ETOPOSIDE Sandoz 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

28-12-2006

Ingrédients actifs:
étoposide
Disponible depuis:
SANDOZ
Code ATC:
L01CB01
DCI (Dénomination commune internationale):
etoposide
Dosage:
20 mg
forme pharmaceutique:
solution
Composition:
composition pour 1 ml de concentré pour solution pour perfusion > étoposide : 20 mg
Mode d'administration:
intraveineuse
Unités en paquet:
1 flacon(s) en verre de 5 ml
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
DERIVE DE LA PODOPHYLLOTOXINE
Descriptif du produit:
566 759-4 ou 34009 566 759 4 4 - 1 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 760-2 ou 34009 566 760 2 6 - 5 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 761-9 ou 34009 566 761 9 4 - 10 flacon(s) en verre de 5 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 762-5 ou 34009 566 762 5 5 - 1 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 763-1 ou 34009 566 763 1 6 - 5 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 764-8 ou 34009 566 764 8 4 - 10 flacon(s) en verre de 25 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 765-4 ou 34009 566 765 4 5 - 1 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 766-0 ou 34009 566 766 0 6 - 5 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;566 767-7 ou 34009 566 767 7 4 - 10 flacon(s) en verre de 50 ml - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
68691909
Date de l'autorisation:
2005-04-27

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 28/12/2006

Dénomination du médicament

ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution

à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

DERIVES DE LA PODOPHYLLOTOXINE (L: antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Indications thérapeutiques

L'étoposide est employé pour traiter certains troubles de la différenciation et de la multiplication cellulaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution

à diluer pour perfusion ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de:

Leucopénie < 3 000/mm

et (ou) thrombopénie < 100 000/mm

Insuffisance rénale.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN.

Contre-indications

N'utilisez jamais ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion IV:

myélosuppression sévère,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min),

hypersensibilité à l'étoposide, à la podophyllotoxine, aux dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un quelconque des

excipients,

grossesse et allaitement (voir rubrique « Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement »),

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique «Interaction avec d'autres médicaments»).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion IV:

une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la

prescription) sont indispensables.

L'étoposide en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion.

En raison de la présence d'alcool, prévenez votre médecin en cas de maladie du foie, d'épilepsie ou de grossesse.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION avec:

Ciclosporine (risque d'immunodépression excessive et de pseudolymphomes);

Vaccins vivants atténués (risque de maladie généralisée éventuellement mortelle); utiliser le vaccin inactivé lorsqu'il existe.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en

à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de l'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

L'utilisation de l'étoposide est contre-indiquée en cas d'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Ce médicament peut entraîner des nausées et des vomissements, des réactions d'hypersensibilité associées à une

hypotension, ce qui perturbe l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines. De plus, ce médicament

contenant de l'alcool, il convient d'en tenir compte en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: éthanol.

3. COMMENT UTILISER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Instructions pour un bon usage

Etoposide doit toujours être administré par des médecins familiarisés avec les modalités d'emploi du traitement

anticancéreux.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Suivant le protocole utilisé, les doses recommandées sont de 50-150 mg/m

i.v. tous les jours pendant 5 jours consécutif ou

de 80-170 mg/m

i.v. tous les jours pendant trois jours consécutifs.

Etant donné que l'étoposide induit une myélosuppression, l'intervalle entre deux cures doit être d'au moins 21 jours. Il ne faut

en aucun cas de renouveler la cure d'étoposide sans avoir au préalable vérifié l'hémogramme et constaté la disparition de la

myélosuppression. Dans les indications non hématologiques, les patients reçoivent généralement 3 ou 4 cures de

traitement.

Si vous avez l'impression que l'effet d'ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est trop fort ou trop

faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode et voie d'administration

Par voie intraveineuse, le produit s'administre dans une perfusion de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée

qui ne doit pas être inférieure à 60 minutes. L'injection intraveineuse directe est proscrite.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n'auriez dû:

CONSULTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

CONSULTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est susceptible d'avoir des

effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Des doses cumulées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez

l'enfant traité pour lymphome non Hodgkinien. Ce risque est évalué à 1.4% entre la seconde et la sixième année suivant

l'instauration du traitement dans les lymphomes non Hodgkiniens, et à 0.5% dans les lymphomes Hodgkiniens et les

leucémies lymphoïdes aiguiës. Ce risque doit être comparé aux bénéfices attendus du traitement.

Nausées et vomissements dans un tiers des cas

Alopécie: réversible et inconstante

Paresthésie périphérique: rare

L'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales supérieures ou

égales à 2000 mg)

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée

sur le flacon.

Conditions de conservation

Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est:

Etoposide .......................................................................................................................................... 20 mg

Pour 1 ml de concentré pour solution pour perfusion.

Les autres composants sont:

L'acide citrique (anhydre) (E 330), le polysorbate 80, le macrogol 300, l'éthanol (262 mg/ml).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion IV.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

Exploitant

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

SALUTAS PHARMA GMBH

Otto-von-Guericke Allee 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/12/2006

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETOPOSIDE SANDOZ 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etoposide .......................................................................................................................................... 20 mg

Pour 1 ml de concentré pour solution pour perfusion.

1 flacon de 5 ml de concentré pour solution pour perfusion contient 100 mg d'étoposide.

1 flacon de 25 ml de concentré pour solution pour perfusion contient 500 mg d'étoposide.

1 flacon de 50 ml de concentré pour solution pour perfusion contient 1000 mg d'étoposide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Concentré pour solution pour perfusion intraveineuse.

Liquide limpide, jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'étoposide est un antinéoplasique qui peut être utilisé avec d'autres produits anticancéreux dans les situations suivantes:

cancer du poumon à petites cellules,

carcinome testiculaire,

leucémie aiguë myélomonocytaire (M4) et monocytaire (M5) après l'échec de la chimiothérapie d'induction.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit doit être administré par voie intraveineuse.

Suivant le protocole utilisé, les doses recommandées sont de 50-150 mg/m

i.v. tous les jours pendant 5 jours consécutifs ou

de 80-170 mg/m

i.v. tous les jours pendant 3 jours consécutifs.

Etant donné que l'étoposide induit une myélosuppression, l'intervalle entre deux cures doit être d'au moins 21 jours. Il ne faut

en aucun cas renouveler la cure d'étoposide sans avoir au préalable vérifié l'hémogramme et constaté la disparition de la

myélosuppression. Dans les indications non hématologiques, les patients reçoivent généralement 3 ou 4 cures de

traitement.

Quand l'étoposide est utilisé en association, il faut ajuster sa posologie en conséquence.

Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose (concentration

sérique de ciclosporine > 2 µ g/ml) (voir rubrique 4.5).

Immédiatement avant l'administration, il faut diluer la dose requise de concentré d'étoposide avec une solution injectable de

glucose à 5% ou un soluté salé injectable à 0,9%, de façon à obtenir une concentration finale de 0,2-0,4 mg/ml d'étoposide

(par exemple 100 mg d'étoposide pour 250-500 ml). Il faut administrer le médicament en perfusion intraveineuse, en l'espace

d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.

Il ne faut pas administrer l'étoposide par voie intrapleurale, intrapéritonéale, intralombaire ou intrathécale.

Le médecin fixera la durée du traitement en tenant compte de la maladie sous-jacente, des médicaments administrés en

même temps et de la situation thérapeutique du patient considéré. Il faut arrêter le traitement par l'étoposide si la tumeur est

réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou s'il apparaît une toxicité inacceptable.

Pour éviter l'administration extravasculaire d'Etoposide, il est recommandé d'assurer la perméabilité de la veine avant

l'administration d'Etoposide, en administrant 5 à 10 ml de soluté salé physiologique.

Utilisation chez l'enfant:

Ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité de ce médicament n'ont été établies chez l'enfant.

Utilisation chez les patients âgés:

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale:

Il faut ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose journalière recommandée

>50

100%

15-50

<15

Contre-indiqué

4.3. Contre-indications

L'usage d'Etoposide est contre-indiqué dans les situations suivantes:

myélosuppression sévère,

insuffisance hépatique sévère,

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min),

hypersensibilité à l'étoposide, à la podophyllotoxine, aux dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un quelconque des

excipients,

grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etoposide doit toujours être administré par des médecins familiarisés avec les modalités d'emploi du traitement

anticancéreux.

Il faut administrer la perfusion lentement, en l'espace de 30 à 60 minutes, pour éviter une hypotension ou un

bronchospasme.

Si le patient a reçu une radiothérapie et/ou une chimiothérapie avant l'instauration du traitement par l'étoposide, il faut

respecter un intervalle suffisant pour permettre la récupération de la moelle osseuse.

Si le nombre de neutrophiles, de leucocytes et/ou de plaquettes diminue respectivement à moins de 500/mm

, 2 000/mm

50 000/mm

, il faut suspendre le traitement jusqu'à ce que les taux des cellules sanguines circulantes soient redevenus

acceptables (neutrophiles > 2 000/mm

, leucocytes > 4 000/mm

, plaquettes > 100 000/mm

), ce qui prend généralement 10

jours.

Il faut surveiller la numération-formule sanguine ainsi que la fonction hépatique et rénale.

Avant d'entreprendre un traitement par l'étoposide, il faut traiter les éventuelles infections bactériennes.

Le risque de toxicité de l'étoposide peut être augmenté chez les patients dont la concentration sérique d'albumine est faible.

Chez des patients traités par des protocoles de chimiothérapie comportant de l'étoposide, on a décrit la survenue de

leucémies aiguës ou de syndromes de dysplasie médullaire. Si la dose totale cumulée d'étoposide dépasse 2 000 mg/m

, le

risque de leucémie myélocytaire aiguë secondaire est augmenté.

Des réactions anaphylactiques (fièvre, frissons, tachycardie, hypotension, dyspnée, bronchospasme) sont possibles (voir

rubrique 4.8).

Les patients des deux sexes traités par ce médicament doivent prendre des mesures contraceptives appropriées pendant le

traitement et pendant les 6 mois suivant la fin de celui-ci. En cas de désir d'enfant après l'arrêt du traitement, il faut toujours

consulter un généticien (voir rubrique 4.6).

Patients de sexe masculin: L'étoposide peut avoir des effets génotoxiques. C'est pourquoi les hommes traités par ce

médicament ne doivent pas concevoir d'enfant pendant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et doivent se renseigner sur

les possibilités de cryoconservation du sperme prélevé avant traitement, car l'étoposide peut provoquer une stérilité.

Etoposide contient 262 mg d'alcool (éthanol) par ml. Une dose d'Etoposide de 150 mg/m

apporte 3,1 g d'alcool à un patient

dont la surface corporelle est de 1,6 m

. Il ne faut pas utiliser Etoposide chez les patients alcooliques. Le risque médical est

accru chez les patients qui présentent des maladies hépatiques, un abus d'alcool, une épilepsie ou des lésions

encéphaliques, de même que chez les enfants et en association avec d'autres médicaments.

Il est déconseillé d'utiliser ce médicament en même temps que des virus vivants atténués ou la phénytoïne.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante de médicaments myélosuppresseurs - tels que cyclophosphamide, BCNU, CCNU, 5-

fluorouracile, vinblastine, adriamycine et cisplatine - peut renforcer l'effet médullaire de l'étoposide et/ou du médicament

administré en même temps.

In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatique est de 97%. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'acide

acétylsalicylique peuvent déplacer l'étoposide de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques. Etoposide peut déplacer

les dérivés de la coumarine (warfarine) de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et accentuer leur effet

anticoagulant (un seul cas signalé).

Une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide est apparue dans des conditions expérimentales.

L'administration concomitante d'étoposide et de doses fortes de ciclosporine peut fortement augmenter les concentrations

sériques d'étoposide et le risque d'événements indésirables. Cela tient probablement à une diminution de la clairance et à

une augmentation du volume de distribution de l'étoposide quand la concentration sérique de ciclosporine dépasse 2 000

ng/ml. Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose (voir rubrique

4.2).

Dans de rares cas, on a signalé une leucémie aiguë, qui peut survenir avec ou sans phase préleucémique, chez des

patients traités par l'étoposide en association avec d'autres antinéoplasiques tels que bléomycine, cisplatine, ifosfamide et

méthotrexate.

Produits dont l'utilisation concomitante est contre-indiquée:

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale systémique mortelle (voir rubrique 4.3)

Produits dont l'utilisation concomitante n'est pas recommandée:

+ Vaccins vivants atténués:

Risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par

leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne:

Diminution de l'efficacité de l'étoposide par suite d'une augmentation de son métabolisme hépatique provoquée par la

phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Etoposide

Peut potentialiser l'effet cytotoxique et myélosuppresseur d'autres médicaments (par exemple ciclosporine)

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'emploi de l'étoposide chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour que l'on puisse

évaluer les effets néfastes potentiels. L'étoposide s'est montré tératogène dans des expérimentations animales. L'activité

pharmacologique de ce médicament suggère qu'il peut avoir des effets néfastes en cas d'utilisation chez des femmes

enceintes.

Il faut prévenir les femmes qu'elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Etoposide 20 mg/ml et informer

leur médecin traitant en cas de grossesse survenant sous traitement (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Etoposide est excrété dans le lait humain. Il faut arrêter l'allaitement pendant le traitement afin d'éviter les effets néfastes sur

l'enfant nourri au sein.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après l'administration d'étoposide, on peut noter des nausées et des vomissements ainsi que des réactions aiguës

d'hypersensibilité associées à une hypotension, ce qui perturbe l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de

machines.

Ce médicament contient de l'alcool, ce qui peut encore aggraver les effets indésirables sur l'aptitude à la conduite

automobile et à l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Définition des fréquences des effets indésirables:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100, <1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000, <1/100

Rare: ≥ 1/10 000, <1/1 000

Très rare: <1/10 000, y compris les cas isolés

Infections et infestations

Fréquentes:

Infections (en cas de myélosuppression sévère).

Rares:

Fièvre, sepsis

Tumeurs bénignes et malignes

Rares:

Leucémie aiguë, pouvant survenir avec ou sans syndrome de dysplasie

médullaire (chez les patients traités par des protocoles de chimiothérapie

comportant de l'étoposide).

Leucémie secondaire chez environ 1% des patients antérieurement traités

par l'étoposide en raison de tumeurs à cellules germinales. Cette leucémie

se caractérise par une période de latence relativement courte (en moyenne

35 mois), un sous-type monocytaire ou myélomonocytaire (classification

FAB), des anomalies du chromosome 11q23 dans environ 50% des cas et

une bonne réponse à la chimiothérapie. Le risque est augmenté quand la

dose totale cumulée d'étoposide dépasse 2000 mg/m

Leucémie promyélocytaire aiguë (le risque est augmenté après l'utilisation

de doses fortes d'étoposide, supérieures à 4 000 mg/m

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquentes:

La toxicité qui limite la dose d'étoposide est l'effet myélosuppresseur, qui

se manifeste essentiellement par une leucopénie et une thrombopénie

(leucopénie dans 60-91% des cas, leucopénie sévère [<1 000/mm

] dans

7-17% des cas, thrombopénie dans 28-41% des cas, thrombopénie sévère

[< 50 000/mm

] dans 4-20% des cas).

En général, la leucopénie est maximale environ 7 à 14 jours après le

traitement et la thrombopénie 9 à 16 jours après l'administration du

médicament. La récupération de la moelle osseuse est habituellement

complète le jour 21. Anémie (environ 40% des patients).

Fréquentes:

Hémorragie (en cas de myélosuppression sévère).

Affections du système immunitaire

Fréquentes:

Réactions de type anaphylactoïde s'accompagnant d'une fièvre, de

frissons, d'une tachycardie, d'un bronchospasme, d'une dyspnée et d'une

hypotension (chez 0,7-2% des patients). Des réactions de type

anaphylactoïde sont possibles après la première administration

intraveineuse d'étoposide. Ces réactions disparaissent après l'arrêt du

traitement et l'administration d'adrénaline, d'antihistaminiques et de

corticoïdes.

Chez des enfants recevant des doses supérieures aux doses

recommandées, on a plus fréquemment signalé des réactions de type

anaphylactoïde.

Un érythème, un œdème de la face et de la langue, des sueurs, des

convulsions et une hypertension ont également été rapportés. En général,

la pression artérielle se normalise en l'espace de quelques heures après la

fin du traitement.

Le concentré pour perfusion Etoposide contient du polysorbate 80. Chez

des prématurés, un syndrome engageant le pronostic vital et comprenant

insuffisance hépatique et rénale, perturbation de la fonction respiratoire,

thrombopénie et ascite, a été décrit après l'administration d'une préparation

injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Affections du système nerveux

Fréquentes:

Perturbations du système nerveux central (fatigue, somnolence, sensations

vertigineuses, confusion) chez 0-3% des patients.

Peu fréquentes:

Neuropathies périphériques (potentiellement aggravées par un traitement

concomitant par la vincristine) chez 0,7% des patients.

Rares:

Accidents vasculaires cérébraux (parfois associés à des réactions

d'hypersensibilité). Asthénie.

Affections oculaires

Rares:

Cécité corticale transitoire, névrite optique.

Affections cardiaques

Très rares:

Troubles du rythme, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Fréquentes:

Hypotension après une perfusion trop rapide (l'hypotension se corrige

après réduction du débit de la perfusion).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquentes:

Bronchospasme, toux, cyanose, spasme laryngé.

Rares:

Apnée (avec reprise spontanée de la respiration après l'arrêt du traitement),

pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquentes:

Les nausées et vomissements sont les principaux effets toxiques gastro-

intestinaux (30-40%). Les anti-émétiques combattent efficacement ces

effets indésirables. Anorexie (10-13%).

Fréquentes:

Douleur abdominale, diarrhée (1-13%), stomatite (1-6%).

Peu fréquentes:

Mucosite, œsophagite.

Rares:

Constipation, dysphagie, perturbation du goût.

Affections hépatobiliaires

Fréquentes:

Perturbation de la fonction hépatique (0-3%). Les doses fortes d'étoposide

peuvent provoquer une augmentation des taux de bilirubine, de SGOT et

de phosphatases alcalines.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquentes:

Alopécie réversible (environ 66% des cas).

Peu fréquentes:

Rash, urticaire, pigmentation, prurit.

Très rares:

Syndrome de Stevens-Johnson (le lien de causalité avec l'étoposide n'est

pas établi), syndrome de Lyell (1 cas mortel).

Après une radiothérapie suivie d'un traitement par l'étoposide, on a signalé,

dans un cas, un érythème et un prurit dans le champ d'irradiation (dermatite

radique de rappel).

Affections du rein et des voies urinaires

Il est établi que l'étoposide atteint des concentrations élevées dans le foie et les reins, d'où un

risque d'accumulation en cas de perturbation fonctionnelle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares:

Phlébite (après injection en bolus). On peut éviter cette réaction en

administrant le produit en perfusion intraveineuse en l'espace de 30 à 60

minutes. Extravasation (avec irritation et inflammation des tissus mous).

Hyperuricémie due à la destruction rapide des cellules malignes.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut provoquer une myélosuppression sévère en l'espace de 1 à 2 semaines. Des doses totales d'étoposide

comprises entre 2,4 et 3,5 g/m

, administrées par voie intraveineuse sur trois jours, ont provoqué une mucosite et une toxicité

médullaire. On a signalé une acidose métabolique et une toxicité hépatique grave après l'administration de doses

supérieures aux doses recommandées.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il convient d'instaurer un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: DERIVE DE LA PODOPHYLLOTOXINE

Code ATC: L01CB01

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine.

Il agit essentiellement pendant la phase G2 du cycle cellulaire.

Selon la dose, on obtient deux réponses: aux concentrations fortes (≥ 10 µg/ml), on observe une lyse des cellules entrant en

mitose; aux concentrations faibles (0,3-10 µg/ml), inhibition de l'entrée des cellules dans la prophase. Le principal effet

macromoléculaire est une inhibition de la synthèse d'ADN.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption/Distribution

Après administration intraveineuse, le devenir de l'étoposide comprend deux phases, avec une demi-vie de distribution

d'environ 1,5 heure et une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 4 et 11 heures.

La clairance corporelle totale est comprise entre 33 et 48 ml/min et, tout comme la demi-vie d'élimination terminale, elle est

indépendante de la dose. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) et la

concentration plasmatique maximale (C

) augmentent de façon linéaire avec la dose. L'étoposide ne s'accumule pas dans

le plasma après l'administration intraveineuse quotidienne de 100 mg/m

pendant 4-5 jours. Après une perfusion

intraveineuse, les valeurs de C

et de l'AUC présentent une importante variabilité chez un même patient et d'un patient à

l'autre.

A l'état d'équilibre, le volume moyen de distribution est compris entre 18 et 29 litres. On peut certes déceler des

concentrations dans le LCR et dans les tumeurs intracérébrales, mais ces concentrations sont inférieures à celles

enregistrées dans les tumeurs extra-cérébrales et dans le plasma. Les concentrations sont plus élevées dans le tissu

pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires et sont similaires dans les tumeurs primitives et les tissus sains du

myomètre. In vitro, l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97%). Chez l'enfant, il existe une

relation inverse entre les taux plasmatiques d'albumine et la clairance rénale.

Métabolisme/Excrétion

Moins de 50% de la dose intraveineuse sont excrétés dans l'urine sous forme d'étoposide; les taux moyens de récupération

sont de 8-35% en l'espace de 24 heures (environ 55% chez l'enfant).

En moyenne, la clairance rénale est 7-10 ml/min/m

, ou environ 35% de la clairance corporelle totale, dans la fourchette des

doses allant de 80 à 600 mg/m

. L'étoposide est éliminé par des mécanismes rénaux et non rénaux, à savoir transformation

métabolique et excrétion biliaire. La clairance plasmatique de l'étoposide est diminuée en cas de perturbation de la fonction

rénale (voir rubrique 4.2).

6% seulement ou moins de la dose intraveineuse sont retrouvés dans la bile sous forme d'étoposide. La clairance non

rénale repose essentiellement sur le métabolisme. Le principal métabolite urinaire est l'hydroxy acide. Des glucuro- ou

sulfoconjugués d'étoposide sont excrétés dans l'urine humaine; ils représentent 5-22% de la dose.

Chez l'adulte, il existe une corrélation entre, d'une part, la clairance corporelle totale de l'étoposide et, d'autre part, la

clairance de la créatinine, le taux sérique d'albumine et la clairance non rénale. Chez l'enfant, la clairance corporelle totale

est diminuée en cas d'augmentation des taux sériques d'ALAT. L'administration concomitante de cisplatine peut provoquer

une diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etant donné son mécanisme d'action, l'étoposide est potentiellement cancérogène et génotoxique. L'étoposide s'est avéré

mutagène in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre (E 330), polysorbate 80, macrogol 300, éthanol (262 mg/ml).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à des produits autres que ceux mentionnées à la rubrique 6.6. «Instructions pour

l'utilisation et la manipulation».

6.3. Durée de conservation

La durée de conservation est de:

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

Le produit dilué (0.2 mg/ml) doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physicochimique du produit dilué (0.4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue

microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions

d'utilisation et de stockage sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Quand le produit dilué est conservé dans les poches PVC un relarguage du plastifiant peut apparaître. Aussi le produit doit

être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent (type I) muni d'un bouchon gris de 20 mm en caoutchouc bromobutyl et d'une capsule flip-off en

aluminium jaune de 20 mm.

Boîte de 1, 5 ou 10 flacon de 5 ml.

Boîte de 1, 5 ou 10 flacon de 25 ml.

Boîte de 1, 5 ou 10 flacon de 50 ml.

Il se peut que toutes ces présentations ne soient pas commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne jamais injecter le concentré pour solution à perfuser Etoposide 20 mg/ml sous forme non diluée. Il faut diluer Etoposide

20 mg/ml soit avec une solution glucosée pour perfusion intraveineuse à 5%, soit avec une solution de chlorure de sodium à

0,9% pour perfusion intraveineuse, jusqu'à obtention d'une concentration de 0,2-0,4 mg/ml. Avec les solutions plus

concentrées, il risque de se former des cristaux dans les 5 minutes suivant la dilution. Si Etoposide 20 mg/ml, dilué à 0,4

mg/ml, est administré dans une tubulure reliée à une pompe péristaltique, l'étoposide risque de précipiter.

Si on constate la présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution pour perfusion, il faut jeter le produit en

respectant les précautions habituelles concernant la destruction des produits cytotoxiques.

Il faut préparer les solutions/dilutions d'Etoposide 20 mg/ml en respectant strictement l'asepsie, en portant des gants de

protection, un masque, des lunettes de sécurité et des vêtements de protection. Il est recommandé d'utiliser une hotte à flux

laminaire vertical (LAF).

Il faut porter des gants lors de l'administration de ce médicament. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler

l'étoposide.

Lors de la destruction des déchets et du matériel utilisé pour diluer ce produit cytotoxique, tenir compte de la nature du

médicament.

Réservé à l'usage intraveineux.

Jeter toute solution inutilisée.

Il ne faut pas utiliser Etoposide sous forme non diluée (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

566 759-4: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

566 760-2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

566 761-9: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

566 762-5: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

566 763-1: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

566 764-8: 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

566 765-4: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

566 766-0: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

566 767-7: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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