FLUDARABINE PHOSPHATE Bayer Sante 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

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Notice patient Notice patient (PIL)

25-04-2008

Ingrédients actifs:
phosphate de fludarabine
Disponible depuis:
BAYER SANTE
Code ATC:
L01BB05
DCI (Dénomination commune internationale):
fludarabine phosphate
Dosage:
50 mg
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour un flacon > phosphate de fludarabine : 50 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
5 flacon(s) en verre de 10 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
agents antinéoplasiques
Descriptif du produit:
570 573-9 ou 34009 570 573 9 8 - 5 flacon(s) en verre de 10 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
61969423
Date de l'autorisation:
2007-03-29

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 25/04/2008

Dénomination du médicament

FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de recevoir ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre

pharmacien.

Si l'un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER

SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ET

DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques

Indications thérapeutiques

Qu'est-ce que FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion?

Fludarabine Phosphate est un médicament anti-cancéreux pour injection ou perfusion intraveineuse.

Comment FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion agit-t-

il?

Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. Pour cela, le matériel

génétique des cellules (ADN) doit être copié et reproduit. Fludarabine Phosphate fonctionne en bloquant la production du

nouvel ADN. Ainsi, lorsque Fludarabine Phosphate est absorbé par les cellules cancéreuses, il empêche le développement

de nouvelles cellules cancéreuses.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, de nombreux lymphocytes

anormaux sont produits et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses régions de votre corps. Les

lymphocytes anormaux sont soit incapables de fonctionner correctement soit trop jeunes (immatures) pour mener à bien le

rôle normal des globules blancs consistant à lutter contre la maladie. Si ces lymphocytes anormaux sont trop nombreux, ils

finissent par remplacer les cellules sanguines saines dans la moelle osseuse où se forme la plupart des nouvelles cellules

sanguines. En l'absence d'un nombre suffisant de cellules sanguines saines, des infections, une anémie (diminution du

nombre de globules rouges), des ecchymoses, des saignements anormalement abondants ou même des insuffisances

organiques sont possibles.

Dans quels cas FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

est-il utilisé?

Fludarabine Phosphate est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B chez les

patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines. Il s'agit d'un cancer des globules blancs

(appelés lymphocytes).

Fludarabine Phosphate doit être utilisé comme premier traitement contre la leucémie lymphoïde chronique uniquement en

cas de maladie à un stade avancé avec présence de symptômes liés à la maladie ou d'éléments indiquant une aggravation

de la maladie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER

SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion:

si vous êtes allergique (hypersensible) au phosphate de fludarabine ou à l'un des autres composants contenus dans

Fludarabine Phosphate;

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez;

si vous présentez une grave insuffisance rénale;

si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique

décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous ou si vous avez un doute, avertissez votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion:

Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou

si vous avez des antécédents d'infections graves votre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament

ou de prendre des mesures préventives.

Si vous vous sentez très mal avant le début du traitement, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des

saignements plus importants que d'habitude après une blessure ou si vous contractez beaucoup d'infections,

avertissez votre médecin.

Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, avertissez votre médecin. C'est

important car, une cécité, un coma et un décès ont été rapporté s à une dose quatre fois supérieure à la dose

recommandée.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et votre santé sera sous étroite

surveillance

La maladie elle-même et le traitement peuvent entraîner une diminution du nombre de cellules sanguines et votre système

immunitaire peut s'attaquer à diverses parties de votre corps (phénomène appelé « auto-immunité »). Il peut

également s'attaquer à vos globules rouges (réaction appelée « hémolyse auto-immune »). Cette affection peut mettre

votre santé en péril et même conduire au décès. Si ceci vous arrivait, vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une

transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements plus importants que d'habitude après des

blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections, si vos urines sont de couleur rouge à

brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau, prévenez immédiatement votre

médecin.

Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes (ou avez été) sous traitement par Fludarabine

Phosphate, avertissez votre médecin.

Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes (ou avez été) sous traitement par Fludarabine

Phosphate, avertissez votre médecin.

Votre médecin veillera alors à ce que vous receviez exclusivement du sang irradié (soumis à un traitement spécial). Lorsque

du sang non irradié a été utilisé, des complications graves allant même jusqu'au décès ont été signalées.

Si vous avez ou avez eu un cancer de la peau, il se peut qu'il s'aggrave ou connaisse une nouvelle poussée

pendant ou après le traitement par Fludarabine Phosphate.

Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce

médicament, prévenez votre médecin.

Si votre maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets

issus de la destruction des cellules par Fludarabine Phosphate. Ceci peut aboutir à une insuffisance rénale et des

problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce

phénomène et pourra vous donner d'autres médicaments pour aider à le prévenir.

Si vous remarquez une douleur dans vos flancs, du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos

urines, faites-le savoir immédiatement à votre médecin.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg,

poudre pour solution injectable ou perfusion:

Contraception: Si vous êtes en âge de procréer, utilisez un moyen de contraception au cours du traitement et pendant

les 6 mois suivants au moins: Les femmes comme les hommes, s'ils sont fertiles, doivent utiliser un moyen de

contraception fiable. Ceci est nécessaire car on ne peut exclure que le Fludarabine Phosphate ait des effets nocifs sur un

enfant à naître.

Bien contrôler les vaccinations: Vérifiez avec votre médecin si vous êtes bien à jour de tous vos vaccins car l'utilisation de

vaccins vivants doit être évitée pendant et après le traitement par Fludarabine Phosphate.

Fonctionnement des reins: Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans, vous serez

soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Voir

également la rubrique « N'utilisez jamais Fludarabine Phosphate » et la rubrique 3, « Comment utiliser Fludarabine

Phosphate ».

Fonctionnement du foie: Si votre foie ne fonctionne pas correctement, votre médecin vous administrera ce médicament

avec précaution.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Veuillez dire à votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament

obtenu sans ordonnance.

Vous ne devrez pas recevoir Fludarabine Phosphate en association avec un autre médicament appelé pentostatine

(déoxycoformycine), également utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde chronique, cette association pouvant provoquer

des complications pulmonaires graves.

L'efficacité du Fludarabine Phosphate pourrait se trouver réduite en cas d'utilisation de dipyridamole (prescrit parfois pour

empêcher une coagulation excessive) ou d'autres substances fonctionnant de façon similaire.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Patients âgés:

Si vous avez plus de 75 ans, votre santé sera très étroitement surveillée car on ne dispose que d'informations limitées sur

cette partie de la population. Si vous avez plus de 70 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de

laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Voir également la rubrique 3, « Comment utiliser

Fludarabine Phosphate ».

Enfants:

L'innocuité et l'efficacité du Fludarabine Phosphate chez l'enfant n'ont pas été établies.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, évitez de devenir enceinte en recourant à un moyen de contraception

efficace au cours du traitement et pendant les 6 mois suivants au moins.

Les hommes traités par le FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion et susceptibles d'être pères doivent utiliser un moyen de contraception fiable au cours du traitement et pendant

les 6 mois suivants au moins.

Fludarabine Phosphate ne doit pas être utilisé chez les patientes enceintes car les études menées chez l'animal et le peu

d'expérience recueillie chez l'être humain ont fait apparaître un risque éventuel d'anomalies chez le bébé avant la

naissance.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

N'allaitez pas pendant le traitement par ce produit. On ignore si Fludarabine Phosphate passe dans le lait maternel des

femmes traitées. Cependant, lors des études chez l'animal, le phosphate de fludarabine est passé dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien> avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'effet du traitement par Fludarabine Phosphate sur l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

n'a pas été évalué.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Fludarabine Phosphate doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience dans le domaine des

traitements anti-cancéreux.

Pour plus d'informations sur la façon de préparer la solution reconstituée ou diluée, voir la rubrique 6, « Informations

supplémentaires / informations destinées aux professionnels de la santé ».

Comment FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion est-il

administré?

Le Fludarabine Phosphate est administré sous la forme d'une solution par injection ou, plus souvent, en perfusion.

Une perfusion consiste à introduire un médicament directement dans la circulation sanguine par goutte-à-goutte dans la

veine. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.

Votre médecin prendra soin de ne pas injecter Fludarabine Phosphate à côté de la veine (injection paraveineuse). Si

toutefois ceci se produisait, notez qu'aucune réaction indésirable locale grave n'a été signalée.

En quelle quantité FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion est-il administré?

La dose que vous recevrez dépendra de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m

) et est définie

par votre médecin d'après votre taille et votre poids.

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m

de surface corporelle.

Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 70 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de

laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. S'il apparaît que vos reins ne fonctionnent pas

correctement, ce médicament vous sera peut-être administré à une dose plus faible. Si vous souffrez d'une grave

insuffisance rénale, vous ne pourrez pas recevoir ce médicament du tout (voir la rubrique « N'utilisez jamais Fludarabine

Phosphate »).

La posologie pourra être réduite si les effets secondaires posent problème.

Pendant combien de temps FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion est-il administré?

La dose sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelée tous les 28 jours jusqu'à ce votre médecin juge que le meilleur effet

possible a été atteint (en général au bout de 6 cures).

La durée d'administration dépend de la réussite du traitement et de la façon dont vous supportez Fludarabine Phosphate, la

répétition de la cure pouvant être différée si les effets secondaires posent problème.

En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre

pour solution injectable ou perfusion:

Si la solution entre en contact avec votre peau ou les muqueuses de votre nez et de votre bouche, la zone touchée doit être

lavée abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment avec de grandes

quantités d'eau du robinet. Evitez toute inhalation du produit

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion a été

administré en trop grande quantité:

S'il est possible que vous ayez reçu une dose excessive, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.

Les symptômes possibles du surdosage sont la cécité, le coma et le décès dus à l'effet toxique irréversible du produit sur le

système nerveux central.

L'utilisation de doses élevées peut également entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si une dose de FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion a

été oubliée:

Votre médecin définira le calendrier d'administration du médicament. Si vous pensez qu'une dose a peut-être été oubliée,

contactez votre médecin dès que possible.

Risque de syndrome de sevrage

Si le traitement par FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion est interrompu plus tôt que prévu:

Votre médecin et vous pourrez décider d'interrompre le traitement par Fludarabine Phosphate si les effets secondaires

deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Fludarabine Phosphate est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le

monde n'y soit pas sujet.

Prévenez votre médecin si vous remarquez un effet indésirable, en particulier s'il est grave ou persistant, ou une modification

de votre état de santé qui pourrait, selon vous, être causée par le médicament.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les réactions indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin

de vous les expliquer.

Les effets secondaires les plus fréquents du Fludarabine Phosphate sont notamment: une diminution de la

production de cellules sanguines par la moelle osseuse pouvant aboutir à une baisse du nombre de cellules sanguines

(anémie, neutropénie et thrombocytopénie), entraînant des saignements ou ecchymoses anormaux et des infections; des

infections telles que des inflammations des poumons pouvant engendrer des difficultés respiratoires (pneumonie) et pouvant

être graves; une fièvre; des nausées (« mal au cœur »); des vomissements et des diarrhées.

Les autres effets secondaires fréquemment signalés sont notamment: une fatigue; une faiblesse; une inflammation de

l'intérieur de la bouche (stomatite); une sensation de mal-être général; une grave perte d'appétit entraînant une perte de

poids (anorexie); un gonflement dû à une rétention excessive des liquides dans certaines parties du corps (œdème); des

frissons; un engourdissement ou une faiblesse des membres (neuropathie périphérique); des troubles de la vision et des

éruptions cutanées.

Des effets secondaires graves allant jusqu'au décès ont même été signalés.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction des parties du corps touchées et de la fréquence des

effets. Les effets indésirables rares (moins de 10 patients sur 10 000) ont été relevés principalement dans le cadre de la

pharmacovigilance postérieure à la commercialisation.

Fréquent: signifie que 1 à 10 sujets sur 100 ont des chances de présenter les effets suivants.

Peu fréquent: signifie que 1 à 10 sujets sur 1 000 ont des chances de présenter les effets suivants.

Rare: signifie que moins de 10 sujets sur 10 000 ont des chances de présenter les effets suivants.

Corps entier

Fréquent: infection; fièvre; sensation de fatigue; faiblesse; sensation de mal-être général; frissons.

Production sanguine et système lymphatique

Peu fréquent: auto-immunité (voir la rubrique « Faites attention avec Fludarabine Phosphate »).

Rare: syndrome myélodysplasique.

Chez un faible pourcentage de patients cancéreux traités par Fludarabine Phosphate, d'autres types de cancer en rapport

avec le sang sont apparus (syndrome myélodysplasique (SMD).

Les patients atteints de ce cancer avaient en majorité été traités précédemment, simultanément ou ultérieurement par des

agents cytotoxiques (agents alcoylants) ou par irradiation. Il est bien établi qu'en pareil cas, il existe un risque d'apparition de

cancers secondaires. Aucune augmentation du nombre de SMD n'est notée lorsque le Fludarabine Phosphate est le seul

traitement administré.

Une diminution du nombre de cellules sanguines a été signalée chez la plupart des patients traités par le Fludarabine

Phosphate. Cette diminution peut être importante et peut augmenter au fil du traitement par le Fludarabine Phosphate.

Elle peut également engendrer une augmentation du risque d'infections (graves) dues à des organismes qui en temps

normal n'entraîne pas de maladie chez les personnes en bonne santé (y compris la réactivation ultérieure de virus tels que le

zona).

Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements plus importants que d'habitude après des

blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections, faites-le savoir immédiatement à votre

médecin.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: gonflement dû à une rétention excessive des liquides dans certaines parties du corps (œdème).

Peu fréquent: syndrome de lyse tumorale (voir ci-dessous); modifications des taux d'enzymes dans le foie ou le pancréas.

Si votre maladie est de gravité très importante, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les

déchets issus de la destruction des cellules par le Fludarabine Phosphate (syndrome de lyse tumorale). Il peut en résulter

une insuffisance rénale et des problèmes cardiaques.

Si vous remarquez une douleur dans vos flancs, du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos

urines, faites-le savoir immédiatement à votre médecin.

Système nerveux

Fréquent: engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique).

Peu fréquent: état de confusion.

Rare: coma; agitation; crises convulsives.

Système sensitif

Fréquent: troubles de la vision.

Rare: inflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique; neuropathie optique); cécité.

Système respiratoire

Fréquent: inflammation des poumons pouvant entraîner des difficultés respiratoires (pneumonie).

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires/inflammation pulmonaire/fibrose) associées à

un souffle court (dyspnée) et une toux.

Si vous ressentez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine, prévenez

immédiatement votre médecin.

Système digestif

Fréquent: perturbations de l'estomac ou des intestins (tube gastro-intestinal) comme un « mal au cœur » (nausées), des

vomissements, des diarrhées; inflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite); grave perte d'appétit entraînant une perte

de poids (anorexie).

Peu fréquent: saignement dans l'estomac ou les intestins (dû principalement au nombre réduit de plaquettes

[thrombocytopénie]).

Cœur et vaisseaux sanguins

Rare: insuffisance cardiaque; battements cardiaques irréguliers (arythmie).

Si vous ressentez des palpitations (Si vous ressentez subitement un emballement de votre cœur) ou des douleurs

dans la poitrine prévenez immédiatement votre médecin.

Voies urinaires et organes de reproduction

Rare: inflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment d'uriner et la présence de sang dans les urines

(cystite hémorragique).

Peau et appendices

Fréquent: éruptions cutanées.

Rare: réaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de

Stevens-Johnson ou épidermolyse bulleuse toxique [syndrome de Lyell]).

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Fludarabine Phosphate après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le flacon.

Conditions de conservation

Conservation du Fludarabine Phosphate dans l'emballage d'origine

Pas de précautions particulières de conservation.

Conservation du Fludarabine Phosphate après reconstitution

Pour plus d'informations, voir la rubrique 6, « Informations supplémentaires/informations destinées aux professionnels de la

santé ».

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion?

La substance active est:

Le phosphate de fludarabine.

Les autres composants sont:

Le mannitol et l'hydroxyde de sodium.

La poudre de Fludarabine Phosphate est fournie dans des flacons en verre de 10 ml. Chaque flacon contient 50 mg de

phosphate de fludarabine. 1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Forme pharmaceutique et contenu

A quoi ressemble FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou

perfusion et le contenu de l'emballage extérieur

Fludarabine Phosphate est une poudre pour solution injectable ou perfusion de couleur blanche à blanc cassé.

La poudre doit être reconstituée à l'aide d'eau pour préparations injectables, puis diluée.

La solution reconstituée doit être claire et incolore.

FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion est fourni par boîte de 5

flacons.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

BAYER SANTE

13, rue Jean Jaurès

92807 Puteaux

Exploitant

BAYER SANTE

13, RUE JEAN JAURES

92807 PUTEAUX

Fabricant

SCHERING AG

13353 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination de FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg,

poudre pour solution injectable ou perfusion:

Reconstitution

Pour l'administration parentérale du Fludarabine Phosphate, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans

des conditions aseptiques. Une fois reconstituée, la poudre doit se diluer en totalité en 15 secondes au maximum. Chaque

ml de la solution ainsi obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium

destiné à ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

Dilution

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée avec une seringue. Pour une

injection en bolus intraveineux, cette dose doit être encore diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lorsque

l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée

en 30 minutes environ.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d'une solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de

sodium à 0,9 %.

La solution ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Conservation du Fludarabine Phosphate après reconstitution

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à 4°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non

immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne

doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2 et +8°C ou 8 heures à température

ambiante.

Mirage avant utilisation

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation.

Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Le Fludarabine Phosphate ne doit

pas être utilisé si le contenant a été endommagé.

Manipulation et destruction

Le Fludarabine Phosphate ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être respectées conformément à la réglementation en

vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de Fludarabine Phosphate. Le

port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter l'exposition au produit en cas de bris du flacon

ou de tout autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones

atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grandes eaux. L'inhalation du

produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures permettront de

protéger l'environnement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations en vigueur.

Autres

Sans objet.

Lire le document complet

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/04/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUDARABINE PHOSPHATE BAYER SANTE 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou perfusion.

Lyophilisat blanc à reconstituer.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires

suffisantes.

Le traitement en première ligne avec Fludarabine Phosphate doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé

de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes

associés à la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le Fludarabine Phosphate doit être administré sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des

chimiothérapies cytotoxiques.

Il est fortement recommandé d'administrer le Fludarabine Phosphate uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté

aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse du Fludarabine Phosphate. Cependant,

une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg/j/m

de surface corporelle administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours

consécutifs tous les 28 jours. La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette

solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est prélevée à la

seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à

0,9 %. Pour une perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et administrée sur une

durée de 30 minutes environ (voir également la rubrique 6.6).

La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au

produit.

Il est recommandé d'administrer le Fludarabine Phosphate jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles),

puis d'interrompre le traitement.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage du Fludarabine Phosphate chez les patients insuffisants hépatiques.

Chez ce groupe de patients, le Fludarabine Phosphate doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé

dépasse tout risque potentiel.

Insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui

démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal une augmentation de

l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles pour

l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min.). C'est pourquoi il est nécessaire de mesurer la clairance de

la créatinine en cas de présomption clinique d'insuffisance rénale ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de

la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de Fludarabine Phosphate doit être réduite jusqu'à 50 % et

une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par le Fludarabine

Phosphate est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Enfants

La tolérance et l'efficacité du Fludarabine Phosphate chez l'enfant n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

Le Fludarabine Phosphate est contre-indiqué:

chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;

chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

chez les patients présentant une anémie hémolytique décompensée;

en cas de grossesse et d'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets

indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système

nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96

mg/m

/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patients

atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises

convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite

surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique du Fludarabine Phosphate ne sont pas connus. Il

faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée pendant des études à long terme au cours

desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.

Chez les patients présentant un mauvais état général, le Fludarabine Phosphate doit être administré avec précaution et

après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère

de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents

d'infection opportuniste.

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie,

chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints

de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires

neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des

perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive

antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la

chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance

hématologique étroite.

Le Fludarabine Phosphate est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les

signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de

traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie,

d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches

hématopoïétiques est envisagé.

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés

contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Il

a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi les patients traités ou

ayant été traités par le Fludarabine Phosphate et ayant besoin d'une transfusion doivent recevoir exclusivement des produits

sanguins irradiés.

Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes ont été rapportées chez

certains patients pendant ou après le traitement par le Fludarabine Phosphate.

Un syndrome de lyse tumorale associé au traitement par le Fludarabine Phosphate a été rapporté chez des patients atteints

de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Le Fludarabine Phosphate pouvant induire une réponse précoce

dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer

cette complication.

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-

immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombopénique,

pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant et après le

traitement avec le Fludarabine Phosphate. La majorité des patients a développé à nouveau un processus hémolytique lors

de la ré-administration de Fludarabine Phosphate.

Les patients traités par le Fludarabine Phosphate doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une

anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas

d'hémolyse, l'interruption du traitement par le Fludarabine Phosphate est recommandée. Transfusions sanguines (sang

irradié; cf. ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Les données cliniques concernant l'utilisation du Fludarabine Phosphate chez les personnes patients âgées (> 75 ans) étant

limitées, l'administration du produit doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du Fludarabine Phosphate chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de

l'enfant par le Fludarabine Phosphate est déconseillé.

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement

et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Pendant et après le traitement par le Fludarabine Phosphate, toute vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Un cross-over d'un traitement initial avec le Fludarabine Phosphate au chlorambucil chez les patients ne répondant pas au

Fludarabine Phosphate doit être évité car la majorité des patients résistants au Fludarabine Phosphate ont montré une

résistance au chlorambucil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des essais cliniques utilisant le Fludarabine Phosphate en association avec la pentostatine (déoxycoformycine)

dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En

conséquence, l'association de Fludarabine Phosphate et de pentostatine n'est pas recommandée.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité thérapeutique du Fludarabine Phosphate en cas d'association au

dipyridamole ou d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Une interaction pharmacocinétique entre le phosphate de fludarabine et l'aracytine (Ara-C) a été observée chez les patients

atteints de LLC et de LAM. Des études cliniques et des études réalisées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses ont

montré une augmentation des taux intracellulaires d'Ara-CTP dans les cellules leucémiques, en terme de pic de

concentrations intracellulaires et d'exposition intracellulaire (AUC), après un traitement par le Fludarabine Phosphate puis

par l'Ara-C. Les concentrations plasmatiques en Ara-C et les taux d'élimination de l'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le Fludarabine Phosphate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse et d'avertir immédiatement leur médecin traitant

en cas de survenue d'une grossesse malgré tout.

L'expérience très limitée chez l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont

montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène aux doses thérapeutiques. Les études précliniques chez le rat ont

montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites traversaient la barrière fœtoplacentaire.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le Fludarabine Phosphate.

On ignore si le médicament est excrété dans le lait humain.

Cependant, les études précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent dans le lait

maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'effet du traitement par le Fludarabine Phosphate sur l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation des machines n'a

pas été évalué.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont notamment la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie),

les infections telle que la pneumonie, la fièvre, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables

fréquents sont notamment la fatigue, la faiblesse, la stomatite, les malaises, l'anorexie, les œdèmes, les frissons, les

neuropathies périphériques, les troubles visuels et les rash cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues

chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été signalés.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés et les plus clairement imputables au produit sont énumérés ci-

dessous par système d'organes, indépendamment de leur niveau de gravité. Leur fréquence (fréquent ≥ 1 %, peu fréquent ≥

0,1 % et < 1 %) a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec le Fludarabine

Phosphate. Les événements rares (< 0,1 %) ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

Ensemble du corps

Infection, fièvre, fatigue, faiblesse, sensation de malaise et frissons ont été fréquemment rapportés.

Système hématopoïétique et lymphoïde

Des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été rapportées chez la plupart des patients

traités par le Fludarabine Phosphate. La myélosuppression peut être sévère et cumulative. L'effet prolongé du Fludarabine

Phosphate sur la diminution du nombre des lymphocytes T peut augmenter le risque d'infections opportunistes, notamment

celles qui sont dues à la réactivation d'infections virales latentes, comme le virus de l'herpès (zona), le virus d'Epstein-Barr

(EBV) ou la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (voir la rubrique 4.4, « Mises en garde spéciales et précautions

d'emploi »). Une évolution de l'infection par l' EBV/la réactivation de l'EBV associée à des désordres lymphoprolifératifs a

été observée chez des patients immunodéprimés.

Dans de rares cas, la survenue d'un syndrome myélodysplasique (SMD) a été décrite chez des patients traités par le

Fludarabine Phosphate. Ces patients avaient en majorité reçu au préalable, concomitamment ou ultérieurement, un

traitement avec des agents alkylants ou une irradiation. Le Fludarabine Phosphate, utilisé en monothérapie, n'a pas été

associé à un risque accru de SMD.

Des phénomènes auto-immuns avec retentissement clinique ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients

recevant Fludarabine Phosphate (voir la rubrique 4.4).

Troubles métaboliques et nutritionnels

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de manière peu fréquente chez des patients traités par le Fludarabine

Phosphate. Cette complication peut prendre la forme d'une hyperuricémie, d'une hyperphosphatémie, d'une hypocalcémie,

d'une acidose métabolique, d'une hyperkaliémie, d'une hématurie, d'une excrétion de cristaux d'urate et d'une insuffisance

rénale. La survenue de ce syndrome peut être marquée par une douleur lombaire et une hématurie.

Des œdèmes ont été fréquemment rapportés.

Les modifications des enzymes hépatiques et pancréatiques sont peu fréquentes.

Système nerveux

Des neuropathies périphériques ont été fréquemment observées. Les cas de confusion sont peu fréquents. De rares cas de

comas, états d'agitation et crises convulsives ont été rapportés.

Organes sensoriels

Des troubles visuels ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Dans de rares cas, des névrites optiques, des neuropathies optiques et une cécité sont survenues.

Appareil respiratoire

Des pneumonies surviennent fréquemment en association avec le traitement par le Fludarabine Phosphate. Des réactions

d'hypersensibilité pulmonaire au Fludarabine Phosphate (infiltrats pulmonaires/inflammation pulmonaire/fibrose) associées

à une dyspnée et une toux ont été observées de façon peu fréquente.

Appareil digestif

Les perturbations gastro-intestinales, telles que les nausées et les vomissements, les diarrhées, les stomatites et les

anorexies, sont fréquentes. Des hémorragies gastro-intestinales, principalement dues à une thrombocytopénie, ont été

rapportées de manière peu fréquente chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Effets cardiovasculaires

De rares cas de défaillance cardiaque et d'arythmie ont été rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Appareil uro-génital

De rares cas de cystites hémorragiques ont été rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Peau et appendices

Des éruptions cutanées (rash) ont été fréquemment rapportés chez des patients traités par le Fludarabine Phosphate.

Dans de rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson ou une épidermolyse bulleuse toxique (syndrome de Lyell) peut

survenir.

4.9. Surdosage

De fortes doses de Fludarabine Phosphate ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central,

caractérisée par une cécité différée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères

thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression. Il n'existe aucun antidote connu au Fludarabine Phosphate

en cas de surdosage. Le traitement des manifestations du surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre

d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques

Code ATC: L01BB05

Le Fludarabine Phosphate contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent

antiviral vidarabine, 9-

-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine

désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, forme sous laquelle il est incorporé dans la cellule,

puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré

que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase

et ,

, l'ADN primase et l'ADN ligase,

inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une

importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur

l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse

de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-

ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III, comparant Fludarabine Phosphate au chlorambucil (40 mg/m

toutes les 4 semaines) a été conduite

chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude

ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec Fludarabine Phosphate

en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'une

durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous Fludarabine Phosphate, de

même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 mois sous Fludarabine Phosphate

et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été observée concernant l'état général

des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux

groupes (89,7 % sous Fludarabine Phosphate et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques

n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous Fludarabine Phosphate ont été

significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p =

0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des

diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous Fludarabine Phosphate (respectivement p< 0,0001, p <

0,0001 et p= 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été

rapportés significativement (p = 0,0487) moins fréquemment sous Fludarabine Phosphate que sous chlorambucil.

Les patients répondant initialement au Fludarabine Phosphate ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie

par Fludarabine Phosphate.

Une étude clinique randomisée du Fludarabine Phosphate par comparaison avec le cyclophosphamide, l'adriamycine et la

prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC au stade B ou C selon Binet a donné les résultats suivants dans un

sous -groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et de réponse complète a été plus élevé

sous Fludarabine Phosphate que sous CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse

et la survie totale ont été similaires dans les deux groupes. Au cours de la période de traitement stipulée, de 6 mois, les

décès ont été au nombre de 9 (sous Fludarabine Phosphate) et de 4 (sous CAP).

Les analyses a posteriori basées uniquement sur les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une

différence entre les courbes de survie sous Fludarabine Phosphate et sous CAP, en faveur du CAP dans le sous-groupe des

patients pré-traités au stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en

bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (Fludarabine Phosphate, 2F-ara-

AMP).

Le 2F-ara-AMP est un pro-médicament hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylé dans l'organisme

humain en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m

de 2F-

ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A a atteint une concentration plasmatique maximale moyenne de 3,5 à 3,7 µM

à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée, avec des

valeurs maximales moyennes de 4,4 à 4,8 µM à la fin de la perfusion. Lors des traitements sur 5 jours, les taux plasmatiques

minimaux de 2F-ara-A ont augmenté d'un facteur 2 environ. La possibilité d'une accumulation du 2F-ara-A sur plusieurs

cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en trois phases, avec une demi-vie initiale

d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

La comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale

moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m

(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume de répartition (Vss) moyen de 83 ± 55 L/m

(2,4 ± 1,6

L/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Les taux plasmatiques du 2F-ara-A et les aires sous la courbe

augmentent de façon linéaire en fonction de la dose, alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de

distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate

de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les

urines. Les études d'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du

H-2F-ara-AMP ont montré

une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez

le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'être humain. Chez certains sujets dont la fonction rénale

était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses.

Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en

di/triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir

une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC

ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont été considérablement variables, avec un pic de concentration

médiane d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus

élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A

(résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP.

L'élimination du 2F-ara-ATP hors des cellules cibles se fait avec une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement

chez les patients cancéreux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des

symptômes d'intoxication sévère voire des décès à des doses de l'ordre de 10

fois la dose thérapeutique. Comme attendu

pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les

gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des

doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec, dans certains cas, une

évolution fatale (voir la rubrique 4.9).

Les études de la toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont également montré les

effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-delà d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques

augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition; ces modifications ont généralement été considérées comme

réversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique du Fludarabine Phosphate montre

un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'être humain, bien que des effets indésirables supplémentaires, tels

que la neurotoxicité, aient été observés chez les patients (voir la rubrique 4.8).

Les résultats des études animales de l'embryotoxicité ont montré un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. En

raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'être

humain, ainsi que par analogie avec les autres anti-métabolites considérés comme interférant avec les processus de

différenciation, l'utilisation thérapeutique du Fludarabine Phosphate comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez

l'être humain (voir la rubrique 4.6).

Il a été montré que le phosphate de fludarabine induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai

cytogénétique in vitro, et produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échanges des chromatides sœurs.

Le taux de phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la

souris. Cependant, les tests de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel

mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de

suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider cette question car

l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du Fludarabine Phosphate ne pourra être

vérifiée que par les données épidémiologiques.

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après

administration intraveineuse de phosphate de fludarabine. Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de

la veine), aucune irritation locale n'a été observée suite à l'administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire

d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine/ml.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à 7,7).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Dans le conditionnement d'origine: 3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à +4°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non

immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne

doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2 et +8°C ou 8 heures à température

ambiante.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour connaître les conditions de conservation après reconstitution ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de 10 ml en verre de type I incolore contenant 50 mg de phosphate de fludarabine.

Chaque boîte contient 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution

Pour l'administration parentérale du Fludarabine Phosphate, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans

des conditions aseptiques, le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.

Chaque ml de la solution ainsi obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de

sodium pour ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

Dilution

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée avec une seringue. Pour une

injection en bolus intraveineux, cette dose doit être encore diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lorsque

l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée

en 30 minutes environ.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d'une solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de

sodium à 0,9 %.

Mirage avant utilisation

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation.

Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Le Fludarabine Phosphate ne doit

pas être utilisé si le contenant a été endommagé.

Manipulation et destruction

Le Fludarabine Phosphate ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être respectées conformément à la réglementation en

vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de Fludarabine Phosphate. Le

port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter l'exposition au produit en cas de bris du flacon

ou de tout autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones

atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grandes eaux. L'inhalation du

produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux

réglementations en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER SANTE

13, rue Jean Jaurès

92807 Puteaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

570 573-9: poudre en flacon verre. Boite de 5 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou

aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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