC après une administration orale unique et répétée sont directement proportionnelles à la dose administrée de

fosinopril.

Distribution

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche, la liaison aux composants cellulaires du sang est

négligeable. Le fosinoprilate présente un volume de distribution relativement limité.

Biotransformation

Après administration d'une dose orale de fosinopril radio-marqué à des volontaires sains, 75 % de la radioactivité était

présente dans le plasma sous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate glucuronoconjugué et 1 à 5 %

sous forme de métabolite p-hydroxy de fosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radio-marqué, approximativement

16 % de la dose administrée étaient excrétés dans les urines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le

reste sous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substance excrétée dans les urines sont excrétés sous

forme de fosinoprilate, 15 % sous forme glucuronoconjugué et approximativement 20 % sous forme de métabolite p-

hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé après administration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de

substrat des métabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficace qu'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé

glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une dose par perfusion intraveineuse chez des volontaires

sains est d'approximativement 12 heures. Dans les études d'accumulation après administration de doses répétées de

fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénales et hépatiques normales, la demi-vie du fosinoprilate

était de 11,5 heures.

Elimination

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagée équitablement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilate par hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en

moyenne respectivement de 2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de 50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus,

les variations de l'absorption résultant d'une prise à jeun ou alimentaire ont peu de signification clinique. L'absorption

d'hydrochlorothiazide est accrue par des substances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorothiazide le t

est atteint en 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la

biodisponibilité et le t

sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas après administration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est de 68 %. La substance

s'accumule dans les érythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmique).

Chez l'homme, l'hydrochlorothiazide traverse facilement la barrière placentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux

dans le sang maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrété par les reins. La demi-vie plasmique moyenne de

l'hydrochlorothiazide varie de 5 à 15 heures.

60 à 80 % d'une dose orale sont excrétés dans les urines après administration orale, 95% sous forme d'hydrochlorothiazide

inchangée et approximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfamide. Jusqu'à 24 % d'une dose

orale peuvent être retrouvés dans les fèces. L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés est augmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et

la clairance systémique est significativement réduite.

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73 m

Fosinopril :

L'absorption, la biodisponiblité, la liaison aux protéines et la biotransformation/métabolisme du fosinoprilate ne sont pas

significativement altérées par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisance rénale est approximativement 50 % plus lente

que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Etant donné que l'excrétion hépatobiliaire compense partiellement

l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale du fosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant une

insuffisance rénale légère à sévère (clairance de créatinine de 10 à 80 ml/min/1,73 m

) et les patients ayant une insuffisance

rénale terminale (clairance de créatinine < 10 ml/min/1,73 m

Hydrochlorothiazide :

Le taux d'excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la t

et de la C

se produit chez les patients présentant

une clairance de créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vie d'élimination de

l'hydrochlorothiazide est prolongée de 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de

créatinine < 20 ml/min/1,73 m

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire)

Fosinopril :

Les valeurs d'ASC du fosinoprilate peuvent être doublées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaison avec les patients ayant une fonction

hépatique normale. Le degré d'hydrolyse n'est pas significativement réduit, mais significativement retardé chez les patients

ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativement la moitié

de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide :

Les maladies du foie n'ont pas d'effet sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du

potentiel carcinogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC étaient responsables d'un effet indésirable sur le dernier stade de

développement fœtal, entraînant une morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne. Une

fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel persistant ont également été rapportés. Ces anomalies

du développement sont supposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le système rénine-angiotensine

fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par une hypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire

fœtale et de la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, povidone K-30, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), distéarate

de glycérol, laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Flacons (PEHD blanc opaque avec un bouchon en polypropylène blanc opaque) de 30 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 221 484 0 3 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 485 7 1 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 486 3 2 : 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 488 6 1 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 489 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 490 0 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 491 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 492 3 3 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 221 494 6 2 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

34009 582 187 1 2 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

34009 582 188 8 0 : Flacon (PEHD) de 1000 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I