FLUCONAZOLE INJECTION Solution

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Fluconazole
Disponible depuis:
SANDOZ CANADA INCORPORATED
Code ATC:
J02AC01
DCI (Dénomination commune internationale):
FLUCONAZOLE
Dosage:
2MG
forme pharmaceutique:
Solution
Composition:
Fluconazole 2MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
100ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
AZOLES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122529003; AHFS: 08:14.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248443
Date de l'autorisation:
2005-09-20

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

FLUCONAZOLE INJECTION SDZ

Solution pour perfusion intraveineuse

2 mg/mL

Pr

FLUCONAZOLE INJECTION

Solution pour perfusion intraveineuse

2 mg/mL

Norme Sandoz

Antifongique

Sandoz Canada Inc.

110 rue de Lauzon

Boucherville, QC, Canada

J4B 1E6

Date de révision : 28 Septembre 2018

Numéro de contrôle : 219109

Pr

Fluconazole injection SDZ

Solution pour perfusion intraveineuse

2 mg/mL

Pr

Fluconazole Injection

Solution pour perfusion intraveineuse

2 mg/mL

CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE

Antifongique

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le fluconazole

est un inhibiteur très sélectif de la C-14-α-déméthylation d'un stérol fongique sous

la médiation d'une enzyme liée au cytochrome P-450; par ailleurs, la capacité inhibitrice du

fluconazole sur la déméthylation dans les cellules mammaliennes est bien moindre. Dans les

cellules fongiques, le fluconazole entraîne une déplétion du stérol normal qui coïncide avec une

accumulation de 14-α-méthylstérol; cette réaction est probablement à l'origine de son effet

fongistatique.

INDICATIONS

ET USAGE CLINIQUE

Traitement

Fluconazole injection SDZ (fluconazole) et Fluconazole injection (fluconazole) sont indiqués

dans les cas suivants :

Les candidoses buccales et œsophagiennes. Fluconazole injection SDZ et Fluconazole

injection sont également efficaces pour traiter les candidoses profondes graves, y compris

les candidoses urinaires, péritonéales et pulmonaires.

La méningite cryptococcique.

La prévention des récurrences de méningite cryptococcique chez les patients atteints du

syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Avant d'amorcer le traitement, on doit d'abord faire des prélèvements pour les cultures fongiques

et autres analyses de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie), afin d'isoler et

d'identifier les microorganismes en cause. On peut amorcer le traitement avant l'obtention des

résultats de cultures et des autres analyses de laboratoire. Cependant, une fois que l'on connaît les

résultats, on doit modifier le traitement en conséquence.

Prophylaxie

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection sont indiqués également pour réduire la

fréquence des candidoses chez les receveurs d'une greffe de moelle osseuse qui sont soumis à une

chimiothérapie cytotoxique et/ou à une radiothérapie.

CONTRE-INDICATIONS

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection sont contre-indiqués chez les malades qui se

sont montrés hypersensibles au fluconazole, aux excipients du médicament ou à des composés

apparentés aux azoles.

L’administration concomitante de médicaments réputés pour allonger l’intervalle QT et

métabolisés par la CYP3A4 – comme l’érythromycine, le pimozide et la quinidine – est contre-

indiquée chez les patients recevant du fluconazole (voir PRÉCAUTIONS – Interactions

médicamenteuses).

MISES EN GARDE

Il convient d’administrer le fluconazole avec prudence en présence de dysfonction hépatique.

Lésions hépatiques : On a associé le fluconazole à de rares cas d'hépatotoxicité grave, y

compris des cas mortels, principalement chez des patients atteints d'une grave maladie

sous-jacente. Dans les cas d'hépatotoxicité associée au fluconazole, on n'a pas mis en

évidence de lien direct avec la dose quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du

patient. Sauf exception, l'hépatotoxicité du fluconazole s'est révélée réversible avec l'arrêt

du traitement. Les patients qui présentent des anomalies des résultats d'exploration de la

fonction hépatique durant un traitement par Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole

injection doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pour déceler toute lésion

hépatique sévère dès son apparition. On doit interrompre l'administration de Fluconazole

injection SDZ et Fluconazole injection dès l'apparition de tout signe ou symptôme

d'atteinte hépatique attribuable au fluconazole.

Il convient d’administrer le fluconazole avec prudence en présence de dysfonction rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Chez les personnes en dysfonction rénale).

Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été observés chez des patients recevant d’autres dérivés

azolés (p. ex., le kétoconazole). Des cas d’insuffisance surrénalienne réversibles ont été signalés

chez des patients recevant du fluconazole ou après l’arrêt de leur traitement par le fluconazole

(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Anaphylaxie

: On a rapporté de rares cas d'anaphylaxie.

Atteintes cutanées

: On a rapporté de rares cas d'atteinte cutanée exfoliative durant le traitement

par le fluconazole. Chez les patients atteints d'une grave affection sous-jacente (principalement le

sida et le cancer), ces atteintes n'ont eu une issue fatale qu'en de rares occasions. Par conséquent,

les patients qui présentent une éruption cutanée au cours d'un traitement par Fluconazole

injection SDZ et Fluconazole injection doivent faire l'objet d'une étroite surveillance; on devra

interrompre le traitement si les lésions évoluent.

Administration durant la grossesse

On ne doit pas administrer Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection (fluconazole) à

une femme enceinte à moins que la patiente présente une infection fongique sévère ou

potentiellement mortelle et que les bienfaits éventuels du traitement l’emportent sur les risques

auxquels le fœtus est exposé. Si la patiente utilise le médicament pendant la grossesse ou si elle

devient enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des risques auxquels le fœtus est

exposé.

Des cas signalés et des études d’observation semblent indiquer un risque accru d’avortement

spontané et d’anomalies congénitales en lien avec la prise d’une dose unique ou de doses

multiples de fluconazole à aussi peu que 150 mg durant le premier trimestre de la grossesse.

On a signalé des cas d’anomalies congénitales multiples chez des enfants dont la mère avait reçu

des doses élevées de fluconazole (de 400 à 800 mg/jour) pour le traitement de la

coccidioïdomycose (une indication non autorisée). Dans tous les cas, l’exposition au fluconazole

a commencé durant le premier trimestre de la grossesse et a duré au moins trois mois.

On a signalé des cas d’anomalies congénitales rares et typiques chez des enfants dont la mère

avait reçu des doses élevées de fluconazole (de 400 à 800 mg/jour) pendant une grande partie ou

la totalité du premier trimestre de grossesse. Les anomalies notées étaient les suivantes :

brachycéphalie, faciès anormal, développement anormal de la voûte crânienne, fente palatine,

incurvation du fémur, côtes anormalement minces et os anormalement longs, arthrogrypose et

cardiopathie congénitale.

Les anomalies signalées sont comparables à celles que les études réalisées chez des animaux ont

mises en évidence (

voir

TOXICOLOGIE, Études sur la reproduction et tératologie).

Administration à la femme en âge de procréer

Les femmes aptes à procréer doivent envisager l’utilisation de méthodes de contraception

efficaces tout au long du traitement par Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection

(fluconazole) et pendant environ une semaine (5 ou 6 demi-vies) après la dernière dose.

PRÉCAUTIONS

Allongement de l’intervalle QT

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, ont été associés à un allongement de

l’intervalle QT noté à l’électrocardiogramme (voir PHARMACOLOGIE – Allongement de

l’intervalle QT et PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses – Amiodarone et

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc). Après la commercialisation du

produit, des rapports ont fait état de cas très rares d’allongement de l’intervalle QT et de torsades

de pointes chez des patients traités par le fluconazole. Ces rapports concernent des patients

gravement malades qui présentaient de multiples facteurs de confusion, tels que cardiopathie

structurale, anomalies électrolytiques et prise concomitante de médicaments, lesquels auraient pu

contribuer à la survenue de ce phénomène. Les patients atteints d’hypokaliémie et d’insuffisance

cardiaque avancée courent un risque accru d’arythmie ventriculaire et de torsades de pointes

menaçant le pronostic vital. Des troubles du rythme cardiaque sont plus susceptibles de se

produire lors de l’administration concomitante d’autres médicaments qui allongent l’intervalle

QT, comme certains antiarythmiques, antihistaminiques, psychotropes et antibactériens. Il faut

faire preuve de prudence et exercer une surveillance étroite si de tels agents sont administrés

ensemble (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses – Amiodarone et Médicaments

entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et PHARMACOLOGIE – Allongement de

l’intervalle QT).

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le fluconazole à des patients atteints

d’affections prédisposant aux troubles du rythme cardiaque (voir PRÉCAUTIONS – Interactions

médicamenteuses – Les médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Médicaments métabolisés par la CYP2C9, la CYP2C19 ou la CYP3A4

Le fluconazole exerce une inhibition modérée sur la CYP2C9 et la CYP3A4. Le fluconazole est

également un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP2C19. Les patients qui reçoivent du

fluconazole et des médicaments à intervalle thérapeutique étroit métabolisés par la CYP2C9, la

CYP2C19 ou la CYP3A4 devraient faire l’objet d’une surveillance particulière (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Administration durant l’allaitement

Le fluconazole passe dans le lait maternel à une concentration semblable à sa concentration

plasmatique. L'administration du fluconazole à la femme qui allaite n'est donc pas recommandée.

Administration à l'enfant

Un essai comparatif mené en mode libre après répartition aléatoire a démontré que le fluconazole

est efficace pour les candidoses buccales chez les enfants de 6 mois à 13 ans.

À l'issue d'une étude non comparative menée chez des enfants atteints de mycoses profondes

graves, le fluconazole s'est révélé efficace pour traiter la candidémie (10 patients sur 11 ont

guéri) et la candidose disséminée (5 patients sur 6 ont guéri ou bénéficié d'une amélioration de

leur état).

Le fluconazole s'est révélé efficace pour enrayer la méningite cryptococcique et/ou la

cryptococcose disséminées chez un groupe de 6 enfants traités dans le cadre d'un programme

d’étude humanitaire portant sur le fluconazole pour le traitement des mycoses graves ou qui

menacent la vie du malade. On ne dispose d'aucun renseignement quant à l'efficacité du

fluconazole pour le traitement de fond de la méningite cryptococcique chez l'enfant.

En outre, le fait que Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection soient indiqués chez

l'adulte pour traiter la méningite cryptococcique, la candidose œsophagienne et la candidose

profonde vient plaider en faveur de l'administration de cet antifongique aux enfants souffrant de

ces mêmes affections; il y a également les études de pharmacocinétique menées chez l'enfant

(voir

PHARMACOLOGIE) qui y sont favorables, car elles ont démontré la proportionnalité des

doses indiquées pour les enfants et pour les adultes (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

On a établi l'innocuité de fluconazole chez l'enfant après l'avoir administré à 577 enfants âgés de

1 jour à 17 ans qui ont reçu des doses variant entre 1 et 15 mg/kg/jour durant des périodes variant

entre 1 et 1616 jours (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

On n'a pas démontré l'efficacité du fluconazole chez les nourrissons de moins de 6 mois.

Toutefois, on a traité sans problèmes un petit nombre de patients (29) dont l'âge variait entre 1

jour et 6 mois.

Administration aux personnes âgées

Des patients âgés de 65 ans ou plus ont bien toléré le fluconazole.

Le fluconazole est éliminé principalement par la voie rénale, sous forme inchangée. Étant donné

qu’une diminution de la fonction rénale est plus probable chez la personne âgée, il faut faire

preuve de prudence et ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Il peut être

utile de surveiller la fonction rénale.

Chez un petit nombre de patients âgés ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un

traitement prophylactique par le fluconazole, on a observé une fréquence plus élevée d’arrêt du

traitement pour cause d'effets indésirables (4,3 %), comparativement à des patients plus jeunes

(1,7 %).

Effets sur la capacité de conduire une automobile et d’utiliser des machines

Toute personne qui conduit un véhicule ou qui utilise des machines doit tenir compte du fait que

le médicament peut parfois causer des étourdissements ou des crises convulsives.

Surinfections

On n'a pas étudié l'éventualité de l'apparition d'une résistance au fluconazole. Cependant, on a

rapporté des cas de surinfection par des espèces du genre

Candida

autres qu'

albicans

, lesquelles

sont reconnues comme étant insensibles au fluconazole (par ex.

Candida krusei

). En pareils cas,

il peut être nécessaire d'administrer un autre antifongique.

Comme dans le cas des autres agents antimicrobiens administrés à titre prophylactique, la

prudence dicte au médecin de faire un usage judicieux de fluconazole en prophylaxie, compte

tenu du risque théorique d'apparition de souches résistantes.

Interactions médicamenteuses

Le fluconazole exerce une inhibition modérée sur la CYP2C9 et la CYP3A4 (isoenzymes du

cytochrome P-450). Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l’isoenzyme

CYP2C19. À part les interactions observées ou documentées et mentionnées ci-après, il est

possible que la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par la CYP2C9, la

CYP2C19 ou la CYP3A4 augmente si ces derniers sont administrés avec du fluconazole. Il

convient donc d’utiliser avec prudence de telles associations et de surveiller attentivement l’état

des patients. L’inhibition des enzymes persiste pendant 4 à 5 jours après l’interruption du

traitement par le fluconazole, vu la longue demi-vie de ce dernier.

Des interactions médicamenteuses d’importance clinique ou potentiellement d’importance

clinique ont été observées lorsque le fluconazole a été administré en concomitance avec les

médicaments ou classes de médicaments suivants :

Alcaloïdes de la pervenche

Alfentanil

Amiodarone

Amitriptyline/nortriptyline

Amphotéricine B

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Azithromycine

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

Carbamazépine

Célécoxib

Cimétidine

Contraceptifs oraux

Cyclophosphamide

Cyclosporine

Fentanyl

Halofantrine

Hydrochlorothiazide

Hypoglycémiants oraux

Inhibiteurs calciques

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Losartan

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc : pimozide, quinidine, érythromycine

Méthadone

Olaparib

Phénytoïne

Prednisone

Rifabutine

Rifampine

Saquinavir

Sirolimus

Sulfonylurées

Tacrolimus

Théophylline

Tofacitinib

Triazolam

Vitamine A

Voriconazole (inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4)

Zidovudine

Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas commercialisés au Canada.

Alcaloïdes de la pervenche

Bien que l’association n’ait pas fait l’objet d’études, on croit que le fluconazole pourrait accroître

le taux plasmatique des alcaloïdes de la pervenche (comme la vincristine et la vinblastine) et

engendrer ainsi une neurotoxicité, probablement par inhibition de la CYP3A4. La prudence

s’impose, et l’on doit surveiller l’apparition d’une toxicité plus marquée des alcaloïdes de la

pervenche.

Alfentanil

Au cours d’une étude, on a observé une diminution de la clairance et du volume de distribution,

ainsi qu’une prolongation du t

, de l’alfentanil à la suite d’un traitement concomitant par le

fluconazole. Ce résultat est probablement attribuable à l’inhibition de la CYP3A4 par le

fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’alfentanil pourrait être nécessaire.

Amiodarone

L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut accentuer l’allongement de

l’intervalle QT. La prudence s’impose si l’emploi concomitant de ces deux agents est nécessaire,

surtout si la dose de fluconazole est forte (800 mg).

Amitriptyline/nortriptyline

Le fluconazole amplifie l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. Il est conseillé de mesurer

les taux de 5-nortriptyline ou de

S

-amitriptyline au début d’une association avec le fluconazole,

puis une semaine plus tard. Modifier la posologie de l’amitriptyline/de la nortriptyline au besoin.

Amphotéricine B

L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B à des souris infectées dont le

système immunitaire était normal ou affaibli a donné les résultats suivants : léger effet

antifongique additif dans les cas d’infection générale par

Candida albicans

, aucune interaction

dans les cas d’infection intracrânienne par

Cryptococcus neoformans

, et antagonisme des deux

agents dans les cas d’infection générale par

Aspergillus fumigatus

. On ignore la portée clinique

de ces résultats.

Anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione

§

Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant du fluconazole en

concomitance avec des anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione. Depuis le

lancement du produit, comme dans le cas d’autres antifongiques azolés, on a rapporté des

saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna),

conjointement avec une augmentation du temps de prothrombine, chez des patients ayant reçu du

fluconazole et de la warfarine en concomitance. Un ajustement de la posologie de ces

anticoagulants pourrait être nécessaire. On recommande de surveiller étroitement le temps de

prothrombine chez les patients recevant Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection et

un anticoagulant coumarinique ou dérivés de l’indanedione (voir

ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas commercialisés au Canada.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La C

et l’ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et de 81 %, respectivement, à la suite

de l’administration concomitante de cet agent et du fluconazole, par rapport aux valeurs obtenues

avec le flurbiprofène seul. De même, la C

et l’ASC de l’énantiomère actif [

S

(+)] de

l’ibuprofène ont augmenté de 15 % et de 82%, respectivement, à la suite de l’administration

concomitante du fluconazole et d’un mélange racémique d’ibuprofène (400 mg), par rapport aux

valeurs obtenues avec ce dernier seul.

Bien que des études n’aient pas été réalisées à ce sujet, on a constaté que le fluconazole peut

accroître l’exposition générale aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) métabolisés par la

CYP2C9 (comme le naproxène, le lornoxicam, le méloxicam et le diclofénac). On recommande

de surveiller fréquemment l’apparition d’effets indésirables et toxiques dus aux AINS. Un

ajustement de la posologie des AINS pourrait être nécessaire.

Azithromycine

On a réalisé une étude ouverte avec triple permutation et répartition aléatoire auprès de 18 sujets

sains, afin d’évaluer l’effet d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine administrée par voie

orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole administrée par voie

orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. On n’a

noté aucune interaction importante d’ordre pharmacocinétique entre les deux agents (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Benzodiazépines (à courte durée d’action)

L’administration de fluconazole à la suite de celle de midazolam par voie orale ou intraveineuse

a entraîné une augmentation substantielle de la concentration de midazolam et de ses effets

psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam semble plus prononcé à la suite de l’administration

orale que de l’administration intraveineuse de fluconazole. Si on entreprend un traitement

concomitant par le fluconazole et une benzodiazépine à courte durée d’action métabolisée par le

cytochrome P-450, on doit envisager de réduire la dose de benzodiazépine et exercer une

surveillance adéquate des patients (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Le fluconazole accroît l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50 %, la C

de 20 % à 32

%, et le t

de 25 % à 50 %, parce qu’il inhibe la biotransformation de cet agent. Un ajustement

de la posologie du triazolam pourrait s’imposer.

Carbamazépine

Le fluconazole inhibe la biotransformation de la carbamazépine : on a observé une augmentation

de 30 % de la concentration sérique de carbamazépine. Il y a donc risque de voir apparaître les

effets toxiques de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine pourrait

s’imposer selon les concentrations mesurées ou les effets observés.

Célécoxib

Au cours d’un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg),

on a observé une augmentation de 68 % de la C

et de 134 % de l’ASC du célécoxib. Il pourrait

s’avérer nécessaire de réduire de moitié la dose de célécoxib lors d’un traitement concomitant par

le fluconazole. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de

toxicité accrue du célécoxib ainsi que des effets indésirables de ce dernier.

Cimétidine

L'absorption du fluconazole pris par voie orale ne semble pas affectée par le pH gastrique. Chez

6 volontaires sains de sexe masculin, on a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg

de fluconazole seul; on a ensuite administré la même dose de fluconazole, mais 2 heures après

une dose unique de 400 mg de cimétidine. Après l'administration de la cimétidine, on a noté une

baisse significative de l'ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du

temps) et de la C

du fluconazole. Dans le cas de l'ASC, la baisse moyenne ± l’E.T. était de

13 % ± 11 % (min.-max. : -3,4 % à 31 %) et dans le cas de la C

, elle était de 19 % ± 14 %

(min.-max. : -5 % à -40 %). Toutefois, l'administration intraveineuse de 600 mg à 900 mg de

cimétidine pendant une période de 4 heures (à partir d'une heure avant jusqu'à 3 heures après

l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de de fluconazole) n'a pas affecté la

biodisponibilité ni la pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe

masculin (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Contraceptifs oraux

Deux études de pharmacocinétique portant sur un contraceptif oral combiné et comportant

l’administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées. On n’a relevé aucun effet

pertinent sur les taux d’hormones lorsque la dose de fluconazole était de 50 mg; toutefois, à

200 mg de fluconazole par jour, on observait une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et

du lévonorgestrel de 40 % et de 24 %, respectivement. Ainsi, la prise multiple de telles doses de

fluconazole risque peu de nuire à l’efficacité du contraceptif oral combiné (voir ÉTUDES SUR

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cyclophosphamide

L’association du cyclophosphamide et du fluconazole entraîne une augmentation de la

bilirubinémie et de la créatininémie. On peut y recourir, en gardant toutefois à l’esprit la

possibilité de tels phénomènes. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du cyclophosphamide.

Cyclosporine

Le fluconazole peut augmenter de façon significative les taux et l’ASC de la cyclosporine chez

les patients ayant reçu une greffe de rein, que leur fonction rénale soit altérée ou non. Il est donc

recommandé de surveiller de près les concentrations de cyclosporine de même que la

créatininémie chez les patients recevant Fluconazole injection SDZ

ou Fluconazole injection et

de la cyclosporine. Cette association peut être utilisée, à condition de réduire la posologie de la

cyclosporine en fonction de la concentration de cyclosporine observée (voir

ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fentanyl

Un cas de décès ayant pu résulter d’une interaction entre le fentanyl et le fluconazole a été

signalé. L’auteur a imputé le décès à une intoxication par le fentanyl. Par ailleurs, au cours d’une

étude croisée à répartition aléatoire réalisée auprès de 12 volontaires sains, on a constaté que le

fluconazole retardait considérablement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de

fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Il importe d’être à l’affût d’effets indésirables

graves tels que la dépression respiratoire.

Halofantrine

Le fluconazole peut accroître la concentration plasmatique de l’halofantrine parce qu’il inhibe la

CYP3A4. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de

toxicité accrue de l’halofantrine.

Hydrochlorothiazide

Au cours d’une étude sur les interactions d’ordre pharmacocinétique, on a constaté une

augmentation de 40 % de la concentration plasmatique du fluconazole chez des volontaires sains

traités par cet agent qui avaient reçu en concomitance des doses multiples d’hydrochlorothiazide.

Un effet de cette ampleur ne devrait pas commander de modification de la posologie du

fluconazole chez les patients prenant des diurétiques en concomitance (voir

ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypoglycémiants oraux

Une hypoglycémie d’importance clinique peut être déclenchée par l’administration concomitante

de fluconazole et d’un hypoglycémiant oral; on a rapporté un cas de décès par hypoglycémie

associé à l’administration concomitante de fluconazole et de glyburide. Le fluconazole diminue

la biotransformation du tolbutamide, du glyburide et du glipizide et augmente leur concentration

plasmatique. Lorsqu'on administre fluconazole en association avec ces agents ou avec d’autres

hypoglycémiants oraux de la classe des sulfamides, on doit donc surveiller étroitement la

glycémie et modifier au besoin la dose de l’hypoglycémiant (voir ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inhibiteurs calciques

Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont

métabolisés par la CYP3A4. Le fluconazole peut accroître l’exposition générale aux inhibiteurs

calciques. Il est recommandé de vérifier souvent l’apparition d’effets indésirables.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

On observe une augmentation du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsque le

fluconazole est administré à des patients prenant un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

métabolisé par la CYP3A4 – comme l’atorvastatine et la simvastatine – ou par la CYP2C9 –

comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est absolument nécessaire, il importe d’être

à l’affût des symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et de surveiller les taux de créatine

kinase. Il faut mettre fin au traitement par inhibiteur de l’HMG-CoA réductase si on observe une

hausse marquée du taux de créatine kinase ou qu’on observe ou confirme la présence d’une

myopathie/rhabdomyolyse.

Losartan

Le fluconazole inhibe la biotransformation du losartan en E-3174, métabolite actif responsable en

majeure partie de l’effet antagoniste du losartan sur les récepteurs de l’angiotensine II. Il faut

donc surveiller continuellement la tension artérielle des patients sous losartan.

Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc

L’administration du fluconazole chez les patients prenant aussi des médicaments métabolisés par

le cytochrome P-450 peut s’associer à des hausses de la concentration plasmatique de ces

médicaments. En l’absence de renseignements formels à ce sujet, on doit exercer une

surveillance étroite lorsqu'on administre de tels médicaments en concomitance avec Fluconazole

injection SDZ ou Fluconazole injection (voir

PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle

QT).

L’emploi concomitant des médicaments énumérés ci-après avec le fluconazole est contre-

indiqué.

Érythromycine :

L’association de fluconazole et d’érythromycine pourrait accroître le

risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, en

conséquence, de mort subite. L’administration concomitante de ces deux agents est donc

contre-indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS). Au sein d’une vaste cohorte, on a noté

que le taux de mort subite d’origine cardiaque ajusté en fonction de plusieurs variables

était 5 fois plus élevé chez les patients qui utilisaient en concomitance un inhibiteur de la

CYP3A et de l’érythromycine que chez ceux qui ne prenaient ni inhibiteurs de la CYP3A

ni les antibiotiques à l’étude.

Pimozide :

Bien qu’on ne dispose pas de résultats d’étude

in vitro

in vivo

pour le

confirmer, on croit que l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide

inhibe la biotransformation de ce dernier. La hausse de la concentration plasmatique de

pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et, dans de rares cas, des

torsades de pointes. L’administration conjointe de ces deux agents est donc contre-

indiquée (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Quinidine :

Bien qu’on ne dispose pas de résultats d’étude

in vitro

in vivo

pour le

confirmer, on croit que l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine

pourrait inhiber la biotransformation de cette dernière. Le traitement par la quinidine a été

associé à un allongement de l’intervalle QT et à de rares cas de torsades de pointes.

L’administration conjointe de ces deux agents est donc contre-indiquée (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Méthadone

Le fluconazole peut faire augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement de la

posologie de la méthadone pourrait donc s’imposer.

Olaparib

Les inhibiteurs modérés de la CYP3A4 comme le fluconazole augmentent les concentrations

plasmatiques d’olaparib; son administration concomitante n’est pas recommandée. Si une telle

association médicamenteuse ne peut être évitée, la dose d’olaparib doit être ajustée.

Phénytoïne

Le fluconazole entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de la phénytoïne. Il est

donc recommandé de surveiller attentivement cette dernière chez les patients recevant à la fois

Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection et de la phénytoïne (voir

ÉTUDES SUR

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Prednisone

On a signalé le cas d’un receveur de greffe hépatique sous prednisone chez lequel est apparue

une insuffisance corticosurrénalienne aiguë à l’issue d’un traitement de 3 mois par le

fluconazole. On croit que le retrait du fluconazole a causé une intensification de l’activité de la

CYP3A4, d’où une biotransformation accrue de la prednisone. Il faut donc être à l’affût de tout

signe d’insuffisance corticosurrénalienne après l’arrêt d’un traitement par le fluconazole chez les

patients ayant reçu longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance.

Rifabutine

On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, entraînant une

augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine par un facteur pouvant atteindre 80

%. On a signalé des cas d’uvéite chez des patients ayant reçu du fluconazole et de la rifabutine en

concomitance. On doit donc surveiller étroitement les patients qui reçoivent à la fois de la

rifabutine et Fluconazole injection SDZ

ou Fluconazole injection (voir

ÉTUDES SUR LES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Rifampine

La rifampine augmente la biotransformation du fluconazole. Selon la situation clinique, on doit

donc envisager la possibilité d’avoir à augmenter la dose de Fluconazole injection SDZ ou de

Fluconazole injection lorsqu'ils sont donnés en concomitance avec de la rifampine (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Saquinavir

Le fluconazole a les effets suivants sur le saquinavir : augmentation de l’ASC d’environ 50 %,

augmentation de la C

d’environ 55 % et diminution de la clairance d’environ 50 %, par

inhibition de la biotransformation hépatique du saquinavir par la CYP3A4 et inhibition de la

glycoprotéine P. Un ajustement de la posologie du saquinavir pourrait s’imposer. La prudence est

de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute manifestation de toxicité accrue du saquinavir.

Sirolimus

Le fluconazole accroît la concentration plasmatique du sirolimus, vraisemblablement en inhibant

la biotransformation de ce dernier par la CYP3A4 et la glycoprotéine P. On peut associer ces

deux agents moyennant un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de l’effet observé

ou des concentrations mesurées. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du sirolimus.

Sulfonylurées

Il a été démontré, chez des volontaires sains, que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des

sulfonylurées à prise orale (comme le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide et le

tolbutamide). Lors d’un traitement concomitant, il est conseillé de vérifier souvent la glycémie et

de réduire en conséquence la posologie de la sulfonylurée (Voir PRÉCAUTIONS,

Hypoglycémiants oraux).

Tacrolimus

Le fluconazole inhibe la biotransformation par la CYP3A4 du tacrolimus administré par voie

orale, augmentant considérablement sa concentration sérique (pouvant même la multiplier par 5).

Or, les taux élevés de tacrolimus sont associés à une néphrotoxicité. Il faut donc modifier la

posologie de cet agent en fonction de la concentration mesurée. Chez les patients qui reçoivent à

la fois du tacrolimus et Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole Injection, il importe d’être à

l’affût des effets indésirables du tacrolimus, et tout particulièrement de manifestations de

néphrotoxicité (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Théophylline

Chez les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui, pour toute autre raison,

sont particulièrement exposés aux effets toxiques de la théophylline, on recommande d'exercer

une surveillance étroite, afin de déceler tout signe d'effet toxique de la théophylline au cours d'un

traitement concomitant par Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole Injection. Si des signes de

toxicité apparaissent, il est recommandé de modifier le traitement en conséquence. Fluconazole

injection SDZ et Fluconazole injection accroissent la concentration sérique de théophylline. Il est

donc recommandé de surveiller attentivement cette dernière chez les personnes recevant

Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection et de la théophylline (voir ÉTUDES SUR

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Tofacitinib

L’exposition augmente lorsque le tofacitinib est administré en concomitance avec des

médicaments entraînant à la fois une inhibition modérée de la CYP3A4 et une inhibition de la

CYP2C19 (p. ex., le fluconazole).

Triazolam

Le fluconazole inhibe la biotransformation du triazolam (dose unique), augmentant son ASC

d’environ 50 %, sa C

de 20 à 32 %, et sa t

de 25 à 50 %. Un ajustement de la posologie du

triazolam pourrait s’imposer. La prudence est de rigueur, et il importe d’être à l’affût de toute

manifestation de toxicité accrue du triazolam.

Vitamine A

On a signalé, chez un patient recevant en même temps de la trétinoïne (dérivé acide de la

vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables touchant le système nerveux central (SNC),

s’étant manifestés sous la forme d’un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne et s’étant

résorbés à l’arrêt du traitement par le fluconazole. L’association peut être utilisée, mais il importe

de garder à l’esprit la possibilité d’effets indésirables sur le SNC.

Voriconazole

(inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4)

Éviter l’administration conjointe de voriconazole et de fluconazole, quelles que soient les doses.

Surveiller l’apparition d’effets indésirables ou de manifestations de toxicité du voriconazole,

surtout si le traitement par le voriconazole est amorcé dans les 24 heures suivant la prise de la

dernière dose de fluconazole (voir ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Zidovudine

Le fluconazole diminue d’environ 45 % la clairance de la zidovudine administrée par voie orale,

augmentant sa C

et son ASC de 84 % et de 74 %, respectivement. On note également une

prolongation de la demi-vie de la zidovudine, d’environ 128 %. On doit donc surveiller

étroitement l'apparition d'effets indésirables reliés à la prise de zidovudine chez les patients

recevant aussi du fluconazole. Il pourrait y avoir lieu d’envisager une diminution de la posologie

de la zidovudine. (voir

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On n'a pas encore mené d'études sur les interactions avec des médicaments autres que ceux

mentionnés ci-dessus. Cependant, de telles interactions peuvent se produire.

Interaction entre le médicament et les résultats d'analyse

Il n'y a aucune interaction connue.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez certains patients, surtout ceux qui ont une maladie sous-jacente grave telle que le sida ou le

cancer, on a observé une variation des résultats d’exploration des fonctions hématologique et

rénale, ainsi que des anomalies hépatiques (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS) durant

un traitement par le fluconazole et des agents de comparaison, mais on n’a pas clairement établi

la portée clinique de ces phénomènes ni leur lien avec le traitement.

Chez les patientes recevant une seule dose pour une candidose vaginale

Au cours d’études cliniques comparatives réalisées aux États-Unis, 448 femmes présentant une

candidose vaginale ont été traitées au moyen d’une dose unique de 150 mg de fluconazole. Le

taux global de manifestations indésirables possiblement imputables au fluconazole s’est établi à

26 %. Chez les 422 patientes traitées par un témoin actif, ce taux était de 16 %. Les effets

indésirables du traitement le plus souvent signalés par les patientes ayant reçu une dose de

150 mg de fluconazole pour le traitement d’une vaginite étaient les suivants : céphalées (13 %),

nauséeS (7 %) et douleurs abdominales (6 %). Autres effets indésirables signalés chez au moins

1 % des patientes : diarrhée (3 %), dyspepsie (1 %), étourdissements (1 %) et dysgueusie (1 %).

La plupart des effets indésirables signalés étaient légers ou modérés. De rares cas d’œdème

angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été signalés depuis la mise sur le marché du

produit.

Chez l’adulte

Lors d'essais cliniques menés chez plus de 4000 malades qui ont reçu le fluconazole pendant

7 jours ou plus, on a observé des effets indésirables dans 16 % des cas.

On a dû mettre fin au traitement chez 1,5 % des malades traités à cause des effets indésirables et

chez 1,3 %, à cause d'anomalies des résultats d'analyses.

On a observé une plus grande fréquence d'effets indésirables chez les sujets infectés par le VIH

(21 %) que chez les sujets non infectés (13 %); cependant, l'expression des effets indésirables du

fluconazole s'est révélée comparable. La proportion de malades ayant abandonné le traitement à

cause des effets indésirables a été similaire dans les 2 groupes (1,5 %).

Les effets indésirables les plus graves observés lors des essais cliniques avec le fluconazole ont

été les suivants :

les atteintes cutanées exfoliatives et

la nécrose hépatique.

Étant donné que la plupart des patients souffraient d'une maladie sous-jacente grave

(principalement de sida et de cancer), pour laquelle ils recevaient de nombreux médicaments

pouvant exercer un effet hépatotoxique ou s'associant à une atteinte cutanée exfoliative, la

relation de cause à effet entre ces réactions et le fluconazole n'est pas clairement établie. Deux

cas de nécrose hépatique et un cas d'atteinte cutanée exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson)

ont eu une issue fatale (voir

MISES EN GARDE).

La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables reliés au traitement qui se sont manifestés à

une fréquence de 1 % ou plus chez les 4048 sujets ayant reçu du fluconazole au cours des études

cliniques d'une durée de 7 jours ou plus :

Systèmes nerveux central et périphérique :

céphalées (1,9 %)

Peau et annexes cutanées :

éruption cutanée (1,8 %)

Appareil digestif :

douleurs abdominales (1,7 %), diarrhée (1,5 %), nausées (3,7 %) et

vomissements (1,7 %).

Système hépatobiliaire :

augmentation des taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate

aminotransférase ou de phosphatases alcalines.

Les autres effets indésirables cliniques énumérés ci-dessous, qui sont regroupés en fonction de

l'appareil ou du système en cause, se sont produits moins fréquemment (entre 0,2 % et < 1 %).

Peau et annexes cutanées :

prurit, urticaire, éruption iatrogène

Appareil locomoteur :

myalgie

Systèmes nerveux central et périphérique :

convulsions, étourdissements, paresthésies,

tremblements, vertiges, et crises épileptiques

Système nerveux autonome :

sécheresse de la bouche et hausse de la sudation

Psychisme :

insomnie et somnolence

Appareil digestif :

anorexie, constipation, dyspepsie et flatulence

Foie et voies biliaires :

cholostase, augmentation de la bilirubinémie et ictère

Appareil sensoriel :

dysgueusie

Hématopoïèse :

anémie

Autres :

fatigue, malaise, asthénie et fièvre

Réactions immunitaires :

on a rapporté de rares cas d'anaphylaxie.

Système hépatobiliaire

:

Tant au cours des essais cliniques qu’après la commercialisation de

fluconazole, on n’a signalé que de rares cas de réactions hépatiques graves en cours de traitement

(voir MISES EN GARDE), qui allaient d’une légère élévation transitoire des taux de

transaminases à la mort, en passant par l’hépatite clinique, la cholostase et l’insuffisance

hépatique fulminante. Les réactions hépatiques fatales se sont surtout produites chez des patients

ayant une maladie sous-jacente grave (principalement le sida ou le cancer) et prenant souvent

plusieurs médicaments en concomitance. Les réactions hépatiques passagères, y compris

l’hépatite et l’ictère, se sont produites chez des patients ne présentant aucun autre facteur de

risque connu. Dans chacun de ces cas, la fonction hépatique a repris son état initial à l’arrêt du

traitement par fluconazole.

Durant deux essais comparatifs visant à évaluer l’efficacité du fluconazole pour la prévention des

récurrences de méningite cryptococcique, on a observé une augmentation statistiquement

significative de la médiane des taux d’ASAT (SGOT) par rapport à la valeur initiale (qui variait

entre 30 et 41 UI/L dans un essai, et entre 34 et 66 UI/L dans l’autre). La fréquence globale des

hausses du taux sérique de transaminases jusqu’à des valeurs dépassant 8 fois la limite supérieure

de la normale était d’environ 1 % chez les patients traités par le fluconazole au cours des essais

cliniques. Ces élévations se sont produites chez des patients atteints d’une maladie sous-jacente

sévère, principalement le sida ou le cancer, qui, pour la plupart, prenaient plusieurs médicaments

en concomitance dont bon nombre étaient clairement hépatotoxiques. La fréquence d’élévation

anormale des taux de transaminases était plus importante chez les patients qui, outre le

fluconazole

,

prenaient au moins l’un des médicaments suivants : rifampine, phénytoïne,

isoniazide, acide valproïque et sulfamides hypoglycémiants oraux.

Données obtenues après la commercialisation

De plus, les effets indésirables énumérés ci-dessous se sont produits dans des conditions où la

relation de cause à effet est incertaine (par ex. essais sans insu, ou durant la période postérieure à

la commercialisation) :

Système cardiovasculaire

: allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes (voir

PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT)

Organisme entier

: asthénie, fatigue, fièvre, malaise et urticaire

Systèmes nerveux central et périphérique

: crises convulsives, étourdissements

Maladies congénitales et génétiques :

anomalies congénitales (voir MISES EN GARDE,

Administration durant la grossesse)

Peau et annexes cutanées

: alopécie, pustulose exanthématique aiguë généralisée, œdème du

visage, atteintes cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et

l'épidermolyse nécrosante suraiguë, dermatite exfoliative (voir MISES EN GARDE), éruptions

iatrogènes incluant les éruptions fixes d’origine médicamenteuse, sudation accrue et toxidermie

avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome DRESS)

Troubles endocriniens :

insuffisance surrénalienne (voir MISES EN GARDE)

Appareil digestif

: cholostase, xérostomie, lésions hépatocellulaires, dyspepsie, vomissements

Systèmes hématopoïétique et lymphatique

: leucopénie, y compris la neutropénie et

l’agranulocytose, et thrombopénie

Système immunitaire

: rares cas d’anaphylaxie se manifestant par un œdème angioneurotique,

un œdème du visage et un prurit

Foie et voies biliaires

: hépatotoxicité, rarement mortelle, insuffisance hépatique, nécrose

hépatocellulaire, hépatite et lésions hépatocellulaires

Métabolisme

: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie et hypokaliémie

Appareil locomoteur

: myalgie

Système nerveux :

tremblements, insomnie, paresthésie, somnolence, vertige

Organes sensoriels

: dysgueusie

Troubles prénataux, périnataux et puerpéraux :

avortement spontané (voir MISES EN

GARDE, Administration durant la grossesse)

Anomalies des constantes biologiques

Fonction hépatique

On a observé une hausse d'importance clinique de la concentration des constantes biologiques

suivantes: ASAT (SGOT) : 1 %, ALAT (SGPT) : 1,2 %, phosphatase alcaline : 1,2 % et

bilirubinémie totale : 0,3 %. La hausse de la teneur en aminotransférases du plasma n'était

fonction ni de l’âge du patient ni de la voie d'administration (voies orale ou intraveineuse).

Cependant, on a observé qu'elle était supérieure chez les malades qui recevaient le fluconazole en

concomitance avec un ou plusieurs des médicaments suivants : rifampicine, phénytoïne,

isoniazide, acide valproïque ou un hypoglycémiant oral. De plus, on a constaté que les hausses

d'importance clinique étaient plus fréquentes chez les patients 1) qui présentaient déjà une

élévation de l'ASAT ou de l'ALAT supérieure à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale

(> 3 x L.S.N.) au moment de leur admission à l'étude (valeur initiale); 2) qui ont fait une hépatite

à un moment ou l'autre au cours de l'étude et 3) chez ceux qui étaient alcooliques. La fréquence

globale des hausses du taux sérique de transaminases jusqu’à des valeurs dépassant 8 fois la

limite supérieure de la normale était d’environ 1 %, chez les patients traités par le fluconazole au

cours des essais cliniques. (Voir le tableau I)

Tableau I

Constantes

Nbre* de

Taux Global

d'anomalies

Nbre de

Taux Global

d'anomalies

Biologiques

Patients

Patients

Valeur Initiale > 3 X L.S.N.

Valeur Initiale < 3X L.S.N.

ASAT

3007

ALAT

2874

Cas d'hépatite

Absence d'hépatite

ASAT

10,6

2900

ALAT

11,4

2799

Alcoolisme

Absence d'alcoolisme

ASAT

3018

ALAT

10,0

2899

Traitement au Fluconazole IV

Aucun traitement au

Fluconazole IV

ASAT

2916

Constantes

Nbre* de

Taux Global

d'anomalies

Nbre de

Taux Global

d'anomalies

Biologiques

Patients

Patients

ALAT

2800

Âgés de ≥ 65 ans

Âgés de < 65 ans

ASAT

2783

ALAT

2681

*À NOTER : On a inclus dans ce tableau uniquement les patients chez qui on a déterminé les constantes

biologiques avant l'étude et au cours du traitement.

Fonction rénale

On a observé une hausse d'importance clinique des constantes biologiques suivantes chez les

patients : azote uréique sanguin (0,4%) et créatininémie (0,3%).

Hématologie

On a observé des écarts d'importance clinique par rapport aux valeurs initiales de certaines

constantes sanguines qui pourraient être reliés au fluconazole

chez les patients dans les

proportions suivantes : hémoglobinémie (0,5%), numération leucocytaire (0,5%) et numération

plaquettaire (0,6%).

Chez l’enfant

La nature et la fréquence des effets indésirables et des anomalies des constantes biologiques

observées au cours des essais cliniques réalisés chez l’enfant sont comparables à celles notées

chez l’adulte.

Au cours d'essais cliniques de phase II et III menés aux États-Unis et en Europe, on a traité

577 jeunes patients âgés de 1 jour à 17 ans à l'aide de fluconazole

à des doses allant jusqu'à

15 mg/kg/jour durant une période allant jusqu'à 1616 jours. On a observé des effets indésirables

liés au traitement chez 13% des enfants. Les vomissements (5,4%), la douleur abdominale

(2,8%), les nausées (2,3%) et la diarrhée (2,1%) ont été les effets les plus souvent rapportés. On a

mis fin au traitement chez 2,6% des patients à cause de réactions défavorables et chez 1,0%, à

cause d'anomalies des résultats d'analyse de laboratoire. Les anomalies des constantes

biologiques étaient en majorité des élévations des taux de transaminases ou de phosphatases

alcalines.

Pourcentage de patients ayant subi des effets indésirables liés au traitement

Fluconazole

Témoin

(n = 577)

(n = 451)

Effet indésirable, quel qu’il soit

13,0

Vomissements

Douleur abdominale

Nausées

Diarrhée

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

L’administration de charbon activé peut aider à éliminer le médicament non absorbé. On

recommande de prendre des mesures générales de soutien.

Symptômes :

On a rapporté des cas de surdose avec le fluconazole, qui s’accompagnaient

d’hallucinations et d’un comportement paranoïde.

Traitement :

En cas de surdosage, un traitement symptomatique peut suffire (mesures de soutien

et lavage d'estomac, au besoin). Le fluconazole est excrété principalement dans l'urine. Une

séance d'hémodialyse d'une durée de 3 heures en réduit la concentration plasmatique d'environ

50%.

Des souris et des rats ayant reçu de fortes doses de fluconazole par voies orale ou intraveineuse

ont présenté à l'agonie divers signes non spécifiques : apathie, ataxie, hypoventilation (respiration

courte), ptosis, larmoiement, ptyalisme, incontinence urinaire et cyanose. La mort a parfois été

précédée de convulsions cloniques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 30 heures (de 20 à 50 heures).

On doit choisir la dose quotidienne et la voie d'administration de fluconazole en fonction du

microorganisme en cause, de l'état du malade et de sa réponse au traitement. On doit poursuivre

le traitement jusqu'à ce que les constantes biologiques et les signes cliniques indiquent que la

mycose évolutive a disparu ou régressé. Un traitement trop court peut entraîner une récurrence de

l'infection. Les sidatiques atteints de méningite cryptococcique ou de candidose buccale

récurrente ont habituellement besoin d’un traitement d'entretien pour éviter les rechutes.

Posologie recommandée chez l'adulte et chez l'enfant

(voir

PHARMACOLOGIE)

Traitement

Dose d'attaque

Le premier jour du traitement, l'administration d'une dose d'attaque équivalant à deux

fois la dose quotidienne habituelle permet d'atteindre une concentration plasmatique près

de l'état d'équilibre dès le deuxième jour. Chez les malades souffrant d'une infection aiguë,

on recommande d'administrer, le premier jour, une dose d'attaque équivalant à deux fois

la dose quotidienne; cependant, cette dose ne doit pas dépasser 400 mg chez l'adulte ou 12

mg/kg chez l'enfant.

Tableau des équivalences posologiques

Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

*Chez certains enfants plus âgés, le taux d'élimination peut être similaire à celui de l'adulte. On déconseille

d'administrer des doses de plus de 600 mg/jour.

Lignes directrices recommandées en matière de traitement

Indication

Chez l’adulte

Chez l’enfant

Candidose buccale

100 mg, 1 f.p.j., durant au

moins 2 semaines afin de

réduire les risques de rechute.

3 mg/kg, 1 f.p.j., durant au

moins 2 semaines afin de

réduire les risques de rechute.

Candidose œsophagienne

De 100 à 200 mg, 1 f.p.j.,

durant un minimum de 3

semaines, dont 2 semaines au

moins après la disparition des

symptômes.

De 3 à 6 mg/kg, 1 f.p.j.,

durant un minimum de 3

semaines, dont 2 semaines au

moins après la disparition des

symptômes.

Candidose profonde (candidémie

et candidoses disséminées)

De 200 à 400 mg, 1 f.p.j.,

durant un minimum de 4

semaines, dont 2 semaines au

moins après la disparition des

symptômes.

Au cours d’un essai non

comparatif, sans insu, un petit

nombre de patients ont été

traités à raison de 6 à 12

mg/kg/jour.

Méningite cryptococcique

De 200 à 400 mg, 1 f.p.j.

Même si on ne connaît pas la

durée exacte du traitement de

la méningite cryptococcique,

on recommande un traitement

initial d’au moins 10

semaines.

De 6 à 12 mg/kg, 1 f.p.j. On

recommande un traitement

initial qui doit se prolonger

durant 10 à 12 semaines après

qu’on aura obtenu un résultat

négatif à la culture du liquide

céphalorachidien.

Prévention

récurrences

méningite

cryptococcique

chez

les sidatiques

200 mg, 1 f.p.j.

6 mg/kg, 1 f.p.j.

Chez le nouveau-né prématuré

L'administration de fluconazole chez des nouveau-nés se limite aux études de pharmacocinétique

qui ont été menées chez des prématurés (voir

PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Compte tenu de

la demi-vie prolongée de l'antifongique que l'on a observée chez ces prématurés (durée de la

gestation de 26 à 29 semaines), on recommande d'administrer aux nouveau-nés prématurés âgés

de 2 semaines ou moins la même dose (en mg/kg) que celle indiquée pour les enfants plus âgés,

mais à intervalles de 72 heures. Après l'âge de 2 semaines, on peut passer à un intervalle de 24

heures.

Chez le nouveau-né

On ne dispose d'aucun renseignement sur la pharmacocinétique de fluconazole chez les nouveau-

nés à terme.

Prophylaxie chez l'adulte

Pour prévenir la candidose chez les receveurs d'une greffe de moelle osseuse, la dose quotidienne

recommandée pour le fluconazole est de 400 mg, une fois par jour. Dans le cas des patients chez

qui on prévoit une granulopénie sévère (moins de 500 granulocytes neutrophiles/mm

), on

devrait amorcer le traitement prophylactique par le fluconazole plusieurs jours avant le début

prévu de la neutropénie et le poursuivre durant 7 jours après que la numération des granulocytes

neutrophiles aura atteint plus de 1000 cellules/mm

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection doivent être administrés par perfusion

intraveineuse continue à un débit maximal d'environ 200 mg à l’heure (voir MODE D’EMPLOI

sous RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

Chez les personnes en dysfonction rénale

Chez l'adulte

Le fluconazole est éliminé principalement par la voie rénale, sous forme inchangée. Chez les

malades en dysfonction rénale, on peut administrer une dose d'attaque variant entre 50 et 400 mg

(chez l’enfant, voir ci-après). Après cette dose initiale, la dose quotidienne (d’après l'indication)

doit être administrée conformément au tableau suivant:

Dose quotidienne

Clairance de la créatinine

(mL/min)

>50

21 – 50 (sans dialyse)

11 – 20 (sans dialyse)

Hémodialyse

Clairance de la créatinine

(mL/s)

>0,83

0,35 – 0,83 (sans dialyse)

0,18 – 0,34 (sans dialyse)

Hémodialyse

Dose recommandée (%)

100 après chaque séance

d’hémodialyse

Les patients sous hémodialyse doivent recevoir la totalité de la dose recommandée après chaque

séance d’hémodialyse; la dose doit par contre être réduite en fonction de la clairance de la

créatinine les jours où les patients ne sont pas dialysés.

Dans les cas où l'on ne connaît que la créatininémie, la formule suivante (d’après le sexe, le poids

et l’âge du malade) devrait permettre d'estimer la clairance de la créatinine.

Calcul de la clairance de la créatinine

mL/min

mL/s

Hommes :

Femmes :

poids (en kg) x (140 - âge)

72 x créatininémie (en mg/100 mL)

0,85 x la formule ci-dessus

poids (kg) x (140 - âge)

50 x créatininémie (mcmol/L)

0,85 x la formule ci-dessus

Chez l'enfant

Même si on n'a pas étudié la pharmacocinétique du fluconazole chez les enfants atteints d'une

insuffisance rénale, on recommande en pareil cas de réduire la posologie dans les mêmes

proportions que chez l’adulte. On peut se servir de la formule ci-dessous pour estimer la

clairance de la créatinine chez l'enfant :

longueur ou taille (en cm)

créatininémie (en mg/100 mL)

(Où la constante K est égale à 0,55 chez les enfants âgés de plus de 1 an et à 0,45 chez les

nouveau-nés.)

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Fluconazole

Nom chimique :

(difluoro-2,4 phényl)-2-bis (1H-triazole-1,2,4-yl-1)-1,3 propanol-2.

Formule développée :

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire :

306,3 g/mol

Description :

Le fluconazole est une poudre cristalline blanche, sans contamination

visible.

Solubilité:

Dissout entièrement dans le méthanol, peu soluble dans l'eau.

Point de fusion :

136°C-140°C

6,7 (1% Solution)

pKa:

10,32

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Fluconazole injection SDZ est disponible en solution aqueuse stérile pour perfusion directe.

Chaque mL contient 2 mg de fluconazole, du chlorure de sodium pour l’isotonicité, de l’acide

chlorhydrique pour ajuster le pH et de l’eau pour injection.

Fluconazole injection SDZ 2 mg/mL est disponible en fioles à usage unique de 100 mL, boîtes de

Fluconazole injection est disponible en solution aqueuse stérile pour perfusion directe. Chaque

mL contient 2 mg de fluconazole, du chlorure de sodium pour l’isotonicité, de l’acide

chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH et de l’eau pour injection.

Fluconazole injection 2 mg/mL est disponible en fioles à usage unique de 100 mL, boîtes de 1.

MODE D'EMPLOI

Produits parentéraux

Comme pour tous les médicaments parentéraux, Fluconazole injection SDZ et Fluconazole

injection doivent être inspectés visuellement pour la clarté, les matières particulaires, la

précipitation, la décoloration et les fuites avant l’administration chaque fois que la solution et le

contenant le permettent. Les solutions montrant un aspect trouble, des matières particulaires, une

précipitation, une décoloration ou des fuites ne doivent pas être utilisées.

Considérer le contenu comme non stérile si la bague de métal a été brisée.

Le contenu d'une

fiole ne peut pas être administré en plusieurs doses.

Jeter toute fraction inutilisée une fois que

la bague est brisée.

Relier la fiole de Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection à une perfuseuse et

installer un dispositif de prise d'air à travers le bouchon en caoutchouc.

Le débit de perfusion de

Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection ne doit pas excéder 200 mg à l'heure

Vidanger la solution intraveineuse Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection qui reste

dans la perfuseuse à l'aide d'une solution saline stérile normale. Étant donné que Fluconazole

injection SDZ et Fluconazole injection sont présentés sous forme de solution saline, on doit tenir

compte du débit de perfusion chez les patients devant restreindre leur apport sodique et hydrique.

Incompatibilité

On recommande d'administrer séparément Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole injection

pour perfusion intraveineuse.

Compatibilité

Compatibilité avec les dispositifs d'administration.

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection pour perfusion intraveineuse sont

compatibles avec (et non pas sensibles à l’absorption) l’adaptateur Luer Lock CONTINU-FLO

SOLUTION SET (Baxter) pour deux sites d’injection ainsi qu’avec des éléments connexes

comme les ensembles construits d’un tube de distribution (PVC) Luer Lock (oxyde de phénylène

modifié), les chambres compte-gouttes (polypropylène) de diversion (latex) et les perforateurs

(polypropylène).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de la lumière. Protéger du gel.

ÉTUDES SUR LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Contraceptifs oraux :

On a donné une seule dose de contraceptifs oraux avant et après

l’administration par voie orale de 50 mg de fluconazole 1 fois par jour pendant 10 jours à 10

femmes en bonne santé. On n’a pas relevé de variation significative de l’ASC de

l’éthinyloestradiol ou du lévonorgestrel après l’administration de 50 mg de fluconazole.

L’augmentation moyenne de l’ASC a été de 6 % pour l’éthinyloestradiol (min.-max. : -47 % à

108 %) et de 17 % pour le lévonorgestrel (min.-max. : -33 % à 141 %) (voir PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses).

Dans une deuxième étude, durant 2 périodes de 10 jours, 25 femmes en santé ont reçu des doses

quotidiennes de 200 mg de fluconazole ou d'un placebo. Un intervalle de 1 mois séparait les deux

périodes de traitement; toutes les femmes ont reçu le fluconazole durant une période donnée et

un placebo durant l'autre période. L'ordre des périodes d'administration du médicament ou du

placebo était aléatoire. De plus, les femmes ont reçu une dose unique d'un contraceptif oral à

base de lévonorgestrel et d'éthinyloestradiol le dernier jour de chaque période, c'est-à-dire le

jour. Après l'administration de 200 mg de fluconazole, la hausse moyenne de l'ASC du

lévonorgestrel a été de 25 % (min.-max. : -12 % à 82 %), par rapport au placebo, tandis que la

hausse moyenne de la même variable pour l'éthinyloestradiol a été de 38 % (min.-max. : -11 % à

101 %) par rapport au placebo. La différence entre ces augmentations et les résultats enregistrés

avec le placebo s'est révélée significative sur le plan statistique.

Au cours d’une troisième étude, on a évalué l’interaction éventuelle résultant de l’administration

d’une dose de 300 mg de fluconazole, 1 fois par semaine, à 21 femmes en santé prenant un

contraceptif oral à base d'éthinyloestradiol et de noréthindrone. Durant cette étude comparative

avec placebo, à double insu, avec répartition aléatoire et double permutation portant sur trois

cycles de prise des contraceptifs oraux, le fluconazole a occasionné une légère augmentation de

l’ASC moyenne de l'éthinyloestradiol et de la noréthindrone, par rapport au placebo : elle était de

l’ordre de 24 % (IC à 95 % : 18-31 %) et de 13 % (IC à 95 % : 8-18 %), respectivement. Par

rapport au placebo, le fluconazole n’a pas causé de diminution des valeurs individuelles de

l’ASC de l'éthinyloestradiol. Quant aux valeurs individuelles de l’ASC de la noréthindrone, elles

ont diminué très légèrement (de moins de 5 %) chez 3 des 21 sujets à la suite du traitement par le

fluconazole.

Cimétidine :

On a d’abord administré fluconazole en dose orale unique de 100 mg; on l’a

ensuite administré 2 heures après une dose unique de 400 mg de cimétidine chez 6 volontaires

sains de sexe masculin. Après l'administration de la cimétidine, on a noté une baisse significative

de l'ASC et de la C

du fluconazole. L'ASC du fluconazole a subi une baisse moyenne ± l’E.T.

de 13 % ± 11 % (min.-max. : -3,4 % à -31 %) et la C

a diminué de 19 % ± 14 % (min.-max. : -

5 % à -40 %). Toutefois, l'administration intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine pendant

une période de 4 heures (à partir d'une heure avant jusqu'à 3 heures après l'administration d'une

dose orale unique de 200 mg de fluconazole) n'a pas affecté la biodisponibilité ni la

pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Antiacide :

L'administration de Maalox

(20 mL) à 14 volontaires sains de sexe masculin,

immédiatement avant une dose unique de 100 mg de fluconazole, n'a pas eu d'effet sur

l'absorption ni sur l'élimination de ce dernier.

Hydrochlorothiazide :

L'administration concomitante de fluconazole (dose orale de 100 mg) et

d'hydrochlorothiazide (50 mg), durant 10 jours, à 13 volontaires sains a entraîné une hausse

significative de l'ASC et de la C

du fluconazole, comparée à l'administration de fluconazole

seul. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

du fluconazole ont été de 45 % ± 31

% (min.-max. : 19 % à 114 %) et de 43 % ± 31 % (min.-max. : 19 % à 122 %) respectivement.

Ces changements sont attribués à une baisse moyenne ± l'E.T. de la clairance rénale de 30 % ± 12

% (min.-max. : -10 % à -50 %) (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Rifampine :

On a administré une dose quotidienne de 600 mg de rifampine à 8 volontaires sains

de sexe masculin durant 15 jours, puis on leur a donné une dose unique de 200 mg de

fluconazole. On a alors observé une baisse significative de l'ASC du fluconazole et une hausse

significative de sa clairance orale apparente. La baisse moyenne ± l'E.T. de l'ASC du fluconazole

a été de 23 % ± 9 % (min.-max. : -13 % à -42 %). Sa clairance orale apparente a augmenté de 32

% ± 17 % (min.-max. : 16 % à 72 %). La demi-vie du fluconazole a subi une baisse, passant de

33,4 ± 4,4 heures à 26,8 ± 3,9 heures (voir PRÉCAUTIONS - Interactions médicamenteuses).

Warfarine :

Comparé à l'administration de la warfarine seule, il y a eu une hausse significative

du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps)

après l'administration d'une dose unique de warfarine (15 mg) à 13 volontaires sains de sexe

masculin lors d’un essai clinique, après qu'ils eurent reçu du fluconazole, à raison d’une dose

orale quotidienne de 200 mg, durant 14 jours. On a noté une augmentation moyenne ± l'E.T. du

temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) de 7

% ± 4 % (min.-max. : -2 % à 13 %). La moyenne est calculée selon les résultats obtenus chez

12 sujets, 1 des 13 volontaires ayant vu son temps de prothrombine doubler.

Phénytoïne :

On a déterminé l'ASC de la phénytoïne après 4 jours d'administration de ce

médicament (une dose orale quotidienne de 200 mg durant 3 jours, puis une dose intraveineuse

unique de 250 mg), avec ou sans administration concomitante de fluconazole (une dose orale

quotidienne de 200 mg durant 16 jours), chez 10 volontaires sains de sexe masculin. Il s'est

produit une hausse significative moyenne ± l'E.T. de l'ASC de la phénytoïne de 88 % ± 68 %

(min.-max. : 16 % à 247 %). À cause de l'élimination intrinsèquement non linéaire de la

phénytoïne, on ne connaît pas l’importance de cette interaction en termes absolus (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Cyclosporine :

On a déterminé l'ASC et la C

de la cyclosporine avant et après l'administration

quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 8 receveurs d'une greffe de rein qui

étaient traités par la cyclosporine depuis au moins 6 mois et recevaient une dose stable de ce

médicament depuis au moins 6 semaines. Après l'administration du fluconazole, il s'est produit

une hausse significative de l'ASC, de la C

et de la C

(concentration sur une période de 24

heures) de la cyclosporine, de même qu'une baisse significative de sa clairance orale apparente.

La hausse moyenne ± l'E.T. de l'ASC a été de 92 % ± 43 % (min.-max. : 18 % à 147 %). La

hausse de la C

a été de 60 % ± 48 % (min.-max. : -5 % à 133 %), et celle de la C

, de 157 %

± 96 % (min.-max. : 33 % à 360 %). La baisse de la clairance orale apparente a été de 45 % ± 15

% (min.-max. : -15 % à -60 %) (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Zidovudine :

Les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont été déterminées à deux

occasions (avant et après l'administration d'une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole

durant 15 jours) chez 13 volontaires atteints du sida ou du para-sida (ARC), recevant une dose

stable de zidovudine depuis au moins 2 semaines. Après l'administration du fluconazole, l'ASC

de la zidovudine a subi une hausse significative moyenne ± l'E.T. de 20 % ± 32 % (min.-max. : -

27 % à 104 %). Le rapport entre le métabolite (GZDV) et la substance mère a connu une baisse

significative, passant de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2 après l'administration de fluconazole (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Théophylline :

On a déterminé la pharmacocinétique de la théophylline à partir de

l'administration d'une dose intraveineuse unique d'aminophylline (6 mg/kg) avant et après

l'administration d'une dose orale quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 16

volontaires sains de sexe masculin. On a observé une hausse significative de l'ASC, de la C

de la demi-vie de la théophylline, accompagnée d'une baisse de la clairance. L'ASC moyenne ±

l'E.T. a subi une hausse de 21 % ± 16 % (min.-max. : -5 % à 48 %). La hausse de la C

a été de

l'ordre de 13 % ± 17 % (min.-max. : -13 % à 40 %). La clairance de la théophylline a diminué de

16 % ± 11 % (min.-max. : -32 % à 5 %). La demi-vie de la théophylline est passée de 6,6 ± 1,7

heures à 7,9 ±1,5 heures (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Hypoglycémiants oraux :

Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de trois

sulfamides hypoglycémiants oraux, le tolbutamide, le glipizide et le glyburide, ont été évalués

dans trois études comparatives avec placebo menées chez des volontaires sains. Tous les sujets

ont reçu le sulfamide seul en dose unique, puis ils ont reçu une autre dose après l'administration

de fluconazole, à raison de 100 mg par jour durant 7 jours. Dans ces trois études, 22 des 46 sujets

ayant reçu fluconazole (47,8 %), et 9 des 22 sujets ayant reçu un placebo (40,1 %) ont souffert de

symptômes d'hypoglycémie (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Glipizide :

L'ASC et la C

du glipizide (dose unique de 2,5 mg) ont augmenté de façon

significative après l'administration du fluconazole à 13 volontaires sains de sexe

masculin. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

ont été de 49 % ± 13 %

(min.-max. : 27 % à 73 %) et de 19 % ± 23 % (min.-max. : -11 % à 79 %) respectivement

(voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Glyburide :

L'ASC et la C

du glyburide (dose unique de 5 mg) ont augmenté de façon

significative après l'administration du fluconazole à 20 volontaires sains de sexe

masculin. Les hausses moyennes ± l'E.T. de l'ASC et de la C

ont été de 44 % ± 29 %

(min.-max. : -13 % à 115 %) et de 19 % ± 19 % (min.-max. :-23 % à 62 %)

respectivement. On a dû administrer du glucose par voie orale à 5 sujets ayant reçu du

glyburide après 7 jours d'administration de fluconazole (voir PRÉCAUTIONS –

Interactions médicamenteuses).

Tolbutamide :

Chez 13 volontaires sains de sexe masculin, il s'est produit une hausse

significative de l'ASC et de la C

du tolbutamide (dose unique de 500 mg) à la suite de

l'administration du fluconazole. La hausse moyenne ± l'E.T. de l'ASC du tolbutamide a

été de 26 % ± 9 % (min.-max. : 12 % à 39 %) et celle de la C

a été de 11 % ± 9 %

(min.-

– Interactions médicamenteuses).

Rifabutine :

On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine

administrés conjointement, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de la

rifabutine (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Tacrolimus :

On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et le tacrolimus

administrés conjointement, entraînant une augmentation de la concentration plasmatique du

tacrolimus (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Midazolam :

On a étudié l’effet du fluconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

du midazolam au cours d’un essai croisé avec répartition aléatoire réunissant 12 volontaires. Le

jour 1, les sujets prenaient un placebo ou 400 mg de fluconazole; du jour 2 au jour 6, ils en

recevaient 200 mg par jour, En outre, les sujets ont reçu du midazolam à la dose de 7,5 mg par

voie orale le jour 1, de 0,05 mg/kg par voie IV le jour 4, puis de 7,5 mg par voie orale le jour 6.

Le fluconazole a réduit de 51 % la clairance du midazolam administré par voie IV. Le jour 1, le

fluconazole a provoqué des hausses de l’ASC et de la C

du midazolam de 259 % et de 150 %,

respectivement. Le jour 6, les mêmes paramètres avaient augmenté de 259 % et de 74 %.

L’administration orale du midazolam s’est traduite par une augmentation significative de ses

effets psychomoteurs, mais l’administration IV n’a pas entraîné de changement notable sur ce

plan. Au cours d’une étude comparative avec double placebo, répartition aléatoire et permutation

des sujets réalisée en trois phases, on a déterminé l’effet de la voie d’administration du

fluconazole sur l’interaction entre le fluconazole et le midazolam. Selon la phase, les sujets ont

reçu 400 mg de fluconazole par voie orale et une solution physiologique par voie IV; un placebo

par voie orale et 400 mg de fluconazole par voie IV; un placebo par voie orale et une solution

physiologique par voie IV. À la suite de l’administration du fluconazole/placebo, les sujets

recevaient 7,5 mg de midazolam par voie orale. L’ASC et la C

du midazolam étaient

significativement plus élevées après l’administration orale qu’après l’administration IV du

fluconazole. Le fluconazole administré par voie orale a provoqué des hausses respectives de

272 % et de 129 % de l’ASC et de la C

du midazolam. Administré par voie IV, il a entraîné

des élévations de 244 % et de 79% des mêmes paramètres. Les administrations orale et IV du

fluconazole ont toutes deux accru les effets (pharmacodynamie) du midazolam (voir

PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Azithromycine :

On a réalisé une étude ouverte avec triple permutation et répartition aléatoire

auprès de 18 sujets sains, afin d’évaluer l’effet d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine

administrée par voie orale sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole

administrée par voie orale, ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de

l’azithromycine. On n’a noté aucune interaction importante d’ordre pharmacocinétique entre les

deux agents (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

Voriconazole (inhibiteurs de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4) :

L’administration orale conjointe de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour,

puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole (400 mg le jour 1, puis

200 mg toutes les 24 heures pendant 4 jours) à 8 hommes en bonne santé (métaboliseurs rapides

de la CYP2C19) a amené une augmentation moyenne de la C

et de l’ASC

du voriconazole de

57 % (IC à 90 % : 20 %, 107 %) et de 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %), respectivement. Au cours

d’un suivi d’étude clinique réunissant 8 sujets en bonne santé, le fait de réduire la dose ou la

fréquence d’administration du voriconazole et du fluconazole n’a ni éliminé ni atténué cet effet.

C’est pourquoi il est déconseillé d’administrer le voriconazole et le fluconazole en concomitance,

à quelque dose que ce soit (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

MICROBIOLOGIE

Le fluconazole est un antifongique polaire à deux cycles triazole qui exerce un effet fongistatique

in vitro

contre diverses espèces de champignons, y compris les levures, et

in vivo

contre une

vaste gamme de mycoses profondes et superficielles.

Comme les autres antifongiques azolés, le fluconazole semble plus efficace

in vivo

in vitro

contre la plupart des champignons. Qu'il ait été administré par la voie orale ou intraveineuse, le

fluconazole s'est montré efficace contre diverses mycoses provoquées chez l'animal de

laboratoire. Il s'est montré efficace contre les mycoses opportunistes causées entre autres par le

genre

Candida

, y compris la candidose profonde, ainsi que chez des animaux immunodéprimés;

Cryptococcus neoformans

, y compris les atteintes intracrâniennes; par le genre

Aspergillus

compris les infections profondes chez des animaux immunodéprimés; et par les genres

Microsporum

Trichophyton

. Le fluconazole s'est également révélé efficace contre les mycoses

endémiques provoquées chez l'animal de laboratoire, y compris les infections causées par

Blastomyces dermatitidis

, par

Coccidioides immitis

, y compris les infections intracrâniennes, et

Histoplasma capsulatum

, tant chez l'animal sain que chez l'animal immunodéprimé.

Études in vitro

Étant donné que les CMI (concentrations minimales inhibitrices) peuvent varier

considérablement en fonction de la technique et du milieu de culture employés, la

pertinence clinique des résultats obtenus in vitro avec les dérivés azolés n'est pas établie.

Cependant, dans un milieu de culture bien défini, la moyenne géométrique de la CMI du

fluconazole à l'égard de la plupart des espèces du genre

Candida

se situe entre 0,5 et

1,5 mcg/mL. Le fluconazole semble moins efficace contre les dermatophytes et d'autres

champignons mycéliens; chez l'animal de laboratoire toutefois, c'est-à-dire

in vivo

, il s'est révélé

efficace contre ces microorganismes. (Voir

le tableau II.)

Tableau II – CMI* moyenne (mcg/mL) et étendue de la CMI du fluconazole pour divers

champignons pathogènes cultivés sur un milieu de culture connu**.

Souches

Nombre d’isolats

CMI du fluconazole

Gamme de la CMI

Candida albicans

0,39

0,1-1,56

Candida glabrata

1,56-3,12

Candida guilliermondii

0,62

0,39-0,78

Candida krusei

>25

>25

Candida parapsilosis

0,39-3,1

Candida pseudotropicalis

0,19

0,04-0,39

Candida tropicalis

1,42

0,19-3,12

Cryptococcus neoformans

1,25

0,39-6,25

Rhodotorula glutinis

Microsporum canis

6,25-12,5

Microsporum gypseum

Trichophyton mentagrophytes

>100

25->100

Trichophyton rubrum

12,5-100

Trichophyton soudanense

100->100

Trichophyton tonsurans

12,5-100

Trichophyton verrucosum

37,5

12,5-50

Aspergillus flavus

>100

>100

Aspergillus fumigatus

>100

>100

Aspergillus niger

>100

>100

Aspergillus terreus

>100

>100

À partir de trois souches, on a calculé la moyenne géométrique des données obtenues.

** Il s’agit d’un milieu de culture MEM Eagle renfermant des sels Earle, une base carbonée pour levures et du

tampon phosphate, à pH de 7,5, avec ou sans gélose.

Études in vivo

Candidose profonde chez des animaux sains

Au cours d'une étude chez des souris et des rats, on a provoqué une candidose aiguë à

Candida

albicans

. Les animaux non traités sont morts en l'espace de 2 jours. L'administration orale de

fluconazole, 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'infection, a donné après 2 jours une DE

0,08 mg/kg chez la souris et de 0,22 mg/kg chez le rat. Le fluconazole s'est révélé de 20 à 100

fois plus puissant que le kétoconazole pour traiter les candidoses aiguës. La DE

du fluconazole

par voie intraveineuse chez la souris a été de 0,06 mg/kg après 2 jours, ce qui est comparable à

celle de l'amphotéricine B (0,07 mg/kg). Cependant, après 5 jours, le fluconazole n'était plus

aussi efficace que l'amphotéricine B.

Au cours d'une autre étude où l'infection était moins aiguë, les souris non traitées sont mortes en

l'espace de 7 à 25 jours. Après l'administration d'une dose orale quotidienne pendant 10 jours, la

évaluée 20 jours après l'infection était de 0,6 mg/kg pour le fluconazole et >10 mg/kg pour

le kétoconazole. Quand le traitement a été prolongé à 30 jours, 90 % des souris qui recevaient

2 mg/kg de fluconazole étaient toujours en vie 90 jours après l'infection, comparativement à

50 % seulement de celles qui avaient reçu 100 mg/kg de kétoconazole.

Candidose profonde chez des souris immunodéprimées

Les souris rendues neutropéniques par l'administration de cyclophosphamide sont environ 10 fois

plus sensibles à la candidose aiguë que les animaux immunocompétents. En effet, les souris

immunodéprimées non traitées sont mortes en l'espace de 24 heures. L'administration orale de

fluconazole, 1 heure, 4 heures et 24 heures après l'infection, a donné une DE

chez ces animaux,

qui se chiffrait, 2 jours et 5 jours plus tard, à 0,39 mg/kg et 0,88 mg/kg respectivement. Dans le

cas du kétoconazole, les mêmes paramètres se chiffraient à 41,0 mg/kg et à > 50 mg/kg

respectivement.

Les souris traitées avec une dose quotidienne de dexaméthasone sont deux fois plus sensibles à

une infection subaiguë que les animaux normaux. Dans ce cas, les souris témoins sont mortes en

l'espace de 10 jours. Par contre, l'administration du fluconazole par voie orale pendant 10 jours a

donné une DE

de 0,09 mg/kg, 9 jours après l'infection et de 3,5 mg/kg, 15 jours après

l'infection. Dans le cas du kétoconazole, les mêmes paramètres se sont chiffrés à 17 mg/kg et à

>50 mg/kg respectivement. On constate donc que le fluconazole demeure environ 50 fois plus

puissant que le kétoconazole pour traiter la candidose profonde ou disséminée chez les animaux

immunodéprimés.

Comparativement à des souris immunocompétentes, les souris immunodéprimées par suite de

l'administration de cortisone et de méchloréthamine (moutarde azotée) sont sensibles à des

inoculums beaucoup plus faibles de

C. albicans

. On a administré du fluconazole (à faibles doses

: 0,1, 0,2, 0,4 ou 0,6 mg/kg par voie orale) ou du kétoconazole (6,2, 12,5 ou 25 mg/kg, par voie

orale), 2 fois par jour, en amorçant le traitement une heure après l'inoculation pour le poursuivre

pendant 2 à 9 jours. Ces deux médicaments ont été administrés seuls ou associés à de

l'amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale) 1 fois par jour, pendant 7 jours, à compter

de 48 heures après l'infection. Les animaux non traités ont eu un taux de survie moyen (t.s.m.) de

5,2 jours. Le fluconazole administré seul a prolongé la survie proportionnellement à la dose, pour

les doses allant jusqu'à 0,4 mg/kg par voie orale, de même que le kétoconazole, pour les doses

variant entre 6,2 et 25 mg/kg par voie orale. Seulement trois des animaux ayant reçu de

l'amphotéricine B sont morts au cours de l'étude d'une durée de 30 jours. L'association de

fluconazole (0,4 ou 0,6 mg/kg) par voie orale ou de kétoconazole (12,5 ou 25 mg/kg, par voie

orale) à de l'amphotéricine B pendant 2 à 9 jours a augmenté davantage la survie, de telle sorte

que deux animaux seulement sur les 160 étudiés sont morts au cours de l'essai d'une durée de 30

jours.

Cryptococcose chez des souris saines

L'inoculation intraveineuse de levures de

Cryptococcus neoformans

entraîne la mort des souris

non traitées en l'espace de 14 jours. Un traitement par voie orale à raison de 5 mg/kg de

fluconazole a augmenté considérablement (environ 20 fois) le taux de survie des souris ainsi

traitées comparativement à celles qui ont reçu 50 mg/kg de kétoconazole. Les souris ayant reçu

50 mg/kg de fluconazole ont eu un taux de survie similaire à celui des souris ayant reçu 3 mg/kg

d'amphotéricine B par voie intrapéritonéale. À la suite d'une inoculation intracrânienne de levures

cryptococciques, l'amphotéricine B (3 mg/kg,IP) a permis un taux de survie quelque peu

supérieur à celui obtenu avec le fluconazole (5 mg/kg par voie orale); cependant, le nombre de

cryptocoques présents dans le cerveau, les poumons et la rate était similaire pour les deux

médicaments. Le kétoconazole administré à raison de 50 mg/kg par voie orale s'est révélé moins

efficace.

Lors d'une étude où l'on a provoqué une cryptococcose pulmonaire chronique par instillation

intranasale de 2 x 10

levures, le fluconazole (10 à 50 mg/kg par voie orale) a entraîné une

réduction proportionnelle à la dose entre 10

et 10

environ du nombre de cellules

cryptococciques par gramme de tissu pulmonaire, comparativement au degré de colonisation

pulmonaire chez les animaux témoins. À cet égard, le fluconazole administré par voie orale à

raison de 50 mg/kg s'est révélé beaucoup plus efficace que le kétoconazole (50 mg/kg par voie

orale) et aussi efficace que l'amphotéricine B (1 mg/kg IP).

L'inoculation intracrânienne de souches de

C. neoformans

provoque une infection lentement

évolutive chez des souris immunocompétentes. On a amorcé un traitement au fluconazole seul

(1,25, 2,5, 5 ou 10 mg/kg, par voie orale), à raison d'une dose le jour de l'infection et de 2 doses

par jour pendant 9 jours, ou en association avec de l'amphotéricine B (0,125, 0,175, 0,25, 0,5 ou

1 mg/kg par voie intrapéritonéale), une fois par jour dès le jour de l'inoculation. On a évalué

l'efficacité d'après le nombre de cellules vivantes de

C. neoformans

par gramme de tissu cérébral,

24 heures après la fin du traitement. Le fluconazole (doses de 1,25 à 10 mg/kg) et l'amphotéricine

B (doses de 0,175 à 1 mg/kg) administrés seuls ont entraîné une baisse proportionnelle à la dose

du nombre de cellules vivantes de

C. neoformans

dans le cerveau, comparativement aux animaux

témoins. Administrés seuls ou en association, ces médicaments n'ont pas réussi à éliminer

complètement les cryptocoques du cerveau. On n'a observé aucun signe d'interaction positive ou

négative entre les deux médicaments.

Aspergillose disséminée chez des souris saines

On a administré du fluconazole (50 mg/kg par voie orale, 2 fois par jour) ou du kétoconazole (50

mg/kg par voie orale, 2 fois par jour) seuls ou en association avec de l'amphotéricine B (2 mg/kg,

par voie intrapéritonéale), une fois par jour, en commençant une heure après l'inoculation.

Comparativement aux animaux ayant reçu un dérivé azolé et aux témoins, les animaux traités par

l'amphotéricine B ont survécu plus longtemps. Le fluconazole seul a également permis de

prolonger la survie comparativement au kétoconazole seul et aux témoins. Le fluconazole

administré pendant 9 jours et le kétoconazole administré pendant 2 ou 9 jours (tous les deux à

une dose de 50 mg/kg par voie orale) en association avec l'amphotéricine B ont réduit la survie

comparativement aux animaux traités à l'amphotéricine B seule.

Aspergillose disséminée chez des souris en immunosuppression

Des souris en immunosuppression sévère après administration de cortisone et de

méchloréthamine ont reçu une inoculation d'

Aspergillus fumigatus

. Elles sont mortes en l'espace

de 6 jours. L'administration de 50 mg/kg de fluconazole ou de kétoconazole par voie orale, 2 fois

par jour, pendant 2 à 9 jours, n'a pas augmenté le taux de survie par rapport aux animaux

témoins. L'administration d'amphotéricine B (1 mg/kg par voie intrapéritonéale) pendant 7 jours,

amorcée deux jours après l'inoculation, a augmenté considérablement le taux de survie par

rapport à celui des animaux témoins et des animaux traités avec un dérivé azolé. Chez les

animaux qui ont reçu un des dérivés azolés associé à l'amphotéricine B, le taux de survie a été

inférieur à celui des animaux traités à l'amphotéricine B seule.

Apparition d'une résistance et la résistance croisée au fluconazole

L'apparition d'une résistance au fluconazole et les effets à long terme de cet antifongique sur la

flore normale n'ont pas encore été l'objet d'études systématiques.

On a observé un effet fongistatique important du fluconazole contre des souches de

Candida

albicans

résistantes au kétoconazole chez des lapins en neutropénie; toutefois, les doses

nécessaires étaient de l'ordre de 80 mg/kg. Dans une autre étude cependant, une souche de

Candida albicans

isolée chez un patient souffrant d'une récidive de candidose cutanéomuqueuse

chronique au cours d'un traitement au kétoconazole, a fait montre non seulement d'une résistance

croisée à tous les antifongiques azolés

in vitro

, mais également

in vivo

chez des animaux de

laboratoire.

Une forte résistance aux dérivés azolés semble entraîner une résistance croisée

in vivo

contre tous

les dérivés imidazolés et triazolés.

Cependant, à l'heure actuelle, les répercussions cliniques de toutes ces données n'ont pas encore

été établies avec précision.

PHARMACOLOGIE

Le fluconazole est un antifongique polaire à deux cycles triazole. Des études ont démontré que le

fluconazole inhibe de façon très sélective les réactions sous la médiation du cytochrome P-450

fongique; cependant, son effet est beaucoup moindre sur les réactions liées au cytochrome P-450

mammalien, y compris la biosynthèse des stéroïdes et la biotransformation des médicaments. Un

bon nombre des avantages cliniques de fluconazole résultent de ses propriétés

pharmacocinétiques uniques.

Chez l’humain d’âge adulte

Le taux d'absorption

La voie d'administration, intraveineuse ou orale, n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques

du fluconazole; le pH gastrique ne semble pas avoir d'effet non plus. Chez des volontaires sains,

on a constaté que la biodisponibilité du fluconazole administré par la voie orale équivaut à 90 %

de celle qui suit l'administration intraveineuse. La majeure partie du médicament administré

passe dans la circulation sanguine. Par conséquent, il ne semble y avoir aucun signe de

biotransformation du médicament lors du premier passage. En outre, il n'est pas nécessaire de

modifier la posologie quand on passe de la voie orale à la voie intraveineuse et vice versa.

Chez des volontaires sains à jeun, le médicament administré par la voie orale atteint rapidement

sa concentration plasmatique maximale (C

), en général, 1 à 2 heures après la prise; la demi-vie

d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures (entre 20 et 50 heures) après

l'administration orale. Grâce à sa longue demi-vie d'élimination plasmatique, on peut administrer

une seule dose par jour de fluconazole

pour traiter les mycoses.

Chez des volontaires sains à jeun, l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de

fluconazole

a donné une C

moyenne de 6,72 mcg/mL (de 4,12 à 8,08 mc/mL); après des doses

orales uniques de 50 à 400 mg, la concentration plasmatique du fluconazole et l'ASC (aire sous la

courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) sont proportionnelles à la dose.

Chez des volontaires sains, on a évalué la biodisponibilité de fluconazole

après administration

orale, soit une seule capsule de 50 mg; on a constaté que la C

et l'ASC n'étaient pas affectées

par la prise d'aliments, mais que le T

par contre doublait.

Administré à raison de 50 à 400 mg, une fois par jour, par la voie orale, le fluconazole atteint

l'état d'équilibre 5 à 10 jours après le début du traitement. L'administration d'une dose d'attaque le

premier jour du traitement équivalant à 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d’atteindre

une concentration plasmatique près de l'état d'équilibre dès le deuxième jour.

La pharmacocinétique chez l’enfant

On a observé les paramètres pharmacocinétiques suivants chez l’enfant (moyenne avec c.v. en

%) :

Données pharmacocinétiques chez l’enfant

Âge des

enfants

Dose(s)

(mg/kg)

Taux

d’élimination

(mL/min/kg)

Demi-vie (en h)

C

max

(en

mcg/mL)

V

d

* (en L/kg)

9 mois - 13

Unique – orale

2 mg/kg

0,40 (38%)

n = 14

2,9 (22%)

n = 16

9 mois – 13

Unique – orale

8 mg/kg

0,51 (60%)

n = 15

19,5

9,8 (20%)

n = 15

5 – 15 ans

Multiples IV

2 mg/kg

0,49 (40%)

n = 4

17,4

5,5 (25%)

n = 5

0,722 (36%)

n = 4

5 – 15 ans

Multiples IV

4 mg/kg

0,59 (64%)

n = 5

15,2

11,4 (44%)

n = 6

0,729 (33%)

n = 5

5 – 15 ans

Multiples IV

8 mg/kg

0,66 (31%)

n = 7

17,6

14,1 (22%)

n = 8

1,069 (37%)

n = 7

* Il s’agit du volume apparent de distribution

Le taux d’élimination ajusté en fonction du poids n’a pas varié avec l’âge selon ces études. Chez

l’adulte, on a rapporté un taux d’élimination moyen de 0,23 mL/min/kg (17%).

Chez des prématurés (gestation de 26 à 29 semaines), le taux moyen d'élimination (c.v. en %)

moins de 36 heures après la naissance se chiffrait à 0,180 mL/min/kg (avec un c.v. de 35 %,

n=7); il a augmenté graduellement jusqu'à une moyenne de 0,218 mL/min/kg (31 %, n = 9)

6 jours plus tard et à 0,333 mL/min/kg (56 %, n = 4) , 12 jours plus tard. De même, la demi-vie

était de 73,6 heures; elle a diminué progressivement pour atteindre 53,2 heures en moyenne,

6 jours plus tard et 46,6 heures, 12 jours plus tard.

Le tableau ci-dessous indique les doses généralement équivalentes entre l'enfant et l'adulte :

Enfants

Adultes

3 mg/kg

100 mg

6 mg/kg

200 mg

12 mg/kg*

400 mg

* Chez certains enfants plus âgés, le taux d’élimination peut être similaire à celui de l’adulte. On

déconseille d’administrer des doses de plus de 600 mg/jour.

Pharmacocinétique chez les femmes qui allaitent

Dans une étude de pharmacocinétique menée auprès de 10 femmes qui allaitaient et qui avaient

temporairement ou définitivement cessé l’allaitement, on a mesuré les concentrations de

fluconazole dans le plasma et le lait maternels au cours des 48 heures suivant l’administration

d’une dose unique de 150 mg de fluconazole. Le fluconazole a été décelé dans le lait maternel à

une concentration moyenne correspondant à environ 98 % de celle mesurée dans le plasma

maternel. La concentration maximale moyenne de fluconazole dans le lait maternel était de 2,61

mg/L; elle était atteinte 5,2 heures après la prise du médicament. Cette concentration était

similaire à celle observée dans le plasma maternel (2,61 mg/L 2,6 heures après la prise du

médicament) et la demi-vie d’élimination du lait maternel était similaire à la demi-vie

d’élimination plasmatique, soit 30 heures.

Distribution

Le volume apparent de distribution du fluconazole se rapproche de celui de l'eau corporelle

totale. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (11 à 12 %) et il est constant en

ce qui concerne la gamme des concentrations qui ont été évaluées (0,1 mg/L à 10 mg/L). Ce taux

n'a pas d'importance sur le plan clinique. Après l'administration d'une ou de plusieurs doses, par

la voie orale, pendant une période allant jusqu'à 14 jours, le fluconazole a diffusé dans tous les

tissus et les liquides de l'organisme qui ont été analysés. (Voir le tableau III.) Chez des

volontaires sains, la concentration du fluconazole dans la salive s'est révélée équivalente ou

légèrement supérieure à sa concentration plasmatique peu importent la dose, la voie

d'administration et la durée du traitement. Chez des malades souffrant de dilatation des bronches,

la concentration du fluconazole dans les expectorations, enregistrée 4 heures et 24 heures après

l'administration d'une dose orale unique de 150 mg, était équivalente à la concentration

plasmatique. Chez des malades atteints d'une méningite fongique, la concentration du

fluconazole dans le liquide céphalorachidien équivalait à 80 % environ de sa concentration

plasmatique. D'après la concentration du fluconazole dans le sang complet, on peut conclure que

le médicament pénètre facilement dans les érythrocytes où il maintient une concentration

équivalente à sa concentration plasmatique.

Tableau III

Tissu ou liquide

Rapport des concentrations de fluconazole

(concentration tissulaire ou liquidienne du

fluconazole/concentration plasmatique*)

Liquide céphalorachidien

0,5 à 0,9

Salive

Expectorations

Liquide de vésicule

Urine

Peau Saine

Ongles

Peau vésiculeuse

* Par rapport aux teneurs plasmatique concomitantes chez des sujets dont la fonction rénale est normale.

L’inflammation méningée n’altère pas l’absorption

Métabolisme et excrétion

Le fluconazole est éliminé principalement par les reins et environ 80 % de la dose administrée est

excrétée dans l'urine sous forme inchangée. À la suite de l'administration de fluconazole marqué,

plus de 90 % du traceur radioactif est excrété dans l'urine. À peu près 11 % de la radioactivité de

l'urine est attribuable aux métabolites. En outre, 2 % de la substance radioactive est excrétée dans

les fèces.

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole ne semblent pas affectées par l’âge;

cependant, toute baisse de la fonction rénale les altère de façon marquée. Il y a une relation

inversement proportionnelle entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine. Il peut

être nécessaire de réduire la dose de fluconazole

chez les personnes en insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une séance d'hémodialyse de 3 heures réduit la

concentration plasmatique du fluconazole d'environ 50 %.

Allongement de l’intervalle QT

Le fluconazole entraîne l’allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canal

potassique à rectification entrante (IRK). L’allongement de l’intervalle QT entraîné par d’autres

produits médicinaux (tels que l’amiodarone) pourrait être amplifié par l’inhibition de

l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) (voir CONTRE-INDICATIONS et

PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT et Interactions médicamenteuses –

Amiodarone et Médicaments entraînant l’allongement de l’intervalle QTc).

Pharmacodynamie

On a évalué les effets du fluconazole sur le métabolisme des glucides, des lipides et des

hormones surrénaliennes et sexuelles. Le fluconazole ne semble avoir aucun effet d'importance

clinique sur le métabolisme des glucides ou des lipides chez l'humain. Chez des volontaires

sains, l'administration de fluconazole

(à des doses variant entre 200 et 400 mg, une fois par jour,

pendant 14 jours au maximum) a altéré faiblement et de façon inconstante les concentrations de

la testostérone et des corticostéroïdes endogènes ainsi que la réponse du cortisol à une

stimulation par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).

Chez l’animal

Le tableau IV indique les principaux paramètres pharmacocinétique du fluconazole chez la

souris, le rat et le chien comparativement à l’humain.

Tableau IV

Paramètres

Souris

Rat

Chien

Humain

Demi-vie d’élimination (en h)

5 (2,6)

15 (13)

20 à 50

Clairance plasmatique (mL/min/kg)

2 (6,2)

0,62 (0,65)

--(0,28)

Clairance rénale (mL/min/kg)

1,4 (5)

0,30 (0,46)

0,27 (0,26)

Excrétion urinaire (% du

70 (68)

63 (72)

80 (75)

médicament sous forme inchangée)

Total excrété dans l’urine

(% de la

dose)

79 (78)

72 (80)

Les chiffres entre parenthèses correspondent à l’administration intraveineuse, les autres à l’administration orale.

Radioactivité totale.

Chez toutes les espèces animales et chez l'humain : (1) les C

ont été similaires une fois

éliminées les différences attribuables à la masse corporelle; (2) le volume de diffusion est

d'environ 0,8 L/kg; (3) le taux de fixation aux protéines plasmatiques se situe entre 11 et 12 %;

(4) la biodisponibilité est supérieure à 80 %.

La concentration plasmatique du fluconazole diminue généralement de façon monophasée selon

une cinétique de premier ordre. Sa demi-vie d'élimination varie de 2 à 5 heures chez la souris;

elle est de 30 heures environ chez l'humain (soit de 20 à 50 heures). Cette demi-vie d'élimination

est plus longue chez l'humain à cause d'une faible clairance plasmatique (0,28 mL/min/kg)

proportionnellement à la filtration glomérulaire normale (1,8 mL/min/kg).

Générale

Les propriétés pharmacologiques générales du fluconazole ont fait l'objet d'études

in vitro

in

vivo

. Ce composé a été bien toléré par des rats après une administration rapide de 2,5 et 5 mg/kg

par voie orale ou intraveineuse. Le comportement normal des animaux n'a pas été tellement

modifié et on n'a observé aucun signe d'altération des diverses fonctions physiologiques, à part

une légère apathie chez certains animaux après l'administration d'une dose de 5 mg/kg par voie

intraveineuse, et une baisse de la consommation d'aliments le premier jour après l'administration

de la dose de 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse.

Chez la souris, le test de la tige tournante, épreuve conçue pour déceler tout effet sédatif ou

myorelaxant, a révélé que le fluconazole, à raison de 5 mg/kg par voie orale, n'avait eu aucun

effet de ce genre une heure après l'administration et avait entraîné une légère baisse de la capacité

d'effort après 3 heures. Le fluconazole n'a pas affecté non plus la durée du sommeil provoqué par

l'alcool chez les souris, mais il a prolongé considérablement la durée du sommeil provoqué par le

pentobarbital. À des doses allant jusqu'à 100 mcM, le fluconazole n'a pas directement stimulé les

muscles intestinaux ni démontré d'effet antimuscarinique ou antihistaminique sur un iléon

prélevé chez le cobaye.

Des chats anesthésiés ont bien toléré des doses de fluconazole allant jusqu'à 5 mg/kg,

administrées par la voie intraveineuse. Le médicament a entraîné des altérations

cardiovasculaires modérées et transitoires, mais l'état des animaux est revenu à la normale moins

de 10 minutes après l'administration. Chez le chat, le fluconazole n'a pas exercé d'effets

sympathomimétiques, cholinergiques ni ganglioplégiques. On a observé de légères modifications

de la réponse cardiovasculaire à la norépinéphrine, à l'isoprotérénol, à l'histamine et à

l'acétylcholine qui n'étaient pas assez prononcées ni assez constantes pour témoigner d'un effet

direct du fluconazole sur les récepteurs sensibles à ces médicaments. En outre, le fluconazole n'a

montré aucun effet antagoniste sur la sérotonine. La fonction somatique est demeurée

essentiellement la même et la respiration n'a pas changé.

Une dose de 5 mg/kg de fluconazole par voie orale n'a pas altéré de façon importante le taux de

sécrétion basale de l'acide gastrique ni la motilité du tube digestif chez le rat. Le médicament n'a

pas eu d'effet important sur la fonction rénale évaluée d'après le taux d'excrétion de liquide et

d'électrolytes chez une rate gavée de solution saline.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Chez l'animal adulte

Le fluconazole s'est montré très peu toxique après l'administration par voie orale d'une dose

unique à des rats et à des souris mâles et femelles. Il n'y a eu aucune mort aux doses inférieures à

1000 mg/kg parmi les deux espèces. Les premiers signes cliniques observés étaient un manque de

coordination et une baisse de l'activité et de la fréquence respiratoire à des doses supérieures à

500 mg/kg chez la souris; à la dose de 500 mg/kg chez le rat, le seul effet observé a été une

baisse de l'activité. À des doses plus fortes, on a noté de l'ataxie, de l'apathie, de l'exophtalmie,

un ptosis, du larmoiement, du ptyalisme, de l'incontinence urinaire, la perte du réflexe de

redressement et de la cyanose. Certains signes se sont manifestés 10 minutes à peine après

l'administration, mais la plupart se sont atténués dès le deuxième jour. Aux doses supérieures à

1000 mg/kg, la mort est survenue moins de 5 heures après la dose, mais à l'occasion, jusqu'à

3 jours plus tard. Certains animaux ont subi des convulsions cloniques avant de mourir. De

même, l'administration d'une dose intraveineuse unique de fluconazole s'est révélée peu toxique.

Aucune mort n'est survenue chez les souris mâles ou femelles à des doses de 200 mg/kg, chez les

rats à des doses de 165 mg/kg ni chez les chiens à des doses de 100 mg/kg. Les signes cliniques

d'une durée de 5 à 7 heures comprenaient de l'ataxie, de l'exophtalmie et une baisse de l'activité et

du rythme respiratoire. Les chiens qui ont reçu une dose unique de 100 mg/kg par voie

intraveineuse n'ont montré que des signes cliniques transitoires (ataxie, réduction des

mouvements spontanés et du rythme respiratoire).

Chez l'animal nouveau-né

On a administré des doses orales uniques de 500 ou 1000 mg/kg de fluconazole ou une dose de

200 mg/kg par voie intrapéritonéale à des ratons mâles et femelles âgés de 5 jours. Les 4/5 des

ratons mâles et femelles ayant reçu la dose de 1000 mg/kg sont morts en l'espace de 1 à 3 jours.

On a observé des signes de toxicité chez les animaux ayant reçu une dose supérieure à

500 mg/kg; parmi ces signes, on a noté une baisse de l'activité et de la fréquence respiratoire, de

l'hypothermie et une baisse du comportement d'allaitement. Lors de l'autopsie, on a constaté une

congestion hépatique ou pulmonaire chez ces animaux.

On a administré une seule dose orale de 300 mg/kg ou une dose intraveineuse de 100 mg/kg de

fluconazole à des chiens Beagle mâles et femelles, âgés de 20 ou 21 jours. Chez les chiens ayant

reçu la dose orale, on a observé une baisse de l'activité et de l'ataxie 20 minutes après

l'administration. Six heures après l'administration, on a décelé une légère hausse de l'azote

uréique sanguin et de la triglycéridémie. L'état des chiens est revenu à la normale 24 heures après

l'administration. Après avoir reçu 100 mg/kg par la voie IV., les chiens sont devenus apathiques

et ataxiques et leur degré d'activité a diminué. Ces signes ont disparu en l'espace de 1 heure

environ. On a observé une légère baisse des critères d'évaluation des érythrocytes durant 2 jours

ainsi qu'une légère hausse de la triglycéridémie 6 heures après l'administration.

Toxicité subaiguë et chronique

Chez l'animal adulte

Des études de toxicité subaiguë et chronique ont été menées après l'administration du

médicament par voies orale et intraveineuse à des souris, à des rats et à des chiens sur des

périodes de 1, 3, 6 et 12 mois. Des études de toxicité d'une durée de 1 mois chez les souris et les

chiens, à une dose variant entre 2,5 et 30 mg/kg, ont mis en évidence un effet toxique sur les

organes cibles qui n'a pas affecté le taux de survie. On a administré ces mêmes doses au cours

des études d'une durée de 6 mois, mais on les a légèrement réduites pour celles de 12 mois.

Chez les 3 espèces, on a constaté que le foie était la principale cible des effets toxiques du

fluconazole. En effet, dans les études de 3 et 6 mois, on a mis en évidence une hausse de la

concentration des aminotransférases dans le sang, une hausse du poids relatif du foie et

l'apparition d'une vacuolation hépatique et d'une accumulation graisseuse. Ces observations ont

été plus fréquentes chez les mâles que chez les femelles. Les études de 12 mois effectuées chez

des rats et des chiens ont confirmé les résultats obtenus à l'issue des études de 6 mois. Les

altérations hépatiques chez les 3 espèces n'ont jamais été sévères. En outre, chez les souris et les

rats soumis à un traitement pendant 6 et 12 mois respectivement, les altérations ont

complètement disparu en l'espace de 3 mois après l’arrêt du médicament. Chez les 3 espèces, les

fortes doses de fluconazole ont augmenté la concentration du cytochrome P-450 et ont entraîné

une prolifération du réticulum endoplasmique lisse. La hausse du poids du foie semblait être

causée en partie par une induction enzymatique et une hypertrophie d'adaptation.

On a également mené des études d'une durée de 2 semaines et de 6 mois où le médicament a été

administré par la voie parentérale à des souris, des rats et des chiens. À l'issue des études chez les

souris et les rats, on a constaté des altérations hépatiques bénignes, semblables à celles observées

à l'issue des études sur le médicament administré par la voie orale. Chez le rat, toutes les

altérations ont diminué en l'espace de 2 mois après l’arrêt du traitement.

Chez l'animal nouveau-né

Du 4

au 21

jour après la mise bas, on a administré à des ratons des doses orales de 10, 30 et

90 mg/kg/jour de fluconazole durant 18 jours. On a observé une baisse du gain de poids chez les

ratons recevant 30 ou 90 mg/jour. Chez les ratons recevant la dose de 90 mg/kg, on a observé

également une légère augmentation du poids relatif du foie; à l'examen microscopique, on a noté

une vacuolisation des hépatocytes centrolobulaires. Les vacuoles renfermaient des dépôts

graisseux.

Du 5

au 32

jour après la mise bas, on a administré à des ratons des doses quotidiennes orales ou

intrapéritonéales de fluconazole durant 4 semaines. Les doses orales étaient de 20, 50 et

100 mg/kg et les doses intrapéritonéales, de 10 et 30 mg/kg/jour. Chez les ratons femelles ayant

reçu des doses orales de 50 mg/kg/jour et chez les ratons mâles et femelles ayant reçu

100 mg/kg/jour, on a observé une augmentation du poids absolu et relatif du foie.

À l'examen microscopique, on a décelé une hypertrophie hépatocellulaire chez quelques rats du

groupe ayant reçu 50 mg/kg/jour et chez tous les rats ayant reçu 100 mg/kg/jour. Ce signe

s'associait à une vacuolisation graisseuse des hépatocytes centrolobulaires chez quelques-uns des

rats du groupe à 100 mg/kg/jour. On n'a rien décelé de particulier chez les animaux ayant reçu

des doses intrapéritonéales de 10 ou de 30 mg/kg/jour.

On a administré à des rats des doses intrapéritonéales de 2,5, 5 ou 25 mg/kg/jour de fluconazole

durant 12 mois. On a décelé certains effets défavorables du fluconazole chez les animaux ayant

reçu la dose de 25 mg/kg/jour, entre autres, chez les mâles : une légère baisse du gain de poids,

une baisse de la cholestérolémie totale et une hausse du poids relatif du foie; chez les 2 sexes, on

a observé une baisse de la triglycéridémie. À l'autopsie, on n'a pas décelé de signes d'altération

liés au fluconazole. On n'a pas effectué d'examen histologique.

À l'issue d'une étude de 4 semaines au cours de laquelle on a administré des doses orales de 2,5,

7,5 et 30 mg/kg/jour de fluconazole à des chiens Beagle âgés de 21 ou de 22 jours, on n'a observé

aucun signe d'effets défavorables du traitement.

Les observations recueillies chez les animaux nouveau-nés étudiés n'ont rien révélé de nouveau

par rapport à celles que l'on avait obtenues chez des animaux adultes.

Étude de la toxicité cardiaque

L’administration de fluconazole (30 mg/kg pendant 14 jours; concentration plasmatique moyenne

: 39,9 à 71,9 mcg/mL) à des chiens reliés en permanence à des instruments d’enregistrement des

paramètres cardiovasculaires n’a eu aucun effet sur la contractilité cardiaque. Cependant, on a

observé une hausse de la tension artérielle, des pressions systolique et télédiastolique du

ventricule gauche ainsi qu’un allongement de l’intervalle QTc par rapport aux animaux n’ayant

reçu que les excipients. Ces effets ont été proportionnels aux concentrations plasmatiques du

médicament.

Étude du pouvoir cancérigène

Une étude d'une durée de 24 mois a été effectuée chez des souris à des doses de 2,5, 5 et

10 mg/kg. La dose maximale a été déterminée en fonction des altérations hépatiques notées au

cours de l'étude sur la toxicité d'une durée de 6 mois. À toutes les doses, on a constaté un dépôt

graisseux bénin dans le foie. Quelques cas d'hypertrophie centrolobulaire ont été observés chez

les mâles à la suite de l'administration de doses de 5 et 10 mg/kg. Les seules tumeurs que l'on a

décelées se produisent de façon spontanée dans la lignée de souris ayant servi à l'étude et leur

fréquence n'était pas reliée au traitement.

Une étude d'une durée de 24 mois a également été menée chez des rats qui ont reçu des doses de

2,5, 5 et 10 mg/kg. Encore une fois, le foie a été la cible des effets du médicament. On a observé

une accumulation graisseuse centrolobulaire chez les mâles à toutes les doses. On a noté

également une hausse légère, mais significative sur le plan statistique, de la fréquence des

adénomes hépatiques chez les rats mâles. Cette hausse était proportionnelle à la dose de

fluconazole. On n'a observé aucun épithélioma hépatique chez les animaux à l'étude. La

fréquence des adénomes hépatiques a également été plus élevée chez ces rats que chez les

animaux témoins élevés sur place. On a également observé une baisse de la fréquence des

fibroadénomes mammaires chez les femelles et des phéochromocytomes bénins de la

médullosurrénale chez les mâles. Ces baisses étaient significatives sur le plan statistique.

On sait que le fluconazole administré à fortes doses chez les rongeurs altère l'équilibre

biochimique des hormones sexuelles mâles et femelles. Une étude à long terme a démontré que

le fluconazole réduit les concentrations de plusieurs stéroïdes, y compris la sécrétion ovarienne

de 17ß-oestradiol chez les rates et qu'il entraîne une hausse du poids du placenta et une baisse du

poids de l'utérus chez les femelles ainsi qu'une hausse du poids des testicules chez les mâles. À

l'issue de cette étude à long terme sur le fluconazole administré à des rats, on a observé une

modification de l'expression clinique des tumeurs, laquelle est une conséquence normale d'un tel

déséquilibre hormonal.

Étude du pouvoir mutagène

Pour effectuer l'épreuve d'Ames, on a utilisé quatre souches différentes de

Salmonella

avec ou

sans activation métabolique. On a évalué le taux de mutation ponctuelle dans le lymphome de

souris (L5178Y) avec ou sans activation métabolique. On a également effectué la recherche

d'éléments mutagènes dans l'urine de souris ayant reçu du fluconazole par la voie orale. On a

effectué des études cytogéniques in vivo sur la moelle osseuse de souris après l'administration

d'une dose unique allant jusqu'à 600 mg/kg et après l'administration d'une dose de 80 mg/kg

pendant 5 jours. Les études in vitro effectuées sur des lymphocytes humains ont porté sur des

concentrations médicamenteuses allant jusqu'à 1000 mcg/mL. Le fluconazole n'a fait preuve

d'aucun pouvoir mutagène à l'issue de ces épreuves.

Études sur la reproduction et tératologie

Au cours de deux études, on a administré du fluconazole par la voie orale à des lapines gravides

en phase d’organogenèse, à raison de 5, 10 et 20 mg/kg et de 5, 25 et 75 mg/kg, respectivement.

Toutes les doses ont entraîné une altération du gain pondéral maternel et la dose de 75 mg/kg

(environ 9,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) a fait avorter des lapines.

Cependant, on n’a décelé aucun effet défavorable sur les foetus. Dans plusieurs études au cours

desquelles des rates gravides ont reçu du fluconazole par voie orale au cours de l’organogenèse,

on a observé une altération du gain pondéral maternel et une augmentation du poids du placenta à

la dose de 25 mg/kg. Les doses de 5 et 10 mg/kg n’ont été associées à aucun effet chez les foetus.

Les doses de 25 mg/kg, de 50 mg/kg et plus se sont associées à une hausse des anomalies

anatomiques chez les foetus (côte surnuméraire, dilatation du bassinet rénal) et à un retard de

l’ossification. Les doses variant entre 80 et 320 mg/kg (environ de 10 à 40 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain) ont entraîné une hausse du taux de mortalité des embryons chez les

rates ainsi que des anomalies des foetus, soit des malformations des côtes (côtes ondulées), des

fentes palatines et une ossification craniofaciale anormale. Ces effets s’expliqueraient par

l’inhibition de la synthèse des oestrogènes chez la rate; ils pourraient résulter des effets connus

d’une baisse du taux d’oestrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la parturition.

Études sur la fertilité générale chez le rat (1

er

et 3

e

volets)

On a administré le fluconazole à des rats mâles pendant 80 jours avant et pendant le rut alors que

les rates ont été traitées pendant 14 jours avant le rut, au cours de celui-ci ainsi que tout au long

de la gestation et de la période de lactation. Les deux sexes ont reçu des doses orales de 5, 10 ou

20 mg/kg de fluconazole. Le traitement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles ou des

femelles ni sur la période de travail de ces dernières. Il n'a pas altéré le développement, le

comportement, ni la fécondité des rejetons. Les fœtus prélevés chez les femelles sacrifiées le

jour de la gestation montraient un retard de croissance (hausse de la fréquence des côtes

surnuméraires à toutes les doses et des urétéro-hydroses à la dose de 20 mg/kg). Chez les

femelles qui ont mis bas, on a observé une tendance à la prolongation de la gestation dans le

groupe ayant reçu la dose maximale, même si la durée de la gestation est demeurée dans les

limites de la normale d’après les animaux témoins élevés sur place. On n'a observé aucun effet

sur le développement, le comportement ni la fertilité des rejetons.

Tératologie chez le rat (2

e

volet)

Les résultats des études tératologiques menées dans 4 laboratoires différents se sont révélés d'une

constance remarquable.

Dans une étude, on a administré des doses de 5, 10 et 20 mg/kg de fluconazole par la voie orale,

à des femelles gravides du 6

au 15

jour de gestation. À toutes les doses, on n'a observé aucun

signe de toxicité chez la mère ni chez l'embryon, ni aucun effet tératogène.

Dans une deuxième étude, on a administré des doses orales de 5, 25 ou 125 mg/kg à des femelles

gravides du 7

au 17

jour de gestation. On a observé une hausse du poids placentaire aux doses

de 25 et 125 mg/kg ainsi que trois cas d'adactylie (une malformation rare chez cette lignée de

souris), à la dose maximale. On a observé également une hausse de la fréquence de certaines

variations anatomiques chez le fœtus : dilatation du bassinet rénal et courbure de l’uretère à la

dose maximale ainsi qu'une hausse de la fréquence des côtes surnuméraires aux doses moyennes

et maximales.

Dans une troisième étude, on a administré à des femelles gravides des doses de 25, 50, 100 ou

250 mg/kg de fluconazole par la voie orale, du 6

au 15

jour de gestation. On a observé une

hausse du poids placentaire à partir de la dose de 50 mg/kg. Aux doses de 100 et 250 mg/kg, on a

observé une hausse de la mortalité des embryons et diverses anomalies fœtales, telles une

réduction ou un retard de l'ossification des sternèbres, des atteintes posturales causées par une

sinuosité des côtes et une ossification anormale des os du crâne. À toutes les doses, on a observé

une hausse de la fréquence des côtes surnuméraires.

Dans une autre étude, on a administré du fluconazole par la voie orale du 5

au 15

jour de

gestation, à raison de 80, 160 et 320 mg/kg. L'excipient employé (polyéthyléneglycol, PEG-400)

était différent de l'excipient utilisé dans les études précédentes sur le fluconazole. Il a eu des

effets chez les femelles gravides (altération du poids corporel et de la consommation d'aliments),

À toutes les doses ainsi qu'un effet supplémentaire relié au médicament, à la dose la plus élevée.

À toutes les doses, le fluconazole a entraîné une augmentation du nombre de morts fœtales et des

foyers de résorption ainsi qu'une baisse du poids des ratons à la naissance. À la dose de

320 mg/kg, l'effet toxique chez la mère a été mis en évidence par une baisse de la consommation

d'aliments et du gain pondéral. À toutes les doses, l'effet tératogène a été mis en évidence par la

présence de malformations viscérales et squelettiques multiples. La macroglossie, la

brachygnathie et la fente palatine constituent les principales malformations dont la fréquence a

augmenté après l'administration du fluconazole. Les cas de brachygnathie et de fente palatine ont

augmenté après l'administration des doses de 160 et 320 mg/kg, alors que la hausse de la

fréquence des macroglossies s'est manifestée à partir de la dose de 80 mg/kg. D'autres

malformations moins fréquentes ont été observées à la dose de 320 mg/kg au niveau des

paupières (ablépharie) et des oreilles (bifidité auriculaire). À toutes les doses de fluconazole, on a

observé une très forte fréquence d'apparition d'une 14

côte rudimentaire, signe de perturbation

de la croissance fœtale.

Tératologie chez les lapins (2

e

volet)

Après avoir administré des doses de 5, 10 ou 20 mg/kg de fluconazole par la voie orale à des

lapines gravides du 6

au 18

jour de gestation, on a observé comme unique effet une altération

du gain de poids maternel aux doses moyennes et supérieures. On n'a noté aucun signe de toxicité

fœtale ni d'effets tératogènes. Il y a eu une baisse du poids maternel aux doses de 25 et 75 mg/kg

et une hausse du poids placentaire à la dose de 75 mg/kg. La dose maximale s'est révélée toxique

pour les lapines gravides dont 6 sur 8 n'ont pas pu mener leur gestation à terme. Les doses de 5 et

25 mg/kg n'ont eu aucun effet sur les fœtus alors qu'à la dose de 75 mg/kg, il y a eu trop peu de

fœtus survivants pour permettre une évaluation valable de l'effet du médicament chez ces

derniers.

Résumé sur les études tératologiques

Le fluconazole n'a pas entraîné de malformations fœtales à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg

chez le lapin et à 50 mg/kg chez le rat. À ces doses, on a cependant observé chez la mère des

effets toxiques et une altération hormonale. Les effets chez le fœtus aux doses plus élevées ainsi

que les effets sur la parturition, à la dose de 10 mg/kg et plus, s'expliqueraient par la capacité du

fluconazole d'abaisser le taux d’œstrogènes, propriété mise en évidence chez le rat.

Étude sur la période pré et post-natale (3

e

volet) chez le rat

Des rates gravides ont reçu par la voie intraveineuse des doses de 5, 20 ou 40 mg/kg du 17

jour

de gestation jusqu'au 21

jour après la mise bas. Cette étude confirme la tendance observée dans

les études du 1er volet, soit un retard dans le déclenchement de la parturition. Ces troubles de la

parturition ont entraîné une hausse du nombre de portées comportant des rejetons mort-nés ainsi

qu'une légère baisse du taux de survie des rejetons jusqu'au 4

jour dans les groupes ayant reçu

les doses moyennes et élevées.

Études spéciales de toxicité

Compatibilité sanguine :

La préparation de fluconazole dans une solution saline n'a pas entraîné

d'hémolyse, de floculation, de précipitation ni de coagulation dans le plasma chez l'humain. Elle

n'a pas altéré non plus l'agrégation plaquettaire.

Ototoxicité chez le rat :

On a administré du fluconazole par la voie orale à des rates à raison de

100 ou de 400 mg/kg pendant 28 jours. On n'a observé aucun effet ototoxique à l'issue de

l'épreuve d'évaluation du réflexe de Preyer à 11 fréquences différentes ni aucune altération

histopathologique de la cochlée.

Interaction avec l'AZT :

On a administré des doses orales de 20 mg/kg de fluconazole 2 fois par

jour à des rats en concomitance avec de l'AZT à raison de 40 mg/kg, 2 fois par jour pendant

5 jours. Cette association médicamenteuse a entraîné une légère hausse du taux sérique de

sorbitol déshydrogénase, comme unique effet relié au traitement.

Autres études

Effets sur la synthèse des œstrogènes

Des rates gravides ont reçu une dose quotidienne orale de fluconazole (20 ou 125 mg/kg) ou de

kétoconazole (10 ou 40 mg/kg) du 6

au 15

jour de gestation. On a prélevé des échantillons de

sang 3 heures et 24 heures après la dernière dose afin de déterminer les taux de 17 ß-œstradiol et

de progestérone. Les résultats obtenus montrent que le fluconazole et le kétoconazole affectent le

métabolisme des stéroïdes. À ces 2 doses, le fluconazole a entraîné une baisse du taux

d'œstradiol, 3 heures après la dernière prise, mais il a eu cet effet seulement à la dose la plus

élevée, 24 heures après son administration. Le kétoconazole a entraîné une baisse du taux

d'œstradiol, seulement 3 heures après son administration aux 2 doses. Par ailleurs, le fluconazole

a abaissé les taux de progestérone seulement à la dose la plus élevée après 24 heures, alors que le

kétoconazole a entraîné cette baisse après 3 heures et 24 heures, pour les 2 doses.

En outre, on a évalué le taux d'inhibition

in vitro

de la synthèse de l'œstradiol dans une

préparation à base de cellules ovariennes brisées, prélevées chez une rate gravide. La CI

a été

de 0,55 mcM pour le kétoconazole et de 8 à 10 mcM pour le fluconazole. Par conséquent, le

fluconazole serait un inhibiteur beaucoup plus faible de la synthèse de l'œstradiol.

Effets in vitro sur les mécanismes de défense de l'hôte

Le fluconazole à raison de 5, 10 et 20 mcg/mL n'a eu que peu d'effet (3,4, 5,6 et 1,9 %

d'inhibition, respectivement) sur la destruction in vitro par les granulocytes humains des

blastospores de

Candida albicans

marqués à l'uridine tritiée. Cela laisse présumer que le

fluconazole n'a que peu ou pas d'effets sur les mécanismes de la lyse microbienne par les

granulocytes. Par contre, le kétoconazole à raison de 10 et 20 mcg/mL a réduit de façon

significative (20,9 et 55,9 % d'inhibition respectivement) la libération d'uridine tritiée, ce qui

indique qu'il peut inhiber la destruction des blastospores de

C. albicans

par les granulocytes

humains in vitro.

De même, le fluconazole, à des concentrations de 0,25 à 8 mcg/mL n'a eu que peu d'effet sur la

prolifération des lymphocytes spléniques stimulés par la concanavaline A et les

lipopolysaccharides chez la souris, d'après le taux de captation de la thymidine tritiée. Par contre,

à des concentrations allant jusqu'à 8 mcg/mL, le kétoconazole a réduit de façon significative la

captation de la thymidine tritiée en présence des deux mitogènes.

Effets sur les principales glandes endocrines

Même à la concentration maximale de 10 mcg/mL, le fluconazole n'a entraîné qu'une faible

baisse de la sécrétion

in vitro

de testostérone, basale ou stimulée par la gonadotropine

chorionique humaine (hcG), par les cellules de Leydig du rat (taux d'inhibition de 27 et 11 %

respectivement), comparativement au kétoconazole qui a entraîné une baisse marquée (> 50 %)

des deux modes de sécrétion.

De même, le fluconazole (25 mcM) n'a pas inhibé la sécrétion de corticostérone par des cellules

surrénaliennes de rats, en suspension, incubées in vitro avec de l'ACTH. Par contre, le

kétoconazole (1 mcM et plus) a entraîné une telle inhibition. De même, les concentrations

maximales de fluconazole (100 mcM) n'ont entraîné qu'une faible inhibition (environ 23 %) de

l'activité

in vitro

de la 11ß-hydroxylase dans les mitochondries des cellules surrénaliennes de

rats, comparativement au kétoconazole (3 et 10 mcM) qui a causé une inhibition marquée,

proportionnelle à la concentration.

La comparaison des effets du fluconazole et du kétoconazole sur la synthèse des oestrogènes

in vitro

par des microsomes de cellules ovariennes de rates a montré que le fluconazole est

environ 20 fois moins puissant que le kétoconazole en tant qu'inhibiteur de l'aromatase ovarienne

de la rate (CI

de 1,4 mcM et 29,6 mcM respectivement).

Il semble donc que le fluconazole soit relativement dépourvu d'effets sur la synthèse des stéroïdes

chez les mammifères et qu'il risque peu de provoquer des effets secondaires de nature

endocrinienne chez l'humain ou d'inhiber le métabolisme des stéroïdes surrénaliens

in vivo

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Pfizer Canada Inc. Monographie de Produit: DIFLUCAN. Numéro de contrôle 207077,

date de révision: 12 Juin 2018.

IMPORTANT : PRIÈRE DE LIRE

Fluconazole injection SDZ/ Fluconazole injection

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Fluconazole injection SDZ

(fluconazole)

Fluconazole Injection

(fluconazole)

Solution aqueuse stérile pour perfusion (2 mg/mL)

Le présent feuillet constitue la troisième et dernière partie

d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de Fluconazole injection

SDZ et Fluconazole injection et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent feuillet n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Fluconazole injection SDZ et de

Fluconazole Injection. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection appartiennent

à une famille de médicaments appelés antifongiques.

Votre médecin vous a prescrit Fluconazole injection SDZ et

Fluconazole Injection, qui sont employés pour traiter les

infections fongiques (c’est-à-dire, qui sont causées par des

champignons, comme les levures). Ces médicaments peuvent aussi

être utilisés pour vous empêcher d’attraper une infection fongique.

La levure

Candida

est la cause la plus fréquente d’infection

fongique.

Les effets de ce médicament :

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection empêchent de

façon sélective la production normale de stérols dans les

champignons et contribue ainsi à stopper la croissance de ces

derniers.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas utiliser Fluconazole injection SDZ ou

Fluconazole injection si vous avez déjà fait une réaction allergique

à n’importe lequel des ingrédients de Fluconazole

injection SDZ ou Fluconazole injection (voir Les

ingrédients non médicinaux);

à d’autres médicaments pour traiter une infection

fongique.

Les symptômes d’une réaction allergique peuvent inclure :

démangeaisons, rougeur de la peau ou difficulté à respirer.

Ne prenez pas Fluconazole injection SDZ ou Fluconazole

injection si vous prenez, en particulier, l’un ou l’autre des

médicaments suivants :

Érythromycine (un antibiotique pour traiter les

infections);

Pimozide (pour le traitement de la schizophrénie) et;

Quinidine (un médicament utilisé pour traiter les

battements de cœur irréguliers).

L’ingrédient médicinal :

Fluconazole

Les ingrédients non médicinaux :

Fluconazole injection SDZ contient les ingrédients non

médicinaux suivants : chlorure de sodium pour l’isotonicité, acide

chlorhydrique pour ajuster le pH et eau pour injection.

Fluconazole injection contient les ingrédients non médicinaux

suivants : chlorure de sodium pour l’isotonicité, acide

chlorhydrique et/ou hydroxide de sodium pour ajuster le pH et eau

pour injection

La présentation :

Fluconazole injection SDZ 2 mg/mL est disponible en fioles à

usage unique de 100 mL, boîtes de 1.

Fluconazole injection 2 mg/mL est disponible en fioles à usage

unique de 100 mL, boîtes de 1.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser Fluconazole injection SDZ

ou Fluconazole injection

si :

vous avez une maladie du foie ou des reins;

vous êtes allergique à tout autre médicament, y

compris ceux employés pour traiter les infections à

levures ou d’autres infections fongiques;

la teneur de votre sang en potassium, en calcium ou

en magnésium est anormale;

vous allaitez ou prévoyez le faire, car Fluconazole

injection SDZ passe dans le lait maternel. On recommande

aux mères prenant Fluconazole injection SDZ de ne pas

allaiter;

vous avez une maladie du cœur ou des problèmes

cardiaques, une maladie du sang ou tout autre problème

médical;

vous conduisez un véhicule ou utilisez des machines. On

doit tenir compte du fait que le médicament peut parfois

causer des étourdissements ou des crises convulsives;

vous prenez ou avez pris récemment d’autres

médicaments, y compris ceux qui sont vendus sans

ordonnance.

Administration à l’enfant

Votre médecin déterminera si ce médicament convient à

votre enfant.

IMPORTANT : PRIÈRE DE LIRE

Fluconazole injection SDZ/ Fluconazole injection

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Grossesse

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection

peuvent avoir des effets néfastes permanents sur

l’enfant à naître ou entraîner une fausse-couche.

Si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le

devenir, parlez-en à votre médecin.

Fluconazole injection SDZ et Fluconazole injection

ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, sauf

en cas d’infection sévère ou susceptible de menacer la

vie.

Il reviendra à votre médecin de décider si votre état

justifie l’emploi de Fluconazole injection SDZ ou de

Fluconazole Injection.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants,

vous devez :

éviter de tomber enceinte au cours du traitement;

employer un moyen de contraception efficace pendant

le traitement et pendant la semaine qui suit la fin du

traitement.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement,

avertissez votre médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

M

édicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

Fluconazole injection SDZ

ou Fluconazole injection :

alfentanil, fentanyl ou méthadone (pour soulager la

douleur)

amiodarone (pour traiter les battements de cœur

irréguliers)

amitriptyline, nortriptyline (pour traiter la migraine et

d’autres maladies)

amphotéricine B et voriconazole (pour traiter les

infections fongiques)

anticoagulants de type coumarinique ou dérivés de

l’indanedione

(pour éclaircir le sang et empêcher la

formation de caillots)

anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’acide

acétylsalicylique [aspirine] et l’ibuprofène), qui sont

utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre

benzodiazépines, p. ex., midazolam, triazolam ou

médicaments similaires (pour aider à dormir ou soulager

l’anxiété)

bloqueurs des canaux calciques ou losartan (pour faire

baisser la pression sanguine)

carbamazépine ou phénytoïne (pour traiter l’épilepsie)

célécoxib (pour traiter certains types d’arthrite et d’autres

types de douleurs)

cimétidine (pour traiter les brûlures d’estomac et les

ulcères gastroduodénaux)

contraceptifs oraux

cyclophosphamide, ou alcaloïdes de la pervenche (pour

traiter certaines formes de cancer)

cyclosporine, sirolimus ou tacrolimus (pour prévenir le

rejet d’organes)

diurétiques (médicaments qui font uriner, comme

l’hydrochlorothiazide, utilisés pour diminuer la rétention

d’eau et abaisser la pression sanguine)

halofantrine (pour traiter la malaria)

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) (pour

abaisser le taux de cholestérol)

médicaments pour traiter les infections (antibiotiques),

comme l’azithromycine, l’érythromycine, la rifampine ou

la rifabutine

olaparib (pour traiter certaines formes de cancer)

prednisone (pour traiter de nombreux types de maladies

inflammatoires et d’allergies)

saquinavir ou zidovudine, aussi appelée AZT (pour

traiter les patients atteints du VIH)

sulfonylurées et autres hypoglycémiants oraux

(médicaments contre le diabète)

théophylline (pour traiter l’asthme)

tofacitinib (pour traiter la polyarthrite rhumatoïde)

vitamine A (sous forme d’acide rétinoïque utilisé pour

traiter l’acné)

Les anticoagulants dérivés de l’indanedione ne sont pas

commercialisés au Canada.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de Fluconazole injection SDZ et

Fluconazole injection, communiquez immédiatement avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou votre centre antipoison régional, même si vous ne présentez

pas de symptômes.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Comme c’est le cas pour tous les médicaments, Fluconazole

injection SDZ et Fluconazole injection peuvent causer des effets

secondaires.

Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants :

maux de tête;

éruption cutanée;

douleur au ventre;

diarrhée;

nausées et vomissements.

IMPORTANT : PRIÈRE DE LIRE

Fluconazole injection SDZ/ Fluconazole injection

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET PROCÉDURES À

SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et

téléphonez à

votre

médecin ou

à votre

pharmacien

Seule-

ment

dans les

cas

sévères

Dans

tous

les cas

Atteintes cutanées exfoliatives

:

réaction cutanée sévère,

comme une éruption

accompagnée de cloques ou de

démangeaisons partout sur le

corps, de rougeur de la peau ou

de taches rouges qui démangent,

d’un gonflement des paupières,

du visage ou des lèvres ou de

desquamation (peau qui pèle).

Nécrose hépatique :

mort des

cellules du foie qui peut être

accompagnée de douleur au

ventre, d’une urine foncée, de

fièvre, de selles de couleur pâle

et de jaunisse (coloration jaune

de la peau et du blanc des

yeux).

Troubles cardiaques :

battements du cœur irréguliers

ou anomalies du rythme

cardiaque (p. ex., prolongement

de l’intervalle QT, torsades de

pointes).

Réaction allergique

accompagnée de symptômes tels

que : enflure du visage, de la

gorge, de la bouche ou des

extrémités, difficulté à respirer,

éruption ou démangeaisons.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de Fluconazole injection

SDZ

ou Fluconazole Injection, veuillez communiquer avec votre

médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15°C et 30 °C).

Protéger de la lumière. Protéger du gel. Garder hors de la portée

et vue des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous

informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous

avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de

conseils médicaux

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Sandoz Canada Inc., au :

1-800-361-3062

ou par demande écrite à :

110, de Lauzon

Boucherville, (Québec), Canada

J4B 1E6

ou par e-mail à :

medinfo@sandoz.com

Ce feuillet a été préparé par Sandoz Canada Inc.

Dernière révision : 28 Septembre 2018.

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