FONDAPARINUX SODIUM INJECTION Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Fondaparinux sodique
Disponible depuis:
DR REDDY'S LABORATORIES LTD
Code ATC:
B01AX05
DCI (Dénomination commune internationale):
FONDAPARINUX
Dosage:
7.5MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Fondaparinux sodique 7.5MG
Mode d'administration:
Sous-cutanée
Unités en paquet:
10 PRE-FILLED SYRINGES
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
Direct Factor Xa Inhibitors
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0146781002; AHFS: 20:12.04.14
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02406896
Date de l'autorisation:
2013-05-23

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

SOLUTION INJECTABLE DE FONDAPARINUX SODIQUE

Solution stérile

2,5 mg/0,5 mL

5 mg/0,4 mL

7,5 mg/0,6 mL

10 mg/0,8 mL

Pour administration intraveineuse ou sous-cutanée

Antithrombotique synthétique

Fabriqué par :

Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Bachupally – 500 090 INDE

Importé et distribué par :

Dr. Reddy's Laboratories Canada Inc.,

Mississauga (Ontario) L4W 4Y1 Canada

Date d’approbation initiale :

20 juillet 2012

Date de révision :

4 septembre 2019

Numéro de contrôle : 228537

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TABLE DES MATIÈRES

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............ 3

1

INDICATIONS ................................................................................................................ 3

Enfants ..................................................................................................................... 3

Personnes âgées ....................................................................................................... 3

2

CONTRE-INDICATIONS .............................................................................................. 3

3

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................ 4

Considérations posologiques ................................................................................... 4

Posologie recommandée et modification posologique ............................................. 5

Administration ......................................................................................................... 7

Dose oubliée ............................................................................................................. 8

4

SURDOSAGE ................................................................................................................... 8

5

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT .................................................................................................. 8

6

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................... 9

Populations particulières ........................................................................................ 14

6.1.1

Femmes enceintes .................................................................................................. 14

6.1.2

Allaitement ............................................................................................................. 15

6.1.3

Enfants ................................................................................................................... 15

6.1.4

Personnes âgées ..................................................................................................... 15

7

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 15

Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques ........................................... 15

Effets indésirables identifiés après la mise en marché ........................................... 30

8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................ 31

Interactions médicament-médicament ................................................................... 31

Interactions médicament-aliment ........................................................................... 31

Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 31

Interactions médicament-épreuves de laboratoire .................................................. 31

9

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................... 31

Mode d’action ........................................................................................................ 31

Pharmacodynamique .............................................................................................. 32

Pharmacocinétique ................................................................................................. 33

10

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................. 35

11

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................. 35

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................ 36

12

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ......................................................... 36

13

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................... 37

14

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................. 56

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ................................... 58

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

La Solution injectable de fondaparinux sodique est indiquée pour :

la prophylaxie des troubles thromboemboliques veineux (TEV) consécutifs à une chirurgie

orthopédique des membres inférieurs, par exemple, en cas de fracture de la hanche, de

chirurgie du genou ou d’arthroplastie de la hanche, et ce, pour une période allant jusqu’à un

mois;

la prophylaxie des troubles thromboemboliques veineux chez les patients subissant une

chirurgie

abdominale

sont

exposés

risque

élevé

complications

thromboemboliques, tels que les patients subissant une chirurgie abdominale associée à un

cancer;

le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë et de l’embolie pulmonaire aiguë;

le traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment

ST pour prévenir le décès et l’infarctus du myocarde;

le traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST pour prévenir le

décès et un nouvel infarctus du myocarde chez les patients qui sont pris en charge par des

thrombolytiques ou qui ne recevront initialement aucune autre forme de traitement de

reperfusion.

1.1

Enfants

Enfants (< 17 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication

dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être

utilisée avec prudence chez les patients âgés à cause du risque d’hémorragie.

2

CONTRE-INDICATIONS

La Solution injectable de fondaparinux sodique est contre-indiquée chez les patients qui

présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formation de ce

dernier, incluant les ingrédients non- médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir

une liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, concentration,

composition et conditionnement.

Thrombopénie accompagnée d’un test in vitro positif pour les anticorps antiplaquettaires en

présence de fondaparinux sodique.

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Saignement actif important sur le plan clinique.

Endocardite bactérienne aiguë.

3

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

3.1

Considérations posologiques

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Le risque d’hémorragie augmente à mesure que l’insuffisance rénale s’aggrave. La Solution

injectable de fondaparinux sodique doit être administrée avec prudence en cas d’insuffisance

rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 mL/min) (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale). En cas d’insuffisance rénale grave, la

Solution injectable de fondaparinux sodique ne doit pas être administrée, ou si le médecin

juge que le bienfait l’emporte sur le risque, la Solution injectable de fondaparinux sodique ne

devrait être administrée qu’avec prudence.

On doit procéder périodiquement à une évaluation de la fonction rénale chez les patients traités

par la Solution injectable de fondaparinux sodique. Dans le cas de l’emploi prophylactique

suivant une chirurgie orthopédique, si, durant le traitement, apparaît une insuffisance rénale

grave ou une instabilité de la fonction rénale, on doit arrêter immédiatement le traitement.

Après l’arrêt du traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique, les effets

anticoagulants du médicament peuvent persister pendant 2 à 4 jours (l’équivalent à 3 à 5 demi-

vies, au moins) chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les effets anticoagulants

de la Solution injectable de fondaparinux sodique

peuvent persister encore plus longtemps en

cas d’insuffisance rénale.

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Il n’est pas recommandé d’adapter la posologie chez les patients présentant une atteinte

hépatique légère ou modérée, d’après les données sur la pharmacocinétique d’une dose unique.

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques pour les patients ayant une atteinte hépatique

grave. Les patients accusant une atteinte hépatique peuvent être particulièrement vulnérables

aux saignements durant le traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique. Il

convient donc de les observer de près à la recherche de signes et de symptômes de saignement

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez les enfants

Santé Canada n’a autorisé aucune indication chez les enfants (<17 ans).

Utilisation chez les patients âgés

Utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique avec prudence chez les patients âgés

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées, et EFFETS

INDÉSIRABLES, Personnes âgées).

Utilisation chez les patients de faible poids corporel

Il convient d’utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique

avec prudence chez les

patients ayant un poids corporel < 50 kg (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Faible

poids corporel).

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3.2

Posologie recommandée et modification posologique

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique

La dose recommandée de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg une fois

par jour, administrée par injection sous-cutanée après l’opération.

Une fois l’hémostase établie, on doit attendre au moins 6 heures après la fin de l’intervention

chirurgicale avant d’administrer la dose initiale. Lors des études cliniques, 99 % des patients ont

reçu la dose initiale de Solution injectable de fondaparinux sodique

dans les 18 heures après la

fin de l’intervention chirurgicale. L’administration de la Solution injectable de

fondaparinux sodique moins de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale

s’accompagnait d’un risque accru d’hémorragie grave. Le moment déterminé de

l’administration de la première dose de Solution injectable de fondaparinux sodique suivant la

chirurgie doit être strictement respecté (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hémorragie, et Considérations périopératoires; MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

La durée usuelle d’un traitement prophylactique par la Solution injectable de fondaparinux

sodique est de 7 ± 2 jours. Le traitement devrait continuer aussi longtemps que le risque de

thromboembolie veineuse persiste. Lorsqu’une prophylaxie prolongée est indiquée, on

recommande un maximum de 24 jours d’administration de la Solution injectable de

fondaparinux sodique

de plus aux patients hospitalisés ou en externe. Lors des études cliniques

de prophylaxie prolongée, une durée totale de 32 jours (prophylaxie périopératoire et

prophylaxie prolongée) a été tolérée.

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie abdominale

La dose recommandée de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg une fois

par jour, administrée par injection sous-cutanée après l’opération, une fois l’hémostase établie.

La dose initiale doit être administrée de 6 à 8 heures après l’intervention chirurgicale.

L’administration de la Solution injectable de fondaparinux sodique moins de 6 heures

après la chirurgie abdominale s’est accompagnée d’un risque accru d’hémorragie grave. Il

convient de respecter scrupuleusement le moment opportun pour administrer la première dose

de Solution injectable de fondaparinux sodique

suivant la chirurgie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie et considérations périopératoires; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La durée usuelle du traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique est de 5 à

9 jours, mais peut atteindre 10 jours.

Traitement des TVP et EP

La dose recommandée de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 5 mg (poids

corporel inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids corporel entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids corporel

supérieur à 100 kg), administrée par injection sous-cutanée une fois par jour.

L’administration concomitante d’un traitement anticoagulant oral doit être instaurée le plus tôt

possible, généralement dans les 72 heures. Le traitement par la Solution injectable de

fondaparinux sodique doit se poursuivre pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce qu’un effet

anticoagulant oral thérapeutique soit établi (RIN 2,0 à 3,0).

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La durée moyenne du traitement est de 7 jours. Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés,

l’administration de la Solution injectable de fondaparinux sodique pendant une durée

atteignant 26 jours à un petit nombre de patients a été bien tolérée.

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment

ST

La dose recommandée de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg une fois

par jour, administrée par injection sous-cutanée. Le traitement doit être instauré dès que

possible suivant le diagnostic et se poursuivre jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à

l’obtention du congé de l’hôpital.

Si un patient doit subir une intervention coronaire percutanée (ICP) pendant le traitement par

la Solution injectable de fondaparinux sodique, on doit administrer un antithrombotique

efficace, par exemple une héparine non fractionnée (HNF), comme traitement d’appoint durant

l’ICP, selon la pratique courante, et on doit évaluer le risque d’hémorragie, en tenant compte

notamment de l’intervalle depuis la dernière dose Solution injectable de fondaparinux sodique

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de thrombose liée à la sonde- guide

durant l’ICP, et Hémorragie).

Le moment d’administrer la dose sous-cutanée suivante de Solution injectable de fondaparinux

sodique après le retrait du protecteur doit être fondé sur le jugement clinique. Dans les essais

cliniques portant sur le traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus-

décalage du segment ST, le traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique n’a

pas été repris avant deux heures suivant le retrait de la gaine.

Chez les patients qui subiront un pontage aortocoronarien, autant que possible, on ne doit pas

administrer la Solution injectable de fondaparinux sodique durant les 24 heures précédant la

chirurgie, mais on peut reprendre le traitement 48 heures suivant la chirurgie.

Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

La dose recommandée de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg une fois

par jour. La première dose de Solution injectable de fondaparinux sodique

est administrée par

voie intraveineuse et les doses subséquentes sont administrées par voie sous-cutanée. Le

traitement doit être instauré dès que possible suivant le diagnostic et se poursuivre jusqu’à

concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé de l’hôpital.

La Solution injectable de fondaparinux sodique ne doit pas être administrée lorsqu’une ICP

primaire est la stratégie de reperfusion planifiée (voir INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Risque de thrombose liée à la sonde-guide). La Solution injectable de

fondaparinux sodique est indiquée dans le traitement des patients qui reçoivent des

thrombolytiques ou non soumis initialement à une intervention de reperfusion.

Si un patient doit subir une intervention coronaire percutanée (ICP) pendant le traitement par

la Solution injectable de fondaparinux sodique, on doit administrer un antithrombotique

efficace, par exemple une héparine non fractionnée (HNF), comme traitement d’appoint durant

l’ICP, selon la pratique courante, et on doit évaluer le risque d’hémorragie, en tenant compte

notamment de l’intervalle depuis la dernière dose de Solution injectable de fondaparinux

sodique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque de thrombose liée à la sonde-

guide durant l’ICP, et Hémorragie).

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On dispose de peu de données sur l’emploi de l’HNF durant une ICP non primaire chez les

patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST traités par le

fondaparinux (voir ESSAIS CLINIQUES). Chez les patients présentant un IM avec sus-

décalage du segment ST ayant subi une ICP non primaire dans le cadre de l’étude OASIS 6

moins de 6 heures après la dernière dose de fondaparinux, la dose médiane d’HNF était de

5 000 UI, avec une fréquence d’hémorragie grave de 4,1 % (2/49). Chez les patients ayant

subi une ICP non primaire dans les 6 à 24 heures après la dernière dose de fondaparinux, la

dose médiane d’HNF était de 8 000 UI, avec une fréquence d’hémorragie grave de 2 %

(2/98).

Le moment d’administrer la dose sous-cutanée suivante de fondaparinux après le retrait du

protecteur doit être fondé sur le jugement clinique. Dans les essais cliniques portant sur le

traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, le traitement par le

fondaparinux n’a pas été repris avant trois heures suivant le retrait de la gaine.

Chez les patients qui subiront un pontage aortocoronarien, autant que possible, on ne doit pas

administrer le fondaparinux durant les 24 heures précédant la chirurgie, mais on peut reprendre

le traitement 48 heures suivant la chirurgie.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique (<17 ans)

(voir Indications, Enfants).

3.3

Administration

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être utilisée sous la supervision d’un

médecin. Les patients peuvent s’auto- injecter le médicament seulement si leur médecin juge

que cela est approprié et si un suivi médical est effectué, le cas échéant. Une formation

appropriée sur la technique d’injection par voie sous-cutanée doit être dispensée.

Administration sous-cutanée :

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être injectée par voie sous-cutanée

seulement. Ne pas injecter la Solution injectable de fondaparinux sodique par voie

intramusculaire.

Pour éviter la perte du médicament lorsqu’une seringue préremplie est utilisée, il ne faut pas

expulser la bulle d’air de la seringue avant l’injection. Se reporter à la section intitulée

« RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR » pour les étapes détaillées de

l’administration du médicament.

Administration intraveineuse :

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST traités

par la Solution injectable de fondaparinux sodique, la première dose doit être administrée par

voie intraveineuse. L’administration intraveineuse doit se faire par une ligne intraveineuse

existante soit directement soit en utilisant une petite quantité (25 mL ou 50 mL) par minisac de

solution saline à 0,9 % comme première dose dans le traitement de l’infarctus du myocarde

avec sus-décalage du segment ST.

Pour éviter la perte du médicament lorsqu’une seringue préremplie est utilisée, il ne faut pas

expulser la bulle d’air de la seringue avant l’injection. Le tube à perfusion intraveineuse doit

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être bien rincé avec de la solution saline après l’administration de la Solution injectable de

fondaparinux sodique pour veiller à ce que tout le médicament soit administré. Si la solution

est administrée par minisac, la perfusion doit être administrée durant 1 ou 2 minutes.

Si la Solution injectable de fondaparinux sodique

est ajoutée au minisac de solution saline à

0,9 %, elle doit être immédiatement administrée par perfusion, mais peut être entreposée à une

température comprise entre 15 et 30 ºC pendant un maximum de 24 heures. Les minisacs sont

habituellement fabriqués d’une variété de polymères, y compris le PVC, le polyéthylène, le

polypropylène ou le styrène-éthylène- butadiène, utilisés seuls ou en combinaison.

En l’absence d’études de compatibilité, il ne faut pas mélanger la Solution injectable de

fondaparinux sodique

à d’autres produits médicinaux.

3.4

Dose oubliée

Ne jamais injecter une double dose pour compenser pour l’oubli de doses individuelles. La prise

en charge dépend du jugement clinique.

4

SURDOSAGE

L’hémorragie est le principal signe clinique de surdosage.

En cas de surdosage de Solution injectable de fondaparinux sodique entraînant des

complications hémorragiques, on doit arrêter le médicament, rechercher la cause primaire de

l’hémorragie et instaurer un traitement approprié, lequel peut inclure l’hémostase chirurgicale,

le remplacement sanguin, la transfusion de plasma frais ou la plasmaphérèse.

Un saignement mineur nécessite rarement un traitement spécifique et il suffit habituellement de

réduire ou de retarder les doses suivantes de Solution injectable de fondaparinux sodique.

5

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration/

composition

Ingrédients non médicinaux

Sous-cutanée

Solution injectable/

2,5 mg/0,5 mL

5 mg/0,4 mL

7,5 mg/0,6 mL

Solution isotonique de chlorure de sodium

et eau pour injection. Contient également de

l’hydroxyde de sodium ou de l’acide

chlorhydrique pour ajuster le pH.

10 mg/0,8 mL

Intraveineuse

Solution injectable/

2,5 mg/0,5 mL

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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La Solution injectable de fondaparinux sodique pour l’administration sous-cutanée et

intraveineuse se présente dans les concentrations et les emballages suivants :

Emballages de 10 seringues :

Solution injectable de fondaparinux sodique à

2,5 mg dans des seringues unidoses préremplies

de 0,5 mL munies d’une aiguille de ½ pouce de calibre 27 et d’un piston bleu.

Solution injectable de fondaparinux sodique à 5 mg dans des seringues unidoses préremplies

de 0,4 mL munies d’une aiguille de ½ pouce de calibre 27 et d’un piston orange.

Solution injectable de fondaparinux sodique à 7,5 mg dans des seringues unidoses préremplies

de 0,6 mL munies d’une aiguille de ½ pouce de calibre 27 et d’un piston magenta.

Solution injectable de fondaparinux sodique à 10 mg dans des seringues unidoses

préremplies de 0,8 mL munies d’une aiguille de ½ pouce de calibre 27 et d’un piston violet.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, on doit procéder à une

inspection visuelle des seringues avant l’injection pour s’assurer de la limpidité de la solution et

de l’absence de particules, de dépôts, de décoloration ou de fuite. Jeter toute solution trouble ou

présentant des particules, un précipité, une décoloration ou une fuite.

Pour usage unique. Jeter toute portion inutilisée. Bouchon et protecteur d’aiguille sans latex -

sans agent de conservation

6

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être administrée uniquement par la voie

sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV). Il ne faut pas administrer la Solution injectable de

fondaparinux sodique par voie intramusculaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir TOXICOLOGIE, Carcinogenèse et Mutagenèse.

Cardiovasculaire

Risque de thrombose liée à la sonde-guide durant l’ICP

Chez les patients qui subissent une intervention coronaire percutanée (ICP), peu importe

le type, l’emploi de la Solution injectable de fondaparinux sodique comme seul

anticoagulant durant l’ICP n’est pas recommandé en raison du risque accru de

thrombose liée à la sonde-guide. Un agent antithrombotique efficace, par exemple une

héparine non fractionnée (HNF), doit être administré comme traitement d’appoint à

l’ICP, selon la pratique standard (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

traités par une ICP primaire de reperfusion, l’emploi de la Solution injectable de

fondaparinux sodique avant et durant l’ICP n’est pas recommandé (voir EFFETS

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INDÉSIRABLES, Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST,

Risque de thrombose liée à la sonde-guide durant l’ICP, et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Des essais cliniques ont révélé un risque faible, mais accru, de thrombose liée à la sonde-guide

chez les patients traités uniquement par le fondaparinux sodique aux fins d’anticoagulation

durant l’ICP par rapport au groupe témoin (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Traitement de

l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST, et Traitement

de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, Risque de thrombose liée à la

sonde-guide durant l’ICP). La fréquence de la thrombose liée à la sonde-guide chez les patients

présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST était

de 1,00 % chez les patients recevant le fondaparinux sodique, de 0,32 % chez les patients

recevant uniquement l’énoxaparine, et de 0,16 % chez les patients recevant l’énoxaparine avec

une héparine non fractionnée comme traitement d’appoint. Chez les patients présentant un

angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST qui ont été traités

par le fondaparinux et qui ont été répartis au hasard pour recevoir l’un des deux schémas

d’héparine non fractionnée comme traitement d’appoint durant l’ICP, la fréquence de la

thrombose liée à la sonde-guide variait de 0,1 % à 0,5 % selon la dose d’héparine administrée

(pour de plus amples renseignements, voir EFFETS INDÉSIRABLES, Traitement de l’angor

instable et de l’infarctus du myocarde sans sus- décalage du segment ST, Risque de thrombose

liée à la sonde-guide durant l’ICP). Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec

sus-décalage du segment ST et subissant une ICP primaire, la fréquence était de 1,18 % chez les

patients recevant le fondaparinux sodique et de 0 % chez ceux recevant une héparine non

fractionnée. L’emploi de la Solution injectable de fondaparinux sodique durant l’ICP primaire

n’est pas recommandé.

Le risque d’infarctus du myocarde périopératoire pourrait être accru chez les patients qui

manifestent une thrombose liée à la sonde-guide, sans égard à l’anticoagulant administré (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans

sus-décalage du segment ST et Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du

segment ST, Risque de thrombose liée à la sonde-guide durant l’ICP).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’ioération d’une

machine dangereuse.

Hématologique

Hémorragie

Comme d’autres agents antithrombotiques, la Solution injectable de fondaparinux sodique doit

être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie,

notamment en cas de trouble de l’hémostase, congénital ou acquis, de maladie ulcéreuse

gastro-intestinale en poussée évolutive ou d’hémorragie intracrânienne récente ou à la suite

d’une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique. On s’attend à ce

que le risque d’hémorragie augmente à mesure que l’insuffisance rénale s’aggrave (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou

grave, on doit prendre les précautions pertinentes (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

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Prophylaxie et traitement de la thromboembolie veineuse (TEV)

On doit cesser d’administrer les agents qui pourraient accroître le risque d’hémorragie, sauf les

antagonistes de la vitamine K administrés en concomitance pour le traitement de la TEV, avant

d’instaurer le traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique. S’il est nécessaire

de coadministrer de tels agents, une surveillance étroite pourrait être appropriée (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale (moment choisi

pour administrer la première injection de fondaparinux)

Le moment déterminé de l’administration de la première dose de Solution injectable de

fondaparinux sodique

suivant la chirurgie doit être strictement respecté. La première dose ne

doit pas être administrée moins de 6 heures suivant la fin de la chirurgie et seulement une fois

l’hémostase établie. L’administration avant cette période de 6 heures a été associée à un risque

accru d’hémorragie grave (voir POSOLOGIE et ADMINISTRATION). Les groupes de

patients particulièrement à risque sont les patients ayant plus de 75 ans, un poids corporel

inférieur à 50 kg ou une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min).

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du

segment ST

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être employée avec prudence chez les

patients qui reçoivent un traitement concomitant par d’autres médicaments qui augmentent le

risque d’hémorragie (par exemple les inhibiteurs des récepteurs GPIIb/IIIa ou les

thrombolytiques).

Thrombopénie

Il importe de surveiller étroitement l’évolution de toute thrombopénie, quelle que soit sa gravité.

Si la numération plaquettaire chute sous le seuil de 50 000/mm

, on doit cesser d’administrer la

Solution injectable de fondaparinux sodique. La Solution injectable de fondaparinux sodique est

contre-indiquée chez les patients dont la thrombopénie est accompagnée d’un test in vitro positif

pour les anticorps antiplaquettaires en présence de fondaparinux.

De rares cas de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) chez des patients traités par le

fondaparinux ont été rapportés de manière spontanée.

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale

La thrombopénie peut survenir au cours du traitement par la Solution injectable de

fondaparinux sodique à la suite de toute chirurgie lourde. Lors des essais cliniques menés

chez des patients subissant une chirurgie orthopédique ou abdominale, 3,0 % des patients

recevant 2,5 mg du fondaparinux sodique ont présenté une thrombopénie modérée

(numération plaquettaire comprise entre 50 000/mm

et 100 000/mm

) et 0,2 % des patients

ont présenté une thrombopénie grave (numération plaquettaire inférieure à 50 000/mm

) dans

le cadre des essais cliniques périopératoires.

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12

de 67

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP)

Une thrombopénie modérée est survenue à un taux de 0,5 % chez des patients recevant du

fondaparinux sodique

lors des essais cliniques portant sur le traitement des TVP et EP. Une

thrombopénie grave est survenue à un taux de 0,04 % chez les patients à qui l’on a administré

un traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique.

Hépatique

Rien ne permet de penser que le fondaparinux puisse être métabolisé ou éliminé par le foie.

Après l’administration par voie sous-cutanée d’une seule dose de 7,5 mg de fondaparinux

sodique

à des patients présentant une atteinte hépatique modérée (classe B selon la classification

de Child- Pugh) et à des patients ayant une fonction hépatique normale, les variations, par

rapport aux valeurs de départ, du temps de céphaline activé, du temps de Quick/RIN et de

l’antithrombine III ont été semblables dans les deux groupes (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance

hépatique). En revanche, on a observé une fréquence plus élevée d’hémorragies chez les

patients présentant une atteinte hépatique modérée que chez les sujets normaux,

particulièrement des hématomes légers au moment des prélèvements sanguins ou au point

d’injection. Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux n’ont pas été étudiés chez les

patients accusant une atteinte hépatique grave. Il convient donc d’être prudent si on envisage de

prescrire la Solution injectable de fondaparinux sodique à des patients présentant une

insuffisance hépatique grave, en raison du risque accru de saignement attribuable au déficit des

facteurs de coagulation. Par conséquent, en cas d’insuffisance hépatique grave, le traitement par

la Solution injectable de fondaparinux sodique exige une grande prudence.

Surveillance, essais de laboratoire et épreuves de coagulation

Les normes internationales de mesure de l’activité de l’héparine ou des héparines de bas poids

moléculaire (HBPM) ne conviennent pas dans le cas du fondaparinux. L’activité du

fondaparinux sodique est donc exprimée en milligrammes (mg) de fondaparinux et ne peut être

comparée à l’activité de l’héparine ou des HBPM.

À la dose de 2,5 mg, la Solution injectable de fondaparinux sodique

n’a aucun effet

d’importance clinique sur les épreuves de coagulation courantes, notamment le temps de

céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activée ou le temps de Quick (TQ)/rapport

international normalisé (RIN), dans le plasma. Lorsque la Solution injectable de fondaparinux

sodique est administrée à la dose prophylactique recommandée, les épreuves courantes de

coagulation, telles que le temps de Quick et le temps de céphaline activé, constituent des

mesures relativement peu sensibles de l’activité de la Solution injectable de fondaparinux

sodique

et, par conséquent, ne conviennent pas à la surveillance. Même si, en général, il n’est

pas nécessaire de surveiller l’activité de la Solution injectable de fondaparinux sodique, on

utilisera de préférence le dosage de l’anti-facteur Xa pour mesurer l’activité anticoagulante de

la Solution injectable de fondaparinux sodique. Seul le fondaparinux peut être utilisé comme

standard pour la mesure de l’activité anti-Xa (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Mode d’action).

Si, durant le traitement par la Solution injectable de fondaparinux sodique, il se produit des

changements inattendus dans les paramètres de la coagulation ou une hémorragie grave, on

doit cesser l’administration du produit et rechercher d’autres causes possibles, telle la prise

concomitante de médicaments pouvant agir sur la coagulation.

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13

de 67

Considérations périopératoires

On a signalé des cas d’hématomes intrarachidiens à l’origine d’une paralysie prolongée ou

permanente lors de l’emploi concomitant d’antithrombotiques (c.-à-d. d’héparines de bas poids

moléculaire) et d’une anesthésie rachidienne ou péridurale. Le risque d’apparition de tels

hématomes peut être accru par la mise en place d’un cathéter péridural à demeure en

postopératoire ou par l’administration concomitante d’agents agissant sur l’hémostase, tels les

anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antiplaquettaires et autres agents modifiant la

coagulation. Il semble aussi que les ponctions péridurales ou rachidiennes traumatiques ou

répétées augmentent le risque. On ne doit administrer la Solution injectable de

fondaparinux sodique en même temps qu’une anesthésie péridurale ou rachidienne que si

les avantages thérapeutiques l’emportent sur les risques encourus par le patient. Il

convient donc d’être particulièrement attentif aux signes neurologiques et de poser un

diagnostic et d’instaurer un traitement le plus rapidement possible si de tels signes apparaissent.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique du fondaparinux diminue en fonction de la gravité de l’insuffisance

rénale, ce qui augmente le risque d’hémorragie (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale). Ce phénomène s’observe aussi avec

toutes les héparines de bas poids moléculaire (HBPM).

Chez les patients présentant une atteinte rénale sévère, c’est-à-dire ceux dont la clairance de la

créatinine (ClCr) est inférieure à 30 mL/min, on doit généralement éviter l’emploi de la

Solution injectable de fondaparinux sodique en raison du risque accru de saignements (voir la

section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Utilisation chez les insuffisants rénaux).

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale

On a observé des cas d’hémorragies graves chez des patients recevant un traitement

prophylactique suivant une chirurgie orthopédique qui avaient une fonction rénale normale ou

qui présentaient une insuffisance rénale légère, modérée et grave respectivement chez 1,6 %

(25/1 565), 2,4 % (31/1 288), 3,8 % (19/504) et 4,8 % (4/83) des patients.

Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée par traitement actif (daltéparine sodique) réalisée

chez des patients recevant une prophylaxie pour une chirurgie abdominale, des hémorragies

graves sont survenues chez 2,1 % (13/606) des patients présentant une fonction rénale normale

et chez 3,6 % (22/613), 6,7 % (12/179) et 7,1 % (1/14) des patients accusant une atteinte rénale

légère, modérée et grave, respectivement.

La Solution injectable de fondaparinux sodique n’est donc pas recommandée en prophylaxie

suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale chez les patients présentant une insuffisance

rénale grave (ClCr inférieure à 30 mL/min) et doit être administrée avec prudence dans les cas

d’insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Il convient d’évaluer périodiquement la fonction rénale des patients ayant subi une chirurgie

orthopédique ou abdominale et traités en prophylaxie. On doit envisager de cesser

immédiatement l’administration de la Solution injectable de fondaparinux sodique en cas

d’insuffisance rénale grave ou d’instabilité de la fonction rénale pendant la prophylaxie. L’effet

anticoagulant de la Solution injectable de fondaparinux sodique peut persister 2 à 4 jours (3 à

5 demi-vies au moins) après l’arrêt du traitement chez les patients dont la fonction rénale est

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de 67

normale. L’effet anticoagulant de la Solution injectable de fondaparinux sodique peut persister

encore plus longtemps en cas d’insuffisance rénale.

Traitement des TVP et EP

Aucun ajustement posologique n’est généralement nécessaire chez les patients qui présentent

une insuffisance rénale légère à modérée, cependant on recommande une surveillance étroite de

ces patients. En cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min),

l’emploi de la Solution injectable de fondaparinux sodique n’est pas recommandé à cause du

risque d’hémorragie.

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du

segment ST

On dispose de peu de données cliniques sur l’emploi du fondaparinux à raison de 2,5 mg une

fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 30 mL/min (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Insuffisance rénale).

6.1

Populations particulières

Faible poids corporel

Les patients pesant moins de 50 kg sont exposés à un risque accru de saignement en raison de la

clairance réduite de la Solution injectable de fondaparinux sodique.

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale

Le traitement prophylactique par la Solution injectable de fondaparinux sodique doit être

administré avec prudence chez les patients subissant une chirurgie orthopédique et dont le

poids corporel est inférieur à 50 kg.

Traitement des TVP et EP

Dans le traitement des TVP et EP chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg,

une dose quotidienne de 5 mg est recommandée. Chez les patients dont le poids corporel est

supérieur à 100 kg, une dose quotidienne de 10 mg est recommandée (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du

segment ST

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être administrée avec prudence chez les

patients dont le poids est inférieur à 50 kg.

6.1.1

Femmes enceintes

On dispose de très peu de données cliniques sur les effets de l’exposition au fondaparinux

sodique

pendant la grossesse. La prudence est donc de rigueur si on envisage de prescrire la

Solution injectable de fondaparinux sodique à une femme enceinte. La Solution injectable de

fondaparinux sodique ne doit pas être prescrite aux femmes enceintes à moins que ses bienfaits

ne l’emportent sur les risques. Les études chez l’animal n’ont mis en évidence aucun effet nocif,

direct ou indirect, que ce soit sur la grossesse, sur le développement embryonnaire ou fœtal, sur

l’accouchement ou sur la croissance postnatale (voir TOXICOLOGIE).

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6.1.2

Allaitement

Bien qu’on ignore si le fondaparinux est excrété dans le lait maternel, on a observé qu’il passe

dans le lait des rates en lactation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait

maternel humain, l’allaitement n’est pas recommandé durant le traitement par la Solution

injectable de fondaparinux sodique.

6.1.3

Enfants

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication dans la population

pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

6.1.4

Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être utilisée

avec prudence chez les patients âgés à cause du risque accru d’hémorragie (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Étant donné que le fondaparinux sodique est essentiellement excrété par la

voie rénale, les risques associés à l’emploi de la Solution injectable de fondaparinux sodique

peuvent augmenter chez les patients accusant une insuffisance rénale, y compris les personnes

âgées (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients

âgés étant plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale, il convient de

surveiller cette dernière si cela est justifié sur le plan clinique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

7

EFFETS INDÉSIRABLES

7.1

Effets indésirables identifiés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés

aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Les données décrites ci-dessous reflètent l’expérience de plus de 25 000 patients répartis de

façon aléatoire pour recevoir la Solution injectable de fondaparinux sodique dans le cadre

d’essais contrôlés. Les patients présentaient une fracture de la hanche ou devaient subir une

arthroplastie de la hanche, une chirurgie lourde du genou ou une chirurgie abdominale, un

traitement des TVP et EP, ou un traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde

avec ou sans sus-décalage du segment ST. Les patients ont reçu le fondaparinux sodique

principalement dans le cadre de deux essais dose-réponse périopératoires d’envergure

(n = 989), quatre essais périopératoires de prophylaxie de la TEV avec témoin actif

(énoxaparine sodique) (n = 3 616), un essai prolongé portant sur la prophylaxie de la TEV

(n = 327), un essai avec témoin actif (daltéparine sodique) (n = 1 425) sur la prophylaxie de la

TEV suivant la chirurgie abdominale, un essai dose-réponse (n = 111) et un essai avec témoin

actif (énoxaparine sodique) dans le traitement de la TVP (n = 1 091), un essai avec témoin

actif (héparine) dans le traitement de l’EP (n = 1 092), un essai (OASIS 5) avec témoin actif

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(énoxaparine) dans le traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-

décalage du segment ST (n = 9 979), et un essai avec témoin actif et placebo (OASIS 6) avec

soins standards dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment

ST (n = 5 954) (voir ESSAIS CLINIQUES).

De plus, les données sur l’innocuité proviennent de l’étude FUTURA/OASIS 8, qui comparait

deux schémas d’héparine non fractionnée administrée en appoint durant l’ICP non primaire

chez des patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST traités par le fondaparinux sodique (n = 2 026).

Hémorragie

Comme pour tout traitement antithrombotique, des manifestations hémorragiques sont

possibles. Au cours des essais cliniques ou après la commercialisation du médicament, on a

signalé de rares cas d’hémorragie intracrânienne ou cérébrale, ou rétropéritonéale.

Prophylaxie de la TEV suivant la chirurgie orthopédique

Les taux d’hémorragie signalés durant les essais cliniques portant sur la chirurgie orthopédique

avec le fondaparinux sodique

à raison de 2,5 mg sont fournis aux tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous.

Tableau 1

Résumé des hémorragies, de la première injection au jour 11 - Pourcentage

de patients

Type de chirurgie

Hémorragies

Fondaparinux

sodique

2,5 mg par jour (%)

Énoxaparine

(%)

Fracture de la hanche

Hémorragies graves

18/831 (2,2)

19/842 (2,3)

Hémorragies bénignes

34/831 (4,1)

18/842 (2,1)

Arthroplastie du genou

Hémorragies graves

11/517 (2,15)

1/517 (0,2)

Hémorragies bénignes

14/517 (2,7)

19/517 (3,7)

Arthroplastie de

la hanche

Étude 1

Hémorragies graves

20/1 128 (1,8)

11/1 129 (1,0)

Hémorragies bénignes

17/1 128 (1,5)

24/1 129 (2,1)

Étude 2

Hémorragies graves

47/1 140 (4,1)

32/1 133 (2,8)

Hémorragies bénignes

44/1 140 (3,9)

38/1 133 (3,4)

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente 1) fatale, 2) de siège critique (p. ex., intracrânienne,

rétropéritonéale, intraoculaire, péricardique, intrarachidienne ou surrénalienne), 3) nécessitant une nouvelle

intervention chirurgicale ou 4) associée à un indice hémorragique ≥ 2. L’indice hémorragique = chute de

l’hémoglobine due à l’hémorragie (Hb avant – Hb après) + nombre d’unités transfusées. On n’a signalé

aucune hémorragie fatale ou de siège critique dans le groupe traité par le fondaparinux sodique; on a

signalé un cas d’hémorragie fatale et un cas d’hémorragie de siège critique dans le groupe traité par

l’énoxaparine.

Hémorragie bénigne : hémorragie cliniquement patente sans gravité.

Médicament témoin : énoxaparine, 40 mg une fois par jour.

Médicament témoin : énoxaparine, 30 mg 2 fois par jour.

Valeur p vs énoxaparine : 0,0081.

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Tableau 2

Hémorragies dans l’ensemble des études (intervention pour fracture de la

hanche et arthroplasties de la hanche ou du genou)

Fondaparinux

sodique à

2,5 mg

s.c. une fois par jour

Médicament témoin :

énoxaparine sodique

1

n = 3 616

n = 3 956

Hémorragies graves

96 (2,7 %)

75 (1,9 %)

Fatales

0 (0,0 %)

1 (< 0,1%)

Non fatales, de siège critique

0 (0,0 %)

1 (< 0,1 %)

Nouvelles chirurgies pour

hémorragie

12 (0,3 %)

10 (0,3 %)

Indice

hémorragique ≥ 2

84 (2,3 %)

63 (1,6 %)

Hémorragies bénignes

109 (3,0 %)

116 (2,9 %)

Posologie de l’énoxaparine sodique : 30 mg aux 12 heures ou 40 mg une fois par jour (voir Essais cliniques).

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente 1) fatale; 2) de siège critique (p. ex., intracrânienne,

rétropéritonéale, intraoculaire, péricardique, intrarachidienne ou surrénalienne); 3) nécessitant une nouvelle

intervention chirurgicale ou 4) associée à un indice hémorragique ≥ 2.

Indice hémorragique ≥ 2 : hémorragie patente associée uniquement à un indice hémorragique ≥ 2 [nombre

d’unités de sang entier ou d’érythrocytes transfusées + chute du taux d’hémoglobine (Hb avant – Hb après)

exprimée en g/dL].

Hémorragie bénigne : hémorragie cliniquement patente sans gravité.

Dans les 4 études de phase III, le nombre des cas traités par le fondaparinux sodique présentant un indice

hémorragique ≥ 2 diminuait lorsque la première dose était administrée 6 heures au moins après la fin de

l’intervention chirurgicale.

Tableau 3

Nombre (pourcentage) de cas de réactions hémorragiques documentées à la

suite d’une intervention pour fracture de la hanche

Période ouverte pré-

randomisation (jour 1

à jour 7

± 1 post-opération)

Période

de

prophylaxie

prolongée,

à

répartition aléatoire et à double insu

(jour 8 à jour 28 ± 2 post-opération)

Fondaparinux

sodique

n = 737

Fondaparinux

sodique

n = 327

Placebo

n = 329

Toutes les hémorragies

37 (5,0 %)

13 (4,0 %)

4 (1,2 %)

Hémorragies bénignes seulement

15 (2,0 %)

5 (1,5 %)

2 (0,6 %)

Toutes les hémorragies graves

22 (3,0 %)

8 (2,4 %)

2 (0,6 %)

Hémorragies fatales

2 (0,3 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Hémorragies non fatales

1 (0,1 %)

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Autres hémorragies graves non

fatales

19 (2,6 %)

8 (2,4 %)

2 (0,6 %)

Au foyer chirurgical, requérant

une nouvelle opération

3 (0,4 %)

2 (0,6 %)

2 (0,6 %)

Indice hémorragique ≥ 2

uniquement

16 (2,2 %)

6 (1,8 %)

0 (0,0 %)

Hémorragie bénigne : hémorragie cliniquement patente sans gravité.

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente 1) fatale; 2) de siège critique (p. ex., intracrânienne,

rétropéritonéale, intraoculaire, péricardique, intrarachidienne ou surrénalienne); 3) nécessitant une nouvelle

intervention chirurgicale ou 4) associée à un indice hémorragique ≥ 2.

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Documentées comme hémorragies graves avec un indice hémorragique ≥ 2 et/ou une baisse de

l’hémoglobine ≥ 2 g/dL et/ou un nombre d’unités transfusées ≥ 2.

Les hémorragies graves après la première dose active de fondaparinux sodique diminuaient de

26 % si la première dose était administrée 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale : le

taux était de 2,6 % (n = 1 337) si le traitement par le fondaparinux sodique

était instauré moins

de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale et de 1,9 % (n = 2 230) s’il était instauré

6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale.

Gériatrie : Lors d’études cliniques à répartition aléatoire, menées dans le cadre du programme

de chirurgie orthopédique, plus de 2 300 patients de 65 ans ou plus ont reçu 2,5 mg de

fondaparinux sodique. Pendant les essais cliniques portant sur la période périopératoire d’une

chirurgie orthopédique chez des patients recevant le fondaparinux sodique

à raison de 2,5 mg,

le risque d’hémorragie grave non fatale associé au traitement par le fondaparinux sodique

augmentait avec l’âge, passant de 1,8 % (23/1 253) chez les patients de moins de 65 ans, à

2,2 % (24/1 111) chez les patients de 65 à 74 ans et à 2,7 % (33/1 227) chez les patients de

75 ans ou plus. La fréquence des effets indésirables graves du fondaparinux sodique

augmentait avec l’âge. Chez les patients en prophylaxie prolongée après la première semaine

de traitement, la fréquence d’hémorragie grave non fatale associée au fondaparinux sodique

était de 1,9 % (1/52) chez les patients de moins de 65 ans, de 1,4 % (1/71), chez les patients de

65 à 74 ans, et de 2,9 % (6/204), chez les patients de 75 ans ou plus.

Prophylaxie de la TEV suivant la chirurgie abdominale

Les taux d’hémorragie grave signalés durant un essai clinique portant sur la chirurgie

abdominale avec le fondaparinux sodique

à 2,5 mg figurent dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4

Épisodes d’hémorragie grave ou non grave

1

signalés dans une étude à

répartition aléatoire et contrôlée sur la chirurgie abdominale

Étude 1

Fondaparinux

sodique à 2,5 mg s.c.

une fois par jour

Daltéparine sodique

5 000 UI s.c.

une fois par jour

n = 1 433

n = 1 425

Hémorragies graves

49 (3,4 %)

34 (2,4 %)

Hémorragies fatales

2 (0,1 %)

2 (0,1 %)

Hémorragies non fatales, de siège

critique

0 (0,0 %)

0 (0,0 %)

Autres hémorragies graves non fatales

Foyer chirurgical

38 (2,7 %)

26 (1,8 %)

Ailleurs qu’au foyer chirurgical

9 (0,6 %)

6 (0,4 %)

Hémorragies bénignes

31 (2,2 %)

23 (1,6 %)

Hémorragie grave : (1) hémorragie fatale, (2) hémorragie au foyer chirurgical nécessitant une intervention, (3)

hémorragie de siège critique ailleurs qu’au foyer chirurgical (p. ex., intracrânienne, rétropéritonéale,

intraoculaire, péricardique, intrarachidienne ou surrénalienne), ou nécessitant une intervention et/ou associée à

un index hémorragique (≥ 2 [nombre d’unités de sang entier ou d’érythrocytes transfusés + [différence entre

le taux d’hémoglobine (avant et après) exprimée en g/dL]]).

Hémorragie bénigne : hémorragie cliniquement patente sans gravité.

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Gériatrie : Pendant l’essai clinique avec témoin actif (daltéparine sodique) portant sur la

chirurgie abdominale, le risque d’hémorragie grave associé au traitement par le fondaparinux

sodique

augmentait avec l’âge, passant de 3,0 % (19/644) chez les patients de moins de 65 ans,

à 3,2 % (16/507) chez les patients de 65 à 74 ans et à 5,0 % (14/282) chez les patients de 75 ans

ou plus.

Traitement des TVP et EP

Les taux d’hémorragie grave signalés durant les essais cliniques portant sur la TVP et l’EP avec

le fondaparinux sodique

sont fournis au tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5

Hémorragies graves

1,2

signalées lors des études sur le traitement de la TVP

et de l’EP

Indications

Traitement par le

fondaparinux sodique

Énoxaparine sodique

1

mg/kg s.c. aux

12 heures

Héparine IV ajustée

selon le TCA

n = 2 294

n = 1 101

n = 1 092

Traitement de la

TVP et de l’EP

28 (1,2 %)

13 (1,2 %)

12 (1,1 %)

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente – et/ou contribuant au décès – et/ou touchant un organe critique

(par ex., intracrânienne, rétropéritonéale, intraoculaire, péricardique, intrarachidienne ou surrénalienne) – et/ou associée

à une chute de l’hémoglobine = 2 g/dL – et/ou menant à une transfusion ≥ 2 unités de concentré de globules rouges ou

sang total.

Taux d’hémorragie relevés durant la période de traitement par le médicament à l’étude (environ 7 jours). Les patients

ont également été traités par des antagonistes de la vitamine K instaurés dans les 72 heures suivant la première

administration du médicament à l’étude.

Personnes âgées : Plus de 1 200 patients âgés de 65 ans ou plus ont reçu du fondaparinux

sodique

lors des essais cliniques portant sur le traitement de la TVP et de l’EP. Au cours de ces

essais, le risque d’hémorragie grave non fatale associée au fondaparinux sodique

augmentait

avec l’âge : 0,6 % (7/1 151) chez les patients de moins de 65 ans, 1,6 % (9/560) chez les 65 à

74 ans et 2,1 % (12/583) chez les 75 ans et plus. On recommande d’accorder une attention toute

spéciale aux instructions posologiques et aux médicaments concomitants (en particulier les

antiplaquettaires) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST

Les taux d’hémorragie grave relevés durant les essais cliniques portant sur le traitement de

l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST par le

fondaparinux sodique

à 2,5 mg sont fournis aux tableaux 6 et 7 ci-dessous.

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20

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Tableau 6

Épisodes d’hémorragie observés pendant l’étude OASIS 5, essai contrôlé à

répartition aléatoire sur le traitement de l’angor instable et de l’infarctus

du

myocarde sans

sus-décalage du segment ST

5

Jusqu’à 9 jours après l’apparition de l’angor instable ou

de l’IM sans sus-décalage du segment ST

Fondaparinux

sodique

n = 9 979

Énoxaparine

6

n = 9 969

Hémorragie grave signalée par les chercheurs

205 (2,1 %)

410 (4,1 %)

Hémorragie fatale

7 (< 0,1 %)

22 (0,2 %)

Intracrânienne

7 (< 0,1 %)

7 (< 0,1 %)

Rétropéritonéale

9 (< 0,1 %)

36 (0,4 %)

Nécessitant une intervention

chirurgicale

39 (0,4 %)

78 (0,8 %)

Chute de l’hémoglobine ≥ 3 g/dL

189 (1,9 %)

385 (3,9 %)

Transfusion sanguine ≥ 2 unités

156 (1,6 %)

280 (2,8 %)

Hémorragie très grave, selon les critères TIMI

modifiés

148 (1,5 %)

260 (2,6 %)

Hémorragie bénigne

115 (1,2 %)

320 (3,2 %)

Hémorragie liée à l’ICP

82 (0,8 %)

183 (1,8 %)

Hémorragie liée au pontage aortocoronarien

86 (0,9 %)

72 (0,7 %)

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente répondant à au moins un des critères suivants : hémorragie fatale,

hémorragie intracrânienne symptomatique, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire donnant lieu à une perte

de vision importante, hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale, une réduction de l’hémoglobine ≥ 3 g/dL ou

une transfusion sanguine ≥ 2 unités.

Hémorragie très grave, selon les critères TIMI modifiés : hémorragie fatale, hémorragie intracrânienne, tamponnade

cardiaque ou hémorragie importante sur le plan clinique accompagnée d’une diminution de l’hémoglobine > 5g/dL.

Hémorragie bénigne : hémorragie cliniquement patente qui n’était pas importante et qui a donné lieu à une interruption de

la prise du médicament à l’étude pendant au moins 24 heures ou la transfusion d’une unité de sang.

Le nombre de patients subissant une ICP s’élevait à 3 422 pour le fondaparinux sodique et à 3 410 pour l’énoxaparine et

le nombre de patients subissant un pontage aortocoronarien s’élevait à 956 pour le fondaparinux sodique

et à 886 pour

l’énoxaparine.

Les patients répartis au hasard dans le groupe traité par le fondaparinux sodique ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par

voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant un maximum de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé.

Les patients répartis de façon aléatoire dans le groupe énoxaparine sodique ont reçu 1 mg/kg d’énoxaparine par voie sous-

cutanée, deux fois par jour (une fois par jour si la clairance de la créatinine était dans la plage de 20 mL/min à 30 mL/min),

pendant 2 à 8 jours, ou jusqu’à ce que leur état soit stable sur le plan clinique.

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21

de 67

Tableau 7

Fréquence des hémorragies documentées comme hémorragies graves au

cours de l’étude OASIS 5 au jour 9 chez les patients présentant un angor

instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST

recevant du fondaparinux sodique, selon le statut initial de la fonction

rénale

Covariable

Critère ou point

d’évaluation

Nombre d’événements / Nombre

d’événements analysés

RC/RR1

(IC à 95 %)

Valeur p pour

l’interaction

4

Fondaparinux

sodique

2

Énoxaparine

3

Durant le traitement

183/9 943 (1,8 %)

388/9 928 (3,9 %)

0,46 (0,38, 0,55)

0,343

< 20 mL/min

1/40 (2,5 %)

5/43 (11,6 %)

0,19 (0,02, 1,75)

≥ 20 - < 30 mL/min

4/240 (1,7 %)

19/239 (7,9 %)

0,20 (0,07, 0,59)

≥ 30 - < 50 mL/min

47/1 649 (2,9 %)

104/1 715 (6,1 %)

0,45 (0,32, 0,65)

≥ 50 - < 80 mL/min

93/4 257 (2,2 %)

185/4 188 (4,4 %)

0,48 (0,38, 0,62)

≥ 80 mL/min

38/3 757 (1,0 %)

75/3 743 (2,0 %)

0,50 (0,34, 0,74)

Clairance de la créatinine

non documentée

0/36

1/41 (2,4 %)

Jour 9

209/9 979 (2,1 %)

405/9 969 (4,1 %)

0,51 (0,43, 0,60)

0,248

< 20 mL/min

2/40 (5,0 %)

5/43 (11,6 %)

0,41 (0,08, 2,11)

≥ 20 - < 30 mL/min

4/240 (1,7 %)

21/239 (8,8 %)

0,19 (0,06, 0,54)

≥ 30 - < 50 mL/min

54/1 649 (3,3 %)

107/1 715 (6,2 %)

0,52 (0,37, 0,71)

≥ 50 - < 80 mL/min

103/4 257 (2,4 %)

193/4 188 (4,6 %)

0,52 (0,41, 0,66)

≥ 80 mL/min

46/3 757 (1,2 %)

79/3 743 (2,1 %)

0,58 (0,40, 0,83)

Clairance de la créatinine

non documentée

0/36

1/41 (2,4 %)

Remarque : La clairance de la créatinine était considérée comme une variable continue aux fins de l’estimation du rapport

entre le rapport des risques instantanés et le rapport de cotes (RC) et l’estimation de la valeur p des covariables.

Rapport de cotes (RC) selon l’analyse des hémorragies survenues pendant le traitement; rapport des risques instantanés pour

l’analyse effectuée au jour 9.

Les patients répartis au hasard dans le groupe par le fondaparinux sodique ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie sous-

cutanée une fois par jour, pendant un maximum de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé.

Les patients répartis au hasard dans le groupe énoxaparine sodique ont reçu 1 mg/kg d’énoxaparine par voie sous-cutanée

deux fois par jour (une fois par jour si la clairance de la créatinine était dans la plage de 20 mL/min à 30 mL/min), pendant 2

à 8 jours, ou jusqu’à ce que leur état soit stable sur le plan clinique.

Traitement selon l’interaction des covariables (test d’homogénéité de l’effet thérapeutique).

Dans une étude réalisée auprès de 3 235 patients à haut risque de présenter un angor instable ou

un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST devant subir une angiographie et

traités en mode ouvert par le fondaparinux (FUTURA/OASIS 8), les 2 026 patients chez

lesquels une ICP était indiquée ont été répartis aléatoirement pour recevoir à double insu l’un

des deux schémas d’héparine non fractionnée en traitement d’appoint. Tous les patients inscrits

à l’étude ont reçu du fondaparinux à raison de 2,5 mg par voie sous-cutanée, une fois par jour

pendant au plus 8 jours, ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les patients répartis au hasard ont reçu

soit la dose « faible » d’héparine non fractionnée (50 U/kg sans égard à l’administration prévue

d’un anti-GPIIb/IIIa et sans ajustement pour le temps de coagulation activée [TCA]) soit la

dose « standard » (85 U/kg, selon le TCA, en l’absence d’anti- GPIIb/IIIa; ou 60 U/kg, selon le

TCA, si l’administration d’un anti-GPIIb/IIIa était prévue), immédiatement avant le début de

l’ICP.

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22

de 67

Le critère d’évaluation principal associait les hémorragies documentées comme graves ou

bénignes et les complications majeures au site d’accès vasculaire non documentées péri-ICP

(dans la période commençant à la répartition aléatoire et se terminant 48 heures après

l’ICP). Fait à noter, l’étude FUTURA/OASIS 8 ne possédait pas la puissance nécessaire

pour écarter de façon concluante toute différence significative sur le plan statistique entre les

deux groupes recevant l’héparine non fractionnée.

Tableau 8

Fréquence des hémorragies graves et bénignes ou des complications

majeures au site d’accès vasculaire péri-ICP chez les patients de l’étude

FUTURA/OASIS 8 à haut risque de présenter un angor instable ou un

infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST recevant du

fondaparinux sodique avec une dose

5

faible ou standard d’héparine non

fractionnée en traitement d’appoint pendant l’ICP

Critères, n (%)

Fréquence

Rapport de cotes

1

(IC à 95 %)

Valeur

p

Héparine non

fractionnée

dose faible

N = 1 024

Héparine non

fractionnée

dose standard

N = 1 002

Primaire

Hémorragies graves

ou bénignes

, ou

complications majeures au site d’accès

vasculaire

péri-ICP

48 (4,7 %)

58 (5,8%)

0,80 (0,54, 1,19)

0,267

Secondaire

Hémorragies graves péri-ICP

14 (1,4 %)

12 (1,2 %)

1,14 (0,53, 2,49)

0,734

Hémorragies bénignes péri-ICP

7 (0,7 %)

17 (1,7 %)

0,40 (0,16, 0,97)

0,042

Complications majeures au site d’accès

33 (3,2 %)

43 (4,3 %)

0,74 (0,47, 1,18)

0,207

vasculaire

Hémorragie grave péri-ICP, ou décès,

IM ou RVC jusqu’au jour 30

59 (5,8 %)

39 (3,9 %)

1,51 (1,00, 2,28)

0,051

Décès, IM ou RVC jusqu’au jour30

46 (4,5 %)

29 (2,9 %)

1,58 (0,98, 2,53)

0,059

Décès jusqu’au jour 30

8 (0,8 %)

6 (0,6 %)

1,31 (0,45, 3,78)

0,621

IM jusqu’au jour 30

31 (3,0 %)

25 (2,5 %)

1,22 (0,72, 2,08)

0,466

RVC jusqu’au jour 30

9 (0,9 %)

3 (0,3 %)

2,95 (0,80, 10,93)

0,105

RVC = revascularisation du vaisseau cible; IM = infarctus du myocarde

Rapport de cotes : dose faible/dose standard

Hémorragie grave = hémorragie cliniquement patente accompagnée d’au moins un des critères suivants : hémorragie

fatale, hémorragie intracrânienne symptomatique, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire donnant lieu

à une perte de vision importante, hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale, une réduction de

l’hémoglobine > 3,0 g/dL ou une transfusion sanguine ≥ 2 unités. Par péri-ICP, on entend la période commençant à

la répartition aléatoire et se terminant 48 heures après l’ICP.

Hémorragie bénigne = hémorragie cliniquement patente qui n’était pas importante et qui a donné lieu à une

interruption de la prise du médicament à l’étude pendant au moins 24 heures ou à la transfusion d’une unité de sang.

Complications majeures au site d’accès vasculaire = large hématome, pseudoanévrysme nécessitant un traitement,

fistule artérioveineuse, ou autres interventions vasculaires liées au site d’accès.

Pour obtenir une description d’une dose faible ou d’une dose standard, se référer au texte des deux paragraphes

précédant ce tableau.

Risque de thrombose liée à la sonde-guide durant l’ICP

Des essais cliniques ont révélé un risque accru de thrombose liée à la sonde-guide chez les

patients traités uniquement par le fondaparinux sodique aux fins d’anticoagulation durant l’ICP

par rapport au groupe témoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

La fréquence de la thrombose liée à la sonde-guide chez les patients de l’étude OASIS 5

présentant de l’angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST

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23

de 67

subissant une ICP était de 0,9 % (29/3 173) pour le fondaparinux sodique, par rapport à 0,3 %

(6/1 883) pour l’énoxaparine seule, et 0,2 % (2/1 286) pour l’énoxaparine coadministrée avec

une héparine non fractionnée. Au cours de l’étude OASIS 5, les patients répartis au hasard dans

le groupe traité par le fondaparinux sodique

ont reçu le fondaparinux sodique

comme seul

traitement d’appoint durant l’ICP, tandis que les sujets répartis dans le groupe énoxaparine ont

reçu l’énoxaparine, avec ou sans héparine non fractionnée, durant l’ICP, selon le délai écoulé

depuis la dernière injection sous-cutanée d’énoxaparine.

Chez les patients à haut risque de présenter un angor instable ou un infarctus du myocarde sans

sus-décalage du segment ST traités par le fondaparinux sodique

qui ont été répartis au hasard

de façon à recevoir une dose faible ou une dose standard d’héparine non fractionnée durant

l’ICP non primaire (voir la description de l’étude FUTURA/OASIS 8 ci-dessus), la fréquence

de thrombose liée à la sonde-guide documentée était de 0,5 % (5/1 024) et de 0,1 % (1/1 002),

respectivement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). De plus,

chez les patients n’ayant pas été répartis au hasard, 4 (0,3 %) cas confirmés de thrombus

dans le cathéter sont survenus pendant l’angiographie diagnostique. Parmi les 3 235 patients

inscrits à l’étude, 13 (0,40 %) au total ont présenté un thrombus dans la gaine artérielle, 7

durant l’angiographie et 6 durant l’ICP.

La Solution injectable de fondaparinux sodique

ne doit pas être administrée comme le seul

anticoagulant durant l’ICP à cause du risque accru de thrombose liée à la sonde-guide. Un

traitement antithrombotique efficace, par exemple une héparine non fractionnée, doit être

administré comme traitement d’appoint à l’ICP, selon la pratique standard (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Gériatrie : Dans le cadre des études OASIS 5 et FUTURA/OASIS 8, près de 8 000 patients de

65 ans et plus présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST ont reçu un traitement par le fondaparinux sodique. Dans l’étude OASIS 5, le taux

d’hémorragie grave au jour 9 a été de 1,3 % (50/3 885) chez les patients de moins de 65 ans, de

2,4 % (89/3 644) chez les 65 à 74 ans et de 2,9 % (71/2 450) chez les 75 ans et plus.

Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

Les taux d’hémorragie grave relevés durant les essais cliniques portant sur le traitement de

l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST par le fondaparinux sodique, à raison

de 2,5 mg, sont fournis au tableau 9 ci-dessous.

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Tableau 9

Épisodes d’hémorragie

1,2

observés au cours de l’étude OASIS 6, essai

contrôlé à répartition aléatoire portant sur l’infarctus du myocarde avec

sus-décalage du segment ST

3

Jusqu’à 9 jours après l’apparition de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment

ST (Nombre de sujets [%])

Population globale

Strate 1

Strate 2

Réactions hémorragiques

signalées par les chercheurs

Fondaparinux

sodique

3

n = 5 954

Médicament

témoin

(HNF/placebo)

n = 5 947

Fondaparinux

sodique

3

n = 2 808

Placebo

N = 2 818

Fondaparinux

sodique

3

n = 3 146

HNF

n = 3 129

Hémorragie grave selon les

critères TIMI modifiés

78 (1,3 %)

94 (1,6 %)

34 (1,2 %)

48 (1,7 %)

44 (1,4 %)

46 (1,5 %)

Hémorragie fatale

35 (0,6 %)

48 (0,8 %)

19 (0,7 %)

32 (1,1 %)

16 (0,5 %)

16 (0,5 %)

Intracrânienne

12 (0,2 %)

12 (0,2 %)

6 (0,2 %)

7 (0,2 %)

6 (0,2 %)

5 (0,2 %)

Tamponnade cardiaque

26 (0,4 %)

47 (0,8 %)

15 (0,5 %)

30 (1,1 %)

11 (0,3 %)

17 (0,5 %)

Chute de l’hémoglobine

≥ 5 g/dL

37 (0,6 %)

34 (0,6 %)

12 (0,4 %)

10 (0,4 %)

25 (0,8 %)

24 (0,8 %)

Selon la stratégie de

reperfusion

Aucune reperfusion

13/1 415 (0,9 %)

20/1 367 (1,5 %)

3/620 (0,5 %)

5/599 (0,8 %)

10/795 (1,3 %)

15/768 (2,0 %)

Traitement

thrombolytique

34/2 676(1,3 %)

55/2 711 (2,0 %)

25/2 182(1,1 %)

41/2 214(1,9

9/494 (1,8 %)

14/497 (2,8 %)

ICP primaire

17/1 863 (0,9 %)

8/1 869 (0,4 %)

17/1 857 (0,9 %)

8/1 864 (0,4 %)

Hémorragie grave

104 (1,7 %)

131 (2,2 %)

40 (1,4 %)

61 (2,2 %)

64 (2,0 %)

70 (2,2 %)

Hémorragie bénigne

37 (0,6 %)

23 (0,4 %)

19 (0,7 %)

6 (0,2 %)

18 (0,6 %)

17 (0,5 %)

Hémorragie liée à l’ICP

45 (0,8 %)

47 (0,8 %)

7 (0,2 %)

3 (0,1 %)

38 (1,2 %)

44 (1,4 %)

Hémorragie liée au pontage

aortocoronarien

3 (< 0,1 %)

6 (0,1 %)

1 (< 0,1 %)

3 (0,1 %)

2 (< 0,1 %)

3 (< 0,1 %)

Hémorragie grave selon les critères TIMI modifiés : hémorragie fatale, hémorragie intracrânienne, tamponnade cardiaque

ou hémorragie d’importance clinique s’accompagnant d’une chute de l’hémoglobine supérieure à 5 g/dL.

Hémorragie grave : hémorragie cliniquement patente accompagnée d’au moins un des critères suivants : hémorragie

fatale, hémorragie intracrânienne symptomatique, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire donnant lieu à

une perte de vision importante, hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale, une réduction de l’hémoglobine >

3,0 g/dL ou une transfusion sanguine ≥ 2 unités.

Les patients répartis de façon aléatoire dans le groupe traité par le fondaparinux sodique ont reçu une dose de 2,5 mg

en bolus IV, suivie

d’une dose de

2,5 mg par injection sous-cutanée, chaque jour pendant un maximum de 8 jours ou

jusqu’à l’obtention du congé.

Chez les patients ayant subi une ICP non primaire dans les 6 heures après la dernière dose de

fondaparinux, la dose médiane d’HNF administrée était de 5 000 UI, avec une fréquence

d’hémorragie grave de 4,1 % (2/49). Chez les patients ayant subi une ICP non primaire dans les

6 à 24 heures après la dernière dose de fondaparinux, la dose médiane d’HNF était de 8 000 UI,

avec une fréquence d’hémorragie grave de 2 % (2/98).

Les effets comparatifs du fondaparinux sodique par rapport à ceux du médicament témoin, sur

la fréquence des hémorragies graves ou de toute hémorragie survenue jusqu’au jour 9, selon

l’administration de clopidogrel, concordaient avec les effets observés dans la population globale

de l’étude.

Risque de thrombose liée à la sonde-guide durant l’ICP

Des essais cliniques ont montré que le risque de thrombose liée à la sonde-guide est accru chez

les patients traités uniquement par le fondaparinux sodique

à des fins d’anticoagulation durant

une intervention coronaire percutanée (ICP), par rapport au médicament témoin (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). La fréquence de la thrombose liée à la

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25

de 67

sonde- guide chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du

segment ST subissant une ICP primaire était de 1,18 % (22/1 862) pour le fondaparinux

sodique, lorsqu’utilisé comme seul traitement d’appoint, par rapport à 0 % pour l’héparine non

fractionnée (0/1 853). Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage

du segment ST traités par le fondaparinux sodique, subissant une ICP non primaire

(234 patients, 238 interventions) et qui ont reçu une héparine non fractionnée en appoint

durant l’intervention, on n’a répertorié aucun cas de thrombose liée à la sonde-guide.

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

soumis à une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire à des fins de reperfusion,

l’emploi de la Solution de fondaparinux sodique avant et durant l’ICP n’est pas

recommandé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées : Dans le cadre de l’étude OASIS 6, plus de 2 300 patients présentant un

infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, âgés de 65 ans ou plus, ont été traités

par le fondaparinux sodique. Dans les essais cliniques portant sur l’infarctus du myocarde avec

sus-décalage du segment ST chez des patients recevant du fondaparinux sodique, le risque

d’hémorragie grave était de 0,6 % (22/3 565) chez les patients < 65 ans, de 1,5 % (23/1 518)

chez les patients de 65 à 74 ans, et de 2,2 % (19/871) chez les patients de 75 ans ou plus.

Effets indésirables non hémorragiques

D’autres effets indésirables survenus durant le traitement par le fondaparinux sodique ou

l’énoxaparine sodique dans le cadre des essais cliniques menés auprès de patients subissant une

chirurgie pour traiter une fracture de la hanche, une arthroplastie de la hanche ou du genou, et

qui ont été relevés à une fréquence d’au moins 2 % dans l’un ou l’autre groupe de traitement,

sont fournis aux tableaux 10 et 11 ci-dessous.

Les autres effets indésirables survenus durant le traitement par le fondaparinux sodique ou la

daltéparine sodique dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de patients subissant une

chirurgie abdominale et qui ont été relevés à une fréquence d’au moins 2 % dans l’un ou l’autre

groupe de traitement sont présentés dans le tableau 12 ci-dessous.

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de 67

Tableau 10

Effets indésirables survenus chez au moins 2 pour cent des patients traités

par le fondaparinux sodique ou par l’énoxaparine sodique, indépendamment

de toute relation avec le médicament à l’étude, pour l’ensemble des études

(interventions chirurgicales pour fracture de la hanche et arthroplasties de la

hanche ou du genou)

Effets indésirables

Fondaparinux

sodique

2,5 mg s.c. une fois par

jour

n = 3 616

Médicament témoin : Héparine de

bas poids moléculaire ou

énoxaparine sodique

1

n = 3 956

Anémie

19,6 %

16,9 %

Fièvre

13,6 %

15,4 %

Nausées

11,3 %

12,2 %

Œdème

8,7 %

8,8 %

Constipation

8,5 %

10,5 %

Éruption cutanée

7,5 %

8,3 %

Vomissements

5,9 %

6,0 %

Insomnie

5,0 %

5,4 %

Écoulement accru de la plaie

4,5 %

4,7 %

Hypokaliémie

4,2 %

4,1 %

Infection des voies urinaires

3,8 %

3,4 %

Étourdissements

3,6 %

4,2 %

Purpura

3,5 %

3,5 %

Hypotension

3,5 %

3,2 %

Confusion

3,1 %

3,3 %

Éruption bulleuse

3,1 %

2,6 %

Rétention urinaire

2,9 %

3,0 %

Hématome

2,8 %

2,8 %

Diarrhée

2,5 %

2,6 %

Dyspepsie

2,4 %

2,6 %

Hémorragie postopératoire

2,4 %

1,7 %

Céphalées

2,0 %

2,5 %

Douleur

1,7 %

2,6 %

Posologie de l’énoxaparine sodique : 30 mg toutes les 12 heures ou 40 mg une fois par jour.

Page

27

de 67

Tableau 11

Effets indésirables survenus chez au moins 2 pour cent des patients traités

par le fondaparinux sodique ou par le placebo, indépendamment de toute

relation avec le médicament à l’étude, durant la période ouverte pré-

randomisation et la période de prophylaxie prolongée après intervention

chirurgicale pour fracture de la hanche

Période ouverte pré-

randomisation (jour 1

à jour 7

± 1 post-opération)

Période de prophylaxie prolongée à

répartition aléatoire et à double insu

(jour 8 à jour 28 ± 2 post- opération)

Effets indésirables

Fondaparinux

sodique

n = 737

Fondaparinux

sodique

n =327

Placebo s.c.

n = 329

Constipation

7,1 %

1,8 %

2,1 %

Anémie

5,8 %

1,5 %

1,2 %

Nausées

4,6 %

0,3 %

1,2 %

Confusion

4,1 %

1,2 %

0,3 %

Fièvre

4,1 %

0,3 %

1,2 %

Infection urinaire

3,1 %

4,0 %

4,0 %

Vomissements

2,7 %

0,6 %

1,2 %

Hémorragie postopératoire

2,4 %

0,6 %

0,6 %

Hématome

1,2 %

2,1 %

0,3 %

Réaction au foyer chirurgical

0,7 %

1,5 %

2,4 %

Diarrhée

0,5 %

1,8 %

2,4 %

Tableau 12

Effets indésirables survenus chez au moins 2 pour cent des patients

subissant une chirurgie abdominale et traités par le fondaparinux sodique

ou par la daltéparine sodique, indépendamment de toute relation avec le

médicament à l’étude

Effets indésirables

Fondaparinux sodique

2,5 mg s.c. une fois par jour

n = 1 433

Daltéparine sodique

5 000 UI s.c. une fois par jour

n = 1 425

Infection postopératoire de la plaie

4,9 %

4,8 %

Hémorragie postopératoire

4,3 %

2,9 %

Fièvre

3,7 %

3,8 %

Réaction au foyer chirurgical

3,2 %

2,8 %

Anémie

2,4 %

1,8 %

Hypertension

2,4 %

2,9 %

Pneumonie

2,3 %

1,6 %

Vomissements

2,2 %

1,8 %

D’autres effets indésirables survenus durant le traitement par le fondaparinux sodique,

l’énoxaparine sodique ou l’héparine dans le cadre des essais cliniques menés dans le

traitement de la TVP ou de l’EP et qui ont été relevés à un taux d’au moins 2 % dans tout

groupe de traitement sont fournis au tableau 13 ci-dessous.

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28

de 67

Tableau 13

Effets indésirables survenus chez au moins 2 pour cent des patients traités

par le fondaparinux sodique, l’énoxaparine sodique ou l’héparine,

indépendamment de toute relation avec le médicament à l’étude dans le

cadre des études portant sur le traitement du trouble thromboembolique

veineux (TEV)

Effets indésirables

Traitement par

le fondaparinux

sodique

Énoxaparine sodique

1 mg/kg s.c.

aux 12 heures

Héparine IV

ajustée selon le

TCA

n = 2 294

n = 1 101

n = 1 092

Constipation

106 (4,6 %)

32 (2,9 %)

93 (8,5 %)

Céphalée

104 (4,5 %)

37 (3,4 %)

65 (6,0 %)

Insomnie

86 (3,7 %)

19 (1,7 %)

75 (6,9 %)

Fièvre

81 (3,5 %)

32 (2,9 %)

47 (4,3 %)

Nausées

76 (3,3 %)

29 (2,6 %)

53 (4,9 %)

Infection urinaire

53 (2,3 %)

20 (1,8 %)

24 (2,2 %)

Toux

48 (2,1 %)

7 (0,6 %)

26 (2,4 %)

Diarrhée

43 (1,9 %)

22 (2,0 %)

27 (2,5 %)

Douleur abdominale

33 (1,4 %)

14 (1,3 %)

28 (2,6 %)

Douleur thoracique

33 (1,4 %)

8 (0,7 %)

26 (2,4 %)

Douleur aux jambes

31 (1,4 %)

10 (0,9 %)

22 (2,0 %)

Douleur au dos

30 (1,3 %)

11 (1,0 %)

34 (3,1 %)

Épistaxis

30 (1,3 %)

12 (1,1 %)

41 (3,8 %)

Baisse de la prothrombine

30 (1,3 %)

3 (0,3 %)

34 (3,1 %)

Anémie

28 (1,2 %)

3 (0,3 %)

23 (2,1 %)

Vomissements

26 (1,1 %)

14 (1,3 %)

27 (2,5 %)

Hypokaliémie

25 (1,1 %)

2 (0,2 %)

23 (2,1 %)

Contusion

24 (1,0 %)

24 (2,2 %)

14 (1,3 %)

Anxiété

18 (0,8 %)

8 (0,7 %)

22 (2,0 %)

Fonction hépatique anormale

10 (0,4 %)

14 (1,3 %)

24 (2,2 %)

Enzymes hépatiques accrus

7 (0,3 %)

52 (4,7 %)

30 (2,7 %)

ALT accrue

7 (0,3 %)

47 (4,3 %)

8 (0,7 %)

AST accrue

4 (0,2 %)

31 (2,8 %)

3 (0,3 %)

TCA : temps de céphaline activé

D’autres effets indésirables observés pendant le traitement par le fondaparinux sodique,

l’énoxaparine, l’héparine non fractionnée ou le placebo dans des études cliniques réalisées

chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu et survenus à une fréquence d’au

moins 2 % dans l’un ou l’autre groupe de traitement sont décrits au tableau 14 ci-dessous.

Page

29

de 67

Tableau 14

Effets indésirables survenus chez au moins 2 pour cent des patients traités

par le fondaparinux sodique ou l’agent de référence

1

, indépendamment de

toute relation avec le médicament à l’étude dans le cadre des études portant

sur le traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-

décalage du segment ST (OASIS 5) et de l’infarctus du myocarde avec sus-

décalage du segment ST (OASIS 6)

Nombre (%) de sujets

OASIS 5

OASIS 6

Ensemble

Strate 1

Strate 2

Fondaparinux

sodique

n = 9 979

Énoxaparine

n = 9 969

Fondaparinux

sodique

n = 5 954

Témoin

1

n = 5 947

Fondaparinux

sodique

n = 2 808

Placebo

n = 2 818

Fondaparinux

sodique

n = 3 146

HNF

n = 3 129

Tout EI

2

2 426 (24)

2 785 (28)

1 933 (32)

1 959 (33)

922 (33)

954 (34)

1 011 (32)

1 005 (32)

Céphalée

227 (2)

226 (2)

105 (2)

118 (2)

60 (2)

63 (2)

45 (1)

55 (2)

Fibrillation

auriculaire

103 (1)

124 (1)

164 (3)

126 (2)

69 (2)

57 (2)

95 (3)

69 (2)

Pyrexie

96 (< 1)

110 (1)

189 (3)

200 (3)

119 (4)

125 (4)

70 (2)

75 (2)

Douleur

thoracique

148 (1)

147 (1)

108 (2)

79 (1)

50 (2)

42 (1)

58 (2)

37 (1)

Vomissement

50 (< 1)

62 (< 1)

74 (1)

74 (1)

47 (2)

42 (1)

27 (1)

32 (1)

Tachycardie

ventriculaire

35 (< 1)

28 (< 1)

76 (1)

81 (1)

26 (< 1)

29 (1)

50 (2)

52 (2)

L’étude OASIS 5 portait sur l’angor instable et l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST, et l’étude

OASIS 6, sur l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Dans l’étude OASIS 5, le médicament témoin

était l’énoxaparine, et dans l’étude OASIS 6, l’agent de référence était le placebo ou l’héparine non fractionnée.

Comprend tous résultats d’efficacité (sauf l’accident vasculaire cérébral hémorragique), arrêt cardiaque non fatal et

insuffisance cardiaque signalés comme EI par le chercheur en contravention du protocole.

Les autres effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients de l’étude FUTURA/

OASIS 8 à haut risque de présenter un angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-

décalage du segment ST et traités par le fondaparinux sodique

et une dose « faible » ou une

dose « standard » d’héparine non fractionnée administrée par voie intraveineuse en traitement

d’appoint durant une ICP non primaire, comprenaient les suivants : céphalées, pyrexie,

écoulement postchirurgical, hypotension, toux et étourdissements. Aucun effet indésirable pris

individuellement n’est survenu chez plus de 3 % des patients. Chez les patients de la même

étude chez lesquels l’ICP n’était pas indiquée et qui ont été traités par le fondaparinux sodique

seulement, les autres effets indésirables survenus à une fréquence d’au moins 1 % étaient les

suivants : céphalées (1,5 %), gastrite (1,2 %), infections urinaires (1,2 %), asthénie (1,1 %) et

pyrexie (1,1 %).

Thrombopénie : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique,

Thrombopénie.

Épreuves de la fonction hépatique

Prophylaxie de la TEV suivant une chirurgie orthopédique

On a observé des hausses passagères des transaminases hépatiques (AST et ALT) pouvant

dépasser 3 fois la limite supérieure de la normale avec l’emploi du fondaparinux sodique en

prophylaxie périopératoire, comme avec d’autres antithrombotiques, notamment les héparines

de bas poids moléculaire. Ces hausses passagères sont entièrement réversibles et ne

s’accompagnent que rarement d’une augmentation de la bilirubine. Durant l’étude clinique

Page

30

de 67

prolongée de prophylaxie, ces hausses passagères ont été observées avec les fréquences

suivantes : ALT : - 4 /272 (1,5 %); AST : - 2/268 (0,7 %) dans le groupe traité par le

fondaparinux sodique contre 2 /274 (0,7 %) et 1/271 (0,4 %) respectivement dans le groupe

placebo. Toutefois, elles étaient réversibles et on n’a noté aucune différence notable dans la

variation des enzymes hépatiques entre les deux groupes de traitement depuis la période initiale

post-randomisation jusqu’à la dernière valeur mesurée en traitement à double insu.

Traitement des TVP et EP

Dans le cadre des essais cliniques portant sur le traitement des TVP et EP, des hausses

asymptomatiques des transaminases hépatiques (AST et ALT) pouvant dépasser 3 fois la limite

supérieure de la normale ont été signalées chez 0,7 % et 1,3 % des patients respectivement,

durant l’administration du fondaparinux sodique.

En comparaison, ces hausses ont été signalées chez 4,8 % et 12,3 % des patients respectivement

dans l’essai sur le traitement de la TVP avec l’énoxaparine sodique à raison de 1 mg/kg toutes

les 12 heures et chez 2,9 % et 8,7 % des patients, respectivement, dans l’essai sur le traitement

de l’EP avec une héparine (ajustée selon le temps de céphaline activé).

Réactions allergiques

Des éruptions cutanées et des réactions allergiques ont été observées avec l’emploi du

fondaparinux sodique, mais elles sont peu fréquentes. Comme c’est le cas avec toute injection

sous- cutanée, il peut se produire une légère irritation locale (saignement au point d’injection,

éruption cutanée et prurit) après une injection sous-cutanée de Solution injectable de

fondaparinux sodique. On a fait état de très rares cas d’œdème de Quincke et de réactions

anaphylactoïdes/anaphylactiques (< 0,01%).

Autres effets indésirables

Parmi les autres effets indésirables qui sont survenus pendant le traitement par le fondaparinux

sodique

(et à une fréquence inférieure à 1,0 %) lors des essais cliniques menés chez des patients

ayant subi une chirurgie pour une fracture de la hanche, un remplacement de la hanche, un

remplacement du genou ou une chirurgie abdominale, citons les suivants : thrombopénie,

thrombocythémie, anomalie plaquettaire et troubles de la coagulation. Les effets indésirables

qui sont survenus à une fréquence inférieure à 0,1 % chez les participants à des essais cliniques

ont été la somnolence, les vertiges, la dyspnée, la fatigue, les bouffées vasomotrices et la

syncope.

7.2

Effets indésirables identifiés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été observés après l’approbation de la Solution injectable de

fondaparinux sodique. De rares cas de temps de céphaline activé allongé ont été rapportés de

manière spontanée à la dose de 2,5 mg. Un lien causal n’a pas été établi entre le traitement par

le fondaparinux et la survenue d’un temps de céphaline activé allongé.

Page

31

de 67

8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

8.1

Interactions médicament-médicament

Lors des études menées avec le fondaparinux sodique, l’administration concomitante

d’anticoagulants oraux (warfarine), d’antiplaquettaires (acide acétylsalicylique), d’AINS

(piroxicam) et de digoxine n’avait d’effet, ni sur la pharmacocinétique, ni sur la

pharmacodynamie du fondaparinux sodique. En outre, le fondaparinux sodique n’altérait ni la

pharmacodynamie de la warfarine, de l’acide acétylsalicylique, du piroxicam ou de la

digoxine, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l’état stationnaire.

Avant d’instaurer un traitement par le Solution injectable de fondaparinux sodique, il convient

d’arrêter l’administration de tout agent susceptible d’accroître le risque d’hémorragie à moins

que cet agent ne soit essentiel pour la prise en charge de l’état sous-jacent, comme les

antagonistes de la vitamine K pour le traitement de la TEV. Si l’administration concomitante

d’un tel agent est indispensable, il peut s’avérer approprié de surveiller étroitement le patient.

Le fondaparinux n’inhibe aucune des isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Il est donc improbable que le Solution

injectable de fondaparinux sodique

donne lieu à des interactions avec des médicaments

métabolisés in vivo par ces isoenzymes.

Le fondaparinux sodique ne se lie pas notablement aux protéines plasmatiques autres que

l’ATIII. On ne s’attend donc guère à ce que des interactions médicamenteuses dues au

déplacement protéinique puissent survenir.

8.2

Interactions médicament-aliment

Des interactions avec des aliments n’ont pas été établies.

8.3

Interactions médicament-plante médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbe médicinale n’ont pas été établies.

8.4

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Surveillance, essais de laboratoire et épreuves

de coagulation.

9

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

9.1

Mode d’action

Le fondaparinux sodique est un inhibiteur synthétique spécifique du facteur X activé (Xa).

La Solution injectable de fondaparinux sodique ne contient aucun ingrédient d’origine

animale et n’entraîne donc pas de risque de contamination d’origine animale, notamment

d’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).

Page

32

de 67

Le fondaparinux sodique

agit en potentialisant l’effet de l’antithrombine III (ATIII) qui

inhibe de façon sélective le facteur Xa. En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux

sodique potentialise la neutralisation du facteur Xa par un facteur de 300, environ. La

neutralisation du facteur Xa interrompt la série des réactions en cascade de la coagulation

sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et empêchant la formation du thrombus.

Le fondaparinux sodique n’inactive pas la thrombine (facteur II activé) et n’a aucun effet sur les

plaquettes. À la posologie recommandée, la Solution injectable de fondaparinux sodique ne

modifie ni l’activité fibrinolytique ni le temps de saignement.

L’étude de modèles expérimentaux a montré que, à concentrations antithrombotiques

équivalentes, le fondaparinux sodique induisait moins de saignements que l’héparine non

fractionnée.

Le fondaparinux sodique ne se lie pas au facteur plaquettaire humain 4 (HPF4) (contrairement à

l’héparine) et n’entraîne pas de réaction croisée avec le sérum de patients atteints d’une

thrombopénie induite par l’héparine. On n’a signalé aucun cas documenté de thrombopénie

d’origine potentiellement immuno-allergique ni durant le programme de développement

clinique global ni lors de la pharmacovigilance.

Activité anti-facteur Xa : Les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du

fondaparinux sodique ont été déterminées en fonction des concentrations plasmatiques de

fondaparinux mesurées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé comme

standard pour la mesure de l’activité anti- Xa. (Les normes internationales établies d’héparine

ou d’héparine de bas poids moléculaire ne conviennent pas à cet usage.) Par conséquent, on

exprime l’activité du fondaparinux sodique en milligrammes (mg) de standard fondaparinux.

L’activité anti-Xa du médicament augmente parallèlement à la concentration, les valeurs

maximales étant atteintes après trois heures, environ.

9.2

Pharmacodynamique

Effet sur la thrombose dans les modèles animaux

Le fondaparinux exerce une activité antithrombotique reliée à la dose dans divers modèles de

thrombose expérimentale.

L’activité inhibitrice varie selon la nature du stimulus thrombotique et l’emplacement du

thrombus, c’est- à-dire une veine (force de cisaillement faible) ou une artère (force de

cisaillement élevée).

L’activité antithrombotique est généralement obtenue à une concentration inférieure à celle

requise pour saturer l’ATIII plasmatique, sauf dans la prévention de la thromboembolie induite

par la thromboplastine, qui requiert une dose très supérieure à celle nécessaire pour saturer

l’antithrombine III. La durée de l’activité antithrombotique est en corrélation avec celle de

l’activité anti-facteur Xa.

Page

33

de 67

Pharmacologie de l’innocuité

Le fondaparinux sodique

N’a produit aucun effet significatif sur le système nerveux central;

N’a eu aucune influence sur le poids corporel, la température corporelle ni la motilité

gastro-intestinale;

N’a eu aucun effet notable sur l’équilibre électrolytique;

N’a entraîné aucun changement important dans les paramètres cardiovasculaires et

respiratoires;

N’a eu aucun effet sur le temps de coagulation, défini comme le temps de céphaline

activé et le temps de Quick (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

Surveillance, essais de laboratoire et épreuves de coagulation), sur les numérations

globulaires, sur le taux d’hémoglobine, ni sur l’hématocrite chez les animaux;

A eu peu d’effet sur le saignement dans le modèle de saignement sous-dermique chez

le rat et le modèle de saignement à l’oreille chez le lapin, et ce, à des doses 25 fois

supérieures à la dose produisant la saturation de l’antithrombine III (0,8 mg/kg);

Ne s’est pas lié au facteur plaquettaire humain 4 (contrairement à l’héparine) et n’a

entraîné aucune réaction croisée avec le sérum de patients atteints d’une thrombopénie

induite par l’héparine.

N’a eu aucune influence sur le métabolisme lipidique par stimulation de l’activité du

triglycéride lipase chez le rat (contrairement à l’héparine).

9.3

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration d’une dose unique de 4 mg en bolus intraveineux à des

sujets en bonne santé, le pic plasmatique moyen du fondaparinux a été d’environ 0,81 mg/L

après 5 minutes, soit le premier point d’évaluation. Après administration par voie sous-cutanée,

le fondaparinux est absorbé complètement et rapidement, et la biodisponibilité absolue est de

100 %. Le pic plasmatique (C

= 0,34 mg/L) est atteint 2 heures après l’injection sous-cutanée

d’une dose unique de 2,5 mg. La concentration plasmatique correspondant à la moitié de la C

moyenne est atteinte 25 minutes après l’administration du médicament.

La pharmacocinétique du fondaparinux est linéaire pour les doses sous-cutanées comprises

entre 2 et 8 mg. À l’état stationnaire, la concentration plasmatique moyenne 2 heures après

l’administration du médicament était comprise entre 0,32 et 0,47 mg/L chez les patients

ayant subi une chirurgie orthopédique et recevant 2,5 mg de fondaparinux sodique.

Chez les patients présentant une thrombose veineuse profonde symptomatique et une embolie

pulmonaire recevant un traitement par une injection de fondaparinux sodique à raison de 5 mg

(poids corporel inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids corporel entre 50 et 100 kg) et 10 mg (poids

corporel supérieur à 100 kg) une fois par jour, les doses ajustées en fonction du poids corporel

procurent une exposition semblable dans toutes les catégories de poids corporel. La

concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre est, en moyenne, de 1,20 à

1,26 mg/L. Chez ces patients, la concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre est

de 0,46 à 0,62 mg/L.

Page

34

de 67

Distribution : Chez des adultes en santé, le fondaparinux administré par voie intraveineuse ou

sous-cutanée est distribué principalement dans le sang, comme en témoigne le volume de

distribution apparent de 7 à 11 L à l’état stationnaire et à l’état non stationnaire.

In vitro, le fondaparinux se lie fortement (à 94 % au moins à concentration comprise entre 0,5 et

2 mg/L) et spécifiquement à l’ATIII, mais ne se lie pas notablement aux autres protéines

plasmatiques, facteur plaquettaire 4 (PF4) compris.

Métabolisme : Rien n’indique que le fondaparinux soit métabolisé, étant donné que la plus

grande partie de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée dans l’urine.

Excrétion : La demi-vie d’élimination (t

) est de 17 à 21 heures chez les sujets en santé.

Après l’injection sous-cutanée d’une dose unique de fondaparinux à des sujets en santé de

moins de 75 ans, jusqu’à 77 % de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme

inchangée dans les 72 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants.

Personnes âgées : L’élimination du fondaparinux est prolongée chez les patients de plus de

75 ans. Dans les études évaluant le fondaparinux sodique à raison de 2,5 mg dans la

prophylaxie d’une intervention chirurgicale pour fracture de la hanche ou d’une intervention

chirurgicale non urgente de la hanche, la clairance totale du fondaparinux était environ 25 %

inférieure chez les patients de plus de 75 ans par rapport aux patients de moins de 65 ans. Une

tendance semblable est observée chez les patients traités pour une TVP ou une EP.

Suivant la dose intraveineuse unique de fondaparinux à 4 mg chez des sujets âgés en santé, la

moyenne de 0,86 mg/l a été atteinte en 5 minutes. D’autres paramètres pharmacocinétiques

suivant l’administration intraveineuse étaient similaires à ceux observés pour l’administration

sous-cutanée.

Insuffisance hépatique : On s’attend à ce que les concentrations de fondaparinux libre

demeurent inchangées chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire d’après la pharmacocinétique.

Après l’administration par voie sous-cutanée d’une seule dose de fondaparinux à des sujets

souffrant d’insuffisance hépatique modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh), la

et l’ASC ont été réduites de 22 % et de 39 %, respectivement, comparativement aux sujets

dont la fonction hépatique était normale. Les concentrations plasmatiques plus faibles de

fondaparinux ont été imputées à une liaison réduite à l’ATIII consécutive à des concentrations

plasmatiques plus faibles d’ATIII chez les insuffisants hépatiques, ce qui se traduit par une

clairance rénale accrue du fondaparinux. On n’a pas noté de différences pertinentes sur le plan

clinique dans les mesures pharmacodynamiques, objectivées par le temps de céphaline activé, le

temps de Quick et les concentrations d’ATIII, ce qui indique que l’effet du fondaparinux chez

les sujets accusant une atteinte hépatique est semblable à celui observé chez les sujets ayant un

foie normal.

Page

35

de 67

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux n’ont pas été étudiés chez les patients

présentant une insuffisance hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Utilisation chez les insuffisants hépatiques et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : L’élimination du fondaparinux est prolongée chez les patients présentant

une insuffisance rénale étant donné que la principale voie d’élimination est l’excrétion urinaire

du médicament inchangé. Chez les patients subissant une prophylaxie suivant une intervention

chirurgicale non urgente de la hanche ou une intervention chirurgicale pour une fracture de la

hanche, la clairance totale du fondaparinux est environ 25 % inférieure chez les patients

présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min),

environ 40 % inférieure chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance

de la créatinine de 30 à 50 mL/min) et environ 55 % inférieure chez les patients présentant une

insuffisance rénale grave (moins de 30 mL/min) par rapport aux patients dont la fonction rénale

est normale. Les valeurs de demi-vie terminale associée étaient de 29 heures chez les patients

atteints d’insuffisance rénale modérée et de 72 heures chez les patients atteints d’insuffisance

rénale grave. Une tendance semblable est observée chez les patients sous traitement d’une TVP

ou d’une EP (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).

Patients pesant moins de 50 kg : La clairance totale du fondaparinux sodique est réduite

d’environ 30 % chez les patients dont le poids est inférieur à 50 kg (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Faible poids corporel, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION,

Utilisation chez les patients de faible poids corporel).

10

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

La Solution injectable de fondaparinux sodique doit être conservée à une température

inférieure à 25 °C. Ne pas congeler.

Si la Solution injectable de fondaparinux sodique est ajoutée à un minisac de solution saline à

0,9 %, il doit être immédiatement administré par perfusion, mais peut être entreposé à une

température comprise entre 15 et 30 °C pendant un maximum de 24 heures. Les minisacs sont

habituellement fabriqués d’une variété de polymères, y compris le PVC, le polyéthylène, le

polypropylène ou le styrène-éthylène- butadiène, utilisés seuls ou en combinaison.

11

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Les seringues unidoses préremplies de Solution injectable de fondaparinux sodique sont

munies d’un dispositif de protection actif de l’aiguille pour éviter toute blessure par l’aiguille

après l’injection. Une fois que la seringue a été retirée du point d’injection, le protecteur

d’aiguille est activé manuellement en enfonçant fermement le piston. La gaine protectrice

couvrira automatiquement l’aiguille.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants. Seringues unidoses. Jeter toute portion

non utilisée du médicament.

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36

de 67

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

12

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : fondaparinux sodique

Nom chimique :

O-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-2-désoxy-α-D- glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-

glucopyranuronosyl-(1→4)-O-3,6-di-O- sulfo-2-(sulfoamino)-2-désoxy-α-D-

glucopyranosyl-(1→4)-O-2-O-sulfo- α-L-idopyranuronosyl-(1→4)-6-O-

sulfo-2-(sulfoamino)-2-désoxy-α-D- glucopyranoside de méthyle

décasodique

Formule moléculaire : C

Formule développée :

Masse moléculaire : 1 728 g/mol

Propriétés physicochimiques : Le pH est compris entre 5,5 et 7,0 (1,25 % p/v dans de l’eau).

Solubilité :

Librement soluble dans l’eau, le chlorure de sodium 2,0 M et l’hydroxyde

de sodium 0,5 M et insoluble dans l’éthanol.

Composition :

Chaque seringue unidose préremplie de fondaparinux sodique, munie d’un

dispositif de protection actif de l’aiguille, contient 2,5 mg de fondaparinux

sodique dans 0,5 mL, 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 mL, 7,5 mg de

fondaparinux sodique dans 0,6 mL ou 10 mg de fondaparinux sodique dans

0,8 mL de solution isotonique de chlorure de sodium, de l’eau pour injection.

Contient aussi de l’acide chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium pour

ajuster le pH. Le produit médicamenteux final est un liquide clair, incolore ou

légèrement jaunâtre avec un ph compris entre 5,5 et 8,0.

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37

de 67

13

ESSAIS CLINIQUES

Prophylaxie des troubles thromboemboliques suivant une intervention chirurgicale pour

fracture de la hanche

Tableau 15

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur la prophylaxie des troubles thromboemboliques

suivant une intervention chirurgicale pour fracture de la hanche

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

Répartition aléatoire,

double insu

2,5 mg par voie sous-

cutanée une fois par

jour

1 711

(17-101)

25 %hommes

75 % femmes

Lors d’une étude clinique à répartition aléatoire et à double insu réalisée chez des patients

subissant une intervention chirurgicale pour fracture de la hanche, on a comparé les effets de

2,5 mg s.c. de fondaparinux sodique une fois par jour, à ceux de 40 mg s.c. d’énoxaparine une

fois par jour (la posologie de l’énoxaparine sodique approuvée au Canada pour la prophylaxie

en cas de chirurgie orthopédique est de 30 mg s.c. deux fois par jour).

Au total, 1 711 patients ont été répartis de façon aléatoire et 1 673, traités. Les patients étaient

âgés de 17 à 101 ans (moyenne : 77 ans); la population étudiée comptait 25 % d’hommes et

75 % de femmes. Les patients de race blanche formaient 99 % de la population et ceux d’autres

origines raciales, 1 %. Ont été exclus de l’étude les patients ayant subi des traumatismes

multiples touchant plus d’un appareil de l’organisme, les patients présentant une concentration

de créatinine sérique supérieure à 180 µmol/L (2 mg/dL) ou une numération plaquettaire

inférieure à 100 000/mm

. Le traitement par le fondaparinux sodique a été instauré 6 heures

après l’intervention chirurgicale chez 88 % des patients et la dose initiale du médicament

témoin a été administrée en moyenne 18 heures après l’intervention chirurgicale chez 74 % des

patients. Pour les deux médicaments, le traitement a duré 7 ± 2 jours. Les données d’efficacité

sont décrites au tableau 16. Les tableaux 1 et 2 présentent les données concernant les épisodes

hémorragiques graves survenus dans les deux groupes (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

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38

de 67

Tableau 16

Résultats d’efficacité de l’étude sur la prophylaxie des épisodes

thromboemboliques suivant une intervention chirurgicale pour fracture de

la hanche

Paramètre

Valeur et importance sur le plan

statistique du fondaparinux

sodique 2,5 mg s.c. une fois par

jour

1

Valeur et importance sur le plan

statistique de l’énoxaparine sodique

40 mg s.c. une fois par jour

1

Tous les patients traités ayant subi

une intervention pour fracture de

la hanche

n = 831

n = 840

Tous les patients évaluables

2

ayant subi une intervention chirurgicale pour fracture de la hanche

Troubles thromboemboliques

52/626

119/624

veineux (TEV3)

8,3 %

19,1 %

(6,3, 10,8)

(16,1, 22,4)

Toutes les thromboses veineuses

profondes (TVP)

49/624

7,9 %

117/623

18,8 %

(5,9, 10,2)

(15,8, 22,1)

TVP proximales

6/650

28/646

0,9 %

4,3 %

(0,3, 2,0)

(2,9, 6,2)

Embolies pulmonaires

3/831

3/840

symptomatiques (EP)

0,4 %

0,4 %

(0,1, 1,1)

(0,1, 1,0)

Chez 88 % des patients traités par le fondaparinux sodique, l’administration de la première dose a eu lieu 6 heures après

l’intervention, et chez 74 % des patients traités par l’énoxaparine, l’administration de la première dose a eu lieu en moyenne

18 heures après l’intervention.

Patients évaluables : patients traités et ayant subi l’intervention chirurgicale appropriée (c.-à-d. au niveau du tiers supérieur

du fémur, pour réparer la fracture), chez lesquels on a procédé à une évaluation adéquate de l’efficacité jusqu’au jour 11.

« Trouble thromboembolique veineux » (TEV) est un paramètre composite comprenant les cas documentés de thrombose

veineuse profonde et d’embolie pulmonaire symptomatique signalés jusqu’au jour 11.

Valeur p < 0,001.

Les chiffres entre parenthèses correspondent à l’intervalle de confiance à 95 %.

Valeur p non significative (NS).

Prophylaxie prolongée des troubles thromboemboliques

Tableau 17

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur la prophylaxie prolongée des troubles

thromboemboliques après une intervention chirurgicale orthopédique

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie d’administration et

durée

Sujets de l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(Plage)

Sexe

Répartition aléatoire

2,5 mg par voie sous-cutanée unefois

par jour pendant7 + 1 jours.

À la fin de cette période, répartition

aléatoire des sujets pour recevoir soit

la Solution injectable de

fondaparinux sodique

à raison de

mg une fois par jour soit un

placebo, pendant 21+ 2 jours.

Fondaparinux

sodique

n = 737

période ouverte

Fondaparinux

sodique :

n = 326

Placebo :

n = 330

(23-96)

29 % hommes

71 % femmes

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39

de 67

Pendant 7 ± 1 jours sans insu, 737 patients devant subir une intervention pour fracture de la

hanche ont d’abord été traités par 2,5 mg de fondaparinux sodique une fois par jour. À la fin

de cette période, dans le cadre d’une étude à double insu de 21 ± 2 jours, 326 patients ont été

répartis de façon aléatoire dans un groupe recevant 2,5 mg de fondaparinux sodique une fois

par jour et 330 patients dans un groupe placebo; 81 patients n’étaient pas admissibles à la

randomisation. Les patients, d’âge compris entre 23 et 96 ans (moyenne : 75 ans),

comprenaient 29 % d’hommes et 71 % de femmes. La population étudiée était composée à

99 % de patients de race blanche et à 1 % de patients d’autres races. Étaient admis dans

l’étude les patients devant subir une intervention type pour fracture du tiers supérieur du fémur

ou de la tête et du col du fémur 48 heures au plus après l’hospitalisation, à moins de présenter

un saignement abondant, un trouble hémorragique ou un taux de créatinine supérieur à

180 µmol/L (2,0 mg/dL), d’avoir reçu d’autres anticoagulants entre l’hospitalisation et

l’intervention ou d’avoir eu un diagnostic de thrombose veineuse profonde ou d’embolie

pulmonaire durant la période de sélection ou de pré-randomisation.

Le paramètre d’efficacité primaire était un composite de l’évolution des TEV documentés

suivants, évalués durant la période de randomisation jusqu’au jour 24 : TVP symptomatique

et/ou embolie pulmonaire non fatale documentée, avec phlébographie obligatoire, positive

pour le TEV. Le tableau 18 ci-dessous présente les données d’efficacité et montre qu’une

prophylaxie prolongée par le fondaparinux sodique s’accompagnait d’un taux de TEV de

1,4 % contre 35,0 % pour le placebo, avec une réduction du risque relatif de 95,9 % (IC à

95 % = [-99,7; -87,2], p < 0,0001). Le tableau 3 indique les épisodes d’hémorragie grave chez

les patients non randomisés et randomisés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Hémorragie).

Tableau 18

Efficacité de la Solution injectable de fondaparinux sodique

durant la

période de prophylaxie prolongée (jour 7 ±1 à jour 28 ±2). Nombre et

pourcentage de manifestations thromboemboliques chez des patients

ayant subi une intervention chirurgicale pour fracture de la hanche

une semaine plus tôt

1

Paramètre

Fondaparinux sodique

2,5 mg s.c. une fois par jour

Placebo s.c. une fois par jour

Tous les patients randomisés

traités ayant subi une intervention

pour fracture de la hanche

n = 326

n = 330

Tous les patients randomisés évaluables ayant subi une intervention pour fracture de la hanche2

Trouble thromboembolique veineux

3/208

77/220

(TEV)

1,4%

35,0 %

(0,3, 4,2)5

(28,7, 41,7)

Toutes les thromboses veineuses

3/208

74/218

profondes (TVP)

1,4 %

33,9 %

(0,3, 4,2)

(27,7, 40,6)

TVP proximales

2/221

35/222

0,9 %

15,8 %

(0,1, 3,2)

(11,2, 21,2)

TEV symptomatique

1/326

9/330

0,3 %

2,7 %

(0,1, 1,7)

(1,3, 5,1)

Durant la période pré-randomisation d’une semaine précédant la période de prophylaxie prolongée, tous les patients ont

reçu en traitement ouvert 2,5 mg de fondaparinux sodique

s.c. une fois par jour.

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40

de 67

Patients évaluables : patients traités durant la période post-randomisation, chez lesquels on a procédé à une évaluation

adéquate de l’efficacité jusqu’au jour 24 suivant la randomisation.

« Trouble thromboembolique veineux » (TEV) est un paramètre composite comprenant les cas documentés de thrombose

veineuse profonde et d’embolie pulmonaire symptomatique signalés jusqu’au jour 24 suivant la randomisation.

Valeur p < 0,001.

Les chiffres entre parenthèses correspondent à l’intervalle de confiance à 95 %.

Valeur p = 0,021.

Prophylaxie des troubles thromboemboliques après une arthroplastie de la hanche

Tableau 19

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur la prophylaxie des troubles thromboemboliques à la

suite d’une arthroplastie de la hanche

No de

l’essai

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(Plage)

Sexe

Répartition

aléatoire, double

insu

2,5 mg de fondaparinux

par voie sous-cutanée

une fois par jour vs

30 mg d’énoxaparine

2 f.p.j.

2 275

65 (18-92)

48 %

hommes

52 % femmes

Répartition

aléatoire, double

insu

2,5 mg de fondaparinux

par voie sous-cutanée

une fois par jour vs

40 mg d’énoxaparine une

fois par jour

2 309

65 (24-97)

42 %

hommes

58 % femmes

Lors de deux études cliniques à répartition aléatoire et à double insu menées auprès de patients

subissant une arthroplastie de la hanche, on a comparé 2,5 mg s.c. de fondaparinux sodique une

fois par jour à 30 mg s.c. d’énoxaparine sodique aux 12 heures (étude 1) ou à 40 mg s.c.

d’énoxaparine sodique une fois par jour (étude 2). Au Canada, la posologie de l’énoxaparine

sodique approuvée pour la prophylaxie en conjonction avec une intervention chirurgicale

orthopédique est de 30 mg s.c. deux fois par jour. Dans l’étude 1, le nombre total de patients

répartis au hasard était de 2 275 et celui de patients traités, 2 257. Les patients étaient âgés de

18 à 92 ans (moyenne : 65 ans); la population de patients était composée de 48 % d’hommes et

de 52 % de femmes; elle comptait 94 % de patients de race blanche, 4 % de race noire, moins de

1 % de race asiatique et 2 % d’autres races. Dans l’étude 2, le nombre total de patients répartis

au hasard était de 2 309 et celui de patients traités, 2 273. L’âge des patients était compris entre

24 et 97 ans (moyenne : 65 ans); la population de patients était composée de 42 % d’hommes et

de 58 % de femmes. Les patients de race blanche représentaient 99 % de la population et ceux

d’autres races, 1 %. Les patients dont la créatininémie était supérieure à 180 µmol/L (2 mg/dL)

ou dont la numération plaquettaire était inférieure à 100 000/mm

étaient exclus de ces deux

études cliniques.

Dans l’étude 1, le traitement par le fondaparinux sodique a débuté chez 92 % des patients

6 ± 2 heures après l’intervention chirurgicale (moyenne : 6,5 heures) et le traitement par

l’énoxaparine sodique a débuté chez 97 % des patients entre 12 et 24 heures (moyenne :

20,25 heures) après l’intervention chirurgicale. Dans l’étude 2, l’administration de la première

dose de fondaparinux sodique à 86 % des patients a eu lieu 6 ± 2 heures (moyenne :

6,25 heures) après l’intervention chirurgicale, et le traitement par l’énoxaparine sodique a été

instauré 12 heures avant la chirurgie chez 78 % des patients. L’administration de la première

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41

de 67

dose postopératoire d’énoxaparine sodique a eu lieu moins de 12 heures après l’intervention

chirurgicale chez 60 % des patients, et de 12 à 24 heures après l’intervention chez 35 % des

patients (moyenne : 13 heures). Dans les deux études cliniques, les deux traitements à l’étude

ont duré 7 ± 2 jours. Le tableau 20 ci-dessous résume les données d’efficacité. Les tableaux 1 et

2 (voir EFFETS INDÉSIRABLES) présentent les données sur les épisodes hémorragiques

graves avec les deux médicaments.

Tableau 20

Résultats d’efficacité de l’étude sur la prophylaxie des troubles

thromboemboliques à la suite d’une arthroplastie de la hanche

Paramètre

Étude 1

Étude 2

Fondaparinux

sodique

2,5 mg s.c. une fois

par jour

1

Énoxaparine

30 mg s.c. aux 12

heures

2

Fondaparinux

sodique

2,5 mg s.c. une fois

par jour

1

Énoxaparine

40 mg s.c. une fois

par jour

3

Tous les patients ayant subi une arthroplastie de la hanche

n = 1 126

n = 1 128

n = 1 129

n = 1 123

Tous les patients évaluables4 ayant subi une arthroplastie de la hanche

48/787

66/797

37/908

85/919

6,1 %

8,3 %

4,1 %

9,2 %

(4,5, 8,0)7

(6,5, 10,4)

(2,9, 5,6)

(7,5, 11,3)

Toutes les TVP

44/784

65/796

36/908

83/918

5,6 %

8,2 %

4,0 %

9,0 %

(4,1, 7,5)

(6,4, 10,3)

(2,8, 5,4)

(7,3, 11,1)

TVP proximales

14/816

10/830

6/922

23/927

1,7 %

1,2 %

0,7 %

2,5 %

(0,9, 2,9)

(0,6, 2,2)

(0,2, 1,4)

(1,6, 3,7)

EP symptomatique

5/1 126

1/1 128

2/1 129

2/1 123

0,4 %

0,1 %

0,2 %

0,2 %

(0,1, 1,0)

(0,0, 0,5)

(0,0, 0,6)

(0,0, 0,6)

Les patients affectés au traitement par 2,5 mg de fondaparinux sodique

devaient recevoir la première injection

6 ± 2 heures après l’intervention chirurgicale, à condition d’avoir atteint l’hémostase.

Les patients affectés au traitement par l’énoxaparine sodique devaient recevoir la première injection entre 12 et

24 heures après l’intervention chirurgicale.

Les patients affectés au traitement par l’énoxaparine sodique devaient recevoir la première injection 12 heures avant

l’intervention chirurgicale, sauf en cas de rachianesthésie. La première dose postopératoire d’énoxaparine sodique devait

être administrée entre 12 et 24 heures après l’intervention chirurgicale.

Patients évaluables : patients traités ayant subi l’intervention chirurgicale appropriée (arthroplastie de la hanche non

urgente), chez lesquels on a effectué une évaluation adéquate de l’efficacité jusqu’au jour 11.

« Trouble thromboembolique veineux » (TEV) est un paramètre composite comprenant les cas documentés de

thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire symptomatique signalés jusqu’au jour 11.

Valeur p vs énoxaparine sodique : non significative (NS).

Les chiffres entre parenthèses indiquent l’intervalle de confiance à 95 %.

Valeur p vs énoxaparine sodique dans l’étude 1 : < 0,05.

Valeur p vs énoxaparine sodique dans l’étude 2 : < 0,01.

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Prophylaxie des troubles thromboemboliques faisant suite à une arthroplastie du genou

Tableau 21

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur la prophylaxie des troubles thromboemboliques suivant

une arthroplastie du genou

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets de l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

Répartition aléatoire,

2,5 mg de

1 049

68 (19-94)

41 % hommes

double insu

fondaparinux par voie

59 % femmes

sous-cutanée une fois

par jour vs

30 mg d’énoxaparine

par voie sous-cutanée

2 f.p.j.

Lors d’une étude clinique à répartition aléatoire, à double insu, menée chez des patients

subissant une arthroplastie du genou (c.-à-d., une intervention comportant une résection de la

partie distale du fémur ou de la partie proximale du tibia), on a comparé 2,5 mg s.c. de

fondaparinux sodique une fois par jour à 30 mg s.c. d’énoxaparine sodique aux 12 heures.

Au total, 1 049 patients ont été randomisés et 1 034, traités. L’âge des patients allait de 19 à

94 ans (moyenne : 68 ans), 41 % étaient des hommes et 59 %, des femmes. Les patients de

race blanche représentaient 88 % de la population de l’étude, les patients de race noire, 8 %,

ceux de race asiatique, moins de 1 %, et ceux d’autres races, 3 %. Étaient exclus les patients

dont la créatininémie était supérieure à 180 µmol/L (2 mg/dL) ou dont la numération

plaquettaire était inférieure à 100 000/mm

. Chez 94 % des patients traités par le

fondaparinux sodique, le traitement a débuté 6 ± 2 heures (moyenne : 6,25 heures) après

l’intervention chirurgicale, tandis que, chez 96 % des patients traités par l’énoxaparine

sodique, le traitement a débuté entre 12 et 24 heures (moyenne : 21 heures) après

l’intervention chirurgicale. Pour les deux médicaments, le traitement a duré 7 ± 2 jours. Le

tableau 22 présente les données concernant l’efficacité. Les tableaux 1 et 2 présentent les

données relatives aux épisodes hémorragiques graves associés aux deux médicaments (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

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de 67

Tableau 22

Résultats d’efficacité de l’étude dans la prophylaxie des troubles

thromboemboliques après une arthroplastie du genou

Paramètre

Fondaparinux sodique

1

Énoxaparine

2

Tous les patients traités par une

arthroplastie du genou

n = 517

n = 517

Tous les patients évaluables

3

traités par arthroplastie du genou

45/361

101/363

12,5 %

27,8 %

(9,2, 16,3)6

(23,3, 32,7)

Toutes les TVP

45/361

98/361

12,5 %

27,1 %

(9,2, 16,3)

(22,6, 32,0)

TVP proximales

9/368

20/372

2,4 %

5,4 %

(1,1, 4,6)

(3,3, 8,2)

EP symptomatique

1/517

4/517

0,2 %

0,8 %

(0,0, 1,1)

(0,2, 2,0)

Les patients affectés au traitement par 2,5 mg de fondaparinux sodique

ont reçu la première injection 6 ± 2 heures

après l’intervention chirurgicale, à condition d’avoir atteint l’hémostase.

Les patients affectés au traitement par l’énoxaparine sodique ont reçu la première injection 21 ± 2 heures après

l’intervention chirurgicale, à condition d’avoir atteint l’hémostase.

Patients évaluables : patients traités ayant subi une intervention chirurgicale appropriée (c.-à-d. une arthroplastie du

genou), chez lesquels on a effectué une évaluation adéquate de l’efficacité jusqu’au jour 11.

« Thromboembolies veineuses » (TEV) était un paramètre composite comprenant les cas documentés de thrombose

veineuse profonde et d’embolie pulmonaire symptomatique signalés jusqu’au jour 11.

Valeur p < 0,001.

Les chiffres entre parenthèses indiquent l’intervalle de confiance à 95 %.

Valeur p : NS.

Prophylaxie des troubles thromboemboliques suivant une chirurgie abdominale

À l’occasion d’une étude clinique menée à double insu avec double placebo, 2 927 patients

exposés à un risque élevé de complications thromboemboliques pendant une chirurgie

abdominale ont été répartis au hasard afin de recevoir soit 2,5 mg s.c. de fondaparinux sodique

une fois par jour, amorcé 6 heures après l’intervention chirurgicale, soit une injection s.c. de

5 000 UI de daltéparine sodique une fois par jour (une injection s.c. de 2 500 UI administrée

deux heures avant la chirurgie et une autre 12 heures après la chirurgie la première journée).

Les deux traitements ont été administrés pendant 5 à 9 jours à 2 858 patients qui ont ensuite été

suivis pendant un mois. Les participants étaient âgés de 17 à 93 ans (moyenne : 65 ans); 55 %

étaient des hommes et 97 % de race blanche. Les patients subissant une chirurgie urologique

(autre que du rein), gynécologique, vasculaire ou laparoscopique étaient exclus.

Même si à l’origine, on avait prévu d’inclure tout patient exposé à un risque élevé de

thromboembolie veineuse (TEV) pendant la chirurgie abdominale, on a constaté lors de

l’examen à l’insu des données que le taux de TEV était plus bas que prévu. On a alors décidé de

recruter principalement des patients atteints de cancer, ces derniers étant exposés à un risque

plus élevé de TEV. Au total, 69 % des participants ont subi une chirurgie abdominale associée à

un cancer.

Page

44

de 67

Au départ, l’étude visait à montrer la supériorité de la fondaparinux sodique sur la daltéparine.

Dans l’hypothèse où la fréquence de la TEV est de 7 % chez les patients sous daltéparine, la

participation de 1 000 patients évaluables par groupe de traitement conférerait une puissance

supérieure à 75 % pour déceler une réduction du risque relatif ciblée de 40 %. Toutefois, les

chercheurs ont observé tôt après le début de l’étude que le taux de TEV était nettement en deçà

du taux prévu et comme cette tendance s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude, il est devenu

évident qu’il serait impossible de démontrer la supériorité d’un agent par rapport à l’autre. À la

toute fin de l’étude, mais avant le verrouillage de la base de données et la levée de l’insu, le

comité directeur a décidé de procéder également à une analyse de noninfériorité. Les résultats

de deux méta-analyses ont été utilisés pour déterminer la marge de noninfériorité. Une méta-

analyse avait évalué les effets de l’administration périopératoire d’héparine par voie sous-

cutanée comparativement à ceux d’un placebo sur la TEV et l’embolie pulmonaire. L’autre

méta-analyse, plus pertinente, reposait sur les résultats d’études comparant les effets de

l’héparine et d’héparines de bas poids moléculaire sur la TEV chez des patients subissant une

chirurgie générale ou une chirurgie associée à un cancer. Une méthode indirecte d’intervalle de

confiance a été employée pour choisir une marge de non- infériorité de 1,7 (rapport de cotes), ce

qui correspond au maintien de 63 % de l’effet minimal prévu avec une héparine de bas poids

moléculaire.

Chez tous les patients évaluables (n = 2 058), la fréquence de l’ensemble des troubles

thromboemboliques veineux était de 4,6 % (47/1 027) chez les patients prenant du

fondaparinux sodique et de 6,1 % (62/1 021) chez ceux prenant la daltéparine, ce qui représente

une réduction du risque absolu de 1,5 % et une réduction du rapport de cotes de 25,8 % (IC à 95

% : -9,5 %, +49,7 %). La différence entre les deux groupes au chapitre du nombre total de TEV

n’était pas significative sur le plan statistique et était principalement attribuable à une réduction

de la thrombose veineuse profonde distale (TVP) asymptomatique. La fréquence de la TVP

symptomatique était semblable dans les deux groupes : 6/1 027 (0,4 %) chez les patients traités

par le fondaparinux sodique et 5/1 021 (0,3 %) chez ceux recevant la daltéparine. Parmi les

patients subissant une chirurgie associée à un cancer, soit 69 % des 2 058 patients évaluables, le

taux de TEV s’élevait à 4,7 % dans le groupe traité par le fondaparinux sodique et à 7,7 % dans

le groupe sous daltéparine.

On a observé une hémorragie grave chez 3,4 % (49/1 433) des patients traités par le

fondaparinux sodique et chez 2,4 % (34/1 425) des patients recevant la daltéparine. Pour

connaître les autres manifestations hémorragiques, consulter le tableau 4 de la section EFFETS

INDÉSIRABLES - Prophylaxie de la TEV suivant la chirurgie abdominale. Voir également la

section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance rénale - Prophylaxie de la TEV

suivant une chirurgie orthopédique ou abdominale.

Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire

Le programme clinique de fondaparinux sodique dans le traitement de la thromboembolie

veineuse a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux sodique pour le traitement de

la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Plus de 4 874 patients

ont fait l’objet d’études cliniques de phases II et III.

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45

de 67

Traitement de la thrombose veineuse profonde

Tableau 23

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur le traitement de la thrombose veineuse profonde

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie d’administration

et durée

Sujets de

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

Répartition aléatoire,

double insu

5 mg (poids corporel < 50 kg)

7,5 mg (poids corporel 50-100 kg)

10 mg (poids corporel > 100 kg) de

fondaparinux par voie sous-cutanée

une fois par jour vs 1 mg/kg

d’énoxaparine par voie sous-

cutanée toutes les 12 heures

2 205

61 (18-95)

53 % hommes

47 % femmes

Lors d’une étude clinique à répartition aléatoire, à double insu, réalisée chez des patients ayant

reçu un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde (TVP) aiguë symptomatique, le

fondaparinux sodique

à 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids corporel 50-100 kg) ou

10 mg (poids corporel > 100 kg) par voie sous-cutanée une fois par jour (schéma thérapeutique

du fondaparinux sodique) a été comparé à l’énoxaparine sodique à raison de 1 mg/kg par voie

sous- cutanée toutes les 12 heures chez des patients hospitalisés ou non. Le traitement en

externe ou à domicile par le fondaparinux sodique était permis et environ 32 % des patients ont

obtenu leur congé de l’hôpital alors qu’ils recevaient un traitement par le fondaparinux.

Un total de 2 205 patients ont été répartis de façon aléatoire et 2 192 ont été traités. Les patients

étaient âgés de 18 à 95 ans (moyenne d’âge de 61 ans) dont 53 % étaient des hommes et 47 %

des femmes. Les patients étaient de race blanche (97 %), de race noire (2 %) ou autre (1 %).

Dans les deux groupes, le traitement s’est poursuivi pendant au moins 5 jours et les patients des

deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K instauré dans les

72 heures suivant la première administration du médicament à l’étude et s’est poursuivi pendant

90 ± 7 jours, avec des ajustements posologiques réguliers pour obtenir un RIN de 2,0 à 3,0. Le

principal paramètre d’efficacité a été une TVP confirmée, symptomatique et récidivante

signalée jusqu’au jour 97. Le traitement par le fondaparinux sodique a été associé à un taux de

TEV de 3,9 % par rapport à un taux de 4,1 % pour l’énoxaparine sodique. Les données sur

l’efficacité font l’objet du tableau 24 ci-dessous.

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46

de 67

Tableau 24

Efficacité du fondaparinux sodique dans le traitement de la thrombose

veineuse profonde

Paramètre

Fondaparinux sodique

1

5, 7,5 ou 10 mg s.c. 1 f.p.j.

(schéma thérapeutique)

Énoxaparine sodique

1

1 mg/kg s.c. aux 12 heures

Tous les patients atteints d’une

TVP répartis de façon aléatoire

n = 1 098

n = 1 107

Total de TEV

433 (3,9 %)

45 (4,1 %)

TVP seulement

18 (1,6 %)

28 (2,5 %)

EP non fatale

20 (1,8 %)

12 (1,1 %)

TEV fatal

5 (0,5 %)

5 (0,5 %)

Les patients étaient aussi traités par des antagonistes de vitamine K instaurés dans les 72 heures suivant l’administration

de la première dose du médicament à l’étude.

Le TEV représentait un composite du TEV symptomatique récidivant ou du TEV fatal signalé jusqu’au jour 97.

L’intervalle de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements pour le TEV était de -1,8 % à 1,5 %.

Traitement de l’embolie pulmonaire

Tableau 25

Résumé des données démographiques sur les patients ayant participé aux

essais cliniques sur le traitement de l’embolie pulmonaire

Méthodologie de l’essai

Posologie, voie d’administration

et durée

Sujets de

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(Plage)

Sexe

Ouvert à répartition

aléatoire

5 mg (poids corporel < 50 kg)

7,5 mg (poids corporel 50-100 kg)

10 mg (poids corporel > 100 kg) de

fondaparinux par voie sous-cutanée

une fois par jour vs héparine

(5 000 unités) en bolus intraveineux

suivie d’une perfusion

intraveineuse continue ajustée pour

maintenir une valeur de TCA

2 213

62 (18-97)

44 % hommes

56 % femmes

Lors d’une étude clinique ouverte, à répartition aléatoire réalisée chez des patients ayant reçu un

diagnostic confirmé d’embolie pulmonaire aiguë symptomatique, avec ou sans TVP, le

fondaparinux sodique à 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids corporel 50-100 kg) ou

10 mg (poids corporel > 100 kg) par voie sous-cutanée une fois par jour (schéma thérapeutique

du fondaparinux sodique) a été comparé à l’administration par intraveineuse d’héparine (bolus

de 5 000 unités) suivie d’une perfusion intraveineuse continue ajustée pour maintenir une valeur

de TCA 1,5 à 2,5 fois la valeur de contrôle. Le traitement en externe ou à domicile par le

fondaparinux sodique était permis et environ 15 % des patients ont obtenu leur congé de

l’hôpital alors qu’ils recevaient un traitement par le fondaparinux.

Un total de 2 213 patients ont été répartis de façon aléatoire et 2 184 ont été traités. Les patients

étaient âgés de 18 à 97 ans (moyenne : 62 ans) dont 44 % étaient des hommes et 56 % des

femmes. Les patients étaient de race blanche (94 %), de race noire (5 %) ou autre (1 %). Dans

les deux groupes, le traitement s’est poursuivi pendant au moins 5 jours et les patients des deux

groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K instauré dans les 72 heures

suivant la première administration du médicament à l’étude et s’est poursuivi pendant

Page

47

de 67

90 ± 7 jours, avec des ajustements posologiques réguliers pour obtenir un RIN de 2,0 à 3,0. Le

principal paramètre d’efficacité a été un TEV confirmé, symptomatique et récidivant signalé

jusqu’au jour 97. Le traitement par le fondaparinux sodique a été associé à un taux de TEV de

3,8 % par rapport à un taux de 5,0 % pour l’héparine non fractionnée. Les données sur

l’efficacité font l’objet du tableau 26 ci-dessous.

Tableau 26

Efficacité du fondaparinux sodique

dans le traitement de l’embolie

pulmonaire

Paramètre

Fondaparinux sodique

1

5, 7,5 ou 10 mg s.c. 1 f.p.j.

(schéma thérapeutique)

Héparine

1

IV

ajustée selon le TCA

Tous les patients présentant une EP

répartis de façon aléatoire

n = 1 103

n = 1 110

Total de TEV

(3,8 %)

56 (5,0 %)

TVP seulement

12 (1,1 %)

17 (1,5 %)

EP non fatale

14 (1,3 %)

24 (2,2 %)

TEV fatal

16 (1,5 %)

15 (1,4 %)

Les patients étaient aussi traités par des antagonistes de vitamine K instaurés dans les 72 heures suivant l’administration

de la première dose du médicament à l’étude.

Le TEV représentait un composite du TEV symptomatique récidivant ou du TEV fatal signalé jusqu’au jour 97.

L’intervalle de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements pour le TEV était de -3,0 % à 0,5 %.

Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment

ST

Dans un essai à répartition aléatoire et à double insu, OASIS 5, 20 078 sujets se sont rendus à

l’hôpital présentant un cas soupçonné de syndrome coronaire aigu notamment d’angor instable

ou d’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST et affichant au moins 2 des

3 critères de risque (âgés d’au moins 60 ans, troponine T ou I ou CK-MB supérieur à la limite

supérieure de la normale ou changements d’ECG compatibles avec une ischémie) ont été

répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique

(n = 10 057) ou l’énoxaparine

(n = 10 021) dans les 24 heures suivant la plus récente manifestation de symptômes. Les

patients devaient être admissibles à un traitement anticoagulant.

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48

de 67

Tableau 27

Résumé des données démographiques sur les patients de l’étude OASIS 5

1,2

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets de l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

Essai à répartition

aléatoire, à double insu,

de non- infériorité,

portant sur les résultats

du traitement

2,5 mg de fondaparinux par

voie sous-cutanée une fois par

jour jusqu’à concurrence de 8

jours ou jusqu’à l’obtention du

congé

1 mg/kg énoxaparine par voie

sous-cutanée deux fois par jour

(une fois par jour si la

clairance de la créatinine était

comprise entre 20 mL/min et

30 mL/min) pendant 2 à 8

jours ou jusqu’à ce que l’état

soit stable sur le plan clinique

20 078

(21-98)

62 % hommes

38 % femmes

45 % des sujets présentaient un angor instable et 55 %, un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment

Au moment de la répartition aléatoire, environ 40 % et 17 % des patients manifestaient une insuffisance rénale

légère (clairance de la créatinine de 50 à < 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à <

50 mL/min), respectivement.

Les patients ont reçu les soins médicaux standards pour traiter l’angor instable ou l’infarctus du

myocarde sans sus-décalage du segment ST incluant acide acétylsalicylique,

clopidogrel/ticlopidine, inhibiteurs GPIIb/IIIa ainsi que l’intervention coronaire percutanée ou

le pontage aortocoronarien, s’il y avait lieu. Les patients subissant une ICP ont reçu une dose

unique de fondaparinux sodique par intraveineuse avant l’intervention (groupe recevant le

fondaparinux sodique) ou une héparine non fractionnée par intraveineuse (groupe de traitement

sous énoxaparine) utilisant un algorithme selon le moment d’administration de la dose sous-

cutanée antérieure et si les inhibiteurs GPIIb/IIIa étaient prévus et ont repris le médicament de

l’étude par voie sous- cutanée suivant l’ICP, si possible. Les patients subissant un pontage

aortocoronarien ont cessé de prendre le médicament de l’étude temporairement 24 heures avant

la chirurgie puis l’ont repris 48 heures après, si possible.

L’étude avait pour but de déterminer si le fondaparinux sodique affichait une noninfériorité à

l’énoxaparine dans les neuf jours suivant la répartition aléatoire, paramètre principal regroupant

le décès, l’infarctus du myocarde et l’ischémie réfractaire (IR) (voir le tableau 28).

Page

49

de 67

Tableau 28

Efficacité du fondaparinux sodique dans le traitement de l’angor instable

ou de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST jusqu’au

jour 9 dans l’étude OASIS 5 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Paramètre

Fondaparinux

sodique

1

n = 10 057

Énoxaparine

2

n = 10 021

Rapport des risques

instantanés (IC à 95 %)

Décès ou IM ou IR

579 (5,8 %)

574 (5,7 %)

1,01 (0,90, 1,13)

Décès

177 (1,8 %)

186 (1,9 %)

0,95 (0,77, 1,17)

263 (2,6 %)

264 (2,6 %)

0,99 (0,84, 1,18)

194 (1,9 %)

189 (1,7 %)

1,02 (0,84, 1,25)

Les patients répartis de façon aléatoire pour recevoir du fondaparinux sodique ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par

voie sous- cutanée une fois par jour jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir l’énoxaparine sodique ont reçu 1 mg/kg d’énoxaparine par voie sous-

cutanée deux fois par jour (une fois par jour lorsque la clairance de la créatinine était comprise entre 20 mL/min et

30 mL/min) pendant 2 à 8 jours ou jusqu’à ce que leur état soit stable sur le plan clinique.

Le paramètre principal regroupait le décès, l’infarctus du myocarde (IM) et l’ischémie réfractaire (IR) dans les 9 jours

suivant la répartition aléatoire.

p = 0,003, noninfériorité unilatérale.

Le fondaparinux sodique s’est révélé aussi efficace que l’énoxaparine dans la réduction du risque

de décès, d’IM ou d’ischémie réfractaire au jour 9 (tableaux 28 et 29). L’effet thérapeutique

observé pour chacune des composantes correspondait à celui du paramètre regroupé global

(tableau 28). Après six mois, le bienfait du fondaparinux sodique persistait (tableau 29).

Tableau 29

Efficacité du fondaparinux sodique dans la prévention de décès, d’IM ou

d’IR chez des patients présentant un angor instable ou un infarctus du

myocarde sans sus-décalage du segment ST jusqu’au jour 180 dans l’étude

OASIS 5 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Paramètre

Fondaparinux sodique

1

n = 10 057

Énoxaparine

2

n = 10 021

Rapport des

risques instantanés

(IC à 95 %)

Valeur p

Jour 9

579 (5,8 %)

574 (5,7 %)

1,019 (0,90, 1,13)

p = 0,9234

Jour 14

658 (6,5 %)

701 (7,0 %)

0,94 (0,84, 1,04)

p = 0,222

Jour 30

806 (8,0 %)

865 (8,6 %)

0,93 (0,84, 1,02)

p = 0,127

Jour 90

1 044 (10,4 %)

1 112 (11,1 %)

0,93 (0,86, 1,02)

p = 0,110

Jour 180

1 223 (12,2 %)

1 309 (13,1 %)

0,93 (0,86, 1,00)

p = 0,063

Les patients répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie

sous-cutanée une fois par jour jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir l’énoxaparine sodique ont reçu 1 mg/kg d’énoxaparine par voie sous-

cutanée deux fois par jour (une fois par jour lorsque la clairance de la créatinine était comprise entre 20 mL/min et

30 mL/min) pendant 2 à 8 jours ou jusqu’à ce que l’état soit stable sur le plan clinique.

Le paramètre principal regroupait le décès, l’infarctus du myocarde (IM) et l’ischémie réfractaire (IR) dans les

9 jours suivant la répartition aléatoire.

p = 0,003, noninfériorité unilatérale.

Dans le traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST par le fondaparinux sodique, le risque de mortalité toutes causes confondues

jusqu’au jour 180 est décrit au tableau 30.

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50

de 67

Tableau 30

Efficacité du fondaparinux sodique dans la prévention de la mortalité

toutes causes confondues chez des patients présentant un angor instable ou

un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST jusqu’au jour

180 dans l’étude OASIS 5 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Paramètre

Fondaparinux

sodique

1

n = 10 057

Énoxaparine

2

n = 10 021

Rapport des

risques

instantanés

(IC à 95 %)

Valeur p

Jour

177 (1,8 %)

186 (1,9 %)

0,95 (0,77, 1,17)

0,614

Jour 14

211 (2,1 %)

242 (2,4 %)

0,87 (0,72, 1,04)

0,135

Jour 30

295 (2,9 %)

352 (3,5 %)

0,83 (0,71, 0,97)

0,022

Jour 90

460 (4,6 %)

510 (5,1 %)

0,90 (0,79, 1,02)

0,089

Jour 180

574 (5,7 %)

638 (6,4 %)

0,89 (0,80, 1,00)

0,052

Les patients répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie

sous-cutanée une fois par jour jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir l’énoxaparine sodique ont reçu 1 mg/kg d’énoxaparine par voie sous-

cutanée deux fois par jour (une fois par jour lorsque la clairance de la créatinine était comprise entre 20 mL/min

et 30 mL/min) pendant 2 à 8 jours ou jusqu’à ce que l’état soit stable sur le plan clinique.

Les taux d’hémorragies graves chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du

myocarde sans sus-décalage du segment ST traités par le fondaparinux sodique, par rapport à

ceux traités par l’énoxaparine, sont fournis aux tableaux 6 et 7 (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez les patients subissant une ICP durant leur hospitalisation initiale, les effets relatifs du

fondaparinux sodique et d’énoxaparine sur le décès, l’IM ou l’ischémie réfractaire ou sur

l’hémorragie grave au jour 9 correspondaient à ceux observés dans la population générale (voir

les tableaux 31 et 32). Toutefois, chez les patients subissant une ICP, la fréquence de thrombose

liée à la sonde-guide, bien que faible, a été plus élevée chez les patients traités par le

fondaparinux sodique, par rapport à ceux traités par l’énoxaparine (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, et EFFETS INDÉSIRABLES, Traitement de l’angor

instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST, Risque de thrombose

liée à la sonde-guide durant l’ICP).

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Tableau 31

Efficacité du fondaparinux sodique selon le recours à l’ICP durant

l’hospitalisation initiale jusqu’au jour 9 et jusqu’au jour 180 dans l’étude

OASIS 5 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Fondaparinux sodique

Énoxaparine

Rapport des risques

instantanés

(IC à 95 %)

Décès/IM/IR*

n

n

%

n

n

%

Jour 9

Global

10 057

10 021

1,01 (0,90, 1,13)

ICP :

3 454

3 435

1,08 (0,92, 1,27)

6 597

6 585

0,94 (0,79, 1,10)

Jour 180

Global

1 223

10 057

12,2

1 309

10 021

13,1

0,93 (0,86, 1,00)

ICP :

3 454

13,0

3 435

12,8

1,02 (0,89, 1,16)

6 597

11,7

6 585

13,2

0,88 (0,80, 0,97)

Décès/IM

Jour 9

Global

10 057

10 021

0,99 (0,86, 1,13)

ICP :

3 454

3 435

1,05 (0,86, 1,29)

6 597

6 585

0,94 (0,78, 1,13)

Jour 180

Global

1 042

10 057

10,4

1 127

10 021

11,2

0,92 (0,84, 1,00)

ICP :

3 454

3 435

0,99 (0,85, 1,16)

6 597

10,8

6 585

12,1

0,89 (0,80, 0,98)

Décès seulement

Jour 9

Global

10 057

10 021

0,95 (0,77, 1,17)

ICP :

3 454

3 435

0,97 (0,62, 1,52)

6 597

6 585

0,94 (0,75, 1,19)

Jour 180

Global

10 057

10 021

0,89 (0,80, 1,00)

ICP :

3 454

3 435

0,93 (0,72, 1,20)

6 597

6 585

0,89 (0,78, 1,01)

* Le paramètre d’évaluation principal était composé des décès, de l’infarctus du myocarde (IM) et de l’ischémie réfractaire (IR)

survenus jusqu’au jour 9, inclusivement.

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Tableau 32

Hémorragies documentées comme graves, selon le recours à l’ICP durant

l’hospitalisation initiale (patients traités) pendant l’étude OASIS 5

Fondaparinux

sodique

Énoxaparine

Rapport des

risques instantanés

(IC à 95 %)

Valeur p

n

n

%

n

n

%

Pendant le

traitement

1

Global

9 979

9 969

0,38 (0,29, 0,49)

< 0,001

ICP :

Oui

3 422

3 410

0,39 (0,29, 0,52)

Non

6 555

6 559

0,51 (0,41, 0,64)

Jour 9

Global

9 979

9 969

0,51 (0,43, 0,60)

< 0,001

ICP :

Oui

3 422

3 410

0,43 (0,33, 0,57)

Non

6 555

6 559

0,57 (0,46, 0,70)

La période de traitement commence à l’instauration du médicament au moment de la répartition aléatoire et prend fin

deux jours

après la dernière injection.

Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

Dans le cadre de l’étude OASIS 6, un essai à répartition aléatoire et à double insu portant sur les

résultats du traitement, le fondaparinux sodique a été comparé aux soins courants (placebo ou

héparine non fractionnée) chez 12 092 sujets se présentant à l’hôpital dans les 12 heures suivant

l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. La

répartition aléatoire a été stratifiée selon que l’héparine non fractionnée était indiquée ou non

d’après le jugement du chercheur. Un total de 5 658 patients ont été inscrits dans la strate 1 et

ont reçu du fondaparinux sodique (n = 2 823) ou un placebo (n = 2 835); 6 434 patients ont été

inscrits dans la strate 2 et ont reçu du fondaparinux sodique

(n = 3 213) ou une héparine non

fractionnée (n = 3 221).

Tableau 33

Résumé des données démographiques chez les patients de l’étude OASIS 6

1

Méthodologie de

l’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets de

l’étude

(n = nombre)

Âge moyen

(plage)

Sexe

Essai à répartition

aléatoire, à double insu,

de noninfériorité, portant

sur les résultats du

traitement

2,5 mg de fondaparinux par voie

sous-cutanée une fois par jour

jusqu’à concurrence de 8 jours

ou jusqu’à l’obtention du congé,

dose initiale de 2,5 mg en bolus

intraveineux

Soins courants

Strate 1 : placebo

Strate 2 : HNF 60 UI/kg en bolus

intraveineux suivi de 12 UI/kg/h

par perfusion pendant 24-48

heures (bolus IV seulement dans

les cas d’ICP primaire)

12 092

(22-96)

72 % hommes

28 % femmes

Au moment de la répartition aléatoire, environ 40 % et 14 % des patients présentaient une insuffisance rénale

légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et < 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine

entre 30 et < 50 mL/min), respectivement

Page

53

de 67

Le paramètre principal documenté regroupait le décès et la récurrence d’un infarctus du

myocarde dans les 30 jours suivant la répartition aléatoire. Les résultats au jour 30 montrent que

la fréquence des décès ou d’un nouvel infarctus a été de 9,7 % avec le fondaparinux sodique,

par rapport à 11,1 % avec le médicament témoin (données regroupées de l’héparine non

fractionnée et du placebo) (p = 0,008), celle des décès (mortalité toutes causes confondues) de

7,8 % par rapport à 8,9 % (p = 0,023) et celle d’un nouvel infarctus du myocarde de 2,3 %, par

rapport à 2,8 % (p = 0,069) (voir tableau 34).

Tableau 34

Efficacité du fondaparinux sodique dans le traitement de l’infarctus du

myocarde avec sus-décalage du segment ST jusqu’au jour 30 dans l’étude

OASIS 6 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Population globale

Strate 1

Strate 2

Paramètre

Fondaparinux

sodique

1

n = 6 036

Témoin

2

n = 6 056

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 2 823

Placebo

5

n = 2 835

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 3 213

HNF

n = 3 221

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Décès ou

nouvel

infarctus

(9,7 %)

(11,1 %)

0,86

(0,77, 0,96)

(11,3 %)

(14,0 %)

0,80

(0,60, 0,93)

(8,3 %)

(8,7 %)

0,94

(0,79, 1,11)

Décès

(7,8 %)

(8,9 %)

0,87

(0,77, 0,98)

(9,1 %)

(11,3 %)

0,80

(0,68, 0,94)

(6,6 %)

(6,8 %)

0,95

(0,79, 1,15)

Nouvel

infarctus

(2,3 %)

(2,8 %)

0,81

(0,65, 1,02)

(2,6 %)

(3,2 %)

0,79

(0,58, 1,07)

(2,1 %)

(2,5 %)

0,83

(0,60, 1,15)

Les patients répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique

ont reçu une injection en bolus IV de 2,5 mg

suivie d’une injection sous-cutanée de 2,5 mg tous les jours jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du

congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir une héparine non fractionnée ont reçu une injection en bolus IV de 60 UI/kg

suivie d’une perfusion de 12 UI/kg/h pendant 24 à 48 heures.

Le rapport des risques instantanés, le fondaparinux sodique

vs l’agent de référence, a été ajusté selon le groupe de

traitement et la strate.

Le paramètre principal regroupait le décès et un nouvel infarctus dans les 30 jours suivant la répartition aléatoire.

Les patients du groupe placebo n’ont pas reçu d’héparine non fractionnée comme anticoagulant.

On a observé un effet thérapeutique plus grand avec le fondaparinux sodique comparativement

à l’agent témoin (héparine non fractionnée ou placebo) dans la réduction du risque de décès ou

de nouvel infarctus au jour 30 (voir le tableau 34). L’effet thérapeutique observé pour les

composantes concordait avec celui observé pour le paramètre regroupé global (voir le tableau

34). Après six mois de suivi, le bienfait du fondaparinux sodique s’observait encore (voir le

tableau 35).

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54

de 67

Tableau 35

Efficacité du fondaparinux sodique dans la prévention du décès ou d’un

nouvel infarctus chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde

avec sus- décalage du segment ST jusqu’à six mois pendant l’étude OASIS 6

(Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Population globale

Strate 1

Strate 2

Paramètre

Fondaparinux

sodique

1

n = 6 036

Témoin

2

n = 6 056

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 2 823

Placebo

4

n = 2 835

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 3 213

HNF2

n = 3 221

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Jour 9

(7,3 %)

(8,9 %)

0,82

(0,73, 0,93)

(8,5 %)

(11,1 %)

0,76

(0,64, 0,90)

(6,3 %)

(6,9 %)

0,91

(0,75, 1,10)

Jour 30

(9,7 %)

(11,1 %)

0,86

(0,77, 0,96)

(11,3 %)

(14,0 %)

0,80

(0,69, 0,93)

(8,3 %)

(8,7 %)

0,94

(0,79, 1,11)

Jour 90

(11,3 %)

(13,1 %)

0,85

(0,77, 0,94)

(13,1 %)

(15,6 %)

0,83

(0,72, 0,95)

(9,8 %)

(11,0 %)

0,87

(0,75, 1,02)

Jour 180

(12,5 %)

(14,1 %)

0,88

(0,79, 0,97)

(14,7 %)

(16,5 %)

0,87

(0,77, 1,00)

(10,6 %)

(12,0 %)

0,87

(0,75, 1,01)

Les patients répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique ont reçu une injection en bolus IV de 2,5 mg

suivie d’une injection sous-cutanée de 2,5 mg tous les jours jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du

congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir une héparine non fractionnée ont reçu une injection en bolus IV de 60 UI/kg

suivie d’une perfusion de 12 UI/kg/h pendant 24 à 48 heures.

Le rapport des risques instantanés, le fondaparinux sodique vs l’agent de référence, a été ajusté selon le groupe de

traitement et la strate.

Les patients du groupe placebo n’ont pas reçu d’héparine non fractionnée comme anticoagulant.

Dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST par le

fondaparinux sodique, le risque de mortalité toutes causes confondues jusqu’au jour 180 est

décrit dans le tableau 36.

Tableau 36

Efficacité du fondaparinux sodique dans la prévention du décès documenté

(mortalité toutes causes confondues) chez des patients ayant subi un infarctus

du myocarde avec sus-décalage du segment ST, jusqu’à six mois, pendant

l’étude OASIS 6 (Tous les patients répartis de façon aléatoire)

Population globale

Strate 1

Strate 2

Paramètre

Fondaparinux

sodique

1

n = 6 036

Témoin

2

n= 6 056

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 2 823

Placebo

4

n = 2 835

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Fondaparinux

sodique

n = 3 213

HNF

n = 3 221

Rapport des

risques

instantanés

3

(IC à 95 %)

Jour 9

(6,1 %)

(7,0 %)

0,86

(0,75, 0,99)

(7,2 %)

(8,9 %)

0,80

(0,66, 0,96)

(5,2 %)

(5,4 %)

0,95

(0,77, 1,17)

Jour 30

(7,8 %)

(8,9 %)

0,87

(0,77, 0,98)6

(9,1 %)

(11,3 %)

0,80

(0,68, 0,94)

(6,6 %)

(6,8 %)

0,95

(0,79, 1,15)

Jour 90

(9,0 %)

(10,5 %)

0,86

(0,76, 0,96)

(10,7 %)

(12,5 %)

0,85

(0,73, 0,99)

(7,6 %)

(8,7 %)

0,86

(0,72, 1,02)

Jour 180

(9,9 %)

(11,1 %)

0,88

(0,79, 0,99)

(11,9 %)

(13,2 %)

0,89

(0,77, 1,04)

(8,2 %)

(9,3 %)

0,87

(0,73, 1,02)

Les patients répartis au hasard pour recevoir du fondaparinux sodique ont reçu une injection en bolus IV de 2,5 mg

suivie d’une injection sous-cutanée de 2,5 mg tous les jours jusqu’à concurrence de 8 jours ou jusqu’à l’obtention du

congé.

Les patients répartis au hasard pour recevoir une héparine non fractionnée ont reçu une injection en bolus IV de 60 UI/kg

suivie d’une perfusion de 12 UI/kg/h pendant 24 à 48 heures.

Le rapport des risques instantanés, le fondaparinux sodique vs l’agent de référence, a été ajusté selon le groupe de

traitement et la strate.

Les patients du groupe placebo n’ont pas reçu d’héparine non fractionnée comme anticoagulant.

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55

de 67

Les résultats pour le paramètre principal (décès ou nouvel infarctus) au jour 30, selon la

stratégie de reperfusion, sont décrits dans le tableau 37.

Tableau 37

Efficacité du fondaparinux sodique

dans la prévention du décès ou d’un

nouvel infarctus documenté chez des patients ayant subi un infarctus du

myocarde avec sus-décalage du segment ST jusqu’au jour 30 dans l’étude

OASIS 6, selon la stratégie de reperfusion initiale (Tous les patients

répartis de façon aléatoire)

Paramètre

Fondaparinux

sodique

n = 6 036)

Témoin

(n = 6 056)

Rapport des risques

instantanés

(IC à 95 %)

Population globale

(paramètre principal)

584 (9,7 %)

675 (11,1 %)

0,86 (0,77, 0,96)

1

Stratégie de reperfusion

Aucune reperfusion

176/1 452 (12,1 %)

211/1 405 (15,0 %)

0,79 (0,65, 0,97)

Agent thrombolytique

295/2 695 (10,9 %)

373/2 742 (13,6 %)

0,79 (0,68, 0,93)

- Sélectif de la fibrine

50/425 (11,8 %)

54/443 (12,2 %)

0,98 (0,67, 1,44)

- Non sélectif de la

fibrine

244/2 267 (10,8 %)

318/2 298 (13,8 %)

0,77 (0,65, 0,90)

ICP primaire

113/1 889 (6,0 %)

91/1 909 (4,8 %)

1,26 (0,96, 1,66)

Patients recevant des agents thrombolytiques ou n’ayant pas été soumis à la reperfusion

Population totale

471/4 147 (11,4 %)

584/4 147 (14,1 %)

0,80 (0,70, 0,90)

- Strate 13

318/2 813 (11,3 %)

395/2 828 (14,0 %)

0,80 (0,69, 0,92)

- Strate 24

153/1 334 (11,5 %)

189/1 319 (14,3 %)

0,79 (0,64, 0,98)

Valeur p, par rapport au médicament témoin : 0,008

Patients non soumis à une ICP primaire

Héparine non fractionnée non indiquée

Héparine non fractionnée indiquée

Les taux d’hémorragies graves chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-

décalage du segment ST traités par le fondaparinux sodique, par rapport au médicament témoin

(HNF ou placebo) sont décrits dans le tableau 9 (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les résultats pour les hémorragies graves, selon la stratégie de reperfusion initiale, sont décrits

dans le tableau 38.

Page

56

de 67

Tableau 38

Hémorragies graves observées pendant l’étude OASIS 6, selon la stratégie

de reperfusion initiale (Patients traités)

Paramètre

Fondaparinux

sodique

Témoin

Rapport des risques

instantanés

(IC à 95 %)

Pendant le traitement

Population globale

99/5 954 (1,7)

120/5 947 (2,0)

0,82 (0,63, 1,07)

Stratégie de reperfusion

Aucune reperfusion

16/1 415 (1,1)

24/1,367 (1,8)

0,64 (0,34, 1,20)

Agent thrombolytique

47/2 676 (1,8)

66/2 711 (2,4)

0,72 (0,49, 1,04)

- Sélectif de la fibrine

10/420 (2,47)

18/443 (4,2)

0,58 (0,27, 1,26)

- Non sélectif de la fibrine

37/2 253 (1,6)

48/2 277 (2,1)

0,77 (0,50, 1,18)

ICP primaire

36/1 863 (1,9)

30/1 869 (1,6)

1,21 (0,74, 1,96)

Patients recevant des thrombolytiques ou non soumis à une reperfusion

Population globale

63/4 091 (1,5)

90/4 078 (2,2)

0,69 (0,50, 0,95)

- Strate 1

40/2 802 (1,4)

53/2 813 (1,9)

0,75 (0,50, 1,13)

- Strate 2

23/1 289 (1,8)

37/1 265 (2,9)

0,61 (0,36, 1,02)

Jour 9

Population globale

104/5 954 (1,7)

128/5 947 (2,1)

0,81 (0,62, 1,05)

Stratégie de reperfusion

Aucune reperfusion

17/1 415 (1,2)

24/1 367 (1,8)

0,68 (0,36, 1,26)

Agent thrombolytique

47/2 676 (1,8)

73/2 711 (2,7)

0,65 (0,45, 0,93)

- Sélectif de la fibrine

10/420 (2,4)

18/433 (4,2)

0,58 (0,27, 1,26)

- Non sélectif de la fibrine

37/2 253 (1,6)

55/2 277 (2,4)

0,67 (0,44, 1,01)

ICP primaire

40/1 863 (2,1)

31/1 869 (1,7)

1,30 (0,81, 2,08)

Patients recevant des thrombolytiques ou non soumis à une reperfusion

Population globale

64/4 091 (1,6)

97/4 078 (2,4)

0,65 (0,47, 0,89)

- Strate 1

39/2 802 (1,4)

58/2 813 (2,1)

0,67 (0,45, 1,00)

- Strate 2

25/1 289 (1,9)

39/1 265 (3,1)

0,63 (0,38, 1,03)

Patients non soumis à une ICP primaire

Héparine non fractionnée non indiquée

Héparine non fractionnée indiquée

14

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë

L’administration s.c. ou i.v. d’une dose unique de 40 mg/kg était bien tolérée chez la souris, chez

le rat et chez le singe. On n’a observé aucun effet létal. Cette dose est environ 1 200 fois

supérieure à la dose recommandée chez l’humain.

Page

57

de 67

Toxicité à long terme

Des études toxicologiques ont été menées chez le rat et chez le singe avec l’administration de

doses quotidiennes multiples de 0,4 mg/kg, 2 mg/kg et 10 mg/kg de fondaparinux, représentant

approximativement 12, 60 et 300 fois la dose quotidienne recommandée chez l’humain. Dans

les études, la toxicité du fondaparinux était faible et le fondaparinux a surtout eu pour effet

d’accentuer l’hémorragie consécutive à un traumatisme.

Un petit nombre d’animaux sont morts à la suite d’hémorragies et d’hématomes, attribués

surtout aux traumatismes répétés des injections et à l’activité pharmacologique du fondaparinux.

Lors d’études chez le singe, on a observé également des hématomes de grande taille aux points

de manipulation des animaux, ainsi qu’aux points de prélèvement du sang et d’injection

d’anesthésique.

Carcinogenèse

Le potentiel cancérogène du fondaparinux n’a fait l’objet d’aucune étude de longue durée chez

l’animal.

Mutagenèse

Aucune activité mutagène du fondaparinux n’a été révélée que ce soit par le test d’Ames in vitro

ou par le test de mutation génique avec cellules de lymphome de souris (L5178Y/TK

). De

même, ni le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains ni le test de synthèse

d’ADN non programmée dans les hépatocytes chez le rat ni le test in vivo du micronoyau chez

le rat n’ont révélé d’activité clastogène.

Reproduction et effets tératogènes

Des doses de fondaparinux pouvant atteindre 10 mg/kg/jour (dose équivalant à 280 fois la dose

quotidienne chez l’humain) n’ont pas affecté les paramètres de reproduction étudiés : taux

d’accouplement et taux de fertilité chez le rat; gestation chez la rate et la lapine; développement

embryonnaire et fœtal, mise bas, lactation, viabilité et croissance des nouveau-nés chez la rate;

comportement et reproduction de la génération F1 et développement fœtal de la génération F2

chez le rat.

Les principales observations reliées au traitement étaient des hématomes et une hémorragie au

point d’injection. Le seul autre événement relié au traitement était la mort due à un hématome et

à des altérations aux niveaux hépatique et pulmonaire.

On a observé chez la rate un passage très limité du fondaparinux dans le placenta, ainsi qu’une

excrétion très faible dans le lait.

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58

de 67

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET

EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

Pr

Solution injectable de fondaparinux sodique

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre la Solution injectable de

fondaparinux sodique et lors de chaque renouvellement de prescription. L'information présentée

ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce médicament. Parlez de votre état médical

et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-lui s'il possède de nouveaux

renseignements au sujet de la Solution injectable de fondaparinux sodique.

Pourquoi la Solution injectable de fondaparinux sodique est-elle utilisée?

La Solution injectable de fondaparinux sodique aide à prévenir la formation de

caillots sanguins dans les vaisseaux des jambes ou des poumons chez les patients

subissant :

une intervention chirurgicale pour une fracture de la hanche ou une arthroplastie

de la hanche ou du genou. On peut utiliser la Solution injectable de

fondaparinux sodique pendant jusqu’à un mois après ce type de chirurgie.

une chirurgie à l’abdomen.

La Solution injectable de fondaparinux sodique est utilisée pour traiter les caillots

sanguins dans une veine profonde des jambes et dans les vaisseaux pulmonaires.

La Solution injectable de fondaparinux sodique sert à traiter la douleur thoracique

intense, un type de crise cardiaque (infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST) et une crise cardiaque grave.

L’innocuité et l’efficacité de la Solution injectable de fondaparinux sodique n’ont pas été

établies chez les enfants de moins de 17 ans,

En raison du risque de saignement, on doit faire preuve de prudence chez les patients de 65 ans

et plus.

Comment la Solution injectable de fondaparinux sodique agit-elle?

La Solution injectable de fondaparinux sodique est un produit de synthèse qui bloque un facteur

de coagulation spécifique. Il aide à prévenir la formation de caillots sanguins nuisibles

(thromboses) dans les vaisseaux sanguins.

Quels sont les ingrédients de la Solution injectable de fondaparinux sodique?

Ingrédients médicinaux : fondaparinux sodique

Ingrédients non médicinaux : solution isotonique de chlorure de sodium et eau pour injection.

Contient également de l’hydroxyde de sodium ou de l’acide chlorhydrique pour ajuster le pH

(pH entre 5,5 et 8,0).

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59

de 67

La Solution injectable de fondaparinux sodique est offerte sous les formes

posologiques qui suivent :

La Solution injectable de fondaparinux sodique est une solution pour injection. Elle est

présentée dans des seringues préremplies stériles, à usage unique, en paquets de 10. La

Solution injectable de fondaparinux sodique est offerte dans les concentrations suivantes :

2,5 mg / 0,5 mL;

5 mg / 0,4 mL;

7,5 mg / 0,6 mL;

10 mg / 0,8 mL.

Ne prenez pas la Solution injectable de fondaparinux sodique si :

vous êtes allergique au fondaparinux sodique ou à l’un des ingrédients non médicinaux dans

la Solution injectable de fondaparinux sodique;

vous présentez un nombre anormalement petit de plaquettes dans votre sang (thrombopénie)

et un résultat positif pour une analyse de laboratoire particulière; votre professionnel de la

santé vous indiquera si cela s’applique à vous;

vous saignez excessivement;

vous avez une infection bactérienne du cœur.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre la Solution injectable de

fondaparinux sodique afin de réduire la possibilité d’effets secondaires et pour assurer

la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment :

vous êtes allergique au latex;

vous saignez excessivement;

vous présentez un risque saignement non maîtrisé, parce que vous :

avez 65 ans ou plus;

pesez moins de 50 kg

avez un ulcère d’estomac;

présentez un trouble de la coagulation du sang;

à un épisode récent d’hémorragie dans votre cerveau;

vous avez subi récemment une intervention chirurgicale au cerveau, à la colonne

vertébrale ou à l’œil;

vous avez une maladie du foie ou du rein;

vous prenez d’autres médicaments qui pour accroitre vos risques de saignements, comme :

anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

antiagrégants plaquettaires

vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse ou encore, vous allaitez. On ne sait pas si

la Solution injectable de fondaparinux sodique pourrait nuire à votre fœtus ou votre

nourrisson.

Autres mises en garde à connaître :

Ne cessez pas d’utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique jusqu’à ce que

votre professionnel de la santé vous dise de le faire. Communiquez immédiatement avec

votre professionnel de la santé si vous croyez que vous devriez cesser de prendre la

Solution injectable de fondaparinux sodique (p.ex. si vous présentez des saignements).

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Tout comme les autres anticoagulants, la Solution injectable de fondaparinux sodique peut

provoquer de graves saignements pouvant mettre votre vie en danger et ce, dans toutes

parties du corps, y compris les organes internes.

Vous ne devriez utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique que sous forme

d’injections sous la peau (sous- cutanées). Injecter la Solution injectable de

fondaparinux sodique dans votre muscle (intramusculaire) n’est pas sécuritaire.

Le moment de la première injection de Solution injectable de fondaparinux sodique est très

spécifique et dépend de l’affection dont vous souffrez. Votre professionnel de la santé verra

à vous administrer la première dose au bon moment pour aider à prévenir le saignement.

Suivez toujours à la lettre les instructions de votre professionnel de la santé sur l’utilisation

de la Solution injectable de fondaparinux sodique.

Votre professionnel de la santé vous surveillera si le nombre de plaquettes dans votre sang

diminue (thrombocytopénie) pendant que vous prenez la Solution injectable de

fondaparinux sodique.

Votre professionnel de la santé surveillera le fonctionnement de vos reins si vous avez subi

une intervention chirurgicale pour une fracture de la hanche ou pour une arthroplastie de la

hanche ou du genou.

La Solution injectable de fondaparinux sodique n’est pas recommandée si vous souffrez de

graves troubles rénaux.

Avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines, prenez le temps de voir comment

vous vous sentez après vous être injecté la Solution injectable de fondaparinux sodique.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez, y

compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les

produits de médecine alternative.

Comment utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique :

Utilisez toujours la Solution injectable de fondaparinux sodique selon les directives de

votre professionnel de la santé. Vérifiez auprès de votre professionnel de la santé en cas de

doute.

Ne cessez pas d’utiliser la Solution injectable de fondaparinux sodique sauf sur indication

de votre professionnel de la santé. Communiquez avec votre professionnel de la santé si

vous ressentez le besoin de cesser de prendre la Solution injectable de fondaparinux

sodique.

La Solution injectable de fondaparinux sodique est administrée par une injection sous la peau

(sous-cutanée) dans un pli de la peau de la partie inférieure de l’abdomen. N’injectez pas la

Solution injectable de fondaparinux sodique dans un muscle (voie intramusculaire). Le mode

d’injection, étape-par-étape, est détaillé ci-dessous.

Pendant votre hospitalisation, un professionnel de la santé vous administrera la première

injection. Il se pourrait que vous deviez poursuivre vos injections de Solution injectable de

fondaparinux sodique après votre retour à la maison.

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La seringue de Solution injectable de fondaparinux sodique comporte les éléments suivants :

1. Protecteur d’aiguille rigide

2. Piston

3. Ailettes pour les doigts

4. Manchon protecteur

Instructions pour l’autoinjection de la Solution injectable de fondaparinux sodique :

Avant l’injection :

Inspectez la solution dans la seringue. Ne pas

l’utiliser si la solution est trouble ou décolorée ou si

elle présente des particules ou des fuites.

Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au

savon. Séchez-les avec une serviette

Adoptez une position confortable, assise ou

couchée. Choisissez une zone de l’abdomen, à 5 cm

au moins du nombril (figure 1), pour votre

injection. S’il n’est pas possible de faire l’injection

dans la peau de l’abdomen, demandez des

nstructions à votre professionnel de la santé.

N’appuyez pas sur le piston avant l’injection.

Figure 1

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Lorsque vous être prêt à injecter :

Nettoyez la zone d’injection avec un tampon imbibé

d’alcool.

Saisissez fermement le corps de la seringue d’une main.

Retirez le protecteur d’aiguille, d’abord en le faisant

tourner, puis en le tirant en ligne droite pour le détacher

du corps de la seringue (figure 2). Jetez le protecteur

d’aiguille.

Important :

Ne touchez pas l’aiguille et ne la laissez pas

entrer en contact avec quoi que ce soit avant

l’injection.

La présence d’une petite bulle d’air dans la

seringue est normale.

iii.

Ne tentez pas d’éliminer cette bulle d’air avant de

faire l’injection, pour éviter de perdre de la

solution.

Pincez délicatement la peau préalablement nettoyée

pour former un pli. Tenez le pli entre le pouce et

l’index pendant toute la durée de l’injection (figure 3).

Changez de côté de l’abdomen à chaque injection.

Avec l’autre main, tenez fermement la seringue par

les ailettes. Enfoncez toute l’aiguille dans le pli,

perpendiculairement (suivant un angle de 90 degrés)

(figure 4).

Figure 3

Figure 4

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Injectez TOUT le contenu de la seringue en

appuyant à fond sur le piston. Cette manœuvre

amorce le système de protection automatique de

l’aiguille (figure 5).

Relâchez le piston. L’aiguille sort automatiquement

de la peau et se rétracte dans le manchon, où elle est

verrouillée définitivement (figure 6)

Jetez la seringue usagée dans un contenant approprié

comme le médecin ou l’infirmière vous l’a montré.

Dose habituelle :

Pour la prévention des caillots de sang suivant une chirurgie orthopédique ou

abdominale :

la dose usuelle de Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg

une fois par jour.

Pour le traitement des caillots de sang :

La dose usuelle Solution injectable de fondaparinux sodique est de 5 mg (poids

corporel inférieur à 50 kg),

7,5 mg (poids corporel 50-100 kg) ou 10 mg (poids corporel supérieur à 100 kg)

une fois par jour.

Pour le traitement des crises cardiaques ou de l’angor sévère :

La dose usuelle Solution injectable de fondaparinux sodique est de 2,5 mg

une par jour. Votre première dose pourrait vous être administrée par injection

intraveineuse, dépendamment de votre état de santé.

Surdose :

Figure 5

Figure 6

Si vous croyez avoir injecté une trop grande quantité de Solution injectable de fondaparinux

sodique, communiquez immédiatement avec votre professionnel de la santé, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

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Dose oubliée :

Ne doublez JAMAIS la dose pour compenser un oubli. En cas de doute, communiquez avec

votre médecin ou avec votre pharmacien avant de prendre une décision.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à la Solution injectable de

fondaparinux sodique?

En prenant la Solution injectable de fondaparinux sodique, vous pourriez ressentir des

effets secondaires autres que ceux qui figurent dans cette liste. Si c’est le cas,

communiquez avec votre professionnel de la santé.

Puisque la Solution injectable de fondaparinux sodique agit sur le système de coagulation

sanguine, plusieurs des effets indésirables sont associés à des signes d’ecchymoses (bleus) ou

de saignement. Bien que rares, certains patients ont présenté des hémorragies majeures dont

l’issue s’est avérée fatale.

La Solution injectable de fondaparinux sodique peut également causer des effets secondaires

qui ne peuvent être diagnostiqués que par votre professionnel de la santé et qui peuvent exiger

des analyses sanguines, dont voici quelques exemples :

diminution ou augmentation du nombre de plaquettes (cellules sanguines nécessaires à

la coagulation du sang)

coagulation anormale du sang (trouble de la coagulation)

saignement autour du cerveau ou des organes internes.

Des effets secondaires fréquents sont l’œdème (enflure) et l’insomnie (troubles du sommeil).

Un effet secondaire peu fréquent pouvant survenir : maux de tête

Effets secondaires rares pouvant survenir :

anxiété

confusion

étourdissement

toux

indigestion

maux de ventre

constipation

diarrhée

réactions de la peau au point d’injection (légère irritation, douleur, ecchymoses et

rougeurs)

fatigue

bouffées congestives

somnolence

vertiges (tête qui tourne)

essoufflement

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiats

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous

les cas

Très fréquent

Faible nombre de globules rouges

pouvant causer de la fatigue, de la

faiblesse, de l’essoufflement et une

sensation de malaise généralisé

Saignement (par ex., d’une plaie

chirurgicale, ecchymose, présence

de sang dans l’urine et dans les

selles, ulcère existant de l’estomac,

saignement du nez, etc.)

Ecchymoses (bleus) qui se relient

les unes aux autres

Infection urinaire (douleur ou

sensation de brûlure quand vous

urinez, besoin fréquent d’uriner)

Fréquent

Problèmes de foie (symptômes

incluant nausées, vomissements,

perte d’appétit, jaunissement de la

peau ou du blanc des yeux, urine

foncée et fatigue inhabituelle)

Syncope (perte de conscience)

Œdème (enflure)

Rare

Infection de la plaie chirurgicale

(suintement de liquide, enflure

autour de la plaie)

Réactions allergiques telles éruption

cutanée ou démangeaison, enflure

(généralement du visage, des lèvres,

de la langue ou de la gorge) pouvant

causer une difficulté à respirer ou à

avaler, ou un effondrement

Baisse du taux de potassium dans le

sang (hypokaliémie) pouvant causer

une faiblesse musculaire et des

crampes

Baisse de la tension artérielle (si elle

a été mesurée) pouvant donner lieu

à une sensation de tête légère, un

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Communiquez avec votre

médecin ou votre pharmacien

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiats

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous

les cas

étourdissement ou un

évanouissement

Douleur à la poitrine

Douleur aux jambes

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant, non mentionné dans le présent document, ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Entreposage :

Vous devez conserver la Solution injectable de fondaparinux sodique à une température

inférieure à 25 °C. Ne le congelez pas.

N’utilisez pas la Solution injectable de fondaparinux sodique dans les cas suivants :

Après la date de péremption indiquée sut l’étiquette et l’emballage;

Si la solution contient des particules ou est décolorée;

Si la seringue est endommagée;

Si vous avez ouvert la seringue, mais n’avez pas l’intention d’injecter le médicament

immédiatement.

Vous devez jeter les seringues inutilisées de manière sécuritaire.

Gardez le médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être associés avec l’utilisation d’un

produit de santé à Santé Canada en :

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courrier ou par télécopieur; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

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Pour en savoir davantage au sujet de la Solution injectable de fondaparinux sodique, vous

pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les Renseignements pour le patient sur le médicament. Ce

document est disponible sur le site Web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche) le site

Web du fabricant www.drreddys.com, ou en téléphonant au 1-855-845-1739.

Fabriqué par :

Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Bachupally – 500 090 INDE

Importé et distribué par :

Dr. Reddy’s Laboratories Canada Inc.

Mississauga (Ontario) L4W 4Y1 Canada

Questions / Préoccupations : 1-855 845-1739 ou

druginfo@drreddys.com

Le présent dépliant a été rédigé par

Dr. Reddy’s Laboratories Limited.

Dernière révision : 4 septembre 2019

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