ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

29-05-2020

Ingrédients actifs:
estradiol
Disponible depuis:
NOVO NORDISK
Code ATC:
G03CA03
DCI (Dénomination commune internationale):
estradiol
Dosage:
2 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > estradiol : 2 mg . Sous forme de : estradiol hémihydraté
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) thermoformée(s) de 28 comprimé(s)
classe:
Liste II
Type d'ordonnance:
liste II
Domaine thérapeutique:
ESTROGENES NATURELS ET SEMISYNTHETIQUES, NON ASSOCIES
Descriptif du produit:
325 487-6 ou 34009 325 487 6 7 - distributeur journalier de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:19/05/1985;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
64183183
Date de l'autorisation:
1982-12-24

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 29/05/2020

Dénomination du médicament

ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé

Estradiol hémihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations

importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur

être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ESTROFEM 2 mg comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et semisynthétiques non associés ; code ATC :

G03CA03

ESTROFEM est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient de l'estradiol, hormone féminine.

ESTROFEM est destiné aux femmes ménopausées.

ESTROFEM 2 mg est utilisé pour :

Le soulagement des symptômes survenant après la ménopause

Durant la ménopause, la quantité d'estrogènes produits par le corps de la femme diminue. Cette diminution

peut provoquer certains symptômes tels que des sensations de chaleur au niveau du visage, du cou et de la

poitrine (« bouffées de chaleur »). ESTROFEM soulage ces symptômes après la ménopause. ESTROFEM ne

vous sera prescrit que si vos symptômes altèrent votre vie quotidienne de manière importante.

La prévention de l'ostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité des os (ostéoporose). Vous devez

discuter de toutes les éventualités de traitement avec votre médecin.

Si vous présentez un risque accru de fractures dues à l'ostéoporose et que les autres médicaments ne vous

conviennent pas, vous pouvez utiliser ESTROFEM pour la prévention de l'ostéoporose après la ménopause.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ESTROFEM 2 mg,

comprimé pelliculé ?

Antécédents médicaux et examens réguliers

L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif comporte des risques qui doivent être pris en considération

lors de l'initiation du traitement ou lors de la poursuite du traitement.

L'expérience chez les femmes traitées ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou

une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques d'utilisation d'un traitement

hormonal substitutif peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) à prendre un traitement hormonal substitutif, votre médecin vous

interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de faire un

examen clinique. Celui-ci peut inclure l'examen de vos seins et/ou un examen gynécologique, si nécessaire.

Dès que vous commencez ESTROFEM, vous devez consulter votre médecin pour des examens réguliers (au

moins une fois par an). Lors de ces examens médicaux, parlez à votre médecin des bénéfices et des risques

encourus si vous continuez à prendre ESTROFEM.

Faites régulièrement une mammographie, tel que recommandé par votre médecin.

Ne prenez jamais ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé :

Si l'une des situations suivantes s'applique à votre cas, si vous n'êtes pas sûre concernant l'un des points ci-

dessous, parlez-en à votre médecin avant de prendre ESTROFEM.

Ne prenez jamais ESTROFEM :

si vous avez, avez eu ou si vous pensez avoir un cancer du sein.

si vous avez, avez eu ou si vous pensez avoir un cancer de la paroi de l'utérus (cancer de l'endomètre) ou

un cancer estrogéno-dépendant.

si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués.

si vous avez un épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) qui n'est pas

traité.

si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thromboembolie veineuse), dans la jambe

(thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire).

si vous avez un trouble de la coagulation sanguine (tel qu'un déficit en protéine C, en protéine S ou en

antithrombine).

si vous avez ou avez précédemment eu une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, telle

qu'une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine.

si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que vos analyses hépatiques ne sont pas revenues aux

valeurs normales.

si vous avez une maladie rare du sang appelée « porphyrie » qui est transmise dans une même famille

(héréditaire).

si vous êtes allergique (hypersensible) à l'estradiol ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Si l'une de ces situations survient pour la première fois lors de la prise d'ESTROFEM, arrêtez de prendre

ESTROFEM et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ESTROFEM. Avant de commencer le traitement, prévenez

votre médecin si vous avez déjà eu un des problèmes suivants, car ils pourraient récidiver ou s'aggraver au

cours du traitement par ESTROFEM. Si tel est le cas, vous devrez consulter votre médecin plus souvent pour

des examens :

fibrome dans votre utérus

développement de la muqueuse utérine en dehors de votre utérus (endométriose) ou un antécédent de

développement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale)

risque accru de développer des caillots sanguins (voir

Caillots sanguins dans une veine (thromboembolie

veineuse)

risque accru de développer un cancer estrogéno-dépendant (par exemple, si votre mère, votre soeur ou

votre grand-mère a développé un cancer du sein)

pression artérielle élevée

troubles hépatiques comme une tumeur bénigne du foie

diabète

calculs biliaires

migraine ou maux de tête sévères

une maladie du système immunitaire qui affecte plusieurs organes du corps (lupus

érythémateux disséminé, LED)

épilepsie

asthme

une maladie affectant le tympan et l'audition (otospongiose)

un taux très élevé de lipides dans votre sang (triglycérides)

une rétention d'eau due à des problèmes cardiaques ou rénaux.

Arrêtez de prendre ESTROFEM et consultez immédiatement un médecin

Si vous remarquez l'une des situations suivantes lorsque vous prenez un traitement hormonal substitutif :

l'une des conditions mentionnées dans la rubrique « Ne prenez jamais ESTROFEM »

jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse). Cela peut être le signe d'une

maladie du foie

une forte augmentation de votre pression artérielle (les symptômes peuvent être : mal de tête,

fatigue, vertiges)

maux de tête de type migraines qui apparaissent pour la première fois

si vous êtes enceinte

si vous remarquez des signes de caillots sanguins, tels que :

gonflement douloureux et rougeur des jambes

douleur soudaine dans la poitrine

difficultés pour respirer

Pour plus d'informations, voir« Caillots sanguins dans une veine (thromboembolie veineuse) ».

Remarque : ESTROFEM n'est pas un contraceptif. Si vos dernières règles remontent à moins de 12 mois ou

si vous avez moins de 50 ans, vous pourriez encore avoir besoin d'une contraception supplémentaire afin de

ne pas être enceinte. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine

(cancer de l'endomètre)

La prise d'un THS à base d'estrogènes seuls augmente le risque d'épaississement excessif de la muqueuse

utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre).

L'association d'un progestatif aux estrogènes pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours permet de

réduire ce risque supplémentaire. Votre médecin vous prescrira donc un progestatif séparé si vous avez

encore votre utérus. Si vous ne l'avez plus (hystérectomie), discutez avec votre médecin pour savoir si vous

pouvez prendre ce traitement sans progestatif.

Comparaison

Chez les femmes ayant un utérus intact et ne prenant pas de THS, on estime qu'en moyenne 5 pour 1 000

auront un cancer de l'endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes entre 50 et 65 ans, ayant un utérus intact et prenant un THS à base d'estrogènes seuls, on

estime qu'entre 10 et 60 pour 1 000 utilisatrices (c'est-à-dire entre 5 et 55 cas supplémentaires) auront un

cancer de l'endomètre diagnostiqué, en fonction de la dose et de la durée d'utilisation.

Saignements inattendus

En prenant ESTROFEM, vous aurez des saignements une fois par mois (également appelés saignements de

privation). Cependant, si vous avez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (spottings) en dehors

de vos saignements mensuels et qui :

continuent après les 6 premiers mois d'utilisation

commencent alors que vous prenez ESTROFEM depuis plus de 6 mois

continuent alors que vous avez arrêté de prendre ESTROFEM

consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant une

association estroprogestative et probablement chez les femmes prenant un THS à base d'estrogènes seuls.

Cette augmentation du risque dépend de la durée du traitement. L'augmentation du risque devient

significative après quelques années d'utilisation. Cependant, le risque revient à la normale après quelques

années (au plus 5 ans) suivant l'arrêt du traitement.

Une faible augmentation ou une absence de l'augmentation du cancer du sein a été observée chez les femmes

ayant eu une ablation de l'utérus et prenant un THS à base d'estrogènes seuls pendant 5 ans.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans ne prenant pas de THS, on estime qu'en moyenne 9 à 17 sur 1 000

auront un cancer du sein diagnostiqué sur une période de 5 ans. Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans

prenant un THS estroprogestatif pendant 5 ans, il y aura de 13 à 23 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 6 cas

supplémentaires).

Contrôlez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez un changement tel que :

creux dans la peau

modifications du mamelon

grosseur que vous pourriez voir ou sentir.

Par ailleurs, il vous est conseillé de prendre part aux programmes de mammographie de dépistage qui

pourront vous être proposés. Lors des mammographies de dépistage, il est important que vous indiquiez au

personnel infirmier/professionnel de santé réalisant la radiographie que vous utilisez un THS car ce

traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut affecter les résultats de la mammographie.

Lorsque la densité du sein est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les grosseurs.

Cancer ovarien

Le cancer de l'ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par

estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère

augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans

qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne

sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2 000

utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effet du THS sur le cœur et la circulation sanguine

Caillots sanguins dans une veine (thromboembolie veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est multiplié par environ 1,3 à 3 chez les utilisatrices de THS

par rapport aux non-utilisatrices, en particulier au cours de la première année de traitement.

Les caillots sanguins peuvent être graves et si l'un d'entre eux atteint les poumons, il peut provoquer une

douleur dans la poitrine, un essoufflement, un évanouissement ou même la mort.

Vous avez plus de risques d'avoir un caillot sanguin dans vos veines si vous êtes âgée ou si vous êtes dans

l'une des situations suivantes. Informez votre médecin si vous êtes dans l'une des situations suivantes :

vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période à cause d'une opération chirurgicale majeure,

d'une blessure ou d'une maladie (voir aussi rubrique 3 « Si vous devez subir une chirurgie »)

vous êtes en surpoids sévère (IMC > 30 kg/m²)

vous avez un problème de coagulation nécessitant un traitement à long terme avec un

médicament destiné à la prévention des caillots sanguins

l'un de vos proches a déjà eu un caillot sanguin dans une jambe, un poumon ou un autre

organe

vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED)

vous avez un cancer.

Concernant les symptômes d'un caillot sanguin, voir « Arrêtez de prendre ESTROFEM et consultez

immédiatement un médecin ».

Comparaison

Chez les femmes âgées d'une cinquantaine d'années et ne prenant pas de THS, on estime que sur une période

de 5 ans, en moyenne 4 à 7 pour 1 000 pourraient avoir un caillot sanguin dans une veine.

Chez les femmes âgées d'une cinquantaine d'années et prenant un THS estroprogestatif depuis 5 ans, il y aura

9 à 12 cas pour 1 000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées d'une cinquantaine d'années, n'ayant plus leur utérus et prenant un THS à base

d'estrogènes seuls depuis 5 ans, il y aura 5 à 8 cas pour 1 000 utilisatrices (c'est-à-dire 1 cas supplémentaire).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n'a pas été mis en évidence qu'un THS puisse prévenir les crises cardiaques.

Les femmes de plus de 60 ans utilisant un THS estroprogestatif ont un risque légèrement augmenté de

développer une maladie cardiaque par rapport aux non-utilisatrices de THS.

Chez les femmes n'ayant plus leur utérus et prenant un traitement par estrogène seul, on estime qu'il y a pas

d'augmentation du risque de développer une crise cardiaque.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Chez les utilisatrices d'un THS, le risque d'accident vasculaire cérébral est augmenté d'environ 1,5 fois par

rapport aux non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d'accident vasculaire cérébral dû à

l'utilisation d'un THS augmente avec l'âge.

Comparaison

Chez les femmes âgées d'une cinquantaine d'années et ne prenant pas de THS, on estime qu'environ 8 pour 1

000 pourraient avoir un accident vasculaire cérébral sur une période de 5 ans. Chez les femmes âgées d'une

cinquantaine d'années et prenant un THS, il y aura 11 cas pour 1 000 utilisatrices sur une période de 5 ans

(c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Autres maladies

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être augmenté chez les

femmes qui débutent un THS après 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé

Certains médicaments peuvent interagir avec les effets d'ESTROFEM et entraîner des saignements

irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

Médicaments pour le traitement de l'épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la

carbamazépine)

Médicaments pour le traitement de la tuberculose (comme la rifampicine et la rifabutine)

Médicaments pour le traitement de l'infection au VIH (comme la névirapine, l'éfavirenz, le

ritonavir et le nelfinavir)

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, un médicament à base de plantes ou

tout autre produit naturel.

Analyses du sang

Si vous devez subir un examen sanguin, dites à votre médecin ou au personnel du laboratoire que vous

prenez ESTROFEM car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments et boissons.

Grossesse et allaitement

ESTROFEM est indiqué uniquement chez les femmes ménopausées. Si vous découvrez que vous êtes

enceinte, arrêtez de prendre ESTROFEM et contactez votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ESTROFEM n'a pas d'effet connu sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté

Si vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ESTROFEM.

3. COMMENT PRENDRE ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé ?

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez

auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

La posologie varie selon chaque cas individuel.

La posologie usuelle est 1 comprimé par jour pendant les 25 premiers jours du mois suivi d'un arrêt de 5 à 6

jours sans traitement.

Votre médecin doit vous prescrire la plus faible dose avec la durée la plus courte possible qui permettra de

soulager vos symptômes.

Contactez votre médecin si vous pensez que la dose est trop forte ou trop faible.

Si vous avez des métrorragies ou des « spottings », il n'y a pas lieu de s'inquiéter, notamment au cours des

premiers mois de traitement (pour plus d'information, voir également la rubrique 2 « THS et cancer», «

Épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) » et « Cancer de la muqueuse

utérine (cancer de l'endomètre) »).

Mode d'administration

Voie orale.

Durée du traitement

Selon l'avis de votre médecin.

Si vous avez pris plus d'ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Les signes de surdosage sont habituellement une sensation de douleur au niveau des seins, un gonflement du

ventre, des flatulences, des nausées, des vomissements, une irritabilité, des saignements. Aucun traitement

spécifique n'est nécessaire.

En cas de persistance des signes, demandez l'avis de votre médecin.

Si vous oubliez de prendre ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé :

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez

immédiatement le comprimé oublié. Si plus de 12 heures se sont écoulées, poursuivez-le traitement

normalement en prenant le comprimé suivant le lendemain au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de saignements ou de gouttes de sang (spottings) si vous avez

toujours votre utérus.

Si vous arrêtez de prendre ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé :

Si vous souhaitez arrêter de prendre ESTROFEM, contactez d'abord votre médecin. Votre médecin vous

expliquera les effets liés à l'arrêt du traitement et pourra discuter des alternatives avec vous.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre

médecin ou à votre pharmacien.

Si vous devez subir une chirurgie

Si vous devez vous faire opérer, indiquez au chirurgien que vous prenez ESTROFEM. Vous pourriez avoir

besoin d'arrêter la prise d'ESTROFEM 4 à 6 semaines environ avant l'opération afin de réduire le risque de

caillot sanguin (voir rubrique 2 « Caillots sanguins dans une veine (thromboembolie veineuse)»). Demandez

à votre médecin à partir de quand vous pourrez reprendre ESTROFEM.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent

pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes sont rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS par rapport aux

femmes n'en utilisant pas :

Cancer du sein

Développement anormal ou cancer de la paroi de l'utérus (hyperplasie endométriale ou cancer

de l'endomètre)

Cancer ovarien

Caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thromboembolie veineuse)

Maladie cardiovasculaire

Accident vasculaire cérébral

Possible perte de mémoire, si le traitement est débuté après 65 ans.

Pour plus d'informations sur ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Effets indésirables fréquents (surviennent chez 1 à 10 utilisatrices sur 100)

Douleur des seins, sensibilité ou gonflement des seins

Saignements vaginaux

Douleurs abdominales

Nausées

Maux de tête

Règles douloureuses

Pertes vaginales

Modification de poids

Œdème (rétention de liquide)

Effets indésirables peu fréquents (surviennent chez 1 à 10 utilisatrices sur 1 000)

Vertige

Migraine

Formation de caillots dans le sang

Tumeur bénigne du sein

Augmentation de la taille des fibromes utérins

Vaginite, Mycose vaginale

Prurit

Asthénie

Dépression, troubles de l'humeur

Sensation de malaise (nausées)

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté) ……………………….........................................2 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé bleu, rond, biconvexe, gravé NOVO 280. Diamètre de 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes

ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures

ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la

prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est fonction de chaque cas individuel.

La posologie usuelle est de 1 comprimé par jour pendant les 25 premiers jours du mois avec des pauses

thérapeutiques de 5 à 6 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose

minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné

continu, le traitement peut être débuté n'importe quel jour.

Chez les femmes précédemment traitées par un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être

terminé avant de commencer un traitement par ESTROFEM.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par mois par

cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent

d'endométriose.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui

suivent l'heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings

4.3. Contre-indications

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur

maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)

Hémorragie génitale non diagnostiquée

Hyperplasie endométriale non traitée

Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en évolution (thrombose

veineuse profonde, embolie pulmonaire)

Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en

antithrombine (voir rubrique 4.4))

Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par

exemple : angor, infarctus du myocarde)

Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests

hépatiques

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les

troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du

rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être uniquement poursuivi

tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L'expérience du traitement des femmes ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ou à une

chirurgie ovarienne) étant limitée, les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les

femmes en ménopause précoce sont également limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les

femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes

plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et

gynécologique complet (incluant le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant

compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens

réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes

doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies

doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous).

Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être

pratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une

grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les conditions

suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTROFEM en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous)

Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le

cancer du sein

Hypertension artérielle

Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique)

Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

Lithiase biliaire

Migraine ou céphalée (sévère)

Lupus érythémateux disséminé

Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

Épilepsie

Asthme

Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique

Augmentation significative de la pression artérielle

Céphalée inhabituelle de type migraine

Grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté

en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a

été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non utilisatrices, de 2 à 12 fois en

fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le

risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle prévient

l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.

Chez les femmes non hystérectomisées, des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des

premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou

s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une

biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.

Une stimulation non contrôlée par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne

des foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit être

envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à

une endométriose.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un

traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce

risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) n'a montré aucune

augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par un THS

à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont surtout rapporté une faible augmentation du risque

de diagnostic du cancer du sein qui est plus faible que chez les patientes traitées par estroprogestatifs

combinés (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et retourne à la normale

dans les années suivant l'arrêt du traitement (au plus 5 ans).

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés, augmentent la densité mammaire à la

mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation

du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de

progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue

progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou

légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV),

par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un

tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS

pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention

chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus

érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des

varices sur le risque thromboembolique veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées

pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une

intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est

recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un

antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses

limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si une anomalie

thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille, ou si le déficit est «

sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits),

le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS

doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être

recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un

évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la

poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde

chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un

THS à base d'estrogènes seuls. Les données randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence

d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un traitement à

base d'estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une

augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change

pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire

cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes

prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou

cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le

traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas

d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été

observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid

binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes

totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA

(radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée,

reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG

(sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des

taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou

biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également

être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de

probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un

THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

ESTROFEM contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients

présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du

glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs

enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple :

phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine,

névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont

paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones

stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent

modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à

une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par ESTROFEM impose l'arrêt immédiat du traitement.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou

foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des estrogènes.

Allaitement

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Expérience clinique

Les effets indésirables ont été rapportés chez moins de 10 % des patientes traitées au cours des essais

cliniques. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont une tension/douleur mammaire, une

douleur abdominale, des œdèmes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement par ESTROFEM 2 mg :

Classes de systèmes

d’organes

Fréquents

1/100 ; < 1/10

Peu Fréquents

1/1 000 ; < 1/100

Rares

1/10 000 ; < 1/1 000

Affections du système

nerveux

Céphalée

Sensation vertigineuse

Migraine

Aggravation d'une

épilepsie

Trouble du métabolisme et

de la nutrition

Intolérance au glucose

Affections vasculaires

Maladie

thromboembolique

veineuse

Hypertension artérielle

Affections des organes de

reproduction et du sein

Tension/douleur

mammaire,

Hypertrophie

mammaire

Dysménorrhée

Ménorragie

Métrorragie

Tumeur bénigne du

sein

Augmentation de taille

d’un léiomyome utérin

Vaginite/candidose

vaginale

Galactorrhée

Leucorrhée

Hyperplasie

endométriale (voir

rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

Anomalie des tests de

la fonction hépatique

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Prurit

Décoloration de la

peau

Acné

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Modification du poids

(augmentation ou

diminution)

Rétention hydrique

avec œdème

périphérique

Asthénie

Réaction

anaphylactique (chez

des femmes ayant des

antécédents de

réaction allergique)

Affections psychiatriques

Dépression

Trouble de l’humeur

Modification de la

libido

Affections gastro-

intestinales

Nausées

Douleur abdominale

Flatulence

Vomissement

Risque de cancer du sein

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement

aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande

étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :

Étude « Million Women Study » - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans

d'utilisation

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000

femmes non

utilisatrices de THS

sur 5 ans*

Risque relatif (IC 95

%)**

Cas supplémentaires

pour 1 000

utilisatrices de THS

sur 5 ans (IC 95 %)

THS à base d'estrogènes seuls

50-65

9-12

1-2 (0-3)

Association estroprogestative

50-65

9-12

6 (5-7)

*Par rapport à l'incidence de base dans les pays développés.

**Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas fixe mais il peut augmenter en fonction de la durée d'utilisation.

Remarque : L'incidence de base de cancer du sein diffère entre les différents pays européens, le nombre de cas

supplémentaires de cancer du sein change donc proportionnellement.

Etudes américaines WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000

femmes dans le

groupe placebo sur 5

ans

Risque relatif et IC

95 %

Cas supplémentaires

pour 1 000

utilisatrices de THS

sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes conjugués équins seuls

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

Association d’estrogènes conjugués équins et de médroxyprogestérone**

50-79

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

*Etude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du

risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas

de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas

recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée

de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires

diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter

cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS

combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été

associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez

les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 %

1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition

d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas

de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq

ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie

veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de

survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique

4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous:

Études WHI - Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000

femmes dans le

groupe placebo sur 5

ans

Risque relatif et IC

95 %

Cas supplémentaires

pour 1 000

utilisatrices de THS

sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls par voie orale*

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative par voie orale

50-59

2.3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

*Etude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une

association estroprogestative après 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une

augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident

vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un

accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral

chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période

d'utilisation de 5 ans

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