FENOMAX Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Fénofibrate
Disponible depuis:
CIPHER PHARMACEUTICALS INC
Code ATC:
C10AB05
DCI (Dénomination commune internationale):
FENOFIBRATE
Dosage:
160MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Fénofibrate 160MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
90
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
FRIBIC ACID DERIVATIVES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0118895004; AHFS: 24:06.06
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02250004
Date de l'autorisation:
2006-07-17

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Fenomax

MC

(capsules de fénofibrate)

capsules de 100 et 160 mg

Norme reconnue

Régulateur du métabolisme lipidique

Cipher Pharmaceuticals Ltd.

Bureau 201

Lauriston, Collymore Rock

Saint-Michael, Barbade

Importé et distribué par :

Oryx Pharmaceuticals Inc., une filiale

d’Arrow Pharmaceuticals Inc.

6500, Kitimat Road

Mississauga (Ontario)

Canada L5N 2B8

Date de révision :

Le 18 octobre 2006

de contrôle :

105932

105933

105934

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 10

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 11

SURDOSAGE................................................................................................................... 11

MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 12

CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................ 13

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANUTENTION ........................................................ 13

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE .............................. 13

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 14

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 14

ÉSSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 15

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 22

MICROBIOLOGIE........................................................................................................... 23

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 23

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ..................................... 32

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Pr

Fenomax

MC

(capsules de fénofibrate)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration

Ingrédients non médicinaux pertinents sur

le plan clinique

Orale

Capsules de

100 et 160 mg

Lauroyle macrogol glycéride,

polyéthylèneglycol, hydroxypropylcellulose et

glycolate d’amidon sodique. L’enveloppe de

la capsule contient du dioxyde de titane et de

la gélatine.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Fenomax

est indiqué à titre de traitement complémentaire à un régime alimentaire, équivalant

au moins au régime

Therapeutic Lifestyle Changes

(TLC) et au régime

Adults Treatment Panel

III

(ATP III) ainsi qu’à d’autres mesures thérapeutiques, lorsque la réaction à l’alimentation et

aux autres mesures ont été insuffisantes pour :

1. Le traitement des patients, y compris les patients souffrant de diabète de type 2 (non

insulinodépendant) atteints de dyslipoprotéinémie, d’hypercholestérolémie, d’hyperlipidémie

de type IIa ou mixte de type IIb selon la classification de Fredrickson afin de permettre la

régularisation du taux de lipides (réduction des triglycérides sériques et du cholestérol LDL

et augmentation du cholestérol HDL).

2. Le traitement des patients adultes présentant un taux de triglycérides sériques très élevé

(hyperlipidémie de type IV ou V selon la classification de Fredrickson) qui courent un risque

élevé

séquelles

complications

ex.,

pancréatite)

raison

leur

hyperlipidémie.

Il se pourrait que Fenomax

administré seul ne soit pas un traitement adéquat pour certains

patients atteints d’hyperlipidémie familiale mixte de type IIb et d’une hyperlipoprotéinémie

de type IV.

Fenomax

n’est pas indiqué pour le traitement de l’hyperlipoprotéinémie de type I.

Gériatrie (> 65 ans) :

Fenomax

est également indiqué chez les patients âgés. On a observé de très légères variations

des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés.

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Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies pour cette population (voir la section

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

CONTRE-INDICATIONS

1. Grave dysfonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou hépatique, y compris la

cirrhose biliaire primitive.

2. Maladie

préexistante

vésicule

biliaire

(voir

section

MISES

EN

GARDE

ET PRÉCAUTIONS

3. Hypersensibilité

fénofibrate,

tout

autre

ingrédient

médicament

d’autres

médicaments appartenant à la classe des fibrates.

4. Les patients ne doivent pas prendre ce médicament pendant la grossesse ou la période

d’allaitement.

5. Réaction

photoallergique

phototoxique

connue

lors

prise

fibrates

de kétoprofène.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Traitement initial :

Avant d’instaurer un traitement par le fénofibrate, on doit tenter de maîtriser

les taux lipidiques sériques par un régime alimentaire approprié, l’exercice physique et la perte

de poids chez les patients obèses. On doit aussi assurer une prise en charge adéquate des autres

problèmes médicaux comme le diabète sucré et l’hypothyroïdie. Chez les patients à risque élevé,

on doit prêter une attention particulière à la résolution d’autres facteurs de risque comme le

tabagisme,

consommation

excessive

d’alcool,

l’usage

d’un

contraceptif

hormonal

l’hypertension mal maîtrisée.

Traitement à long terme :

L’administration prolongée du fénofibrate étant préconisée, on doit

soigneusement évaluer les risques et les bienfaits potentiels du traitement. Des analyses en

laboratoire adéquates doivent être effectuées avant d’entreprendre le traitement afin de s’assurer

que le patient présente effectivement un taux élevé de cholestérol et/ou de triglycérides sériques,

ou encore un faible taux de cholestérol HDL. Des évaluations périodiques des lipides sériques,

de la glycémie à jeun, de la créatinine et de l’ALT (SGPT) devraient être considérées lors du

traitement par le fénofibrate, particulièrement pendant les premiers mois de thérapie.

Carcinogénicité et mutagénicité

Des études à long terme sur la toxicité et la cancérogénicité du fénofibrate chez les animaux ont

démontré des effets oncogènes sur le foie des rats mâles lors de l’administration du fénofibrate à

12 fois la dose recommandée chez l’humain. À cette même dose chez les rats mâles, on a aussi

relevé une augmentation des tumeurs bénignes à cellules de Leydig. Les tumeurs du pancréas à

cellules acineuses chez les rats mâles augmentent lorsqu’on leur administre des doses de neuf et

de 40 fois la dose administrée chez l’humain. Cependant, des doses semblables n’entraînent

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aucun effet ni chez la souris, ni chez le rat femelle. On a aussi observé une prolifération

hépatocytaire épanouie des peroxysomes à la suite de l’administration du fénofibrate à des rats.

De telles modifications n’ont pas été observées dans le foie humain, et ce, même après 3,5 ans de

traitement par le fénofibrate.

Cardiovasculaire

Sans objet.

Dépendance/tolérance

Sans objet.

Oreilles/nez/gorge

Sans objet.

Système endocrinien et métabolisme

Sans objet.

Gastro-intestinal

Sans objet.

Génito-urinaire

Sans objet.

Hématologie

À l’occasion, on a observé une légère diminution des taux d’hémoglobine, d’hématocrite et de la

numération leucocytaire chez les patients qui venaient de commencer leur traitement par le

fénofibrate.

taux

sont

toutefois

stabilisés

lors

d’une

administration

prolongée

médicament. On recommande des hémogrammes périodiques au cours des 12 premiers mois

d’administration du fénofibrate.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Le fénofibrate doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’ictère ou

de troubles hépatiques.

Le fénofibrate peut accroître l’excrétion de cholestérol dans la bile et favoriser la formation de

calculs biliaires. Des examens de la vésicule biliaire sont indiqués si on soupçonne la présence

d’un

calcul

biliaire.

soupçons

sont

confirmés,

faut

cesser

traitement

Fenomax

Comme c’est le cas pour d’autres fibrates, on a signalé des cas de pancréatite chez des patients

prenant du fénofibrate. Cette situation pourrait être le signe d’un manque d’efficacité du

médicament chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie grave, effet directement attribuable

au médicament, ou constituer un phénomène secondaire résultant de la présence de boues ou de

lithiases dans les voies biliaires accompagnée d’une obstruction du canal cholédoque.

Immunité

Sans objet.

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Neurologie

Sans objet.

Ophtalmologie

Sans objet.

Considérations péri-opératoires

Sans objet.

Psychiatrie

Sans objet.

Rénal

Chez les patients atteints d’hypoalbuminémie (p. ex, syndrome néphrotique) de même que chez

ceux présentant une insuffisance rénale, on doit réduire la posologie du fénofibrate et la fonction

rénale doit être surveillée régulièrement. Le fénofibrate n’est pas éliminé par l’hémodialyse et ne

doit donc pas être administré aux patients dialysés.

Respiratoire

Sans objet.

Sensibilité/résistance

Sans objet.

Fonction sexuelle/reproduction

Les analyses standards visant à déterminer les effets tératogènes, les effets sur la fertilité ainsi

que les effets périnataux et postnataux chez les animaux démontrent une absence relative de

risque. On a toutefois relevé des cas d’embryotoxicité chez les animaux dont les mères avaient

reçu des doses toxiques.

Musculosquelettique

En de rares occasions, le traitement par des médicaments de la classe des fibrates a été associé à

une rhabdomyolyse ou une myosite, habituellement chez des patients dont la fonction rénale était

altérée. On doit envisager la possibilité d’une myopathie lorsque le patient se plaint de myalgie

diffuse, de sensibilité ou de faiblesse musculaire et/ou lorsqu’on observe une élévation marquée

du taux de créatine phosphokinase.

On doit informer les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquée, particulièrement si ces symptômes sont accompagnés de malaises ou de

fièvre. On doit mesurer le taux de CPK chez les patients qui rapportent de tels symptômes et

cesser le traitement par le fénofibrate si le taux de CPK augmente de façon marquée (10 fois la

limite supérieure de la normale) ou si l’on diagnostique une myopathie.

Peau

Sans objet.

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Populations particulières

Femmes enceintes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive

sûre.

grossesse

survient

malgré

précautions,

faut

cesser

traitement

Fenomax

. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent cesser la prise de Fenomax

plusieurs mois avant la conception.

Femmes qui allaitent :

En l’absence d’information sur la présence du fénofibrate dans le lait

maternel humain, les mères qui allaitent ne doivent pas utiliser le Fenomax

Pédiatrie (< 18 ans) :

On possède une expérience limitée de l’utilisation du fénofibrate chez

l’enfant et l’adolescent administré en préparation non micronisée à une dose de 5 mg/kg/jour.

L’innocuité

l’efficacité

medicament

n’ont

toutefois

été

établies

pour

cette

sous-population de patients (voir la bibliographie sélectionnée).

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucune mise en garde ou précaution précise.

Surveillance et analyses en laboratoire

Au cours de l’administration du fénofibrate, on a parfois observé des anomalies dans les analyses

de la fonction hépatique, notamment une élévation des taux de transaminases et une diminution

rarement,

augmentation

phosphatases

alcalines.

anomalies

disparaissent

toutefois après la cessation du traitement par le fénofibrate. En plus des autres tests habituels, on

recommande donc de procéder à une évaluation de la fonction hépatique (AST [SGOT], ALT

[SGPT] et GGT [si élevée initialement]) après trois et six mois de traitement et au moins une fois

par année par la suite. On doit cesser l’administration de Fenomax

si des anomalies persistent.

EFFETS INDÉSIRABLES

Survol des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables cliniques lors du traitement par le fénofibrate était de l’ordre

de 2 à 15 % (moyenne de 6,3 %) lors des études cliniques de moins de 12 mois menées en

Europe. Dans le cadre d’études à plus long terme, l’incidence des effets indésirables se situait

entre 7 et 14 % (moyenne de 11,3 %). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés se

répartissent

comme

suit :

gastro-intestinal

(douleurs

épigastriques,

flatulences,

douleurs

abdominales,

nausées,

diarrhée,

constipation),

cutané

(érythème,

prurit,

urticaire),

musculosquelettique (douleurs et faiblesses musculaires, arthralgie), système nerveux central

(céphalées, étourdissements, insomnie) et divers (diminution de la libido, perte de cheveux, perte

de poids).

Effets indésirables survenus lors des études cliniques

Au cours de deux éssais cliniques ouverts et non contrôlés menés au Canada et en Allemagne, on

a évalué les effets indésirables survenus chez 375 patients recevant du fénofibrate, formulation

microenrobée.

tableau

présente

liste

effets

indésirables

possiblement

probablement liés au fénofibrate, formulation microenrobée, rapportés par plus de 0,5 % des

patients.

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Tableau 1 : Nombre (%) de patients ayant rapporté des effets indésirables possiblement ou probablement liés

au fénofibrate

Études multicentriques canadiennes et allemandes

(12 semaines de traitement)

Effets indésirables

Fénofibrate microenrobé

(n = 375)

Système digestif

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

Flatulences

Diarrhée

Tests de la fonction hépatique anormaux

Dyspepsie

Gastrite

Constipation

4 (1,1 %)

3 (0,8 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Troubles généraux

Douleurs abdominales

Céphalées

Asthénie

Tests de laboratoire anormaux

4 (1,1 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Troubles métaboliques et nutritionnels

Élévation du taux d’ALT (> 3 x LSN)

Élévation du taux d’AST (> 3 x LSN)

Élévation du taux de créatine-kinase (> 5 x LSN)

3 (0,8 %)

4 (1,1 %)

1 (0,3 %)

Système nerveux

Étourdissements

Baisse de la libido

2 (0,5 %)

2 (0,5 %)

Effets indésirables moins fréquents survenus lors des éssais cliniques (< 1 %)

Aucune donnée disponible.

Anomalies hématologiques et biochimiques

Lors de la plupart des éssais cliniques, l’administration du fénofibrate a donné lieu à une

augmentation

sporadique

transitoire

taux

d’aminotransférases.

fréquence

augmentations de l’AST (SGOT) et de l’ALT (SGPT)rapportée est variable. Dans le cadre des

éssais cliniques menées au Canada et en Allemagne, des augmentations au-delà de trois fois la

limite supérieure de la normale sont survenues chez 2,0 % des patients à qui on avait administré

la formulation microenrobée de fénofibrate. Lors de deux études d’évaluation de la dose,

l’incidence d’élévation des taux de transaminases (> 3 x LSN) attribuable à l’administration du

fénofibrate semblait être liée à la dose, soit 0,6 % (80 mg), 1,9 % (160 mg) et 4,0 % (240 mg).

Les valeurs revenaient habituellement à la normale sans interruption du traitement (voir la

section

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

). On a également observé une diminution

des taux de phosphatases alcalines.

À l’occasion, on a aussi noté de légères diminutions des taux d’hémoglobine, d’hématocrite et de

la numération leucocytaire chez les patients qui commencent un traitement par le fénofibrate,

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mais ces observations n’étaient pas cliniquement significatives. Toutefois, on observait un retour

à la normale de ces valeurs dans le cadre d’un traitement à long terme. L’administration

prolongée du fénofibrate a également donné lieu, chez certains patients atteints d’hyperlipidémie

de type IV, à une diminution des concentrations d’haptoglobine. Cette diminution n’a toutefois

pas été associée à d’autres signes de dyscrasie sanguine et/ou à une hémolyse.

Les taux plasmatiques moyens d’urée et de créatinine ont augmenté, en particulier lors du

traitement prolongé par le fénofibrate, mais ils sont demeurés dans la limite des valeurs normales

dans la plupart des cas.

Le fénofibrate peut aussi provoquer une augmentation du taux de CPK et modifier les paramètres

hématologiques. Ces changements disparaissent habituellement après la cessation du traitement

(voir

section

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

Lors

études

cliniques

effectuées au Canada et en Allemagne, l’incidence des augmentations de la CK au-delà de cinq

fois la limite supérieure de la normale chez les patients à qui on avait administré une formulation

microenrobée de fénofibrate était de l’ordre d’environ 0,3 %.

Effets indésirables après la commercialisation

Parmi les effets indésirables rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance dans les pays

européens où le fénofibrate a été disponible depuis plus de 25 ans, on a rapporté des troubles

gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, flatulences), des

douleurs

musculaires

(myalgie

diffuse,

myosite,

crampes,

faiblesse,

rhabdomyolyse)

réactions cutanées comme des éruptions cutanées, du prurit, de l’urticaire, des érythèmes ou des

réactions de photosensibilité (avec ou sans érythème, vésicules ou nodules), une perte de poids,

l’impuissance,

l’asthénie

sexuelle

(rare),

divers

troubles

nerveux,

l’alopécie

(rare),

pneumopathies

interstitielles

(très

rares),

calculs

biliaires,

pancréatites

hépatites (ictère).

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses

Tableau 2 - Interactions médicamenteuses avérées ou possibles

Fénofibrate

Réf

Effet

Commentaire clinique

Anticoagulants oraux

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on

administre en concomitance des

anticoagulants oraux et le Fenomax

. La

dose d’anticoagulants oraux doit être

réduite de manière à maintenir le temps de

prothrombine au niveau désiré afin de

prévenir les complications liées aux

saignements. On recommande un suivi

serré du temps de prothrombine jusqu’à ce

que le taux de prothrombine soit stabilisé

de manière définitive.

Statines et cyclosporine

Myosite,

rhabdomyolyse

On a rapporté des cas graves de myosite et

de rhabdomyolyse lors de l’administration

concomitante de fibrates et de statines ou

de fibrates et de cyclosporine. Les risques

et les bienfaits possibles du traitement en

concomitance doivent donc être évalués

avec soins.

Résines

Absorption du

fibrate

compromise

Parce que l’absorption des fibrates est

sensiblement diminuée par la présence de

la cholestyramine ou de toute autre résine,

un intervalle d’au moins deux heures doit

être respecté entre la prise des deux

médicaments.

Œstrogènes

↑ possible des

taux lipidiques

Parce que la prise d’œstrogène peut

entraîner une élévation des taux lipidiques,

on doit considérer, avec soins et au cas par

cas, l’administration concomitante de ces

deux médicaments.

Légende : C = étude de cas; EC = étude clinique; T = théorique

Interactions entre le médicament et les aliments

Aucune interaction connue.

Interactions entre le médicament et les plantes médicinales

Aucune interaction connue.

Interactions entre le médicament et les produits de laboratoire

Aucune interaction connue.

Interactions entre le médicament et les habitudes de vie

Aucune interaction connue.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant d’administrer le Fenomax

, il faut prescrire au patient un régime hypocholestérolémiant

standard (équivalant au moins au régime de l’

Adult Treatment Panel III

[régime TLC de

l’ATP III]) et le patient doit poursuivre ce régime tout au long du traitement. Le cas échéant, on

pourra aussi prescrire au patient un programme de maîtrise du poids et d’exercice physique.

Avant d’entreprendre le traitement par Fenomax

, on doit exclure les causes secondaires de

l’augmentation des lipides plasmatiques et déterminer le profil lipidique du patient.

En l’absence d’une réponse significative des lipides sériques dans un délai de trois mois, il faut

cesser le traitement par Fenomax

Posologie recommandée et ajustement posologique

Chez les adultes, la dose recommandée de Fenomax

est de 160 mg par jour. La dose maximale

recommandée est de 200 mg par jour.

Chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

(clairance

créatinine

entre

100 ml/min), le traitement initial recommandé est de 100 mg/jour. L’augmentation de la dose ne

doit se faire qu’après l’évaluation de la tolérance et des effets sur les paramètres lipidiques.

Fenomax

n’étant pas éliminé par l’hémodialyse, on ne recommande pas son administration

lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose de Fenomax

, le patient doit la prendre dès qu’il s’en rend compte de

l’oubli. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prochaine dose, le patient doit sauter la dose

oubliée et prendre seulement la prochaine dose au moment normalement prévu. Il ne faut pas

doubler la dose de Fenomax

Administration

Prendre le médicament avec un repas principal.

Reconstitution :

Sans objet

SURDOSAGE

Bien qu’on n’ait jamais rapporté de cas de surdosage, on devrait, le cas échéant, envisager des

mesures de soutien et un traitement symptomatique. Le fénofibrate n’est pas dialysable parce que

son principal métabolite (l’acide fénofibrique) se lie fortement aux protéines plasmatiques.

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MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Selon des études récentes, les effets de modulation du profil lipidique du fénofibrate seraient

attribués à l’activation d’un récepteur nucléaire spécifique appelé récepteur-alpha activé de la

prolifération des peroxysomes (PPAR

) qui entraîne :

une réduction du taux d’apo C-III et, conséquemment, une réduction du taux de particules

LDL denses et athérogènes;

une stimulation de la bêta-oxydation mitochondriale et, par conséquent, une baisse de la

sécrétion des triglycérides;

une augmentation de la production de la lipoprotéine lipase et, conséquemment, une

accélération de la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides;

hausse

production

taux

d’apo

d’apo

A-II

élévation

correspondante du taux de HDL.

Pharmacodynamique

fénofibrate

diminue

taux

lipides

sériques

réduisant

concentration

lipoprotéines de faible densité (LDL) riches en cholestérol et celle des lipoprotéines de très faible

densité (VLDL) riches en triglycérides. De plus, le fénofibrate augmente la concentration du

cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL).

L’effet de diminution du fénofibrate semble plus important sur les lipoprotéines de très faible

densité (VLDL) que sur les lipoprotéines de faible densité (LDL). Les doses thérapeutiques de

fénofibrate

produisent

augmentation

cholestérol

HDL,

diminution

cholestérol LDL et une diminution substantielle des triglycérides des VLDL.

Pharmacocinétique

Absorption :

Après son administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé en acide

fénofibrique, son métabolite actif. L’absorption du fénofibrate est faible et variable lorsque ce

dernier est administré à jeun. Elle est plus élevée lorsque le composé est administré avec

des aliments.

Distribution :

L’acide fénofibrique se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Cette

liaison n’est pas saturable.

Métabolisme:

Le métabolisme du fénofibrate consiste en une hydrolyse vers sa forme active,

l’acide fénofibrique.

Excrétion :

Chez l’humain, l’acide fénofibrique est éliminé sous forme conjuguée à l’acide

glucuronique. La demi-vie d’élimination de l’acide fénofibrique se situe entre 20 et 24 heures.

Cette valeur n’est pas modifiée par une administration répétée. Chez l’humain, l’excrétion

s’effectue principalement par l’intermédiaire des reins.

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Chez

patients

atteints

d’insuffisance

rénale

grave,

observé

accumulation

significative de l’agent et une importante prolongation de la demi-vie. On doit donc, au besoin,

réduire la posologie du fénofibrate en fonction du taux de clairance de la créatinine.

Populations et états particuliers

Pédiatrie :

Aucune donnée rapportée.

Gériatrie :

On a observé de très légères variations des paramètres pharmacocinétiques chez les

sujets âgés.

Sexe :

On n’a pas observé d’écart entre les sexes relativement à la pharmacocinétique et au

métabolisme.

Race :

Aucune donnée rapportée.

Insuffisance hépatique :

Aucune donnée rapportée.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, on a observé une

accumulation significative de l’agent et une importante prolongation de la demi-vie.

Polymorphisme génétique :

Aucune donnée rapportée.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver entre 15 et 30 ºC. Protéger de la lumière, de l’humidité et du gel.

DIRECTIVES SPÉCIALES DE MANUTENTION

Sans objet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Fenomax

, capsules de 100 mg : capsule de gélatine dure, blanche et opaque (taille 2)

contenant 100 mg de fénofibrate, sur laquelle sont imprimés en bleu clair le logo d’Oryx

Pharmaceuticals et « 100 ». Fenomax

100 mg est offert dans des flacons de 7 (échantillon pour

les professionnels), de 30 et de 90 capsules.

Fenomax

, capsules de 160 mg : capsule de gélatine dure, blanche et opaque (taille 0)

contenant 160 mg de fénofibrate, sur laquelle sont imprimés en bleu foncé le logo d’Oryx

Pharmaceuticals et « 160 ». Fenomax

160 mg est offert dans des flacons de 7 (échantillon pour

les professionnels), de 30 et de 90 capsules.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :

Fénofibrate

Nom chimique :

Isopropyl 2-[4-(4-Chlorobenzoyl) phénoxy]-2-méthylpropionate

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

360,8

Formule développée :

Description :

fénofibrate

poudre

cristalline

blanc

blanc cassé.

Point de fusion :

Entre 79 et 82 ºC

Solubilité :

Le fénofibrate est très soluble dans le dichlorométhane, soluble

dans l’éthanol et insoluble dans l’eau.

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ÉSSAIS CLINIQUES

Bioéquivalence aux comprimés de Lipidil Supra

®

(fénofibrate microenrobé)

Lors d’une étude de bioéquivalence comparant l’administration de 160 mg de Fenomax

160 mg de Lipidil Supra

après un petit-déjeuner à forte teneur en gras, on a pu démontrer la

bioéquivalence du Fenomax

tant en ce qui a trait à la concentration maximale (C

) qu’à la

quantité totale absorbée dans la circulation systémique (ASC) (voir le tableau 3). Il s’agissait

d’une étude en insu, à répartition aléatoire, divisée en deux volets séparés par une semaine de

sevrage thérapeutique et qui comportait 25 volontaires de sexe masculin. Les échantillons

sanguins ont été prélevés comme suit : avant l’administration de la dose (0) et 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5,

5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 9, 10, 12, 24, 48 et 72 heures suivant l’administration de la dose. On a

recherché la présence d’acide fénofibrique dans le plasma à l’aide de la chromatographie liquide

et de la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). La quantification limite était de

0,0500

g/ml.

Tableau 3 : Résumé comparatif des données de biodisponibilité pour une dose unique dans le cadre d’une

étude de bioéquivalence entre Fenomax

MC

et Lipidil Supra® chez des patients ayant pris un repas (n = 25)

(1 x 160 mg)

À partir des données enregistrées

Composé à analyser : acide fénofibrique

Fenomax

Lipidil Supra®

(Canada)

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Indice des moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance de 90 %

0-72

g. h/ml)

167,86

175,04 (28)

155,00

163,21 (32)

108,30

104,10 à 112,67

0-inf

g. h/ml)

180,19

190,19 (32)

166,24

177,18 (36)

108,39

104,60 à 112,32

g/ml)

10,5

10,8 (21)

10,4

10,5 (20)

101,45

94,30 à 109,14

4,5 (3,5 à 10)

3,0 (2,0 à 6,5)

18,29 (26)

18,89 (24)

Valeurs des T

exprimées sous forme de moyenne (intervalle).

Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Page 16 of 33

Figure 1 : Concentration plasmatique moyenne d’acide fénofibrique (µg/ml) vs temps (h)

courbes (n = 25)

A : Capsules de 160 mg de fénofibrate

B : Comprimés de 160 mg de Lipidil Supra (fénofibrate)

Les

effets

du

fénofibrate

sur

la

mortalité

totale,

la

mortalité

cardiovasculaire

et

la

morbidité n’ont pas été établis.

On a évalué l’activité du fénofibrate dans le cadre de plus de 150 éssais cliniques effectués aux

États-Unis, au Canada et en Europe. La plupart de ces éssais portaient sur une formulation

micronisée de fénofibrate administrée à raison de 200 mg par jour.

Des études cliniques spécifiques ont été effectuées à l’aide d’une formulation micronisée

de fénofibrate.

Le premier éssai clinique était en double insu, en groupes parallèles et contrôlée par placebo. On

a réparti au hasard 189 patients (type IIa : 120 et type IIb : 69) dans trois groupes à qui on a

administré respectivement un placebo, 200 mg de fénofibrate micronisé ou 3 x 100 mg de

fénofibrate non micronisé. Les patients étaient âgés de 18 à 75 ans. L’analyse des données

relatives aux sujets sélectionnés pour le traitement a indiqué une efficacité après trois mois

(déterminée par le nombre de patients ayant présenté une réduction du cholestérol > 15 %)

Page 17 of 33

significativement supérieure pour le groupe prenant du fénofibrate micronisé (71,9 %) par

rapport au groupe prenant un placebo (14,8 %). Le traitement à l’aide du fénofibrate micronisé

s’est révélé significativement plus actif que le placebo pour réduire les taux de cholestérol total

(- 18 %), de cholestérol LDL (- 22 %), de triglycérides (- 19 %) et d’apolipoprotéines B (- 24 %).

Dans le deuxième éssai clinique, on a évalué l’efficacité du fénofibrate micronisé sur les

paramètres lipidiques. Parmi les 131 patients admissibles, 94 (31 de type IIa, 23 de type IIb et

40 de type IV) ont fait l’objet d’une évaluation relative à l’efficacité. Parmi les patients de type

type

IIb,

respectivement

45,1 %

69,6 %

été

classés

comme

répondant

positivement au traitement quant au cholestérol total. Chez les patients de types IIb et IV,

respectivement 71,4 % et 77,7 % ont été classés comme répondant positivement au traitement

quant aux triglycérides. Après trois mois de traitement, la valeur moyenne du cholestérol total

chez les patients de type IIa est passée de 311,4 mg/dl à 258,3 mg/dl, soit une diminution

moyenne de 17 %. Chez les patients de type IIb, la valeur moyenne du cholestérol total est

passée de 328,0 mg/dl à 266,5 mg/dl, une diminution moyenne de 18,6 %. La valeur moyenne

des triglycérides chez les patients de type

IIb est passée de 254,8 mg/dl à 165,7 mg/dl,

c’est-à-dire une diminution moyenne de 34,4 %. Chez les patients de type IV, la valeur moyenne

des triglycérides est passée de 383,8 mg/dl à 231,1 mg/dl, soit une réduction moyenne de 37,9 %.

On a également mené une étude en double insu, contrôlée par placebo auprès de 418 patients

atteints de diabète de type 2 intitulée

The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study

(DAIS).

On a réparti au hasard les patients en deux groupes auxquels on a administré respectivement

200 mg de fénofibrate une fois par jour ou un placebo pendant une moyenne de 38 mois.

L’objectif premier de cette étude était de déterminer l’innocuité d’une dose de 200 mg de

fénofibrate micronisé au sein d’une population de diabétiques de type 2 et de mesurer les

réponses angiographiques à l’aide d’une coronarographie quantitative. Des patients de sexe

masculin (73 %) et de sexe féminin ont pris part à cette étude. Chez ces patients, la glycémie

était maîtrisée, la proportion cholestérol total/cholestérol HDL était de

4 et on retrouvait soit un

taux de cholestérol LDL oscillant entre 3,5 et 4,5 mmol/l avec un taux de triglycérides (TG)

≤ 5,2 mmol/l, soit un taux de TG se situant entre 1,7 et 5,2 mmol/l avec un taux de cholestérol

LDL ≤ 4,5 mmol/l. Ces patients présentaient aussi une coronarographie quantitative adéquate

avec antécédents de PAC ou d’ACTP ou au moins un segment coronaire présentant une sténose

minimale décelable.

Le critère d’efficacité primaire consistait en un paramètre de segment moyen dont on a fait une

moyenne par patient, ce qui permettait de valider l’hypothèse d’absence de différence entre les

patients traités à l’aide du fénofibrate et les patients recevant le placebo. On a aussi analysé

divers paramètres secondaires d’efficacité angiographique dans le cadre de cette étude.

Les résultats des angiographies ont démontré que le critère d’efficacité primaire (diamètre

moyen du segment par patient) n’a pas été statistiquement significatif et que la modification par

rapport à l’état initial n’était pas cliniquement significative (voir le tableau 4). Au cours de la

Page 18 of 33

période de traitement, la modification du diamètre moyen du segment a été minime pour les deux

groupes et on n’a pas enregistré de différence statistique entre ces derniers.

Page 19 of 33

Tableau 4 : Étude DAIS : valeurs moyennes des coronarographies ( ET dont on a fait une moyenne par

patient et par segment au début et à la fin de l’étude (population sélectionnée pour le traitement)

Fénofibrate

n = 207

Placebo

n = 211

Valeur p*

Analyse par patient

Diamètre moyen du

segment (mm)

Initial

Final

2,70 (0,45)

2,62 (0,49)

2,67 (0,45)

2,56 (0,50)

0,494

0,173

Diamètre minimum du

segment (mm)

Initial

Final

2,14 (0,44)

2,05 (0,46)

2,10 (0,44)

1,98 (0,48)

0,457

0,028

Pourcentage de sténose

du diamètre (%)

Initial

Final

21,8 (7,8)

24,1 (9,8)

21,8 (7,4)

25,7 (10,8)

0,958

0,02

Fénofibrate

n = 1 884

Placebo

n = 1 993

Valeur p*

Analyse par segment

Diamètre moyen (mm)

Initial

Final

2,76 (0,84)

2,68 (0,87)

2,72 (0,83)

2,62 (0,87)

0,145

0,037

Diamètre minimum

(mm)

Initial

Final

2,20 (0,82)

2,11 (0,84)

2,16 (0,81)

2,03 (0,83)

0,077

0,541

Pourcentage de sténose

Initial

Final

21,0 (13,1)

23,0 (15,9)

21,4 (12,8)

24,9 (17,2)

0,309

0,059

* Valeurs p pour le test de Student et pour l’analyse de covariance en vue de la comparaison des groupes de

traitement au début et à la fin de l’étude (dernière valeur disponible pour le traitement). La signification statistique a

été établie à 0,025.

Page 20 of 33

On a aussi surveillé les changements des taux lipidiques chez les patients diabétiques de type 2

qui ont participé à l’étude DAIS. Les principales valeurs lipidiques au début et à la fin de l’étude

sont illustrées dans le tableau 5 pour le groupe prenant du fénofibrate et pour le groupe prenant

un placebo.

Tableau 5 : Étude DAIS : principales valeurs lipidiques (∀ ΕΤ) au début et à la fin de l’étude

(population sélectionnée pour le traitement)

Fénofibrate

Placebo

Valeur p*

Cholestérol total (mmol/l)

Initial

Final

5,56 (0,80)

4,93 (0,83)

5,58 (0,72)

5,42 (0,79)

0,751

< 0,001

Triglycérides totaux (mmol/l)

Initiaux

Finaux

2,56 (1,23)

1,65 (0,90)

2,52 (1,22)

2,16 (1,20)

0,706

< 0,001

C-HDL (mmol/l)

Initial

Final

1,00 (0,19)

1,06 (0,26)

1,04 (0,21

)

1,06 (0,24)

0,045

0,045

C-LDL calc. (mmol/l)

Initial

Final

3,36 (0,71)

3,12 (0,69)

3,39 (0,72)

3,38 (0.73)

0,532

0,042

CT/C-HDL

Initial

Final

5,63 (1,08)

4,87 (1,27)

5,51 (1,10)

5,35 (1,25)

0,115

< 0,001

Apo AI (g/l)

Initiale

Finale

1,24 (0,18)

1,33 (0,22)

1,26 (0,277)

1,29 (0,20)

0,277

0,02

** Valeurs p pour le test de Student et pour l’analyse de covariance en vue de la comparaison des groupes de

traitement au début et à la fin de l’étude (dernière valeur disponible pour le traitement).

Lors de l’étude DAIS, on a étroitement surveillé l’innocuité, tant en ce qui avait trait aux

événements

indésirables

qu’aux

anomalies

analyses

laboratoire.

L’innocuité

fénofibrate a été démontrée chez les diabétiques de type 2 puisque l’incidence totale et la gravité

des événements indésirables ont été comparables pour les deux groupes de traitement. On trouve

dans le tableau 6 un résumé de l’incidence des événements indésirables observés par système et

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appareil de l’organisme pour le groupe prenant du fénofibrate et pour le groupe prenant

un placebo.

Tableau 6 : Étude DAIS : incidence d’événements indésirables (EI) par système et appareil de l’organisme

chez les diabétiques de type 2 lors du traitement par le fénofibrate ou un placebo (population sélectionnée

pour le traitement)

Système ou appareil

de l’organisme

Fénofibrate

(n = 207)

Placebo

(n = 211)

Patients

Patients

total de patients

présentant au moins

1 EI

Total des EI :

1 710

201 (97,1 %)

Total des EI :

1 759

202 (95,7 %)

Ensemble de

l’organisme

371 (21,7 %)

136 (65,7 %)

362 (20,6 %)

146 (69,2 %)

Cardiovasculaire

183 (10,7 %)

84 (40,6 %)

220 (12,5 %)

96 (45,5 %)

Digestif

196 (11,5 %)

86 (41,6 %)

194 (11,0 %)

87 (41,2 %)

Endocrinien

11 (0,6 %)

10 (4,8 %)

19 (1,1 %)

11 (5,2 %)

Sanguin/lymphatique

31 (1,8 %)

19 (9,2 %)

23 (1,3 %)

15 (7,1 %)

Métabolique/

nutritionnel

50 (2,9 %)

32 (15,5 %)

70 (4,9 %)

41 (19,4 %)

Musculo-

squelettique

155 (9,1 %)

84 (40,6 %)

180 (10,2 %)

84 (39,8 %)

103 (6,0 %)

59 (28,5 %)

98 (5,6 %)

58 (27,5 %)

Respiratoire

301 (17,6 %)

108 (52,2 %)

279 (15,9 %)

105 (49,8 %)

Peau/appendices

107 (6,3 %)

58 (28,0 %)

107 (6,1 %

)

48 (22,8 %)

Sens particuliers

73 (4,3 %)

44 (21,3 %)

90 (5,1 %)

50 (23,7 %)

Urogénital

118 (6,9 %)

55 (26,6 %)

103 (5,9 %)

46 (21,8 %)

Autre

11 (0,6 %)

9 (4,4 %)

14 (0,8 %)

11 (5,2 %)

Page 22 of 33

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

On a évalué l’activité hypolipidémiante du fénofibrate chez des rats normaux et chez des rats

hyperlipidémiques. Le fénofibrate a diminué de manière significative les taux de lipides totaux,

de cholestérol LDL, de cholestérol VLDL et des triglycérides. Cet agent a aussi eu pour effet

d’accroître de façon variable le taux de cholestérol HDL. Son effet était plus marqué chez les rats

hyperlipidémiques et chez ceux à qui on donnait un régime à forte teneur en gras que chez les

rats normaux et ceux à qui on donnait un régime alimentaire normal. Les études comparatives

entre

fénofibrate

clofibrate

permis

déterminer

fénofibrate

était

puissant hypocholestérolémiant.

L’important effet hypolipidémiant du fénofibrate observé chez les animaux hyperlipidémiques

permet de penser qu’il agit en augmentant le taux d’élimination du cholestérol. Chez les rats

normocholestérolémiques, l’effet du fénofibrate serait principalement attribué à l’inhibition de la

biosynthèse du cholestérol.

Le fénofibrate n’a pas d’effet anti-inflammatoire, cardiovasculaire ni respiratoire. Il n’a pas non

plus d’effet sur le système nerveux central, le système nerveux autonome ou sur toute autre

activité du métabolisme de base.

Pharmacologie clinique

Action uricosurique

Le fénofibrate a diminué le taux d’acide urique plasmatique tant chez les sujets normaux que

chez les sujets hyperuricémiques. Lors d’une étude portant sur 10 volontaires normaux de sexe

masculin, on a comparé l’effet d’une dose unique de 300 mg de fénofibrate non micronisé à du

benzobromarone. Une action uricosurique a été observée pour les deux médicaments. Au cours

d’une étude de 14 jours menée auprès de sujets hyperlipidémiques, on a noté une diminution de

28 % des concentrations plasmatiques d’acide urique moins de quatre jours après le début d’un

traitement par 300 mg/jour d’une formulation non micronisée de fénofibrate. Cet effet est

demeuré constant jusqu’à la fin de l’étude. Une autre étude menée auprès de volontaires sains a

confirmé l’apparition rapide de l’effet hypouricémiant lié au fénofibrate et a démontré, dans ces

circonstances, la capacité accrue d’élimination de l’acide urique par les reins sans dommages aux

tubules proximaux.

Effet sur l’index lithogène

Étant

donné

ressemblance

structurelle

avec

d’autres

fibrates,

peut

soupçonner

fénofibrate d’accroître le risque d’apparition de calculs biliaires en raison de l’augmentation de

l’excrétion du cholestérol dans la bile.

Page 23 of 33

On a évalué l’index lithogène des patients traités par le fénofibrate. Lors de la plupart des études,

on a constaté un accroissement de l’index lithogène, mais l’effet du fénofibrate n’était pas

marqué et la signification variait d’une étude à l’autre. Le fénofibrate a aussi eu un effet sur la

proportion relative des lipides présents dans la bile.

On ne sait pas de quelle façon le fénofibrate modifie la composition lipidique de la bile.

Biopsies hépatiques chez les humains

On a mené deux études spécifiques auprès de sujet hyperlipidémiques afin d’évaluer le potentiel

de toxicité hépatocellulaire du fénofibrate. On a examiné les biopsies prélevées sur 38 patients

dont 28 avaient reçu une formulation non micronisée de fénofibrate au cours d’une période

d’environ deux ans. On n’a pas trouvé de différence entre les échantillons prélevés chez les

patients

traités

fénofibrate

ceux

recevaient

aucun

traitement.

peroxysomes ont été relativement rares et les examens macroscopiques à la lumière et au

microscope électronique n’ont révélé aucun signe d’anomalies cellulaires liées au traitement.

Lors d’une étude similaire où l’on a prélevé et comparé des biopsies provenant de 10 patients

traités

fénofibrate

micronisé

pendant

environ

mois

patients

hyperlipidémiques

n’avait

prescrit

qu’un

régime

alimentaire,

aucune

différence

morphologique

différence

significative

relativement

nombre

taille

peroxysomes n’ont été relevées entre les deux groupes.

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Toutes les études de toxicologie ont été réalisées à l’aide de formulations non micronisées de

fénofibrate.

Toxicité aiguë

Les résultats d’études menées chez des souris, des rats, des hamsters et des chiens ont illustré la

faible toxicité du fénofibrate aux doses maximales administrées (3 200 à 24 000 mg/kg) puisqu’il

n’y a eu aucun décès au cours de la période d’observation de sept jours. Les autopsies n’ont rien

révélé de significatif.

Études de toxicité à long terme

Des rats recevant un régime alimentaire normal ou un régime alimentaire à forte teneur en

cholestérol ont été traités pendant sept jours par gavage à l’aide de 0, 3, 10, 30, 100 et

300 mg/kg/jour de fénofibrate ou de 20, 60, 200 et 600 mg/kg/jour de clofibrate. Chez les rats

traités, les taux d’AST (SGOT) ont augmenté, mais les taux d’ALT (SGPT) sont demeurés dans

les limites de la normale chez les rats recevant un régime alimentaire normal et n’ont été que

Page 24 of 33

faiblement augmentés chez les rats à qui on donnait un régime alimentaire à forte teneur en

cholestérol.

observé

l’apparition

d’une

hépatomégalie

d’une

prolifération

peroxysomes liées à la dose lorsque cette dernière dépassait 30 mg/kg/jour. Lors d’une deuxième

étude du même genre sur les enzymes intervenant dans le métabolisme du médicament, on a

gavé quotidiennement des rats pendant sept jours à l’aide de 0 ou 100 mg/kg de fénofibrate, ou

de 200 mg/kg de clofibrate. L’absence de modification significative dans les paramètres mesurés

laisse penser que les mécanismes entraînant une hépatomégalie causée par les deux fibrates ont

peu d’effet sur les organites chargés du métabolisme du médicament et de la synthèse des

protéines. Dans le cadre d’une troisième étude chez des rats, on a administré aux animaux des

doses

orales

fénofibrate

0 à

1 000 mg/kg)

pendant

trois

mois.

observé

diminution des lipides sanguins pour toutes les doses. Les valeurs d’AST (SGOT) et d’ALT

(SGPT) ont augmenté lors de l’administration des doses de 500 et de 1 000 mg/kg. On a observé

une hépatomégalie pour toutes les doses. L’hypertrophie hépatique atteignait dans certains cas

jusqu’à

78 %

poids

initial,

mais

semblait

régresser

rapidement.

Aucune

autre

donnée

significative n’a été relevée lors des examens histologiques.

On a aussi effectué chez des chiens une étude de sept mois à l’aide de 50 et de 100 mg/kg/jour

ainsi qu’une étude de 24 mois à l’aide de 25 mg/kg/jour. Aucun chien n’est décédé, mais on a

observé des pertes de poids substantielles en raison de cas de cholélithiase et de certains cas de

néphrite interstitielle. Aucun changement important des paramètres biologiques n’a été observé.

Les foies paraissaient normaux.

Pendant 12 mois, on a mélangé à la nourriture de singes rhésus soit 0, 12, 50 ou 500 mg/kg de

fénofibrate

200 mg/kg/jour

clofibrate.

n’a

observé

aucun

effet

toxique

lié

fénofibrate

dans

groupes

l’étude.

n’a

plus

relevé

changements

histomorphologiques liés à l’agent chez les animaux sacrifiés. Le singe rhésus s’apparente donc à

l’homme où l’on n’a pas relevé de signe de prolifération des peroxysomes lors de l’étude des

biopsies, et ce, même après deux ans de traitement par le fénofibrate.

Étude de cancérogénicité

Lors de cinq études menées chez des rongeurs et portant sur les effets du fénofibrate administré

dans les aliments, on s’est aperçu que les organes ciblés par les effets cancérigènes étaient le

foie, le pancréas et les testicules.

Chez les souris, l’administration de 50 mg/kg/jour de fénofibrate pendant 22 mois a donné lieu à

un accroissement du poids du foie et à une cholestase intrahépatique de même qu’à certaines

modifications dégénératives, mais n’a pas entraîné l’apparition de tumeurs hépatiques.

On a aussi observé une augmentation du poids du foie et des reins liée à la dose chez des souris à

qui on avait administré de 10 à 200 mg/kg/jour de fénofibrate pendant 80 semaines.

Administrés à raison de 200 mg/kg/jour, le fénofibrate et le clofibrate ont tous deux entraîné une

hépatomégalie macroscopique associée à une cholestase et à une cholangite occasionnelle de

Page 25 of 33

même qu’à une fibrose périporte. Les lésions néoplasiques ont été confinées au foie et on a

observé un accroissement significatif de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires avec les

doses élevées de fénofibrate chez les deux sexes. L’incidence des adénomes hépatocellulaires

était également accrue chez les mâles. Chez les souris traitées par le clofibrate, on a trouvé une

incidence accrue des adénomes hépatiques chez les femelles, mais pas chez les mâles.

Le fénofibrate et le clofibrate ont tous deux été associés à une incidence accrue d’hypertrophie

hépatocellulaire, de dysplasie lobulaire et de la pigmentation des cellules de Kupffer dans le

cadre d’une autre étude de toxicité de longue durée (93 semaines) chez des souris. Chez les deux

sexes,

l’incidence

totale

néoplasmes

carcinomes

hépatiques

significativement

augmenté avec l’administration d’une forte dose de fénofibrate (200 mg/kg). Avec la dose

intermédiaire (60 mg/kg), l’incidence combinée des tumeurs était presque significative chez les

mâles,

mais

chez

femelles

tandis

l’incidence

carcinomes

n’était

significativement augmentée chez les mâles et absente chez les femelles. De plus, le clofibrate

(400

mg/kg)

significativement

augmenté

l’incidence

totale

tumeurs,

mais

carcinomes chez les mâles; les femelles n’étaient pas affectées.

Les rats auxquels on a administré du fénofibrate (0, 10, 45 ou 200 mg/kg/jour) ou du clofibrate

(200 mg/kg/jour) mélangé à leur nourriture pendant deux ans n’ont présenté aucune différence

significative quant à la mortalité pendant toute la durée de l’étude. On a toutefois relevé une

incidence significativement accrue de carcinomes hépatocellulaires chez les rats des deux sexes à

qui on avait administré une forte dose de fénofibrate de même que chez les mâles à qui on avait

administré une dose moyenne de fénofibrate et enfin chez les mâles à qui on avait donné du

clofibrate. Chez les rats mâles à qui on avait administré une dose moyenne de fénofibrate et chez

les rats des deux sexes à qui on avait donné du clofibrate, on a également relevé une incidence

significativement accrue des adénomes hépatocellulaires. Il y a également eu augmentation liée à

la dose de l’incidence des carcinomes et des adénomes du pancréas à cellules acineuses bien

différenciés chez les mâles traités avec du fénofibrate. Une incidence plus élevée de ces cancers

a aussi été observée chez les rats mâles qui avaient reçu du clofibrate.

On a aussi étudié de manière plus détaillée la toxicité et la cancérogénicité à long terme du

fénofibrate chez des rats (0, 10 et 60 mg/kg/jour) afin de comparer les réponses liées au

traitement à celles produites par les traitements au clofibrate (400 mg/kg/jour) et au gemfibrozil

(250 mg/kg/jour) pendant 117 semaines. Il y a eu augmentation du poids absolu et relatif du foie

pour tous les groupes

de traitement à l’exception de celui qui recevait de 10 mg/kg de

fénofibrate. De plus, même si elle était comparativement faible, on a observé une incidence de

carcinomes hépatocellulaires chez les rats ayant reçu du gemfibrozil et on a trouvé des nodules

néoplasiques dans le foie de 50 % des mâles qui ont survécu jusqu’à la fin de l’étude. On a

trouvé moins de nodules néoplasiques chez les rats traités par le clofibrate, mais il y avait chez

ces animaux une incidence élevée de carcinomes hépatocellulaires à la fin de l’étude. Une

incidence significativement élevée des adénomes du pancréas à cellules acineuses a été observée

chez les rats mâles à qui on avait administré 60 mg/kg de fénofibrate tandis que l’augmentation

Page 26 of 33

n’était pas significative chez les femelles. Une incidence significativement accrue des adénomes

à cellules acineuses

et une légère augmentation de l’incidence des

carcinomes

à cellules

acineuses ont été observées chez les rats traités par le clofibrate (400 mg/kg). On a également

relevé quelques adénomes chez les rats traités par le gemfibrozil. On a aussi noté une incidence

accrue de tumeurs bénignes à cellules Leydig des testicules chez tous les groupes de traitement à

l’exception du groupe qui avait reçu 10 mg/kg de fénofibrate.

Études de reproduction et tératologie

On n’a relevé aucun signe d’accroissement de la fréquence de malformations chez les souris, les

lapins et les rats par rapport aux sujets du groupe témoin à la suite de l’administration du

fénofibrate. L’examen des rejetons des mères traitées par le fénofibrate et le clofibrate n’a pas

révélé d’anomalie significative par rapport aux rejetons du groupe témoin.

Chez les rats et les lapins, on a relevé des signes d’embryotoxicité avec l’administration de doses

maximales qui avaient entraîné des effets indésirables chez les mères.

Études de toxicité génétique

Mutations

génétiques :

études

mutagénicité

in

vitro

fénofibrate

l’acide

fénofibrique, en présence ou en l’absence d’un activateur métabolique, soit des préparations

d’enzymes microsomales provenant de rats ou d’humains, ont tous donné des résultats négatifs.

On peut donc conclure que l’acide fénofibrique n’a eu aucun effet sur la fréquence de mutation

génétique des bactéries (Ames), des levures et des cultures de cellules de lymphome de la souris.

Lors d’une deuxième étude comparative sur des cellules de lymphome de la souris, on n’a

observé aucune réponse à l’acide clofibrique. On a rejeté l’évidence d’un certain degré de

réponse à l’acide fénofibrique à la plus forte concentration administrée en raison du faible taux

croissance

relative.

l’absence

d’activation

métabolique,

observé

activité

semblable pour le gemfibrozil à des concentrations toxiques. En conclusion, les trois fibrates ont

été trouvés non mutagènes selon les critères du protocole, et ce, tant en l’absence qu’en présence

d’activation métabolique.

Aberrations chromosomiques : On a relevé un accroissement non significatif de l’incidence des

aberrations chromosomiques lors d’une étude

in vitro

comportant plusieurs critères d’évaluation

menée sur des cellules de lymphome de la souris.

On n’a pas relevé d’aberrations chromosomiques lors des récentes études

in vitro

pour l’acide

clofibrique, le gemfibrozil et l’acide fénofibrique sur des cellules d’ovaire de hamster chinois.

On a toutefois remarqué que l’acide clofibrique avait un effet marginal sur l’accroissement de la

fréquence des échanges entre chromatides sœurs.

Page 27 of 33

L’absence de réparation des excisions sur des cellules HeLa de provenance humaine incubées

dans diverses concentrations d’acide fénofibrique, avec ou sans activateur S9, a permis de

réaffirmer la nature essentiellement non génotoxique du produit.

Effets directs sur l’ADN : La capacité de fixation par liaison covalente à l’ADN d’un organe

cible qui engendre directement un processus cancéreux à l’échelle nucléaire est une propriété

fréquemment observée chez les substances chimiques. Ce type d’activité génotoxique peut être

étudié à l’aide d’essais

in vivo

sur l’ADN chez les rongeurs traités à l’aide d’un médicament

radiomarqué.

Bien qu’on ait facilement observé la liaison des acides fénofibrique et clofibrique aux protéines,

on n’a pas relevé de liaison à l’ADN à la suite de l’administration orale de ces acides marqués au

. Selon ces données, on doit donc exclure l’hypothèse d’une mutation somatique pour

expliquer l’activité hépatocarcinogène connue de ces fibrates chez les rongeurs.

Lors d’un deuxième essai

in vivo

, on a comparé les effets de l’acide fénofibrique à ceux de

l’acide clofibrique et du gemfibrozil sur la synthèse de l’ADN au sein des tissus testiculaires de

souris par l’intermédiaire de l’incorporation de

H-thymidine. Toute réponse était représentative

d’une modification de la synthèse de l’ADN, quel que soit le type de cellule testiculaire (cellules

germinales, cellules de Sertoli, cellules de Leydig ou interstitielles), lorsqu’il y avait synthèse

programmée ou non.

L’acide fénofibrique et le gemfibrozil ont tous deux entraîné de modestes accroissements de

l’incorporation de thymidine au-delà des valeurs témoins. Le clofibrate a pour sa part causé un

certain

degré

d’inhibition

l’incorporation

thymidine

l’ADN

pour

deux

concentrations les plus faibles et un léger accroissement de ce processus pour la concentration la

plus élevée. On n’a pas fait appel à une substance témoin positive, mais on peut présumer, par

exemple, que l’usage d’un agent alcoylant génotoxique pourrait entraîner une diminution de

l’incorporation de la thymidine en raison de l’inhibition de la synthèse de l’ADN. On connaît

bien l’effet inhibiteur ou retardant de ces agents sur le cycle de la reproduction cellulaire.

Il est difficile d’évaluer l’augmentation de la synthèse de l’ADN qui a été observée sur les tissus

testiculaires de souris à la suite de l’administration d’acide fénofibrique et de gemfibrozil en

l’absence d’une substance témoin positive ou de données antérieures pour ce nouveau test. On

peut cependant présumer d’un tel effet chez ces agents qui entraînent une prolifération des

peroxysomes et une accélération de la reproduction cellulaire. La survenue de cette accélération

de la reproduction cellulaire serait conforme au mode d’action non génotoxique, mais activatrice

de croissance de tels agents chez la souris.

Chez les rats, lors d’un essai de synthèse d’ADN non programmée

in vitro

sur des hépatocytes

primaires, le gemfibrozil, l’acide clofibrique et l’acide fénofibrique ont tous entraîné une réponse

Page 28 of 33

négative. Aucun de ces agents n’a entraîné de marquage nucléaire significativement différent de

celui des agents témoins et on n’a pas non plus relevé de tendance liée à la dose.

Croissance cellulaire ou apparition de malignité

in vitro

: L’acide fénofibrique n’a pas eu d’effet

croissance

l’apparition

malignité

dans

lignées

cellules

cultivées

mammifères.

Page 29 of 33

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Subjects, under Fed Conditions. October 29, 2001 - November 8, 2001.

IMPORTANT: PLEASE READ

Page 32 of 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS

AUX PATIENTS

Pr

Fenomax

MC

capsules de fénofibrate

Ce feuillet constitue la troisième et dernière partie de la

monographie de produit publiée à la suite de l’approbation de la

vente de Fenomax

au Canada et s’adresse tout particulièrement

aux patients. Ce feuillet n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements sur Fenomax

. Pour toute question

relative au médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

À PROPOS DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Fenomax

réduit le taux de cholestérol sanguin, en particulier le

cholestérol associé aux lipoprotéines de faible ou de très faible

densité (« mauvais » cholestérol). Fenomax

réduit également

les taux de triglycérides élevés associés à l’hypercholestérolémie

(trop de cholestérol dans le sang) et augmente la portion de

cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL ou « bon »

cholestérol). En raison de son effet sur ces parametres,

Fenomax

est également indiqué dans le traitement de la

dyslipoprotéinémie (anomalie des lipoprotéines dans le sang) chez

les patients adultes atteints du diabète de type 2. Les taux d’acide

urique dans le sang sont également réduits avec le traitement par

Fenomax

Les effets de ce médicament :

Voir section précédente.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

L’innocuité (la sécurité) de l’utilisation de Fenomax

chez les

enfants et les jeunes adolescents n’a pas été établie.

Fenomax

n’est pas recommandé pendant la grossesse. En cas

de grossesse pendant le traitement, Fenomax

doit être arrêté et

le médecin doit être informé.

Il n’est pas recommandé de prendre Fenomax

lorsque

vous allaitez.

Ingrédient médicinal :

Fénofibrate

Ingrédients non médicinaux importants :

Hydroxypropylcellulose, lauroyl macrogol glycéride,

polyéthylèneglycol, glycolate d’amidon sodique. L’enveloppe de

la capsule contient du dioxyde de titane et de la gélatine.

Présentation :

Capsules de 160 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

AVANT d’utiliser Fenomax

, consultez votre médecin ou votre

pharmacien si :

vous avez déjà eu une réaction allergique à (ou si vous

tolérez mal) Fenomax

, l’un de ses ingrédients, ou tout

autre traitement lipidique;

vous avez des problèmes de foie ou de reins;

vous avez des problèmes de vésicule biliaire ou de

calcul biliaire;

vous êtes enceinte, si vous avez l’intention de devenir

enceinte, si vous allaitez ou si vous avez l’intention

d’allaiter;

vous prenez d’autres médicaments, en particulier un

anticoagulant oral comme la warfarine.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Les médicaments qui peuvent interagir avec Fenomax

incluent

: les anticoagulants oraux, les statines, la cyclosporine, les résines

et les œstrogènes.

BONNE UTILISATION DE CE MÉDICAMENT

CE MÉDICAMENT EST PRESCRIT POUR TRAITER UN

PROBLÈME DE SANTÉ SPÉCIFIQUE ET POUR VOTRE

USAGE PERSONNEL. NE LE DONNEZ PAS À

QUELQU’UN D’AUTRE.

GARDEZ TOUT MÉDICAMENT HORS DE LA PORTÉE

DES ENFANTS.

SI VOUS VOULEZ OBTENIR PLUS DE

RENSEIGNEMENTS, CONSULTEZ VOTRE MÉDECIN

OU VOTRE PHARMACIEN.

Ce médicament doit uniquement être utilisé pour compléter un

régime alimentaire approprié recommandé par votre médecin.

Vous devez être suivi par votre médecin pour le traitement à long

terme de taux lipidiques élevés. La prescription de ce médicament

ne remplace en aucun cas un traitement basé sur un régime

alimentaire. De plus, selon la situation, votre médecin pourrait

vous recommander de faire plus d’exercice physique, de perdre du

poids ou d’entreprendre d’autres démarches. Respectez

l’ordonnance à la lettre. Ne modifiez pas la dose sans l’avis de

votre médecin. Consultez votre médecin avant de mettre fin au

traitement puisque l’arrêt pourrait entraîner l’augmentation de vos

taux de lipides dans le sang.

Fenomax

doit être pris avec un repas principal, comme

indiqué par votre médecin.

Il est particulièrement important de suivre ce conseil

puisque le fénofibrate est moins bien absorbé et par

conséquent moins efficace lorsqu’il n’est pas pris avec

de la nourriture.

IMPORTANT: PLEASE READ

Page 33 of 33

Votre médecin vous demandera de passer régulièrement

des examens médicaux et des tests de laboratoire. Nous

vous recommandons fortement de vous présenter à

ces rendez-vous.

Informez votre médecin de tout problème de santé qui

survient alors que vous prenez Fenomax

et de tout

médicament avec ou sans ordonnance que vous prenez.

Si vous avez besoin d’un autre traitement médical,

signalez au médecin que vous prenez Fenomax

Si vous ne vous sentez pas bien alors que vous prenez

Fenomax

, dites-le à votre médecin (consultez la

section sur les

EFFETS SECONDAIRES

Consultez immédiatement votre médecin si vous

ressentez des faiblesses, une sensibilité ou des douleurs

musculaires inexpliquées.

Les effets de Fenomax

dans la prévention des crises

cardiaques, de l’athérosclérose ou des maladies du cœur

ne sont pas encore connus.

Dose habituelle :

Une capsule par jour prise avec votre repas principal de

la journée.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris une surdose de Fenomax

communiquez avec le centre antipoison de votre région ou

rendez-vous à l’urgence immédiatement.

Dose oubliée :

Si vous avez oublié une dose de Fenomax

, prenez-la dès que

vous vous en rendez compte. Toutefois, s’il est presque l’heure de

la prochaine dose, sautez la dose oubliée et prenez seulement la

prochaine dose au moment normalement prévu. Ne doublez pas la

dose de Fenomax

pour compenser la dose oubliée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Tout médicament peut entraîner des effets indésirables en plus de

son action escomptée.

Des effets indésirables peuvent survenir chez certains patients. Ils

peuvent apparaître et disparaître sans danger particulier, mais si

les effets indésirables persistent ou deviennent incommodants,

vous devez en informer votre médecin sans délai. De tels effets

peuvent inclure : douleurs abdominales, constipation, diarrhée,

nausées, maux de tête, étourdissements, éruptions cutanées,

douleurs musculaires ou crampes et fatigue.

Ceci ne constitue pas une liste complète des effets secondaires. Si

vous éprouvez des effets secondaires inattendus lors de la prise de

Fenomax

MC

, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

CONSERVATION DU MÉDICAMENT

Conserver entre 15 et 30 °C. Protéger de la lumière et de

l’humidité. Protéger du gel.

SIGNALEMENT D’EFFETS SECONDAIRES

POSSIBLES

Afin de surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada

recueille des renseignements concernant certains effets graves

ou inattendus des médicaments. Si vous pensez avoir souffert

d’une réaction grave ou inattendue à ce médicament, vous

pouvez en faire mention à Santé Canada :

Téléphone (sans frais) : 866-234-2345

Télécopieur (sans frais) : 866-678-6789

Courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca

Courrier :

Centre national des EI

Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des

produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Pré Tunney, IA : 0701C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

NOTE : Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant

de communiquer avec Santé Canada.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Vous pouvez vous procurer ce document et la monographie

complète du produit préparée pour les professionnels de la santé à

l’adresse suivante :

http://www.oryxpharma.com

ou en communiquant avec Oryx Pharmaceuticals Inc. au :

1-866-260-6291.

Ce feuillet a été préparé par Cipher Pharmaceuticals Ltd.

Dernière mise à jour : le 18 octobre 2006.

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