ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

27-09-2019

Ingrédients actifs:
crisantaspase
Disponible depuis:
JAZZ PHARMACEUTICALS France
Code ATC:
L01XX02
DCI (Dénomination commune internationale):
crisantaspase
Dosage:
10 000 UI
forme pharmaceutique:
poudre
Composition:
composition pour un flacon > crisantaspase : 10 000 UI
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Autres agents antinéoplasiques
Descriptif du produit:
34009 550 ou 6 5 - 5 flacon(s) en verre de 10000 UI - Déclaration de commercialisation:15/07/2015;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
63341207
Date de l'autorisation:
2015-03-30

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2019

Dénomination du médicament

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Crisantaspase (L-asparaginase d'Erwinia chrysanthemi)

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour

perfusion ?

3. Comment utiliser ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL

UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques - code ATC : L01XX02.

Comment ERWINASE agit-il

ERWINASE est un traitement contre un cancer du sang qui appartient à la classe pharmacothérapeutique : agents

antinéoplasiques et immunomodulateurs. Il agit en réduisant les taux d'asparagine dans votre corps. L’asparagine est une

substance nécessaire aux cellules cancéreuses pour survivre.

Dans quel cas ce médicament est-il utilisé

ERWINASE est principalement utilisé chez des enfants dans le traitement du cancer des globules blancs, appelé la

Leucémie Aiguë Lymphoblastique, chez des patients qui ont présenté une réaction de type allergique à d'autres produits

similaires.

ERWINASE est utilisé en association avec d'autres traitements.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution

injectable/pour perfusion ?

N’utilisez jamais ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion :

si vous avez déjà eu une réaction allergique (d’hypersensibilité) sévère à la crisantaspase ou si vous êtes allergique à l'un

des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si vous avez un dysfonctionnement sévère du foie.

si vous avez ou avez eu des problèmes pancréatiques graves (pancréatite sévère) liés à l’utilisation d’un médicament

contenant de la L-asparaginase.

si vous avez une inflammation du pancréas (pancréatite) non associée à la L- asparaginase.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser ERWINASE

ERWINASE ne peut être utilisé que par des médecins spécialisés dans ce type de traitements.

Des réactions allergiques graves pouvant menacer la vie du patient ont été rapportées. En cas de réaction au traitement,

l'hôpital doit disposer de médicaments et d'équipements spéciaux pour vous traiter.

Il est possible qu'après des traitements répétés votre corps devienne sensible à la substance active.

Si vous souffrez d’une douleur abdominale, elle peut être le signe d’une pancréatite et vous devez la signaler

immédiatement à votre médecin. Des cas de pancréatite à l’issue fatale se sont produits.

Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter (hyperglycémie) pendant le traitement. Il peut être contrôlé par

l’administration d’insuline.

Pendant le traitement, la capacité de votre organisme à éviter les saignements peut être altérée. Si vous présentez des

saignements importants, votre traitement sera arrêté. Votre médecin déterminera si et quand le traitement peut être repris.

L’administration d’ERWINASE peut provoquer une dysfonction du foie ou l’aggraver. En cas de réaction sévère,

l’interruption du traitement sera envisagée. Le traitement peut être repris sous étroite surveillance, mais uniquement après

résolution au moins quasi complète de la réaction.

Si le médecin ou l'infirmier renverse de l'ERWINASE sur vous ou sur lui-même, surtout s’il s’agit des yeux, la partie du

corps concernée doit être rincée abondamment pendant 15 minutes avec de l'eau.

Des troubles neurologiques, dont l’issue a été fatale, ont été rapportés. La survenue d’une leucoencéphalopathie

postérieure réversible (se caractérisant par des céphalées, une confusion mentale, des convulsions et une perte de la

vision) peut nécessiter le recours à des anti-hypertenseurs et, dans le cas de convulsions, à un traitement anti-épileptique.

Une atteinte rénale peut se produire, du fait de taux élevés d’une substance appelée acide urique dans votre sang, dus à la

destruction des cellules cancéreuses.

Un affaiblissement du système immunitaire a été constaté pendant le traitement par ERWINASE. Il peut augmenter votre

risque de contracter une infection.

Analyses de sang et d'urine

Lors du traitement, votre médecin vous surveillera pour vérifier que vous n’avez pas des effets secondaires. Cette

surveillance portera notamment sur :

Les réactions allergiques

Les fonctions du pancréas, des reins et du foie

Le contenu normal du sang

Pour la traçabilité, votre professionnel de santé enregistrera le nom et le numéro de lot du produit pour chaque dose

d'ERWINASE que vous recevez.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

ERWINASE peut modifier la fonction hépatique (du foie), le taux de certains enzymes et de protéines dans le sang, de ce

fait, l’action des médicaments qui y sont sensibles peut varier.

Lorsqu’ERWINASE est associé à d'autres agents chimiothérapiques (médicaments utilisés dans le traitement du cancer),

l’action ou la toxicité de ces médicaments peut être modifié. Cela s'applique en particulier aux agents chimiothérapiques :

méthotrextate, cytarabine, vincristine, imatinib et prednisolone (un corticostéroïde).

Dans certains cas, l'allopurinol (médicament utilisé pour traiter la goutte) doit être administré pour protéger les reins.

ERWINASE ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments avant administration.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de recevoir ce médicament.

Vous ne pouvez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte, sauf en cas de nécessité absolue. Prévenez

immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous débutez une grossesse pendant le traitement avec ERWINASE

ou si vous envisagez de le devenir dans un avenir proche.

Vous ne pouvez pas allaiter pendant votre traitement avec ERWINASE.

Fertilité et désir de grossesse

Le risque de diminution de la fertilité masculine ne peut être exclu.

Le cas échéant, l’homme et la femme doivent tous les deux prendre les mesures contraceptives nécessaires avant et

pendant un certain temps après le traitement par ERWINASE.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, vous devez tenir compte d'une diminution des capacités

réactionnelles, de nausées ou de vomissements.

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium

3. COMMENT UTILISER ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

Posologie

Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètre carré (m

) et déterminera ainsi la dose que vous devez recevoir.

Votre médecin vous traitera normalement avec 25.000 UI d'ERWINASE par mètre carré.

Cette dose pourra varier en fonction du taux d'asparaginase dans votre sang, qui peut être contrôlé pendant votre

traitement.

Mode d'administration

ERWINASE peut vous être administré selon un des modes suivants :

a) Dans une veine par perfusion (utilisation par voie intraveineuse).

b) Dans un muscle par injection (utilisation par voie intramusculaire).

ERWINASE doit être injecté ou perfusé par votre médecin ou par votre infirmier. Avant que la première injection ne vous soit

administrée, la poudre est dissoute de manière très précise (dans une solution de chlorure de sodium).

Votre traitement sera normalement administré sans interruption. Si le traitement doit être arrêté, il peut être repris à un

dosage inférieur.

Durée du traitement

Vous recevrez une injection 3 fois par semaine pendant deux semaines. Cela peut varier en fonction du protocole utilisé.

Si vous avez reçu plus d'ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion que vous n'auriez dû

Si vous pensez que vous avez reçu plus d'ERWINASE que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou un

autre prestataire de soins.

Si on a oublié de vous administrer ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Si vous pensez ne pas avoir reçu une dose, contactez immédiatement votre médecin ou un autre prestataire de soins.

Si vous arrêtez d’utiliser ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre

pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables ci-dessous ont été constatés lorsqu'ERWINASE a été administré avec un autre traitement contre le

cancer.

ERWINASE est administré sous surveillance médicale étroite et le médecin peut vous donner d'autres médicaments pour

traiter ces effets indésirables. La plupart des effets indésirables disparaîtront dès que vous arrêtez le traitement avec

ERWINASE.

Contactez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :

Coloration bleue des lèvres et des extrémités (possibles symptômes d'hypoxie), rougeur ou inflammation cutanée,

diminution ou augmentation de la pression artérielle, gonflement du visage, des lèvres et/ou de la gorge, essoufflement,

fréquence cardiaque augmentée ; sifflements, difficulté à avaler, nez qui coule, éruption cutanée, frissons, bouffées

congestives, difficulté à respirer, vomissements, malaise ou peau pâle. L'administration répétée du traitement augmente le

risque de réaction. Rougeur, douleur, ecchymose ou durcissement au point d’injection.

Les symptômes peuvent comprendre un coma, une encéphalopathie, des hallucinations, une faiblesse musculaire, une

diminution du niveau de conscience, une confusion, une sensation de vertiges, un endormissement, une fatigue, des

impatiences, une difficulté à parler, souvent secondaire à des effets indésirables.

ERWINASE peut augmenter le risque de formation de caillots dans votre sang, qui peuvent obstruer les vaisseaux

sanguins majeurs du cerveau, des poumons ou des jambes (les symptômes de caillots dans les bras ou les jambes peuvent

être associés ou non à un gonflement). Si vous avez une douleur à la poitrine qui s'étend aux bras, au cou, à la mâchoire,

au dos ou à l'estomac, si vous avez des sueurs et êtes essoufflé(e), il peut s'agir de symptômes d'une crise cardiaque/d'un

infarctus du myocarde.

Saignements et ecchymoses plus fréquents, même si vous n'avez pas été blessé(e).

Si vous avez des symptômes d'inflammation sévère du pancréas (pancréatite), comme une douleur abdominale sévère

avec nausées et diarrhée, le traitement doit être arrêté et ne doit pas être repris ultérieurement.

Augmentation de votre taux de sucre dans le sang (hyperglycémie) ;

Changement dans vos fonctions hépatiques (identifiés par des analyses de laboratoire)

Les autres effets indésirables constatés avec ERWINASE sont classés par fréquence :

Consultez votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants

Très fréquent (peut affecter plus d'un patient traité sur 10)

Infection généralisée ou choc septique (y compris mettant la vie en danger) et autres infections.

Diminutions des plaquettes, des globules blancs et des globules rouges) qui peuvent être dues à une diminution de

l’activité de la moelle osseuse

Augmentation des taux de graisses, de bilirubine et de certaines enzymes digestives dans le sang (votre médecin les

surveillera)

Perte de poids

Douleur généralisée incluant des douleurs musculaires et articulaires

Nausée

Fréquent (chez 1 à 10 utilisateurs sur 100)

diarrhée,

mucite (inflammation de l'appareil digestif)

gêne abdominale

température élevée

fatigue

maux de tête

Peu fréquent (chez 1 à 10 utilisateurs sur 1.000)

Complications du diabète (taux de sucre élevé dans le sang).

Augmentation des taux d'ammoniaque dans le sang

Convulsions

Accumulation de graisses dans le foie

Fonction rénale réduite.

Rare (chez 1 à 10 utilisateurs sur 10.000)

Leucoencéphalopathie postérieure réversible (maladie se caractérisant par des maux de tête, un état de confusion, des

convulsions et une perte de la vision).

Insuffisance hépatique.

Très rare (jusqu’à 1 utilisateur sur 10.000)

Maladie articulaire douloureuse appelée arthrite réactionnelle.

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Perte d'appétit (anorexie)

Inflammation des glandes salivaires au fond de la gorge

Taux d'albumine diminués dans le sang provoquant une rétention d'eau.

Formation de vésicules et d'une exfoliation de la peau (nécrolyse épidermique toxique)

Douleur musculaire

Affections des reins avec des résultats d'analyses d'urine anormaux (taux de protéines élevé),

Les effets indésirables sont généralement réversibles.

Effets indésirables supplémentaires chez l’enfant et l’adolescent

Les effets indésirables affectant le foie, le pancréas et la coagulation sanguine peuvent être plus importants chez l’adulte

que chez l’enfant.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également

déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :

www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après "EXP". La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

La substance active est : Crisantaspase (L-asparaginase d'Erwinia chrysanthemi).

Chaque flacon contient 10.000 UI (unités internationales) de crisantaspase.

Les autres composants sont : chlorure de sodium, glucose monohydraté, hydroxyde de sodium et acide acétique.

Qu’est-ce que ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur

Erwinase se présente sous forme de poudre blanche dans une flacon en verre.

Chaque boîte contient 5 flacons en verre de 3 ml de poudre.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

Fabricant

ANDERSON BRECON (UK) LTD

PHAROS HOUSE, WYE VALLEY BUSINESS PARK, BRECON ROAD

HAY ON WYE, HR3 5PG,

UNITED KINGDOM

JAZZ PHARMACEUTICALS IRELAND LTD

5TH FLOOR

WATERLOO EXCHANGE

WATERLOO ROAD

DUBLIN 4

D04 E5W7

IRELAND

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERWINASE 10000 UI, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Crisantaspase (L-asparaginase d’Erwinia chrysanthemi), 10 000 UI/flacon. Pour la liste complète des excipients, voir

rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERWINASE est utilisé en association à d’autres agents chimiothérapeutiques pour le traitement des patients, principalement

pédiatriques, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chez qui une hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation

silencieuse) à l’asparaginase native ou pégylée dérivée d’E. coli est apparue.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 25 000 UI/m² IM ou IV trois fois par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant deux

semaines pour remplacer chaque dose de pegaspargase ou chaque cycle de traitement par asparaginase.

Le traitement peut être adapté selon le protocole local.

La dose optimale d’ERWINASE peut varier selon les patients en raison de la forte variabilité interindividuelle de l’activité

moyenne de l’asparaginase observée en pédiatrie. Il peut donc être conseillé de surveiller la concentration de

l’asparaginase dans le but d’individualiser la posologie.

Population pédiatrique

La dose est la même chez l’adulte et chez l’enfant.

Mode d’administration

La solution d’ERWINASE peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire.

Pour la perfusion intraveineuse, il est recommandé de diluer la solution d’ERWINASE reconstituée dans 100 ml de chlorure

de sodium isotonique et de l’administrer sur 1 à 2 heures.

Pour des instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Antécédents d’hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère.

Pancréatite sévère actuelle ou antérieure associée à un traitement par L-asparaginase.

Pancréatite actuelle non associée à un traitement par L-asparaginase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré

doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Réactions d’hypersensibilité

L’administration d’ERWINASE peut provoquer des réactions d’hypersensibilité (réactions à la perfusion/l’injection), y compris

de type anaphylactique.

Les réactions sévères sont fréquentes.

Des réactions se sont produites après la première administration ou les suivantes.

Il y a peu ou pas de réactivité croisée entre la crisantaspase et la L-asparaginase dérivée d’E. coli.

Les réactions comprennent :

des réactions limitées au site d’administration IM ou IV ou à proximité de celui-ci, et

d’autres réactions, y compris

des réactions dont les symptômes correspondent à une réaction anaphylactique, et

des réactions accompagnées de fièvre (voir rubrique 4.8).

Les réactions peuvent débuter pendant ou immédiatement après l’administration. Chez la majorité des patients, les

réactions locales et non locales surviennent dans les premières 24 heures. Des réactions plus tardives, apparaissant deux

jours ou plus après une administration IM, ont été rapportées.

Même si la survenue d’une réaction anaphylactique est peu fréquente, les moyens de traitement d’une réaction de ce type

(par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène) doivent être disponibles. En cas de survenue d’une réaction

d’hypersensibilité sévère, le traitement par ERWINASE doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’un patient a reçu un traitement par une L-asparaginase donnée dans le cadre d’un protocole thérapeutique, le risque

d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques est accru s’il reçoit à nouveau la même L-asparaginase (pendant une

phase de consolidation ultérieure par ex.). Des taux de 3 à 34 % de réactions allergiques ont été rapportés chez des

patients atteints d’une LAL traités par asparaginase d’Erwinia et qui avaient auparavant développé une hypersensibilité à E.

Coli.

Pancréatite

Un traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut causer une pancréatite. Une pancréatite induite par la L-

asparaginase peut se limiter à des manifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer vers une pancréatite avec des

symptômes cliniques, et être sévère (voir rubrique 4.8).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase, dont ERWINASE, et ayant évolué vers une

issue fatale, ont été rapportés.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler l’apparition de signes ou symptômes d’une toxicité

pancréatique et être avertis qu’ils doivent signaler rapidement tout symptôme pouvant témoigner d’une pancréatite. Si des

symptômes cliniques font suspecter une pancréatite, il convient de déterminer les taux sériques d’amylase et de lipase du

patient. Chez les patients traités par L-asparaginase, l’augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase peut être

retardée, légère ou absente.

ERWINASE doit être définitivement arrêté en cas de pancréatite sévère (voir rubrique 4.3).

Une hypertriglycéridémie, si elle est marquée, peut contribuer au développement d’une pancréatite (voir rubrique 4.8).

Des cas isolés de première apparition d’une pancréatite clinique et de détection de la formation d’un pseudokyste

pancréatique plusieurs mois après la dernière administration de L-asparaginase ont été rapportés. Il convient de surveiller

l’apparition de signes tardifs de pancréatite chez les patients.

Des cas de développement d’une pancréatite chronique ainsi que d’une insuffisance pancréatique persistante (insuffisance

exocrine avec par ex. malabsorption ; intolérance persistante au glucose/diabète) ont été rapportés avec le traitement par L-

asparaginase.

Intolérance au glucose

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer une intolérance au glucose et potentiellement une

hyperglycémie sévère.

Chez certains patients, une acidocétose a été rapportée.

Les patients doivent être surveillés afin de déceler l’apparition d’une hyperglycémie et de complications potentielles. Une

hyperglycémie peut être traitée par de l’insuline et éventuellement par l’interruption du traitement par L-asparaginase.

Troubles de la coagulation

L’administration de L-asparaginase, dont ERWINASE, entraîne une diminution de la synthèse des protéines coagulantes,

anticoagulantes et fibrinolytiques, des temps de coagulation anormaux et des anomalies cliniques de la coagulation qui

peuvent conduire à des événements thromboemboliques et hémorragiques graves (voir rubrique 4.8).

Un bilan de la coagulation, incluant temps de prothrombine, temps de céphaline activé, taux de fibrinogène et

d’antithrombine III (AT III), peut être effectué avant l’instauration du traitement et doit être réalisé à intervalles réguliers

pendant le traitement. Des mesures préventives doivent être envisagées. En cas de survenue d’une coagulopathie

symptomatique, en plus d’autres interventions cliniquement indiquées, le traitement par ERWINASE doit être interrompu

jusqu’à la disparition des troubles. Le traitement peut être ensuite réinstauré conformément au protocole si le bénéfice d’une

administration continue est supérieur au risque lié à une nouvelle exposition.

Effets Hépatiques

Le traitement par L-asparaginase, dont ERWINASE, peut provoquer ou aggraver une lésion/dysfonction hépatique (Incluant

une élévation des transaminases et de la bilirubine, une stéatose hépatique et une insuffisance hépatique). De plus, la L-

asparaginase diminue la synthèse des protéines hépatiques, ce qui conduit à une hypoalbuminémie par ex. (voir également

« Troubles de la coagulation » et la rubrique 4.8).

Les tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement effectués pendant le traitement. Voir également la rubrique 4.5.

En cas d’effet indésirable hépatique sévère, il convient d’envisager l’interruption d’ERWINASE jusqu’au rétablissement

complet ou quasi complet du patient. Le traitement doit être réinstauré uniquement sous une très étroite surveillance.

Troubles neurologiques

Une toxicité sur le SNC, dont une encéphalopathie, des convulsions et une dépression du SNC, de même qu’une

leucoencéphalopathie postérieure réversible, peut survenir rarement pendant le traitement par une asparaginase, dont

ERWINASE (voir rubrique 4.8.).

La leucoencéphalopathie postérieure réversible se caractérise à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) par des

lésions/oedèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois) se situant principalement dans la partie postérieure du

cerveau. Les symptômes de la leucoencéphalopathie postérieure réversible incluent notamment : tension artérielle élevée,

convulsions, céphalées, état mental altéré, troubles visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie

homonyme). La responsabilité des asparaginases, d’un traitement concomitant ou des affections sous-jacentes dans la

survenue de la leucoencéphalopathie postérieure réversible n’est pas définie. Le traitement consiste en une prise en charge

symptomatique, incluant toute mesure généralement utilisée dans la prise en charge des convulsions. Une interruption ou

une diminution de la posologie des immunosuppresseurs administrés de manière concomitante peut s’avérer nécessaire. Il

convient de solliciter l’avis d’un expert médical.

Une hyperammonémie le cas échéant, peut causer ou contribuer à une toxicité du SNC. Il convient d’envisager de doser le

taux sérique d’ammoniaque chez les patients présentant une toxicité du SNC. Chez les patients symptomatiques, instaurer

un traitement, le cas échéant.

Des cas de toxicité du SNC induite par la L-asparaginase ayant évolué vers une issue fatale, ont été rapportés.

Insuffisance rénale

Le protocole de chimiothérapie peut causer ou aggraver une insuffisance rénale.

Immunosuppression, infections

Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dans des modèles animaux. Elle doit être prise en

compte car ERWINASE est utilisé en même temps que d’autres agents qui peuvent réduire la réponse immunitaire et

augmenter le risque d’infection.

Précautions particulières d’utilisation

ERWINASE ne doit être utilisé que par des médecins spécialisés dans le traitement des cancers hématologiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée.

L’asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avant son administration.

En outre, l’administration concomitante de crisantaspase et de médicaments affectant la fonction hépatique peut accroître le

risque de modification de paramètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d’ASAT et d’ALAT et de la

bilirubinémie).

Méthotrexate, cytarabine

Des données non cliniques indiquent que l’administration antérieure ou concomitante de L-asparaginase atténue l’effet du

méthotrexate et de la cytarabine. L’administration de L-asparaginase après le méthotrexate ou la cytarabine conduit à un

effet synergique. L’effet clinique de l’administration de L-asparaginase séquence-dépendante sur l’efficacité du méthotrexate

et de la cytarabine est inconnu.

La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elle est administrée dans les 24 heures suivant

l’administration d’une forte dose de méthotrexate.

Prednisone

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par prednisone ou immédiatement avant celui-ci, peut être

associée à une augmentation de sa toxicité (possibles modifications des paramètres de la coagulation telle qu’une

diminution du taux de fibrinogène et d’AT III).

Vincristine

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par vincristine ou immédiatement avant celui-ci, peut être

associée à une augmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

Allopurinol

L’administration d’allopurinol est indiquée en cas de néphropathie uratique, dans le but de réduire l’hyperuricémie.

Imatinib

Un accroissement de l’hépatotoxicité a été rapporté lors de l’administration concomitante d’imatinib et de L-asparaginase.

Son utilisation en association avec l’imatinib nécessite donc des précautions particulières.

Interactions pharmacocinétiques

La crisantaspase peut influencer l’interprétation des tests de la fonction thyroïdienne en raison d’une diminution sévère du

taux sérique de globuline liant la thyroxine (TBG) (voir également la rubrique 4.8).

La possibilité d’interactions avec des médicaments dont la pharmacocinétique est affectée par les modifications de la

fonction hépatique ou de la protéinémie induites par la L-asparaginase doit être prise en compte lors de l’administration de

L-asparaginase, dont ERWINASE.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour connaître les effets de la chimiothérapie co-administrée, se reporter au RCP de la chimiothérapie choisie.

Grossesse

Il existe peu de données ou des données limitées sur l’utilisation de L-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

ERWINASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer ou les hommes désirant

concevoir un enfant qui n’utilisent pas de contraception, sauf si clairement indiqué.

Allaitement

On ne sait pas si la L-asparaginase est excrétée dans le lait humain. L’excrétion de la L-asparaginase dans le lait n’a pas

été étudiée chez l’animal. Un risque pour les enfants allaités ne peut donc être exclu, ERWINASE ne doit pas être utilisé

durant l’allaitement.

Fertilité

Les effets de la crisantaspase sur la fertilité sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’est disponible. La possibilité d’un effet dépresseur sur le système nerveux central, de nausées et de

vomissements doit être prise en compte en cas de conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de tolérance

Les 2 effets indésirables les plus fréquents sont les suivants :

Hypersensibilité, y compris éruption urticarienne, fièvre, bronchospasme, arthralgie, angioœdème, hypotension, autre

réaction allergique ou choc anaphylactique. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, le traitement doit être

immédiatement et définitivement arrêté. Voir rubrique 4.4.

Des anomalies de la coagulation dues à une altération de la synthèse des protéines sont les deuxièmes effets indésirables

les plus fréquemment rapportés. Des troubles de la coagulation dus à la diminution du taux de certains facteurs de la

coagulation et d’inhibiteurs de la coagulation (tels que l’antithrombine III et les protéines S et C), à une

hypofibrinogénémie, à une prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée et à une diminution

du taux de plasminogène peuvent entraîner des complications thromboemboliques et hémorragiques. Des cas de

thromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central ont été rapportés, ayant

engagé le pronostic vital ou ayant été associés à des effets résiduels retardés selon la localisation de l’occlusion.

D’autres facteurs de risque contribuant à des anomalies de la coagulation sont la maladie elle-même, une corticothérapie

concomitante et la présence d’un cathéter veineux central. Voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables sont généralement transitoires.

b) Tableau des effets indésirables

Les données sur les effets indésirables présentées dans le tableau 1 sont issues de 3 études cliniques (100EUSA12,

ALL07P2 et EMTP [Erwinase Master Treatment Protocol]) conduites sur avec ERWINASE chez 1028 patients

(principalement des patients pédiatriques), la majorité étant atteints de leucémie lymphoblastique, ainsi que de l’expérience

post-commercialisation acquise avec ERWINASE et d’autres préparations de L-asparaginase chez des patients adultes et

pédiatriques.

Certains des effets indésirables répertoriés ci-après sont connus pour être associés aux protocoles de chimiothérapie multi-

agents (les réactions résultant de la dépression médullaire et les infections par ex.).

Définitions de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥

1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/ 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

Classe de système

d’organe

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Infections/sepsis

Très fréquent

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Leucopénie (y compris

neutropénie)

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Anémie

Très fréquent

Neutropénie fébrile

Très fréquent

Pancytopénie

Fréquent

Anémie hémolytique

Fréquence indéterminée

Affections du système

immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (à

proximité ou non du site

d’administration)

Très fréquent

Anaphylaxie

Peu fréquent

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Hyperlipidémie,

hypercholestérolémie et

hypertriglycéridémie

Très fréquent

Perte de poids

Très fréquent

Hyperglycémie

Très fréquent

Acidocétose diabétique

Peu fréquent

Hyperammoniémie

Peu fréquent

Hypothyroïdie secondaire

Fréquence indéterminée

Anorexie

Fréquence indéterminée

Affections du système

nerveux

Encéphalopathie

Fréquent

Aphasie

Fréquent

Hallucinations

Fréquent

Etat confusionnel

Fréquent

Céphalées

Fréquent

Léthargie

Peu fréquent

Parésie

Peu fréquent

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

Convulsions

Peu fréquent

Coma

Peu fréquent

Leucoencéphalopathie

postérieure réversible (PRES)*

Rare

Somnolence

Fréquence indéterminée

Agitation

Fréquence indéterminée

Affections vasculaires

Evénements ischémiques,

emboliques et thrombotiques

artériels et veineux

Fréquent

Hémorragie

Fréquent

Hypotension

Peu fréquent

Hypertension

Fréquence indéterminée

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dyspnée

Fréquent

Affections gastro-

intestinales

Pancréatite*,

Fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur/gêne abdominale

Fréquent

Parotidite

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Hépatotoxicité

Stéatose hépatique

Insuffisance hépatique

Ictère cholestatique

Hépatomégalie

Très fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Fréquence indéterminée

Hypoprotéinémie

Fréquence indéterminée

Hypoalbuminémie

Fréquence indéterminée

Augmentation de la rétention de

la BSP

Fréquence indéterminée

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Nécrolyse épidermique toxique

Fréquence indéterminée

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Douleur musculosquelettique

Très fréquent

Arthrite réactionnelle

Très rare

Affections rénales et

urinaires

Insuffisance rénale

Peu fréquent

Protéinurie

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale aiguë

Fréquence indéterminée

Néphropathie uratique

Fréquence indéterminée

Altération de la fonction rénale

Fréquence indéterminée

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Mucite

Fréquent

Pyrexie

Fréquent

Réactions d’hypersensibilité

locale et au site d’injection

compris les réactions tardives

Fréquent

Fatigue

Fréquent

Investigations

Diminution des protéines

coagulantes, anticoagulantes et

fibrinolytiques

Très fréquent

Temps de coagulation

anormal

Très fréquent

Amylase et lipase augmentées

Très fréquent

Bilirubine, transaminases et

phosphatase alcaline sanguines

augmentées

Très fréquent

Taux de globuline liant la

thyroxine diminué

Fréquence indéterminée

* Voir « Description d’effets indésirables sélectionnés »

Y compris, par exemple, les infections

bactériennes, virales, fongiques et

opportunistes.

Y compris les issues fatales.

Résultant d’une dépression médullaire.

La perte de poids sévère (> 20 %) a

également été rapportée.

Peut être secondaire à un effet

indésirable primaire tel qu’une

hyperglycémie, une hyperammoniémie,

une encéphalopathie, un sepsis, un

événement vasculaire cérébral, des

réactions d’hypersensibilité ou des effets

d’autres médicaments concomitants.

Des cas de neurotoxicité non liée à une

affection clinique sous-jacente ont été

rapportés avec d’autres préparations de

L-asparaginase.

Y compris périphériques, pulmonaires,

cérébraux (thrombose de sinus par ex.),

cardiaques (infarctus du myocarde par

ex.), intestinaux, rénaux, hépatiques.

Y compris nécrosante, hémorragique et la

formation d’un pseudokyste

L’hypoalbuminémie peut être

symptomatique avec un œdème

périphérique.

Y compris myalgie, arthralgie, douleur

dans les extrémités

Y compris urticaire, éruption cutanée,

prurit, érythème, douleur, œdème,

gonflement, induration, hématome au site

d’injection

Une réaction cutanée locale tardive avec

vésicules a été rapportée avec une autre

préparation de L-asparaginase.

Les effets indésirables suivants ont été

documentés avec ERWINASE : diminution

de l’activité de l’antithrombine III, de la

protéine C, de la protéine S et du taux de

fibrinogène. Des taux de plasminogène

diminués ont été rapportés avec la L-

asparaginase dérivée d’E. coli.

Y compris un temps de céphaline activée,

un TP et un RIN allongés.

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

L’hypersensibilité comprend les réactions de type anaphylactique (par ex., hypotension, bronchospasme/sibilants, hypoxie,

détresse respiratoire/dyspnée, dysphagie, rhinite, angioedème, urticaire, éruption cutanée, prurit, érythème, pâleur et/ou

malaise), réactions fébriles, avec frissons, bouffées congestives, hypertension, tachycardie, vomissements, nausées et/ou

céphalées par ex. ; et réactions avec symptômes musculosquelettiques par ex., tels qu’une arthralgie et manifestations

cutanées, telles qu’un purpura/des pétéchies (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Une pancréatite induite par la L-asparaginase peut se limiter à des manifestations biologiques et/ou radiologiques, évoluer

vers une pancréatite avec des symptômes cliniques, et peut être sévère (voir rubrique 4.4).

Des cas de pancréatites dues à des produits contenant de la L-asparaginase, dont ERWINASE, et ayant évolué vers une

issue fatale, ont été rapportés.

Leucoencéphalopathie postérieure réversible

Dans de rares cas, une leucoencéphalopathie postérieure réversible a été observée au cours de traitements à base

d’asparaginase. (Voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Comme avec la plupart des protéines thérapeutiques, les patients risquent de développer des anticorps anti-crisantaspase.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voie IM (étude ALL07P2), 6 des 56 patients (11

%) traités par ERWINASE ont développé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 6 patients positifs pour les anticorps anti-

crisantaspase, l’un d’eux a présenté une réaction d’hypersensibilité (2 %, 1 sur 56). Aucun de ces 6 patients n’avait

d’anticorps neutralisants.

Dans une étude conduite avec le traitement par ERWINASE administré par voie IV (étude 100EUSA12), 4 des 30 patients

(13,3 %) traités par ERWINASE ont développé des anticorps anti-crisantaspase. Sur ces 4 patients, 3 ont présenté des

réactions d’hypersensibilité (10 %, 3 sur 30). Aucun de ces 4 patients n’avait d’anticorps neutralisants.

Les tests d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test et peuvent être influencés par

plusieurs facteurs tels que : la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du recueil des échantillons,

les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. De ce fait, la comparaison de l’incidence des anticorps anti-

crisantaspase avec celle des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

d) Population pédiatrique

L’incidence des toxicités hépatiques et pancréatiques et des événements thromboemboliques veineux peut être augmentée

chez l’adolescent et le jeune adulte, comparativement à l’enfant.

e) Autres populations particulières

Aucune population particulière de patients dans laquelle le profil de tolérance aurait différé de celui décrit ci-dessus n’a été

identifiée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de l’asparaginase. Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination

(péritonéale ou par hémodialyse) du produit. Les patients ayant reçu un surdosage accidentel en L-asparaginase doivent

être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique. Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une

intoxication chronique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ou rénale. En cas de surdosage,

l’administration de L-asparaginase doit être arrêtée immédiatement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX02.

Mécanisme d’action

La L-asparaginase catalyse la désamination de l’asparaginase en acide aspartique avec libération d’ammoniaque. La

réaction biochimique peut être schématiquement décrite comme suit :

L-asparaginase

Asparagine ------------------------------ > Aspartate + NH

L’asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la protéosynthèse s’arrête en son absence, ce qui inhibe la

synthèse de l’ARN et de l’ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

Les lymphoblastes présentant un déficit en asparagine synthétase, ils sont dépendants de l’asparagine exogène.

L’activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétion persistante de l’asparagine exogène.

Il a également été noté que la L-asparaginase, en plus de son activité L-asparaginase, a une activité glutaminase

significative. Elle catalyse la désamination de la glutamine en acide glutamique avec libération d’ammoniaque comme suit :

L-asparaginase

Glutamine ------------------------------ > Glutamate + NH

La glutamine peut conduire à une autre synthèse de l’asparagine et par conséquent, une déplétion de la glutamine peut

venir s’ajouter à la déplétion de l’asparagine. Toutefois, le potentiel exact de cette activité glutaminase demeure inconnu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie d’ERWINASE après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures.

La demi-vie d’ERWINASE après injection intramusculaire est d’environ 16 heures.

La L-asparaginase passe en très faible proportion dans le liquide céphalorachidien, et est également retrouvée dans la

lymphe.

Une activité sérique minimale de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4

mcg/ml ou 3 µM) et aux concentrations sériques prédictives de l’efficacité clinique.

Etude IM :

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë

lymphoblastique (LAL) âgés de ≥ 2 ans à ≤ 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un

seul groupe, évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d’évaluation était la

proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d’asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

À la suite de l’administration intramusculaire d’une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l’activité

sérique de l’asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au

moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Etude IV :

L’activité sérique minimale de l’asparaginase a été déterminée chez 24 patients atteints de LAL âgés de ≥ 1 an à ≤ 17 ans

inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert, en un seul groupe, évaluant la pharmacocinétique (étude

100EUSA12). L’objectif principal de l’étude était de déterminer la proportion de patients présentant des taux d’activité

sérique minimale (nadir) d’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml sur 2 jours (activité déterminée 48 heures après l’administration de la

cinquième dose) au cours des 2 premières semaines du traitement par ERWINASE (trois fois par semaine par voie

intraveineuse) chez des patients atteints de LAL/LLB ayant développé une hypersensibilité à l’asparaginase d’E. coli native,

à la pegaspargase ou à la calaspargase pegol.

À la suite de l’administration intraveineuse d’une dose de 25 000 UI/m² sur 1 heure pour le premier cycle de traitement,

l’activité sérique de l’asparaginase a été maintenue à ≥ 0,1 UI/ml 48 heures après la dose 5 (critère principal d’évaluation)

chez 83 % des patients, et à ≥ 0,1 UI/ml 72 heures après la dose 6 (critère secondaire d’évaluation) chez 43 % des patients.

Anticorps neutralisants

Comme pour les autres préparations de L-asparaginase, le développement d’anticorps neutralisants spécifiques a été

rapporté lors d’administrations répétées et il est associé à une activité réduite de la L-asparaginase.

Activité dans le liquide céphalorachidien

Après administration IM de 25 000 U/m2 de crisantaspase par semaine pendant 16 semaines, les taux de L-asparagine

dans le LCR étaient indécelables 3 jours après la dernière administration chez 5 des 8 enfants (62,5 %), et chez 2 des 8

enfants (25 %) après la 5e et la 6e administration pendant un traitement de réinduction renforcé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicologie de la reproduction

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfert placentaire de la L-asparaginase chez le lapin. Des

effets tératogènes ont été observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ou égales à celles cliniquement

pertinentes. Des malformations des poumons, des reins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue

manquante) ont été observées chez le lapin. Le traitement de rates et de souris gestantes a produit une exencéphalie et des

anomalies du squelette.

Fertilité

Aucune résultat pertinent n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur le développement embryonnaire

précoce chez le rat, à des doses allant jusqu’à 50 % de la dose humaine recommandée ajustée en fonction de la surface

corporelle totale, 50 % de la dose humaine recommandée ayant été aussi la plus forte dose testée dans cette étude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium

Acide acétique

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Voir la rubrique

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.

De même, d’autres médicaments intraveineux ne doivent pas être perfusés par la même tubulure intraveineuse que celle de

la perfusion d'ERWINASE.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation du produit dans son emballage

3 ans.

Stabilité du médicament injectable reconstitué

La stabilité physico-chimique de la solution injectable reconstituée a été démontrée durant 15 minutes au maximum dans

l’emballage d’origine, et durant 4 heures dans une seringue en verre ou en polypropylène, lorsqu’elle est conservée à une

température inférieure à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution injectable reconstituée doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de

reconstitution exclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et

conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

Stabilité du médicament injectable dilué

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée en cours d’utilisation a été démontrée durant 4 heures,

lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C dans une poche à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC).

La stabilité n’a pas été étudiée dans d’autres types de poches à perfusion.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de

reconstitution et de dilution exclut le risque de contamination microbiologique. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les

durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2 °C et +8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant cinq flacons avec chacun une capacité nominale de 3 ml, en verre neutre transparent de type 1, fermé au

moyen d’un bouchon de 13 mm en caoutchouc halobutyle pour lyophilisation et d’un sceau externe en aluminium. Chaque

flacon contient une substance lyophilisée solide de couleur blanche.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9

Après reconstitution dans 1 ml, la concentration résultante est de 10 000 UI/ml. Après reconstitution dans 2 ml, la

concentration résultante est de 5 000 UI/ml.

Ajouter lentement la solution injectable de chlorure de sodium (à 0,9 %) en la faisant couler le long de la paroi interne du

flacon afin qu’elle n’atteigne pas directement la poudre. Laisser le contenu se dissoudre en agitant ou en faisant tourner

délicatement le flacon tout en le maintenant en position verticale et en évitant que la solution ne soit en contact avec le

bouchon. Ne pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation de mousse.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégats cristallins ou filiformes de protéines peuvent être

visibles si le flacon a été trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas de présence de particules visibles ou

d’agrégats de protéines.

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 15 minutes qui suivent la reconstitution. Si un délai de plus de 15 minutes

ne peut être évité entre la reconstitution et l’administration, la solution doit être transférée dans des conditions aseptiques,

dans une seringue en verre ou en polypropylène transparent stérile. La solution reconstituée doit ensuite être conservée à

une température inférieure à 25° C et utilisée dans les 4 heures qui suivent.

Pour la perfusion IV, il est recommandé de diluer la solution d’ERWINASE reconstituée dans 100 ml de solution de chlorure

de sodium (à 0,9 %). Pour faciliter la préparation, la solution d’ERWINASE reconstituée peut être transférée directement

dans une poche préremplie contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium (à 0,9 %) injectable.

Il est recommandé d’utiliser la solution pour perfusion diluée immédiatement après sa préparation. Si elle n’est pas utilisée

immédiatement, la solution pour perfusion diluée peut être conservée dans la poche à perfusion (voir rubrique 6.3).

ERWINASE n’est pas un médicament cytotoxique et ne nécessite pas les précautions particulières nécessaires pour la

manipulation des agents de ce type. Le potentiel sensibilisant d’ERWINASE doit cependant être pris en compte lors de sa

préparation et de son administration.

Toute inhalation de la poudre ou de la solution doit être évitée. En cas de contact du produit avec la peau ou des

muqueuses, notamment en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment la zone atteinte avec de l’eau pendant au

moins 15 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 550 041 6 5 : 10000 UI de poudre en flacon verre avec bouchon en halobutyle. Boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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