EPLERENONE Cristers 25 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

10-11-2017

Ingrédients actifs:
éplérénone
Disponible depuis:
CRISTERS
Code ATC:
C03DA04
DCI (Dénomination commune internationale):
eplerenone
Dosage:
25 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > éplérénone : 25 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Antagoniste de l’aldostérone
Descriptif du produit:
34009 300 ou 5 7 - plaquette(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation:12/02/2016;34009 300 ou 7 1 - plaquette(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 9 5 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 0 1 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 2 5 - plaquette(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 3 2 - plaquette(s) aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 8 7 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 0 9 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 1 6 - flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 200 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
61607602
Date de l'autorisation:
2015-09-17

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 10/11/2017

Dénomination du médicament

EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Eplérénone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

EPLERENONE CRISTERS appartient à un groupe de médicaments connus comme agents de blocage sélectifs de

l'aldostérone. Ces agents de blocage inhibent l'action de l'aldostérone, une substance produite dans le corps, qui contrôle

votre tension artérielle et votre fonction cardiaque. Un taux élevé d'aldostérone peut provoquer des modifications dans votre

corps qui mènent à une insuffisance cardiaque.

EPLERENONE CRISTERS est utilisé pour traiter votre insuffisance cardiaque afin de prévenir toute aggravation et réduire

les hospitalisations si :

vous avez eu une crise cardiaque récente, en association avec d'autres médicaments qui sont utilisés pour traiter votre

insuffisance cardiaque,

vous avez des symptômes légers et persistants, malgré le traitement que vous avez reçu à ce jour.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EPLERENONE CRISTERS 25 mg,

comprimé pelliculé ?

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ce médicament :

si vous êtes allergique à l’éplérénone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la

rubrique 6,

si vous avez un taux sanguin élevé de potassium (hyperkaliémie),

si vous prenez des médicaments utilisés pour vous aider à éliminer l’excès d’eau de votre corps (diurétiques épargneurs de

potassium),

si vous avez une maladie du rein sévère,

si vous avez une maladie du foie sévère,

si vous prenez des médicaments utilisés dans le traitement d’infections dues à un champignon microscopique

(kétoconazole ou itraconazole),

si vous prenez des médicaments antiviraux traitant une infection VIH (nelfinavir ou ritonavir),

si vous prenez des antibiotiques utilisés dans le traitement d’infections bactériennes (clarithromycine ou télithromycine),

si vous prenez de la néfazodone, utilisée dans le traitement de la dépression,

si vous prenez ensemble des médicaments utilisés pour traiter certaines maladies cardiaques ou l'hypertension (aussi

appelés inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine

(ARA)).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament :

si vous avez une maladie du rein ou du foie (voir rubrique « Ne prenez jamais ce médicament »),

si vous prenez du lithium (habituellement prescrit dans les troubles maniaco-dépressifs, également appelés troubles

bipolaires),

si vous prenez du tacrolimus ou de la ciclosporine (utilisés pour traiter des maladies de la peau telles que le psoriasis ou

l'eczéma et pour prévenir le rejet après une transplantation d'organe).

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l'efficacité de l'éplérénone chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Autres médicaments et EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Itraconazole ou kétoconazole (médicaments utilisés dans le traitement d’infections dues à un champignon microscopique),

ritonavir, nelfinavir (médicaments antiviraux traitant une infection par le VIH), clarithromycine, télithromycine (utilisés dans le

traitement d’infections bactériennes) ou néfazodone (utilisé dans le traitement de la dépression) car ces médicaments

diminuent la dégradation d’EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé et donc prolongent son effet dans le

corps.

Diurétiques épargneurs de potassium (médicaments utilisés pour vous aider à éliminer l’excès d’eau de votre corps) et

suppléments potassiques (comprimés de sels de potassium) car ces produits augmentent le risque d’excès d’eau de

potassium dans votre sang.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA)

ensemble (utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, une maladie cardiaque ou certains troubles rénaux) car ces

médicaments peuvent augmenter le risque de taux élevé de potassium dans votre sang.

Le lithium (habituellement prescrit dans les troubles maniaco-dépressifs, également appelés troubles bipolaires). Il a été

montré que l’association du lithium avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (utilisés dans le

traitement de l’hypertension artérielle et de maladies du cœur) augmentait le taux sanguin de lithium à une valeur critique et

était susceptible de provoquer des effets indésirables tels qu’une perte d’appétit, des troubles visuels, de la fatigue, une

faiblesse musculaire, des contractions musculaires.

La ciclosporine ou le tacrolimus (utilisés pour traiter des maladies de la peau telles que le psoriasis ou l’eczéma et pour

prévenir le rejet après une transplantation d’organe). Ces médicaments sont susceptibles de provoquer des troubles rénaux

et ainsi peuvent augmenter le risque d’excès de potassium dans votre sang.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, certains antalgiques tels que l’ibuprofène utilisés pour soulager la douleur,

les raideurs et l’inflammation). Ces médicaments peuvent être à l’origine de troubles rénaux et ainsi peuvent augmenter le

risque d’excès de potassium dans votre sang.

Le triméthoprime (utilisé dans le traitement d’infections bactériennes) peut augmenter le risque d’excès de potassium dans

votre sang.

Les alpha-1-bloquants (tels que la prazosine ou l’alfuzosine) (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle et de

certaines maladies de la prostate) peuvent entraîner une chute de la tension artérielle et des étourdissements lors du

passage à la position debout.

Les antidépresseurs tricycliques tels que l’amitryptyline ou l’amoxapine (utilisés dans le traitement de la dépression), les

antipsychotiques (également connus sous le nom de neuroleptiques) tels que la chlorpromazine ou l’halopéridol (utilisés

dans le traitement de troubles psychiatriques), l’amifostine (utilisée dans la chimiothérapie anti-cancéreuse) et le baclofène

(utilisé dans le traitement de contractures musculaires). Ces médicaments peuvent entraîner une chute de la tension

artérielle et des étourdissements lors du passage à la position debout.

Les glucocorticoïdes tels que l’hydrocortisone ou la prednisone (utilisés dans le traitement de l’inflammation et de certaines

maladies de la peau) et le tétracosactide (principalement utilisé pour le diagnostic et le traitement des maladies

corticosurrénaliennes) peuvent diminuer l’effet hypotenseur d’EPLERENONE CRISTERS.

digoxine

(utilisée

dans

traitement

maladies

coeur).

EPLERENONE

CRISTERS

peut

entraîner

augmentation du taux de digoxine dans votre sang.

La warfarine (un médicament anticoagulant) : des précautions d’emploi sont à prendre lors de la prise de warfarine, car un

taux sanguin élevé de warfarine peut modifier les effets d’EPLERENONE CRISTERS dans le corps.

L’érythromycine (utilisée dans le traitement d’infections bactériennes), le saquinavir (un médicament antiviral traitant une

infection par le VIH), le fluconazole (utilisé dans le traitement d’infections dues à un champignon microscopique),

l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil (utilisés dans le traitement de maladies du cœur et de l’hypertension artérielle)

diminuent la dégradation d’EPLERENONE CRISTERS et ainsi prolongent son effet dans le corps.

millepertuis

(une

plante

médicinale),

rifampicine

(utilisée

dans

traitement

d’infections

bactériennes),

carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital (utilisés entre autres, pour le traitement de l’épilepsie) peuvent augmenter

la dégradation d’EPLERENONE CRISTERS et ainsi diminuer son effet.

EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Vous pouvez prendre EPLERENONE CRISTERS pendant ou en dehors des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

L'effet d’EPLERENONE CRISTERS n'a pas été évalué chez la femme enceinte.

Le passage de l'éplérénone dans le lait n'est pas connu. Il conviendra de décider avec votre médecin d'interrompre soit

l'allaitement soit le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

EPLERENONE CRISTERS peut entraîner des étourdissements. Dans ce cas, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser des

machines.

EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Vous pouvez prendre EPLERENONE CRISTERS à jeun ou lors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers, avec

un grand verre d’eau.

EPLERENONE CRISTERS est habituellement administré en association avec d’autres médicaments traitant l’insuffisance

cardiaque, tels que les bêtabloquants.

La dose initiale habituelle est de 1 comprimé de 25 mg une fois par jour. Elle sera augmentée à 50 mg une fois par jour (1

comprimé de 50 mg ou 2 comprimés de 25 mg) après 4 semaines environ de traitement. La posologie maximale est de 50

mg par jour.

Votre taux sanguin de potassium doit être mesuré avant le début du traitement par EPLERENONE CRISTERS pendant la

première semaine, puis un mois après le début du traitement ou du changement de dose.

Votre médecin peut ajuster la posologie en fonction de votre taux sanguin de potassium.

Si vous avez une insuffisance rénale légère, vous devrez commencer par un comprimé de 25 mg tous les jours. Si vous avez

une insuffisance rénale modérée, vous devrez commencer par un comprimé de 25 mg tous les deux jours.

Si votre médecin vous le recommande, ces doses pourront être ajustées en fonction de votre taux de potassium dans le

sang.

L’utilisation d’EPLERENONE CRISTERS n'est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire.

Si vous avez des troubles hépatiques ou rénaux, des analyses mesurant votre taux sanguin de potassium peuvent être

nécessaires plus fréquemment (voir rubrique « Ne prenez jamais ce médicament »).

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

EPLERENONE CRISTERS n’est pas recommandé.

Si vous avez pris plus d’EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris trop de ce médicament, les symptômes les plus probables sont une hypotension artérielle (se manifestant

par une légère sensation au niveau de la tête, des étourdissements, une vision floue, une faiblesse, une perte soudaine de

conscience) ou une hyperkaliémie : excès de potassium dans le sang (se manifestant par des crampes musculaires, des

diarrhées, des nausées, des étourdissements ou des maux de tête).

Si vous oubliez de prendre EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

S'il est presque l'heure de prendre le comprimé suivant, ne prenez pas le comprimé oublié et prenez le prochain comprimé à

l'heure habituelle.

Si vous devez prendre le prochain comprimé dans plus de 12 heures, prenez le comprimé aussitôt que vous vous apercevez

de l'oubli, puis reprenez ensuite votre médicament à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Il est important de continuer de prendre EPLERENONE CRISTERS comme prescrit, à moins que votre médecin ne vous

dise d'arrêter votre traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un des effets suivants :

Faites appel immédiatement à un médecin :

gonflement au niveau du visage, de la langue ou de la gorge,

difficulté à avaler,

urticaire et difficulté à respirer.

Ce sont les symptômes d’un œdème de Quincke, un effet indésirable peu fréquent (affectant jusqu’à 1 patient sur 100).

D’autres effets indésirables ont été rapportés :

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

excès de potassium dans le sang (se manifestant par des crampes musculaires, des diarrhées, des nausées, des

étourdissements ou des maux de tête),

évanouissement,

étourdissements,

excès de cholestérol dans le sang,

insomnie (difficulté à dormir),

maux de tête,

troubles cardiaques tels que battements irréguliers du cœur et insuffisance cardiaque,

toux,

constipation,

hypotension artérielle,

diarrhées,

nausées,

vomissements,

anomalies de la fonction rénale,

éruption cutanée,

démangeaisons,

douleurs dorsales,

sensation de faiblesse,

spasme musculaire,

élévation des taux sanguins d’urée,

élévation des taux sanguins de créatinine, qui sont des indicateurs des troubles rénaux.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

infection,

éosinophilie (augmentation de certains globules blancs dans le sang),

faible taux sanguin de sodium,

déshydratation,

excès de triglycérides (graisse) dans le sang,

battements rapides du cœur,

inflammation de la vésicule biliaire,

chute de la tension artérielle lors du passage à la position debout pouvant s’accompagner d’étourdissements,

thrombose (caillot de sang) dans la jambe,

maux de gorge,

flatulences,

insuffisance thyroïdienne,

augmentation de la glycémie,

altération du sens du toucher,

augmentation de la sudation,

douleurs musculo-squelettiques,

sensation de malaise général,

inflammation des reins,

développement des seins chez l’homme,

modifications des résultats de certains examens sanguins.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette ou le flacon après « EXP ». La

date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Eplérénone............................................................................................................................ 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium,

laurilsulfate de sodium.

Pelliculage : OPADRY jaune 13B82402 : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80, oxyde de

fer jaune (E172).

Qu’est-ce que EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, jaunâtre, rond, biconvexe d’environ 6,0 mm de diamètre.

Il est disponible sous forme de plaquettes de 30 ou 90 comprimés et de flacons de 50, 100 ou 200 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

CRISTERS

22, QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

CRISTERS

22, QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

Fabricant

DELORBIS PHARMACEUTICALS LTD

17, ATHINON STREET

ERGATES INDUSTRIAL AREA

2643 ERGATES

LEFKOSIA

CHYPRE

BLUEPHARMA – INDUSTRIA FARMACEUTICA S.A

S. MARTINHO DO BISPO

3046-016

COIMBRA

PORTUGAL

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Eplérénone 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 34,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaunâtre, rond, biconvexe d’environ 6,0 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

complément

traitements

standards

incluant

bétâ-bloquants,

pour

réduire

risque

morbi-mortalité

cardiovasculaire chez des patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%) et des signes

cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent ;

en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients

adultes atteints d'insuffisance cardiaque de la classe New York Heart Association (NYHA) stade II (chronique) avec

dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Pour un ajustement individuel de la posologie, il est possible d’utiliser des dosages à 25 mg et 50 mg.

La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde

La posologie d’entretien d’éplérénone recommandée est de 50 mg en une prise par jour. Le traitement doit être débuté à la

dose de 25 mg une fois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose cible quotidienne de 50 mg une fois

par jour, de préférence en quatre semaines, en tenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitement

par l’éplérénone doit normalement être débuté entre 3 et 14 jours après l’infarctus du myocarde sévère.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique au stade II selon la classification NYHA

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classe II NYHA, le traitement doit être initié à une dose

de 25 mg une fois par jour et pourra être augmenté jusqu’à la dose de 50 mg/jour, de préférence dans les 4 semaines, après

avoir vérifié la kaliémie (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez des patients présentant une kaliémie > 5,0 mmol/L (voir rubrique

4.3).

La kaliémie doit être mesurée avant l’initiation du traitement par éplérénone, pendant la première semaine, puis un mois

après le début du traitement ou l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra être évaluée périodiquement

comme nécessaire.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonction de la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'une kaliémie ≥ 6,0 mmol/L, le traitement pourra être repris à

la posologie de 25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de 5,0 mmol/L.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’éplérénone chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Les données

actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées. En raison de la diminution de la fonction

rénale liée à l'âge, le risque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Ce risque peut être également plus élevé

quand il existe également une co-morbidité associée à une exposition systémique plus importante, en particulier dans

l’insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Un

contrôle régulier de la kaliémie avec un ajustement des doses selon le tableau 1 est recommandé.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (Cl

30-60 ml/min) le traitement doit être initié à 25 mg tous

les deux jours, avec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Une surveillance régulière de la

kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.4).

Il n'y a pas de données chez les patients ayant une Cl

< 50 ml/min présentant une insuffisance cardiaque après un

infarctus du myocarde. L'utilisation de l'éplérénone chez ces patients doit être effectuée avec prudence.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une Cl

< 50 ml/min.

L’utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (Cl

<30 ml/min) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'éplérénone n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à

modérée. Cependant, en raison d’une exposition systémique plus importante à l’éplérénone chez ces patients, un contrôle

fréquent et régulier de la kaliémie est recommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem

et le vérapamil, la posologie de 25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doit pas dépasser 25 mg une fois

par jour (voir rubrique 4.5).

L'éplérénone peut être prise pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

Patients avec une kaliémie >5,0 mmol/L lors de l'instauration du traitement ;

Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml par minute par 1,73 m

Patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C) ;

Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple

l’itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) (voir rubrique

4.5) ;

Association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

(ARAII).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

En raison du mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir sous éplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez

tous les patients lors de l’initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par la suite, un contrôle régulier est

recommandé en particulier pour les patients à risque d’hyperkaliémie, tels que les patients âgés, patients présentant une

insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques. L'administration de suppléments potassiques après le

début du traitement par éplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie. Une baisse de la

kaliémie a été observée en cas de diminution de la posologie d’éplérénone. Une étude a montré que l’association

d'hydrochlorothiazide à un traitement par l’éplérénone a contrebalancé l’augmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII.

L'association d’un IEC et d’un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment une microalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être

contrôlée régulièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Bien que les données

de patients souffrant de diabète de type II et de microalbuminurie soient limitées dans l’étude EPHESUS (Eplerenone Post-

acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study), une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée

chez ces patients. Ils doivent donc être traités avec précaution. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune

augmentation de la kaliémie au-dessus de 5,5 mmol/L n’a été observée. Chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère à modérée, les concentrations d’électrolytes doivent être contrôlées. Chez des patients présentant une

insuffisance hépatique sévère, l’utilisation d’éplérénone n'a pas été évaluée et est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2

et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration d’éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la ciclosporine, le tacrolimus doivent être évités pendant un traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pas être administrée à des patients recevant d’autres

diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Les diurétiques épargneurs de

potassium peuvent aussi majorer l’effet des médicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

+ IEC, ARAII

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII. Une

surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque

d’insuffisance rénale, par exemple, les patients âgés.

La triple association d'un IEC et d’un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Lithium

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec le lithium. Cependant, chez des patients recevant du

lithium, des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), une toxicité du lithium a été observée (voir

rubrique 4.4). L’administration concomitante d’éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association s’avère

nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium doivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénale et majorer le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation

concomitante d’éplérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quand la ciclosporine et le tacrolimus

doivent être administrés avec de l’éplérénone (voir rubrique 4.4), un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale est

recommandé.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en

particulier chez les patients à risque (sujets âgés et/ou patients déshydratés). Les patients recevant de l’éplérénone et des

AINS doivent être correctement hydratés et leur fonction rénale surveillée avant l’initiation du traitement.

+ Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénone augmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance de la

kaliémie et de la fonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les

sujets âgés.

+ Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d’association d’alpha-1-bloquants à l’éplérénone, il existe un risque potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur

et/ou une hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l’hypotension orthostatique est recommandé lors de

l’administration concomitante avec les alpha-1-bloquants.

+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs et d’hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont

associés à l’éplérénone.

+ Glucocorticoïdes, tétracosactide

L’administration simultanée de ces médicaments avec l’éplérénone peut potentiellement diminuer les effets

antihypertenseurs (rétention sodique et hydrique).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,

CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

+ Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16 % (IC 90 % : 4 %-30 %) en cas d'administration concomitante

avec l'éplérénone. Si le taux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieure thérapeutique, des précautions

d'emploi sont à prendre.

+ Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec la warfarine. Si le taux de warfarine

se situe près de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués du CYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré

aucune interaction pharmacocinétique significative de ces médicaments en cas d'administration concomitante avec

l'éplérénone.

+ Inhibiteurs des CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir en cas d'association

avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à 200 mg deux fois par

jour) entraîne une augmentation de 441 % de l'ASC de l'éplérénone (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante

d'éplérénone avec de puissants inhibiteurs des CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la

clarithromycine, la télithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérés : l'administration concomitante avec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le

diltiazem, le vérapamil et le fluconazole entraîne des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations

de l'ASC de 98 % à 187 %. La posologie de l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association à des

inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4) et d'éplérénone provoque une diminution de

30 % de l'ASC de l'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avec des inducteurs

du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone,

l'utilisation simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital,

millepertuis) et d'éplérénone n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Anti-acides

Les résultats d'une étude cinétique clinique ont montré qu'aucune interaction significative n'est attendue lorsque les anti-

acides sont associés à l'éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont

pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas et le

développement postnatal (voir rubrique 5.3). Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescription

d'éplérénone à des femmes enceintes.

Allaitement

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'est pas connu. Cependant, les données précliniques

montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate ; les rats nouveaux-nés exposés par cette

voie se sont développés normalement. Les effets indésirables n'étant pas connus en cas d'allaitement, en fonction de

l'importance du traitement pour la mère, il conviendra de décider d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoque

pas de somnolence ou d'altération des fonctions cognitives. Cependant, il sera tenu compte du risque potentiel

d'étourdissements en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart

Failure]), l'incidence globale des événements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire à celle observée avec le

placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés lors de ces deux études (événements indésirables pour lesquels

un lien avec le traitement est suspecté et dont l'incidence est supérieure à celle observée avec le placebo, ou évènements

indésirables graves et dont l’incidence est significativement supérieure à celle observée avec le placebo), soit lors de la

surveillance post commercialisation. Les événements indésirables sont classés par système-organe et fréquence absolue.

Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des évènements indésirables dans les études contrôlées contre placebo menées sur l’éplérénone

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Réaction indésirable

Infections et infestations

Peu fréquent

pyélonéphrite, infection, pharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

éosinophilie

Affections endocriniennes

Peu fréquent

hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4),

hypercholestérolémie

Peu fréquent

hyponatrémie, déshydratation,

hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Fréquent

insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent

syncope, étourdissements, céphalées

Peu fréquent

hypoesthésie

Affections cardiaques

Fréquent

insuffisance cardiaque gauche, fibrillation

auriculaire

Peu fréquent

tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent

hypotension

Peu fréquent

thrombose artérielle des membres,

hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent

diarrhées, nausées, constipation,

vomissements

Peu fréquent

flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

éruption cutanée, prurit

Peu fréquent

œdème de Quincke, hyperhidrose

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

spasme musculaire, douleurs dorsales

Peu fréquent

douleurs musculo-squelettiques

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et

4.5)

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

cholécystite

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

asthénie

Peu fréquent

malaise

Investigations

Fréquent

élévation de l'urée dans le sang, élévation

de la créatininémie

Peu fréquent

diminution des récepteurs du facteur de

croissance épidermique, augmentation de

la glycémie

Dans l’étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d’accident vasculaire cérébral a été observé dans le groupe de

sujets très âgés (≥ 75 ans). Néanmoins, il n’a pas été montré de différence statistiquement significative entre les groupes

éplérénone (30) et placebo (22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l’étude EMPHASIS-HF, le

nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone

et de 8 dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage

serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été observé que

l'éplérénone se lie de manière importante au charbon.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie,

le traitement standard doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste de l’aldostérone, code ATC : C03DA04.

Mécanisme d’action

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants

comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et

aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-

aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies

cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à

l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine

plasmatique et du taux d’aldostérone circulant ne compense pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout

d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même,

dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentation

significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralcorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une

durée de 3 ans, menée chez 6 632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction

ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance

cardiaque.

Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un

placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la

posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L.

Pendant l'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %),

des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA

réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité

cardiovasculaire ou d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ; 14,4 % des sujets recevant l’éplérénone et 16,7 % des

sujets recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7 % des sujets recevant l’éplérénone et 30,0 %

recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d’hospitalisation d’origine

cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à

95 %, 0,75-0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le

risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone

(RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79-0,95 ; p = 0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de

mortalité ou d’hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée

essentiellement lorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez

les sujets de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour

une proportion significativement plus élevée de sujets traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo.

L’incidence de l’hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 % dans le groupe placebo (p < 0,001).

L’incidence de l’hypokaliémie était de 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo (p < 0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147

sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de

pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l’effet sur les signes cliniques, de l'addition de l'éplérénone à un traitement standard chez des

sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classification NYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d’au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée du QRS >

130 msec et ont été soit hospitalisés pour la survenue d’événements cardiovasculaires (CV) dans les 6 mois précédant

l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des

taux plasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes et 750 pg/ml chez les

femmes. L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par

jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/L.

De même, si l’estimation du taux de filtration glomérulaire était de 30 à 49 ml/min/1.73 m

, l'éplérénone était initiée à la dose

de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de

leur traitement standard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (78

%), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicaments anti-

thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63 %) et des glucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était

d'environ 26 % avec une durée moyenne du QRS d’environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4 %) avaient déjà été

hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre

eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20% des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de

resynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décès d'origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour

insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9 %) sujets dans le

groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95 %, 0,54 à 0,74, p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal

était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %)

sujets dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95 %, 0.62 à 0.93, p =

0,008). Les décès d’origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et 185

(13,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95 %, de 0,61 à 0.94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a été rapportée chez 158 (11,8 %) sujets dans le groupe

éplérénone et 96 (7,2 %) sujets dans le groupe placebo (p < 0,001). La survenue d’hypokaliémie, définie par une kaliémie <

4,0 mmol/L, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9 % pour

l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p < 0,0001).

Population pédiatrique

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriques atteints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n =

304), l'éplérénone, à des doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire à celle des adultes, n'a pas

permis d'abaisser efficacement la tension artérielle.

Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un an portant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de

sécurité était semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de

moins de 4 ans en raison du manque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriques plus âgés (voir

rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69 % après administration orale d’un comprimé de 100 mg. Les

concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1h30 à 2 heures. Les pics plasmatiques (C

) et l'aire

sous la courbe (ASC) sont proportionnels à la dose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moins proportionnels aux

doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint en deux jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

Distribution

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-

glycoprotéines acides. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé à 42-90 L. L'éplérénone ne se fixe

pas de manière préférentielle sur les hématies.

Biotransformation

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le

plasma humain.

Élimination

On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Après une dose orale

unique de produit radiomarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et 67 % environ dans les urines. La

demi-vie d'élimination de l'éplérénone est d'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 10 L/h.

Populations particulières

Age, sexe et particularités ethniques

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de 100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les

personnes âgées (65 ans et plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. La pharmacocinétique de

l'éplérénone n'était pas significativement différente entre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez

les personnes âgées des augmentations de la C

(22 %) et de l'ASC (45 %) comparativement à celles des sujets plus

jeunes (18 à 45 ans). A l'état d'équilibre, la C

a été inférieure de 19 % et l'ASC de 26 % chez les patients noirs (voir

rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour des concentrations d'éplérénone issu de deux études menées sur 51

sujets pédiatriques hypertendus âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patient exerçait un effet

statistiquement significatif sur le volume de distribution de l'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Chez les patients

pédiatriques plus corpulents, on prévoit un volume de distribution et une exposition maximale de l'éplérénone similaires à

ceux d'un adulte d'un poids équivalent ; chez un patient de moins de 45 kg, le volume de distribution est d'environ 40 %

inférieur et l'exposition maximale devrait être supérieure à celle d'un adulte moyen. Le traitement par éplérénone a été initié

à 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques puis augmenté à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines, puis à

50 mg deux fois par jour, en cas d'indication clinique. A ces doses, les concentrations d'éplérénone maximales observées

chez les patients pédiatriques n'étaient pas nettement supérieures à celles observées chez les adultes dont le traitement

avait été initié avec une dose de 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patients présentant des degrés variables d'insuffisance

rénale et chez des patients sous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et la C

à l'état

d'équilibre étaient augmentées de 38 % et 24 % respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, et

diminuées de 26 % et 3 % respectivement chez les patients sous hémodialyse. Il n'a pas été observé de corrélation entre la

clairance plasmatique de l'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse (voir

rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance

hépatique modérée (Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la C

à l'état d'équilibre

étaient augmentées de 3,6 % et 42 % respectivement (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation de l'éplérénone n'a pas

été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'éplérénone est contre-indiquée pour ce type de

patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a été évaluée chez des patients souffrant d'insuffisance

cardiaque (classification II-IV de la NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, le poids et le sexe,

l'ASC et la C

à l'état d'équilibre étaient supérieures de 38 % et 30 % respectivement chez les patients insuffisants

cardiaques. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population basée sur un sous-ensemble de

patients de l'étude EPHESUS, a montré que la clairance de l'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque

était similaire à celle de sujets âgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse,

et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie de la prostate a été observée chez le rat et le chien à

des niveaux d'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Les modifications de la prostate n'étaient

pas accompagnées de conséquences fonctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium,

laurilsulfate de sodium.

Pelliculage : OPADRY jaune 13B82402 : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80, oxyde de

fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette blanche opaque (PVC/Aluminium) : 4 ans.

Plaquette blanche opaque (PVC/PVDC/Aluminium), plaquette (Aluminium/Aluminium) et flacon (PEHD) : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquette opaque (PVC/Aluminium).

30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquette opaque (PVC/PVDC/Aluminium).

30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquette (Aluminium/Aluminium).

50, 100 ou 200 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) et bouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 quai gallieni

92150 suresnes

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 241 5 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

34009 300 241 7 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

34009 300 241 9 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 242 0 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 242 2 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 300 242 3 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

34009 300 242 8 7 : 50 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

34009 550 083 0 9 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

34009 550 083 1 6 : 200 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17/09/2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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