DUTASTERIDE Mylan Pharma 0,5 mg, capsule molle

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

06-04-2018

Ingrédients actifs:
dutastéride
Disponible depuis:
CIPLA EUROPE NV
Code ATC:
G04C B02
DCI (Dénomination commune internationale):
dutasteride
Dosage:
0,5 mg
forme pharmaceutique:
capsule
Composition:
composition pour une capsule > dutastéride : 0,5 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
inhibiteurs de l’alpha-5-testostérone réductase
Descriptif du produit:
34009 300 ou 2 3 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 10 capsule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 3 0 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 capsule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 4 7 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 50 capsule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 5 4 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 60 capsule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 6 1 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 90 capsule(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
65011806
Date de l'autorisation:
2016-01-14

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/04/2018

Dénomination du médicament

DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle

Dutastéride

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ?

3. Comment prendre DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique – code ATC : G04C B02

Le dutastéride est utilisé dans le traitement de l’augmentation du volume de la prostate (hyperplasie bénigne de la prostate)

chez les hommes. Il s’agit d’un grossissement non cancéreux de la glande prostatique, provoqué par la production trop

importante d'une hormone appelée dihydrotestostérone.

La substance active contenue dans ce médicament est le dutastéride. Il appartient à un groupe de médicaments appelés

inhibiteurs de la 5-alpha réductase.

L'augmentation du volume de la prostate peut provoquer des problèmes urinaires, tels que des difficultés à uriner et une

envie fréquente d'uriner. Le jet d'urine peut également être ralenti et moins puissant. Si cette affection n'est pas traitée, il y a

un risque que votre écoulement urinaire soit complètement bloqué (rétention aiguë d'urine). Ceci nécessite un traitement

médical immédiat. Dans certains cas, le recours à la chirurgie est nécessaire pour enlever ou réduire la taille de la glande

prostatique. Le dutastéride diminue la production de dihydrotestostérone, ce qui permet de réduire la taille de la prostate et

de soulager les symptômes. Cela permet de réduire le risque de rétention aiguë d'urine et le recours à la chirurgie.

Le dutastéride peut également être utilisé avec un autre médicament appelé tamsulosine (utilisé pour traiter les symptômes

de l’hyperplasie de la prostate).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5

mg, capsule molle ?

Ne prenez jamais DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle :

si vous êtes allergique au dutastéride, à d’autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ou à l’un des autres composants

contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

si vous souffrez d’une grave maladie du foie.

Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous êtes dans l’une de ces situations, ne prenez pas ce médicament

tant que vous n’avez pas consulté votre médecin.

Ce médicament est réservé aux hommes. Il ne doit pas être pris par les femmes, les enfants ou les adolescents.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre DUTASTERIDE MYLAN PHARMA.

Dans certaines études cliniques, les patients prenant du dutastéride avec un autre médicament appelé alpha-bloquant,

comme la tamsulosine ont été plus nombreux à présenter une insuffisance cardiaque que les patients prenant uniquement

du dutastéride ou un alpha-bloquant. L’insuffisance cardiaque signifie que votre cœur ne pompe pas le sang aussi bien qu’il

le devrait ;

Assurez-vous que votre médecin soit informé de vos problèmes de foie. Si vous avez eu des maladies ayant touché

votre foie, vous devrez éventuellement passer des examens complémentaires au cours du traitement par dutastéride ;

Les femmes, les enfants et les adolescents ne doivent pas manipuler les capsules de dutastéride endommagées, car la

substance active peut être absorbée par la peau. En cas de contact avec la peau, lavez immédiatement la zone touchée à

l'eau et au savon ;

Utilisez un préservatif lors des rapports sexuels. Le dutastéride a été retrouvé dans le sperme d'hommes prenant ce

traitement. Si votre partenaire est enceinte ou est susceptible de l'être, vous devez éviter de l'exposer à votre sperme, étant

donné que le dutastéride peut affecter le développement normal du fœtus de sexe masculin. Le dutastéride s’est avéré

diminuer le nombre de spermatozoïdes, le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes. Cela pourrait diminuer

votre fertilité ;

Le dutastéride a une incidence sur le test sanguin du PSA (antigène spécifique de la prostate), qui est parfois utilisé

pour dépister le cancer de la prostate. Votre médecin doit être informé de cet effet mais peut cependant utiliser le test pour

dépister un cancer de la prostate. Si vous devez subir un test sanguin du PSA, informez votre médecin que vous prenez du

dutastéride. Les hommes sous dutastéride doivent régulièrement faire analyser leur taux de PSA ;

dans une étude clinique chez des hommes présentant un risque accru de cancer de la prostate, les hommes ayant pris du

dutastéride ont présenté une forme grave de cancer de la prostate plus souvent que les hommes qui n’avaient pas pris

ce médicament. L’effet du dutastéride sur cette forme grave de cancer de la prostate n’est pas clair ;

le dutastéride peut provoquer un grossissement et une sensibilité des seins. Si cela devient gênant, ou si vous

constatez des nodules au niveau des seins ou un écoulement par le mamelon, vous devez parler de ces changements à

votre médecin car ils peuvent être les signes d’une maladie grave telle qu’un cancer du sein.

Pour toute question sur la prise du dutastéride, contactez votre médecin ou pharmacien.

Enfants et adolescents

Le dutastéride ne doit pas être pris par les enfants et les adolescents.

Autres médicaments et DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Certains médicaments peuvent réagir avec le dutastéride et rendre plus probable la survenue d’effets indésirables. Ces

médicaments sont les suivants :

vérapamil ou diltiazem (pour le traitement de l’hypertension artérielle) ;

ritonavir ou indinavir (pour le traitement du VIH) ;

itraconazole ou kétoconazole (pour le traitement des infections fongiques) ;

néfazodone (un antidépresseur) ;

alpha-bloquants (pour le traitement de l'hyperplasie de la prostate ou de l’hypertension artérielle).

Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Cela peut nécessiter une réduction de votre dose de

dutastéride.

DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Le dutastéride peut être pris avec ou sans aliments.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les femmes enceintes (ou susceptibles de l'être) ne doivent pas manipuler de capsules endommagées. Le

dutastéride est absorbé par la peau et peut affecter le développement normal d'un bébé de sexe masculin. Ce risque existe

plus particulièrement pendant les 16 premières semaines de la grossesse.

Utilisez un préservatif lors des rapports sexuels. Du dutastéride a été retrouvé dans le sperme d'hommes prenant ce

médicament. Si votre partenaire est enceinte ou est susceptible de l'être, vous devez éviter de l'exposer à votre sperme.

Le dutastéride s’est avéré diminuer le nombre de spermatozoïdes, le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

La fertilité masculine peut par conséquent être réduite.

Demandez conseil à votre médecin si une femme enceinte a été en contact avec du dutastéride

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est improbable que le dutastéride ait un effet sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle contient du rouge allura.

Ce médicament contient du rouge allura, substance susceptible de provoquer des réactions allergiques. Si vous êtes

allergique au rouge allura, n'utilisez pas ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous ne le prenez pas régulièrement, la surveillance de vos taux de PSA pourrait en être affectée. Vérifiez auprès de votre

médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les doses recommandées sont les suivantes :

La dose recommandée est d'une capsule (0,5 mg) une fois par jour. Avalez les capsules entières avec de l'eau. Ne pas

mâcher ni ouvrir la capsule. Un contact avec le contenu des capsules pourrait provoquer des irritations dans la bouche et

dans la gorge.

Le dutastéride est un traitement à long terme. Certains hommes constatent une amélioration rapide de leurs symptômes.

D'autres doivent toutefois prendre le dutastéride pendant 6 mois ou plus avant de commencer à obtenir un effet. Continuez

de prendre du dutastéride aussi longtemps que votre médecin vous le dit.

Si vous avez pris plus de DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Prenez conseil auprès de votre médecin ou de votre pharmacien si vous avez pris trop de capsules de dutastéride.

Si vous oubliez de prendre DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante au

moment normalement prévu.

Si vous arrêtez de prendre DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle :

N’arrêtez pas de prendre Dutastéride sans en avoir d’abord discuté avec votre médecin. Cela peut prendre 6 mois ou plus

avant que vous ne constatiez un effet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques

Les signes de réactions allergiques peuvent être les suivants :

éruptions cutanées (potentiellement accompagnées de démangeaisons) ;

urticaire (sensation de piqûres d’orties) ;

gonflement des paupières, du visage, des lèvres, des bras ou des jambes.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes et arrêtez de prendre le dutastéride.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 homme sous dutastéride sur 10)

incapacité à obtenir ou à maintenir une érection (impuissance) ; cet effet peut persister après l’arrêt du traitement par

dutastéride ;

diminution de l’envie sexuelle (libido) ; cet effet peut persister après l’arrêt du traitement par dutastéride ;

troubles de l’éjaculation ; cet effet peut persister après l’arrêt du traitement par dutastéride ;

gonflement ou sensibilité des seins (gynécomastie) ;

vertiges en cas d’association avec la tamsulosine.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 homme sous dutastéride sur 100)

le cœur devient moins efficace pour pomper le sang dans tout l’organisme (insuffisance cardiaque) ; vous pouvez présenter

les symptômes suivants : essoufflement, fatigue extrême et gonflement des chevilles et des jambes ;

perte de poils et/ou de cheveux (plus souvent de poils) ou croissance des poils et/ou cheveux.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

humeur dépressive ;

douleur et gonflement des testicules.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou la plaquette. La date de péremption fait

référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle

La substance active est :

Dutastéride..................................................................................................................... 0,5 mg

Pour une capsule molle.

Les autres composants sont :

Contenu de la capsule :

Butylhydroxytoluène (E321), mono- et diglycérides d'acides caprylique/caprique.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d’impression :

Laque aluminique de rouge allura AC (E129), propylène glycol (E1520), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).

Qu’est-ce que DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de capsules molles de gélatine, opaque et jaune, de forme oblongue d’une longueur

de 19,7 mm ± 1,5 mm et d’une largeur de 6,70 mm ± 1 mm, marquée « DU » à l’encre rouge sur la longueur d’un côté de la

capsule, remplie de solution incolore huileuse limpide.

Boîte de 10, 30, 50, 60 et 90 capsules molles sous plaquette blanche opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

CIPLA EUROPE NV

DE KEYSERLEI 58-60, BOX-19

2018 ANTWERP

BELGIQUE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

FRANCE

Fabricant

S&D PHARMA CZ, SPOL. S R.O

PHARMOS A.S. THEODOR 28

27308 PCHERY

REPUBLIQUE TCHEQUE

CIPLA EU LTD

20 BALDERTON STREET,

LONDRES W1K 6TL,

ROYAUME-UNI

CIPLA EUROPE NV

UITBREIDINGSTRAAT 80,

2600 ANVERS,

BELGIQUE

PHARMADOX HEALTHCARE LIMITED

KW20A CORRADINO INDUSTRIAL ESTATE,

PAOLA PLA 3000,

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/04/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUTASTERIDE MYLAN PHARMA 0,5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dutastéride........................................................................................................................... 0,5 mg

Pour une capsule molle.

Excipient à effet notoire : Rouge allura.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule, molle.

Capsule molle de gélatine, opaque et jaune, de forme oblongue d’une longueur de 19,7 mm ± 1,5 mm et d’une largeur de

6,70 mm ± 1 mm, marquée « DU » à l’encre rouge sur la longueur d’un côté de la capsule, remplie de solution incolore

huileuse limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes modérés à graves de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients présentant des symptômes modérés à

graves d'HBP.

Pour des informations sur les effets du traitement et les populations de patients étudiées au cours des essais cliniques, voir

rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes (y compris personnes âgées) :

La dose recommandée de dutastéride est d'une capsule (0,5 mg) par jour par voie orale. Les capsules doivent être avalées

entières sans être mâchées ni ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peut entraîner une irritation de la

muqueuse oropharyngée. Les capsules peuvent être prises avec ou sans aliments. Bien qu’une amélioration puisse être

rapidement observée, cela peut prendre jusqu’à 6 mois pour obtenir une réponse au traitement. Aucun ajustement de dose

n’est requis chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Aucun ajustement posologique

n’est prévu chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Des précautions doivent donc

être prises chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le dutastéride est

contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Le dutastéride est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Mode d'administration

Le dutastéride peut être administré seul ou en association avec l’alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg) (voir rubriques 4.4, 4.8

et 5.1).

4.3. Contre-indications

Le dutastéride est contre-indiqué chez :

les femmes, les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.6) ;

les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ou à l’un des

excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une association thérapeutique doit être prescrite après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque en raison d'une

augmentation potentielle du risque d’effets indésirables (notamment insuffisance cardiaque), et ceci après avoir envisagé les

options thérapeutiques alternatives, y compris les monothérapies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

Dans deux études cliniques de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés,

principalement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était supérieure chez les sujets prenant

l'association dutastéride et un alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, par rapport aux sujets ne prenant pas

l'association. Dans ces deux études, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était faible (≤ 1 %) et variable entre les études

(voir rubrique 5.1).

Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et le dépistage du cancer de la prostate

Un examen par toucher rectal, ainsi que d'autres examens de dépistage du cancer de la prostate, doivent être effectués chez

les patients avant l’instauration du traitement par le dutastéride et périodiquement par la suite.

La concentration sérique d'antigène spécifique de la prostate (PSA) est un élément important dans le dépistage du cancer

de la prostate. Après 6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA

d'environ 50 %.

Chez les patients sous dutastéride, un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement

par le dutastéride. Il est par la suite recommandé de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement

par le dutastéride, toute augmentation confirmée à partir de la valeur la plus basse du taux de PSA peut signaler la présence

d'un cancer de la prostate (particulièrement un cancer de haut grade) ou d’une non-observance du traitement par

dutastéride. Cette augmentation doit être soigneusement évaluée, même si ces valeurs restent dans la fourchette normale

pour des hommes ne prenant pas d’inhibiteur de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Pour interpréter une valeur de PSA

chez un patient sous dutastéride, il convient de rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuer une comparaison.

Le traitement par le dutastéride n'interfère pas avec l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la

prostate une fois qu'une nouvelle valeur de référence a été établie (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau initial dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur

PSA total reste constant même sous l’influence du dutastéride. Si les cliniciens choisissent d'utiliser le pourcentage de PSA

libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes recevant un traitement par dutastéride, aucun

ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Chez des hommes présentant un risque accru de cancer de la prostate, les résultats d'une étude clinique (étude REDUCE)

ont révélé une incidence plus élevée de cancers de la prostate ayant des scores de Gleason de 8 à 10 chez les hommes

sous dutastéride par rapport à ceux sous placebo. La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade

n'est pas claire. Les hommes sous dutastéride doivent faire l'objet d'une évaluation régulière de leur risque de cancer de la

prostate, notamment par l’analyse de leur taux de PSA (voir rubrique 5.1).

Capsules endommagées

Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des

capsules endommagées (voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit

être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladie hépatique. Il convient d'être prudent lors de

l'administration du dutastéride chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et

5.2).

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes recevant du dutastéride dans le cadre d’essais cliniques (voir

rubrique 5.1) et en pharmacovigilance. Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter immédiatement tout

changement au niveau de leur tissu mammaire, notamment des nodules ou un écoulement au niveau du mamelon. À l’heure

actuelle, on ne sait pas précisément s’il existe une relation de causalité entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et

une utilisation à long terme du dutastéride.

Ce médicament contient du rouge allura, substance susceptible de provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Pour des informations sur la diminution des taux sériques de PSA pendant le traitement par dutastéride et des conseils sur le

dépistage du cancer de la prostate, voir la rubrique 4.4.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P :

Le dutastéride est principalement éliminé par voie métabolique. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est

catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5. Aucune étude d'interaction formelle n'a été réalisée avec des inhibiteurs puissants du

CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient

en moyenne 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante,

respectivement par vérapamil ou par diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que

chez les autres patients.

L'association à long terme du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par ex.

ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations

sériques de dutastéride. En cas d'exposition plus importante au dutastéride, une inhibition plus importante de la 5-alpha-

réductase est improbable. Une diminution de la fréquence d'administration du dutastéride peut toutefois être envisagée en

cas de survenue d'effets indésirables. Il convient de noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la demi-vie prolongée peut être

encore augmentée et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état

d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas eu d’impact sur

la pharmacocinétique du dutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride

n'inhibe pas/n'induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro indiquent que le dutastéride

n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP3A4.

In vitro, le dutastéride n’est pas métabolisé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2B6 et CYP2D6 du cytochrome P450 humain.

Dans une petite étude (n = 24) de deux semaines, réalisée sur des hommes sains, le dutastéride (0,5 mg par jour) n'a pas eu

d'effet sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signe indiquant une

interaction pharmacodynamique dans cette étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dutastéride est contre-indiqué chez la femme.

Fertilité

Chez l’homme sain, le dutastéride s’est avéré modifier les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de

spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes) (voir rubrique 5.1). La possibilité d'une

diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Grossesse

Comme les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en

dihydrotestostérone et peut, s'il est administré à une femme enceinte d’un fœtus mâle, inhiber le développement des

organes génitaux externes du fœtus (voir rubrique 4.4). De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le

sperme des sujets recevant du dutastéride à la dose de 0,5 mg par jour. On ne sait pas si un fœtus mâle peut être affecté

négativement lorsque sa mère est exposée au sperme d’un patient traité par le dutastéride (ce risque étant plus important

pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé, pour un patient dont la partenaire est enceinte

ou susceptible de l’être, d’éviter l’exposition de sa partenaire à son sperme grâce à l’utilisation d’un préservatif.

Pour des informations sur les données précliniques, voir rubriques 5.3.

Allaitement

On ignore si le dutastéride passe dans le lait maternel humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

D’après les propriétés pharmacodynamiques du dutastéride, le traitement par dutastéride n'est pas censé avoir d'effet sur

l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le dustastéride en monothérapie

Environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride au cours des essais de phase III contrôlés contre placebo sur 2

ans ont développé des effets indésirables pendant la première année de traitement. La plupart des effets étaient légers à

modérés et concernaient le système reproducteur. Aucune modification du profil d’effets indésirables n'est apparue au cours

de 2 années supplémentaires dans des études cliniques d’extension en ouvert.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés et en pharmacovigilance.

Les effets indésirables répertoriés au cours des essais cliniques, ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au

traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevée chez les patients traités par

dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement. Les effets indésirables rapportés

en pharmacovigilance correspondent à des notifications spontanées. Par conséquent, leur incidence réelle n’est pas

connue.

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10

000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système d’organes

Effet indésirable

Incidence dérivée des données d’essais cliniques

Incidence au cours de la 1

re

année de traitement (n = 2

167)

Incidence au cours de

la 2

e

année de

traitement (n = 1 744)

Affections des organes de

reproduction et du sein

Impuissance*

6,0 %

1,7 %

Modification (diminution) de la

libido*

3,7 %

0,6 %

Troubles de l’éjaculation*

1,8 %

0,5 %

Affections du sein

1,3 %

1,3 %

Affections du système

immunitaire

Réactions allergiques,

notamment éruptions

cutanées, prurit, urticaire,

œdème localisé et œdème de

Quincke

Incidence estimée d’après les données de

pharmacovigilance

Fréquence indéterminée

Affections psychiatriques

Humeur dépressive

Fréquence indéterminée

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Alopécie (principalement une

perte des poils), hypertrichose

Peu fréquent

Affections des organes de

reproduction et du sein

Douleur et gonflement

testiculaires

Fréquence indéterminée

*Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (en monothérapie et en association avec la

tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette

persistance est inconnu.

+ Y compris sensibilité mammaire et gonflement des seins

Le dutastéride en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine

Les données obtenues dans le cadre de l'étude CombAT sur 4 ans et comparant le dutastéride 0,5 mg (n = 1 623) et la

tamsulosine 0,4 mg (n = 1 611) administrés une fois par jour seuls et en association (n = 1 610) ont montré que l'incidence

des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant la première, la deuxième, la troisième et la quatrième

année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, de 15 %, 6 %,

3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie.

L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe recevant l’association pendant la première année de

traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des

troubles de l'éjaculation, dans ce groupe.

Les effets indésirables suivants liés au traitement, selon l'investigateur, ont été rapportés avec une incidence supérieure ou

égale à 1 % pendant la première année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence de ces effets indésirables pendant les

quatre années de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :

Classe de systèmes

d’organes

Effet indésirable

Incidence pendant la période de traitement

Année 1

Année 2

Année 3

Année 4

Association

(n = 1 610)

(n = 1 428)

(n = 1 283)

(n = 1 200)

Dutastéride

(n = 1 623)

(n = 1 464)

(n = 1 325)

(n = 1 200)

Tamsulosine

(n = 1 611)

(n = 1 468)

(n = 1 281)

(n = 1 112)

Affections du système

nerveux

Vertiges

Association

Dutastéride

Tamsulosine

1,4 %

0,7 %

1,3 %

0,1 %

0,1 %

0,4 %

<0,1 %

<0,1 %

<0,1 %

0,2 %

<0,1 %

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

(terme composite

Association

Dutastéride

Tamsulosine

0,2 %

<0,1 %

0,1 %

0,4 %

0,1 %

<0,1 %

0,2 %

<0,1 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Affections des organes

de reproduction et du

sein, affections

psychiatriques,

investigations

Impuissance

Association

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutastéride

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosine

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Modification (diminution) de

la libido

Association

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutastéride

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosine

2,5 %

0,7 %

0,2 %

<0,1 %

Troubles de l’éjaculation

Association

9,0 %

1,0 %

0,5 %

<0,1 %

Dutastéride

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosine

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Affections du sein

Association

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutastéride

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosine

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour.

Le terme composite de l'insuffisance cardiaque comprenait l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance cardiaque,

l'insuffisance ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, l'insuffisance ventriculaire gauche

aiguë, l'insuffisance ventriculaire droite, l'insuffisance ventriculaire droite aiguë, l'insuffisance ventriculaire, l'insuffisance

cardiopulmonaire et la cardiomyopathie congestive.

Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (en monothérapie et en association avec la

tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette

persistance est inconnu.

Y compris sensibilité mammaire et gonflement des seins.

Autres données

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec des scores de Gleason 8 à 10 a été observée dans l'étude

REDUCE chez les hommes sous dutastéride par rapport à ceux sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il n'a pas été établi

si l'effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à l'étude ont eu un impact sur les

résultats de cette étude.

L'effet indésirable suivant a été rapporté au cours des essais cliniques et en pharmacovigilance : cancer du sein chez

l'homme (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dans des études sur le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride

allant jusqu'à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de

sécurité. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans

autres effets indésirables que ceux observés à la dose thérapeutique de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique de

dutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit

être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’alpha-5-testostérone réductase, code ATC : G04C B02

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2

de la 5-alpha-réductase qui sont responsables de la conversion de la testostérone en 5-alpha-DHT.

Le dustastéride en monothérapie

Effets sur la DHT/la testostérone :

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT est dose-dépendant et observé en 1 à 2 semaines

(respectivement 85 % et 90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de

DHT était de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans et l'augmentation médiane des concentrations sériques de testostérone était de

19 % à 1 et 2 ans.

Effet sur le volume prostatique :

Des réductions significatives du volume prostatique ont été observées dès le premier mois suivant l’instauration du

traitement et ces réductions se sont poursuivies jusqu'au 24

mois (p <0,001). Le dutastéride a entraîné une réduction

moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml à l’entrée dans l’étude à 42,1 ml) au 12

mois, contre une

réduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo. Des réductions significatives (p <0,001) du

volume de la zone de transition de la prostate ont également été observées dès le premier mois et jusqu'au 24

mois, avec

une réduction moyenne du volume de la zone de transition de la prostate de 17,8 % (de 26,8 ml à l’entrée dans l’étude à

21,4 ml) dans le groupe dutastéride, contre une augmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe

placebo au 12

mois. La réduction du volume prostatique observée pendant les 2 premières années du traitement en double

aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert. La réduction du volume

prostatique entraîne une amélioration des symptômes et une réduction du risque de RAU et de chirurgie associée l'HBP.

Efficacité et sécurité cliniques

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4 325 sujets masculins présentant des

symptômes modérés à sévères d'HBP, un volume prostatique 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans

trois études d’efficacité primaire, multicentriques, internationales, en double aveugle et contrôlées contre placebo réalisées

sur 2 ans. Les études se sont ensuite poursuivies avec une phase d’extension en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients de

cette phase recevant du dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Au total, 37 % des patients initialement randomisés dans le

groupe placebo et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71

%) des 2 340 sujets de la phase d'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres d’efficacité clinique les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association

Symptom Index), le débit urinaire maximum (Q

) et l'incidence de la rétention aiguë d'urine et de la chirurgie associée à

l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35. A l’entrée dans

l’étude, le score moyen était d’environ 17. Après six mois, un et deux ans de traitement, le groupe placebo présentait une

amélioration moyenne de 2,5, 2,5 et 2,3 points respectivement, tandis que le groupe dutastéride présentait une amélioration

de 3,2, 3,8 et 4,5 points respectivement. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives.

L'amélioration de l'AUA-SI observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue

pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert.

(débit urinaire maximum) :

La valeur initiale moyenne du Q

lors des études était d'environ 10 ml/sec (Q

normal 15 ml/sec). Après un et deux ans

de traitement, le débit dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, contre

respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe dutastéride. La différence entre les groupes était statistiquement

significative du 1

au 24

mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observé pendant les 2 premières années du

traitement en double aveugle a perduré pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans le groupe placebo contre 1,8 % dans le groupe

dutastéride (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC à

95 % : 30 à 73) doivent être traités pendant deux ans pour éviter un cas de RAU.

L'incidence de la chirurgie associée à l'HBP après deux ans de traitement était de 4,1 % dans le groupe placebo contre 2,2

% dans le groupe dutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que

51 patients (IC à 95 % : 33 à 109) doivent être traités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme de phase III.

Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent réduire la perte des cheveux et induire la repousse des cheveux

chez les sujets présentant une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez des hommes sains. Les taux de thyroxine libre ont été

stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) par rapport au

placebo à la fin d’une année de traitement. Cependant, étant donné que les taux de TSH ont été variables, les fourchettes

médianes de TSH (1,4 à 1,9 MCIU/ml) sont restées dans les limites de la normale (0,5 à 5/6 MCIU/ml), et les taux de

thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires sous placebo et sous dutastéride. Par ailleurs, les

changements au niveau de la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Il n'a été prouvé, dans aucune

étude clinique, que le dutastéride avait un impact négatif sur la fonction thyroïdienne.

Cancer du sein

Dans les essais cliniques sur 2 ans, représentant 3 374 patient-années d’exposition au dutastéride, ainsi qu’au moment de

l’inclusion dans la phase d'extension en ouvert de 2 ans, 2 cas de cancer du sein ont été rapportés chez des patients traités

par dutastéride contre 1 cas chez un patient ayant reçu le placebo. Dans les essais cliniques sur 4 ans, CombAT et

REDUCE, représentant 17 489 patient-années d’exposition au dutastéride et 5 027 patient-années d’exposition à

l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quel que soit le groupe de traitement.

À l’heure actuelle, on ne sait pas précisément s’il existe une relation de causalité entre la survenue du cancer du sein chez

l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la dose de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires

sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24

semaines de suivi post-traitement. A la 52

semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales

du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes étaient respectivement de

23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride, après ajustement pour les changements par rapport aux valeurs initiales

dans le groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées. Après 24 semaines de

suivi, le pourcentage moyen de variation du nombre total de spermatozoïdes restait 23 % en dessous des valeurs initiales.

Tandis que les valeurs moyennes pour tous les paramètres restaient à toutes les échéances dans les valeurs normales et

n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %), deux sujets du groupe dutastéride

ont présenté, à la 52

semaine, une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport aux valeurs

initiales, avec une récupération partielle à la 24

semaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne

peut être exclue.

Le dutastéride en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1 611) ou l'association dutastéride 0,5

mg plus tamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des sujets masculins présentant des symptômes modérés à

graves d'HBP, un volume prostatique 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique,

internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient

déjà été exposés à un traitement par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un alpha-bloquant. Le critère principal

d’évaluation de l’efficacité pendant les 2 premières années de traitement étaient l’évolution du score international des

symptômes de la prostate (IPSS), un questionnaire de 8 items basé sur le questionnaire AUA-SI avec une question

supplémentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité à 2 ans comprenaient le débit

urinaire maximum (Q

) et le volume prostatique.

Avec l’association, l’effet sur le score IPSS est devenu significatif à partir du 3

mois par rapport au dutastéride seul, et à

partir du 9

mois par rapport à la tamsulosine seule. Pour le Q

, l’effet de l’association est devenu significatif à partir du 6

mois par rapport au dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue du premier événement de RAU

ou de chirurgie associée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a réduit de façon statistiquement significative le

risque de RAU ou de chirurgie associée à l'HBP (réduction du risque de 65,8 % ; p < 0,001 [IC à 95 % : 54,7 % à 74,1 %]) par

rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de la RAU ou de la chirurgie associée à l'HBP était de 4,2 %

pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001). Par rapport au dutastéride en monothérapie, l'association a

diminué le risque de RAU ou de chirurgie associée à l'HBP de 19,6 % (p = 0,18 [IC à 95 % : -10,9 % à 41,7 %]). A 4 ans,

l'incidence de la RAU ou de la chirurgie associée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour dutastéride.

Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique

(définie par un critère composite comprenant : détérioration de l'IPSS de 4 points, événements de RAU associés à l'HBP,

incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), l’évolution du score international des symptômes de la prostate

(IPSS), le débit urinaire maximum (Q

) et le volume prostatique. Les résultats obtenus après 4 ans de traitement sont

présentés ci-dessous :

Paramètre

Echéance

Association

Dutastéride

Tamsulosine

RAU ou

chirurgie

associée à l'HBP

Incidence au Mois 48

11,9a

Progression

clinique

Mois 48

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (unités)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport

aux valeurs de référence)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

(ml/sec)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport

aux valeurs de référence)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

0,7a

Volume

prostatique (ml)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (% d’évolution par

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

rapport aux valeurs de

référence)

Volume de la

zone de

transition de la

prostate (ml)#

[Valeurs de référence]

Mois 48 (% d’évolution par

rapport aux valeurs de

référence)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

Score BII (BPH

Index Impact)

[unités]

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport

aux valeurs de référence)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

Question 8 de

l’IPSS (qualité

de vie associée

à l'HBP) (unités)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport

aux valeurs de référence)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Les valeurs de référence sont des valeurs moyennes et les évolutions par rapport aux valeurs de référence sont des

variations moyennes ajustées.

La progression clinique a été définie comme un critère composite comprenant : détérioration de l'IPSS de ≥ 4 points,

événements de RAU associés à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.

# Mesuré au niveau de sites sélectionnés (13 % des patients randomisés)

a. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport à la tamsulosine au Mois 48

b. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport au dutastéride au Mois 48

Insuffisance cardiaque :

Dans une étude sur 4 ans de l'HBP avec le dutastéride en association avec la tamsulosine chez 4 844 hommes (étude

CombAT), l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe recevant l'association (14/1 610, 0,9

%) était plus élevée que dans les groupes recevant les monothérapies, à savoir : dutastéride (4/1 623, 0,2 %) et tamsulosine

(10/1 611, 0,6 %).

Dans une autre étude sur 4 ans réalisée sur 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie préalable négative

pour le cancer de la prostate et un taux de référence de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à

60 ans et entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (l’étude REDUCE), une incidence plus élevée du

critère composite « insuffisance cardiaque » a été observée chez les sujets prenant du dutastéride 0,5 mg une fois par jour

(30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets sous placebo (16/4 126, 0,4 %). Une analyse post hoc de cette étude a montré une

incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant du dutastéride en association

avec un alpha-bloquant (12/1 152, 1,0 %) que chez les sujets recevant du dutastéride seul (18/2 953, 0,6 %), un placebo et

un alpha-bloquant (1/1 399, < 0,1 %), ou un placebo seul (15/2 727, 0,6 %) (voir rubrique 4.4).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Dans une comparaison sur 4 ans entre un placebo et le dutastéride chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une

biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et un taux de référence de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0

ng/ml pour les hommes de 50 à 60 ans et entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (l’étude REDUCE),

6 706 sujets présentaient des données issues d'une biopsie à l'aiguille de la prostate (prévue à l’origine par le protocole)

disponibles pour analyse, afin de déterminer les scores de Gleason. Dans l'étude, un diagnostic de cancer de la prostate a

été posé chez 1 517 sujets. La majorité des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les deux groupes de

traitement étaient considérés comme de bas grade (scores de Gleason de 5 à 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec des scores de Gleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe

dutastéride (n = 29, 0,9 %) par rapport au groupe placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Pour les années 1 à 2, le nombre de

sujets atteints de cancers avec des scores de Gleason 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n = 17, 0,5 %) et le

groupe placebo (n = 18, 0,5 %). Pour les années 3 à 4, le nombre de cancers avec des scores de Gleason de 8 à 10

diagnostiqués était plus élevé dans le groupe dutastéride (n = 12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1, < 0,1 %) (p =

0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n'est disponible sur l'effet du dutastéride au-

delà de 4 ans de traitement. Le pourcentage de sujets présentant un diagnostic de cancer avec un score de Gleason de 8 à

10 était constant entre les différentes périodes de l'étude (années 1 à 2 et années 3 à 4) dans le groupe dutastéride (0,5 % à

chaque période), tandis que dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un diagnostic de cancer avec un

score de Gleason de 8 à 10 était plus faible pour les années 3 à 4 que pour les années 1 à 2 (respectivement < 0,1 % contre

0,5 %) (voir rubrique 4.4). Aucune différence n’a été observée au niveau de l'incidence des cancers avec un score de

Gleason de 7 à 10 (p = 0,81).

Dans une étude sur 4 ans de l'HBP (étude CombAT), dans laquelle aucune biopsie n’était prévue par le protocole et tous les

diagnostics de cancers de la prostate étaient posés à l’aide de biopsies « pour cause », les taux de cancers avec un score

de Gleason 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8) avec dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec tamsulosine et de 0,3 % (n = 5) avec le

traitement en association.

La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas claire

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à

3 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 60 %. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise

d’aliments.

Distribution

Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et est fortement lié aux protéines plasmatiques (>

99,5 %). Après une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l'état

d'équilibre après 1 mois et environ 90 % après 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css) d’environ 40 ng/ml sont atteintes après 6 mois de traitement par 0,5 mg

en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme était en moyenne de 11,5 %.

Elimination

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5

en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %)

de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme

de 4 métabolites majeurs représentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et 6 métabolites mineurs

(moins de 5 % chacun). Le dutastéride sous forme inchangée est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la

dose administrée) dans les urines humaines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies d'élimination parallèles, une

voie saturable aux concentrations cliniquement pertinentes et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies

d'élimination parallèles, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont

montré une clairance rapide et une brève demi-vie de 3 à 9 jours

Aux concentrations thérapeutiques, après une administration répétée de 0,5 mg/jour, la voie d’élimination linéaire, la plus

lente, domine et la demi-vie est d'environ 3 à 5 semaines

Personnes âgées

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après

administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur

l’exposition au dutastéride, mais la demi-vie était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie n'était pas

statistiquement différente entre le groupe 50 à 69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d'une

dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvé dans les urines humaines. Par conséquent, aucune

augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients

insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié (voir rubrique 4.3). Le

dutastéride étant principalement éliminé par voie métabolique, une augmentation des concentrations plasmatiques du

dutastéride et un allongement de sa demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études actuelles de toxicité générale, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier pour

l'homme.

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des

vésicules séminales, ainsi qu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une réduction des indices

de fertilité (associée à l'effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, une féminisation des fœtus mâles chez les rats et les lapins a

été observée lors de l'administration du dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de

rats femelles après accouplement avec des mâles traités par dutastéride. Lorsque le dutastéride a été administré à des

primates pendant la gestation, aucune féminisation des fœtus mâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique

suffisamment supérieurs à ceux susceptibles d’être atteints via le sperme humain. On ne sait pas si un fœtus mâle pourra

être affecté négativement par le passage du dutastéride dans le sperme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Butylhydroxytoluène (E321), mono- et diglycérides d'acides caprylique/caprique.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d’impression :

Laque aluminique de rouge allura AC (E129), propylène glycol (E1520), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 60 et 90 capsules molles sous plaquettes blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le dutastéride étant absorbé par la peau, tout contact avec des capsules endommagées doit être évité. En cas de contact

avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIPLA EUROPE NV

DE KEYSERLEI 58-60, BOX-19

2018 ANTWERP

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 039 2 3 : 10 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 039 3 0 : 30 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 039 4 7 : 50 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 039 5 4 : 60 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 300 039 6 1 : 90 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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