FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

27-02-2020

Ingrédients actifs:
chlorhydrate d'épirubicine
Disponible depuis:
PFIZER HOLDING FRANCE
Code ATC:
L01DB03 (L antinéoplasiques et immunomodulateurs)
DCI (Dénomination commune internationale):
hydrochloride epirubicin
Dosage:
200 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour un flacon > chlorhydrate d'épirubicine : 200 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 100 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
antinéoplasiques / antibiotiques cytotoxiques et apparentés / anthracyclines et apparentés
Descriptif du produit:
559 020-7 ou 34009 559 020 7 2 - 1 flacon(s) en verre de 100 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:31/12/2004;561 498-8 ou 34009 561 498 8 9 - 1 flacon(s) polypropylène de 100 ml - Déclaration d'arrêt de commercialisation:01/10/2017;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
60006246
Date de l'autorisation:
1995-08-14

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 27/02/2020

Dénomination du médicament

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate d'épirubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait

leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il

utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FARMORUBICINE 200 mg/100 ml,

solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS

CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : ANTINÉOPLASIQUES / ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET

APPARENTÉS / ANTHRACYCLINES ET APPARENTÉS - code ATC : L01DB03.

(L : antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Ce médicament est un cytostatique : il empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé

notamment dans certaines maladies du sein, de l'ovaire, du poumon, de la sphère oto-rhino-

laryngologique et de l'appareil digestif.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

N'utilisez jamais FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion:

si vous êtes allergique à l’épirubicine, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament,

mentionnés dans la rubrique 6 ou à des anthracyclines ou anthracènediones,

grossesse, allaitement,

atteinte des cellules de la moelle osseuse,

maladie grave du foie,

maladie du muscle cardiaque et maladie du cœur avec insuffisance cardiaque,

infarctus du myocarde récent,

trouble grave du rythme cardiaque,

traitement antérieur par un produit de la même classe à dose maximale,

patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

angine de poitrine instable,

en association avec les vaccins vivants atténués (contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole,

les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de

la chimiothérapie (voir Autres médicaments et FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour

perfusion).

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FARMORUBICINE

200 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Avant de commencer le traitement, votre médecin s’assurera que vous ne souffrez pas d’éventuels effets

indésirables issus d’une chimiothérapie antérieure.

Avant et pendant le traitement, la surveillance médicale comporte habituellement :

un examen médical,

des examens biologiques précisant l'état : du sang (numération et formule sanguine), du foie et des

reins,

une surveillance cardiaque,

une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

Ce médicament est déconseillé en association avec l’olaparib et la phénytoïne (et, par extrapolation, la

fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Autres médicaments et

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion).

Cette surveillance médicale est particulièrement étroite en cas d'insuffisance hépatique, d'anomalies de la

numération sanguine, d'antécédents de maladie cardiaque et si vous avez déjà eu un traitement avec un

médicament appelé trastuzumab car ce médicament peut endommager le muscle cardiaque. De même,

vous serez particulièrement suivi si vous prenez de fortes doses de FARMORUBICINE compte-tenu des

éventuels effets de ce médicament sur la moelle osseuse.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n'omettez pas de le signaler à votre médecin.

L’injection de ce médicament peut entraîner une inflammation de la veine. En cas de douleur, signalez-le

à votre médecin.

L’utilisation d’un vaccin vivant ou vivant atténué (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose,

varicelle) peut entraîner, chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies par la

chimiothérapie comportant FARMORUBICINE, des infections sévères voire fatales.

Il est possible d’utiliser des vaccins tués ou inactivés, mais leur efficacité peut être diminuée.

Compte-tenu des effets de ce médicament, utilisez une méthode contraceptive appropriée pendant le

traitement. Si vous désirez avoir des enfants après la fin du traitement, demandez conseil à votre

médecin ; il pourra vous donner des conseils sur le plan génétique et vous proposer un éventuel recueil de

votre sperme avant d’utiliser FARMORUBICINE.

En cas de doute ne pas hésiter à demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins

contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le

rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir N’utilisez jamais

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion).

La prise de cimétidine (médicament utilisé en cas de brûlures d’estomac) doit être interrompue pendant

votre traitement.

Ce médicament est DECONSEILLE en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la

fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Avertissements et

précautions). Ce médicament est également DECONSEILLE en association avec l’olaparib (médicament

utilisé dans le traitement de certains cancers de l’ovaire).

La prise de FARMORUBICINE associée à d’autres médicaments de la même classe, à un médicament

appelé trastuzumab ou à des médicaments agissant sur le cœur, nécessite une surveillance particulière de

la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Demandez conseil à votre médecin si vous devez vous faire vacciner alors que vous êtes sous traitement.

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K, des

immunosuppresseurs ou de la flucytosine (médicament utilisé dans le traitement des mycoses

systémiques).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout

autre médicament.

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes et doivent utiliser un moyen de

contraception efficace pendant le traitement.

Les hommes traités par épirubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le

traitement et jusqu’à 6 mois après. Si vous envisagez d’avoir des enfants après la fin du traitement,

renseignez-vous sur la possibilité de recueillir votre sperme avant d’utiliser épirubicine.

Compte-tenu de la possibilité d’évènements indésirables graves associés à la prise de ce médicament chez

l’enfant nourri au sein, vous devez cesser d’allaiter avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 15,4 mmol (ou 354,2 mg) de sodium par

flacon. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose administrée doit être évaluée en fonction de l'état clinique du patient (foie, cœur, rein).

Mode d'administration

Administration intraveineuse stricte.

L'injection du médicament est lente et s'effectue dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de

solution de glucose isotonique.

Attention:

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation

risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera

interrompue immédiatement.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de

précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les

conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la

peau,

porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

préparer la solution sur un champ de travail,

arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs,

flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

détruire les déchets toxiques,

manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Fréquence d'administration

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

Durée du traitement

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion que vous

n’auriez dû

Le surdosage de FARMORUBICINE peut entraîner une atteinte de la moelle osseuse, des effets

gastrointestinaux, et des complications cardiaques.

Le traitement de ces effets sera symptomatique. FARMORUBICINE ne peut être éliminé par dialyse.

Si vous oubliez d’utiliser FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre

médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables très fréquemment rapportés, susceptibles de survenir chez plus de 10 patients sur 100 :

Infection,

conjonctivite (inflammation des yeux avec yeux rouges et larmoyants),

insuffisance de la moelle osseuse, leucopénie (diminution du nombre des globules blancs), neutropénie

(diminution du nombre des neutrophiles dans le sang), anémie (diminution du nombre de globules rouges

qui peut entraîner une sensation de fatigue), neutropénie fébrile (diminution du nombre des neutrophiles

dans le sang accompagnée de fièvre), thrombopénie (diminution du nombre des plaquettes sanguines),

kératite (inflammation de la cornée),

bouffées de chaleur,

phlébite (formation d’un caillot dans une veine),

vomissements, diarrhées, nausées,

chute des cheveux et des poils,

toxicité cutanée (réactions locales de la peau),

coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours après la prise du médicament,

aménorrhée (absence de règles),

malaise, fièvre, inflammation des muqueuses, dont la muqueuse de la bouche,

modifications des enzymes du foie (transaminases),

cystite (après une administration intravésicale).

Effets indésirables fréquemment rapportés, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 100 patients :

diminution de l’appétit, déshydratation,

insuffisance cardiaque, rythme cardiaque lent, rapide, troubles de la conduction et du rythme

cardiaques,

diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche,

hémorragie, rougeur,

inflammation de la muqueuse de l’œsophage, douleur gastro-intestinale, érosion gastro-intestinale,

ulcère gastro-intestinal,

Eruption cutanée, démangeaisons, modification de la couleur de la peau et des ongles (plus foncés),

modifications cutanées,

rougeur de la peau au site de perfusion,

frissons.

Effets indésirables peu fréquents, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 1000 patients :

sepsis (infection du sang), pneumonie (infection pulmonaire),

leucémie (cancer du sang),

embolie (formation de caillots dans les vaisseaux sanguins avec risque d’obstruction), embolie

artérielle (formation de caillots dans les artères avec risque d’obstruction), embolie pulmonaire

(formation de caillots obstruant l’artère pulmonaire),

thrombophlébite (formation d’un caillot dans une veine profonde),

hémorragie gastro-intestinale,

urticaire, érythème (rougeur de la peau),

fatigue.

Effets indésirables rares, susceptibles de survenir chez 1 à 10 sur 10 000 patients :

réactions anaphylactiques (réactions allergiques sévères),

augmentation des taux d’acide urique dans le sang,

étourdissements,

cardiotoxicité (par ex. : anomalies de l’électrocardiogramme, rythme cardiaque irrégulier, détérioration

de la fonction du muscle cardiaque),

azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme),

Effets indésirables indéterminés dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données

disponibles :

choc septique (infection généralisée), cellulite (inflammation des tissus mous sous-cutanés),

hypoxie tissulaire consécutive à l’insuffisance médullaire (diminution de la quantité d’oxygène dans les

tissus),

choc (diminution brutale de la circulation sanguine),

ulcération de la muqueuse orale, ulcération de la bouche, gêne abdominale, saignements et

pigmentation au niveau de la bouche, (apparition de taches brunes dans la bouche),

réaction de photosensibilité (rougeur de la peau lorsqu’elle est exposée au soleil ou aux rayons

ultraviolets),

phlébosclérose (épaississement des parois d’une veine), douleur locale, nécrose des tissus après

injection (lésion sévère de la peau).

phénomène de rappel (modifications de la peau, là où vous avez reçu des radiations précédemment).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre

infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des

Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du

médicament.

5. COMMENT CONSERVER FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

La conservation au froid peut entraîner la gélification du produit; il reprend l'aspect d'une solution

légèrement visqueuse puis mobile après 2 à 4 heures à température ambiante (15-25°C).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

La substance active est :

Chlorhydrate d'épirubicine............................................................................................... 200 mg

Les autres composants sont :

Acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu'est-ce que FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion et contenu de l'emballage

extérieur

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion se présente sous forme de solution

injectable.

Flacon de 100 ml.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIA PASTEUR, 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

A compléter ultérieurement par le titulaire.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/02/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'épirubicine ................................................................................................... 200 mg

Pour un flacon de 100 ml.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

carcinomes mammaires,

cancers de l'ovaire,

lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

cancers bronchiques à petites cellules,

sarcomes des parties molles,

cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose totale de chlorhydrate d’épirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique

(monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m² par cycle, administrés en monothérapie, en dose unique ou sur

2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles

pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée de chlorhydrate d’épirubicine, utilisée comme composant d’un traitement

adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m

Des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées

notamment dans le traitement de 1

ère

ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport

bénéfice/risque favorable.

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de

toxicité hématologique.

Si le chlorhydrate d’épirubicine est associé à d’autres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets

toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction

hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine 20-51 μmol/l

ASAT : 2 à 4 fois la limite

supérieure de la normale

Bilirubine > 51 μmol/l

ASAT > 4 fois la limite supérieure de

la normale

En cas d'insuffisance rénale sévère, une réduction de dose doit être envisagée sans qu’aucune

recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des

données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la

perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus

n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un

retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Attention :

Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est intraveineuse. Toute extravasation

risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas d’extravasation, l’administration sera

interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel

spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la

protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local

de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les

manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment de

blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique

stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta

et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et

éviter la manipulation de cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions

et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération

dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98

N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions

requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres

anthracyclines ou anthracènediones,

allaitement (voir rubrique 4.6),

myélosuppression persistante,

insuffisance hépatique sévère,

myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

infarctus du myocarde récent,

arythmie sévère,

traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose

maximale cumulative, (voir rubrique 4.4),

patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

angor instable,

en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole,

oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale

généralisée éventuellement mortelle et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant une bonne

pratique de l’usage des traitements cytotoxiques.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles

que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement

cytotoxique antérieur.

Même si l’administration de fortes doses d’épirubicine (par ex. > 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines)

provoque des événements indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90

mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de la stomatite ou de l’inflammation des

muqueuses peut être plus importante. Le traitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une

vigilance particulière à l’égard des éventuelles complications cliniques causées par la dépression

médullaire profonde.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de

façon immédiate (aiguë) ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme

(ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T.

Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire,

une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc

de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent

habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement

d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin

de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement

ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire

gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée,

œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement

pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme

la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative

limitant la dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsque les doses cumulatives

d’épirubicine dépassent 900 mg/m

; cette dose ne doit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence

(voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque

d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au

cours du traitement avec arrêt immédiat de l'épirubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle.

La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la

FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation

cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une

échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de

risque de toxicité cardiaque accrue.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors

de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit

être reproductible tout au long du suivi.

Etant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m² d'épirubicine ne peut être

dépassée qu'avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardiovasculaire active ou

latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un

traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante

d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque (par ex, trastuzumab), (voir rubrique 4.5)

avec un risque accru chez la personne âgée.

Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez

les patients recevant un traitement par trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles

que l'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas actuellement être utilisés en

association, sauf dans le cadre d’un essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients

ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors d’un

traitement par trastuzumab, bien que le risque soit plus faible que dans le cas d’une utilisation

concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines.

La demi-vie rapportée du trastuzumab est longue. Le trastuzumab peut persister dans la circulation

jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement par trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines telles

que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Dans

la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 7

mois suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracylines telles que l’épirubicine au

cours de cette période, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction

cardiaque.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par le trastuzumab après un

traitement par épirubicine, un traitement standard doit être utilisé pour traiter cette pathologie.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses

cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque

associée à l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque

soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit

additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres

hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque

cycle de traitement. La principale manifestation de toxicité hématologique de l’épirubicine est une

leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation

est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sont généralement

plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec un nadir survenant le plus souvent entre le 10

ème

et le 14

ème

jour de traitement ; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs de

leucocytes/neutrophiles se normalisant vers le 21

ème

jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent

aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection,

sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique (syndrome myélodysplasique) a

été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont l’épirubicine. La leucémie secondaire est

plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;

en association avec une radiothérapie ;

chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

(voir rubrique 5.1).

Toxicité gastrointestinale

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaît généralement en début de traitement. En

cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des

patients guérissent vers la 3

ème

semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent

être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé

risquent de présenter un ralentissement de la clairance de l’épirubicine associé à une augmentation de sa

toxicité globale. En conséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir

rubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’épirubicine ne doit pas être administrée

(voir rubrique 4.3).

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le

métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’épirubicine.

Fonction rénale

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est

nécessaire chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (>440 µmol/l) (voir

rubrique 4.2).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer

une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d’administrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le

risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de l’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des

lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes

d’extravasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion du produit

doit être immédiatement interrompue.

Les effets indésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuvent être prévenus ou réduits par

l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux

RCP de ces spécialités).

La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et

par l’utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi

pendant la période suivant l’administration du produit, l’apparition d’une nécrose pouvant survenir

plusieurs semaines après l’extravasation.

Un chirurgien plastique doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques,

dont l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines

résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse

tumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsi que la créatinine doivent

être contrôlés après l’initiation du traitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de

prévenir l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de

lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs - sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une

chimiothérapie incluant l’épirubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible

d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Organes de reproduction

L’épirubicine peut être à l’origine d’une génotoxicité. Les hommes et les femmes traités par épirubicine

doivent adopter une contraception appropriée. On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants

après la fin du traitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible, un avis médical sur le plan

génétique.

Excipients

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 15,4 mmol (ou 354,2 mg) de sodium par

flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions

Ce médicament est déconseillé en association avec l’olaparib et la phénytoïne (et, par extrapolation, la

fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose,

rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le

cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par

augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît,

possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres formes d’interaction

L’épirubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut

survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de l’épirubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement

cardiotoxiques (par exemple le cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres

produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction

cardiaque tout au long du traitement.

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrés en association avec d’autres

agents cardiotoxiques que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient.

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients sous épirubicine (voir rubrique

4.3). Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins

peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l’épirubicine de 50% : elle doit être

interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l’épirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques

d’épirubicine et de ses métabolites, ces derniers n’étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-

administration de paclitaxel ou de docetaxel n’affecte pas la pharmacocinétique de l’épirubicine si celle-ci

est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d’espacer l’administration de ces deux produits. Les

perfusions d’épirubicine et de paclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de 24 heures.

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez les patients recevant un traitement

associant une anthracycline et la dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

L’épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par

épirubicine de ne pas avoir d’enfant durant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de conserver leur

sperme avant de débuter le traitement en raison d’une possible infertilité causée par l’épirubicine. Les

femmes traitées ne doivent pas être enceinte durant le traitement. Les hommes et les femmes traités

doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Grossesse

L’épirubicine est potentiellement tératogène et la prise d’épirubicine durant la grossesse peut entrainer

des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulier

durant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et

lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles d’effets

indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le fœtus si

elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine et utiliser une contraception efficace durant le

traitement.

Allaitement

Chez l’Homme, l’excrétion de l’épirubicine dans le lait n’est pas connue. Le risque pour l’enfant allaité

ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ont été observés et rapportés au cours

d’un traitement par épirubicine, avec les fréquences suivantes : très fréquents (≥1/10) ; fréquents ( ≥ 1/100

à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rares (<1/10 000) ;

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système organe classe

Fréquence

Effets indésirables

Infections et

infestations

Très fréquent

Infection

Conjonctivite

Peu fréquent

Sepsis

Pneumonie

Choc septique, cellulite

Tumeurs bénignes, malignes

et non précisées (incl kystes

et polypes)

Peu fréquent

Leucémie aiguë

lymphoblastique, leucémie

myéloblastique aiguë

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Très fréquent

Insuffisance de la moelle

osseuse, leucopénie,

granulocytopénie, neutropénie,

anémie, neutropénie fébrile,

thrombopénie

Affections du système

immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Fréquent

Déshydratation, diminution de

l’appétit

Rare

Hyperuricémie

Affections du système

nerveux

Rare

Etourdissements

Affections oculaires

Très fréquent

Kératite

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie ventriculaire, bloc

atrioventriculaire, bloc de

branche, bradycardie,

Insuffisance cardiaque

congestive

Rare

Cardiotoxicité

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur, phlébite

Fréquent

Hémorragie, rougeur

Peu fréquent

Thrombophlébite, embolie,

embolie artérielle

Fréquence

indéterminée

Choc, phlébosclérose

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Embolie pulmonaire

Fréquence

indéterminée

Hypoxie

Affections gastro-

intestinales

Très fréquent

Stomatite, vomissements,

diarrhées, nausées

Fréquent

Œsophagite, douleurs gastro-

intestinales, érosion gastro-

intestinale, ulcère gastro-

intestinal

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

Fréquence

indéterminée

Ulcération de la bouche, gêne

abdominale, saignements et

pigmentation au niveau de la

bouche

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie, toxicité cutanée

Fréquent

Eruption cutanée /prurit,

pigmentation des ongles,

troubles cutanés,

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