FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

03-08-2018

Ingrédients actifs:
acide folinique 100 mg sous forme de : folinate de calcium
Disponible depuis:
Laboratoire AGUETTANT
Code ATC:
V03AF03.
DCI (Dénomination commune internationale):
acide folinique 100 mg sous forme de : folinate de calcium
Dosage:
100 mg
forme pharmaceutique:
Poudre
Composition:
pour un flacon > acide folinique 100 mg sous forme de : folinate de calcium
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre brun
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique
indications thérapeutiques:
Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique - Code ATC : V03AF03Il est préconisé dans certaines maladies du colon et du rectum en association avec le 5-fluorouracile.
Descriptif du produit:
357 274-8 ou 34009 357 274 8 0 - 1 flacon(s) en verre brun - Déclaration de commercialisation:01/02/2002;357 590-7 ou 34009 357 590 7 8 - 5 flacon(s) en verre brun - Déclaration de commercialisation non communiquée:;357 275-4 ou 34009 357 275 4 1 - 10 flacon(s) en verre brun - Déclaration de commercialisation non communiquée:;357 276-0 ou 34009 357 276 0 2 - 25 flacon(s) en verre brun - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
60666074
Date de l'autorisation:
2001-08-31

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 03/08/2018

Dénomination du médicament

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

Folinate de calcium

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour

solution injectable ?

3. Comment utiliser FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique - Code ATC : V03AF03

Il est préconisé dans certaines maladies du colon et du rectum en association avec le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT

100 mg, poudre pour solution injectable ?

Ne pas utiliser FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable : en cas de grossesse ou

d’allaitement.

N’utilisez jamais FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable :

si vous êtes allergique (hypersensible) au folinate de calcium ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

pendant la grossesse et l’allaitement, en cas d’administration concomitante ou de co-prescription d’un antibiotique ou d’un

cytotoxique,

en cas d’anémies dues à une carence en vitamine B12.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT

100 mg, poudre pour solution injectable.

Faites attention avec FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable :

Général :

Votre traitement de folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile doit être réalisé uniquement sous la

surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie résultant d'une carence en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques, inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l’ADN entraînent une

macrocytose (augmentation anormale du volume globulaire) (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine).

Une telle macrocytose ne relève pas d’un traitement par acide folinique.

Prévenez votre médecin si vous envisagez une grossesse ou découvrez être enceinte.

Chez les patients épileptiques traités par certains médicaments (phénobarbital, la phénytoïne, et la primidone) il existe un

risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-

épileptique. Votre médecin procédera à un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si

nécessaire une adaptation de la dose de l'antiépileptique, pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du

traitement.

Folinate de calcium/5-fluorouracile :

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable doit être administré avant le 5-fluorouracile

et par voie intraveineuse exclusivement. Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la

même injection ou perfusion IV.

Dans certains cas, notamment chez les sujets âgés et ceux qui ont eu une radiothérapie au préalable, en cas de baisse des

globules blancs (leucopénies), d'inflammations des muqueuses (mucites, stomatites) et/ou des diarrhées, votre médecin

pourra éventuellement diminuer la dose de votre traitement par 5- fluorouracile.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5- fluorouracile/folinate de

calcium et votre médecin pourra vous prescrire un apport complémentaire en calcium si ces taux sont bas.

Autres médicaments et FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

Prévenez votre médecin en cas de traitement concomitant, notamment par l’un des traitements suivants :

Certains anticonvulsivants : Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone (voir Précautions d’emploi ; mises en

garde spéciales).

Certaines chimiothérapies : 5-Fluorouracile, tegafur, capécitabine

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable avec des aliments et boisson

Sans objet.

Grossesse et allaitement

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée pendant la grossesse, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou

un cytotoxique.

L’utilisation de ce médicament sera contre-indiquée pendant l’allaitement en cas d’administration concomitante d’un

antimitotique ou d’un cytostatique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, c'est-à-dire « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Schéma thérapeutique le plus utilisé :

200 mg/m²/jour d’acide folinique en injection intraveineuse lente (10 minutes). L’administration doit être faite avant celle du

5-fluorouracile.

300 mg/m²/jour de 5-fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.

L’acide folinique et le 5-fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.

Si vous avez l’impression que l’effet de FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable est

trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d’administration :

Voie intraveineuse.

Diluer le contenu du flacon de 100 mg dans 5 ml d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue est compatible

avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

Si vous avez pris plus de FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable que vous

n’auriez dû :

L’acide folinique est atoxique : aucun surdosage n’a été observé, y compris lors de l’administration de très fortes doses. En

effet, la dose nécessaire à l’organisme est seule utilisée, l’excédent est éliminé.

Si vous oubliez de prendre FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables peu fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100

fièvre

Effets indésirables rares : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000

augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi mises en garde et prises d’autres médicaments).

dépression

agitation

troubles digestifs

troubles du sommeil (insomnie)

Effets indésirables très rares : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000

Réactions allergiques dont certaines graves : éruption prurigineuse soudaine (urticaire), gonflement des mains, des pieds,

des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à déglutir ou à respirer), et

sensation de perte de connaissance. Il s’agit d’effets indésirables graves nécessitant une prise en charge médicale

immédiate.

En cas de traitement par folinate de calcium associé à un anticancéreux contenant des fluoropyrimidines, il est probable que

vous ressentiez les effets secondaires suivants de cet autre médicament :

Effets indésirables très fréquents : peuvent affecter plus de 1 patient sur 10

nausées

vomissements

diarrhée aiguë

déshydratation suite aux diarrhées

inflammation de la paroi intestinale et de la muqueuse buccale (cas survenus ayant mis en jeu le pronostic vital)

baisse du nombre de cellules sanguines (y compris cas mettant en jeu le pronostic vital)

Effets indésirables fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100

rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds finissant par peler (syndrome main-pied)

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

concentration élevée d’ammoniac dans le sang

sécheresse de la peau

érythème

conjonctivite

larmoiement

anomalies modérées des cellules sanguines

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après {EXP.}.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après une conservation de 72 heures maximum entre 2° C et 8° C

et à 25° C dans de l’eau pour préparations injectables et dans des solutions isotoniques de chlorure de sodium ou de

glucose.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé

immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne

devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2° C et 8°C sauf si la reconstitution a été faite dans des conditions

aseptiques contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

La substance active est :

Acide folinique.......................................................................................................... 100,00 mg

Sous forme de folinate de calcium.

Pour un flacon.

Les autres composants sont : chlorure de sodium, solution d’hydroxyde de sodium.

Qu’est-ce que FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable et contenu de l’emballage

extérieur

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution injectable, boîtes de 1, 5, 10 et 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

Fabricant

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

SIRTON PHARMACEUTICAL SPA

PIAZZA XX SETTEMBRE, 2

22079 VILLA GUARDIA (CO)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

Novembre 2017.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/08/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide folinique................................................................................................................. 100,00 mg

Sous forme de folinate de calcium.

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution injectable contient 3.2 mg de sodium, équivalant à 0,14 mmol.

Chaque flacon de 5 mL contient 16.2 mg de sodium, équivalant à 0.70 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des cancers colorectaux en association avec le 5-fluorouracile.

4.2. Posologie et mode d'administration

Schéma thérapeutique le plus utilisé :

200 mg/m²/jour d’acide folinique en injection intraveineuse lente (10 minutes).

L’administration doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.

300 mg/m²/jour de 5- fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.

L’acide folinique et le 5- fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Diluer le contenu du flacon de 100 mg dans 5 ml d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue est compatible

avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active folinate de calcium ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

En cas d’administration concomitante ou de co-prescritpion d’un antimitotique ou d’un cytotoxique : se référer à la rubrique

4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Général

L’administration de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d’un

clinicien expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence

en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l’ADN entraînent une

macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d’un

traitement par acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobaribital, la phénytoïne, et la primidone il existe un risque d’augmentation de

la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l’anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de

l’anti-épileptique, est recommandé pendant l’administration de folinate de calcium et après l’arrêt du traitement (voir aussi

rubrique 4.5).

Folinate de calcium/5-fluorouracile :

L’acide folinique doit être administré avant le 5- fluorouracile.

Administration par voie intraveineuse uniquement.

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et

les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des

diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.

Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite

davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des

symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet

d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à

une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de

5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées

et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront

être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer et

poursuivre le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium

et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l’acide folique (par exemple le

méthotrexate), l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complétement neutralisée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur

métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et adaptation, s’il y a lieu, de la posologie de

l’antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5 – Fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement qui est généralement contre-indiqué pendant la

grossesse ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile (Se référer aux

Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du 5-fluorouracile).

Plus largement, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique, ce médicament est contre-indiqué en cas

de grossesse.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué.

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement qui est généralement contre-indiqué pendant

l’allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile. (Se référer aux

Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du 5-fluorouracile). Plus largement, en cas

d'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique ce médicament est contre-indiqué pendant

l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01%): réactions allergiques incluant des réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc

anaphylactoïde ou anaphylactique).

Affections psychiatriques

Rare (0,01-0,1%) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01-0,1%) : affections gastro-intestinales après de fortes doses.

Affection du système nerveux

Rare (0,01-0,1%) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique 4.5 Interactions).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent (0,1-1%) : de la fièvre a été observée après l’administration d’une solution injectable de folinate de calcium.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Sécheresse de la peau, érythème.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Conjonctivite, larmoiement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Toxicité hématologique modérée.

Thérapie combinée avec le 5-fluoruracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation

des toxicités induites par le 5-fluorouracile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquents : insuffisance médullaire (y compris des cas de décès).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquents : mucite, y compris stomatite et chéilite.

Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma posologique mensuel :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : vomissements et nausées.

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple, neurotoxicité).

Schéma posologique hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une

hospitalisation, voire au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée

que la dose recommandée.

Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile/folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en

5-fluorouracile doivent être suivies.

Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide

folique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF03.

L’acide folinique, dérivé de l’acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le

lévofolinate de calcium, forme lévogyre (L), est la forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d’isomère L

correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L’efficacité et les effets indésirables de l’isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.

Dans l'indication retenue, le lévofolinate de calcium est utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU)

pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la

biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate

intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

La forme active de l’acide folinique est la forme I. Dans le composé racémique (d, l), 50 % de la dose administrée est active.

Par dosage microbiologique, le pic plasmatique de l’acide folinique est obtenu en 30 minutes après administration

intramusculaire avec une biodisponibilité relative de près de 100 %.

Biotransformation

35 à 40 % de la dose administrée d’acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5 méthyl-tétrahydrofolate.

Élimination

Le temps de demi-vie terminal de l’acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme

inactive (d) est beaucoup plus long entre 6 et 8 h.

Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d’environ 3 h. L’excrétion de l’acide folinique est

majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité embryofoetale ont été réalisées chez le rat et le lapin aux doses de 500 puis 1250 mg/m²/j de folinate

de calcium. A ces deux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans les deux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après une conservation de 72 heures maximum entre 2° C et 8° C

et à 25° C dans de l’eau pour préparations injectables et dans des solutions isotoniques de chlorure de sodium ou de

glucose.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé

immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne

devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2° C et 8°C sauf si la reconstitution a été faite dans des conditions

aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre brun) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium ; boîtes de 1, 5, 10 et 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La reconstitution de la solution se fait extemporanément au moyen d’eau pour préparations injectables (Cf 4.2 Posologie et

mode d’administration).

La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 357 274 8 0 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 1

34009 357 590 7 8 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5

34009 357 275 4 1 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 10

34009 357 276 0 2 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

09 novembre 2017

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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