ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

30-03-2006

Ingrédients actifs:
valérate d'estradiol
Disponible depuis:
Institut Pharmaceutique de Recherche d'Application et developpement
Code ATC:
G03CA03
DCI (Dénomination commune internationale):
valerate estradiol
Dosage:
2 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > valérate d'estradiol : 2 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
1 plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s)
Type d'ordonnance:
liste II
Domaine thérapeutique:
ESTROGENES
Descriptif du produit:
361 496-1 ou 34009 361 496 1 8 - 1 plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;361 497-8 ou 34009 361 497 8 6 - 3 plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;361 498-4 ou 34009 361 498 4 7 - 6 plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
69055814
Date de l'autorisation:
2003-11-12

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 30/03/2006

Dénomination du médicament

ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'information à votre médecin ou à votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes

identiques, cela pourrait lui être nocif.

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice,

parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg,

comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

Ce médicament contient un estrogène naturel, le valérate d'estradiol.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est préconisé dans le traitement des troubles dus à un déficit en estrogènes lié à la ménopause. C'est un

traitement hormonal substitutif ou THS.

ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans la prévention de l'ostéoporose liée à la

ménopause, chez la femme ayant un risque accru de fracture et présentant soit une intolérance soit une contre-indication

aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

Le choix de ce traitement doit être discuté avec votre médecin.

L'expérience chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg,

comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

antécédents ou maladies thrombo-emboliques veineuses ou artérielles en cours (phlébite, embolie pulmonaire, angine de

poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

cancer du sein, de l'utérus, ou tout autre cancer estrogèno-dépendant,

hyperplasie de l'endomètre (développement exagéré de la muqueuse utérine),

saignements vaginaux non diagnostiqués,

certaines maladies du foie,

allergie connue à l'un des composants du dispositif transdermique,

porphyrie (maladie héréditaire).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants:

Un examen médical est nécessaire avant et périodiquement en cours de traitement. A intervalles réguliers (au moins une

fois par an), votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés avec un traitement

hormonal substitutif afin d'évaluer si vous devez poursuivre ou arrêter votre traitement.

Un examen clinique régulier des seins sera effectué par votre médecin, en particulier en cas d'antécédents de cancer du

sein dans votre famille ou si vous présentez des kystes ou des nodules des seins. Votre médecin pourra également être

amené à vous prescrire une mammographie. Prévenez votre médecin si vous constatez une modification de vos seins

pendant le traitement.

Les femmes qui utilisent un traitement hormonal substitutif ont un risque augmenté de développer une maladie thrombo-

embolique, un cancer du sein ou de l'utérus, et peut-être un accident cardiovasculaire ou un accident vasculaire cérébral.

Chez les femmes ayant toujours leur utérus, un traitement progestatif sera ajouté pendant au moins 12 jours par cycle de 28

jours (traitement continu-séquentiel).

Signalez à votre médecin toute maladie survenant en cours de traitement. Dans les situations suivantes, le traitement de la

ménopause n'est pas contre-indiqué mais nécessite une surveillance particulière: hypertension artérielle, diabète,

endométriose (affection caractérisée par la présence de muqueuse utérine en dehors de l'utérus), fibrome utérin, troubles

hépatiques ou biliaires, épilepsie, migraine ou maux de tête sévères, insuffisance rénale ou cardiaque, asthme, lupus

(maladie sévère atteignant notamment la peau), otospongiose (affection de l'oreille entraînant une baisse de l'audition).

Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants:

grosseur au niveau des seins;

réactions allergiques (respiration difficile, oppression thoracique, éruption généralisée à type d'urticaire, démangeaisons);

jaunisse (au niveau des yeux et de la peau);

augmentation significative de la pression artérielle;

douleur inhabituelle dans les jambes, faiblesse dans les membres;

douleur de la poitrine, pouls irrégulier, essoufflement soudain;

perte de connaissance, confusion, maux de têtes sévères inhabituels, vertiges, troubles visuels, élocution ralentie ou perte

de la parole;

grossesse.

Prévenez votre médecin si vous devez rester alitée ou si vous devez subir une intervention chirurgicale.

Si les symptômes de déficit en estrogènes liés à la ménopause persistent malgré le traitement, parlez-en à votre médecin.

Si des saignements abondants surviennent, consultez votre médecin.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de

malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactose (maladies métaboliques rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament

notamment des anti-convulsivants, des anti-tuberculeux ou des traitements du SIDA tels que: la carbamazépine,

l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, le ritonavir, le nelfinavir, la névirapine,

l'éfavirenz, ou des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), même s'il s'agit d'un

médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication pendant la grossesse ou l'allaitement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à

votre médecin.

La découverte d'une grossesse exposée par mégarde à ce médicament ne justifie pas l'interruption de grossesse.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire:lactose.

3. COMMENT PRENDRE ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie doit être adaptée à chaque cas: utilisez ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé selon la

prescription de votre médecin.

Le traitement peut être utilisé de façon discontinue, 20 à 25 jours suivis de 2 à 7 jours sans traitement, ou de façon continue

sans arrêt de traitement.

Si votre médecin associe à ce traitement un autre médicament hormonal (progestatif) durant au moins les 12 derniers jours

du traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé, ce traitement ne devra pas être oublié.

Des saignements évoquant les règles peuvent survenir pendant la période d'interruption. Ces saignements sont normaux et

peu abondants. Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Dans tous les cas, conformez -vous strictement à l'ordonnance de votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû: les

signes de surdosage sont habituellement une sensation de douleur au niveau des seins, un gonflement du ventre, des

flatulences, des nausées, des vomissements, une irritabilité, des saignements. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire.

En cas de persistance des signes, demandez l'avis de votre médecin.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d'utiliser ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé: si l'oubli d'un comprimé est

constaté dans les 24 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis

poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous n'avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent survenir.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Risque de syndrome de sevrage

Effets pouvant apparaître lorsque le traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé est

arrêté: à l'arrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets

indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

une tension des seins,

des saignements,

des douleurs et gonflements abdominaux,

des nausées,

des maux de tête,

des règles douloureuses,

des pertes vaginales.

Sont rarement observés:

des vomissements,

des perturbations du bilan hépatique (foie), un ictère (jaunisse), une affection de la vésicule biliaire,

des perturbations de la libido,

des troubles cutanés.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent

graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la

boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Valérate d'estradiol .............................................................................................................................. 2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Noyau: lactose monohydraté, amidon de maïs, indigotine (E132), povidone K30, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, propylèneglycol, opaspray bleu M-1-6517 (dioxyde de titane (E171), hypromellose, édétate

disodique, indigotine (E132), eau purifiée, alcool).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimés pelliculés. Boîtes de 28, 84 ou 168.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire

Institut Pharmaceutique de Recherche d'Application et developpement

174, quai de Jemmapes

75010 Paris

Exploitant

LABORATOIRES IPRAD

174, Quai de Jemmapes

75010 PARIS

Fabricant

LABORATOIRES IPRAD

174, Quai de Jemmapes

75010 PARIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/03/2006

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valérate d'estradiol .............................................................................................................................. 2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et

présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels. L'apparition d'une sensation de

tension des seins, d'une irritabilité indiquent en général que la dose est trop élevée.

Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace

doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou un relais d'un THS combiné continu, le traitement

peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de

commencer un traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé.

ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique:

cyclique (discontinu), pendant 20 à 25 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 5 à 6 jours. Durant cet

intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées dans le cas où les symptômes de

déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 jours par cycle pour s'opposer au

développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant:

Si le traitement est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers

jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque

cycle.

Si le traitement est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque

mois.

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent

d'endométriose.

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et de saignements.

4.3. Contre-indications

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

Hémorragie génitale non diagnostiquée;

Hyperplasie endométriale non traitée;

Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution

(thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);

Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients;

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont

perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit

être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen

clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant

compte des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens

réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies

doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une

mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou

d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent

réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé, en

particulier:

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

hypertension artérielle;

troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

lithiase biliaire;

migraines ou céphalées sévères;

lupus érythémateux disséminé;

antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

épilepsie;

asthme;

otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

céphalée de type migraine inhabituelle;

grossesse.

Hyperplasie endométriale

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes

seuls (voir rubrique 4.8). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours

par cycle diminue fortement ce risque.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale associées à un progestatif n'a

pas été étudiée.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de

saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du

traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale

afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels

d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose

chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques,

incluant la «Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les

femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone

(voir rubrique 4.8).

Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la

durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au

plus 5 ans).

Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E

) augmentait le

risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de

progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.

Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone

(CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de

métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la

mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou

embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux

à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices.

Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est

estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en

bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation

= 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à

69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux,

obésité sévère (IMC > 30 kg/m

), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle

possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique

connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents

personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés

afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce

qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez

les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de

traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux

post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.

En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou

orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines

avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité

de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement

douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu

combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études

cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque

de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues

d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres

THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux

Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral

ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des

estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas

d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à

11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et

d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure

estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées

de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires

Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez

des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un

THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi:

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque

doivent être étroitement surveillées.

Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des

taux circulants du principe actif d'ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal

substitutif.

De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous

estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin)

est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI

(protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par

RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions

libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding

globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation

des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones

restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la

rénine, alpha-1-antitrypsine, céruléoplasmine).

Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent

une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA

après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome

de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques,

en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne,

carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des

propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme

des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et

à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement

par inducteur enzymatique et après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

ESTRADIOL VALERATE IPRAD n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD, impose l'arrêt immédiat du

traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les

femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

ESTRADIOL VALERATE IPRAD n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés pendant un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont rapportés ci-dessous:

Fréquent

Peu fréquent

rare

Affections du système

nerveux

Céphalée

Sensation vertigineuse

Migraine

Aggravation d'une

épilepsie

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Intolérance au glucose

Affections vasculaires

Maladie

thromboembolique

veineuse

Hypertension artérielle

Affections des organes

de reproduction et du

sein

Tension/douleur

mammaire

Hypertrophie

mammaire

Dysménorrhée

Ménorragie

Métrorragie

Leucorrhée

Hyperplasie

endométriale (voir

rubrique 4.4)

Tumeur bénigne du

sein

Augmentation de taille

d'un léiomyome utérin

Vaginite/candidose

vaginale

Galactorrhée

Affections

hépatobiliaires

Anomalie des tests de

la fonction hépatique

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Prurit

Décoloration de la

peau Acné

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Modification du poids

(augmentation ou

diminution)

Rétention hydrique

avec œdème

périphérique

Asthénie

Réaction

anaphylactique (chez

des femmes ayant des

antécédents de

réaction allergique)

Affections

psychiatriques

Dépression

Troubles de l'humeur

Modification de la

libido

Affections gastro-

intestinales

Nausée

Douleur abdominale

Flatulence

Vomissement

Cancer du sein

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI,

montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou

ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques

(parmi lesquelles plus de 80% ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95

%: 1,21 - 1,49) et de 1,30 (IC 95 %: 1,21 - 1,40).

Pour les associations estro-progestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du

sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations

estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 %: 1,88 - 2,12) plus élevé que celle

d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 %: 1,21 -1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 %: 1,25 - 1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 %: 1,01 - 1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6

ans par une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous:

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que:

sur 1 000 non utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans;

sur 1 000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait:

Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls:

Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation.

Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.

Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif:

Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation.

Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de

cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) est de 8 cas pour 10

000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que:

Pour 1 000 femmes du groupe placebo:

Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.

Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait:

Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge

de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).

Cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre

augmente avec la durée de traitement.

Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5

diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS.

Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en

fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue

fortement ce risque.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancer de l'endomètre;

maladie thrombo-embolique veineuse (c.a.d: thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie

pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous

THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3. et 4.4;

infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;

affections biliaires;

troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire;

Probable démence (voir rubrique 4.4.).

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage en estrogènes sont généralement une tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une

irritabilité, une anxiété.

Ces signes disparaissent à l'arrêt du traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ESTROGENES

Code ATC: G03CA03.

(G: Système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Valérate d'estradiol: le principe actif, 17

estradiol de synthèse est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol

endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les

symptômes climatériques de la ménopause.

Information sur les études cliniques

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de l'ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse

osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long

du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement

estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue

le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que

les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une

ostéoporose établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le valérate d'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'ester stéroïdien est scindé en estradiol et en acide

valérique au cours de l'absorption et du premier passage hépatique. En même temps, l'estradiol est largement métabolisé,

en estrone, estriol et sulfate d'estrone.

Les concentrations maximales d'estradiol dans le plasma sont généralement atteintes 4 à 6 heures après la prise du

comprimé. Par rapport à une dose unique, des taux sériques approximativement deux fois plus élevés sont observés après

administration de doses multiples.

Après interruption d'un traitement par ESTRADIOL VALERATE IPRAD 2 mg, comprimé pelliculé, les valeurs de base de

l'estradiol et de l'estrone avant traitement sont atteintes en 2 à 3 jours. L'estradiol se lie à l'albumine et à la Sex Hormone

Binding Globulin (SHBG). La proportion d'estradiol non liée dans le plasma est d'environ 1 à 1,5 % et celle liée à la SHBG

de 30 à 40 %.

Après clivage de l'ester du valérate d'estradiol exogène, le métabolisme du produit suit les étapes de biotransformation de

l'estradiol endogène. La clairance métabolique de l'estradiol a été estimée à environ 30 ml/min/kg. Les métabolites de

l'estradiol sont excrétés avec une demi-vie d'environ un jour pour environ 90 % par les reins et pour environ 10 % par la bile.

L'estradiol et ses métabolites ne sont excrétés dans le lait qu'en quantités minimes. Après administration orale de valérate

d'estradiol environ 3 % de l'estradiol devient biodisponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, amidon de maïs, indigotine (E132), povidone K30, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, propylèneglycol, OPASPRAY bleu M-1-6517 (dioxyde de titane (E171), hypromellose, édétate

disodique, indigotine (E132), eau purifiée, alcool).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîtes de 1, 3 ou 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Institut Pharmaceutique de Recherche d'Application et developpement

174, quai de Jemmapes

75010 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

361 496-1: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîtes de 1.

361 497-8: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîtes de 3.

361 498-4: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîtes de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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